[go: up one dir, main page]

RS56494B1 - Selektivni inhibitori pi3k delta - Google Patents

Selektivni inhibitori pi3k delta

Info

Publication number
RS56494B1
RS56494B1 RS20171141A RSP20171141A RS56494B1 RS 56494 B1 RS56494 B1 RS 56494B1 RS 20171141 A RS20171141 A RS 20171141A RS P20171141 A RSP20171141 A RS P20171141A RS 56494 B1 RS56494 B1 RS 56494B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
disease
cancer
compound
fluoro
fluorophenyl
Prior art date
Application number
RS20171141A
Other languages
English (en)
Inventor
Swaroop Kumar Venkata Satya Vakkalanka
Meyyappan Muthuppalaniappan
Dhanapalan Nagarathnam
Original Assignee
Rhizen Pharmaceuticals S A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54193752&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56494(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Rhizen Pharmaceuticals S A filed Critical Rhizen Pharmaceuticals S A
Publication of RS56494B1 publication Critical patent/RS56494B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • C12N9/1205—Phosphotransferases with an alcohol group as acceptor (2.7.1), e.g. protein kinases
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
    • C12Y207/01—Phosphotransferases with an alcohol group as acceptor (2.7.1)
    • C12Y207/01137—Phosphatidylinositol 3-kinase (2.7.1.137)
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Cardiology (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetna prijava ima priroritet indijskih patentnih prijava br.2692/CHE/2012, podnete 04.07.2012., i 2693/CHE/2012, podnete 04.07.2012., i SAD privremenih prijava br. 61/691,561, podnete 21.08.2012., i 61/691,586, podnete 21.08.2012.
OBLAST PRONALASKA
[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na selektivne inhibitore PI3K delta protein kinaza, postupke za njihovu pripremu, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i postupke za lečenje i/ili prevenciju bolesti ili poremećaja posredovanih preko kinaze sa njima.
OSNOVA PRONALASKA
[0003] Fosfatidilinozitol (u daljem tekstu skraćen kao "PI") je jedan od određenog broja fosfolipida nađenih u ćelijskim membrama. Poslednjih godina postalo je jasno da PI ima važnu ulogu u intracelularnom prenosu siganala. Ćelijski prenos signala preko 3'-fosforilisanih fosfoinozitida uključen je u različite ćelijske procese, npr., malignu transformaciju, prenos signala faktora rasta, inflamaciju i imunitet (Rameh et al. (1999) J. Biol Chem, 274:8347-8350). Enzim odgovoran za generisanje ovih fosforilisanih signalnih proizvoda, fosfatidilinozitol 3-kinaza (takođe označena kao PI 3-kinaza ili PI3K), je originalno identifikovana kao aktivnost povezana sa virusnim onkoproteinima i receptor tirozin kinazama faktora rasta koje fosforilišu fosfatidilinozitol (PI) i njegove fosforilisane derivate na 3'-hidroksilu inozitol prstena (Panayotou et al. (1992) Trends Cell Biol 2:358-60).
[0004] Fosfoinozitid 3-kinaze (PI3Ks) su familija enzima koji regulišu raznovrsne biološke funkcije u svakom ćelijskom tipu generisanjem fosfoinozitid drugih-mesindžer molekula. Kako je aktivnost ovih fosfoinozitid drugih-mesindžera određena preko njihovog stanja fosforilacije, kinaze i fosfataze koje deluju tako što modifikuju ove lipide su centralne za tačno izvođenje intracelularnih događaja prenosa signala. Fosfoinozitid 3kinaze (PI3K) fosforilišu lipide na 3-hidroksil ostatku inozitol prstena (Whitman et al. (1988) Nature, 332:664) da bi se generisali fosforilisani fosfolipidi (PIP3s) koji deluju kao drugi mesindžeri koji regrutuju kinaze sa domenima koji se vezuju za lipide (uključujući plekstrin homologe (PH) regione), kao što je Akt i fosfoinozitid-zavisna kinaza-1 (PDK1). Vezivanje Akt za membranske PIP3s uzrokuje translokaciju Akt do plazma membrane, dovodeći Akt u kontakt sa PDK1, koji je odgovoran za aktivaciju Akt. Tumor-supresor fosfataza, PTEN, defosforiliše PIP3 i prema tome deluje kao negativni regulator aktivacije Akt. PI3-kinaze Akt i PDK1 su važne u regulaciji mnogih ćelijskih procesa uključujući regulaciju ćelijskog ciklusa, proliferaciju, preživljavanje, apoptozu i pokretljivost i značajne su komponente molekularnih mehanizama bolesti kao što su kancer, dijabetes i imuna inflamacija (Vivanco et al. (2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al. (1998) Cancer 83:41).
[0005] Članovi familije PI3Ks klase I su dimeri regulatorne i katalitičke podjedinice. Famlija klase I se sastoji od četiri izoforme, određene preko 110 kDa katalitičkih podjedinica α, β, γ i δ. Engelman JA, Nat Rev Genet 2006;7:606-19; Carnero A, Curr Cancer Drug Targets 2008;8:187-98; Vanhaesebroeck B, Trends Biochem Sci 2005;30:194-204. Klasa I može biti dalje podeljena u dve podklase: Ia, formiranu kombinacijom p110 α, β i δ i regulatorn podjedinice (p85, p55 ili p50) i Ib, formirane pomoću p110 γ i p101 regulatornih podjedinica.
[0006] Postoje značajni dokazi koji ukazuju na to da PI3K enzimi klase Ia doprinose tumorigenezi kod širokog niza različitih humanih kancera, bilo direktno ili indirektno (Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501; Marone et al., Biochimica et Biophysica Acta 1784 (2008) 159-185). Naročito, p110 delta izoforma je uključena u biološke funkcije povezane sa imunim-inflamatornim bolestima, uključujući prenos signala sa B-ćelijskog receptora, T ćelijskog receptora, FcR prenos signala mastocita i monocita/makrofaga, i funkciju osteoklasta/RANKL prenos signala (Deane J and Fruman D A (2004) Annu Rev. Immunol.2004. 22:563-98; Janas et al., The Journal of Immunology, 2008, 180: 739-746; Marone R et al., Biochim. Biophy. Acta 2007, 1784:159-185). Delecija PI3K delta gena ili selektivno uvođenje katalitički neaktivnog mutanta PI3K delta uzrokuje skoro potpunu ablaciju B ćelijske proliferacije i prenosa signala, i takođe oštećenje prenosa signala preko T ćelija.
[0007] Još uvek ostaje neispunjena i hitna potreba za malim molekulima inhibitorima kinaze u cilju regulacije i/ili modulacije transdukcije kinaza, naročito PI3K, za lečenje bolesti i poremećaja povezanih sa događajima posredovanim preko kinaze.
[0008] Međunarodna objava br. WO 2011/055215 i SAD patentna objava br.
2011/0118257 opisuju određeni 2,3 disupstituisani-4H-hromen-4-on kao modulatore PI3K kinaze i ovde su obuhvaćeni referencom u njihovoj celini za sve namene.
REZIME PRONALASKA
[0009] Predmetni pronalazak je usmeren na selektivne inhibitore PI3K delta protein kinaza. Ova jedinjenja su pogodna za upotrebu u farmaceutskoj kompoziciji za lečenje bolesti, stanja ili poremećaja povezanog sa PI3K, npr., proliferativne bolesti kao što je kancer.
[0010] U jednom primeru izvođenja, inhibitor PI3K delta je (S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on (jedinjenje-A1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje A1 je bez jedinjenja (R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona (jedinjenja-A2)
[0011] U sledećem primeru izvođenja, inhibitor PI3K delta je 2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on (jedinjenje-B) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Predmetni pronalazak takođe obuhvata jedinjenje-B, i njegove farmaceutski prihvatljive soli, u racemskom obliku kao i njihov stereoizomer (S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on (jedinjenje-B1), i njegove farmaceutski prihvatljive soli. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje B1 je bez (R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona (jedinjenja-B2).
[0012] U jednom primeru izvođenja, inhibitor PI3K delta je (S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on 4-metilbenzensulfonat. U sledećem primeru izvođenja, inhibitor PI3K delta je (S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on sulfat. U sledećem primeru izvođenja, inhibitor PI3K delta je (S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on hidrohlorid. U sledećem primeru izvođenja, inhibitor PI3K delta je (S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on benzensulfonat. U sledećem primeru izvođenja, inhibitor PI3K delta je (S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on maleat. U sledećem primeru izvođenja, inhibitor PI3K delta je (S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on kamfor sulfonat.
[0013] Hemijske strukture jedinjenja A1, A2, B, B1 i B2 su prikazane u daljem tekstu.
[0014] U jednom poželjnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje (S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on (jedinjenje-A1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0015] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje (S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on (jedinjenje-B1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0016] Pronalazak dalje daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedno ili više jedinjenja prema predmetnom pronalasku (kao što je jedinjenje A1, B, B1, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njihova smeša) zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Farmaceutska kompozicija može dalje da sadrži jedan ili više dodatnih aktivnih sastojaka, kao što su druga aktivna sredstva (kao što su anti-kancerska sredstva i aktivna sredstva razmatrana u daljem tekstu). U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija obuhvata terapeutski efikasnu količinu jednog ili više jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
[0017] Pronalazak dalje daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje A1 zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0018] Pronalazak dalje daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje B zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0019] Pronalazak dalje daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje B1 zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0020] U jednom primeru izvođenja, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje A1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je jedinjenje A1 prisutno u višku jedinjenja A2.
[0021] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje A1 je značajno bez jedinjenja A2.
[0022] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje A1 postoji u višku u odnosu na jedinjenje A2 i ima enantiomerni višak (e.e.) od najmanje oko 60%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ili 99%.
[0023] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje B1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je jedinjenje B1 A1 prisutno u višku jedinjenja B2
[0024] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje B1 je značajno bez jedinjenja B2.
[0025] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje B1 postoji u višku u odnosu na jedinjenje B2 i ima enantiomerni višak (e.e.) od najmanje oko 60%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ili 99%.
[0026] Sledeći primer izvođenja je postupak za pripremu 4-metilbenzensulfonata (PTSA), sulfata (SA), hidrohlorida (HCl), benzensulfonata, maleata ili kamfor sulfonatne soli jedinjenja B ili jedinjenja B1. Postupak može da obuhvata prevođenje jedinjenja B ili B1, ili njegove soli (osim željene soli), u 4-metilbenzensulfonat, sulfat, hidrohlorid, benzensulfonat, maleat ili kamfor sulfonat so jedinjenja B ili jedinjenja B1.
[0027] Sledeći primer izvođenja je 4-metilbenzensulfonat, sulfat, hidrohlorid, benzensulfonat, maleat ili kamfor sulfonat so jedinjenja B ili jedinjenja B1 pogodna za upotrebu u farmaceutskoj kompoziciji za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja povezanog sa PI3K, npr., proliferativne bolesti kao što je kancer.
[0028] Pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži 4-metilbenzensulfonat, sulfat, hidrohlorid, benzensulfonat, maleat ili kamfor sulfonat so jedinjenja B predmetnog pronalaska zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Farmaceutska kompozicija može dalje da sadrži jedan ili više dodatnih aktivnih sastojaka, kao što su druga aktivna sredstva (kao što su anti-kancerska sredstva i aktivna sredstva razmatrana u daljem tekstu). U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija obuhvata terapeutski efikasnu količinu jednog ili više jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
[0029] Pronalazak dalje daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži 4-metilbenzensulfonat, sulfat, hidrohlorid, benzensulfonat, maleat ili kamfor sulfonat so jedinjenja B zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0030] U jednom primeru izvođenja, PTSA so jedinjenja B ili jedinjenja B1 ima enantiomerni višak (e.e.) od najmanje oko 60%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ili 99%.
[0031] U jednom primeru izvođenja, SA so jedinjenja B ili jedinjenja B1 ima enantiomerni višak (e.e.) od najmanje oko 60%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ili 99%.
[0032] U jednom primeru izvođenja, HCl so jedinjenja B ili jedinjenja B1 ima enantiomerni višak (e.e.) od najmanje oko 60%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ili 99%.
[0033] U jednom primeru izvođenja, benzensulfonatna so jedinjenja B ili jedinjenja B1 ima enantiomerni višak (e.e.) od najmanje oko 60%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ili 99%.
[0034] U jednom primeru izvođenja, maleat so jedinjenja B ili jedinjenja B1 ima enantiomerni višak (e.e.) od najmanje oko 60%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ili 99%.
[0035] U jednom primeru izvođenja, kamfor sulfonat so jedinjenja B ili jedinjenja B1 ima enantiomerni višak (e.e.) od najmanje oko 60%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ili 99%.
[0036] Sledeći primer izvođenja je postupak za inhibiciju PI3K delta kod pacijenta primenom na pacijenta efikasne količine jedinjenja B ili jedinjenja B1 prema predmetnom pronalasku kao PTSA so.
[0037] Sledeći primer izvođenja je postupak za inhibiciju PI3K delta kod pacijenta primenom na pacijenta efikasne količine najmanje jednog jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
[0038] Sledeći primer izvođenja je postupak za lečenje, prevenciju i/ili inhibiciju bolesti, poremećaja ili stanja posredovanog preko PI3K protein kinaze (kao što je kancer ili druga proliferativna bolest ili poremećaj) kod pacijenta primenom na pacijenta efikasne količine najmanje jednog jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
[0039] Sledeći primer izvođenja je postupak za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja povezanog sa PI3K kod pacijenta primenom na pacijenta efikasne količine najmanje jednog jedinjenja prema predmetnom pronalasku. U jednom primeru izvođenja, primenjena količina jedinjenja je dovoljna za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja povezanog sa PI3K inhibicijom PI3K delta.
[0040] Sledeći primer izvođenja prema predmetnom pronalasku je postupak za lečenje proliferativne bolesti primenom na pacijenta kod koga postoji potreba za takvim tretmanom efikasne količine najmanje jednog jedinjenja prema predmetnom pronalasku. U jednom primeru izvođenja, primenjena količina jedinjenja je dovoljna za lečenje proliferativne bolesti inhibicijom PI3K delta.
[0041] Sledeći primer izvođenja prema predmetnom pronalasku je postupak za lečenje proliferativne bolesti primenom na pacijenta kod koga postoji potreba za takvim tretmanom efikasne količine najmanje jednog jedinjenja prema predmetnom pronalasku, u kombinaciji (istovremeno ili uzastopno) sa najmanje jednim drugim anti-kancerskim sredstvom. U jednom primeru izvođenja, primenjena količina jedinjenja je dovoljna za lečenje (ili olakšanje lečenja) proliferativne bolesti inhibicijom PI3K delta.
[0042] Sledeći primer izvođenja je postupak za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja povezanog sa PI3K kod pacijenta, koji sadrži primenu na pacijenta farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje A1, B ili B1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, izborno pomešano sa najmaje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom. U posebnim primerima izvođenja, kompozicija sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kom od gore navedenih primera izvođenja jedinjenja A1, B ili B1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja povezanog sa PI3K.
[0043] Specifični primeri izvođenja daju postupak za lečenje kancera kod pacijenta, koji sadrži primenu na pacijenta farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje A1, B ili B1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, izborno pomešanu sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim eskcipijensom. U naročitim primerima izvođenja, kompozicija sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kom od gore navedenih primera izvođenja jedinjenja A1, B ili B1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje kancera kod pacijenta.
[0044] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su korisna u lečenju različitih kancera, uključujući, ali bez ograničenja na, sledeće:
• karcinom, uključujući karcinom bešike, dojke, debelog creva, bubrega, jetre, pluća (uključujući sitnoćelijski kancer pluća), jednjaka, žučne kese, materice, jajnika, testisa, grkljana, oralne šupljine, gastrointestinalnog trakta (npr., jednjaka, želudca, pankreasa), mozga, grlića materice, tireoidee, prostate, krvi i kože (uključujući karcinom skvamoznih ćelija);
• hematopoetske tumore limfoidne linije, uključujući leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, B-ćelijski limfom, T-ćelijski limfom, Hodgkin-ov limfom, ne-Hodgkin-ov limfom, limfom dlakavih ćelija i Burkett-ov limfom; • hematopoetske tumore mijeloidne linije, uključujući akutne i hronične mijelogene leukemije, mijelodisplastični sindrom i promijelocitnu leukemiju;
• tumore mezenhimalnog porekla, uključujući fibrosarkom i rabdomiosarkom;
• tumore centralnog i perifernog nervnog sistema, uključujući astrocitom, neuroblastom, gliom i švanome; i
• druge tumore, uključujući melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, ksenoderoma pigmentozum, keratoktantom, tiroidni folikularni kancer i Kaposi-ev sarkom.
[0045] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku kao modulatori apoptoze su korisna u lečenju, prevenciji i inhibiciji kancera (uključujući, ali bez ograničenja na, one tipove navedene ovde u prethodnom tekstu).
[0046] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su korisna u hemoprevenciji kancera. Hemoprevencija uključuje inhibiciju razvoja invazivnog kancera blokiranjem inicijacionog mutagenog događaja, blokirajući napredovanje pre-malignih ćelija koje su već imale insult, ili inhibirajući relaps tumora. Jedinjenja su takođe korisna u inhibiciji angiogeneze i metastaze tumora. Jedan primer izvođenja prema pronalasku je postupak za inhibiciju angiogeneze ili metastaze tumora kod pacijenta primenom efikasne količine jednog ili više jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
[0047] Sledeći primer izvođenja prema predmetnom pronalasku je postupak za lečenje bolesti povezane sa imunim sistemom (npr., autoimune bolesti), bolesti ili poremećaja koji uključuje inflamaciju (np., astme, hronične opstruktivne bolesti pluća, reumatoidnog artritisa, inflamatorne bolesti creva, glomerulonefritisa, neuroinflamatornih bolesti, multiple skleroze, uveitisa i poremećaja imunog sistema), kancera ili druge proliferativne bolesti, hepatične bolesti ili poremećaja, ili bolesti ili poremećaja bubrega. Postupak obuhvata primenu efikasne količine jednog ili više jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
[0048] Primeri imunih poremećaja koji se mogu lečiti jedinjenjima prema predmetnom pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na, psorijazu, reumatoidni artritis, vaskulitis, inflamatornu bolest creva, dermatitis, osteoartritis, astmu, inflamatornu bolest mišića, alergijski rinitis, vaginitis, intersticijalni cistitis, sklerodermu, osteoporozu, ekcem, alogenu ili ksenogenu transplantaciju (organa, koštane srži, matičnih ćelija i drugih ćelija i tkiva), odbacivanje grafta, bolest grafta protiv domaćina, lupus eritematozis, inflamatornu bolest, dijabetes tipa I, idiopatsku plućnu fibrozu (IPF) (ili kriptogeni fibrozni alveolitis (CFA) ili idiopatsku fibroznu intersticijalnu pneumoniju), plućnu fibrozu, dermatomiozitis, Sjogrenov sindrom, tiroiditis (npr., Hashimoto-ov i autoimuni tiroiditis), mijasteniju gravis, autoimunu hemolitičku anemiju, multiplu sklerozu, cističnu fibozu, hronični relapsirajući hepatitis, primarnu bilijarnu cirozu, alergijski konjuktivitis i atopijski dermatitis.
[0049] Sledeći primer izvođenja je postupak za lečenje leukemije kod pacijenta primenom terapeutski efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Na primer, jedinjenja prema predmetnom pronalasku su efikasna za lečenje hronične limfocitne leukemije (CLL), ne-Hodgkin-ovog limfoma (NHL), akutne mijeloidne leukemije (AML), multiplog mijeloma (MM), malog limfocitnog limfoma (SLL), i indolentnog ne-Hodgkinovog limfoma (I-NHL).
[0050] U gore navedenim postupcima za lečenje, jedno ili više dodatnih aktivnih sredstava mogu biti primenjivani sa jedinjenjima prema predmetnom pronalasku. Na primer, jedinjenja prema predmetnom pronalasku su korisna u kombinaciji (primenjena zajedno ili uzastopno) sa poznatim anti-kancerskim tretmanima kao što su hemoterapija, radijaciona terapija, biološka terapija, transplantacija koštane srži, transplantacija matičnih ćelija ili bilo koja druga antikancerska terapija ili sa jednim ili više citostatičkim, citotoksičnim ili antikancerskim sredstvima ili ciljanom terapijom bilo pojedinačno ili u kombinaciji, kao što su, ali bez ograničenja na, na primer, DNK interaktivna sredstva, kao što su fludarabin, cisplatin, hlorambucil, bendamustin ili doksorubicin; alkilaciona sredstva, kao što je ciklofosfamid; inhibitori topoizomeraze II, kao što je etoposid; inhibitori topoizomeraze I, kao što je CPT-11 ili topotekan; sredstva koja interaguju sa tubulinom, kao što su paklitaksel, docetaksel ili epotiloni (na primer iksabepilon), bilo prirodan ili sintetički; hormonalna sredstva, kao što su tamoksifen; inhibitori timidilat sintaze, kao što je 5-fluorouracil; anti-metaboliti, kao što je metotreksat; drugi inhibitori tirozin kinaze kao što je Iressa i OSI-774; inhibitori angiogeneze; inhibitori EGF; inhibitori VEGF; inhibitori CDK; inhibitori SRC; inhibitori c-Kit; inhibitori Her1/2 i monoklonska antitela usmerena protiv receptora faktora rasta kao što su erbituks (EGF) i herceptin (Her2); CD20 monoklonska antitela kao što su rituksimab, ublikstumab (TGR-1101), ofatumumab (HuMax; Intracel), ocrelizumab, veltuzumab, GA101 (obinutuzumab), AME-133v (LY2469298, Applied Molecular Evolution), ocaratuzumab (Mentrik Biotech), PRO131921, tositumomab, hA20 (Immunomedics, Inc.), ibritumomab-tiuksetan, BLX-301 (Biolex Therapeutics), Reditux (Dr. Reddy's Laboratories) i PRO70769 (opisan u WO2004/056312); druga monoklonska antitela koja ciljno deluju na B-ćelije kao što su belimumab, atacicept ili fuzioni proteini kao što su blisibimod i BR3-Fc; druga monoklonska antitela kao što je alemtuzumab; CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon); R-CHOP (rituksimab-CHOP); hyperCV AD (hiperfrakcionisani ciklofosfamid, vinkristin, doksorubicin, deksametazon, metotreksat, citarabin); R-hyperCV AD (rituksimab-hyperCV AD); FCM (fludarabin, ciklofosfamid, mitoksantron); R-FCM (rituksimab, fludarabin, ciklofosfamid, mitoksantron); bortezomib i rituksimab; temsirolimus i rituksimab; temsirolimus i Velcade<®>; jod-131 tositumomab (Bexxar<®>) i CHOP-CVP (ciklofosfamid, vinkristin, prednizon); R-CVP (rituksimab-CVP); ICE (ifosfamid, karboplatin, etoposid); R-ICE (rituksimab-ICE); FCR (fludarabin, ciklofosfamid, rituksimab); FR (fludarabin, rituksimab); i D.T. PACE (deksametazon, talidomid, cisplatin, adriamicin, ciklofosfamid, etoposid); i drugi modulatori protein kinaze.
[0051] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su takođe korisna u kombinaciji (primenjena zajedno ili uzastopno) sa jednim ili više steroidnih anti-inflamatornih lekova, ne-steroidnim anti-inflamatornim lekovima (NSAIDs) ili imunim selektivnim antiinflamatornim derivatima (ImSAIDs).
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0052]
Slika 1 je histogram procenta apoptotičnih ćelija posle tretmana sa jedinjenjem B1 ili kontrolom u ćelijama pacijenta sa primarnim multiplim mijelomom kao što je određeno prema analizi 6a.
Slike 2A, 2B i 2C su histogrami koji prikazuju zabeleženu indukciju citotoksičnosti (Sl.
2A) i apoptoze (Sl.2B) u CLL ćelijama i odgovarajuću inhibiciju PAkt (Sl.2C), kao što je određeno pomoću analize 8.
DETALJAN OPIS PREMA PRONALASKU
[0053] Kao što su ovde korišćene sledeće definicije će važiti osim ukoliko je drugačije naznačeno.
[0054] Određena od jedinjenja koja su ovde opisana sadrže jedan ili više asimetričnih centara i mogu na taj način dati enantiomere, diastereomere i druge stereoizomerne oblike koji mogu biti definisani, prema apsolutnoj stereohemiji, kao (R)- ili (S)-. Predmetni hemijski entiteti, farmaceutske kompozicije i postupci su određeni tako da obuhvataju sve takve moguće izomere, uključujući racemske smeše, optički čiste oblike i smeše intermedijera. Na primer, smeše intermedijera mogu da obuhvataju smešu izomera u odnosu od oko 10:90, 13:87, 17:83, 20:80 ili 22:78. Optički aktivni (R)- i (S)- izomeri mogu biti pripremljeni upotrebom hiralnih sintona ili hiralnih reagenasa, ili razloženi upotrebom poznatih tehnika.
[0055] Dodatno ovaj pronalazak takođe obuhvata jedinjenja koja se razlikuju samo po prisustvu jednog ili više izotopski obogaćenih oblika, na primer, zameni vodonika deuterijumom ili tricijumom, ili zameni ugljenika sa<13>C- ili<14>C-obogaćenim ugljenikom.
[0056] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu takođe da sadrže neprirodne proporcije atomskih izotopa na jednom ili više atoma koji grade takva jedinjenja. Na primer, jedinjenja mogu biti radioaktivno obeležena sa radioaktivnim izotopima, kao što su na primer tricijum (<3>H), jod-125 (<125>I) ili ugljenik-14 (<14>C). Sve izotopske varijante jedinjenja prema pronalasku, bilo radioaktivna ili ne, su obuhvaćena unutar obima predmetnog pronalaska.
[0057] Farmaceutski prihvatljive soli koje fomiraju deo ovog pronalaska obuhvataju soli poreklom od neorganskih baza kao što su Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn i Mn; soli organskih baza kao što su N,N'-diacetiletilendiamin, glukamin, trietilamin, holin, hidroksid, dicikloheksilamin, metformin, benzilamin, trialkilamin i tiamin; soli hiralnih baza kao što su alkilfenilamin, glicinol i fenil glicinol; soli prirodnih aminokiselina kao što su glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, omitin, lizin, arginin i serin; kvaternarne amonijum soli jedinjenja prema pronalasku sa alkil halogenidima, alkil sulfatima kao što je Mel i (Me)2SO4; soli neprirodnih aminokiselina kao što su D-izomeri ili supstituisane aminokiseline; soli guanidina; i soli supstituisanog guanidina gde su supstituenti izabrani od nitro, amino, alkil, alkenil, alkinil, amonijum ili supstituisanih amonijum soli i aluminijum soli. Soli mogu da obuhvataju kisele adicione soli gde je odgovarajuće koje su sulfati, nitrati, fosfati, perhlorati, borati, hidrohalogenici, acetati, tartrati, maleati, citrati, fumarati, sukcinati, palmoati, metansulfonati, benzoati, salicilati, benzensulfonati, askorbati, glicerofosfati i ketoglutarati. U jednom primeru izvođenja, so je 4-metilbenzensulfonat. U sledećem primeru izvođenja, so je sulfat. U sledećem primeru izvođenja, so je hidrohlorid. U sledećem primeru izvođenja, so je benzensulfonat. U sledećem primeru izvođenja, so je maleat. U sledećem primeru izvođenja, so je kamfor sulfonat.
[0058] Kada su opsezi korišćeni ovde za fizičke osobine, kao što je molekulska težina, ili hemijske osobine, kao što su hemijske formule, sve kombinacije i podkombinacije opsega i specifičnih primera izvođenja u tome su određeni tako da budu uključeni. Termin "oko" kada se odnosi na broj ili numerički opseg označava da je broj ili numerički opseg na koji se odnosi aproksimacija unutar eksperimentalne varijabilnosti (ili unutar statističke eksperimentalne greške), i na taj način nroj ili numerička vrednost može da varira od, na primer, ozmeđu 1% i 15% navedenog broja ili numeričke vrednosti.
[0059] Termin "koji sadrži" (i srodni termini kao što su "sadrže" ili "sadrži" ili "ima" ili "uključujući") obuhvata, ali bez ograničenja na, one primere izvođenja, na primer, primer izvođenja bilo koje kompozicije materije, kompozicije, metode ili postupka, ili slično, koji se "sastoje od" ili se "uglavnom sastoje od" opisanih karakteristika.
[0060] Sledeće skraćenice i termini imaju naznačena značenja: PI3-K = fosfoinozitid 3-kinaza; PI = fosfatidilinozitol; DNA-PK = protein kinaza zavisna od deoksiriboza nukleinske kiseline; PTEN = fosfataza i tenzin homolog deletiran na hromozomu Ten; SIDA = sindrom stečene imunodeficijencije; HIV = virus humane imunodeficijencije; i Mel = metil jodid.
[0061] Skraćenice koje su ovde korišćene imaju njihovo uobičajeno značenje unutar hemijskog i biološkog stanja tehnike, osim ukoliko je naznačeno drugačije.
[0062] Termin "ćelijska proliferacija" označava fenomen pomoću koga je broj ćelija promenjen kao rezultat deobe. Ovaj termin takođe obuhvata ćelijski rast pomoću koga je ćelijska morfologija promenjena (npr., povećana u veličini) u skladu sa proliferativnim signalom.
[0063] Termin "ko-primena," "primenjen u kombinaciji sa," i njihovi gramatički ekvivalenti, kao što su ovde korišćeni, obuhvata primenu dva ili više sredstava na životinju tako da su i sredstva i/ili njihovi metaboliti prisutni u životinji istovremeno. Ko-primena obuhvata istovremenu primenu u posebnim kompozicijama, primenu u različita vremena u posebnim kompozicijama ili primenu u kompoziciji u kojoj su prisutna oba sredstva.
[0064] Termin "efikasna količina" ili "terapeutski efikasna količina" označava onu količinu jedinjenja koje je ovde opisano koja je dovoljna da postigne namenjenu primenu uključujući, ali bez ograničenja na, lečenje bolesti. Terapeutski efikasna količina može da varira u zavisnosti od namenjene primene (in vitro ili in vivo), ili subjekta i stanja bolesti koja se leči, npr., telesne težine i starosti subjekta, težine stanja bolesti, načina primene i slično, koji lako mogu biti određeni od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike. Ovaj termin se takođe odnosi na dozu koja će indukovati određeni odgovor u ciljnim ćelijama, npr., redukciju adhezije trombocita i/ili ćelijske migracije. Specifična doza će varirati u zavisnosti od određenog izabranog jedinjenja, režima doziranja koji se prati, od toga da li je primenjivano u kombinaciji sa drugim jedinjenjima, vremena primene, tkiva na koje se primenjuje i fizičkog sistema za primenu u kome se primenjuje.
[0065] Kao što su ovde korišćeni, termini "tretman" i "lečenje" označavaju pristup za dobijanje korisnih ili željenih rezultata uključujući, ali bez ograničenja na, terapeutsku korist i/ili profilaktičku korist. Terapeutska korist označava iskorenjivanje ili poboljšanje poremećaja koji je u osnovi koji se leči. Takođe, terapeutska korist je postignuta iskorenjivanjem ili poboljšanjem jednog ili više fizioloških simptoma povezanih sa poremećajem koji je u osnovi tako da je poboljšanje zabeleženo kod pacijenta, bez obzira na to da pacijent može još uvek biti pogođen poremećajem koji je u osnovi. Za profilaktičku korist, kompozicije mogu biti primenjivane na pacijenta koji je u riziku od razvoja određene bolesti, ili na pacijenta koji prijavljuje jedan ili više od fizioloških simptoma bolesti, čak iako dijagnoza ove bolesti nije napravljena.
[0066] "Terapeutski efekat," kako je taj termin ovde korišćen obuhvata terapeutsku korist i/ili profilaktičku korist kao što je ovde opisana. Profilaktički efekat obuhvata odlaganje ili eliminaciju pojave bolesti ili stanja, odlaganje ili eliminaciju početka simptoma bolesti ili stanja, usporavanje, zaustavljanje ili reverziju napredovanja bolesti ili stanja, ili bilo koje njihove kombinacije.
[0067] Termin "subjekat" ili "pacijent" označava životinju, kao što je sisar, na primer čovek. Postupci koji su ovde opisani mogu biti korisni kako kod humanih lekova tako i kod veterinarskih primena. U nekim primerima izvođenja, pacijent je sisar, i u nekim primerima izvođenja, pacijent je čovek. Za veterinarske svrhe, termin "subjekat" i "pacijent" obuhvataju, ali bez ograničenja na, životinje sa farmi uključujući krave, ovce, svinje, konje i koze; prateće životinje kao što su psi i mačke; egzotične i/ili životinje iz zoološkog vrta; laboratorijske životinje uključujući miševe, pacove, zečeve, zamorce i hrčke; i živinu kao što su kokoške, ćurke, patke i guske.
[0068] "Radijaciona terapija" označava izlaganje pacijenta, upotrebom postupaka i kompozicija poznatih lekaru, radijacionim emiterima kao što su radionuklidi koji emituju alfa-čestice (npr., aktinijum i torijum radionuklidi), radijacioni emiteri niskog linearnog transfera energije (LET) (tj. beta emiteri), konverzioni elektronski emiteri (npr. stroncijum89 i samarijum-153-EDTMP), ili radijacija visoke energije, uključujući bez ograničenja rentgenske zrake, gama zrake i neutrone.
[0069] "Prenos signala" je postupak u toku koga su stimulatorni ili inhibitorni signali preneti u i unutar ćelije da bi izazvali intracelularni odgovor. Modulator puta prenosa signala označava jedinjenje koje modulira aktivnost jednog ili više ćelijskih proteina mapiranih za isti specifičan put prenosa signala. Modulator može da poveća (agonist) ili suprimira (antagonist) aktivnost molekula koji prenosi signal.
[0070] Termin "selektivna inhibicija" ili "selektivo inhibiranje" kao što je primenjeno na biološki aktivno sredstvo ozačava sposobnost sredstva da selektivno redukuje ciljnu aktivnost prenosa signala u poređenju sa neograničenom aktivnošću prenosa signala, preko direktne ili indirektne inetrakcije sa ciljnim mestom.
[0071] Kao što je ovde korišćen, termin "selektivni inhibitor PI3-kinaze δ" generalno se odnosi na jedinjenje koje inhibira aktivnost izozima PI3-kinaze δ efikasnije od drugih izozima PI3K familije (alfa, beta i gama). Na primer, selektivni inhibitor PI3-kinaze δ može da označava jedinjenje koje ispoljava 50% inhibitornu koncentraciju (IC50) u odnosu na delta tip I PI3-kinaze koja je najmanje 10-puta, najmanje 20-puta, najmanje 50-puta, najmanje 100-puta, ili niže, od IC50 inhibitora u odnosu na ostatak drugih I PI3-kinaza tipa I (tj., alfa, beta i gama).
[0072] Inhibicija PI3-kinaze δ može biti od terapeutske koristi u lečenju različitih stanja, npr., stanja okarakterisanih inflamatornim odgovorom uključujući, ali bez ograničenja na autoimune bolesti, alergijske bolesti i artritičke bolesti. Značajno, inhibicija funkcije PI3-kinaze δ izgleda da ne utiče na biološke funkcije kao što su vijabilnost i fertilitet.
[0073] "Inflamatorni odgovor" kao što je ovde korišćen je okarakterisan crvenilom, toplotom, otokom i bolom (tj., inflamacijom) i tipično obuhvata povredu ili destrukciju tkiva. Inflamatorni odgovor je obično lokalizovan, zaštitni odgovor izazvan povredom ili destrukcijom tkiva, koji služi da uništi, razblaži ili izoluje (sekvestira) i štetno sredstvo i povređeno tkivo. Inflamatorni odgovori su naročito povezani sa influksom leukocita i/ili hemotaksom leukocita (npr., neutrofila). Iflamatorni odgovori mogu da nastanu kao rezultat infekcije patogenim organizmima i virusima, neinfektivnih sredstava kao što su trauma ili reperfuzija posle infarka miokarda ili šloga, imunih odgovora na strane antigene, i autoimunih bolesti. Inflamatorni odgovori podložni tretmanu sa postupcima i jedinjenjima prema pronalasku obuhvataju stanja povezana sa reakcijama specifičnog sistema odbrane kao i stanja povezaah sa reakcijama ne-specifičnog odbrambenog sistema.
[0074] Terapeutski postupci prema pronalasku obuhvataju postupke za lečenje stanja povezanih sa inflamatornom ćelijskom aktivacijom. "Inflamatorna ćelijska aktivacija" označava indukciju pomoću stimulusa (uključujući, ali bez ograničenja na, citokine, antigene ili auto-antitela) proliferativnog ćelijskog odgovora, proizvodnju rastvorljivih medijatora (uključujući, ali bez ograničenja na citokine, radikale kiseonika, enzime, prostanoide ili vazoaktivne amine), ili ekspresiju na ćelijskoj površini novih ili povećanih brojeva medijatora (uključujući, ali bez ograničenja na, glavne histokompatibilne antigene ili ćelijske adhezione molekule) u inflamatornim ćelijama (uključujući, ali bez ograničenja na, monocite, makrofage, T limfocite, B limfocite, granulocite (polimorfonuklearne leukocite uključujući neutrofile, bazofile i eozinofile) mastocite, dendritske ćelije, Langerhans-ove ćelije i endotelijalne ćelije). Stručnjacima iz date oblasti tehnike biće jasno da aktivacija jednog ili kombinacije ovioh fenotipova u ovim ćelijama može da doprinese inicijaciji, perpetuaciji ili pogoršanju inflamatornog stanja.
[0075] "Autoimuna bolest" kao što je ovde korišćena označava bilo koju grupu poremećaja u kojima je povreda tkiva povezana sa humoralnim ili ćelijski-posredovanim odgovorima na konstituente sopstvenog tela.
[0076] "Odbacivanje transplanta" kao što je ovde korišćeno označava imuni odgovor usmeren protiv graftovanog tkiva (uključujući organe ili ćelije (npr., koštanu srž), okarakterisan gubitkom funkcije graftovanog i okolnih tkiva, bolom, otokom, leukocitozom i trombocitopenijom).
[0077] "Alergijska bolest" kao što je ovde korišćena označava bilo koje simptome, oštećenje tkiva ili gubitak tkivne funkcije koje je rezultat alergije.
[0078] "Artritička bolest" kao što je ovde korišćena obuhvata bilo koju bolest koja je okarakterisana inflamatornim lezijama zglobova koje se mogu pripisati različitim etiologijama.
[0079] "Dermatitis" kao što je ovde korišćen označava bilo koju iz velike familije bolesti kože koje su okarakterisane inflamacijom kože koja se može pripisati različitim etiologijama.
[0080] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti pripremljena pomoću postupaka opisanih u međunarodnoj objavi br. WO 2011/055215 i PCT prijavi br. PCT/IB2013/053544, podnetoj 03.05.2013., od kojih su oba ovim obuhvaćeni putem reference. Jedinjenje A može biti pripremljeno kao što je opisano u Primeru 158 međunarodne objave br. WO 2011/055215.
Farmaceutske kompozicije
[0081] Pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedno ili više jedinjenja prema predmetnom pronalasku i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenasa. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija obuhvata terapeutski efikasnu količimnu jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Farmaceutska kompozicija može da obuhvata jedan ili više dodatnih aktivnih sastojaka kao što su ovde opisani.
[0082] Farmaceutski nosači i/ili ekscipijensi mogu biti izabrani od razblaživača, punilaca, soli, sredstava za raspadanje, vezujućih sredstava, lubrikanata, klizajućih sredstava, sredstava za vlaženje, matrica za kontrolisano oslobađanje, boja, sredstava za poboljšanje ukusa, pufera, stabilizatora, solubilizatora i njihovih kombinacija.
[0083] Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu biti primenjivane pojedinačno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih sredstava. Tamo gde je poželjno, predmetna jedinjenja i drugo sredstvo (sredstva) mogu biti mešani u preparat ili obe komponente mogu biti formulisane u posebne preparate za njihovu upotrebu u kombinaciji posebno ili u isto vreme.
[0084] Jedinjenja i farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu biti primenjivani bilo kojim putem koji omogućava primenu jedinjenja na mesto delovanja, kao što je oralno, intranazalno, topikalno (npr., transdermalno), intraduodenalno, parenteralno (uključujući intravenski, intraarterijski, intramuskularno, intravaskularno, intraperitonealno ili putem injekcije ili infuzije), intradermalno, putem intramamarne, intratekalne, intraokularne, retrobulbarne, intrapulmonarne (npr., aerosolizovani lekovi) ili subkutane (uključujući depo primenu za dugotrajno oslobađanje npr., ugrađeno pod kapsulom slezine, u mozak ili u rožnjaču), sublingvalno, analno, rektalno, vaginalno ili preko hirurške implantacije (npr., ugrađeno pod kapsulu slezine, u mozak ili u rožnjaču).
[0085] Kompozicije mogu biti primenjivane u čvrstom, polu-čvrstom, tečnom ili gasovitom obliku, ili mogu biti u osušenom prahu, kao što je liofilizovani oblik. Famraceutske kompozicije mogu biti pakovane u oblike pogodne za primenu, uključujući, na primer, čvrste oblike doze kao što su kapsule, kesice, skrobne kapsule, želatini, papiri, tablete, supozitorije, peleti, pilule, pastile i lozenge. Tip pakovanja će generalno zavisiti od željenog puta primene. Implantabilne formulacije za produženo oslobađanje su takođe razmatrane, kao i transdermalne formulacije.
[0086] Količina jedinjenja koja će se primeniti je zavisna od sisara koji se leči, težine poremećaja ili stanja, stope primene, raspolaganja jedinjenjem i mišljenja nadležnog lekara. Međutim, efikasna doza je u opsegu od oko 0.001 do oko 100 mg po kg telesne težine na dan, poželjno oko 1 do oko 35 mg/kg/dan, u jednoj ili podeljenim dozama. Za čoveka telesne težine 70 kg, ovo bi iznosilo oko 0.05 do 7 g/dan, poželjno oko 0.05 do oko 2.5 g/dan. Efikasna količina jedinjenja prema pronalasku može biti primenjivana bilo u pojedinačnoj ili u višestrukim dozama (npr., dva ili tri puta na dan).
[0087] Jedinjenja prema predmetnom pronalsku mogu biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više anti-kancerskih sredstava (npr., hemoterapeutskih sredstava), terapeutskih antitela i radijacionom terapijom.
[0088] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti formulisana ili primenjivana zajedno sa drugim sredstvima koja deluju tako što olakšavaju simptome inflamatornih stanja kao što su encefalomijelitis, astma i druge bolesti koje su ovde opisane. Ova sredstva obuhvataju nesteroidne anti-inflamatorne lekove (NSAIDs).
[0089] Pripreme različitih farmaceutskih kompozicija su poznate u stanju tehniku. Videti, npr., Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 2003; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999), od kojih su svi obuhvaćeni referencom u njihovoj celini.
[0090] Efikasna količina jedinjenja prema pronalasku može biti primenjivana bilo u pojedinačno ili višestrukim dozama pomoću bilo kog od prihvaćenih načina primene sredstava slične upotrebe, uključujući rektalne, bukalne, intranazalne i transdermale puteve, pomoću intra-arterijske injekcije, intravenski, intraperitonealno, parenteralno, intramuskularno, subkutano, oralno, topikalno, ili kao inhalant.
[0091] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje A1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je primenjeno u dozi izabranoj tako da proizvodi koncentraciju jedinjenja u krvi između oko 20 do 5,000 ng/mL, i održava takvu koncentraciju u toku perioda od oko 6 do 24 časa posle primene. U sledećem posebnom primeru izvođenja, veličina i učestalost doze su izabrani tako da se postigne koncentracija jedinjenja u krvi koja je između oko 50 do 2,500 ng/mL i održava ta koncentracija u toku perioda od oko 6 do 24 časa od vremena primene. U nekim primerima izvođenja, veličina i učestalost doze su izabrani tako da se postigne koncentracija jedinjenja u krvi koja je između oko 100 do 1,500 ng/mL posle primene. U nekim primerima izvođenja, veličina i učestalost doze su izabrani tako da se postigne koncentracija jedinjenja u krvi koja je između oko 100 do 750 ng/mL tokom perioda od oko 6 do 24 časa od vremena primene. U sledećim primerima izvođenja, veličina i učestalost doze su izabrani tako da se postigne Cmax, nivo jedinjenja A1 u plazmi koji je najmanje oko 300 ng/mL i ne prelazi oko 10,000 ng/mL
[0092] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje B1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je primenjeno u dozi izabranoj tako da se proizvede koncentracija jedinjenja u krvi između oko 20 do 5,000 ng/mL, i održavajući takvu koncentraciju tokom perioda od oko 6 do 24 časa posle primene. U sledećem primeru izvođenja, veličina i učestalost doze su izabrani tako da se postigne koncentracija jedinjenja u krvi koja je između oko 50 do 2,500 ng/mL i održava ta koncentrtacija u toku perioda od oko 6 do 24 časa od vremena primene. U nekim primerima izvođenja, veličina i učestalost doziranja su izabrani tako da se postigne koncentracija jedinjenja u krvi koja je između oko 100 do 1,500 ng/mL posle primene. U nekim primerima izvođenja, veličina i učestalost doze su izabrani tako da se postigne koncentracija jedinjenja u krvi koja je između oko 100 do 750 ng/mL tokom perioda od oko 6 do 24 časa od vremena primene. U sledećim primerima izvođenja, veličina i učestalost doze su izabrani tako da se postigne Cmax, nivo jedinjenja B1 u plazmi koji je najmanje oko 300 ng/mL i ne prelazi oko 10,000 ng/mL
Postupak lečenja
[0093] Pronalazak takođe daje postupke za upotrebu jedinjenja ili farmaceutskih kompozicija prema predmetnom pronalsku za lečenje stanja bolesti, uključujući, ali bez ograničenja na bolesti povezane sa neispravnim funkcionisanjem jednog ili više tipova PI3 kinaze. Detaljan opis stanja i poremećaja posredovanih poreko aktivnosti PI3 δ kinaze je dat u WO 2001/81346, US 2005/043239, WO 2010/123931, WO 2010/111432 i WO 2010/057048, od kojih su svi ovde obuhvaćeni preko reference u njihovoj celini za sve namene.
[0094] Postupci za lečenje koji su ovde dati sadrže primenu na subjekta terapeutski efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku. U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje postupak za lečenje inflamatornog poremećaja, uključujući autoimune bolesti kod sisara. Postupak sadrži primenu na navedenog sisara terapeutski efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
[0095] Poremećaji, bolesti ili stanja koja se mogu lečiti sa jedinjenjem koje je ovde dato, obuhvataju, ali bez ograničenja na,
▪ inflamatorne ili alergijske bolesti, uključujući sistemsku anafilaksu i poremećaje hipersenzitivnosti, atopijski dermatitis, urtikariju, alergije na lekove, alegije na ujed insekata, alergije na hranu (uključujući celijačnu bolest i slično), anafilaksu, serumsku bolest, reakcije na lekove, alergije na otrov insekata, hipersenzitivni pneumonitis, angioedem, eritem multiforme, Stevens-Johnson-ov sindrom, atopijski keratokonjuktivitis, veneričan keratokonjuktivitis, džinovski papilarni keratokonjuktivitis i mastocitozu;
▪ inflamatornu bolest creva, uključujući Crohn-ovu bolest, ulcerozni kolitis, ileitis, enteritis, i nekrotizujući enterokolitis;
▪ vaskulitis i Behcet-ov sindrom;
▪ psorijazu i inflamatorne dermatoze, uključujući dermatitis, ekcem, alergijski kontaktni dermatitis, virusne kutane patologije uključujući one poreklom od humanog papilomavirusa, HIV ili RLV infekciju, bakterijske, gljivične i druge parazitske kutane patologije, i kutani lupus eritematozis;
▪ astmu i respiratorne alergijske bolesti, uključujući alergijsku astmu, astmu indukovanu vežbanjem, aletgijski rinitis, otitis media, bolesti hipersenzitivnosti pluća, hroničnu opstruktivnu bolest pluća i druge respiratorne probleme;
▪ autoimune bolesti i inflamatorna stanja, uključujući, ali bez ograničenja na, lupus eritematozis, sistemski lupus eritematozis (SLE), multiplu sklerozu, poliartritis, primarnu bilijarnu cirozu, psorijazu, reumatoidni artritis, psorijatički artritis, giht artritis, spondilitis, reaktivni artritis, hronični ili akutni glomerulonefritis, lupus nefritis, Reiter-ov sindrom, Takayasu-ev arteritis, temporalni arteritis (takođe poznat kao "arteristis džinovskih ćelija"), autoimunu plućnu inflamaciju, autoimuni tiroiditis, autoimunu inflamatornu bolest oka, vitiligo i vulvodiniju. Drugi poremećaji obuhvataju poremećaje resporpcije kostiju i trombozu;
▪ kancere dojke, kože, prostate, grlića materice, materice, jajnika, testisa, bešike, pluća, jetre, grkljana, oralne šupljine, debelog creva i gastrointestinalnog trakta (npr., jednjaka, želudca, pankreasa), mozga, tireoidee, krvi i limfatičnog sistema; i
▪ plućnih ili respiratornih stanja uključujući, ali bez ograničenja na astmu, hronični bronhitis, alergijski rinitis, adultni respiratorni distres sindrom (ARDS), težak akutni respiratorni sindrom (SARS), hronične plućne inflamatorne bolesti (npr., hroničnu opstruktivnu bolest pluća), silikozu, plućnu sarkoidozu, pleurisiju, alveolitis, vaskulitis, pneumoniju, bronhiektazis, nasledni emfizem i plućnu toksičnost kiseonika.
[0096] U određenim primerima izvođenja, kancer ili kanceri koji se mogu lečiti postupcima koji su ovde dati obuhvataju, ali bez ograničenja na,
▪ leukemije, uključujući, ali bez ograničenja na, akutnu leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, akutne mijelocitne leukemije kao što su mijeloblastične, promijelocitne, mijelomonocitne, monocitne, eritroleukemije leukemije i mijelodisplastični sindrom ili njihov simptom (kao što su anemija, trombocitopenija, neutropenija, bicitopenija ili pancitopenija), refraktorna anemija (RA), RA sa prstenastim sideroblastima (RARS), RA sa viškom blasta (RAEB), RAEB u transformaciji (RAEB-T), preleukemiju i hroničnu mijelomonocitnu leukemiju (CMML);
▪ hroničnu leukemiju, uključujući, ali bez ograničenja na, hroničnu mijelocitnu (granulocitnu) leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju i leukemiju dlakavih ćelija;
▪ policitemiju veru;
▪ limfome, uključujući, ali bez ograničenja na, Hodgkin-ovu bolest i ne-Hodgkin-ovu bolest;
▪ multiple mijelome, uključujući, ali bez ograničenja na, tinjajući multipli mijelom, nesekretorni mijelom, osteosklerotični mijelom, leukemiju plazma ćelija, solitarni plazmacitom i ekstramedularni plazmacitom;
▪ Waldenstrom-ovu makroglobulinemiju;
▪ monoklonsku gamopatiju neodređenog značaja;
▪ benignu monoklonsku gamopatiju;
▪ bolest teškog lanca;
▪ sarkome kostiju i vezivnog tkiva, uključujući, ali bez ograničenja na, sarkom kostiju, osteosarkom, hondrosarkom, Ewing-ov sarkom, maligni tumor džinovskih ćelija, fibrosarkom kosti, hordom, periostealni sarkom, sarkome mekog tkiva, angiosarkom (hemangiosarkom), fibrosarkom, Kaposi-ev sarkom, leiomiosarkom, liposarkom, limfangiosarkom, metastatske kancere, neurilemom, rabdomiosarkom i sinovijalni sarkom; ▪ tumore mozga, uključujući, ali bez ograničenja na, gliom, astrocitom, gliom moždanog stabla, ependimom, oligodendrogliom, neglijalni tumor, akustički neurinom, kraniofaringiom, meduloblastom, meningiom, pineocitom, pineoblastom i primarni limfom mozga;
▪ kancer dojke, uključujući, ali bez ograničenja na, adenokarcinom, lobularni (sitnoćelijski) karcinom, intraduktalni karcinom, medularni kancer dojke, mucinozni kancer dojke, tubularni kancer dojke, papilarni kancer dojke, primarne kancere, Paget-ovu bolest i inflamatorni kancer dojke;
▪ kancer nadbubrežne žlezde, uključujući, ali bez ograničenja na, feohromocitom i adrenokortikalni karcinom;
▪ tiroidni kancer, uključujući, ali bez ograničenja na, papilarni ili folikularni tiroidni kancer, medularni tiroidni kancer i anaplastični tiroidni kancer;
▪ kancer pankreasa, uključujući, ali bez ograničenja na, insulinom, gastrinom, glukagonom, vipom, tumor koji izlučuje somatostatin i karcinoid ili tumor ostrvskih ćelija;
▪ kancer hipofize, uključujući, ali bez ograničenja na, Cushing-ovu bolest, tumor koji izlučuje prolaktin, akromegaliju i dijabetes insipidus;
▪ kancer oka, uključujući, ali bez ograničenja na, okularni melanom kao što je melanom dužice, horoidni melanom i melanom cilijarnog tela i retinoblastom;
▪ kancer vagine, uključujući, ali bez ograničenja na, karcinom skvamoznih ćelija, adenokarcinom i melanom;
▪ kancer vulve, uključujući, ali bez ograničenja na, karcinom skvamoznih ćelija, melanom, adenokarcinom, karcinom bazalnih ćelija, sarkom i Paget-ovu bolest;
▪ kancere grlića materice, uključujući, ali bez ograničenja na, karcinom skvamoznih ćelija i adenokarcinom;
▪ kancer materice, uključujući, ali bez ograničenja na, karcinom endometrijuma i sarkom materice;
▪ kancer jajnika, uključujući, ali bez ograničenja na, karcinom epitelijuma jajnika, granični tumor, tumor germinativnih ćelija i stromalni tumor;
▪ kancer jednjaka, uključujući, ali bez ograničenja na, skvamozni kancer, adenokarcinom, adenoidni cistični karcinom, mukoepidermoidni karcinom, adenoskvamozni karcinom, sarkom, melanom, plazmacitom, verukozni karcinom i karcinom ovsenih ćelija (sitnoćelijski);
▪ kancer želudca, uključujući, ali bez ograničenja na, adenokarcinom, fungating (polipoid), ulceracije, površinsko šireći, difuzno šireći, maligni limfom, liposarkom, fibrosarkom i karcinosarkom;
▪ kancer debelog creva;
▪ kancer rektuma;
▪ kancer jetre, uključujući, ali bez ograničenja na hepatoćelijski karcinom i hepatoblastom; ▪ kancer žučne kese, uključujući, ali bez ograničenja na, adenokarcinom;
▪ holangiokarcinome, uključujući, ali bez ograničenja na, papilarni, nodularni i difuzni; ▪ kancer pluća, uključujući, ali bez ograničenja na, nesitnoćelijski kancer pluća, karcinom skvamoznih ćelija (epidermoidni karcinom), adenokarcinom, krupnoćelijski karcinom i sitnoćelijski kancer pluća;
▪ kancer testisa uključujući, ali bez ograničenja na, germinalni tumor, seminom, anaplastični, klasični (tipični), spermatocitni, neseminom, embrionalni karcinom, karcinom teratom i horiokarcinom (tumor žumančišne kese);
▪ kancer prostate, uključujući, ali bez ograničenja na, adenokarcinom, leiomiosarkom i rabdomiosarkom;
▪ kancer penisa;
▪ oralni kancer, uključujući, ali bez ograničenja na, karcinom skvamoznih ćelija;
▪ bazalni kancer;
▪ kancer pljuvačne žlezde, uključujući, ali bez ograničenja na, adenokarcinom, mukoepidermoidni karcinom i adenoid-cistični karcinom;
▪ kancer ždrela, uključujući, ali bez ograničenja na, kancer skvamoznih ćelija i verikozni; ▪ kancer kože, uključujući, ali bez ograničenja na, karcinom bazalnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija i melanom, površinski šireći melanom, nodularni melanom, lentigo maligni melanom i akralni lentiginozni melanom;
▪ kancer bubrega, uključujući, ali bez ograničenja na, kancer bubrežnih ćelija, adenokarcinom,
▪ hipernefrom, fibrosarkom i kancer prelaznih ćelija (bubrežnog pelvisa i/ili uretera);
▪ Wilms-ov tumor;
▪ kancer bešike, uključujući, ali bez ograničenja na, karcinom prelaznih ćelija, kancer skvamoznih ćelija, adenokarcinom i karcinosarkom; i drugi kancer, uključujući, ali bez ograničenja na, miksosarkom, osteogeni sarkom, endoteliosarkom, limfangioendoteliosarkom, mezoteliom, sinoviom, hemangioblastom, epitelijalni karcinom, cistadenokarcinom, bronhogeni karcinom, karcinom znojne žlezde, karcinom lojne žlezde, papilarni karcinom i papilarne adenokarcinome.
Videti Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia i Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of America.
[0097] Biće jasno da su postupci za lečenje prema pronalasku korisni u oblastima humane medicine i veterinarske medicine. Na taj način, individua koja se leči može biti sisar, poželjno čovek ili druge životinje. Za veterinarske namene, individue obuhvataju, ali bez ograničenja na, životinje sa farmi uključujući krave, ovce, svinje, konje i koze; prateće životinje kao što su pse i mačke; egzotične i/ili životinje u zoološkom vrtu; laboratorijske životinje uključujući miševe, pacove, zečeve, zamorčiće i hrčke; i živinu kao što su kokoške, ćurke, patke i guske.
[0098] Pronalazak se takođe odnosi na postupak za lečenje hiperproliferativnog poremećaja kod subjekta koji sadrži primenu na navedenog sisara terapeutski efiksne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim primerima izvođenja, navedeni postupak se odnosi na lečenje kancera kao što je akutna mijelodna leukemija, kancer timusa, mozga, pluća, skvamoznih ćelija, kože, oka, retinoblastom, intraokularni melanom, oralne šupljine i orofaringealni, bešike, gastrični, želudca, pankreasa, bešike, dojke, grlića materice, glave, vrata, renalni, bubrega, jetre, jajnika, prostate, kolorektalni, jednjaka, testisa, ginekološki, tiroidni, CNS, PNS, povezan sa SIDA-om (npr. lifom i Kaposi-ev sarkom) ili virusom indukovan kancer. U nekim primerima izvođenja, navedeni postupak se odnosi na lečenje nekanceroznog hiperproliferativnog poremećaja kao što je benigna hiperplazija kože (npr., psorijaza), restenoza ili hipetrofija prostate (npr., benigna hipetrofija prostate (BPH)).
PRIMERI
[0099] Primeri i pripreme dati u daljem tekstu dalje ilustruju i daju primere postupaka za pripremu jedinjenja prema pronalasku. Potrebno je razumeti da obim predmetnog pronalaska nije ograničen ni na koji način obimom sledećih primera i priprema. U sledećim primerima molekuli sa jednim hiralnim centrom, osim ukoliko je drugačije naznačeno, postoje kao racemske smeše. Pojedinačni enantiomeri mogu biti dobijeni pomoću postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike.
[0100] Osim ukoliko je drugačije navedeno, obrada se odnosi na raspodelu reakcione smeše između vodenih i organskih faza naznačenih unutar zagrada, razdvajanje i sušenje preko Na2SO4 organskog sloja i isparavanje rastvarača da bi se dobio ostatak. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, prečišćavanje implicira hromatografiju na koloni upotrebom silika gela kao stacionarne faze i smeše petrol etra (ključanje na 60-80°C) i etil acetata ili dihlorometana i metanola pogodne polarnosti kao pokretne faze. RT označava temperaturu sredine (25-28°C).
Intermedijer 1
[0101]
[0102] Intermedijer 1: 6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroksietil)-4H-hromen-4-on: U rastvor 2-(1-bromoetil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona (15.0 g, 40.84 mmol) u DMSO (150 ml), dodat je n-butanol (7.5 ml) i zagrevan do 120°C u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, ugašena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrol etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (7.90 g, 64%).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7.85 (dd, J = 8.1, 3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 9.2, 4.2 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.15-6.98 (m, 3H), 4.74 (kvintet, J= 6.8 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
Intermedijer 2
[0103]
[0104] Intermedijer 2: 2-acetil-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on: DMSO (5.60 ml, 79.14 mmol) je dodat u dihlorometan (40 ml) ohlađen do -78°C, a zatim je dodat oksalil hlorid (3.40 ml, 39.57 mmol). Posle 10 min, ukapavanjem je dodavan Intermedijer 1 (6.00 g, 19.78 mmol) u dihlorometanu (54 ml) i mešan 20 min. Dodat je trietilamin (12 ml) i mešan 1 čas. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrol etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (4.2 g, 71%) koja je korišćena kao takva u sledećem koraku.
Intermedijer 3
[0105]
[0106] Intermedijer 3: (S)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroksietil)-4H-hromen-4-on: U Intermedijer 2 (2.00 g, 6.66 mmol), dodat je R-Alpin boran (0.5M u THF, 20 ml) i zagrevan do 60°C u trajanju od 20 časova. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom 2N HCl, i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrol etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (1.51 g, 75%). Enantiomerni višak: 94.2%, obogaćen u brzo eluirajućem izomeru (vreme zadržavanja: 8.78 min.) kao što je određeno pomoću HPLC na chiralpak AD-H koloni.
Intermedijer 4
[0107]
[0108] Intermedijer 4: (R)-1-(6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-okso-4H-hromen-2-il)etil 4-hlorobenzoat: U rastvor Intermedijera 3 (1.45 g, 4.78 mmol) u THF (15 ml), dodati su 4-hlorobenzoeva kiselina (0.748 g, 4.78 mmol) i trifenilfosfin (1.88 g, 7.17 mmol) i zagrevani do 45°C, a zatim diizopropilazodikarboksilat (1.4ml, 7.17 mmol). Posle 1 časa, reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrol etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (1.81 g, 86%) koja je korišćena bez prečišćavanja u sledećem koraku.
Intermedijer 5
Postupak A
[0109]
[0110] Intermedijer 5: (R)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroksietil)-4H-hromen-4-on: U Intermedijer 4 (1.75 g, 3.96 mmol) u metanolu (17 ml) ohlađen do 10°C, dodat je kalijum karbonat (0.273 g, 1.98 mmol) i mešan u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana, zakišeljena sa 2N HCl rastvorom, ekstrahovana sa etil acetatom, sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrol etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (1.05 g, 87%). Enantiomerni višak: 93.6%, obogaćen u kasno eluirajućem izomeru (vreme zadržavanja: 11.12 min.) kao što je određeno pomoću HPLC na chiralpak AD-H koloni.
Postupak B:
[0111] Korak-1 : (R)-2-(1-(benziloksi)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on: U 1-(5-fluoro-2-hidroksifenil)-2-(3-fluorofenil)etanon (11.00 g, 44.31 mmol ) u dihlorometanu, dodati su HATU (33.7 g, 88.63 mmol) i R-(+)2-benziloksipropionska kiselina (9.58 g, 53.17 mmol) i mešani u trajanju od 10 min. Ukapavanjem je dodat trietilamin (66.7 ml, 0.47 mol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom, ekstrahovana sa dihlorometanom, sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrol etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (10.5 g, 60%).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7.85 (dd, J = 8.1,3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 1H), 6.99-6.89 (m, 2H), 4.50-4.31 (m, 3H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
[0112] Korak-2 : (R)-2-(1-(benziloksi)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on (10.5 g, 26.69 mmol) u dihlorometanu (110 ml) hlađen do 0°C, u porcijama je dodavan aluminijum hlorid (5.35 g, 40.03 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je ugašena sa 2N HCl rastvorom, ekstrahovana sa dihlorometanom, sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrol etrom da bi se dobio željeni Intermedijer kao žuta čvrsta supstanca (6.1 g, 76%). Enantiomerni višak: 97.7%, obogaćen u kasno eluirajućem izomeru (vreme zadržavanja: 11.12 min.) kao što je određeno pomoću HPLC na chiralpak AD-H koloni.
Intermedijer 6
[0113]
[0114] Intermedijer 6: (R)-2-(1-(benziloksi)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on: U 2-(3-fluorofenil)-1-(2-hidroksifenil)etanon (10.0 g, 43.43 mmol) u dihlorometanu (75 ml), dodati su HATU (33.0 g, 86.86 mmol) i R-(+)2-benziloksipropionska kiselina (9.39 g, 52.12 mmol) i mešani u trajanju od 10 min. Ukapavanjem je dodat trietilamin (65.4 ml, 0.469 mol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom, ekstrahovana sa dihlorometanom, sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrol etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (9.0 g, 55%).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8.23 (dd, J = 7.9,1.2 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29-7.15 (m, 5H), 7.09 (dt, J = 8.6,1.7 Hz, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 4.51-4.35 (m, 3H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
Intermedijer 7
[0115]
[0116] Intermedijer 7: (R)-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroksietil)-4H-hromen-4-on: U Intermedijer 6 (5.0 g, 13.35 mmol) u dihlorometanu (50 ml) ohlađen do -78°C, ukapavanjem je dodat bor tribromid (1M u dihlorometanu, 36.5 ml, 0.145 mmol) i mešan u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je ugašena sa 2N HCl rastvorom, ekstrahovana sa dihlorometanom, sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrol etrom da bi se dobio Intermedijer II kao prljavo bela čvrsta supstanca (3.05 g, 80%).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8.24 (dd, J = 7.9,1.5 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.54 (d, J= 8.1Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.13-7.01 (m, 3H), 4.71 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.56 (d, J =6.5 Hz, 3H). Masa: 284.9(M<+>). Čistoća: 99.73%. [α]<25>D -0.605 (c = 1, CHCl3). Enantiomerni višak: 95.2%, obogaćen u kasno eluirajućem izomeru (vreme zadržavanja: 10.19 min.) kao što je određeno pomoću HPLC na chiralpak AD-H koloni.
Intermedijer 7a i 7b
[0117]
[0118] Intermedijer 7a i 7b: (S)-2-(1-bromoetil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on i (R)-2-(1-bromoetil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on: Dva enantiomerno ista izomera su razdvojena pomoću preparativnih SFC uslova od 2-(1-bromoetil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona (10g) upotrebom CO2:MeOH i analizirana na XBridge C18 koloni (50 x 4.6 mm; 3.5µm) upotrebom vode (10 mM amonijum bikarbonat) : acetonitrila (gradijent: 5%-95% acetonitril za 1.2 min.) kao pokretna faza na stopi protoka od 2.0 ml / min.
Intermedijer 7a: Prljavo bela čvrsta supstanca (3.80 g). e.e. 100%. Rt: 1.79 min. Masa: 348.9 (M<+>+1).
Intermedijer 7b: Prljavo bela čvrsta supstanca (3.8 g). e.e. 100%. Rt: 1.79 min. Masa: 348.9 (M<+>+1).
Intermedijer 8
[0119]
[0120] Intermedijer 8: 3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroksietil)-4H-hromen-4-on: U rastvor 2-(1-bromoetil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona (30 g, 86.51 mmol) u DMSO (300 ml), dodat je n-butanol (15 ml) i zagrevan do 120°C u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, ugašena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrol etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (16 g, 64%) koja je korišćena kao takva u sledećem koraku.
Intermedijer 9
[0121]
[0122] Intermedijer 9: 2-acetil-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on: DMSO (16.0 ml, 227 mmol) je dodat u dihlorometan (200 ml) ohlađen do -78°C, a zatim je dodat oksalil hlorid (9.80 ml, 113.5 mmol). Posle 10 min ukapavanjem je dodavan Intermedijer 8 (16.2 g, 56.79 mmol) u dihlorometanu (54 ml) i mešan u trajanju od 20 min. Dodat je trietilamin (32 ml) i mešan u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrol etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (8.2 g, 51%).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8.26 (dd, J = 8.0,1.5 Hz, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 8.0,0.8 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
Intermedijer 10
[0123]
[0124] Intermedijer 10: (S)-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroksietil)-4H-hromen-4-on: U Intermedijer 8 (1.00 g, 3.53 mmol) u THF (2 ml), dodat je R-Alpine boran (0.5M u THF, 10 ml) i zagrevan je do 60°C u trajanju od 20 časova. Reakciona smeša je ugašena vodenim 2N rastvorom HCl, i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrol etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.400 g, 40%). Enantiomerni višak: 94.8%, obogaćen u brzo eluirajućem izomeru (vreme zadržavanja: 8.71 min.) kao što je određeno pomoću HPLC na chiralpak AD-H koloni.
Intermedijer 11
[0125] Intermedijer 11: 4-bromo-2-fluoro-1-izopropoksibenzen: U rastvor 4-bromo-2-fluorofenola (10 g, 52.35 mmol) u THF (100 ml), dodati su izopropil alkohol (4.8 ml, 62.62 mmol) i trifenilfosfin (20.6 g, 78.52 mmol) i zagrevani do 45°C, a zatim je dodat diizopropilazodikarboksilat (15.4 ml, 78.52 mmol). Smeša je refluksovana u trajanju 1 časa, koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrol etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna tečnost (13.1 g, 99%) koja je korišćena bez prečišćavanja u sledećem koraku.
Intermedijer 12
[0126] Intermedijer 12: 2-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan: Kalijum acetat (10.52 g, 107.2 mmol) i bis(pinakolato)diboron (15g, 58.96 mmol) su dodati u rastvor Intermedijera 11 (10.52 g, 107.2 mmol) u dioksidu (125 ml), i rastvor je degaziran u trajanju od 30 min. [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihloro paladijum(II).CH2Cl2 (4.4g, 5.36 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrevan do 80°C. Posle 12 časova, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrol etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (13.9 g, 99%) koje je korišćeno bez prečišćavanja u sledećem koraku.
Intermedijer 13
[0127] Intermedijer 13: 3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin: U rastvor 3-jodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (11.0 g, 42.14 mmol) u DMF (110 ml), etanolu (55 ml) i vodi (55 ml), dodati su Intermedijer 12 (23.4 g, 84.28 mmol) i natrijum karbonat (13.3 g, 126.42 mmol) i degazirani u trajanju od 30 min. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (2.4 g, 2.10 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrevan do 80°C. Posle 12 časova, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je triturisan sa dietil etrom, filtriran i sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo braon čvrsta supstanca (3.2 g, 26% prinos) koja je korišćena kao takva u sledećem koraku.
Primer A
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on
[0128] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 158 međunarodne objave br. WO 2011/055215.
Primer A1
(S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on
[0129] U rastvor Intermedijera 13 (3.35 g, 11.60 mmol) u THF (2.0 ml), dodati su Intermedijer 7 (3.00 g, 10.55 mmol) i trifenilfosfin (5.57 g, 15.82 mmol) i mešani su na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 min. Dodat je diizopropilazodikarboksilat (3.2 ml, 15.82 mmol) zagrejan do 45°C. Posle 2 časa, reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrol etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (2.79 g, 48%). T.t.: 200-203°C. Masa: 554.3 (M<+>+1). Enantiomerni višak: 94.0% kao što je određeno pomoću HPLC na chiralpak AD-H koloni, obogaćen u brzo eluirajućem izomeru (vreme zadržavanja = 12.63 min).
Primer A2
Postupak 1
(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on
[0130] U Intermedijer 13 (0.039 g, 0.143 mmol), dodat je cezijum hidroksid (0.013 g, 0.074 mmol) u etanolu i refluksovan u trajanju od 30 min. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je rastvoren u DMF (0.5 ml). Dodat je Intermedijer 7a (0.050 g, 0.143 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.025 g, 231%). T.t. 205-207°C. Masa: 554.3 (M<+>+1). Enantiomerni višak: 74.0% kao što je određeno pomoću HPLC na chiralpak AD-H koloni, obogaćen u kasno eluirajućem izomeru (vreme zadržavanja = 14.77 min.).
Postupak 2
(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on
[0131] U rastvor Intermedijera 13 (0.143 g, 0.527 mmol) u THF (7.5 ml), dodati su Intermedijer 10 (0.150 g, 0.527 mmol) i trifenilfosfin (0.200 g, 0.791 mmol) i mešani na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 min. Dodat je diizopropilazodikarboksilat (0.15 ml, 0.791 mmol) zagrejan do 45°C. Posle 3 časa, reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrol etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.035 g, 12%). T.t: 204-206°C. Masa: 554.3 (M<+>+1). Enantiomerni višak: 98.8% kao što je određeno pomoću HPLC na chiralpak AD-H koloni, obogaćen u kasno eluirajućem izomeru (vreme zadržavanja = 14.77 min).
Primer B
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on
[0132] U rastvor Intermedijera 13 (0.080 g, 0.293 mmol) u DMF (2 ml), dodat je kalijum karbonat (0.081 g, 0.587 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 min. U ovu smešu dodat je Intermedijer 2-(1-bromoetil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on (0.215 g, 0.587 mmol) i mešan u trajanju od 12 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.045 g, 270 %). T.t. 175-177°C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.20 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 3.0 Hz, 1H), 7.48-7.33 (m, 5H), 7.14 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.10 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.64 (kvintet, J = 6.0 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
Primer B1
(S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on
[0133] U rastvor Intermedijera 13 (0.134 g, 0.494 mmol) u THF (2.0 ml), dodati su Intermedijer 5 (0.150 g, 0.494 mmol) i trifenilfosfin (0.194 g, 0.741 mml) i mešani na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 min. Dodat je diizopropilazodikarboksilat (0.15 ml, 0.749 mmol) zagrejan do 45°C. Posle 2 časa, reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrol etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.049 g, 20 %). T.t.: 139-142°C. Masa: 571.7 (M<+>).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8.24 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.2,3.1 Hz, 1H), 7.50-7.29 (m, 5H), 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.66 (kvintet, J = 6.1 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 6.1 Hz, 6H). Enantiomerni višak: 89.8% kao što je određeno pomoću HPLC na chiralpak AD-H koloni, obogaćen u brzo eluirajućem izomeru (vreme zadržavanja = 10.64 min.).
Primer B2
(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on
[0134] U rastvor Intermedijera 13 (0.284 g, 0.989 mmol) u THF (5.0 ml), dodati su Intermedijer 3 (0.250 g, 0.824 mmol) i tris(4-metoksi)fenilfosfin (0.435 g, 1.23 mml) i mešani na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 min. Dodat je diizopropilazodikarboksilat (0.25 ml, 1.23 mmol) mešan na sobnoj temperaturi. Posle 12 časova, reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrol etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.105 g, 22 %). T.t.: 145-148°C. Masa: 571.7 (M<+>).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8.23 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1,3.0 Hz, 1H), 7.50-7.29 (m, 5H), 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.10 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.64 (kvintet, J = 6.1 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 6H). Enantiomerni višak: 95.4% kao što je određeno pomoću HPLC na chiralpak AD-H koloni, obogaćen u kasno eluirajućem izomeru (vreme zadržavanja = 14.83 min.).
4-Metilbenzensulfonatna so jedinjenja B1
(S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on 4-metilbenzensulfonat
[0135]
[0136] (S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on 4-metilbenzensulfonat: U (S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on (22.7 g, 39.69 mmol) u izopropanolu (600 ml), dodata je ptoluensulfonska kiselina (8.30 g, 43.66 mmol) i refluksovana u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je koncentrovana, ko-destilovana sa petrol etrom i sušena. U ostatak je dodata voda (300 ml) i mešana u trajanju od 30 min. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana petrol etrom i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (28.2 g, 95%). T.t: 138-141°C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8.11 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0,3.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 9.3,4.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.5,3.1Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (dt, J = 8.5,2.5 Hz, 1H), 6.97 (br s, 1H), 6.88 (br s, 1H), 6.11 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.67 (kvintet, J = 6.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.03 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 6.0 Hz, 6H). Masa : 572.4 (M<+>+ 1-PTSA). Enantiomerni višak: 93.4% kao što je određeno pomoću HPLC na chiralpak AD-H koloni, obogaćen u brzo eluirajućem izomeru (vreme zadržavanja = 12.35 min.)
Sulfatna so jedinjenja B1
(S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on sulfat
[0137]
[0138] (S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on sulfat: (S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on (15.0 g, 26.24 mmol) u izopropanolu (600 ml) je hlađen do 0°C. U ovo je dodata sumporna kiselina (2.83 g, 28.86 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa. Reakciona masa je filtrirana i isprana petrol etrom i sušena pod vakuumom. U čvrstu supstancu, dodata je voda (150 ml) i mešana u trajanju od 30 min. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana petrol etrom i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (13.5 g, 76%). T.t: 125-127°C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8.11 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0,3.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2,4.2 Hz, 1H), 7.45-7.31 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (dt, J = 8.5,2.4 Hz, 1H), 6.96 (br s, 1H), 6.88 (br s, 1H), 6.09 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.676 (kvintet, J = 6.1 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 6.1 Hz, 6H). Masa: 572.2 (M<+>+ 1-H2SO4). Enantiomerni višak: 89.6% kao što je određeno pomoću HPLC na chiralpak AD-H koloni, obogaćen u brzo eluirajućem izomeru (vreme zadržavanja = 12.08 min.)
[0139] Različite druge kisele adicione soli jedinjenja B1 su pripremljene kao što je dato u Tabeli 1.
Tabela 1
METABOLIČKA STABILNOST
[0140] Studije metaboličke stabilnosti su izvedene upotrebom mikrozoma jetre miša, pacova i čoveka. Protokol za studije sa mikrozomima jetre miša, pacova i čoveka (svi iz BD Gentest, USA) je dat u daljem tekstu. Ukratko, 0.4 mg proteina je preinkubirano sa 2 mM NADPH (kofaktor) u fosfatnom puferu (pH∼7.4) u trajanju od 15 min na 37°C i zatim dodato sa 1 µM test jedinjenja i inkubirano dodatno u trajanju od 60 minuta u tri ponavljanja. Reakciona smeša je završena sa metanolom koji sadrži interni standard i centrifugirana dodatno da bi se analiziralo test jedinjenje koje je ostalo u supernatantu pomoću LC-MS/MS. Procenat ishodnog jedinjenja koji ostaje je izračunat u poređenju sa sličnim uzorcima završenim na 0 minuta. Rezultati su dati u tabelama u daljem tekstu.
[0141] Podaci u daljem tekstu iznenađujuće pokazuju da jedinjenje A1 prema predmetnom pronalasku ima značajno veću metaboličku stabilnost u mikrozomima jetre čoveka u odnosu na njegov enantiomer A2 i racemsko jedinjenje A. Na primer, jedinjenje iz Primera A1 ima skoro 5 puta veću metaboličku stabilnost u mikrozomima jetre čoveka nego ono iz Primera A2. Kao posledica njihove povećane metaboličke stabilnosti, jedinjenja za koja se ovde traži zaštita imaju bolji farmakokinetički profil.
[0142] Slično, podaci u daljem tekstu iznenađujuće prikazuju da jedinjenje B1 prema predmetnom pronalasku ima značajno veću metaboličku stabilnost u mikrozomima jetre čoveka u odnosu na njegovog enantiomera B2 i racemsko jedinjenje B. Na primer, jedinjenje iz Primera B1 ima skoro 3 puta veću metaboličku stabilnost u mikrozomima jetre čoveka nego ono iz Primera B2. Zbog njihove povećane metaboličke stabilnosti, jedinjenja za koja je ovde tražena zaštita imaju bolji farmakokinetički profil.
FARMAKOKINETIKA
[0143] Oralna biodostupnost jedinjenja B1 (slobodne baze) i njegove PTSA soli procenjivani su kod pacova. Protokol za farmakokinetičke studije kod pacova je dat u daljem tekstu.
[0144] Sve životinje su gladovale preko noći (12 časova) pre doziranja i nastavile da gladuju do 4.0 časa posle primene test jedinjenja. Formulacije test jedinjenja su pripremljene u 1% Tween 80 i 99% medijumu (0.5% metil celuloza, 4000cPs, pH 2.2). Uzorci krvi (150 µl od svake životinje) su sakupljeni iz orbitalnog sinusa, i postavljeni u epruvetu za mikrocentrifugu koja sadrži dinatrijum EDTA kao antikoagulant. Uzorci krvi su centrifugirani neposredno brzinom od 1000 g u trajanju od 10 min na 4°C i odvojeni uzorci plazme su zamrznuti na ispod -80°C i čuvani do analize. Koncentracije test jedinjenja u svim formulacijama su analizirane pomoću HPLC. Koncentracije test jedinjenja u plazmi u svim uzorcima su analizirane pomoću LC-MS/MS. Farmakokinetički parametri, to jest, Cmax, AUC0-t, Tmax, i t1⁄2 su procenjivani upotrebom WinNonlin softvera.
[0145] PTSA so jedinjenja iz Primera B1 ispoljila je Cmaxdva puta veću i površinu ispod krive (AUC) skoro tri puta veću, od slobodne baze jedinjenja B1.
[0146] Slično oralna biodostupnost jedinjenja B1 (slobodne baze) i njegove PTSA soli procenjivani su kod pasa. PTSA so jedinjenja B1 ispoljila je Cmax više od dva puta veću i površinu ispod krive (AUC) od oko četiri puta veću od slobodne baze jedinjenja B1.
BIOLOŠKA ANALIZA
Analiza 1: Fluorescentno određivanje aktivnosti PI3K enzima
[0147] Homogena vremenski razložena fluorescentna (HTRF) analiza pokazuje detekciju 3,4,5-trifosfata (PIP3) formiranog kao rezultat fosforilacije fosfatidilinozitol 4,5-bifosfata (PIP2) pomoću PI3K izoformi kao što je α, β, γ ili δ.
[0148] Aktivnost PI3K izoforme za α, β, γ ili δ je određivana upotrebom PI3K humanog HTRF™ kompleta za analizu (Millipore, Billerica, MA) sa modifikacijama. Sve inkubacije su izvedene na sobnoj temperaturi. Ukratko, 0.5 µl 40X inhibitora (u 100% DMSO) ili 100% DMSO je dodato u svaku komoricu 384-komorne crne ploče (Greiner Bio-on, Monroe, NC) koja sadrži 14.5 µl 1X reakcioni pufer/ PIP2 (10 mM MgCl2, 5 mM DTT, 1.38 µM PIP2) mešavine sa ili bez enzima i inkubirano u trajanju od 10 min. Posle početne inkubacije, dodato je 5 µl/komorici 400 µM ATP-a i inkubirano tokom dodatnih 30 minuta. Reakcija je završena dodavanjem 5 µl/komorici stop rastvora (Millipore, Billerica, MA). Pet mikrolitara detekcione mešavine (Millipore, Billerica, MA) je zatim dodato u svaku komoricu i inkubirano je u trajanju od 6-18 časova u mraku. HRTF odnos je meren na uređaju za očitavanje mikroploče (BMG Labtech., Germany) na talasnoj dužini ekscitacije od 337 nm i talasnim dužinama emisije od 665 i 620 nm sa vremenom integracije od 400 µsec.
[0149] Rezultati su prikazani u daljem tekstu.
[0150] Komparativni podaci jedinjenja A i njegovih pojedinačnih izomera A1 & A2
[0151] Komparativni podaci za jedinjenje B i njegove pojedinačne izomere B1 & B2
Analiza 2: In vitro analiza ćelijske proliferacije u ćelijskim linijama leukemije
[0152] Analize inhibicije rasta su izvedene upotrebom 10% FBS dopunjenog medijuma. Ćelije su zasejane u koncentraciji od 5000 - 20,000 ćelija/komorici u 96-komornoj ploči. Test jedinjenje u opsegu koncentracija od 0.01 do 10000 nM je dodato posle 24 časa. Rast je analiziran upotrebom testa redukcije 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolijum bromid (MTT) boje na 0 časova (pre dodavanja test jedinjenja) i 48 časova posle dodavanja test jedinjenja. Apsorbanca je očitavana na Fluostar Optima (BMG Labtech, Germany) na talasnoj dužini od 450 nm. Podaci su analizirani upotrebom GraphPad Prism i procenat inhibicije kao posledica test jedinjenja u poređenju sa kontrolom je shodno tome izračunavan.
[0153] Rezultati: Iako je zabeleženo malo smanjenje u ćelijskoj vijabilnosti zavisno od doze, jedinjenja nisu ispoljavala nikakvu vidljivu citotoksičnost tokom perioda inkubacije od 72 časa.
Analiza 3: Inhibicija AKT fosforilacije u ćelijskim linijama leukemije:
[0154] Inhibicija fosforilacije AKT u ćelijskim linijama leukemije: THP-1, HL-60, MOLT-4, RPMI-8226 ili DLBCL ćelije su inkubirane sa željenim koncentracijama jedinjenja u trajanju od 48 časova. Ćelije su lizirane i pAKT je određen pomoću Western Blotting-a. Trake su kvantitativno određene upotrebom ImageJ i normalizovane prema aktinu.
[0155] Rezultati: Jedinjenje A1 i jedinjenje B1 kada su testirani u 1 µM ispoljili su 50 do 90 % inhibicije.
Analiza 4: Inhibicija PI3Kδ prenosa signala u bazofilima iz humane cele krvi
[0156] PI3Kδ prenos signala u bazofilima manifestovan preko promene anti-FcεR1 indukovane CD63 ekspresije je koristan farmakodinamički marker određen upotrebom Flow2CAST® kompleta (Buhlmann Laboratories, Switzerland). Ukratko, on uključuje sledeće korake:
• Mešati anti-koagulisani uzorak krvi obrtanjem epruvete za venipunkturu nekoliko puta
• Pripremiti sveže i bez pirogena 3.5 ml polipropilenske i polistirenske epruvete pogodne za merenja protočne citometrije
• Dodati 49 µl cele krvi pacijenta u svaku epruvetu.
• Dodati 1 µl 10% DMSO (pozadina) ili jedinjenja (10% DMSO) u dodeljene epruvete i pažljivo mešati. Inkubirati na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 min
• Pipetirati 50 µl stimulacionog pufera (pozadina) ili anti- FcεRI Ab u svaku epruvetu
• Dodati 100 µl stimulacionog pufera u svaku epruvetu
• Pažljivo mešati. Dodati 20 µl reagensa za bojenje (1:1 mešavina FITC-CD63 i PE-CCR3) u svaku epruvetu
• Pažljivo mešati, pokriti epruvete i inkubirati 15 minuta na 37°C u vodenom kupatilu (upotreba inkubatora, odnosno vreme inkubacije, će trajati oko 10 minuta duže zbog manje efikasnog prenosa toplote)
• Dodati 2 ml prethodno zagrejanog (18-28°C) lizirajućeg reagensa u svaku epruvetu, pažljivo mešati
• Inkubirati u trajanju od 5 - 10 minuta na 18-28°C
• Centrifugirati epruvete u trajanju od 5 minuta na 500 x g
• Odliti supernatant upotrebom blotting papira
• Resuspendovati ćelijski talog sa 300-800 µl pufera za ispiranje
• Pažljivo vorteksovati i sakupiti podatke na protočnom citometru unutar istog dana. • Procenat CD63 pozitivnih ćelija unutar populacije bazofila sa signalom preko praga vrednosti određuje se u različitim grupama za tretman i normalizovan je prema kontroli sa nosačem.
[0157] Rezultati: Jedinjenje A1 i jedinjenje B1 su inhibirali anti-FcεR1 posredovanu CD63 ekspresiju u bazofilima ljudske cele krvi sa EC50s od ≤ 100 nM respektivno.
Analiza 4a: Specifičnost jedinjenja na bazi ćelija prema inhibiciji PI3K δ, α, β ili γ izoformi
[0158] Specifičnost jedinjenja prema PI3Kδ je određena u analizi IgM-indukovane B ćelijske proliferacije. B-ćelije izolovane iz krvi zdravih subjekata su zasejane u 96-komornoj ploči za kulturu tkiva i inkubirane sa željenim koncentracijama jedinjenja u trajanju od 30 min. Ćelije su stimulisane sa 5 µg/ml prečišćenog kozjeg anti-humanog IgM. Rast je procenjivan upotrebom testa redukcije 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolijum bromid (MTT) boje. Za selektivnost protiv PI3K α, β ili γ izoformi, NIH-3T3 ili RAW makrofage su zasejane u 6-komornu ploču kulture tkiva i inkubirane preko noći. Kompletan medijum je zamenjen medijumom bez seruma sledećeg dana i dodato je jedinjenje u željenim koncentracijama. Posle 15 minuta, 20 ng/ml PDGF, 5 µM LPA ili 50 ng/ml c5a je dodato i inkubirano dodatnih 10 minuta. Ćelije su lizirane i fosforilacija AKT je određivana pomoću Western Blotting-a. Intenzitet traka je određivan upotrebom ImageJ 1.42q (NIH, USA) i normalizovan prema aktinu (kontrola punjenja).
Analiza 5: Inhibicija apoptoze u ćelijskim linijama leukemije
[0159] Apoptoza u ćelijama leukemije je određena upotrebom in situ Caspase 3 kompleta (Millipore, US) kao što je navedeno u daljem tekstu:
• Zasejati ćelije leukemije u gustini od 1 x 10<6>ćelija/komorici u 6-komornu ploču • Dodati test jedinjenje/DMSO u željenim koncentracijama
• Inkubirati ploču u trajanju od 24 časa na 37°C u 5% CO2 inkubatoru
• Sakupiti ćelije u 2ml epruvetu za centrifugu
• Dodati 1.6 µL sveže pripremljenog 5X FLICA reagensa i mešati ćelije blagim udaranjem epruveta
• Inkubirati epruvete u trajanju od 1 časa na 37°C pod 5% CO2
• Dodati 2 ml 1X pufera za ispiranje u svaku epruvetu i mešati
• Centrifugirati ćelije na <400 x g u trajanju od 5 minuta na sobnoj temperaturi.
• Pažljivo ukloniti i odbaciti supernatant, i pažljivo vorteksovati ćelijski talog da bi se prekinulo svako formiranje grudvi lepljenjem ćelije za ćeliju.
• Resuspendovati ćelijski talog u 300ul 1X pufera za ispiranje
• Postaviti 100 µL svake ćelijske suspenzije u svaku od dve komorice crne mikrotitarske ploče. Izbegavati formiranje mehurića.
• Očitavati apsorbancu svake mikrokomorice upotrebom talasne dužine ekscitacije od 490 nm i talasne dužine emisije od 520 nm
• Izračunava se procenat povećanja u aktivnosti kaspaze-3 manisfestovan povećanjem u fluorescenciji u poređenju sa kontrolom.
[0160] Rezultati: Jedinjenje A1 i jedinjenje B1 je indukovalo aktivnost kaspaze-3 na način zavistan od doze u testiranim ćelijskim linijama.
Analiza 6: Skrining za antikancersku aktivnost u humanim primarnim ćelijama leukemije
[0161]
6-I: Analiza protočne citometrije apoptotske indukcije u ćelijama leukemije koštane srži pacijenta sa AML posle tretmana jedinjenjem upotrebom bojenja sa Annexin V i 7-AAD: Mononuklearne ćelije su ekstrahovane pomoću Ficoll postupka i zasejane u ploče. Ćelije su tretirane različitim jedinjenjima u trajanju od 48 časova pre njihove analize pomoću protočne citometrije. Posle ispiranja sa PBS, 1x10<5>ćelija je obojeno sa Annexin V-APC i 7-AAD. Annexin V pozitivno bojenje meri ukupe apoptotičke ćelije, uključujući rane i kasne apoptotičke ćelije. Za Annexin V pozitivne ćelije, 7-AAD negativni signal reflektuje rane apoptotske ćelije.
6-II: pAKT analiza uzorka koštane srži pacijenta sa AML upotrebom pAKT ELISA kompleta: Mononuklearne ćelije su ekstrahovane pomoću Ficoll postupka i zasejane u ploče. Ćelije su tretirane različitim jedinjenjima u trajanju od 48 časova pre njihove analize pomoću pAKT ELISA kompleta praćenjem protokola proizvoda. Ukratko, 1x10<6>ćelije su prebačene u komoricu ELISA kompleta i lizirane sa 10µL 5× mešavine za ćelijsku lizu (phospho-AKT 1/2/3 (Ser473) InstantOne™ ELISA komplet, eBioscience, 85-86042). Ćelije su zatim inkubirane sa 50µl koktelom antitela u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi na uređaju za mućkanje mikroploče (-300 rpm). Posle inkubacije sa detekcionim reagensom, rezultat je meren upotrebom SpectraMAX Plus spektrofotometra mikroploče podešenog na 450 nm.
6-III : Analiza ćelijske proliferacije uzorka koštane srži pacijenta sa AML upotrebom MTS analize: Mononuklearne ćelije su ekstrahovane pomoću Ficoll postupka i zasejane u ploče. Ćelije su tretirane različitim jedinjenjima u trajanju od 48 časova i 72 časa pre njihove analize pomoću MTS analize praćenjem uputstava za proizvod. Ukratko, 20µL MTS rastvora je dodato u svaku komoricu koja sadrži 100µL ćelijske suspenzije, nakon čega sledi inkubacija u trajanju od 4 časa na 37°C, pri vlažnosti od 95% u prisustvu 5% CO2. Apsorbanca od 490 nm (A490) je očitavana upotrebom Sp ectraMAX Plus spektrofotometra mikroploče.
[0162] Rezultati: Tretman jedinjenjem A1 i jedinjenjem B1 uzrokovao je smanjenje u proliferaciji i fosforilaciji AKT zavisno od doze sa istovremenim povećanjem u broju apoptotičkih ćelija.
Analiza 6a: Skrining za antikancersku aktivnost u humanim ćelijama multiplog mijeloma
[0163] Uzorci su uzeti od dva pacijenta sa novo dijagnostifikovanim stadijumom II IgG Kappa i stadijumom III IgG Lambd ograničene bolesti. Ovaj skrining je izveden indukcijom apoptoze upotrebom doza i vremena određenih iz MTT analize.1-5 x 10<5>ćelija je sakupljeno centrifugiranjem. Ćelije su resuspendovane u 500 µl 1X vezujućeg pufera.
Dodato je 5 µl Annexin V-FITC i 5 µl propidijum jodida. Ćelije su inkubirane na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 minuta u mraku.
[0164] Kvantitativno određivanje pomoću protočne citometrije: Vezivanje Annexin V-FITC je analizirano pomoću protočne citometrije (Eks. = 488 nm; Em. = 530 nm) upotrebom FITC detektora signala (obično FL1) i PI bojenja upotrebom detektora emisionog signala fikoeritrina (obično FL2). Rezultati su prikazani u daljem tekstu i na slici 1.
Analiza 7: Skrinign za antikancersku aktivnost u različitim ćelijskim linijama leukemije
[0165] Proliferacija imortalizovanih ćelija leukemije reprezentativnih za različite indikacije određena je pomoću analize MTT (3-(4,5-Dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil tetrazolijum bromida). Ćelije su inkubirane sa jedinjenjem B1 tokom različitih vremenskih perioda (72 -96 časova) na bazi njihovog vremena udvostručenja.
[0166] Rezultati: Ukupno, 50% inhibicije rasta za većinu B, T i monocitnih ćelijskih linija je postignuto na koncentraciji između 0.5 -7.5 µM jedinjenja B1. Podaci su pokazali sposobnost jedinjenja B1 da inhibira proliferaciju ćelija leukemije iako sa različitim potencijama na osnovu ćelijskog tipa.
Analiza 8: Skrining za antikancersku aktivnost u humanim CLL ćelijama
[0167] Primarne CLL ćelije su inkubirane sa serijskim razblaženjima test jedinjenja (jedinjenje B1) u trajanju od 48 časova i testirane za apoptozu pomoću bojenja aktiviranom kaspazom-3 i 7AAD merenog pomoću protočne citometrije. Posle 72 časa inkubacije, CLL ćelije su procenjivane za citotoksičnost upotrebom kolorimetrijskog MTS reagensa. Fosforilisani Akt (S473) je meren pomoću protočne citometrije posle jednog časa inkubacije test jedinjenja i deset minuta inkubacije sa anti-IgM ili anti-IgD. Fosforilacija Akt je kvantitativno određena pomoću srednjeg fluorescentnog intenziteta (MFI). Od sedam uzoraka CLL pacijenata korišćenih za eksperimente, pet su imali mutirani IGHV, pet su imali 13q deleciju ili normalnu citogenetiku određenu pomogu fluorescentne in situ hibridizacije, tri su bili ZAP-70 negativni i sedam su bili CD38 negativni. Ekspresija IgM bila je u opsegu između 13% i 90%, dok je ekspresija IgD bila ujednačeno povišena. Test jedinjenje je značajno indukovalo apoptozu (kaspaza-3+/7AAD+) i citotoksičnost na način zavistan od doze u koncentracijama između 0.1 i 25.6 µM. Inkubacija sa antipovršinskim imunoglobulinom značajno je indukovala fosforilaciju Akt u poređenju sa samim medijumom, dok je dodavanje test jedinjenja značajno poništilo ovaj efekat i vratilo fosforilaciju Akt na osnovu vrednost.
[0168] Rezultati : Test jedinjenje indukuje citotoksičnost i apoptozu u CLL ćelijama, preko inhibicije pAKT. Rezultati su takođe prikazani na slikama 2A, 2B i 2C.

Claims (13)

Patentni zahtevi
1. Jedinjenje izabrano od 2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Jedinjenje izabrano od (S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što je jedinjenje bez (R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što jedinjenje je (S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on 4-metilbenzensulfonat.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što jedinjenje je izabrano od
(S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on sulfata;
(S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on hidrohlorida;
(S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on benzensulfonata;
(S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on maleata; i
(S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on kamfor sulfonata.
6. Jedinjenje izabrano od
(S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time što je jedinjenje bez (R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
8. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7 i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
9. Jedinjenje prema bilo kom od patetentnih zahteva 1-7 za upotrebu u postupku za inhibiciju katalitičke aktivnosti PI3 δ kinaze prisutne u ćeliji, pri čemu se inhibicija odigrava u subjektu koji pati od bolesti ili poremećaja koji je kancer, poremećaj kosti, inflamatorna bolest, imuna bolest, bolest nervnog sistema, metabolička bolest, respiratorna bolest, tromboza ili kardijačna bolest.
10. Jedinjenje prema bilo kom od patetentnih zahteva 1-7 za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja povezanog sa PI3K kod subjekta kod koga postoji potreba za tim, pri čemu, bolest, poremećaj ili stanje povezano sa PI3K je bolest povezana sa imunim sistemom, bolest ili poremećaj koji uključuje inflamaciju, kancer ili druga proliferativna bolest, hepatička bolest ili poremećaj, ili bolest ili poremećaj bubrega.
11. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time što bolest, poremećaj ili stanje povezano sa PI3K je izabrano od inflamacije, glomerulonefritisa, uveitisa, hepatičkih bolesti ili poremećaja, bolesti ili poremećaja bubrega, hronične opstruktivne bolesti pluća, reumatoidnog artritisa, inflamatorne bolesti creva, vaskulitisa, dermatitisa, osteoartritisa, inflamatorne bolesti mišića, alergijskog rinitisa, vaginitisa, intersticijalnog cistitisa, skleroderme, osteoporoze, ekcema, alogene ili ksenogene transplantacije, odbacivanja grafta, bolesti grafta protiv domaćina, lupus eritematozusa, plućne fibroze, dermatomiozitisa, tiroiditisa, mijastenije gravis, autoimune hemolitičke anemije, cistične fibroze, hroničnog relapsirajućeg hepatitisa, primarne bilijarne ciroze, alergijskog konjuktivitisa, hepatitisa, atopijskog dermatitisa, astme, Sjogren-ovog sindroma, odbacivanja transplantiranog organa, multiple skleroze, Guillain-Barre sindroma, autoimunog uveitisa, autoimune hemolitičke anemije, perniciozne anemije, autoimune trombocitopenije, temporalnog arteritisa, anti-fosfolipid sindroma, vaskulitisa kao što je Wegener-ova granulomatoza, Behcet-ove bolesti, psorijaze, dermatitis herpetiformis, pemfigus vulgaris, vitiliga, Crohn-ove bolesti, kolitisa, ulceroznog kolitisa, primarne bilijarne ciroze, autoimunog hepatitisa, dijabetes melitusa tipa 1 ili posredovanog preko imunog sistema, Grave-ove bolesti, Hashimoto-vog tiroiditisa, autoimunog ooforitisa i orhitisa, autoimunog poremećaja nadbubrežne žlezde, sistemskog lupus eritematozusa, polimiozitisa, dermatomiozitisa, ankiloznog spondilitisa, odbacivanja transplanta, odbacivanja grafta kože, artritisa, bolesti kostiju povezane sa povećanom resorpcijom kostiju, ileitisa, Barrett-ovog sindroma, adultnog respiratornog distres sindroma, hronične opstruktivne bolesti pluća; distrofije rožnjače, trahoma, onhocerciaze, simpatičkog oftalmitisa, endoftalmitisa; gingivitisa, periodontitisa; tuberkuloze; lepre; uremijskih komplikacija, nefroze; sklerodermatitisa, psorijaze, hroničnih demijelinizacionih bolesti nervnog sistema, neurodegeneracije povezane sa SIDA-om, Alzheimer-ove bolesti, infektivnog meningitisa, encefalomijelitisa, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, amitrofne lateralne skleroze, virusnog ili autoimunog encefalitisa; autoimunih poremećaja, vaskulitisa imunog kompleksa, sistemskog lupusa i eritematozisa; sistemskog lupus eritematozisa (SLE); kardiomiopatije, ishemične bolesti srca, hiperholesterolemije, ateroskleroze, preeklampsije; hronične insuficijencije jetre, traume mozga i kičmene možine, kancera, hematopoetskih tumora limfoidne linije, leukemije, akutne limfocitne leukemije, akutne limfoblastične leukemije, B-ćelijskog limfoma, T-ćelijskog limfoma, Hodgkin-ovog limfoma, ne-Hodgkin-ovog limfoma, limfoma dlakavih ćelija i Burkett-ovo limfoma; hematopoetskih tumora mijeloidne linije, akutnih mijelogenih leukemija, hroničnih mijelogenih leukemija, mijelodisplastičnog sindroma, promijelocitne leukemije; karcinoma bešike, karcinoma dojke, karcinoma debelog creva, karcinoma bubrega, karcinoma jetre, karcinoma pluća, sitnoćelijskog kancera pluća, kancera jednjaka, kancera žučne kese, kancera jajnika, kancera pankreasa, kancera želudca, kancera grlića materice, kancera tireoidee, kancera prostate, kancera kože, karcinoma skvamoznih ćelija; tumora mezenhimalnog porekla, fibrosarkoma, rabdomiosarkoma; tumora centralnog i perifernog nervnog sistema, astrocitoma, neuroblastoma, glioma, švanoma; melanoma, seminoma, teratokarcinoma, osteosarkoma, ksenoderma pigmentozum, keratoktantoma, tiroidnog folikularnog kancera, Kaposi-evog sarkoma, hroničnog bronhitisa, hronične limfocitne leukemije, multiplih mijeloma koji obuhvata tinjajući multipli mijelom, nesekretornog mijeloma, osteosklerotičnog mijeloma, leukemije plazma ćelija, solitarnog plazmacitoma i ekstramedularnog plazmacitoma, malog limfocitnog limfoma (SLL), indolentnog ne-Hodgkin-ovog limfoma (I-NHL), akutne limfocitne leukemije (ALL), limfoma mantle ćelija (MCL), folikularnog limfoma, Waldestrom-ove makroglobulinemije (WM), T-ćelijskog limfoma, B-ćelijskog limfoma i difuznog krupnoćelijskog limfoma B ćelija (DLBCL).
12. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time što bolest, poremećaj ili stanje povezano sa PI3K je izabrano od hronične limfocitne leukemije (CLL), ne-Hodgkin-ovog limfoma (NHL), akutne mijeloidne leukemije (AML), multiplog mijeloma (MM), malog limfocitnog limfoma (SLL), indolentnog ne-Hodgkin-ovog limfoma (I-NHL), akutne limfocitne leukemije (ALL), limfoma mantle ćelija (MCL), folikularnog limfoma, Waldestrom-ove makroglobulinemije (WM), T-ćelijskog limfoma, B-ćelijskog limfoma i difuznog krupnoćelijskog limfoma B ćelija (DLBCL).
13. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 9-12, koje dalje sadrži najmanje jedno drugo anti-kancersko sredstvo, anti-inflamatorno sredstvo, imunosupresivno sredstvo, steroid, ne-steroidno anti-inflamatorno sredstvo, antihistamin, analgetik ili njihovu smešu.
RS20171141A 2012-07-04 2013-07-02 Selektivni inhibitori pi3k delta RS56494B1 (sr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2692CH2012 2012-07-04
IN2693CH2012 2012-07-04
US201261691561P 2012-08-21 2012-08-21
US201261691586P 2012-08-21 2012-08-21
PCT/IB2013/055434 WO2014006572A1 (en) 2012-07-04 2013-07-02 Selective pi3k delta inhibitors
EP13744836.1A EP2870157B1 (en) 2012-07-04 2013-07-02 Selective pi3k delta inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56494B1 true RS56494B1 (sr) 2018-01-31

Family

ID=54193752

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171141A RS56494B1 (sr) 2012-07-04 2013-07-02 Selektivni inhibitori pi3k delta
RS20190687A RS58793B1 (sr) 2012-07-04 2013-07-02 Selektivni inhibitori pi3k delta

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190687A RS58793B1 (sr) 2012-07-04 2013-07-02 Selektivni inhibitori pi3k delta

Country Status (32)

Country Link
US (7) US9150579B2 (sr)
EP (2) EP3260455B1 (sr)
JP (2) JP6181173B2 (sr)
KR (2) KR102216606B1 (sr)
CN (2) CN109970742A (sr)
AP (1) AP2015008207A0 (sr)
AR (1) AR091677A1 (sr)
AU (1) AU2013285081B2 (sr)
BR (1) BR112014033055B1 (sr)
CA (1) CA2876995C (sr)
CL (1) CL2014003511A1 (sr)
CO (1) CO7170166A2 (sr)
CY (2) CY1119588T1 (sr)
DK (2) DK2870157T3 (sr)
EA (1) EA028750B1 (sr)
ES (1) ES2647416T3 (sr)
HR (1) HRP20171610T1 (sr)
HU (1) HUE034591T2 (sr)
IL (1) IL236351B (sr)
LT (2) LT2870157T (sr)
MX (1) MX357043B (sr)
MY (1) MY169987A (sr)
PH (2) PH12014502865A1 (sr)
PL (2) PL2870157T3 (sr)
PT (1) PT2870157T (sr)
RS (2) RS56494B1 (sr)
SG (2) SG11201408821SA (sr)
SI (2) SI2870157T1 (sr)
SM (2) SMT201900334T1 (sr)
TW (1) TWI598100B (sr)
WO (1) WO2014006572A1 (sr)
ZA (2) ZA201409329B (sr)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS56432B1 (sr) 2009-11-05 2018-01-31 Rhizen Pharmaceuticals S A Novi benzopiran modulatori kinaze
MX365160B (es) * 2011-05-04 2019-05-24 Rhizen Pharmaceuticals Sa Compuestos novedosos como moduladores de proteína cinasas.
US10130635B2 (en) 2012-05-04 2018-11-20 Rhizen Pharmaceuticals Sa Process for preparation of optically pure and optionally substituted 2-(1-hydroxy-alkyl)-chromen-4-one derivatives and their use in preparing pharmaceuticals
JP6290186B2 (ja) * 2012-05-04 2018-03-07 ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー 光学的に純粋で置換基を有していてもよい２−（１−ヒドロキシ−アルキル）クロメン−４−オン誘導体の調製方法および医薬品調製におけるそれらの使用
SG11201408821SA (en) * 2012-07-04 2015-01-29 Rhizen Pharmaceuticals Sa Selective pi3k delta inhibitors
DK3150256T3 (da) * 2012-11-02 2020-08-24 Tg Therapeutics Inc Kombination af anti-cd20-antistof og pi3-kinaseselektiv hæmmer
RU2019134551A (ru) 2013-05-30 2019-11-22 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы
CN113616656B (zh) 2014-03-19 2023-02-17 无限药品股份有限公司 用于治疗PI3K-γ介导的障碍的杂环化合物
US20150320754A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
BR112016027674A2 (pt) * 2014-05-27 2017-08-15 Rhizen Pharmaceuticals Sa Formas melhoradas de um inibidor seletivo de pi3k delta para uso em formulações farmacêuticas
CN106661029B (zh) * 2014-06-27 2019-04-05 理森制药股份公司 作为PI3δ和γ蛋白激酶的选择性双重抑制剂的取代色烯衍生物
JP6291601B2 (ja) 2014-07-04 2018-03-14 ルピン・リミテッド Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのキノリジノン誘導体
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3350183B1 (en) 2015-09-14 2025-04-02 Twelve Therapeutics, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
US20190070183A1 (en) * 2015-11-04 2019-03-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Targeting Casein Kinase-1 and PI3K/AKT/mTOR Pathways for Treatment of c-Myc-Overexpressing Cancers, Organ Transplant Associated Complications and Autoimmune Diseases
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
ES2908001T3 (es) * 2016-04-29 2022-04-27 Yuhan Corp Derivado de quinazolina o su sal y composición farmacéutica que comprende el mismo
SG11201810333UA (en) 2016-05-27 2018-12-28 Tg Therapeutics Inc Combination of anti-cd20 antibody, p13 kinase-delta selective inhibitor, and btk inhibitor to treat b-cell proliferative disorders
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX391135B (es) 2016-06-24 2025-03-21 Infinity Pharmaceuticals Inc Terapias de combinacion.
WO2018002958A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel hydrazide containing compounds as btk inhibitors
JP2019526595A (ja) 2016-09-09 2019-09-19 ティージー セラピューティクス，インコーポレイテッド 血液癌を治療するための抗ｃｄ２０抗体、ｐｉ３キナーゼ−デルタ阻害剤および抗ｐｄ−１抗体または抗ｐｄ−ｌ１抗体の組み合わせ
JP6934562B2 (ja) 2017-08-22 2021-09-15 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療用複素環式化合物
CN108434150B (zh) * 2018-02-09 2020-03-10 天津医科大学总医院 Zstk474用于制备ean治疗药物的应用
US11186579B2 (en) 2018-07-06 2021-11-30 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
WO2020010200A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
EP3828184A4 (en) * 2018-08-21 2022-05-04 Medshine Discovery Inc. PYRAZOLOPYRIMIDI DERIVATIVES AND USE THEREOF AS A PI3K INHIBITOR
WO2020259463A1 (zh) * 2019-06-27 2020-12-30 杭州和正医药有限公司 一种酪蛋白激酶1ε抑制剂、药物组合物及其应用
BR112022000684A2 (pt) * 2019-07-15 2022-03-03 Johnson Matthey Plc Monotosilato de umbralisibe, processo para preparar uma forma amorfa, forma amorfa de monotosilato de umbralisibe, composição farmacêutica, e, método de tratamento de doença
WO2021164789A1 (zh) * 2020-02-21 2021-08-26 南京明德新药研发有限公司 一种吡唑并嘧啶类化合物的晶型及其应用
WO2022104150A1 (en) 2020-11-12 2022-05-19 Tg Therapeutics, Inc. Triple combination to treat b-cell malignancies
CN114891005B (zh) * 2022-03-30 2024-01-19 武汉九州钰民医药科技有限公司 一种乌帕利斯对甲苯磺酸盐的制备工艺
US11965032B1 (en) 2022-06-01 2024-04-23 Tg Therapeutics, Inc. Anti-CD20 antibody compositions
US11884740B1 (en) 2022-06-01 2024-01-30 Tg Therapeutics, Inc. Anti-CD20 antibody compositions
US11807689B1 (en) 2022-06-01 2023-11-07 Tg Therapeutics, Inc. Anti-CD20 antibody compositions
US11814439B1 (en) 2022-06-01 2023-11-14 Tg Therapeutics, Inc. Anti-CD20 antibody compositions

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62201882A (ja) * 1985-11-18 1987-09-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd イソフラボン誘導体
JPH08175990A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mitsubishi Chem Corp Ｐｉ３キナーゼ阻害剤とその製造法
JPH08176070A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mitsubishi Chem Corp ジデプシド誘導体及びｐｉ３キナーゼ阻害剤
GB9521987D0 (en) 1995-10-26 1996-01-03 Ludwig Inst Cancer Res Phosphoinositide 3-kinase modulators
JP2001247477A (ja) 2000-03-03 2001-09-11 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 抗腫瘍剤
ATE502941T1 (de) 2000-04-25 2011-04-15 Icos Corp Hemmer der menschlichen phosphatidyl-inositol-3- kinase delta
US6608053B2 (en) 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
EP1353693B1 (en) 2001-01-16 2005-03-16 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and paclitaxel, carboplatin or vinorelbine for the treatment of cancer
WO2003018057A1 (en) 2001-07-26 2003-03-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for glaucoma comprising as the active ingredient compound having pi3 kinase inhibitory effect
US6703414B2 (en) 2001-09-14 2004-03-09 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Device and method for treating restenosis
AU2002349912A1 (en) 2001-10-24 2003-05-06 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of phosphoinositide 3-kinase
AU2002357667A1 (en) 2001-10-24 2003-05-06 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of phosphoinositide 3-kinase
WO2003037886A2 (en) 2001-10-30 2003-05-08 Pharmacia Corporation Heteroaromatic carboxamide derivatives for the treatment of inflammation
NZ536190A (en) 2002-04-17 2007-08-31 Cytokinetics Inc Compounds for treating cellular proliferative diseases by modulating the activity of the mitotic kinesin KSP
US20040092561A1 (en) 2002-11-07 2004-05-13 Thomas Ruckle Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives
EA011807B1 (ru) 2002-07-10 2009-06-30 Лаборатуар Сероно Са Азолидинонвинильные производные конденсированного бензола
AU2003255529B2 (en) 2002-07-10 2008-11-20 Laboratoires Serono Sa Use of compounds for increasing spermatozoa motility
WO2004017950A2 (en) 2002-08-22 2004-03-04 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
US7601724B2 (en) 2002-09-04 2009-10-13 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
US7605155B2 (en) 2002-09-04 2009-10-20 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
EP1572744B1 (en) 2002-12-16 2010-06-09 Genentech, Inc. Immunoglobulin variants and uses thereof
US7601718B2 (en) 2003-02-06 2009-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
CN1809536A (zh) 2003-04-24 2006-07-26 麦克公司 Akt活性抑制剂
AU2004263148B2 (en) 2003-08-06 2008-08-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
US20050043239A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Jason Douangpanya Methods of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
US7501427B2 (en) 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
AU2005289644A1 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Imidazo{4,5-b}pyrazinone inhibitors of protein kinases
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
FR2882751B1 (fr) 2005-03-04 2007-09-14 Aventis Pharma Sa Hydrazinocarbonyl-thieno[2,3-c]pyrazoles, procede de preparation, compositions les contenant et utilisation
US20090258852A1 (en) 2005-07-08 2009-10-15 Arrington Kenneth L Inhibitors of Checkpoint Kinases
WO2007022268A2 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2621879A1 (en) 2005-09-06 2007-03-15 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazole thiophene compounds as plk inhibitors
WO2007044813A1 (en) 2005-10-07 2007-04-19 Exelixis, Inc. PYRIDOPYRIMIDINONE INHIBITORS OF PI3Kα
GB0520657D0 (en) 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
CA2624676A1 (en) 2005-10-21 2007-05-03 Jongwon Lim Tyrosine kinase inhibitors
EA200801716A1 (ru) 2006-01-18 2009-04-28 Амген Инк. Тиазольные соединения и их применение
JP2009528335A (ja) 2006-03-02 2009-08-06 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
JP2009532375A (ja) 2006-03-30 2009-09-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
CL2007001165A1 (es) 2006-04-26 2008-01-25 Hoffmann La Roche 2-(1h-indazol-4-il)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; proceso de preparacion de dicha composicion; kit farmaceutico; y uso para tratar enfermedades tales como cancer, desordenes inmunes y enfermedades cardiovasculares.
CL2007001166A1 (es) 2006-04-26 2008-01-25 Piramed Ltd Compuestos derivados de pirimidina condensada, inhibidores de pi3-quinasa; procesos para preparar los compuestos; composicion farmaceutica que los comprende; uso de los compuestos en la preparacion de medicamentos; proceso para preparar la composicion farmaceutica; y kit que incluye a la composicion farmaceutica
US20090239936A1 (en) 2006-05-15 2009-09-24 Yoshikazu Sugimoto Prophylactic and Therapeutic Agent for Cancer
GB0610243D0 (en) 2006-05-23 2006-07-05 Novartis Ag Organic compounds
JP2009543768A (ja) 2006-07-14 2009-12-10 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬組み合わせ
ES2393410T3 (es) 2006-08-09 2012-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Pirrolotriazinas inhibidoras de quinasas
EP2064203A1 (en) 2006-09-14 2009-06-03 AstraZeneca AB 2-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-4-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
AR064155A1 (es) 2006-12-07 2009-03-18 Piramed Ltd Compuestos de inhibidores de fosfoinositido-3 quinasa y metodos de uso
BRPI0717907A2 (pt) * 2006-12-07 2013-11-05 Genentech Inc "composto, composição farmacêutica, métodos para tratar um câncer, para inbir ou modular a atividade da lipídeo quinase, processo para a produçãoo de uma composição farmacêutica, uso de um composto e kit"
EP2150255A4 (en) 2007-05-10 2011-10-05 Glaxosmithkline Llc CHINOXALINE DERIVATIVES AS P13 KINASE INHIBITORS
WO2009009016A1 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
ATE551342T1 (de) 2008-02-22 2012-04-15 Irm Llc Heterocyclische verbindungen und zusammensetzungen als c-kit- und pdgfr- kinasehemmer
WO2009108912A1 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase modulators
US20090227575A1 (en) 2008-03-04 2009-09-10 Wyeth 7H-PYRROLO[2,3-H]QUINAZOLINE COMPOUNDS, THEIR USE AS mTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS, AND THEIR SYNTHESIS
EP2265599B1 (en) 2008-03-04 2013-11-20 Natco Pharma Limited Crystal form of phenylaminopyrimidine derivative
EP2262806A1 (en) 2008-03-06 2010-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
UY31700A (es) 2008-03-13 2009-11-10 Boehringer Ingelheim Int Tiazolil-dihidro-indazoles
WO2009114870A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
CN101977912A (zh) 2008-03-19 2011-02-16 Osi医药有限公司 mTOR抑制剂的盐形式
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
JP5628145B2 (ja) 2008-03-19 2014-11-19 ケムブリッジ・コーポレーション 新規チロシンキナーゼ阻害剤
US20110053907A1 (en) 2008-03-27 2011-03-03 Auckland Uniservices Limited Substituted pyrimidines and triazines and their use in cancer therapy
EP2276767B1 (en) 2008-03-31 2014-05-07 Genentech, Inc. Benzopyran and benzoxepin pi3k inhibitor compounds and methods of use
US20090258907A1 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Abbott Laboratories Compounds useful as inhibitors of rock kinases
JP2011518171A (ja) 2008-04-16 2011-06-23 武田薬品工業株式会社 ５−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−３，８−ジメチル−ｎ−（１−メチルピペリドン−４−イル）−９ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−カルボキサミドの多形およびその使用方法
NZ588700A (en) 2008-04-16 2012-07-27 Vertex Pharma Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k)
WO2010057048A1 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Calistoga Pharmaceuticals Inc. Therapies for hematologic malignancies
MX2011009955A (es) 2009-03-24 2011-11-18 Gilead Calistoga Llc Atropisomeros de derivados de 2-purinil-3-tolil-quinazolinona y metodos de uso.
AP2011005956A0 (en) 2009-04-20 2011-10-31 Gilead Calistoga Llc Methods of treatment for solid tumors.
RS56432B1 (sr) 2009-11-05 2018-01-31 Rhizen Pharmaceuticals S A Novi benzopiran modulatori kinaze
WO2012037155A2 (en) * 2010-09-13 2012-03-22 Gtx, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
MX365160B (es) * 2011-05-04 2019-05-24 Rhizen Pharmaceuticals Sa Compuestos novedosos como moduladores de proteína cinasas.
SG11201408821SA (en) * 2012-07-04 2015-01-29 Rhizen Pharmaceuticals Sa Selective pi3k delta inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PH12014502865B1 (en) 2015-02-23
DK2870157T3 (da) 2017-11-06
LT3260455T (lt) 2019-06-10
JP6416339B2 (ja) 2018-10-31
AP2015008207A0 (en) 2015-01-31
US9669033B2 (en) 2017-06-06
BR112014033055A8 (pt) 2021-09-08
SG11201408821SA (en) 2015-01-29
CY1119588T1 (el) 2018-03-07
IL236351B (en) 2018-01-31
HK1209737A1 (en) 2016-04-08
US10570142B2 (en) 2020-02-25
PL3260455T3 (pl) 2019-12-31
US20170204105A1 (en) 2017-07-20
KR101988079B1 (ko) 2019-06-11
US20150361083A1 (en) 2015-12-17
EP2870157A1 (en) 2015-05-13
ZA201507539B (en) 2017-01-25
SMT201700560T1 (it) 2018-01-11
TWI598100B (zh) 2017-09-11
JP2015522009A (ja) 2015-08-03
RS58793B1 (sr) 2019-07-31
CO7170166A2 (es) 2015-01-28
US10072013B2 (en) 2018-09-11
MY169987A (en) 2019-06-19
SG10201704048UA (en) 2017-06-29
US20200270258A1 (en) 2020-08-27
TW201402123A (zh) 2014-01-16
MX357043B (es) 2018-06-25
PH12016500156B1 (en) 2017-04-10
US20210403475A1 (en) 2021-12-30
EP2870157B1 (en) 2017-08-30
US20170020881A1 (en) 2017-01-26
HUE034591T2 (en) 2018-02-28
EP3260455B1 (en) 2019-03-20
ZA201409329B (en) 2016-08-31
PL2870157T3 (pl) 2018-01-31
CN104470923A (zh) 2015-03-25
CY1121793T1 (el) 2020-07-31
EA028750B1 (ru) 2017-12-29
US9475818B2 (en) 2016-10-25
WO2014006572A1 (en) 2014-01-09
AU2013285081B2 (en) 2017-01-12
MX2014015946A (es) 2015-07-17
HRP20171610T1 (hr) 2018-03-23
KR20150036083A (ko) 2015-04-07
DK3260455T3 (da) 2019-06-11
SI2870157T1 (en) 2018-02-28
US20140011819A1 (en) 2014-01-09
AR091677A1 (es) 2015-02-18
PT2870157T (pt) 2017-11-27
CN109970742A (zh) 2019-07-05
EP3260455A1 (en) 2017-12-27
BR112014033055B1 (pt) 2023-01-31
PH12014502865A1 (en) 2015-02-23
LT2870157T (lt) 2017-12-11
PH12016500156A1 (en) 2017-04-10
US20190194206A1 (en) 2019-06-27
IL236351A0 (en) 2015-02-26
CA2876995C (en) 2020-10-06
ES2647416T3 (es) 2017-12-21
CN104470923B (zh) 2019-03-29
SI3260455T1 (sl) 2019-07-31
BR112014033055A2 (pt) 2017-06-27
JP6181173B2 (ja) 2017-08-16
CL2014003511A1 (es) 2015-07-10
SMT201900334T1 (it) 2019-07-11
KR20190064687A (ko) 2019-06-10
CA2876995A1 (en) 2014-01-09
JP2017186378A (ja) 2017-10-12
EA201492176A1 (ru) 2015-08-31
KR102216606B1 (ko) 2021-02-17
US9150579B2 (en) 2015-10-06
AU2013285081A1 (en) 2015-01-22
US10981919B2 (en) 2021-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10981919B2 (en) Selective PI3K delta inhibitors
ES2729151T3 (es) Inhibidores de PI3K delta selectivos
HK1248674A1 (en) Selective pi3k delta inhibitors
HK1209737B (en) Selective pi3k delta inhibitors
OA21131A (en) Selective PI3K Delta Inhibitors.
OA19623A (en) Selective PI3K Delta Inhibitors.