RS55392B1 - Brzo topljiva formulacija za oralno doziranje - Google Patents

Abstract

Obezbeđene su granule za proizvodnju unapređenih brzotopljivih farmaceutskih oralno doznih oblika. Osim jednog leka, granule se sastavljaju od kombinacije podloge, koja se sastoji od superdezintegratora (od dva agensa izabranih iz grupe krospovidona i kroskarmeloze natrijuma) dispergujućeg sredstva i sredstva za vezivanje i mogu, takođe, uključuti druge konvencionalne sastojke, kao što su sredstva za zaslađivanje i ukus. Granule, o kojima je reč, imaju prednost u tome što su stabilne i što se mogu pripremiti bez pomoći rastvarača i bez potrebe za posebnim uslovima sredine ili obrade. Dozni oblici, posebno tablete, koji se pripremaju od njih na konvencionalnoj opremi, raspadaju se u ustima za otprilike dvadeset pet sekundi.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na formulaciju za Čvrste oralno-dozne oblike, koji se u ustima brzo rasprše.

Postoji čitav niz različitih čvrstih farmaceutskih doznih oblika, koji se brzo rastvaraju ili raspadaju u čaši vode ili u gastrointestinalnom traktu. Takvi dozni oblici poznati su u struci dugi niz godina. Dobro su poznate očigledne prednosti u praktičnosti nosećih doznih oblika, koji će se rastvoriti ili šumeči rastvoriti u vodi da bi se oslobodili lekovi. Već dugo postoji terapeutska potreba za posedovanjem oralnog doznog oblika, koji će se brzo rastvoriti ili raspasti u ustima za situacije gde je neophodna hitna medikacija, a voda nije raspoloživa.

Početno, mora biti podvučena granica između brzo-topljivih doznih oblika i doznih oblika koji se brzo raspadaju. Prvi oblik je namenjen za rastvaranje ili raspadanje u ustima pacijenta za manje od jednog minuta, dok je drugi namenjen prvenstveno za rastvaranje ili raspadanje u okviru 3 do 20 minuta u kiselom medijumu želuca ili posudi vode. Poznati test za dozne oblike koji se brzo raspadaju je vreme raspadanja u 0.1 N hlorovodoničnoj kiselini. Stručna lica u ovoj oblasti proceniće da zahtevi za formulisanje doznih oblika, koji će ispuniti ove kriterijume, nužno moraju biti različiti, budući da su uslovi, posebno pH u ustima i želucu potpuno različiti. Još važnije, vreme za koje se dozni oblik mora rastvoriti ili raspasti u ustima, nužno je mnogo kraće nego u želucu, sa jasnim izuzetkom doznih oblika, npr. bombona, koji su specifično formulisani da bi se polako rastvarali u ustima.

Drugi značajan stav koji je zajednički najvećem broju, ako ne svim formulacijama doznih oblika koje su namenjene za brzo topljenje ili brzo raspadanje, jeste potreba da se preduzmu mere opreza pri izradi, pakovanju, rukovanju i čuvanju završenih doznih oblika jer pokazuju tendenciju da budu i higroskopni i drobljivi. Dozni oblici, koji se oslanjaju na šumeće rastvaranje, kako bi se podstaklo njihovo raspadanje, posebno su osetljivi na vlagu i moraju biti pakovani sa specijalnim navlakama, čepovima, paketićima agenasa za sušenje i slično.

Bez obzira na takve moguće probleme, još postoji naglašena potreba za doznim oblicima, koji se mogu brzo rastvoriti ili raspasti zbog očiglednih prednosti posedovanja terapeutske doze u okviru takvog doznog oblika, koja je raspoloživa za apsorpciju u vrlo kratkom vremenu. Osim prednosti brze raspoloživosti, brzo-topljivi dozni oblici su pogodni za primenu lekova pacijentima, kao što su veoma mladi, stariji, neposlušni pacijenti, kao i oni, koji imaju fizičko oštećenje, koje otežava ako ne i potpuno onemogućava gutanje intaktnog doznog oblika. Brzo-toplijivi dozni oblici pogodni su, dalje, u situacijama kada pitka voda nije lako dostupna ili poželjna za upotrebu. Lekovi koji odgovaraju takvim doznim oblicima bi obuhvatili: sedative, hipnotike, antipsihotike, lekove za poremećaje kretanja, blage stimulanse, kao što je kofein i slično.

Stučna lica u ovoj oblasti znaju da postoje dva osnovna koncepta sjedinjavanja, koja su priznata u izradi doznih oblika za brzo rastvaranje/raspadanje. Prvi od njih, posebno pogodan za izradu brzo-topljivih doznih oblika je sušenje zamrzavanjem, u kome su grudvasti komad ili tanki sloj pripremljeni iz zamrzavanjem osušenog rastvora ili suspenzije leka i prikladnih podloga u vodi ili drugim rastvaračima. Takvi tanki slojevi se rastvaraju veoma brzo na jeziku, tj., u okviru otprilike deset sekundi, zbog kombinacije velikog afiniteta za vlagu, koja proističe iz postupka sušenja zamrzavanjem i veoma velike poroznosti, koja podstiče brz ulaz pljuvačke. Dok su takvi dozni oblici u stanju da se brzo raspadnu/rastope u ustima, postupak sušenja zamrzavanjem ima nekoliko nedostataka, među kojima je najvažnija činjenica da rastvor ili stabilna suspenzija leka moraju biti obrazovani pre nego što se mogu osušiti zamrzavanjem. Kako to nije uvek slučaj, obično su takvi rastvori vodeni i, zbog toga, nisu uvek pogodni za formulisanje lekova osetljivih na vodu. Sam postupak obično je naporan i zahteva vreme. Konačno, proizvedeni dozni oblici, osim što su higroskopni, pokazuju tendenciju da budu veoma mekani i zato, zahtevaju specijalno pakovanje otporno na vlagu i dodir i traže pažljivo rukovanje pre primene.

Druga glavna tehnologija koja se koristi u proizvodnji doznih oblika za brzo raspadanje, zasnovana je na specijalnim klasama šećera, kao što su manitol, sorbitol i slični, u kombinaciji sa superdezintegratorima. Ovi poslednji su podloge, koje se karakterišu specijalnim usmeravajućim kapacitetom kako bi se voda usmerila u unutrašnjost doznog oblika ili brzim bujanjem u vodi, pri čemu oba deluju tako da ubrzavaju raspadanje. Takođe, poznato je da se rastvaranje doznih oblika pojačava uključivanjem šumećih kombinacija, obično natrijum bikarbonata i slabe kiseline, kao što je limunska kiselina. Kao što je prethodno navedeno, šumeče formulacije zahtevaju specijalno pakovanje otporno na vlagu, budući da sasvim male količine vlage mogu biti dovoljne da započnu reakciju penušanja. Poznato je da su tehnike, kao što je granulacija sloja presvučenog tečnošću, korisne u izradi takvih formulacija. Veoma često, međutim, takve tehnologije zahtevaju specifična, veoma skupa postrojenja, koja uključuju specijalnu opremu za rukovanje, sredinu sa kontrolisanom vlažnošcu i slično. Uprkos takvim merama, dozni oblici, proizvedeni takvim tehnikama, obično zahtevaju pakovanje otporno na vlagu, neophodnost da se u upakovane pakete ili kapsule uključe i sredstva za apsorpciju vlage i slično.

Primer za učenje o ugradnji superdezintegratora u formulacije doznih oblika kako bi se pojačalo rastvaranje, jeste WO 98/030640, FMC Corporation. U njemu je izloženo da, zbog procene troškova, do 90% grupe superdezintegratora, koji obuhvataju: unakrsno-vezanu celulozu, unakrsno-vezanu karboksimetil celulozu, unakrsno-vezani škrob, kroskarmeloznu so alkalnog metala, krospovidon, alkalnometalni škrobni glikolat i slično, može biti zamenjeno ko-dezintegrantom. U okviru posiednje grupe, uključeni su: prirodna diatomejska silika, sintetski vodeni kalcijum silikat zemnoalkalnog metala i porozni hidrofilni zeolit. Težinski odnos superdezintegratora i ko-dezintegratora je naveden kao odnos od 4:1 do 1:10, poželjno 2-1:1. Nema znakova da se iz formulacije može izvesti bilo kakvo priznavanje prednosti, osim očiglednog razloga smanjenja izdataka, budući da su ko-dezintegratori manje skupi, a kombinacija je određena da poboljša željene rezultate.

Suprotno tome, Japanski patent 10114655, Kvovva Hakko Kogyo KK, prikazuje formulaciju, koja je namenjena za brzo rastvaranje u želucu, koja može sadržavati do 30% težine superdezintegratora, kao što je krospovidon ili hidroksipropilceluloza, kroskarmeloza i slično, i do 30% neutralnog ili alkalnog sastojka, uključujući: magnezijum aluminijum metasilikat, kalcijum silikat, so fosforne kiseline ili metalni hidroksid. Dozni oblik je namenjen za lekove koji proizvode gel pri kiselom pH.

Postoje brojni drugi primen specifičnih formulacija, koje koriste jednu ili više, gore razmatranih, tehnika ili mehanizama. U najvećem delu, međutim, oni, takode, poseduju u nekom stepenu jedan ili više nabrojanih nedostataka, npr., teško je ili skupo da se proizvedu dozni oblici takvim tehnikama, stvoreni dozni oblici su ili drobljivi ili osetljivi na faktore sredine, kao što je vlaga. Zato i dalje postoji potreba za formulacijom, koja ublažava ili uklanja ove nedostatke, dajući, uz to, brzo-topljive dozne oblike, koji će se raspasti u ustima u okviru 25 sekundi. Takve formulacije su obezbeđene u skladu sa ovim pronalaskom.

Ovaj pronalazak se odnosi na poseban aspekt i na unapređenje brzo topljivih formulacija, opisanih u U.S. prijavi sa Serijskim brojem 09/547,948, prijavljenoj 12. aprila 2000. Ovaj pronalazak se odnosi na poseban aspekt USSN 09/547,948, koji unapređuje brzo topljive formulacije, opisane u navedenoj prijavi, povećavajući bioekvivalentnost i stabilnost posebnih, ovde opisanih, brzo topljivih preparata. Posebno, ovde opisani, "Protip II", jeste jedan primer poboljšane brzo topljive formulacije, koja je ovde zahtevana, u kojoj je kombinacija superdezintegratora korišćena za uvećavanje bioekvivalentnosti i stabilnosti.

Tako je, u skladu sa prvim ostvarenjem ovog pronalaska, obezbeđen brzo topljivi farmaceutski dozni oblik, koji sadrži lek, superdezintegrator, dispergujuće sredstvo i vezno sredstvo, u kome je navedeni lek aripiprazol, i u kome je pomenuto dispergujuće sredstvo kalcijum silikat i u kome je pomenuti superdezintegrator izabran iz grupe koju Čine: krospovidon i kroskarmeloza natrij um.

U skladu sa drugim ostvarenjima ovog pronalaska, obezbeđeni su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovde opisani, u kojima je navedeni kalcijum silikat orto-, meta- ili alfa triklinski-kalcijum silikat.

U skladu sa drugim ostvarenjima ovog pronalaska, obezbeđeni su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovde opisani, u kojima je navedeni kalcijum silikat alfa triklinski kalcijum silikat.

U skladu sa drugim ostvarenjima ovog pronalaska, obezbeđeni su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovde opisani, u kojima je navedeni kalcijum silikat sačinjen od kombinacije alfa triklinskog kalcijum silikata i najmanje jedne druge farmaceutske klase kalcijum silikata, u kome navedeni alfa triklinski kalcijum silikat učestvuje sa od 10% do 90% težine navedene kombinacije.

U skladu sa drugim ostvarenjima ovog pronalaska, obezbeđeni su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovde opisani, u kojima navedeni kalcijum silikat ima površinsku oblast od 1.0 m<2>/gm do 210 n<V>Vgm, masenu gustinu od 0.075 g/cc do 0.90 g/cc, pravu gustinu od 1.70 g/cc do 2.90 g/cc i isparljivi sadržaj manji od 1% do 14% tež/tež.

U skladu sa drugim ostvarenjima ovog pronalaska, obezbeđeni su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovde opisani, u kojima navedeni lek ne učestvuje sa više od 30 procenata težine navedenog leka u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.

U skladu sa drugim ostvarenjima ovog pronalaska, obezbeđeni su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovde opisani, u kojima navedeni lek ne učestvuje sa više od 15 procenata težine navedenog leka u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.

U skladu sa drugim ostvarenjima ovog pronalaska, obezbeđeni su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovde opisani, u kojima je navedeni lek aripiprazol.

U skladu sa drugim ostvarenjima ovog pronalaska, obezbeđeni su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovde opisani, u kojima navedeni superdezintegratorski agens učestvuje sa od 3 do 15 procenata težine navedenog superdezintegratorskog agensa u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.

U skladu sa drugim ostvarenjima ovog pronalaska, obezbeđeni su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao Što su ovde opisani, u kojima navedeni superdezintegratorski agens obuhvata od 4 do 10 procenata težine navedenog superdezintegratorskog agensa u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.

U skladu sa drugim ostvarenjima ovog pronalaska, obezbeđeni su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao Što su ovde opisani, u kojima navedeni superdezintegratorski agens učestvuje sa od 4 do 8 procenata težine navedenog superdezintegratorskog agensa u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.

U skladu sa drugim ostvarenjima ovog pronalaska, obezbeđeni su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovde opisani, u kojima navedeni superdezintegratorski agens obuhvata od 5 do 7 procenata težine navedenog superdezintegratorskog agensa u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.

U skladu sa drugim ostvarenjima ovog pronalaska, obezbeđeni su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovde opisani, u kojima navedeni superdezintegratorski agens učestvuje sa od 8 do 12 procenata težine navedenog superdezintegratorskog agensa u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.

U skladu sa drugim ostvarenjima ovog pronalaska, obezbeđeni su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovde opisani, u kojima navedeni superdezintegratorski agens obuhvata od 9 do 10 procenata težine navedenog superdezintegratorskog agensa u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.

U skladu sa drugim ostvarenjima ovog pronalaska, obezbeđeni su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovde opisani, u kojima je navedeni superdezintegratorski agens sastavljen od krospovidona i natrij um kroskarmeloze.

U skladu sa drugim ostvarenjima ovog pronalaska, obezbeđeni su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovde opisani, u kojima u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika, navedeni krospovidon učestvuje sa od 6 do 8 procenata težine navedenogkrospovidona, a navedena natrijum kroskarmeloza učestvuje sa od 2 do 4 procenta težine navedene natrijum kroskarmeloze.

U skladu sa drugim ostvarenjima ovog pronalaska, obezbeđeni su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovde opisani, u kojima navedeno sredstvo za raspodelu učestvuje sa od 1 do 10 procenata težine navedenog sredstva za raspodeiu u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.

U skladu sa drugim ostvarenjima ovog pronalaska, obezbeđeni su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovde opisani, u kojima navedeno sredstvo za raspodelu učestvuje sa od 1.5 do 3 procenata težine navedenog sredstva za raspodelu u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.

U skladu sa drugim ostvarenjima ovog pronalaska, obezbeđeni su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovde opisani, u kojima je navedeno sredstvo za raspodelu: amorfna silika, parena silika (fumed silica), diatomejska zemlja, talk, kaolin ili magnezijum aluminijum trisilikat.

U skladu sa drugim ostvarenjima ovog pronalaska, obezbeđeni su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovde opisani, u kojima navedeno sredstvo za raspodelu obuhvata od 10 do 50 procenata težine navedenog sredstva za vezivanje u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.

U skladu sa drugim ostvarenjima ovog pronalaska, obezbeđeni su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovde opisani, u kojima navedeno sredstvo za raspodelu sadrži od 12 do 20 procenata težine navedenog sredstva za vezivanje u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.

U skladu sa drugim ostvarenjima ovog pronalaska, obezbeđeni su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovde opisani, u kojima je navedeno sredstvo za vezivanje: mikrokristalna celuloza, hidroksipropil celuloza, etil celuloza, laktoza, manitoi ili kalcijum fosfat.

Još .neka druga ostvarenja ili aspekti ovog pronalaska nalaze se u kombinaciji jednog ili više ostvarenja ili aspekata, koji su ovde opisani.

U nastavku su opisana još neka druga ostvarenja ili aspekti ovog pronalaska.

Brzo topljivi farmaceutski dozni oblici ovog pronalaska mogu biti pripremljeni suvom granulacijom podloga sa lekom i pogodnim konvencionalnim sastojcima, kao Što su sredstva za ukus i zaslađivanje, bez upotrebe bilo kog rastvarača da bi se obrazovale stabilne granule, koje lako mogu biti komprimovane u dozne oblike na konvencionalnoj opremi, bez potrebe za specijalnim tehnikama obrade.

Aktivni lek može obuhvatati do 30% težine, posebno do oko 15% težine formulacije, zavisno od količine koja je potrebna za terapeutski efektivno doziranje i faktora, kao što su: njegov kapacitet za direktnu granulaciju, količina sredstava za ukus/zaslađivanje koja je potrebna da bi maskirala njegov ukus ili gorčinu i slično. U okviru cilja ovog pronalaska jeste da se upotrebe lekovi, koji su presvučeni zbog ukusa ili iz drugih razloga u razmatranim formulacijama, uz uslov da omotači ne interferiraju niti sa sastavljanjem niti sa raspadanjem tableta.

Pogodni superdezintegratori obu hvataju: krospovidon i natrijum kroskarmelozu. Krospovidonmožebitiupotrebljen u velikim količinama, a da ne prouzrokuje da formulacija, koja ihsadrži ima sklonost da želira.

Prikladna dispergujuća sredstva, o kojima se u struci, takođe, ponekad govori kao o sredstvima protiv slepljivanja, ukijučuju kalcijum silikat-njegove orto, meta i alfa triklinske oblike, magnezijum trisilikat-oblike orto i meta i silicijumsku kiselinu. Dispergujuće sredstvo koje ima prednost je kalcijum silikat. Posebno je poželjan kristalni alfa triklinski kalcijum silikat, koji se komercijalno može nabaviti od Aldrich Chemical Companv, koji zadovoljava sledeće specifikacije: 1.3 rrvVgm površinska oblast; 0.63 g/cc masena gustina; 2.90 g/cc prava gustma; i <1% tež/tež isparljivih materija. Takođe, posebnu prednost ima kristalni alfa triklinski kalcijum silikat, koji se komercijalno može nabaviti od J.M. Huber Inc., Tomita Pharmaceutical Co., Aldrich Chemical Companv, koji zadovoljava sledeće specifikacije: 1.0 do 15 m<2>/gm površinska oblast; 0.50 do .63 g/cc masena gustina; 2.40 do 2.90 g/cc prava gustina; i <1% tež/tež isparljivih materija. Takođe, pokazalo se da, isto tako i razne farmaceutske klase kalcijum silikata, koje se mogu nabaviti od drugih trgovaca, kao što je prikazano u Tabeli 1, proizvode zadovoljavajuće brzo-topljive dozne oblike. Ove obuhvataju orto i meta oblike kalcijum silikata, koji se mogu nabaviti od Alfa-Aesar, sintetske kalcijum silikate Micro-cel C i Micro-cel E, koji se mogu nabaviti od Celite Corp, Hubersorb 600 NF i Hubersorb 250 NF, koji se mogu nabaviti od J.M. Huber Corp i kombinacije njihovih različitih klasa. Nađeno je da ovi proizvodi pokrivaju sledeći opseg specifikacija za kalcijum silikat: 1.0 m<2>/gm do 210 mVgm površinska oblast; 0.075 g/cc do 0.90 g/cc masena gustina; 1.70 do 2.90 g/cc prava gustina; i <1% do 14% tež/tež isparljivi sadržaj. Tabela 1 nabraja pojedinačne specifikacije za svaki od materijala dobijenih od gore pobrojanih trgovaca.

Alfa triklinski kalcijum silikat se zgodno kombinuje u formulacijama koje su predmet razmatranja sa najmanje jednim kalcijum silikatom druge farmaceutske klase, gde bi alfa triklinski oblik obuhvatio od 10% do

90% težine kombinacije. Suprotno njegovoj upotrebi u konvencionalnim formulacijama za tabletiranje, neočekivano je da je dispergujuće sredstvo, t.j., kalcijum silikat, primarni sastojak kombinacije podloge ovih formulacija jer, stručna lica u ovoj oblasti generalno smatraju da je slabo kompresibilan.

Primeri pogodnih sredstava za raspodelu, za kombinaciju za podlogu u ovim formulacijama obuhvataju: amorfnu siliku, parenu siliku, dijatomejsku zemlju, talk, kaolin, magnezijum aluminijum trisilikat i slično.

Prikladna sredstva za vezivanje su ona, koja, takođe, funkcionišu kao usmeravajuće ili raspodeljujuče sredstvo, tako što deluju da podstiču unos vode u dozne oblike, koji ih imaju u svom sastavu. Pogodna vezna sredstva uključuju ugljene hidrate. kao što su: mikrokristalna celuloza, hidroksipropil celuloza, etil celuloza, škrob, laktoza i, takođe, manitol i kalcijum fosfat. Mikrokristalna celuloza se komercijalno može nabaviti kao Avicel® PH (farmaceutska klasa) od FMC Corporation, Philadelphia, Pa., naročito: Avicel® PH 101, PH 102, PH 103, PH 112, PH 200, PH 301, PH 302 i Ceolus. Mikrokristalna celuloza se, takođe, može nabaviti od Mendell, Penwest Companv, Patterson, N.Y., kao Emcocel® 90M i Emcocel® 50M, koji se mogu zadovoljavajuće iskoristiti.

Formulacije ovog pronalaska mogu sadržavati druge konvencionalne sastojke, koje nalazimo u sličnim preparatima, a koji su poznati u struci i koji su priznati kao odobreni za upotrebu u preparatima koji se unose u organizam. Ovi bi obuhvatili, na primer, prirodne i veštačke arome, poliole, kao što su: manitol, sorbitol, maltitol i ksilitol, veštačka sredstva za zasladivanje, kao što su N-a-L-aspartil-L-fenilalanin 1-metil estar (aspartam) i 6-metil-3,4-dihidro-1,2,3-oksatiazin-4(3H)-on-2,2-dioksid, naročito njegovu kalijumovu so (acesulfam K), aromatske dodatke, kao što je vinska kiselina, tabletna sredstva za klizanje, kao što je magnezijum stearat i slično. Stručni praktičari farmaceutskog sjedinjavanja će proceniti da će količina sredstava za aromu i zasladivanje, ukoliko ih ima prisutnih u formulacijama ovog pronalaska, biti direktno proporcionalna ukusu ili gorčini leka. Sredstva za aromu i zasladivanje ne služe za oblaganje leka ali odgovaraju za maskiranje neprijatnog ukusa lekova, pridodati zajedno u homogenoj smeši sa njima. Uopšteno, ukupno takvi konvencionalni sastojci neće preći otprilike 32 procenta, poželjno, od 25 do 30 procenata težine u odnosu na ukupnu težinu formulacije.

Lek u formulacijama ovog pronalaska obično neće preći otprilike 30 procenata težine, poželjno, od 1 do 15 procenata težine formulacije. Oni, koji su stručni u ovoj oblasti će proceniti da će fizičke osobine samog leka, t.j. veličina i morfologija njegovih čestica, direktno uticati na njegov ograničeni sadržaj u formulacijama, koje su predmet razmatranja. Jasnije, potrebno je da bude dovoljno leka u doznom obliku proizvedenom iz razmatranih formulacija kako bi se obezbedilo lerapeutski efektivno doziranje. Dok se tvrdi dozni oblici mogu proizvesti od formulacija ovog pronalaska bilo kojom priznatom tehnikom, uključujući vlažnu granulaciju, posebna je prednost da se formulacije mogu suvo granulisati bez upotrebe posebne opreme i uslova, čime postaju pogodne za formulisanje lekova, koji su osetljivi na vlažnost i visoke temperature.

Primeri lekova, koji se mogu formulisati u brzo-topljive tablete u skladu sa ovim pronalaskom obuhvataju, bez namere ograničavanja, antihistaminike, sredstva protiv bolesti kretanja, analgetike, anti-upalna sredstva, antibiotike, sredstva za snižavanje holesterola, anksiolitike, antihipertenzive, antikancerna sredstva, hipnotike, antiulcerna sredstva, koronarne dilatatore, antivirusne lekove. antipsihotike, antidepresive, neuromuskularna sredstva, sredstva protiv dijareje, hipoglikemijska sredstva, supresore tireoideje, anabolična sredstva, antispazmodike, antimigrenozna sredstva, diuretike, stimulanse, dekongestive, relaksanse uterusa, antiaritmike, jedinjenja za mušku erektilnu disfunkciju, otvarače Maksi-K kanala ili neuroprotektivna sredstva za tečenje sloga ili Alchajmerove bolesti i njihove terapeutski odgovarajuće kombinacije.

Kako je prethodno navedeno, nesumnjiva prednost formulacije ovog pronalaska je ta što ona može biti suvo granulisana u stabilne, fine granule, koje se mogu direktno komprimovati u farmaceutski elegantne brzo-topljive oralno-dozne oblike, npr., tablete, kaplete, pločice i slično. Prednost ima izrada granula za brzo-topljive dozne oblike u skladu sa ovim pronalaskom, u dva koraka. Postupak obuhvata početno formiranje granula, 0 kojem se ovde govori kao intragranulaciji, mešanjem zajedno svih medikamenata, dispergujućeg sredstva, (sredstva za raspodelu), drugih konvencionalnih sastojaka, kao što je gore opisano i dela svakog od: superdezintegratora, sredstva za vezivanje i tabietnog sredstva za klizanje, u prikladnom mikseru da bi se osigurala u celosti ujednačena raspodela. Za ovaj korak, aparat koji ima prednost je konvencionalna V-mešalica. lako se manji deo dispergujućeg sredstva može izostaviti u intragranulaciji, poželjno je da se svo tad ugradi. IzmeŠana smeša se onda sabija u konvencionalnom roler uređaju koji ima takav otvor da je sabijena masa odatle u obliku traka. Alternativno, može se koristiti klipni postupak.. Trakasti materijal iz roler uređaja ili brikete sa stacionarne matrice se propuštaju kroz fino sito, npr., sito sa 30 otvora (600 mikrona), čime se lome u granule sa veličinom između otprilike 150 i 400 mikrona. Granule, ovako pripremljene intragranulacijom, se posle toga mešaju u prikladnom mikseru sa preostalim sastojcima, t.j., superdezintegratorom, sredstvom za vezivanje 1 sredstvom za klizanje, o kojima se ovde govori kao o sastojcima ekstragranulacije, kako bi se obrazovala konačna smeša koja se može direktno komprimovati u farmaceutske dozne oblike korišćenjem konvencionalne opreme, kao što je presa za tablete. Pre nego što se direktno komprimuje konačna smeša po formiranju, s obzirom na to da je stabilna, može se čuvati i kasnije presovati u dozne oblike. Nesumnjiva je prednost posebnih aspekata pronalaska o kome je reč, da se ove operacije izvode bez potrebe pribegavanja specijalnom rukovanju, kao što je preduzimanje mera protiv bilo kakvog kontakta vlage sa satojcima ili granulama i bez upotrebe uslova posebno kontrolisane temperature i vlažnosti.

Intragranulat obuhvata od otprilike 80 do 99, poželjno od 85 do 95, a najbolje 90 procenata težine konačne smeše. U odnosu na težinu konačne smeše, intragranulat poželjno obuhvata do 30 procenata težine, prednost ima od 6 do 20 procenata težine veznog sredstva, do 5 procenata težine, prednost ima od 2 do 4 procenta težine superdezintegratora i svakog dispergujućeg sredstva i sredstva za raspodelu. Sredstvo za vezivanje i superdezintegrator se dele između intragranulata i sastojaka ekstragranulacije u težinskim odnosima od otprilike 2:1 do 4:1 za vezno sredstvo i 0.5:2.0 i 2.0:0.5 za superdezintegrator. Konvencionalno tabletno sredstvo za klizanje se deli otprilike podjednako između intragranulata i sastojaka ekstragranulacije.

Konačna smeša se obrazuje mešanjem intragranulata i komponenti ekstragranulacije koje čine kombinaciju podloge, dodatkom u to preostalog tabletnog sredstva za klizanje i mešanjem do ujednačavanja. Alternativno, može se koristiti pristup direktnog komprimovanja u kome se svi sastojci, osim tabletnog sredstva za klizanje, izmešaju u prikladnoj mešalici, kao Što je konvencionalni V-uređaj, geometrijskom izgradnjom celokupne mase formulacije putem sekvencijalnog mešanja u toku tri minuta po svakom dodavanju i, konačno dodatkom sredstva za klizanje u mešavinu pošto su svi drugi sastojci izmešani.

Tablete, komprimovane na konvencionalnoj tabletnoj presi iz konačne smeše, koja je dobijena bilo granulacijom iz jednog koraka bilo direktnom kompresijom smeše, bile su farmaceutski izvrsne i u vodi su se raspadale u okviru deset sekundi. Tableta se smatra raspadnutom kada se potpuno raspadne do granula i kada nema zaostalih vidljivih komadića. S obzirom na to da lek nije neposredno vezan za bilo koji sastojak formulacije, on se oslobađa u okviru istog perioda. Druga prednost posebnih aspekata formulacija o kojima je reč jeste da se od njih mogu proizvesti robustni dozni oblici i dakle, izbeći potreba za specijalizovanim pakovanjima jedinične doze i pažljivim rukovanjem tokom proizvodnje ili upotrebe, kao što je Često slučaj sa postojećim doznim oblicima. Dozni oblici, koji se proizvedu iz formulacija posebnih aspekata ovog pronalaska, mogu se pakovati u konvencionalna blister pakovanja ili HDPE bočice.

Razumljivo je da će razna druga ostvarenja i modifikacije praktikovanjem pronalaska biti jasna i da će ih jednostavno moći izvesti stručna lica u ovoj oblasti, a da pri tome ne odstupe od cilja i smisla pronalaska kako je prethodno opisan. Prema tome, nije namera da okvir ovde pridodatih patentnih zahteva bude ograničen na gore izneti tačan opis, već da patentni zahtevi budu sastavljeni da sadrže sva obeležja upotrebljive novine koja pripada ovom pronalasku, uključujući sve karakteristike i ostvarenja koja, stručnjaci iz ove oblasti na koje se pronalazak odnosi, treba da tretiraju kao ekvivalente tome. Pronalazak je u nastavku opisan u odnosu na sledeći eksperimentalni rad.

Načini proizvodnje supstance leka aripiprazola za formulisanje u skladu sa ovim pronalaskom za brzo topljenje se mogu izvesti kako sledi.

Aripiprazol hidrat

Aripiprazol hidrat (zrnca) ovog pronalaska ima fiziko-hemijska svojstva data u nastavku ispod (1)-(5). Ovaj aripiprazol hidrat je opisan kasnije kao "aripiprazol hidrat A". (1) Ima endotermnu krivu koja je suštinski ista kao endotermna kriva termogravimetrijske/diferencijalne termalne analize (brzina zagrevanja 5°C/min), koja je prikazana na Slici 1. Posebno, karakteriše se pojavom malog pika na 71 °C i postepenog endotermnog pika 60°C do 120°C. (2) Ima 'H-NMR spektar koji je suštinski isti kao 'H-NMR spektar (DMSO-d6, TMS), prikazan na Slici 2. Posebno, ima karakteristične pikove na 1.55-1.63 ppm (m, 2H), 1.68-1.78 ppm (m, 2H), 2.35-2.46 ppm (m, 4H), 2.48-2.56 ppm (m. 4H + DMSO), 2.78 ppm (t. J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 ppm (brt, J = 4.6 Hz. 4H), 3.92 ppm (t. J = 6.3 Hz, 2H), 6.43 ppm (d, J = 2.4 Hz. 1H), 6.49 ppm (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H). 7.04 ppm (d, J = 8.1 Hz, 1H). 7.11-7.17 ppm (m, 1H), 7.28-7.32 ppm (m, 2H) i 10.00 ppm (s, 1H). (3) Ima spektar difrakcije X-zraka praška koji je suštinski isti kao spektar difrakcije x-zraka praška prikazan na Slici 3. Posebno, ima karakteristične pikove na 2<9 = 12.6°, 15.4°, 17.3°,18.0°, 18.6°, 22.5° i 24.8°. (4) Ima jasne infracrvene apsorpcione trake na 2951, 2822, 1692, 1577. 1447, 1378, 1187, 963 i 784 cm"' na IR (KBr) spektru. (5) Ima srednju vrednost veličine zrnaca od 50 u.m ili manje.

Postupak proizvodnje aripiprazol hidrata A

Aripiprazol hidrat A se proizvodi mlevenjem konvencionalnog aripiprazol hidrata.

Za usitnjavanje aripiprazol hidrata se mogu upotrebiti konvencionalni postupci mlevenja. Na primer, aripiprazol hidrat se može usitniti u mlinu. Može se upotrebiti široko korišćena mašina za mlevenje, kao što je atomizer, klinasti mlin, mlazni mlin ili kuglični mlin. Od ovih, prednost ima atomizer.

Što se tice specifičnih uslova mlevenja kada se koristi atomizer, za glavnu osu treba upotrebiti rotacionu brzinu od 5000-15000 rpm, na primer, sa rotacijom hranilice od 10-30 rpm i veličinom otvora sita od 1-5 mm.

Srednja vrednost veličine zrnaca aripiprazol hidrata A, dobijena mlevenjem bi normalno trebalo da bude 50 u.m ili manja, prednost ima vrednost od 30 u.m ili manja. Srednja vrednost veličine zrnaca se može utvrditi postupkom merenja veličine zrnaca, koji je opisan kasnije.

Merenje veličine zrnaca: 0.1 g zrnaca koje treba izmeriti je suspendovano u 20 ml n-heksanakog rastvora 0.5 g sojinog lecitina i veličina zrnaca je izmerena upotrebom metra raspođele veličine (Microtrack HRA, Microtrack Co.).

Kristali aripiprazol anhidrida

Kristali aripiprazol anhidrida ovog pronalaska imaju tiziko-hemijska svojstva data ispod u nastavku (6)-(10). Ovi kristali aripiprazol anhidrida su opisani kasnije kao "kristali aripiprazol anhidrida B". (6) Imaju<1>H-NMR spektar kojt je suštinski isti kao 'H-NMR spektar (DMSO-d0, TMS), prikazan na Slici 4. Posebno, imaju karakteristične pikove na 1.55-1.63 ppm (m, 2H),1.68-1.78 ppm (m. 2H). 2.35-2.46 ppm (m. 4H), 2.48-2.56 ppm (m, 4H + DMSO), 2.78 ppm (t. J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 ppm (brt, J = 4.6 Hz, 4H). 3.92 ppm (t. J = 6.3 Hz, 2H), 6.43 ppm (d. J = 2.4 Hz, 1H). 6.49 ppm (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 ppm (d, J = 8.1 Hz. 1H), 7.11-7.17 ppm {m. IH). 7.28-7.32 ppm (m. 2H) i 10.00 ppm (s, 1H). (7) Imaju spektar difrakcije X-zraka praška koji je suštinski isti kao spektar difrakcije x-zraka praška prikazan na Slici 5. Posebno, ima karakteristične pikove na20 =11.0°, 16.6°, 19.3°, 20.3° i 22.1° (8) Imaju jasne infracrvene apsorpcione trake na 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 i 779 cm'<1>na IR (KBr) spektru. (9) Pokazuju endotermni pik blizu otprilike 141.5°C u termogravimetrijskoj / diferencijalnoj termalnoj analizi (brzina zagrevanja 5°C/min). (10) Pokazuju endotermni pik blizu otprilike 140.7°C u diferencijalnoj skenirajućoj kalorimetriji (brzina zagrevanja 5°C/min).

Kristali aripiprazol anhidrida B ovog pronalaska imaju malu higroskopnost. Na primer, kristali aripiprazol anhidrida B ovog pronalaska zadržavaju sadržaj vode od 0.4% ili manji posle 24 sata u desikatoru podešenom na temperaturu od 60°C i vlažnost od 100%.

Dobro-poznati postupci merenja sadržaja vode se mogu koristiti sve dotle dok su to postupci, koji se uobičajeno koriste za merenje vodenog sadržaja kristala. Na primer, može se koristiti postupak kao što je Karl Fischerov postupak.

Postupak proizvodnje kristala aripiprazol anhidrida B

Kristali aripiprazol anhidrida B ovog pronalaska su pripremljeni, na primer, zagrevanjem gore-pomenutog aripiprazol hidrata A na 90-125°C. Vreme grejanja je generalno 3-50 sati, međutim, ne može se navoditi bezuslovno jer se razlikuje u zavisnosti od temperature zagrevanja. Vreme grejanja i temperatura zagrevanja su obrnuto srazmemi, tako da, na primer, vreme grejanja će biti duže pri nižoj temperaturi grejanja i kraće pri višoj temperaturi grejanja. Posebno, ukoliko je temperatura grejanja aripiprazol hidrata A 100°C, vreme grejanja bi normalno trebalo da bude 18 sati ili duže ili poželjno, 24 sata. Suprotno, ukoliko je temperatura zagrevanja aripiprazol hidrata A 120°C, vreme grejanja može biti 3 sata. Kristali aripiprazol anhidrida B ovog pronalaska mogu se pripremiti sa sigurnošću zagrevanjem aripiprazol hidrata A tokom 18 sati na 100°C i zatim, zagrevanjem tokom 3 sata na 120°C. Kristali aripiprazol anhidrida B ovog pronalaska mogu se, takođe, dobiti ako se vreme grejanja produži još više, ali ovo nije ekonomično.

Osim toga, kristali aripiprazol anhidrida B ovog pronalaska se proizvode, na primer, zagrevanjem konvencionalnih kristala aripiprazol anhidrida na 90-125°C. Vreme grejanja je generalno 3-50 sati, međutim, ne može se navoditi bezuslovno jer se razlikuje u zavisnosti od temperature zagrevanja. Vreme grejanja i temperatura zagrevanja su obrnuto srazmerni, tako da, na primer, vreme grejanja će biti duže pri nižoj temperaturi grejanja i kraće pri višoj temperaturi grejanja. Posebno, ukoliko je temperatura grejanja kristala aripiprazol anhidrida 100°C, vreme grejanja može biti 4 sata, a ukoliko je temperatura zagrevanja 120°C, vreme grejanja može biti 3 sata.

Kristali aripiprazol anhidrida, koji su sirovi materijal za izradu kristala aripiprazol anhidrida B ovog pronalaska, se izrađuju, na primer Postupkom a ili b u nastavku.

Postupak a:

Kristali aripiprazol anhidrida su pripremljeni dobro-poznatim postupcima, kao putem reakcije 7-(4-bromobutoksi)-3,4-dihidrokarbostirila sa 1-(2,3-dihlorofenil)piperadinom i rekristalizacijom nastalih sirovih kristala aripiprazol a sa etanolom, kako je opisano u Prime ru 1 japanske neispitane patentne publikacije Br. 191256/1990.

Postupak b:

Kristali aripiprazol anhidrida se pripremaju zagrevanjem konvencionalnog aripiprazol hidrata na temperaturi od najmanje 60°C i manjoj od 90°C. Vreme grejanja je generalno 1-30 sati, ali se ne može navesti bezuslovno, pošto se razlikuje u zavisnosti od temperature grejanja. Vreme grejanja i temperatura zagrevanja su u obrnutom odnosu tako da, na primer, vreme zagrevanja će biti duže niža temperatura grejanja i kraće viša temperatura zagrevanja. Posebno, ukoliko je temperatura zagrevanja aripiprazol hidrata 60°C, vreme zagrevanja može biti 8 sati dok ako je temperatura zagrevanja 80°C vreme zagrevanja će biti 4 sata.

Postupak b je opisan u Izveštajima 4. Japansko-Korejskog Simpozijuma o Tehnologiji razdvajanja {6.-8. oktobar, 1996.).

Dalje, Aripiprazol Anhidrid Kristali B ovog pronalaska su pripremljeni, na primer, zagrevanjem konvencionalnog aripiprazol hidrata na 90-125°C. Vreme zagrevanja je generalno 3-50 sati ali ne može se navesti bezuslovno, pošto se razlikuje zavisno od temperature zagrevanja. Vreme grejanja i temperatura zagrevanja su u obrnutom odnosu tako da na primer vreme zagrevanja će biti duže niža temperatura grejanja i kraće viša temperatura zagrevanja. Posebno, ukoliko je temperatura zagrevanja aripiprazol hidrata 100°C, vreme zagrevanja može biti 24 sata dok ako je temperatura zagrevanja 120°C vreme zagrevanja će biti 3 sata.

Aripiprazol hidrat, koji je sirovi materijal za izradu kristala aripiprazol anhidrida B ovog pronalaska, je proizveden, na primer, Postupkom c u nastavku.

Postupak c:

Aripiprazol hidrat se lako dobija rastvaranjem kristala aripiprazol anhidrida dobijenih gornjim Postupkom a u vodenom rastvaraču i zagrevanjem i zatim, hlađenjem nastalog rastvora. Upotrebom ove metode, aripiprazol hidrat se taloži u vidu kristala u vodenom rastvaraču.

Organski rastvarao koji sadrži vodu se obično upotrebljava kao vodeni rastvarač. Organski rastvarač bi trebalo da bude onaj, koji se meša sa vodom, kao što je na primer, alkohol, kao što je metanot, etanol, propanol ili izopropanol, keton, kao što je aceton, etar, kao što je tetrahidrofuran, dimetilformamid ili njihova mešavina, sa etanolom koji je posebno poželjan. Količina vode u vodenom rastvaraču može biti10-25% težine rastvarača ili, bolje, bliže 20% težine.

Kao što je gore pomenuto, aripiprazol anhidrid kristali B ovog pronalaska se pripremaju zagrevanjem na 95-125°C navedenog aripiprazol hidrata A, kristala konvencionalnog aripiprazol anhidrida ili konvencionalnog aripiprazol hidrata i navedeni aripiprazol hidrat A, kristali konvencionalnog aripiprazol anhidrida ili konvencionalnog aripiprazol hidrata se mogu koristiti bilo pojedinačno ili u kombinaciji.

Primeri, koji slede koristili su supstancu leka aripiprazola koja je napravljena prvim mlevenjem konvencionalnog hidrata aripiprazola i zatim, njegovim zagrevanjem kako bi se formirao anhidrovani oblik (anhidrid B).

PRIMER 1

Brzo-topljive tablete su pripremljene kao što sledi:

Osim magnezijum stearata, sastojci su izmešani u komercijalnoj V-mešalici u geometrijskim proporcijama, svaka na 5 minuta dok sve nije dodato. Zatim, dodat je magnezijum stearat i mešavina mešana dodatnih tri minuta. Izmešana formulacija je sabijena pod pritiskom od 30-35 kgF/cm<2>u komercijalnoj opremi za sabijanje sa otvorom, takvim da je sabijeni materijal odatle u obliku traka. Trake se propuštaju kroz sito sa 30 otvora (600 mikrona) kako bi se obrazovale stabilne granule od oko 150 do 400 mikrona.

Sastojci ekstragranulacije:

Intragranulat je stavljen u mešalicu i u to su dodati Avicel® PH 200 i krospovidon i smeša je mešana tokom pet minuta. Zatim je dodat magnezijum stearat i smeša je mešana u toku sledeca tri minuta kako bi se formirala konačna smeša. Tablete koje se komprimuju iz ovoga imaju silu drobljenja od 2.3 kP (3.5 SCU) i u 5 ml vode se raspadnu za 10 sekundi. Konačna izmešana formulacija je pokazala odličan protok i nije imala drugih problema, kao što su lomljenje, omotavanje i lepljenje. Pokazalo se da se korišćenjem Avicel® PH 102 kao intragranulatnog i Avicel© PH 200 kao ekstragranulatnog sastojka povećava kvalitet dobijenih tableta.

PRIMER 2

Brzo-topljive tablete, koje sadrže kombinaciju dve vrste kalcijum silikata su pripremljene kao što sledi:

Intragranulacija:

Osim magnezijum stearata, sastojci su izmešani u komercijalnoj V-mešalici u geometrijskim proporcijama, svaka na 5 minuta dok sve nisu dodate. Zatim, dodat je magnezijum stearat i mešavina mešana dodatnih tri minuta. Izmešana formulacija je sabijena i prosejana kako bi se obrazovale stabilne granule u skladu sa postupkom Primera 1.

Intragranulat je stavljen u mešalicu i u to su dodati Avicel® PH 200 i krospovidon i smeša je mešana tokom pet minuta. Zatim je dodat magnezijum stearat i smeša je mešana u toku sledeća tri minuta kako bi se formirala konačna smeša. Tablete koje se komprimuju iz ovoga imaju silu drobljenja od 2.0 kP (3.1SCU) i u 5 ml vode se raspadnu za10 sekundi.

PRIMER 3

Brzo-topljive tablete koje sadrže aripiprazol, lek protiv šizofrenije, pripremljene su, kao što sledi:

Intragranulacija:

Osim magnezijum stearata, sastojci su izmešani u komercijalnoj V-mešalici u geometrijskim proporcijama, svaka na 5 minuta dok sve nisu dodate. Dodat je magnezijum stearat i mešavina je mešana dodatnih tri minuta. Izmešana formulacija je sabijena i prosejana kako bi se obrazovale stabilne granule u skladu sa postupkom Primera 1.

Intragranulat je stavljen u rnešalicu i u to su dodati Avicel® PH 200 i krospovidon i smeša je mešana tokom pet minuta. Zatim je dodat magnezijum stearat i smeša je mešana u toku sledeća tri minuta kako bi se formirala konačna smeša. Tablete koje se komprimuju iz ovoga imaju silu drobljenja od 2.0 kP (3.1 SCU) i u 5 ml vode se raspadnu za 10 sekundi.

PRIMER 4

Brzo-topljive tablete koje sadrže aripiprazol su pripremljene kao što sledi:

Osim magnezijum stearata, sastojci su izmešani u komercijalnoj V-mešalici u geometrijskim proporcijama, svaka na 5 minuta dok sve nisu dodate. Dodat je magnezijum stearat i mešavina je mešana dodatnih tri minuta. Izmešana formulacija je sabijena i prosejana kako bi se obrazovale stabilne granule u skladu sa postupkom Primera 1.

Intragranulat je stavljen u mešalicu i u to su dodati Avicel® PH 200 i krospovidon i smeša je mešana tokom pet minuta. Zatim je dodat magnezijum stearat i smeša je mešana u toku sledeća tri minuta kako bi se formirala konačna smeša. Tablete koje se komprimuju iz ovoga imaju silu drobljenja od 2.3 kP (3.5 SCU) i u 5 ml vode se raspadnu za 10 sekundi.

PRIMER 10

IZRADA GRANULATA SA 2. 5% TEŽ/ TEŽ ARIPIPRAZOLA ZA l 2 MG- Ske I 5 MG-ske TABLETE PROTOTIP- a U

intragranularna formulacija:

Izrada intragranularne smeše:

1. Izabere se V-mešalica (koja radi brzinom od 50 rpm) za postupak mešanja. U prvom koraku mešanja, aripiprazol se postavlja između Ksilitola i Avicel-a PH 102, mesa u V-mešalici tokom 10 minuta. 2. U koraku 2, sve ostale podloge se odmere i stave u V-mešalicu iz koraka 1. Bilo je neophodno izvesti deagregaciju. Mešanje je završeno za 5 minuta. 3. Konačno, dodato je 0.25% magnezijum stearata i mesano tokom 3 minuta. 4. Za roler sabijanje može se upotrebiti Alexanderwerk WP 120X40 (roler uređaj) ili slična oprema sa sledećim parametrima: Spiralna brzina: 25 rpm Brzina valjaka: 5 rpm; Vakuumski pritisak:

-105 mbar

Granulator: 75 rpm (učvršćeno gornje 4 mm-sko sito i donje 0.8 mm-sko ili 20# sito)

Hidraulični pritisak: 50 bar

Izrada smeše po suvoj granulaciji:

1. Na osnovu prinosa iz koraka 4 izračunaj veličinu Šarže i stavi intragranulat u mešalicu sa preračunatim količinama Avicel® PH 200 i krospovidona i mešaj u toku 5 minuta. 2. Na kraju dodaj preostalu količinu magnezijum stearata i mešaj tokom 3 minuta. 2 mg-ske tablete mogu imati zeleni pigment umešan u gornji ekstragranularni deo u koncentraciji od 0.3% tež/tež, podešeno zamenom iste količine Avicel-a PH 200, t.j., količina Acicel-a PH 200 će biti 2.8% težVtež. 5 mg-ske tablete mogu imati plavu aluminijumsku boju, umešanu u gornji ekstragranularni deo u koncentraciji od 0.3% tež/tež, podešeno zamenom iste količine Avicel-a PH 200, t.j., količina Acicel-a PH 200 će biti 2.8% tež/tež.

Komprimovanje tableta:

1. Upotrebom gore pripremljenog granulata, tablete aripiprazola jačine 2 mg se mogu pripremiti komprimovanjem tableta teških 80 mg na bilo kojoj konvencionalnoj tabiet presi, koja može da proizvede tablete sa silom drobljenja od 3.0 kP ili 4.5 SCU. 2. Upotrebom gore pripremljenog granulata, tablete aripiprazola jačine 5 mg se mogu pripremiti komprimovanjem tableta teških 200 mg na bilo kojoj konvencionalnoj tabiet presi, koja može da proizvede tablete sa silom drobljenja od 3.0 kP ili 4.5 SCU.

PRIMER 11

IZRADA GRANULATA SA10% TEŽ/ TEŽ ARIPIPRAZOLA ZA I 10 MG- ske. 15 MG-ske. 20 MG- ske 1 30 MG- ske TABLETE PROTOTIP II

Intragranulama formulacija:

Izrada intragranularne smeše:

1. Izabere se V-mešalica (koja radi brzinom od 50 rpm) za postupak mešanja. U prvom koraku mešanja, aripiprazol se postavlja između Ksilitola i Avicel-a PH 102, meša u V-mešalici tokom 10 minuta. 2. U koraku 2, sve ostale podloge se ođmere i stave u V-mešalicu iz koraka 1. Bilo je neophodno izvesti deagregaciju. Mešanje je završeno za 5 minuta. 3. Konačno, dodato je 0.25% magnezijum stearata i mešano tokom 3 minuta. 4. 2a roler sabijanje može se upotrebiti Alexanderwerk WP 120X40 (roler uređaj) ili slična oprema sa sledećim parametrima: Spiralna brzina: 25 rpm Brzina valjaka: 5 rpm; Vakuumski pritisak:

-105 mbar

Granulator: 75 rpm (učvršćeno gornje 4 mm-sko sito i donje 0.8 mm-sko ili 20# sito)

Hidraulični pritisak: 50 bar

5. Na osnovu prinosa iz koraka 4 izračunaj veličinu šarže i stavi intragranulat u mešalicu sa preračunatim količinama Avicel® PH 200 i krospovidona i mešaj u toku 5 minuta. 6. Na kraju dodaj preostalu količinu magnezijum stearata i mešaj tokom 3 minuta.

• 10 mg- ske tablete mogu imati crveni oksid gvožđa umešan u

gornji ekstragranularni deo u koncentraciji od 0. 04% tež/ tež,

podešeno zamenom iste količine Avicel- a PH 200, tj, količina

Acicel- a PH 200 će biti 3. 06% tež/ tež,

• 15 mg- ske tablete mogu imati žuti oksid gvožđa umešan u gornji

ekstragranularni deo u koncentraciji od 0. 3% tež/ tež, podešeno

zamenom iste količine Avicel- a PH 200, t. j, količina Acicel- a PH

200 će biti 2. 8% tež/ tež.

• 20 mg- ske tablete mogu biti beie po boji i direktno izrađene iz

gore prikazane formulacije.

• 30 mg- ske tablete mogu imati crveni oksid gvožđa umešan u

gornji ekstragranularni deo u koncentraciji od 0. 04% tež/ tež,

podešeno zamenom iste količine Avicel- a PH 200, t. j, količina

Acicel- a PH 200 će biti 3. 06% tež/ tež.

Komprimovanje tableta:

1. Upotrebom gore pripremljenog granulata, tablete aripiprazola jačine 10 mg se mogu pripremiti komprimovanjem tableta teških 100 mg na bilo kojoj konvencionalnoj presi za tablete, koja može da proizvede tablete sa silom drobljenja od 3.0 kP ili 4.5 SCU. 2. Upotrebom gore pripremljenog granulata, tablete aripiprazola jačine 15 mg se mogu pripremiti komprimovanjem tableta teških 150 mg na bilo kojoj konvencionalnoj tabiet presi, koja može da proizvede tablete sa silom drobljenja od 3.0 kP ili 4.5 scu. 3. Upotrebom gore pripremljenog granulata, tablete aripiprazola jačine 20 mg se mogu pripremiti komprimovanjem tableta teških 200 mg na bilo kojoj konvencionalnoj tabiet presi, koja može da proizvede tablete sa silom drobljenja od 3.0 kP ili 4.5 SCU. 4. Upotrebom gore pripremljenog granulata, tablete aripiprazola jačine 30 mg se mogu pripremiti komprimovanjem tableta teških 300 mg na bilo kojoj konvencionalnoj tabiet presi, koja može da proizvede tablete sa silom drobljenja od 3.0 kP ili 4.5 SCU.

Farmakokinetičko ispitivanje 5 mg- skih brzo- topljivih tableta - Prototipovi I

i II na zdravim humanim ispitanicima

Izvedena je otvorena, randomizirana, dvo-periodna unakrsna studija uravnotežena 3 tretmanskom kontrolom, koja je obuhvatila 33 zdrava volontera. Svaki ispitanik je primio jednu pojedinačnu komercijalnu tabletu aripiprazola od 5 mg i 5 mg-sku dozu aripiprazola bilo kao brzo-topljiv Prototip I, bilo kao brzo-topljiv Prototip II (oba iz 2.5% tež/tež granulata).

Vreme raspadanja za oba prototipa u ustima je bilo manje od 30 sekundi. Međutim, dva prototipa su pokazala različite brzine rastvaranja u in-vitro testovima rastvaranja, korišćenjem postupaka USP testiranja rastvaranja. Dakle, cilj ove studije je bio da ispita da li bi ove razlike uticale na in-vivo ponašanje dva prototipa.

Farmakokinetički parametri iz kliničke studije su prikazani u nastavku:

Na osnovu statističke analize za Cmaxi AUC za dva prototipa (prikazano ispod), zaključeno je da je Prototip II bioekvivalent regularnim komercijalnim tabletama aripiprazola.

Jednogodišnja hemijska stabilnost brzo-topljivih tableta aripiprazola jačine 2 mg i 30 mg:

U nastavku su prikazani rezultati stabilnosti za tablete jačina 2mg i 30mg postavljenih na farmakopejsko IND testiranje stabilnosti. Kao što se vidi iz rezultata, ima samo jedan degradant koji pokazuje rast pod ubrzanim uslovima, kao i na sobnoj temperaturi. Ovaj degradant je identifikovan kao N-oksid.aripiprazola (SFO-14094). Nivoi viđeni kod 2 mg-skih tableta su značajno veći nego oni kod 30 mg-skih tableta. Isto tako, nivoi N-oksida u Prototip II formulaciji su značajno niži nego oni u Prototip I formulaciji.

Claims (18)

1. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik koji sadrži lek, superdezintegrator, dispergujuće sredstvo i sredstvo za vezivanje, naznačen time što je navedeni lek: aripiprazol i što je navedeno dispergujuće sredstvo kalcijum silikat i što je pomenuti superdezintegrator izabran iz grupe koju čine krospovidon i kroskarmeloza natrijum, gde, u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika, navedeni krospovidon učestvuje sa od 6 do 8 težinskih procenata i navedena kroskarmeloza natrijum učestvuje sa od 2 do 4 težinska procenta.

2. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik prema patentnom zahtevu 1. naznačen time što navedeno dispergujuće sredstvo učestvuje sa od 20 do 70 težinskih procenata u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.

3. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što navedeno dispergujuće sredstvo učestvuje sa od 35 do 45 težinskih procenata u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.

4. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik prema patentnom zahtevu 1, naznačen time Što je navedeni kalcijum silikat orto-, meta- ili alfa triklinski-kalcijum silikat.

5. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik prema patentnom zahtevu l, naznačen time što se navedeni kalcijum silikat sastoji od kombinacije alfa triklinskog-kalcijum silikata i najmanje jednog kalcijum silikata druge farmaceutske klase, pri čemu navedeni alfa triklinski-kalcijum silikat učestvuje sa od 10 do 90 težinskih procenata u navedenoj kombinaciji.

6. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što navedeni lek ne učestvuje sa više od 30 težinskih procenata u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.

7. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što navedeni lek ne učestvuje sa više od 15 težinskih procenata u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.

8. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik prema patentnom zahtevu 1, naznačen time Što navedeni superdezintegrator učestvuje sa od 9 do 10 težinskih procenata u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.

9. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što dalje sadrži sredstvo za raspodelu.

10. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik prema patentnom zahtevu 9, naznačen time što navedeno sredstvo za raspodelu učestvuje sa od 1 do 10 težinskih procenata u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.

11. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik prema patentnom zahtevu 10, naznačen time što navedeno sredstvo za raspodelu učestvuje sa od 1.5 do 3 težinskih procenata u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.

12. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik prema patentnom zahtevu 11, naznačen time što je navedeno sredstvo za raspodelu amorfna silika, parena silika („fumed silica"), dijatomejska zemlja, talk, kaolin ili magnezijum aluminijum trisilikat.

13. Brzo-topljivi fannaceutski dozni oblik prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je navedeno sredstvo za vezivanje mikrokristalna celuloza, hidroksipropil celuloza, etil celuloza, laktoza, manitol ili kalcijum fosfat.

14. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik koji sadrži lek, superdezintegrator, sredstvo za dispergovanje, sredstvo za raspodelu i sredstvo za vezivanje, naznačen time što je navedeni lek aripiprazol i sadrži ne više od 30 težinskih procenata u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika, navedeno sredstvo za dispergovanje je kalcijum silikat koji ima specifičnu površinu od 1.0 m<2>/g do 210 m<2>/g, masenu gustinu od 0.075 g/cc do 0.90 g/cc, pravu gustinu od 1.70 g/cc do 2.90 g/cc i isparljivi sadržaj od manje od 1 procenat do 14 procenata tež./tež. i koji učestvuje sa od 35 do 45 težinskih procenata u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika, navedeni superdezintegrator je krospovidon i kroskarmeloza natrijum, navedeni krospovidon učestvuje sa od 6 do 8 težinskih procenata u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika i navedena kroskarmeloza natrijum učestvuje sa od 2 do 4 težinskih procenata u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika i što je navedeno sredstvo za raspodelu amorfna silika, parena silika („fumed silica'4), dijatomejska zemlja, talk, kaolin ili magnezijum aluminijum trisilikat i učestvuje sa od 1 do 10 težinskih procenata u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.

15. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik koji sadrži lek, superdezintegrator, sredstvo za dispergovanje, sredstvo za raspodelu i sredstvo za vezivanje, naznačen time što je navedeni lek aripiprazol i sadrži ne više od 30 težinskih procenata u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika, navedeno sredstvo za dispergovanje je kalcijum silikat koji ima specifičnu površinu od 1.0 m2/g do 210 m<2>/g, masenu gustinu od 0.075 g/cc do 0.90 g/cc, pravu gustinu od 1.70 g/cc do 2.90 g/cc i isparljivi sadržaj od manje od 1 procenat do 14 procenata tež./tež. i koji učestvuje sa od 35 do 45 težinskih procenata u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika, navedeni superdezintegrator je krospovidon i kroskarmeloza natrijum, navedeni krospovidon učestvuje sa 7 težinskih procenata u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika i navedena kroskarmeloza natrijum učestvuje sa 3 težinska procenta u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika i što je navedeno sredstvo za raspodelu amorfna silika, parena silika („fumed silica"), dijatomejska zemlja, talk, kaolin ili magnezijum aluminijum trisilikat i učestvuje sa od 10 do 50 težinskih procenata navedenog sredstva za vezivanje u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.

16. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik koji sadrži lek, superdezintegrator, sredstvo za dispergovanje, sredstvo za raspodelu i sredstvo za vezivanje, naznačen time što je navedeni lek aripiprazol i sadrži ne više od 20 težinskih procenata u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika, navedeno sredstvo za dispergovanje je kalcijum silikat koji ima specifičnu površinu od 1.0 m<2>/g do 210 m<2>/g, masenu gustinu od 0.075 g/cc do 0.90 g/cc, pravu gustinu od 1.70 g/cc do 2.90 g/cc i isparljivi sadržaj od manje od 1 procenat do 14 procenata tež./tež. i koji učestvuje sa od 35 do 45 težinskih procenata u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika, navedeni superdezintegrator je krospovidon i kroskarmeloza natrijum, i što navedeni krospovidon učestvuje sa 7 težinskih procenata u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika i što navedena kroskarmeloza natrijum učestvuje sa 3 težinska procenta u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika i što je navedeno sredstvo za raspodelu amorfna silika, parena silika (..fumed silica"), dijatomejska zemlja, talk, kaolin ili magnezijum aluminijum trisilikat i učestvuje sa od 10 do 50 težinskih procenata navedenog sredstva za vezivanje u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.

17. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik koji sadrži lek, superdezintegrator, sredstvo za dispergovanje, sredstvo za raspodelu i sredstvo za vezivanje, naznačen time što je navedeni lek aripiprazol i sadrži ne više od 10 težinskih procenata u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika, navedeno sredstvo za dispergovanje je kalcijum silikat koji ima specifičnu površinu od 1.0 m<2>/g do 210 m<2>/g, masenu gustinu od 0.075 g/cc do 0.90 g/cc, pravu gustinu od 1.70 g/cc do 2.90 g/cc i isparljivi sadržaj od manje od 1 procenat do 14 procenata tež./tež. i koji učestvuje sa od 35 do 45 težinskih procenata u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika, navedeni superdezintegrator je krospovidon i kroskarmeloza natrijum i što navedeni krospovidon učestvuje sa 7 težinskih procenata u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika i što navedena kroskarmeloza natrijum učestvuje sa 3 težinska procenta u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.

18. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik koji sadrži lek, superdezintegrator, sredstvo za dispergovanje, sredstvo za raspodelu i sredstvo za vezivanje, naznačen time stoje navedeni lek aripiprazol i sadrži ne više od 5 težinskih procenata u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika, navedeno sredstvo za dispergovanje je kalcijum silikat koji ima specifičnu površinu od 1.0 m<2>/g do 210 m<2>/g, masenu gustinu od 0.075 g/cc do 0.90 g/cc, pravu gustinu od 1.70 g/cc do 2.90 g/cc i isparljivi sadržaj od manje od 1 procenat do 14 procenata tež./tež. i koji učestvuje sa od 35 do 45 težinskih procenata u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika, navedeni superdezintegrator je krospovidon i kroskarmeloza natrijum i što navedeni krospovidon učestvuje sa 7 težinskih procenata u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika i što navedena kroskarmeloza natrijum učestvuje sa 3 težinska procenta u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.