RS55231B1 - Postupak proizvodnje estetrola - Google Patents

Description

Tehnička oblast pronalaska

Sadašnji pronalazak se odnosi na novi postupak sinteze Estetrola.

Stanje tehnike

Estrogene supstance se uobičajeno upotrebljavaju u postupcima Terapije za mene hormona (HRT) i postupcima kontracepcije kod žena. Estetrol je biogeni estrogen koji se endogeno proizvodi od strane fetalne jetre tokom humane trudnoće. U skorije vreme, za estetrol je pronađeno da je efektivan kao estrogena supstanca za upotrebu u HRT. Druge važne aplikacije estetrola su na poljima kontracepcije, terapije autoimunih bolesti, prevencije i terapije tumora dojke i debelog creva, pojačanja libida, nege kože i zarastanja rana.

Sinteza estetrola i njegovih derivata je poznata u nauci. J. FISHMAN i H. GUZIK (J.Org.Chem, Vol 33, No 8, 3133-3135, 1968) opisuju put do estra-1,3,5(10)-trien-3,15a,16a,17p-tetrola (estetrol) uključujući cis hidroksilaciju dvogube veze ot-p-nezasićenog derivata dioksolana formule A, pri čemu Ac predstavlja acetil.

Osmijum tetraoksid se koristi za cis hidroksilaciju jedinjenja (A) i dobija se 17,17-etilendioksiestra-1,3,5(10)-trien-3,15a,16a-triol-3-acetat kao glavni proizvod. Ipak, pokušaji da se ukloni dioksolan grupa su u potpunosti propali.

Karbonil grupa na C173-hidroksiestetra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona se redukuje sa UAIH4do estra-1,3,5(10),15-tetraen-3,17-diola koji se izoluje kao diacetat (jedinjenje B). Jedinjenje B se podvrgne cis-hidroksilaciji dvogube veze D prstena korišćenjem osmijum tetraoksida što rezultira u formiranju estra-1,3,5(10)-trien-3,15a, 16a, 17a-tetraol-3-17-diacetata (jedinjenje C) kao glavnog proizvoda povezanog sa estra-1,3,4(10)-trien-3,15p,16p,17p-tetroi-3,17 diacetatom. Ova jedinjenja se izoluju hromatografijom tankog sloja. Jedinjenje C pod zagrevanjem sa K2C03u metanolu proizvodi estetrol (jedinjenje D) (Šema 1). Ukupan prinos iz ova tri koraka postupka je, počevši od estron-3-hidroksiestetra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona, samo oko 7%.

Verhaar M. T; et al (VVO 2004/041839) opisuje postupak pripremanja estetrola cis hidroksilacijom 17-acetiloksi-3-benziloksi-estra-1,3,5(10)-15-tetraena korišćenjem osmijum tetraoksida i trimetil-amin N-oksida u THF na 50°C. Rezultirajući 15,16-dihidroksilizovani sirovi derivat se dobija u prinosu od 84% ali je potrebno nekoliko kristalizacija da bi se prečistio ovaj intermedijarni proizvod. Konačan prinos nakon ovih prečišćavanje je oko 43%.

Buli, James R; et al u Journal of the Chemical Societv, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistrv (1972-1999), (2), 241-51; 1990 opisuje cis hidrokislaciju korišćenjem osmijum tetraoksida na 14,17-etano derivatu formule (E) pri čemu Pa predstavlja metil grupu a Pb je acetil grupa. Dobijena smeša se sastoji od oko 56% a,a-dihidroksi i 27% p,p-dihidroksi derivata.

Osim slabe selektivnosti za osmijumom katazolovanu dihidroksilaciju ovih 17[i-acetiloksi derivata, potrebna su zamorna prečišćavanja.

I dalje postoji potreba za poboljšanom sintezom estra-1,3,5(10)-15a, 16a, 17p-tetrola (estetrol).

Stoga je predmet sadašnjeg pronalaska da obezbredi postupak pripremanja estra-1,3,5(10),-trien 15a,16a,17p-tetrola koji savladava bar jedan od nedostataka iz stanja tehnike.

Suština pronalaska

Sadašnji pronalazak otkriva da se ovaj predmet može postići upotrebom postupka kako je definisan u priloženim zahtevima.

Prema sadašnjem pronalasku, obezbeđen je postupak pripremanja jedinjenja formule (I) (estra-1,3,5(10)-trien-3,15a, 16a,17p-tetrol):

gde se navedeni postupak sastoji od sledećih koraka:

a) reagovanja jedinjenja formule (II), sa sredstvom za sililovanje da se proizvede jedinjenje formule (Ili),

pri čemu P<1>predstavlja zaštitnu grupu odabranu od R<1>CO-, iliR<2>Si(R<3>)(R<4>),P<2>predstavlja zaštitnu grupu odabranu od (R<2>)Si(R<3>)(R<4>)-, pri čemu je R<1>grupa odabrana od Ci-galkila ili C3-6cikloalkila, gde je svaka od grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili Ci-4alkila; R<2>, R<3>i R<4>su svaki nezavisno grupa odabrana od Ci^alkila ili fenila, gde je svaka od ovih grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili Ci_4alkila;

b) reagovanja jedinjenja formule (III) u prisustvu bar jednog oksidacionog sredstva odabranog od permanganat soli, osmijum oksida, vodonik peroksida, ili

joda i srebro acetata da se proizvede jedinjenje formule (IV); i

c) deprotektovanja jedinjenja formule (IV) da se proizvede jedinjenje formule (I).

Pronalazak obezbeđuje poboljšani postupak za proizvodnju jedinjenja formule (I) u značajno višem prinosu i/ili uz nižu cenu od moguće prema prethodno poznatim sintezama. Posebno, sadašnji pronalazak dopušta pripremanje estra-1,3,5(10)-trien-3,15a,16a,17p-tetrola kao glavnog proizvoda sa malo ili bez estra-1,3,5(10 )-trien-3,15p,16p,17p-tetrol izomera.

Prema drugom aspektu, sadašnje otkriće takođe obuhvata estetrol direktno dobijen postupkom prema sadašnjem pronalasku, za upotrebu u postupku odabranom od postupka terapije zamene hormona, postupka tretiranja vaginalne suvoće, postupka kontracepcije, postupka pojačanja libida, postupka tretiranja kože, postupka promocije zarastanja rane, i postupka tretiranja ili sprečavanja poremećaja odabranih od grupe koja se sastoji od autoimunih bolesti, tumora dojke ili kolorektalnih tumora.

Gornje i druge karakteristike, svojstva i prednosti sadašnjeg pronalaska će postati očigledni iz detaljnog opisa koji sledi i koji ilustruje, putem primera, principe pronalaska.

Detaljan opis pronalaska

Ima se takođe razumeti da terminologija koja se ovde koristi nema nameru da bude ograničavajuća, pošto će obim sadašnjeg pronalaska biti ograničen samo sa priloženim zahtevima.

Kako se to ovde koristi, singularni oblici članova ,,a", ,,an" i ,,the" uključuju kako singularna tako i označavanja u pluralu osim ukoliko kontekst jasno ne diktira drugačije.

Pojmovi „obuhvata", „sadrži" i „sastoji se od" kako se to ovde koristi su sinonimi sa „uključujući", „uključuje" ili „sadrži se od", „sadrži", i inkluzivni su ili otvoreni i ne isključuju dodatne, nenavedene članove, elemente ili korake postupka. Ceniće se da pojmovi „uključivati", „uključuje" i „uključen" kako se to ovde koristi sadrže pojmove „sastojati se od", „sadrži" i „sastoji se od".

Navođenje numeričkog raspona krajnjim tačkama uključuje sve brojeve i razlomke koji se nalaze u okviru svakog posebnog raspona, kao i navedene krajnje tačke.

Osim ukoliko nije drugačije definisano, svi pojmovi koji se koriste u otkrivanju pronalaska, uključujući tehničke i naučne pojmove, imaju značenje koje se uobičajeno podrazumeva za stručnjaka iz oblasti nauke kojoj pronalazak pripada. Putem daljeg uputstva, definicije pojmova su uključene da se bolje razume ono Čemu uči sadašnji pronalazak.

U sledećim pasusima, različiti aspekti pronalaska su definisani detaljnije. Svaki aspekt tako definisan može biti kombinovan sa bilo kojim drugim aspektom ili aspektima osim ukoliko jasno nije naznačeno suprotno. Posebno, bilo koje svojstvo naznačeno kao poželjno ili povoljno može biti kombinovano sa bilo kojim drugim svojstvom ili svojstvima naznačenim kao poželjnim ili povoljnim.

Upućivanje kroz ovaj opis na „jednu realizaciju" ili „realizaciju" znači da je određeno svojstvo, struktura ili karakteristika opisano u vezi sa realizacijom uključeno u bar jednu realizaciju sadašnjeg pronalaska. Tako, pojavljivanje fraza ,,u jednoj realizaciji" ili „u realizaciji" na različitim mestima kroz ovaj opis ne moraju obavezno sve da upućuju na istu realizaciju, ali mogu. Štaviše, određena svojstva, strukture ili karakteristike mogu biti kombinovane na bilo koji pogodan način, kako bi to bilo očigledno stručnjaku iz ove oblasti iz ovog otkrića, u jednoj ili više realizacija. Štaviše, dok neke realizacije koje su ovde opisane uključuju neka ali ne i druga svojstva uključena u druge realizacije, kombinacije ili svojstva različitih realizacija treba da su u okviru obima ovog pronalaska, i da formiraju različite realizacije, kako bi to razumeli stručnjaci iz ove oblasti nauke. Na primer, u priloženim zahtevima, bilo koja od realizacija za koju je zatražena zaštita može biti upotrebljena u bilo kojoj kombinaciji.

Pojam „alkil" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, upućuje na sa lancem u normalnom nizu ili račvastu zasićenu ugljovodonik grupu spojenu sa jednogubim ugljenik-ugljenik vezama koje imaju 1 do 6 atoma ugljenika, na primer 1 do 5 atoma ugljenika, na primer 1 do 4 atoma ugljenika, poželjno 1 do 3 atoma ugljenika. Kada je ovde niže napisan broj nakon atoma ugljenika, tako napisan broj upućuje na broj atoma ugljenika koji imenovana grupa može da sadrži. Tako, na primer, d-ealkil znači alkil sa jednim do 6 atoma ugljenika. Primeri alkil grupa su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, ferc-butil, 2-metilbutil, pentil izo-amil i njegovi izomeri, heksil i njegovi izomeri.

Pojam „C3.6Cikloalkil", kao grupa ili deo grupe, upućuje na zasićeni ili delimično zasićeni ciklični alkil radikal koji sadrži od oko 3 do oko 6 atoma ugljenika. Primeri monocikličnih C3-6cikloalkil radikala uključuju ciklopropii, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.

Pojam ,,C2-6alkenil" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, upućuje na nezasićenu hidrokarbil grupu, koja može biti u normalnom nizu ili račvasta, i sadrži jednu ili više ugljenik-ugljenik dvogubih veza. Primeri C2-6alkenil grupa su etenil, 2-propenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil i njegovi izomeri, 2-heksenil i njegovi izomeri, 2,4-pentadienil i slično.

Pojam „Ce-ioaril", sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, kao grupa ili kao deo grupe, upućuje na polinezasićenu, aromatičnu hidrokarbil grupu koja ima jedan prsten (odnosno, fenil) ili višestruke prstenove spojene zajedno (n.pr. naftalen), ili je povezana kovalentno, i tipično ima od 6 do 10 atoma ugljenika; pri čemu je bar jedan prsten aromatičan. Neograničavajući primeri C6-ioarila obuhvataju fenil (C6aril), naftil, indanil ili 1,2,3,4-tetrahidro-naftil.

Pojam „Ci^alkilkarbonil", kao grupa ili deo grupe, predstavlja grupu formule -CO-R<3>, pri čemu R<a>predstavlja Ci-6cikloalkil kako je ovde definisan.

Pojam ,,C3-6Cikioalkilkarbonil", kao grupa ili deo grupe, predstavlja grupu formule - CO-R<c>, pri čemu R<a>predstavlja C3.ecikloalkil kako je ovde definisan.

Pojam ,,C2-6alkenilCi-6alkanoaf upućuje na jedinjenje koje ima formulu R<b->O-C0-R<a>pri čemu R<a>predstavlja C^ealkil kako je ovde definisan a R<b>predstavlja C2-6alkenil kako je ovde definisan.

Pojam „C2-6alkenilC3.6cikloalkanoat" upućuje na jedinjenje koje ima formulu R<b->0-CO-R<c>pri čemu R<c>predstavlja C3-ecikloalkil kako je ovde definisan a R<b>je C2-6alkenil kako je ovde definisan.

Pojam „C-i-ealkilenkarbonat" upućuje na jedinjenje koje ima formulu R<b->0-CO-0-R<a>pri čemu R<a>predstavljaCi-6alkil kako je ovde definisan a R<b>je C2-6alkenil kako je ovde definisan.

Pojam „heteroaril", sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, upućuje na aromatičan monocikličan ili policikličan heterocikl koji poželjno ima 5 do 7 atoma u prstenu a još poželjnije 5 do 6 atoma u prstenu, koji sadrži jedan ili više heteroatoma kao članove prstena odabrane od azota, kiseonika ili sumpora. Neograničavajući primeri heteroarila uključuju: piridinil, pirolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiaolil, tetrazolil, oksatriazolil, tiatriazolil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, oksazinil, dioksinil, tiazinil, triazinil. Poželjno je heteroaril odabran od grupe koja sadrži piridinil, pirolil, furanil, tiofenil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, tiazolil i pirazinil. Poželjnije, heteroaril je pridinil.

Sadašnji pronalazak se odnosi na postupak pripremanja jedinjenja formule (I), pri čemu se navedeni postupak sastoji od koraka

a) reagovanja jedinjenja formule (II), sa sredstvom za acilovanje ili sililovanje da se proizvede jedinjenje formule (III)

pri čemu

P1 je zaštitna grupa odabrana do R<1>CO-, ili R<2>Si(R<3>)(R<4>)-,

P<2>je zaštitna grupa odabrana odR<2>Si(R<3>)(R4)-,

R<1>predstavlja grupu odabranu od C-i.6alkil ili C3.6cikloalkil, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili Ci^alkila; poželjno R<1>je odabran od grupe koja obuhvata metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, ferc-butil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, gde je svaka pojedinačna grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od fluoro ili Ci^alkila; poželjnije R<1>je metil, etil, propil, izopropil, ciklopentil ili cikloheksil, još poželjnije R<1>je metil ili etil;

R<2>,R<3>i R<4>su svaki nezavisno grupa odabrana od Ci-6alkil ili fenil, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili Ci-4alkil; poželjno R<2>, R<3>i R<4>su svaki nezavisno odabrani od grupe koja sadrži metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, i fenil, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta gde je svaki nezavisno odabran od fluoro ili Ci-4alkil; poželjno R<2>, R<3>i R<4>su svaki nezavisno odabrani od grupe koja sadrži metil, etil, propil, izopropil, ili terc-butil, i fenil, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od fluoro ili Ci-2alkil;

gde se navedeni postupak takođe sastoji od koraka:

b) reagovanja jedinjenja formule (III) u prisustvu bar jednog oksidacionog sredstva odabranog od permanganat soli, osmijum oksida, vodonik peroksida, ili joda i srebro acetata da se proizvede jedinjenje formule (IV), poželjno je navedeno oksidaciono sredstvo kalijum permanganat; i c) deprotekcije jedinjenja formule (IV) da se proizvede jedinjenje formule (I).

Poželjno je P<1>odabran od grupe koja sadrži ferc-butil-dimetil-silil, difenil-metil-silil,

dimetil-fenil-silil, trimetil-silil, trietil-silil i triizopropil-silil, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili d^alkil; poželjnije P<1>je terc-butil-dimetil-silil.

Prema pronalasku, korak (a) se sastoji od reagovanja jedinjenja formule (II) sa sredstvom za sililovanje da se proizvede jedinjenje formule (III).

Poželjno P<2>je odabran od grupe koja sadrži terc-butil-dimetil-silil, difenil-metil-silil, dimetil-fenil-silil, trimetil-silil, trietil-silil i triizopropil-silil, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili Ci^alkil; poželjnije P2 je ferc-butil-dimetil-silil.

U realizaciji,P<1>iP<2>su svaki nezavisnoR<2>Si(R<3>){R4)-.

Neograničavajući primeri odgovarajućeg sredstva za sililovanje mogu biti odabrani od grupe koja sadrži C-i-ealkilsililhlorid, Ci.6alkilsililtriflat, Ci-earilsililhlorid, C ©a ri I si I i It rif I at, C-i-6alkilC6arilsililhlorid, i Ci-6alkilC6arilsililtrilfat, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili Ci^alkil. Na primer, formiranje zaštitnog jedinjenja formule (III) može biti obavljeno reakcijom jedinjenja formule (II) sa sredstvom za sililovanje kao što je ferc-butil dimetilsililhlorid, difenilmetilsililhlorid, dimetilfenilsililhlorid, trimetilsililhlorid, trietilsililhlorid ili triizopropilsililhlorid, ili kao što je ferc-butil dimetilsililtriflat, difenilmetilsililtriflat, dimetilfenilsililtriflat, trimetilsililtriflat, trietilsililtriflat ili triizopropilsililtriflat. Reakcija može biti obavljena u prisustvu odgovarajuće baze kao što je imidazol, 2,6-lutidin, kolidin, trietilamin, ili 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU): Reakcija može biti obavljena na sobnoj temperaturi ili pod refluksom. Reakcija može biti obavljena u prisustvu odgovarajućeg rastvarača kao što je dimetilformamid, dihlorometan ili toluen, ili njihove smeše.

Korak (b) može se sastojati od reagovanja jedinjenja formule (III) u prisustvu bar jednog oksidacionog sredstva odabranog od permanganat soli, osmijum oksida ili vodonik peroksida, ili joda i srebro acetata ili rutenijum soli da se proizvede jedinjenje formule (IV).

Poželjno, korak (b) se sastoji od reagovanja jedinjenja formule (III) u prisustvu bar jednog oksidacionog sredstva odabranog od permanganat soli, osmijum oksida ili vodonik peroksida, ili joda i srebro acetata da se proizvede jedinjenje formule (IV). Ovo reagovanje može biti obavljeno u prisustvu ko-oksidanta kao što je trimetilamin n-oksid, hinuklidin N-oksid, N-metilmorfolin N-oksid, kalijum fericijanid, terc-butilhidroperoksid ili katalizatora transfera faze kao što su tetraalkilamonijum soli.

Poželjno, korak (b) se obavlja u prisustvu permanganat soli, kao što je kalijum permanganat. Reakcija može biti obavljena u prisustvu odgovarajuće kiseline kao što je mravlja kiselina. Reakcija može biti obavljena pri niskoj temperaturi kao što je temperatura ispod 10°C, poželjno ispod 5°C, poželjno oko 0°C. Reakcija može biti obavljena u prisustvu odgovarajućeg rastvarača kao što je aceton.

Prema ovom pronalasku, korak (c) se sastoji od deprotekcije jedinjenja formule (IV) da se proizvede jedinjenje formule (I).

Odgovarajući postupci i uslovi za deprotekciju jedinjenja (IV) će biti jasni stručnjaku iz ove oblasti i generalno su opisani u standardnim priručnicima organske hernije, kao što je Greene and VVuts, „Protective groups in organic svnthesis", 3rd Edition, Wiley and Sons, 1999, koji je ovde inkorporisan putem reference u celosti.

Na primer, kada suP1 i P<2>svaki nezavisnoR<2>Si(R<3>)(R<4>)-, deprotekcija može biti obavljena u prisustvu odgovarajuće kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina, sirćetna kiselina i slično, ili upošljavanjem stehiometrijske količine derivata tetrakil amonijum fluorida u rastvaraču.

Na primer, kada P<1>predstavlja (R<6>R<5>R7)C-CO-, deprotekcija može biti obavljena u prisustvu odgovarajuće kiseline, baze ili redukcionog sredstva. Poželjno, deprotekcija se obavlja korišćenjem odgovarajuće baze kao što je kalijum karbonat, na primer u metanolu.

Jedinjenje formule (II) može biti dobijeno prema postupku koji poznat stručnjaku iz ove oblasti nauke.

U realizaciji, jedinjenje formule (II) može biti pripremljeno postupkom koji se sastoji od sledećih koraka: i) reagovanja jedinjenja formule (V), sa sredstvom za acilovanje ili sililovanje da se proizvede jedinjenje formule (VI),

pri čemu jeP3zaštitna grupa odabrana odR<9>CO- ili R<10>Si(R<1>1)(R12)-,

R<9>je grupa odabrana od C-|.6alkila ili C3-6Cikloalkila gde je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili Ci^alkil; poželjno R<9>je grupa odabrana od Ci.6alkil ili C3-6cikloalkil, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od fluoro ili Ci-4alkil; poželjno R<9>je odabran od grupe koja sadrži metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od fluoro ili CMalkil; poželjnije R<9>je metil, etil, propil, izopropil, ciklopentil ili cikloheksil, još poželjnije R<9>je metil ili etil;

R10,R11i R<12>su svaki nezavisno grupa odabrana od C16alkil ili fenil, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabranih od fluoro ili CMalkil; poželjno R<10>, R<11>i R<12>su svaki nezavisno grupa odabrana od Ci.6alkil ili Ci.6aril, pri čemu su navedeni Ci-6alkil ili C^aril opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od fluoro ili Ci_6alkil; poželjno R10,R11i R<12>su svaki nezavisno odabrani od grupe koja sadrži metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, i fenil, gde je svaka od grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta svakog nezavisno odabranog od fluoro ili Ci_4alkil; poželjno R<10>, R<11>i R<12>su svaki nezavisno odabrani od grupe koja sadrži metil, etil, propil, izopropil ili ferc-butil, i fenil, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta svakog nezavisno odabranog od fluoro ili C^alkil,

ii) reagovanja jedinjenja formule (VI) u prisustvu paladijum acetata ili njegovog

derivata da se proizvede jedinjenje formule (VII); i

iii) reagovanja jedinjenja formule (VII) sa redukcionim sredstvom da se proizvede jedinjenje formule (II).

Poželjno, jedinjenje formule (II) može biti pripremljeno postupkom koji se sastoji od koraka: i) reagovanja jedinjenja formule (V), sa sredstvom za acilovanje ili sililovanje da se proizvede jedinjenje formule (VI), pri čemu P<3>predstavlja zaštitnu grupu odabranu odR<9>CO-, ili R<10>Si(R11)(R12)-, R<9>predstavlja grupu odabranu od C-f-6alkil ili C3-6cikloalkil, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabranih od fluoro ili Ci.4aikil; poželjno R<9>je grupa odabrana od Ci_6alkil ili C3-6Cikloalkil, gde je svaka od grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od fluoro ili Ci.4alkil; poželjno R<9>je odabran od grupe koja sadrži metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, ferc-butil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od fluoro ili C^4alkil; poželjnije R<9>je metil, etil, propil, izopropil, ciklopentil ili cikloheksil, još poželjnije R<9>je metil ili etil; R10,R11i R<12>su svaki nezavisno grupa odabrana od Ci-6alkil ili fenil, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C^alkil; poželjno R10,R11iR12su svaki nezavisno grupa odabrana od C^ealkil ili C6aril, gde su navedeni Ci_6alkil ili C6aril opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C^ealkil; poželjno R<10>, R<11>i R<12>su svaki nezavisno odabrani od grupe koja sadrži metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, ferc-butil i fenil, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta gde je svaki nezavisno odabran od fluoro ili Ci.4alkil; poželjno R<10>, R<11>i R<12>su svaki nezavisno odabrani od grupe koja sadrži metil, etil, propil, izopropil ili terc-butil i fenil, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta svakog nezavisno odabranog od fluoro ili Ci.2alkil, ii) reagovanja jedinjenja formule (VI) u prisustvu paiadijum acetata ili njegovih derivata, ili jod (V) vrsta, da se proizvede jedinjenje formule (VII); i

iii) reagovanja jedinjenja formule (VII) sa redukcionim sredstvom da se proizvede

jedinjenje formule (II).

U realizaciji, P<1>je R<1>CO-; poželjno P<1>je grupa odabrana od Ci_4alki!karbonil ili C4.ecikloalkilkarbonil, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabrana od fluoro ili Ci-4alkil; poželjnije P<1>je grupa odabrana od Ci-2alkilkarbonil ili C5.6cikloalkilkarbonil, gde je svaka grupa opsiono supstituisana sa 1, 2 iii 3 supstituenta nezavisno odabranih od fluoro ili Ch^alkil; na primer P<1>je odabran od acetila, ter-butil-CO- ili cikloheksilkarbonila, poželjno P<1>je acetil.

U realizaciji, P<3>je R<9>CO-; Poželjno P<3>je grupa odabrana od Ci.4alkilkarbonil ili C4_6cikloalkilkarbonil, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od fluoro ili Ci.4alkil; poželjnije P<3>je grupa odabrana od Ci-2alkilkarbonil ili C5-6cikloalkilkarbonil, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od fluoro ili C-|.4alkil; na primer P<3>je odabran od acetila ili cikloheksilkarbonila, poželjno P3 je acetil.

U realizaciji, P<1>je R<1>CO- a P<3>je R9CO. U sledećoj realizaciji,P<1>je R<2>Si(R<3>)(R4)-. Poželjno P<1>je odabran od grupe koja sadrži terc-butil-dimetil-silil, difenil-metil-silil, dimetil-fenil-silil, trimetil-silil, trietil-silil i triizopropil-silil, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili Ci-4alkil; poželjnije P<1>je terc-butil-dimetil-silil.

U realizaciji, korak (i) se sastoji od koraka (i1) zaštite hidroksila jedinjenja formule (V) sa sredstvom za sililovanje da se proizvede jedinjenje formule (Va), pri čemu P<1>ima isto značenje kao što je to ovde u gornjem tekstu definisano, poželjno gde P<1>predstavljaR<2>Si(R<3>)(R<4>)-; i

(i2) zaštite ketona jedinjenja (Va) u prisustvu sredstva za acilovanje da se proizvede jedinjenje formule (VI), poželjno gde P<3>predstavlja R<9>CO-.

U realizaciji, P<3>jeR1<0>Si(R11)(R1<2>)-; poželjno P<3>je odabran od grupe koja sadržiterc-butil-dimetil-silil, difenil-metil-silil, dimetil-fenil-silil, trimetil-silil, trietil-silil i triizopropil-silil, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C^alkil, poželjnije P<3>je terc-butil-dimetil-silil.

U realizaciji, P<1>je R<2>Si(R<3>)(R<4>)- a P3 je R<10>Si(R<1>1)(R12)-.

U sledećoj realizaciji, P<1>jeR<2>Si(R<3>)(R<4>)-; a P<3>jeR9CO-. Poželjno P<1>je odabran od grupe koja sadrži terc-butil-dimetil-silil, difenil-metil-silil, dimetil-fenil-silil, trimetil-silil, trietil-silil ili triizopropil-silil, gde je svaka od grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili Ci.4alkil; poželjnije P<1>je terc-butil-dimetil-silil; i poželjno je P<3>grupa odabrana od C-|.6alkilkarbonil ili C3.6cikloalkilkarbonil, gde je svaka od grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od fluoro ili Ci-^alkil; poželjno P<3>je grupa odabrana od Ci.4alkilkarbonil ili Cs-ecikloalkilkarbonil; gde je svaka od grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od fluoro ili Ci-2alkil; poželjnije P<3>je Ci_2alkilkarbonil ili C5-6cikloalkilkarbonil, na primer P<3>predstavlja acetil ili cikloheksilkarbonil, poželjno acetil.

Odgovarajuće sredstvo za sililovanje i i uslovi su isti kao što je opisano gore u tekstu za korak (a) postupka ovog pronalaska.

U realizaciji, gde P<1>predstavlja R<1>CO- a P3 je R9CO-, estron može da reaguje sa sredstvom za acilovanje. Poželjno, navedeno sredstvo za acilovanje je C2-6alkenilC1-ealkanoat ili C2-6alkenilC3.6cikloalkanoat. Poželjno, sredstvo za acilovanje je odabrano od grupe koja sadrži C2-6alkenilpropanoat, C2-6alkenilbutanoat, C2.6alkenilpentanoat, C2.6alkenilheksanoat, C2-6alkenilciklopropanoat, C2-6alkenilciklobutanoat, C2-6alkenilciklopentanoat i C2-6alkenilcikloheksanoat. Još poželjnije, sredstvo za acilovanje je odabrano od grupe koja sadrži izopropenil acetat, izopropenil propionat, izopropenil butirat, izopropenil izobutirat, vinil acetat, vinil propionat, prop-2-enil cikloheksankarboksilat, etenil ciklopentankarboksilat i vinil cikloheksanoat. Još poželjnije, sredstvo za acilovanje je odabrano od grupe koja sadrži izopropenil acetat, izopropenil propionat, izopropenil butirat, izopropenil izobutirat, vinil acetat i vinil propionat. Acilovanje se može obaviti u prisustvu kiseline, kao što je to u prisustvu sumporne kiseline, ili u prisustvu C6.10arilsulfokiseline, opciono supstituisane sa jednim ili više hloro supstituenata. Neograničavajući primeri odgovarajuće kiseline uključuju para-toluen sulfokiselinu, i sumpornu kiselinu. Na primer, estron formule (V) može reagovati sa izopropenil acetatom u prisustvu sumporne kiseline ili para-toluen sulfokiseline da se dobije estra-1,3,5(10),16-tetraen-3,17-diol, 3,17-diacetat. Reakcija može biti obavljena pod refluksom, opciono pod inertnom atmosferom, kao što je atmosfera azota. Proizvod može biti upotrebljen u sledećem koraku ili dalje prečišćen poznatim tehnikama u nauci kao što je hromatografija, na primer na siliki sa odgovarajućim eluentom kao što su to metilen hlorid/heksan ili etilacetat/heksan.

U realizaciji, gde P<1>predstavljaR<2>Si(R<3>)(R<4>)- a P<3>jeR<1>0Si(R<11>)(R<12>)-, estron formule (V) može reagovati sa sredstvom za sililovanje. Sredstvo za sililovanje može biti odabrano od grupe koja sadrži Ci-6alkilsilil triflat, C6arilsililtriflat, Ci-6alkilC6arilsililtriflat, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili Ci-4alkil. Na primer, formiranje zaštićenog estron silil etra može biti obavljeno reakcijom sredstva za sililovanje kao što su terc-butil dimetilsililtriflat, difenilmetilsililtriflat, dimetilfenilsililtriflat, trimetilsililtriflat, trietilsililtriflat ili triizopropilsililtriflat. Reakcija može biti obavljena u prisustvu odgovarajuće baze kao što su imidazol, 2,6-lutidin, kolidin, trietilamin, ili 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU). Reakcija može biti obavljena na sobnoj temperaturi pod refluksom. Reakcija može biti obavljena u prisustvu odgovarajućeg rastvarača kao što su dihlorometan, toluen ili dimetilformamid ili njihova smeša.

Korak (ii) postupka za pripremanje jedinjenja formule (II) se sastoji od reagovanja jedinjenja formule (VI) u prisustvu paladijum acetata ili njegovog derivata kao što je paladijum hlorid da se proizvede jedinjenje formule (VII).

U realizaciji, navedeni paladijum acetat može biti prisutan u stehiometrijskim količinama ili sub-stehiometrijskim katalitičkim količinama. Na primer reakcija u koraku (ii) može biti obavljena korišćenjem stehiometrijskih količina paladijum acetata, poželjno u odgovarajućem rastvaraču kao što je benzonitril. Reakcija može biti obavljena na sobnoj temperaturi.

U sledećem primeru, navedeni korak (ii) može biti obavljen korišćenjem sub-stehiometrijskih katalitičkih količina paladijum acetata u prisustvu Ci-6alkilen karbonata kao što je alil karbonat i u prisustvu organskog jedinjenja kalaja kao katalizatora. Poželjno organsko jedinjenje kalaja je tri-bitultin metoksid. Poželjno Ci.ealkilen karbonat je alil metil karbonat. Reakcija može biti obavljena pod uslovima refluksa, opciono pod inertnom atmosferom kao što je atmosfera azota ili argona.

U sledećem primeru, navedeni korak (ii) može biti obavljen korišćenjem sub-stehiometrijskih katalitičkih količina paladijum acetata pod atmosferom kiseonika.

Alternativno, korak (ii) postupka pripremanja jedinjenja formule (II) se sastoji od reagovanja jedinjenja formule (VI) u prisustvu jod (V) vrsta.

Poželjno, navedene jod (V) vrste su odabrane od o-jodobenzojeve kiseline (IBX takođe poznat kao 1-hidroksi-1,2-benziodoksal-3(1H)-on-1-oksid) ili kompleksa IBX, kao što su IBXN-oksid kompleksi. Neograničavajući primeri odgovarajućih IBX kompleksa uključuju IBX-4-metoksipiridin-N-oksid kompleks (IBX MPO kompleks), i komplekse kako su opisani kod Nicolaou et al. Angew.Chem.lnt.Ed. 2002, 41, 996-1000 i Angew.Chem.lnt.Ed.2002.41,993-995 koji su ovde inkorporisani putem reference u celosti.

U sledećoj, poželjnijoj realizaciji, jod (V) vrste su odabrani od HI03 i/ili njegov anhidrid l205. Ove jod (V) vrste imaju prednost da su blagi, bezbedni i hemoselektivni reagensi dostupni po razumnoj ceni za industrijske primene.

Poželjno, oksidacija sa jod (V) vrstama se obavlja u prisustvu liganda kao što su tetrahidrofuran (THF), dimetilsulfoksid (DMSO) ili derivati N-oksida kao što su N-metilmorfolin-N-oksid, 4-metoksipiridin-N-oksid, trimetilamin-N-oksid.

Poželjno, reakcija se obavlja u prisustvu rastvarača, kao što je DMSO. U realizaciji reakcija se održava na 45-65°C. Poželjno reakcija se obavlja na temperaturi u rasponu od 45 do 65°C u prisustvu DMSO.

Sledeći korak (iii) u postupku se sastoji od redukcije jedinjenja formule (IV) sa redukcionim sredstvom da se proizvede jedinjenje formule (II). Poželjno, navedeno redukciono sredstvo je metal hidrid jedinjenje. Na primer, metal hidrid jedinjenje može biti odabrano od grupe koja sadrži LiAIH4, NaBH4, NaBH(OAc)3, ZnBH4i NaBH4/CeCI3. Poželjno, navedeno redukciono sredstvo je NaBH^CeCh. Na primer navedena redukcija može biti obavljena u odgovarajućem rastvaraču ili njegovoj smeši, kao što je to tetrahidrofuran, ili smeša metanola i tetrahidrofurana. Reakcija može biti obavljena na niskim temperaturama kao što su one ispod 15°C, na primer ispod 10°C.

U realizaciji, jedinjenje formule (VII) nije izolovano već direktno redukovano do alkohola korišćenjem navedenog redukcionog sredstva. U ovoj realizaciji, koraci (ii) i (iii) se obavljaju u jednom loncu. Ova procedura jedan-lonac/dva-koraka je najkraća hemijska putanja opisana da se dobije jedinjenje formule (II).

Prema sledećoj realizaciji, korak (i) može biti obavljen u dva koraka i sastoji se od koraka (i1) zaštite hidroksila jedinjenja formule (V) korišćenjem sredstva za sililovanje da se proizvede jedinjenje formule (Va), pri čemu P<1>predstavlja R2Si(R3)(R4)-; i

(i2) konvertovanja ketona jedinjenja formule (Va) do njegovog enol etra u prisustvu sredstva za acilovanje da se proizvede jedinjenje formule (VI).

U ovoj realizaciji, gde je P<1>nezavisnoR<2>Si(R<3>)(R<4>)-, a P<3>je R<9->CO-, estron formule (V) reaguje sa sredstvom za sililovanje da se proizvede jedinjenje formule (Va). Sredstvo za sililovanje može biti odabrano do grupe koja sadrži Ci-6alkilsilil hlorid, C6arilsilil hlorid, Ci-6alkilC6arilsilil hlorid; gde je svaka od grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili Ci^alkil. Na primer, formiranje zaštićenog estron silil etra može biti obavljeno reakcijom sredstva za sililovanje kao što jeferc-butildimetilsililhlorid, difenilmetilsililhlorid, dimetilfenilsililhlorid, trimetilsililhlorid, trietilsililhlorid ili triizopropilsililhlorid. Reakcija može biti obavljena u prisustvu baze kao što su imidazol, 2,6-lutidin, kolidin, trietilamin ili 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU).

Sledeći korak se sastoji od konvertovanja ketona jedinjenja formule (Va) u prisustvu sredstva za acilovanje da se proizvede jedinjenje formule (VI) gde P<3>predstavlja acil. Odgovarajuća sredstva i uslovi za acilovanje su opisani gore u tekstu. Sledeći korak se može sastojati od reagovanja formule (VI) gde P<3>predstavlja acil u prisustvu paladijum acetata ili njegovog derivata da se proizvede jedinjenje formule (VII) gde P<1>predstavlja R<2>Si(R<3>)(R<4>)-. Ova reakcija može biti obavljena kako je opisano gore u tekstu. Sledeći korak u postupku se sastoji od redukcije jedinjenja formule (VII) sa redukcionim sredstvom da se proizvede jedinjenje formule (II) gde P<1>predstavlja R<2>Si(R<3>)(R<4>)-. Ova reakcija može biti obavljena kako je opisano u gornjem tekstu.

U sledećoj realizaciji, jedinjenje formule (II) može biti pripremljeno posutpkom koji se sastoji od koraka: 1) reagovanja jedinjenja formule (V) sa sredstvom za sililovanje ili acilovanje da se proizvede jedinjenje formule (Va), gde P<1>ima isto značenje kao u zahtevu 1; 2) halogenovanja ili sulfonovanja jedinjenja formule (Va) da se proizvede jedinjenje formule (Vb); gde X predstavlja halo, ili -O-SO-R20, a R<20>je grupa odabrana od C6-ioaril ili heteroaril, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od hloro ili C^alkil; 3) dehalogenovanja ili desulfonovanja jedinjenja formule (Vb) da se proizvede jedinjenje formule (V); i 4) reagovanja jedinjenja formule (VII) sa redukcionim sredstvom da se proizvede jedinjenje formule (II).

Prema koraku (1) ove realizacije, hidroksil estrona formule (V) je zaštićen, da se proizvede jedinjenje formule (Va). U realizaciji, estron formule (V) može reagovati sa sredstvom za sililovanje. Neograničavajući primeri odgovarajućih sredstava i uslova za sililovanje su isti kao oni opisani ovde u gornjem koraku (a) postupka ovog pronalaska. Na primer, formiranje zaštićenog estron silil etra može biti obavljeno reakcijom sredstva za sililovanje kao što su terc-butil dimetilsililhlorid, difenil meti Isilil hlorid, dimetilfenilsililhlorid, trimetilsililhlorid, trietilsililhlorid ili triizopropilsililhlorid ili kao što su terc-butil dimetilsililtriflat, difenilmetilsililtriflat, dimetilfenilsililtriflat, trimetilsililtriflat, trietilsililtriflat ili triizopropilsililtriflat. Reakcija može biti obavljena u prisustvu odgovarajuće baze kao što su imidazol, 2,6-lutidin, kolidin, trietilamin ili 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU). Reakcija može biti obavljena na sobnoj temperaturi ili pod refluksom. Reakcija može biti obavljena u prisustvu odgovarajućeg rastvarača kao što su dihlorometan, toiuen ili dimetilformamid ili njihova smeša.

U sledećoj realizaciji, estron formule (V) može reagovati sa sredstvom za acilovanje. U realizaciji, navedeno sredstvo za acilovanje može biti odabrano od grupe koja sadrži C2-6alkenilCi-6alkanoat, C2^alkenilC3.6cikloalkanoat, acil hlorid i anhidridi. Poželjno, sredstvo za acilovanje je odabrano od grupe koja sadrži Cz.

6alkenilpropanoat, C2-6alkenilbutanoat, C2.6alkenilpentanoat, C2.6alkenilheksanoat, C2.6alkenilciklopropanoat, C2-6alkeniiciklobutanoat, C2.6alkenilciklopentanoat i C2.6alkenilcikloheksanoat, acil hlorid i anhidride. Poželjnije, sredstvo za acilovanje je odabrano od grupe koja sadrži izopropenil acetat, izopropenil propionat, izopropenil butirat, izopropenil izobutirat, vinil acetat, vinil propionat, prop-2-enil cikloheksankarboksilat, etenil ciklopentankarboksilat, vinil cikloheksanoat, acetil hlorid, propionilhlorid, butirilhlorid, anhidrid sirćetne kiseline i slično. Još poželjnije, sredstvo za acilovanje je odabrano od grupe koja sadrži izopropenil acetat, izopropenil propionat, izopropenil butirat, izopropenil izobutirat, vinil acetat, vinil propionat, acetil hlorid, propionilhlorid, butirilhlorid, anhidrid sirćetne kiseline i slično. Kada se acilovanje obavlja sa C2-6alkenilC1-6alkanoatom ili C2^alkenilC3-6Cikloalkanoatom, može biti obavljeno u prisustvu kiseline, kao Što je to u prisustvu sumporne kiseline, ili u prisustvu C6-ioarilsulfokiseline, opciono supstituisanim sa jednim ili više hloro supstituenata. Neograničavajući primeri odgovarajuće kiseline uključuju para-toluen sulfokiselinu, i sumpornu kiselinu. Kada se obavlja acilovanje sa acil hloridom ili anhidridom, ono može biti obavljeno u prisustvu organske baze, kao Što su imidazol, trietilamin i slično.

Korak (2) postupka se sastoji od halogenovanja ili sulfonovanja jedinjenja formule (Va) da se proizvede jedinjenje formule (Vb); pri čemu X predstavlja halo ili -O-SO-R<20>, a R<20>je grupa odabrana od Ce-i0arila ili heteroarila, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od hloro ili Ci-4alkil; poželjno R20 je fenil ili piridinil.

U realizaciji, korak (2) je halogenovanje i halogenovanje se obavlja reagovanjem jedinjenja formule (Va) sa reagensom za halogenovanje. Poželjno korak 2) je bromovanje, i X je bromo. U realizaciji, reagens za bromovanje može biti odabran od grupe koja sadrži bakar(ll) bromid, bromin, piridin bromin perbromin i slično.

U sledećoj realizaciji, korak (2) je sulfonovanje i sulfonovanje se obavlja reagovanjem jedinjenja formule (Va) sa bazom i sa reagensom za sulfonovanje. Neograničavajući primeri reagensa za sulfonovanje uključuje metil-2-piridinsulfinat, metil benzensulfinat, metil 4-metil-benzensulfinat, i metil 4-hloro-benzen sulfinat. Baza koja se koristi u koraku sulfonovanja može biti odabrana od grupe koja sadrži kalijum hidrid, kalijum terbutilat, natrijum hidrid, natrijum terbutilat i njihove smeše. Neograničavajući primeri odgovarajućih eksperimentalnih uslova za sulfonovanje su opisani kod Barry M Trost et al u Journal of Organic Chemistrv, 1993, 58, 1579-81; što je ovde inkorporisano putem reference.

Sledeći korak (3) se sastoji od dehalogenovanja ili desulfonovanja jedinjenja formule (Vb) da se proizvede jedinjenje formule (V).

U realizaciji, korak (2) je halogenovanje, a korak (3) se sastoji od koraka dehalogenovanja koje može biti obavljeno u prisustvu baze. Baza može biti odabrana od grupe koja sadrži imidazol, kolidin, 2,6-lutidin, trietilamin ili 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU). Reakcija dehalogenovanja može biti obavljena na temperaturi između 30°C i 130°C. Poželjno, reakcija halogenovanja se obavlja u aprotonskom rastvaraču.

U sledećoj realizaciji, korak (2) je sulfonovanje, a korak (3) se sastoji od desulfonovanja koje se može obaviti zagrevanjem opciono u prisustvu kuprisulfata. Temperatura koraka desulfonovanja može biti između 80°C i 130°C, poželjno između 90°C i 120°C, poželjno između 100°C i 115°C.

Sledeći korak (4) u postupku se sastoji od redukcije jedinjenja formule (Vb) sa redukcionim sredstvom da se proizvede jedinjenje formule (II). Poželjno, navedeno redukciono sredstvo je metal hidrid jedinjenje. Na primer, metal hidrid jedinjenje može biti odabrano od grupe koja sadrži LiAIH4, NaBH4, NaBH(OAc)3, ZnBH4i NaBH4/CeCI3. Poželjno, navedeno redukciono sredstvo je NaBHVCeCb. Na primer navedena redukcija može biti obavljena u odgovarajućem rastvaraču ili njegovoj smeši, kao što je tetrahidrofuran ili smeša metanola i tetrahidrofurana. Reakcija može biti obavljena na niskim temperaturama kao što su one ispod 15°C, na primer ispod 10°C.

Sadašnji postupak pripremanja jedinjenja (I) dopušta pripremanje estra-1,3,5(10)-trien-3,15a,16a,17p-tetrola (sterol) kao glavnog proizvoda sa malo ili bez estra-1,3,5(10)-trien-3,15p,16p,17p-tetrol izomera koji se formira. Kako se to ovde koristi malo upućuje na dobijanje više od 90% estetroa i manje od 10% 15p,16p,17p-tetrol izomera, poželjno manje od 5% 15p,16p,17p-tetrol izomera, još poželjnije manje od 1% 15p,16p,17p-tetrol izomera.

Postupak prema ovom pronalasku ima prednost da se estetrol može dobiti u redukovanom broju koraka upoređeno sa postupcima iz stanja tehnike, što je pogodnije za ekonomsku i industrijsku sintezu.

Sadašnje otkriće obuhvata korišćenje estetrola koji je direktno dobijen postupkom ovog pronalaska za proizvodnju farmaceutske kompozicije, poželjno za korišćenje u postupku odabranom od postupka terapije izmene hormona, postupka tretiranja vaginalne suvoće, postupka kontracepcije, postupka pojačavanja libida ili postupka tretiranja kože, postupka promovisanja zarastanja rana i postupka tretiranja ili prevencije poremećaja odabranih od grupe koja sadrži autoimune bolesti, tumore dojke i kolorektalne tumore.

Pronalazak je ilustrovan ali ne i ograničen sledećim primerima.

Primeri

Primer1: Pripremanje jedinjenja formule (I) korišćenjem terc-butil-dimetil-silil

grupe kao zaštitne grupe za P<1>i P<2>prema realizaciji ovog pronalaska.

Korak 1: estra-1,3,5(10),15-tetraen-3,17p-diol bis(dimetil-terc-butilsilil) etar.

Početni materijal 3-t-butildimetilsiloksi-estra-1,3,5(10)-15-tetraen-17p-ol može biti pripremljen kako je opisano u Primerima 3 i 4. Rastvoru 3-t-butildimetilsiloksi-estra-1,3,5(10)-15-tetraen-17p-ola (10g, 0,025 mol) u 100 mL dimetilformamida se doda imidazol (4,4g, 0,065 mol) i dimetil-terc-butilsilil-hlorid (1,5 ekv.) i dopušta se da odstoji na sobnoj temperaturi 6 sati. Rezultirajući rastvor se razblaži sa etilacetatom, opere sa vodom i isparava. Ostatak se kristališe iz metanola da se dobije (10g) estra-1,3,5(10)-15-tetraen-3,17p-diol bis(dimetil-terc-butilsilil)etar.

NMR (CDCI3): 0,08 (6H,s,17-OSi(CH3)2, 0,18 (6H,3-OSi(CH3)2,0,81(3H,S,18-CH3), 0,91(9H,17-OSi-t-Bu), 0,97 (9H,s,3-OSi-t,Bu), 4,33 (1H, široko s, 17 aH), 5,60 (1H,m,15-H, 5,95 (1H,široko,d,16H), 6,45-6,75 (2H,2-i 4H), 7,12 (1H,d,J=8Hz,1H). t.t.: 89-91°C.

Korak 2: estra-1,3,5(10), 15a,16a,17B-tetrol:

Promešanom rastvoru estra-1,3,5(10)-tetraen-3,17p-diol bis(dimetil-terc-butilsilil)etra (10 g, 0,02 mol) i mravlje kiseline (0,06 mol, 2,3 ml_) u acetonu (100 ml_) na 0°C doda se postepeno rastvor kalijum permanganata (3,15g, 0,02 mol) u vodi (20 ml_) i acetonu (100 ml_). Nakon obavljanja reakcije, reakcija se stiša sa 10% vodenog rastvora KHS03. Aceton se delimično ukloni i ekstrakuje sa etilacetatom, i opere sa vodom. Etilacetat se koncentriše pod redukovanim pritiskom i razblaži sa heptanom. Talog se sakupi filtriranjem i rastvori u acetonu (100 ml_). Doda se rastvor 5N hloro vodo nične kiseline (20 mL). Nakon obavljanja reakcije rezultirajući rastvor se razblaži sa vodom. Čvrsti oblici se sakupe filtriranjem, operu sa heptanom i kristališu iz smeše metanola i vode da se dobije jedinjenje iz naslova.

Primer 2: Pripremanje jedinjenja formule (I) korišćenjem terc-butil-dimetil-silil

grupe kao zaštitne grupe za P<1>i pivaloila za P<2>(ne prema realizaciji ovog pronalaska).

Početni materijal t-butildimetilsiloksi-estra-1,3,5(10)-15-tetraen-17p-ol može biti pripremljen kako je opisano u Primerima 3 i 4. Rastvoru 3-terc-butildimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-15-tetraen-17-ola (30g, 0,078 mol) u 300 mL dihlorometana i 11 mL trietilamina se doda ukapanjem 10,36g (0,086 mol) pivaloil hlorida u 50 mL metilen hlorida na 0°C. Na kraju dodavanja rastvor se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Voda se doda i organski sloj se opere dva puta sa 100 mL vode. Heptan se doda i proizvod se sakupi filtriranjem i koristi u sledećem koraku, bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja.

3-terbutil-dimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-15-tetraen-17p-pivaloat se konvertuje do svojih 15ot,16cc derivata praćenjem procedure opisane u primeru 1 korak 1.

Onda se ovaj 3-terbutil-dimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-15a, 16a-diol-trien-17p-pivaloat (10g, 0,02 mol) i K2C03(2,76g, 0,02 mol) suspenduje u metanolu 200 mL i meša se 4 sata na sobnoj temperaturi. Voda 300 mL se doda i smeša se neutrališe sa 0,1 N HCI. Proizvod se sakupi filtriranjem i osuši da se dobije 7,5g (90% prinos) 3-terbutil-dimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-trien-15a,16a,17[3-triol. Deprotekcija u kiselom medijumu silil zaštitne grupe se obavlja korišćenjem istih uslova kao što je opisano u primeru 1 korak 2, i dopušta se jedinjenju da se konvertuje u estetrol u prinosu od 90%.

Primer 3: Pripremanje jedinjenja formule (II) gde P<1>predstavlja t-butildimetilsilil

u skladu sa realizacijom ovog pronalaska.

Korak 1: 3,17-di-t-butildimetilsiloksi-estra-1,3,5(10)-16-tetraen-17-ol

Rastvoru estrona (50g, 0,185 mol) i 2,6-lutidina (62g, 0,58 mol) u dihlorometanu 400 mL se doda ukapanjem t-butil-dimetilsilil-triflat (102,6g, 0,39 mol). Rastvor se meša na sobnoj temperaturi 6 sati. Doda se voda (300 mL) i organski sloj se opere sa razblaženim rastvorom natrijum karbonata. Rastvor dihlorometana delimično isparava i doda se etilacetat. Doda se ovom rastvoru diizopropil etar. Smeša se meša 2 sata na 0°C. Talog se sakupi filtriranjem i osuši. Dobija se 83g jedinjenja iz naslova (90% prinos).

Korak 2: 3-t-butildimetilsiloksi-estra-1,3,5(10)-15-tetraen-17-on

Rastvoru 3,17-di-t-butildimetilsiloksi-estra-1,3,5(10)-16-tetraen-17-ola 83g (0,166 mol) u 400 mL acetonitrila se doda Pd(OAc)23,8g (0,017 mol) u atmosferi kiseonika. Smeša se meša na 40°C 12 sati a onda filtrira kroz jastuče celita. Doda se razblaženi rastvor natrijum karbonata i smeša se ekstrakuje sa etilacetatom.

Nakon koncentracije, doda se diizopropil etar i smeša se meša na 0°C jedan sat. Proizvod (54,7g, 86% prinos) se sakupi filtriranjem i koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Korak3:3-t-butildimetilsiloksi-estra-1,3,5 (10)-15-tetraen-17-ol

Sakupljeni materijal (54,7g, 0,143 mol) se rastvori u THF 300 mL i doda se rastvor cerijum hlorid heptahidrata (53,3g, 0,143 mol) u metanolu (300 mL). Smeša se ohladi do 0°C, doda se u porcijama natrijum borohidrid (8,12g, 0,213 mol, 1,5 ekv.) uz održavanje temperature ispod 9°C. Na kraju dodavanja smeša se skladišti jedan sat a onda stiša dodavanjem 2N HCI rastvora (100 mL). Rastvor delimično isparava in situ i doda se voda (4L). Talog se sakupi filtriranjem i osuši. Nakon kristalizacije iz smeše etanol/diizopropil etra proizvod se sakupi filtriranjem i osuši. Teži 46,6g (85% prinos).

Primer 4: Pripremanje jedinjenja formule (II) gdeP<1>predstavlja t-butildimetilsilil

prema realizaciji ovog pronalaska.

Korak 1: 3-t-butildimetilsiloksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-on

Rastvoru estrona (100g, 0,37 mol) u 400 mL dihlorometana, doda se imidazol (50,36g, 0,74 mol) i t-butil-dimetilsilil hlorid (61,3g, 0,41 mol). Rastvor se meša na sobnoj temperaturi 24 sata. Onda se doda voda (200 mL). Organski sloj delimično isparava i doda se diizopropil etar. Formirani beli čvrsti oblik se sakupi filtriranjem i osuši. Teži 135,2g, prinos 95%, ti 172°C.

1H NMR (200MHz): 7,12 (d, J=7,9Hz, 1H), 6,61 (m, 2H), 2,84 (m, 3H), 2,06-1,45 (m, 12H), 0,97 (s, 9H), 0,91 (s, 3H), 0,18 (s, 6H).

Korak 2:3-t-butildimetilsiloksi-estra-1,3,5(10)-16-tetraen-17-acetat

3-t-butildimetilsiloksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-on 135g (0,351 mol) se sipa u 600 mL izopropenil acetata i 12 g para-toluen-sulfokiseline. Smeša se refluksuje. Aceton i izopropenil acetat se kontinuirano odvajaju destilacijom sve dok interna temperatura ne dostigne 98°C. Onda se smeša ohladi do 0°C i doda se kalijum karbonat. Nakon jednog sata na 0°C smeša se filtrira. Rezultirajući rastvor se delimično koncentriše i doda se diizopropil etar. Talog se sakupi filtriranjem i kristalizacijom iz smeše etilacetata i heptana. Proizvod se sakupi filtriranjem i osuši. Teži 119,5 g (prinos 80%).

Korak3:3-t-butildimetilsiloksi-estra-1,3,5(10)-15-tetraen-17-ol

Rastvoru 3-t-butildimetilsiloksi-estra-1,3,5(10)-16-tetraen-17-acetata 119,5g (0,280 mol) u acetonitrilu (1500 mL) se doda 27,2g (0,085 mol) tributiltin metoksida, 11,2g (0,05 mol) paladijum acetat i 64 mL (0,560 mol) alil metil karbonata. Smeša se refluksuje 2 sata a onda ohladi do sobne temperature i filtrira kroz jastučić silika gela. Smeša se razblaži sa vodom i ekstrakuje sa etilacetatom. Nakon koncentracije do jedne trećine od inicijalne zapremine doda se diizopropil etar i rastvor se ohladi na 0°C jedan sat.

Proizvod se sakupi filtriranjem. Teži 91 g (85% prinos) i koristi se u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Korak 4: 3-t-butildimetilsiloksi-estra-1,3,5(10)-15-tetraen-17-ol

Korak redukcije se obavlja kako je opisano u koraku 3 primera 2: sakupljeni materijal se rastvori u THF i doda se rastvor cerijum hlorid heptahidrata (1 ekv.) u metanolu. Smeša se ohladi do 0°C, doda se u porcijama natrijum borohidrid (1,5 ekv.) uz održavanje temperature ispod 9°C. Na kraju dodavanja smeša se uskladišti jedan sat a onda stiša dodavanjem 2N HCI rastvora. Rastvor delimično isparava in situ i doda se voda. Talog se sakupi filtriranjem i osuši. Nakon kristalizacije iz smeše etanol/diizopropil etar proizvod se sakupi filtriranjem i osuši.

Primer5:Pripremanje jedinjenja formule (II) gdeP<1>predstavljaterc-butildimetilsilil prema realizacijiovogpronalaska.

Korak 1:3-ferc-butildimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-on

Rastvoru 3-hidroksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona (100g, 0,370 mol) u 500 mL dihlorometana se doda terc-butildimetilsilii-hlorid (58,3g, 0,388 mol) i imidazol (26,4g, 0,388 mol). Smeša se meša 24 sata na sobnoj temperaturi. Doda se voda (300 mL) i organski sloj se opere sa 200 mL vode. Nakon koncentracije proizvod kristališe iz smeše etanol/diizopropil etar, sakupi se filtriranjem i osuši. Teži 145g (95% prinos).

Korak 2: 3-terc-butildimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-15-tetraen-17-on

Rastvor kalijum terbutilata (50g, 0,45 mol) u 800 mL tetrahidrofurana se tretira sa 3-terc-butildimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-onom (86,5g, 0,225 mol) pod azotom i meša 1 sat, onda se dodaju metil benzensulfinat (70,2g, 0,45 mol) i trietilamin. Nakon mešanja 2 sata, rastvor se sipa u 1000 mL vode i 70 mL hlorovodonične kiseline sa održavanjem temperature ispod 5°C. Doda se 1000 mL toluena, faze se odvoje i rastvor se zagreje da se izdvoji destilacijom rastvarač dok temperatura ne dostigne 115°C. Refluks se održava 5 sati.

Toluen se opere dva puta sa vodom a onda delimično koncentriše. Dodaje se heptan. Nakon jednog sata na 5°C čvrsti oblik se sakupi filtriranjem i koristi se u koraku redukcije bez daljeg prečišćavanja.

Korak3:3-terc-butildimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-15-tetraen-17-ol

Materijal sakupljen u koraku 2 se rastvori u THF 300 mL i doda se rastvor cerijum hlorid heptahidrata (123g, 0,33 mol) u metanolu (300 mL). Smeša se ohladi do 0°C i doda se u porcijama natrijum borohidrid (17,8g, 0,47 mol, 1,5q) uz održavanje temperature ispod 9°C. Na kraju dodavanja smeša se meša jedan sat a onda utiša dodavanjem 2N HCI rastvora (100 mL), ekstrakuje sa etilacetatom i opere sa vodom. Organski sloj delimično isparava a onda se doda diizopropiletar. Talog se sakupi filtriranjem i osuši. Nakon kristalizacije iz smeše etanol/diizopropil etar jedinjenje iz naslova se izoluje u prinosu od 90% kao beličasti čvrsti oblik.

Primer 6: Pripremanje jedinjenja formule (II) gde P<1>predstavljaterc-butildimetilsilil prema realizaciji ovog pronalaska.

Korak 1: 3-rerc-butildimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-on

3-ferc-butildimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-on se priprema kako je opisano u koraku 1 Primera 5.

Korak 2: 3-ferc-butildimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-15-tetraen-17-on (putem X=Br)

Bakar(ll) bromid (100g, 0,45 mol) se doda zagrejanom rastvoru3-terc-butildimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona (86,4g, 0,225 mol) u metanolu (500 mL) i smeša se zagreva pod refluksom 2 sata. Vrela smeša se filtrira i sipa se u smešu dihlorometana (1000 mL) i vode (800 mL). Organski sloj se opere sa vodom.

Ovom rastvoru se doda imidazol (18,3g, 0,27 mol) i zagreva se pod refluksom 6 sati. Nakon toga se doda voda radi hlađenja (500 mL) i organski sloj se koncentriše. Ostatak se kristališe iz smeše etilacetata i heptana.

Korak 3: 3-ferc- butildimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-15-tetraen-17-ol

Korak redukcije se obavlja kao što je opisano u koraku 3 primera 1: Materijal sakupljen u koraku 2 primera 2 se rastvori u THF i doda se rastvor cerijum hlorid heptahidrata (oko 1 ekv.) u metanolu. Smeša se ohladi do 0°C i doda se u porcijama natrijum borohidrid (1,5 ekv.) uz održavanje temperature ispod 9°C. Na kraju dodavanja smeša se meša jedan sat a onda stiša dodavanjem 2N HCI rastvora, ekstrakuje sa etilacetatom i opere sa vodom. Organski sloj delimično isparava a onda se doda diizopropiletar. Talog se sakupi filtriranjem i osuši. Nakon kristalizacije iz smeše etanol/diizopropil etar izoluje se jedinjenje iz naslova kao beličasti čvrsti oblik.

Primer 7: Pripremanje jedinjenja formule (II) gde P<1>predstavljaterc-butildimetilsilil prema realizaciji ovog pronalaska.

Korak 1: 3-ferc-butildimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-on

3-terc-butildimetilsiliioksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-on se priprema kako je opisano u koraku 1 Primera 5.

Korak 2: 3-ferc-butildimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-15-tetraen-17-on (putem X=piridinsulfinski)

3-ferc-butildimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-trien 17-on (8,64g, 0,0225 mol) se doda suspenziji kalijum hidrida (3 ekv., 35% disperzija u ulju) u tetrahidrofuranu 100 mL. Doda se metil 2-piridinsulfinat (5,3g, 0,034 mol, 1,5 ekv.). Nakon 30 minuta na sobnoj temperaturi reakcija se sipa u sulfatni pufer. Vodena faza se neutrališe vodenim rastvorom natrijum karbonata a onda ekstrakuje sa toluenom. Rastvor se zagreje na 110°C jedan sat. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi rastvor se opere sa razblaženim rastvorom natrijum hidroksida a onda sa vodom. Organski sloj se delimično koncentriše nakon dodavanja heptana. 3-ferc-butildimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-15-tetraen-17-on se sakupi filtriranjem.

Korak 3: 3-ferobutildimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-15-tetraen-17-ol

Korak redukcije se obavlja kako je opisano u koraku 3 primera 1: materijal sakupljen u koraku 2 primera 3 se rastvori u THF i doda se rastvor cerijum hlorid heptahidrata u metanolu. Smeša se ohladi do 0°C i doda se u porcijama natrijum borohidrid (1,5 ekv.) uz održavanje temperature ispod 9°C. Na kraju dodavanja smeša se meša jedan sat a onda stiša dodavanjem 2N HCI rastvora, ekstrakuje sa etilacetatom i opere sa vodom. Organski sloj delimično isparava a onda se doda diizopropiletar. Talog se sakupi filtriranjem i osuši. Nakon kristalizacije iz smeše etanol/diizopropil etar izoluje se jedinjenje iz nalsova kao beličasti čvrsti oblik.

Claims (14)

1. Postupak pripremanja jedinjenja formule (I) i njegovih hidrata i solvata: naznačen time,što se sastoji od sledećih koraka: a) reagovanja jedinjenja formule (II), sa sredstvom za sililovanje da se proizvede jedinjenje formule (III), pri čemu P<1>predstavlja zaštitnu grupu odabranu od R<1>CO-, iliR<2>Si(R<3>)(R<4>)-,P<2>predstavlja zaštitnu grupu odabranu od (R<2>)Si(R3)(R<4>)-, pri čemu je R<1>grupa odabrana od Ci-6alkila ili C3^cikloalkila, gde je svaka od grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata nezavisno odabranih od fluoro ili d-4alkila; R<2>, R<3>i R<4>su svaki nezavisno grupa odabrana od Ci-6alkila ili fenila, gde je svaka od ovih grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili Ci-4alkila; b) reagovanja jedinjenja formule (III) u prisustvu bar jednog oksidacionog sredstva odabranog od permanganat soli, osmijum oksida, vodonik peroksida, ili joda i srebro acetata da se proizvede jedinjenje formule (IV); i c) deprotektovanja jedinjenja formule (IV) da se proizvede jedinjenje formule (I).

2. Postupak prema zahtevu 1,naznačen time,što P<1>predstavlja R2Si(R3)(R4)- i P<2>predstavlja (R<2>)Si(R<3>)(R4)-.

3. Postupak prema zahtevu 1 ili 2,naznačen time,što je sredstvo za sililovanje odabrano od grupe koja sadrži C-i-ealkilsililhlorid, C^alkilsililtriflat, C6arilsililhlorid, C6arilsililtriflat, Ci-6alkilC6arilsililhlorid, i C-i-ealkilCearilsililtnlfat, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili Ci^alkil.

4. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 3,naznačen time,što je u koraku (b) navedeno oksidaciono sredstvo kalijum permanganat.

5. Postupak prema zahtevu 4,naznačen time,što se korak (b) obavlja u prisustvu kiseline.

6. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 5,naznačen time,što se jedinjenje formule (II) dobija postupkom koji se sastoji od koraka: i) reagovanja jedinjenja formule (V), sa sredstvom za acilovanje ili sililovanje da se proizvede jedinjenje formule (VI), pri čemu jeP3zaštitna grupa odabrana od R<9>CO- ili R<10>Si(R11)(R12), pri čemu je R<9>je grupa odabrana od d-ealkila ili C3-6Cikloalkila gde je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C-i^alkil; R<1>0,R1<1>i R<12>su svaki nezavisno grupa odabrana od d-6alkila ili fenila, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabranih od fluoro ili d-4alkil; ii) reagovanja jedinjenja formule (VI) u prisustvu paladijum acetata ili njegovog derivata ili jod (V) vrsta, da se proizvede jedinjenje formule (VII); i iii) reagovanja jedinjenja formule (VII) sa redukcionim sredstvom da se proizvede jedinjenje formule (II).

7. Postupak prema zahtevu 6,naznačen time,Što P<3>predstavlja R<9>CO-.

8. Postupak prema zahtevu 7,naznačen time,što se korak (i) sastoji od koraka (i1) zaštite hidroksila jedinjenja formule (V) sa sredstvom za sililovanje da se proizvede jedinjenje formule (Va), pri Čemu P<1>ima isto značenje kao što je to definisano u zahtevu 1; i (i2) zaštite ketona jedinjenja (Va) u prisustvu sredstva za acilovanje da se proizvede jedinjenje formule (VI).

9. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 5,naznačen time,što se jedinjenje formule (II) dobija postupkom koji se sastoji od koraka 1) reagovanja jedinjenja formule (V) sa sredstvom za sililovanje ili acilovanje da se proizvede jedinjenje formule (Va), gde P<1>ima isto značenje kao u zahtevu 1; 2) halogenovanja ili sulfonovanja jedinjenja formule (Va) da se proizvede jedinjenje formule (Vb); gde X predstavlja halo, ili -SO-R<20>, a R<20>je grupa odabrana od Cs-ioaril ili heteroaril, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od hloro ili Ci^alkil; 3) dehalogenovanja ili desulfonovanja jedinjenja formule (Vb) da se proizvede jedinjenje formule (V); i 4) reagovanja jedinjenja formule (VII) sa redukcionim sredstvom da se proizvede jedinjenje formule (II).

10. Postupak prema zahtevu 9,naznačen time,što je korak (2) sulfonovanje i sulfonovanje se obavlja reagovanjem jedinjenja formule (Va) sa bazom i sa sredstvom za sulfonovanje.

11. Postupak prema zahtevu 9,naznačen time,što je korak (2) halogenovanje i halogenovanje se obavlja reagovanjem jedinjenja formule (Va) sa sredstvom za halogenovanje.

12. Postupak prema bilo kom od zahteva 6 do 9,naznačen time,što se korak (iii) i korak (4) obavljaju korišćenjem redukcionog sredstva odabranog od grupe metal hidrid jedinjenja.

13. Postupak prema bilo kom od zahteva 6 do 12,naznačen time,što je sredstvo za sililovanje odabrano od grupe koja sadrži d-ealkilsililhlorid, Ct-ealkilsililtriflat, C6arilsililhlorid, C6arilsililtriflat, Ci-6alkil C6arilsililhlorid, i Cn_6alkiIC6ari!siliitriIfat, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili Ci-4alkil.

14. Postupak prema bilo kom od zahteva 6 do 12,naznačen time,što je je sredstvo za acilovanje odabrano od grupe koja sadrži C2-6alkenilCi-6alkanoate, C2-6alkenilC3-6Cikloalkanoat, acil hloride i anhidride.