MX2014003723A - Proceso para la produccion de estetrol. - Google Patents
Proceso para la produccion de estetrol.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), hidratos o solventes del mismo; (I) tal proceso comprende las etapas de (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un agente de acilación y un agente de sililación para producir un compuesto de la fórmula (III), (II) (III) en donde P1 es un grupo protector seleccionado de R1CO-, o R2Si(R3) (R4)-,P2 es un grupo protector seleccionado de (R6R5R7)C-CO-, o (R2)Si(R3) (R4)-, en donde R1 es un grupo seleccionado de C1- 6alquilo o C3-6cicloalquilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o C1-4alquilo; R2, R3 Y R4 son cada uno independientemente un grupo seleccionado de C1-6alquilo o fenilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o C1-4alquilo; R5 es un grupo seleccionado de C1-6alquilo o fenilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o C1-4alquilo; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de C1-6alquilo o fenilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o C1-4alquilo; b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (III) en presencia de al menos un agente oxidante seleccionado de una sal de permanganato, óxido de osmio, peróxido de hidrógeno o yodo y acetato de plata para producir un compuesto de la fórmula (IV); y (IV)5 c) Desproteger el compuesto de la fórmula (IV) para producir el compuesto de la fórmula (I).
Description
PROCESO PARA LA PRODUCCIÓN DE ESTETROL
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a un nuevo proceso para la síntesis de Estetrol.
Antecedentes de la Invención
Las sustancias estrogénicas son comúnmente usadas en métodos de Terapia de Reemplazo Hormonal (HRT, por sus siglas en inglés) y métodos para la anticoncepción femenina. El Estetrol es un estrógeno biogénico que se produce de manera endógena por el hígado fetal durante el embarazo humano. Recientemente, se ha descubierto que el estetrol es efectivo como una sustancia estrogénica para el uso en HRT. Otras aplicaciones importantes de estetrol se encuentran en los campos de anticoncepción, terapia de enfermedades autoinmunes, prevención y terapia de tumores de mama y de colon, aumento de libido, cuidado de la piel y cicatrización de heridas.
La síntesis de estetrol y derivados del mismo son conocidos en la técnica. J. FISHMAN y H. GUZIK (J.Org.Chem, Vol 33, N° 8,3133-3135, 1968) describen una vía para estra-1, 3, 5 (10) -trieno-3, 15a, 16a, 17p-tetrol (estetrol) que comprende la cis-hidroxilación de un doble enlace de dioxolano -ß insaturado derivado de la fórmula A, en donde Ac es acetilo.
El tetróxido de osmio fue utilizado para la cis-hidroxilación del compuesto (A) y se obtuvo el 17,17-etilenodioxiestra-1 , 3, 5 (10) -trieno-3, 15a, 16a-triol-3-acetato como producto principal.
El grupo carbonilo en Ci7 de 3-hidroxiestetra-1 , 3 , 5 ( 10 ) , 15-tetraeno-17-ona fue reducido con LiAlH4 a estra-1, 3, 5 (10) , 15-tetraeno-3, 17-diol que fue aislado como el diacetato (compuesto B) . El compuesto B fue sometido a cis-hidroxilación del doble enlace del anillo D al utilizar tetróxido de osmio que resultó en la formación de estra-1,3,5(10) -trieno-3, 15a, 16a, 17a-tetraol-3 , 17-diacetato
(compuesto C) como producto principal relacionado con estra-1,3,5(10) -trieno-3, 15 ß, 16ß, 17 p-tetrol-3 , 17-diacetato. Estos compuestos fueron aislados mediante cromatografía de capa fina. El compuesto C bajo calentamiento con K2C03 en metanol produce estetrol (compuesto D) (Esquema de Reacción 1) . El rendimiento total de este proceso de tres etapas fue, empezando por estrona 3-hidroxiestetra-l, 3, 5 ( 10 ) , 15-tetraeno-17-ona, solamente alrededor de 7%.
Esquema de Reacción 1
Verhaar M.T; et al (WO2004/041839) describe un proceso para la preparación de estetrol por medio de cis-hidroxilación de 17-acetiloxi-3-benciloxi-estra- 1 , 3 , 5 ( 10 ), 15-tetraeno utilizando tetraóxido de osmio y N-óxido de trimetilamina en THF a 50°C. El resultante del derivado crudo 15, 16-dihidroxilado fue obtenido en 84% de rendimiento pero fueron necesarias varias cristalizaciones para purificar este intermedio. Finalmente el rendimiento después de estas purificaciones fue alrededor de 43%.
Bull, James R; et al en Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), (2), 241-51; 1990 describió una cis-hidroxilación utilizando tetraóxido de osmio en un derivado de 14,17-etano de la fórmula (E) en donde Pa es un grupo metilo y Pb es un grupo acetilo. Una mezcla se obtuvo que consiste de alrededor de 56% de derivado de a, a-dihidroxi y 27% de derivado de ß , ß-dihidroxi .
(E)
Además de la poca selectividad para la dihidroxilación de osmio catalizado de estos derivados de 1 ß-acetiloxi , se necesitan purificaciones exhaustivas.
Siguen existiendo una necesidad para una síntesis mejorada de estra-1, 3, 5 (10) -trieno-3, 15a, 16a, 17 -tetrol (estetrol) .
Es por lo tanto un objeto de la presente invención proporcionar un proceso para la preparación de estra-1 , 3, 5 ( 10 ) -trieno-3 , 15a, 16a, 17 ß-tetrol el cual supere al menos una de las desventajas de la técnica anterior.
Breve Descripción de la Invención
Los presentes inventores han encontrado ahora que este objeto puede obtenerse al utilizar un proceso como se define en las reivindicaciones adjuntas.
De conformidad con la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) (estra-1, 3, 5 (10) -trieno-3, 15a, 16a, 17ß-tretol) :
(I)
Tal proceso comprende las etapas
(a) Hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II), con un agente de acilación y un agente de sililación para producir un compuesto de la fórmula (III).
(III)
En donde P es un grupo protector seleccionado de R1CO-, o R2Si(R3) (R )-,P2 es un grupo protector seleccionado de (R6R5R7) C-CO-, o (R2) Si (R3) (R4) -, en donde R1 es un grupo seleccionado de Ci_6alquilo o C3-6cicloalquilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci_4alquilo; R2, R3 y R4 son cada uno independientemente un grupo seleccionado de Ci-6alquilo o fenilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci-4alquilo; R5 es un grupo seleccionado de Ci_6alquilo o fenilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci-4alquilo; R6 y
R7 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de Ci-6alquilo o fenilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci-4alquilo;
b) Hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (III) en presencia de al menos un agente oxidante seleccionado de una sal de permanganato, óxido de osmio, peróxido de hidrógeno o yodo y acetato de plata para producir un compuesto de la fórmula (IV); y
(IV)
c) Desproteger el compuesto de la fórmula (IV) para producir el compuesto de la fórmula (I).
La invención proporciona un proceso mejorado para producir un compuesto de la fórmula (I) en un rendimiento significativamente más alto y/o a un menor costo que por la anterior síntesis conocida. En particular, el presente proceso permite la preparación de estra-1, 3 , 5 ( 10 ) -trieno-3, 15a, 16a, 17 -tretol como el producto principal con un poco o nada de un isómero estra-1, 3, 5 (10) -trieno-3, 15ß, 16ß, 17ß-tretol .
De conformidad con un segundo aspecto, la presente invención también incluye estetrol directamente obtenido
mediante el proceso de conformidad con la presente invención, para usarse en un método seleccionado de un método para terapia de reemplazo hormonal, un método para tratar sequedad vaginal, un método de anticoncepción, un método para aumentar el libido, un método para tratamiento de la piel, un método para apoyar la cicatrización y un método para tratar o prevenir una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de enfermedades autoinmunes, tumores de mama y tumores colorrectales .
Las características anteriores y adicionales, así como las ventajas y rasgos de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, la cual ilustra, a manera de ejemplo, los principios de la invención .
Descripción Detallada de la Invención
Se debe entender adicionalmente que la terminología utilizada en la presente no tiene el propósito de limitar, ya que el alcance de la presente invención será limitada únicamente por las reivindicaciones anexas.
Como se utiliza en la presente, las formas singulares "un", "una, "el" y "la" incluyen tanto referentes singulares como plurales a menos que el contexto claramente lo indique de otra manera.
Los términos "que comprende", "comprende" y "compuesto de" como se utilizan en la presente son sinónimos de "que incluye", "incluye" o "que contiene", "contiene", e
inclusive no son limitados y no excluyen etapas de métodos, elementos o miembros adicionales no mencionados. Seria conveniente que los términos "que comprende", "comprende" y "compuesto de" como se utilizan en la presente comprendan los términos "que consiste de", "consiste" y "consiste de".
La lectura de intervalos numéricos mediante criterios de valoración incluye todos los números y fracciones subsumidas dentro de los respectivos intervalos, asi como los criterios de valoración citados.
Todas las referencias citadas en la presente descripción están incorporadas por referencia en su totalidad. En particular, las enseñanzas de todas las referencias específicamente referidas están incorporadas por referencia .
A menos que se defina lo contrario, todos los términos utilizados en la descripción de la invención, incluyendo términos técnicos y científicos, tienen el significado que comúnmente comprende alguien con conocimiento habitual en la técnica a quien esta invención pertenece. Por medio de orientación adicional, las definiciones de los términos están incluidas para apreciar mejor la enseñanza de la presente invención.
En el siguiente texto, se definen diferentes aspectos de la invención más detalladamente. Cada aspecto definido puede estar combinado con cualquier otro aspecto o aspectos a menos que se indique claramente lo contrario. En
particular, cualquier característica indicada como preferida o ventajosa puede ser combinada con cualquier otra característica o características indicadas como preferidas o ventaj osas .
Durante esta descripción se hace referencia a "una modalidad" que significa que un rasgo, estructura o característica particular descrito en conexión con la modalidad está incluida en al menos una modalidad de la presente invención. De este modo, la aparición de la frase "en una modalidad" en varias partes durante esta descripción no necesariamente todas se refieren a la misma modalidad, pero puede ser el caso. Adicionalmente, los rasgos, estructuras o características particulares pueden ser combinados en cualquier manera adecuada, como podría ser evidente para una persona experta en la técnica a partir de esta descripción, en una o más modalidades. Adicionalmente, mientras algunas modalidades descritas en la presente incluyen algunos pero no otros rasgos incluidos en otras modalidades, las combinaciones de rasgos de las diferentes modalidades son destinadas para estar dentro del alcance de la invención, y formar diferentes modalidades, como sería entendido por aquellos en la técnica. Por ejemplo, en las reivindicaciones adjuntas, cualquiera de las modalidades reivindicadas puede ser utilizada en cualquier combinación.
El término "alquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente , se refiere a un grupo de hidrocarburos
lineales o ramificados saturados unidos por un solo enlace carbono-carbono que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 5 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 4 átomos de carbonos, preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono. Cuando un subíndice se utiliza después de un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo denominado puede contener. De este modo, por ejemplo Ci-6alquilo significa un alquilo de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, 2-metilbutilo, pentilo isoamílico y sus isómeros, hexilo y sus isómeros.
El término "C3-6CÍcloalquilo" , como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un radical alquilo cíclico saturado o parcialmente saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales C3_6cicloalquilo monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "C2-6alquenilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarbilo insaturado, el cual puede ser linear o ramificado, que comprende uno o más enlaces dobles de carbono-carbono. Los ejemplos de grupos C2-6alquenilo son etenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo y sus isómeros, 2-hexenilo y sus isómeros, 2-4-pentadienilo y similares .
El término "C6-ioarilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, como un grupo o como parte de un grupo, se refiere a un grupo hidrocarbilo aromático poli insaturado que tiene un anillo simple (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos fusionados juntos (por ejemplo, naftaleno) , o enlazados covalentemente, generalmente contienen de 6 a 10 átomos; en donde al menos un anillo es aromático. Los ejemplos no limitantes de C6-ioarilo incluyen fenilo (Cearilo) , naftilo, indanilo, o 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftilo .
El término "Ci-6alquilcarbonilo", como un grupo o parte de un grupo, representa un gripo de la Fórmula -CO-Ra, en donde Ra es Ci_6alquilo como se define en la presente.
El término "C3-6CÍcloalquilcarbonilo", como un grupo o parte de un grupo, representa un grupo de la Fórmula -CO-Rc' en donde Ra es C3-6cicloalquilo como se define en la presente .
El término "C2-6alqueniloCi-Salcanoato" se refiere a un compuesto que tiene la Fórmula Rb-0-CO-Ra en donde Ra es Ci-6alquilo como se define en la presente y Rb es C2-6alquenilo como se define en la presente.
El término "C2-6alqueniloC3-6cicloalcanoato" se refiere a un compuesto que tiene la Fórmula Rb-0-CO-Rc en donde Rc es C3_6cicloalquilo como se define en la presente y Rb es C2-6alquenilo como se define en la presente.
El término "Ci-6alquilencarbonato" se refiere a un
compuesto que tiene la Fórmula Rb-0-CO-Ra en donde Ra es Ci_ galquilo como se define en la presente y Rb es C2-6alquenilo como se define en la presente.
El término "heteroarilo" , por si mismo o como parte de otro sustituyente , se refiere a un heterociclo monociclico o policiclico aromático que tiene preferiblemente un anillo de 5 a 7 átomos y más preferiblemente un anillo de 5 a 6 átomos, el cual contiene uno o más miembros de anillo heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Ejemplos no limitantes de heteroarilo incluyen: piridinilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazinilo, dioxinilo, tiazinilo, triazinilo. Preferiblemente, el heteroarilo es seleccionado del grupo que comprende piridinilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolil, tiazolilo y pirazinilo. Más preferiblemente el heteroarilo es piridinilo.
La presente invención se refiere al proceso para preparar un compuesto de la Fórmula (I); en donde tal proceso comprende las etapas de
(a) Hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II), con un agente de acilación y un agente de sililación para producir un compuesto de la fórmula (III) .
En donde
P1 es un grupo protector seleccionado de R1CO-, o
R2Si(R3) (R4)-,
P2 es un grupo protector seleccionado de (R6R5R7)C-C0-, o (R2) Si (R3) (R4) -,
R1 es un grupo seleccionado de Ci-6alquilo o C3-6cicloalquilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci-4alquilo; preferiblemente R1 se selecciona del grupo que comprende metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci-4alquilo; más preferiblemente R1 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, aún más preferiblemente R1 es metilo o etilo;
R2, R3 y R4 son cada uno independientemente un grupo seleccionado de Ci_6alquilo o fenilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci-4alquilo; preferiblemente R2, R3 y R4 son cada uno independientemente
seleccionados del grupo que comprende metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo y fenilo, cada grupo es opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de flúor o Ci-4alquilo; preferiblemente R2, R3 y R4 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que comprende metilo, etilo, propilo, isopropilo o tert-butilo y fenilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de flúor o Ci-2alquilo;
R5 es un grupo seleccionado de Ci_6alquilo o fenilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci_ 4alquilo; preferiblemente R5 es seleccionado de un grupo que comprende metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo y fenilo, cada grupo es opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de flúor o Ci-4alquilo ; preferiblemente R5 seleccionada de un grupo que comprende metilo, etilo, propilo, isopropilo o tert-butilo y fenilo, cada grupo es opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de flúor o Ci_2alquilo;
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de Ci-6alquilo o fenilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados de flúor o Ci-4alquilo; preferiblemente R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o son seleccionados del grupo que comprende metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo y fenilo, cada grupo es opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de flúor o Ci-4alquilo; preferiblemente R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, o tert-butilo y fenilo, cada grupo es opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de flúor o Ci_2alquilo;
Tal proceso también comprende las etapas de:
b) Hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (III) en presencia de al menos un agente oxidante seleccionado de una sal de permanganato, óxido de osmio, peróxido de hidrógeno o yodo y acetato de plata para producir un compuesto de la fórmula (IV) ; preferiblemente tal agente oxidante es permanganato de potasio; y
c) Desproteger el compuesto de la fórmula (IV)
para producir el compuesto de la fórmula (I) .
En una modalidad, P1 es R2Si (R3) (R4) - . Preferiblemente P1 se selecciona del grupo que comprende tert-butil-dimetil-sililo, difenil-metil-sililo, dimetil-fenil-sililo, trimetil-sililo, trietil-sililo y triisopropil-sililo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo de flúor o Ci-4alquilo; más preferiblemente P1 es tert-butil-dimetil-sililo .
De conformidad con la invención, la etapa (a) comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II), con un agente de acilación o sililación para producir un compuesto de la fórmula (III),
En una modalidad, el compuesto de la fórmula (II) se puede hacer reaccionar con un agente de sililación y P2 es R2Si (R3) (R4)-. Preferiblemente P2 se selecciona del grupo que comprende tert-butil-dimetil-sililo, difenil-metil-sililo, dimetil-fenil-sililo, trimetil-sililo, trietil-sililo y triisopropil-sililo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo de flúor o Ci_4alquilo; más preferiblemente P2 es tert-butil-dimetil-sililo .
En una modalidad, P1 y P2 son cada uno independientemente R2Si (R3) ( R4 ) - .
Los ejemplos no limitantes para el agente de sililación adecuado pueden ser seleccionados de un grupo que
comprende Ci-6alquilsililcloruro, Ci-6alquilsililtriflato, C6arilsirilcloruro, C6arilsililtriflato, Ci_
6alquilC6arilsililcloruro y Ci_5alquilC6arilsililtriflato, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci-4alquilo .
Por ejemplo, la formación de compuestos protegidos de la fórmula (II) pueden ser realizados por reacción del compuesto de la fórmula (II) con un agente de sililación tal como tert-butilo, dimetilsililcloruro, difenilmetilsililcloruro, dimetilfeni1sili1cloruro, trimetilsililcloruro, tretilsililcloruro o triisopropilsililcloruro, o tal como tert-butilo, dimetilsililtriflato, difenilmetilsililtriflato, dimetilfeni1sililtriflato, trimetilsililtriflato, trietilsililtriflato, o triisopropilsililtriflato . La reacción puede ser realizada en presencia de una base adecuada tal como imidazol, 2, 6-lutidina, colidina, trietilamina, o 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) . La reacción puede ser realizada a temperatura ambiente o a reflujo. La reacción puede ser realizada en presencia de un solvente adecuado tal como dimetilformamida, diclorometano, o tolueno o una mezcla de los mismos.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula (II) puede hacerse reaccionar con un agente de sililación y P2 es (R6R5R7) C-CO-. Preferiblemente P2 es terbutil-CO.
En una modalidad, P1 y P2 cada uno es independientemente (R6R5R7) C-CO- .
Ejemplos no limitantes del agente de acilación pueden ser seleccionados del grupo
que comprende
preferiblemente
en donde R5, R6 y R7 tienen el mismo significado como se definió en la reivindicación 1 , R es un grupo seleccionado de Ci_6alquilo o C2-6alquenilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci_4alquilo.
Preferiblemente, el agente de acilación puede ser seleccionado del grupo que comprende cloruro de pivaloilo, anhídrido pivaloil y similares.
La acilación cuando se lleva a cabo con un agente de acilación tal como C2-6alquenil-ter-butirato, puede realizarse en presencia de un ácido, tal como en presencia de un ácido sulfúrico, o en presencia de un ácido i0arilsufónico, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes de cloro. Ejemplos no limitantes de un ácido adecuado incluyen ácido sulfónico para-tolueno y ácido sulfúrico .
La acilación cuando se realiza con
o
con
, puede ser llevada a cabo en presencia de una base orgánica, tal como imidazol, trietilamina y similares.
La etapa (b) puede comprender hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (III) en presencia de al menos un agente oxidante seleccionado de sal de permanganato, óxido de osmio o peróxido de hidrógeno, o acetato de plata o de yodo o sal de rutenio para producir un compuesto de la fórmula (IV) .
Preferiblemente, la etapa (b) comprende hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (III) en presencia de al menos un agente oxidante seleccionado de sal de permanganato, óxido de osmio o peróxido de hidrógeno, o acetato de plata o de yodo para producir un compuesto de la fórmula (IV) .
Esta reacción puede realizarse en presencia de un co-oxidante tal como trimetilamina, N-óxido de quinuclidina, N-óxido de N-metilmorfolina, ferricianuro de potasio, tert-butilhidroperoxido, o un catalizador de transferencia de fase tal como sales de tetraalquilamonio .
De preferencia, la fase (b) se realiza en presencia de una sal de permanganato, tal como un permanganato de potasio. La reacción puede realizarse en presencia de un ácido adecuado tal como un ácido fórmico. La
reacción puede ser realizada a temperatura baja tal como una temperatura por debajo de 10°C, preferiblemente por debajo de 5°C, preferiblemente alrededor de 0°C. La reacción puede realizarse en presencia de un solvente adecuado tal como una acetona .
De conformidad con la invención, la etapa (c) comprende desproteger el compuesto de la fórmula (IV) para producir un compuesto de la fórmula (I) .
Los métodos y condiciones adecuados para desproteger el compuesto de la fórmula (IV), será evidente para una persona experta en la técnica y están generalmente descritos en un manual estándar de química orgánica, tal como Green and Wuts, "Protecti e groups in organic synthesis", 3era edición, Wiley and Sons, 1999, el cual está incorporado aquí por referencia en su totalidad.
Por ejemplo, cuando P1 y P2 son independientemente R2Si(R3) (R4)-, la desprotección puede ser realizada en presencia de un ácido adecuado, tal como un ácido de hidrocloruro, ácido acético y similares, o al emplear una cantidad estequiométrica de un derivado de fluoruro de tetraalquilamonio en un solvente.
Por ejemplo, cuando P1 y P2 son cada uno independientemente (R6R5R7) C-CO-, la desprotección puede realizarse en presencia de un ácido, base o agentes reductores adecuados. Preferiblemente, la desprotección puede realizarse al utilizar una base adecuada tal como
carbonato de potasio, por ejemplo en metanol.
El compuesto de la fórmula (II) puede obtenerse de conformidad con el método conocido por la persona experta en la técnica.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula (II) puede prepararse por un proceso que comprende las etapas de:
i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V) , con un agente de acilación o sililación para producir un compuesto de la fórmula (VI),
(V) (VI)
en donde P3 es un grupo protector seleccionado de R9CO-, o R10Si (R11) (R12) -,
R9 es un grupo seleccionado de Ci_6alquilo o C3_ 6cicloalquilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o C^alquilo ; preferiblemente R9 es un grupo seleccionado de Ci_6alquilo o C3-6cicloalquilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionado por flúor o Ci-^alquilo; preferiblemente R9 es seleccionado del grupo que comprende metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-
butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci-4alquilo ; más preferiblemente R9 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, aún más preferiblemente R9 es metilo o etilo;
R10, R11 y R12, son cada uno independientemente un grupo seleccionado de Ci_6alquilo o fenilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci-4alquilo; preferiblemente R10, R11 y R12 son cada uno independientemente un gripo seleccionado de Ci_6alquilo o C6arilo tal C;i-6alquilo o C6arilo es opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci_ 6alquilo; preferiblemente R10, R11 y R12 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que comprende metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, fcert-butilo y fenilo, cada grupo es opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de flúor o Ci-4alquilo; preferiblemente R10, R11
12
y R son cada uno independientemente seleccionados del grupo que comprende metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo y fenilo cada grupo es opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de flúor o Ci-2alquilo,
ii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula
(VI) en presencia de acetato de paladio o un derivado del mismo, o especies de yodo (V) , para producir un compuesto de la fórmula (VII); y
iii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VII) con un agente reductor para producir el compuesto de la fórmula (II) .
Preferiblemente, el compuesto de la fórmula (II) puede prepararse por un proceso que comprende las etapas de:
i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V) , con un agente de acilación o sililación para producir un compuesto de la fórmula (VI),
(V) (VI)
en donde P3 es un grupo protector seleccionado de R9CO-, o R10Si (R11) (R12) -,
R9 es un grupo seleccionado de Ci-6alquilo o C3_ 6cicloalquilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci_4alquilo; preferiblemente R9 es un grupo
seleccionado de Ci_6alquilo o C3-6Cicloalquilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionado por flúor o Ci-4alquilo; preferiblemente R9 es seleccionado del grupo que comprende metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci-4alquilo; más preferiblemente R9 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, aún más preferiblemente R9 es metilo o etilo;
R10, R11 y R12, son cada uno independientemente un grupo seleccionado de Ci-6alquilo o fenilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci-4alquilo; preferiblemente R10, R11 y R12 son cada uno independientemente un gripo seleccionado de Ci_6alquilo o C6arilo tal Ci_6alquilo o C5arilo es opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci-6alquilo; preferiblemente R10, R11 y R12 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que comprende metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo y fenilo, cada grupo es opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de flúor o Ci_4alquilo; preferiblemente R10, R11
12
y R son cada uno independientemente seleccionados del grupo
que comprende metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo y fenilo cada grupo es opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de flúor o Ci_2alquilo,
ii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VI) en presencia de acetato de paladio o un derivado del mismo para producir un compuesto de la fórmula (VII); y
(vii)
iii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VII) con un agente reductor para producir el compuesto de la fórmula (II ) .
En una modalidad, P1 es R1CO-; preferiblemente P1 es un grupo seleccionado de Ci_4alquilcarbonilo o C4_ 6cicloalquilcarbonilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci- alquilo; más preferiblemente P1 es un grupo seleccionado de Ci-2alquilcarbonilo o C5-6CÍcloalquilcarbonilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionado de flúor o Ci-2alquilo; por ejemplo, P1 es seleccionado de acetilo, tert-butil-CO- , o ciclohexilcarbonilo, preferiblemente P1 es acetilo.
En una modalidad, P3 es R9CO-, preferiblemente es un grupo seleccionado de Ci-4alquilcarbonilo o C4_ gcicloalquilcarbonilo , cada grupo es opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci-4alquilo; más preferiblemente P3 es un grupo seleccionado de Ci_2alquilcarbonilo o C5_ 6cicloalquilcarbonilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionado de flúor o Ci-2alquilo; por ejemplo, P3 es seleccionado de acetilo o ciclohexilcarbonilo, preferiblemente P3 es acetilo.
En una modalidad, P1 es P^CO- y P3 es R9CO- . En otra modalidad, P1 es R2Si (R3) (R4) - . Preferiblemente P1 se selecciona de un grupo que comprende tert-butil-dimetil-sililo, difenil-metil-sililo, dimctil-fenil-sililo, trimetil-sililo, trietil-sililo, y triisopropil-sililo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci-4alquilo; más preferiblemente P1 es tert-butil-dimetil-sililo .
En una modalidad, la etapa (i) comprende las etapas de (il) proteger el hidroxilo del compuesto de la fórmula (V) con un agente de silalición para producir un compuesto de la fórmula (Va) , en donde P1 tiene el mismo significado de aquel descrito anteriormente, preferiblemente en donde P1 es R2Si (R3) (R4)-; y
(Va)
(i2) proteger la cetona del compuesto de la fórmula (Va) en presencia de un agente de acilación para producir un compuesto de la fórmula (VI) , preferiblemente en donde P3 es R9CO- .
En una modalidad, P3 es R10Si (R11) (R12) -; preferiblemente P3 se selecciona de un grupo que comprende tert-butil-dimetil-sililo, difenil-metil-sililo, dimetil-fenil-sililo, trimetil-sililo, trietil-sililo, y triisopropil-sililo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci_4alquilo; más preferiblemente P3 es tert-butil-dimetil-sililo .
En una modalidad P1 es R2Si (R3) (R4) - y P3 es R10Si (R11) (R12) - .
En otra modalidad, P1 es R2Si (R3) (R4) -; y P3 es R9CO- . Preferiblemente P1 se selecciona del grupo que comprende tert-butil-dimetil-sililo, difenil-metil-sililo, dimetil-fenil-sililo, trimetil-sililo, trietil-sililo, y triisopropil-sililo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o C1_4alquilo; más preferiblemente P1 es tert-butil-dimetil-sililo; y preferiblemente P3 es un grupo seleccionado
de Ci-6alquilcarbonilo o C3-6cicloalquilcarbonilo, cada qrupo es opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci_4alquilo; preferiblemente P3 es un grupo seleccionado de Ci_ 4alquilcarbonilo o C5-6cicloalquilcarbonilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci-2alquilo; más preferiblemente P3 es Ci-2alquilcarbonilo o C5_ 6cicloalquilcarbonilo, por e emplo P es acetilo o ciclohexilcarbonilo, preferiblemente acetilo.
Las condiciones y los agentes de sililación adecuados son los mismos descritos anteriormente para la etapa (a) del proceso de la invención.
En una modalidad, cuando P1 es P^CO- y P3 es R9CO-, la estrona puede hacerse reaccionar con un agente de acilación. Preferiblemente, tal agente de acilación es C2-6alquelinoCi-6alcanoato o C2-6alqueniloC3-6cicloalcanoato . Preferiblemente, el agente de acilación se selecciona de un grupo que comprende C2-6alquenilpropanoato, C2- 6alquenilbutanoato, C2-6alquenilpentanoato, C2- 6alquenilhexanoato , C2-6alquGnilciclopropanoato , C2- 6alquenilciclobutanoato, C2-6alquenilciclopentanoato y C2-6alquenilciclohexanoato . Más preferiblemente, el agente de acilación se selecciona del grupo que comprende acetato de isopropenilo, propionato de isopropenilo, butirato de isopropenilo, isobutirato de isopropenilo, acetato de
vinilo, propionato de vinilo, prop-2-enilo ciclohexanocarboxilato, ciclopentanocarboxilato etenilo, y ciclohexanoato de vinilo. Más preferiblemente, el agente de acilación se selecciona del grupo que comprende acetato de isopropenilo o, propionato de isopropenilo, butirato de isopropenilo . isobutirato de isopropenilo, acetato de vinilo, propionato de vinilo. La acilación puede realizarse en presencia de un ácido, tal como en presencia de un ácido sulfúrico, o en presencia de un ácido C6-ioarilsufónico, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes de cloro. Los ejemplos no limitantes de un ácido adecuado incluyen ácido sulfónico para-tolueno y ácido sulfúrico. Por ejemplo, la estrona de la fórmula (V) puede hacerse reaccionar con acetato de isopropenilo o en presencia de ácido sulfúrico o ácido sulfónico para-tolueno para producir estra-1, 3, 5 (10) , 16-tetraeno-3, 17-diol, 3-17-diacetato. La reacción puede realizarse bajo reflujo, opcionalmente bajo una atmósfera inerte, tal como una atmósfera de nitrógeno. El producto puede utilizarse asi como en la siguiente etapa o también ser purificado mediante técnicas conocidas en el arte tal como por cromatografía, por ejemplo en sílice con un eluyente adecuado tal como un cloruro de metileno/hexano o un acetato de etilo/hexano .
En una modalidad, en donde P1 es R2Si(R3) (R4)- y P3 es R10Si (R11) (R12) -, estrona de la fórmula (V) puede hacerse reaccionar con un agente de sililación. El agente de
sililación puede seleccionarse del grupo que comprende
Ci-6alquilsililtriflato, C6alquilsililtriflato,
C6arilsililtriflato, Ci-6alquilC6arilsililtriflato, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci_4alquilo . Por ejemplo, la formación de silil éter estrona protegida puede ser realizada por reacción de un agente de sililación tal como tert-butilo dimetilsililtriflato, difenilmetilsililtriflato, dimetilfenilsililtriflato, trimetilsililtriflato, trietilsililtriflato o triisopropilsililtriflato . La reacción puede realizarse en presencia de un base adecuada tal como imidazol, 2,6-lutidina, colidina, trietilamina, o 1,8-diazabiciclo [ 5.4.0 ] undec-7-eno ( DBU) . La reacción puede ser realizada a temperatura ambiente o a reflujo. La reacción puede ser realizada en presencia de un solvente adecuado tal como, diclorometano, tolueno, o dimetilformamida o una mezcla de los mismos.
La etapa (ii) del proceso para preparar un compuesto de la fórmula (II) comprende hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VI) en presencia de un acetato de paladio o un derivado del mismo tal como cloruro de paladio para producir un compuesto de la fórmula (VII).
En una modalidad, tal acetato de paladio puede ser presentado en cantidades estequiométricas o cantidades catalíticas sub-estequiométricas . Por ejemplo, la reacción
de la etapa (ii) puede realizarse al utilizar cantidades estequiométricas de acetato de paladio, preferiblemente en un solvente adecuado tal como bezonitrilo. Esta reacción puede realizarse a temperatura ambiente.
En otro ejemplo, tal etapa (ii) puede realizarse utilizando cantidades catalíticas sub-estequiométricas de acetato de paladio en presencia de un carbonato Ci_6alquileno tal como carbonato de alilo y en presencia de un compuesto organoestánnico como catalizador. Preferiblemente, el compuesto organoestánnico es metóxido de tributilesta . Preferiblemente el carbonato Ci_6alquileno es carbonato de metil alilo. La reacción puede realizarse bajo condiciones de reflujo, opcionalmente bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno o atmósfera de argón.
En otro ejemplo, tal etapa (ii) puede ser realizada utilizando cantidades catalíticas sub-estequiométricas de acetato de paladio bajo una atmósfera de oxígeno .
Alternativamente, la etapa (ii) del proceso de preparación de compuesto de la fórmula (II) comprende hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VI) en presencia de especies de yodo (V) .
Preferiblemente, tales especies de yodo (V) son seleccionadas de ácido o-yodobenzoico (IBX también conocido como 1-hidroxi-l, 2-benziodoxal-3 (1H) -ona-l-óxido ) o complejos de IBX, tales como complejos de N-óxido de IBX.
Los ejemplos no limitantes de complejos de complejo de IBX incluyen ???-4-metoxipiridina-N-óxido (complejo IBX MPO) , y complejos descritos en Nicolaou et al.
Angew.Chem. Int. Ed.2002, 41, 996-1000 y Angew . Chem. Int . Ed.2002, 41,993-995 incorporados en la presente por referencia en su totalidad.
En otra modalidad más preferida, las especies de yodo (V) se seleccionan de HIO3 o/y su anhídrido I2O5. Estas especies de yodo (V) tienen la ventaja de ser ligeras, seguras y reactivos quimioselectivos a un costo y disponibilidad razonables para las aplicaciones industriales .
Preferiblemente, la oxidación con especies de yodo (V) se lleva a cabo en presencia de un ligando tal como tetrahidrofurano (THF) , dimetilsulfoxido (DMSO) o derivados de N-óxido.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un solvente, tal como un DMSO. En una modalidad, la reacción se mantiene a 45 a 65°C en presencia de DMSO.
La siguiente etapa (iii) en el proceso comprende la reducción del compuesto de la fórmula (IV) con un agente reductor para producir un compuesto de la fórmula (II) . Preferiblemente, tal agente reductor es un compuesto de hidruro metálico. Por ejemplo, el compuesto de hidruro metálico puede seleccionarse del grupo que comprende LÍAIH4,
NaBH4, NaBH(OAc)3, ZnBH4, y NaBH4/CeCl3. Preferiblemente, tal agente reductor es NaBH4/CeCl3. Por ejemplo, tal reducción puede realizarse en un solvente adecuado o una mezcla del mismo, tal como un tetra idrofurano, o una mezcla de metanol y tetrahidrofurano . La reacción puede realizarse a temperaturas bajas tales como 15 °C, por ejemplo por debajo de 10°C.
En una modalidad, un compuesto de la fórmula (VII) no se aisla aunque se reduce directamente al alcohol utilizando tal agente reductor. En esta modalidad, la etapa (ii) y (iii) se realizan en un crisol. Este procedimiento de dos etapas y de un crisol es el camino químico más corto descrito para obtener el compuesto de la fórmula (II) .
De conformidad con otra modalidad, la etapa (i) puede realizarse en dos etapas y comprende las etapas de
(il) proteger el hidroxilo del compuesto de la fórmula (V) utilizando un agente de sililación para producir un compuesto de la fórmula (Va), en donde P1 es R2Si (R3) ( R4 ) - ; y
(Va)
(i2) convertir la cetona del compuesto de la fórmula (Va) a su éter de enol en presencia de un agente de acilamiento para producir un compuesto de la fórmula (VI).
En esta modalidad, en donde P1 es independientemente R2Si ( R3 ) ( R4 ) - y P3 es R9-CO-, estrona de la fórmula (V) se hace reaccionar con un agente de sililación para producir el compuesto de la fórmula (Va) . El agente de sililación puede seleccionarse del grupo que comprende de cloruro Ci-6alquilsililo, cloruro Ci-6arilsililo, cloruro Ci_ 6alquilC6arilsililo; cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionado de flúor o Ci-4alquilo. La formación de silil éter estrona protegida puede ser realizada por reacción de un agente de sililación tal como tert-butilo dimetilsililcloruro, difenilmetilsililcloruro, dimetilfenilsililcloruro, trimetilsililcloruro, trietilsililcloruro o triisopropilsililcloruro . La reacción puede realizarse en presencia de un base adecuada tal como imidazol, 2,6-lutidina, colidina, trietilamina, o 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) .
La siguiente etapa comprende, transformar la centona del compuesto de la fórmula (Va) en presencia de un agente de acilación para producir un compuesto de la fórmula (VI) en donde P3 es acilo.
Las condiciones y los agentes de acilación adecuados son como se describieron anteriormente en la presente. La siguiente etapa puede comprender hacer reaccionar la fórmula (VI) en donde P3 es un acilo en presencia de acetato de paladio o derivado del mismo para
producir el compuesto de la fórmula (VII) en donde P1 es R2Si (R3) (R4)-. Esta reacción puede realizarse como se describió anteriormente en la presente. La siguiente etapa en el proceso comprende la reducción del compuesto de la fórmula (VII) con un agente reductor para producir el compuesto de la fórmula (II) en donde P1 es R2Si (R3) (R4)-. Esta reacción puede realizarse como se describió anteriormente en la presente.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (II) puede prepararse mediante un proceso que comprende las etapas de:
1) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (V) con un agente de acilación o de sililación para producir el compuesto de la fórmula (Va), en donde P1 tiene el mismo significado que en la reivindicación 1;
(V) (Va)
2) halogenación o sulfinilación del compuesto de la fórmula (Va) para producir un compuesto de la fórmula (Vb) ;
(Vb)
en donde X es halo u -0-SO-R y R es un grupo que se selecciona de C6-ioarilo o heteroarilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de cloro o Ci_4alquilo;
3) deshalogenación o desulfinilación del compuesto de la fórmula (Vb) para producir el compuesto de la fórmula (V) ; y
4) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VII) con un agente reductor para producir el compuesto de la fórmula (II) .
De conformidad con la etapa (1) de esta modalidad, el hidroxilo de la estrona de la fórmula (V) está protegido, para producir el compuesto de la fórmula (Va) . En una modalidad, la estrona de la fórmula (V) puede hacerse reaccionar con un agente de sililación. Los ejemplos no limitantes de las condiciones y los agentes de sililación adecuados son los mismos descritos anteriormente en la etapa (a) del proceso de la invención. Por ejemplo, la formación
de silil éter estrona protegida puede ser realizada por reacción de un agente de sililación tal como tert-butilo dimetilsililcloruro, difenilmetilsililcloruro, dimetilfenilsililcloruro, trimetilsililcloruro, trietilsililcloruro o triisopropilsililcloruro, o tal como tert-butilo dimetilsililtriflato, difenilmetilsililtriflato, dimetilfenilsililtriflato, trimetilsililtriflato, trietilsililtriflato o triisopropilsililtriflato . La reacción puede realizarse en presencia de un base adecuada tal como imidazol, 2 , 6-lutidina, colidina, trietilamina, o 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) . La reacción puede ser realizada a temperatura ambiente o a reflujo. La reacción puede ser realizada en presencia de un solvente adecuado tal como, diclorometano, tolueno, o dimetilformamida o una mezcla de los mismos.
En otra modalidad, la estrona de la fórmula (V) puede realizarse con un agente de acilación. En una modalidad, tal agente de acilación puede seleccionarse de un grupo que comprende C2-6alqueniloCi-6alcanoato, C2-6alqueniloC3-6cicloalcanoato, cloruro de acilo, y anhídridos. Preferiblemente, el agente de acilación se selecciona del grupo que comprende C2_6alquenilpropanoato, C2- 6alquenilbutanoato, C2-6alquenilpentanoato, C2_
6alquenilhexanoato, C2_6alquenilciclopropanoato, C2_
6alquenilciclobutanoato, C2-6alquenilciclopentanoato y C2-6alquenilciclohexanoato . Más preferiblemente, el agente de
acilación se selecciona del grupo que comprende acetato de isopropenilo, propionato de isopropenilo, butirato de isopropenilo, isobutirato de isopropenilo, acetato de vinilo, propionato de vinilo, prop-2-enilo ciclohexanocarboxilato, ciclopentanocarboxilato etenilo, y ciclohexanoato de vinilo. Más preferiblemente, el agente de acilación se selecciona del grupo que comprende acetato de isopropenilo o, propionato de isopropenilo, butirato de isopropenilo. isobutirato de isopropenilo, acetato de vinilo, propionato de vinilo, prop-2-enilo ciclohexanocarboxilato, ciclopentanocarboxilato etenilo, ciclohexanoato de vinilo, cloruro de acetilo, propionilcloruro, butirilcloruro, anhídrido acético y similares. Más preferiblemente, el agente de acilación se selecciona del grupo que comprende acetato de isopropenilo, propionato de isopropenilo, butirato de isopropenilo, isobutirato de isopropenilo, acetato de vinilo, propionato de vinilo, cloruro de acetilo, propionilcloruro, butirilcloruro, anhídrido acético y similares. Cuando se realiza la acilación con un cloruro acilo o un anhidro, puede realizarse en presencia de una base orgánica, tal como imidazol, trietilamina o similares.
Etapa (2) del proceso comprende halogenación o sulfinilación del compuesto de la fórmula (Va) para producir un compuesto de la fórmula (Vb) ; en donde X es halo, u 0-S0- 20 20
R , R es un grupo que se selecciona de C6-ioarilo o
heteroarilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de cloro o Ci-^alquilo; preferiblemente R20 es fenilo o piridinilo .
En una modalidad, la etapa (2) es una halogenación y la halogenación se realiza al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (Va) con un reactivo de halogenación. Preferiblemente, la etapa 2) es una bromación, y X es bromo. En una modalidad, el reactivo de bromación puede seleccionarse de un grupo que comprende bromuro de cobre (II), bromo, bromuro de piridinio perbromuro y similares .
En otra modalidad, la etapa (2) es una sulfinilación y la sulfinilación se realiza al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (Va) con una base u con un reactivo de sulfinilación . Los ejemplos no limitantes de reactivos de sulfinilación incluyen metil 2-piridinsulfinato, metil bencenosulfinato, metil 4-metil-bencenosulfinato, y metil 4-cloro-bencenosulfinato . La base utilizada en la etapa de sulfinilación puede seleccionarse del grupo que comprende hidruro de potasio, terbutilato de potasio, hidruro de sodio, terbutilato de sodio y una mezcla de los mismos. Los ejemplos no limitantes de las condiciones experimentales adecuadas para la sulginilación se describen en Barry M Trost et al en Journal of Organic Chemistry, 1993, 58, 1579-81; incorporada en la presente por
referencia .
La siguiente etapa (3) comprende la deshalogenación o desulfinilación del compuesto de la fórmula (Vb) para producir el compuesto de la fórmula (V) .
En una modalidad, la etapa (2) es una halogenación y la etapa (3) comprende una etapa de deshalogenación la cual puede realizarse en presencia de una base. La base puede seleccionarse del grupo gue comprende imidazol, 2,6-lutidina, colidina, trietilamina, o 1/8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) . La reacción de deshalogenación puede realizarse a una temperatura entre 30°C y 130°C. Preferiblemente, la reacción de deshalogenación se realiza en un solvente aprótico.
En otra modalidad, la etapa (2) es una sulfinilación, y la etapa (3) comprende una desulfinilación la cual puede realizar con calor opcionalmente en presencia de un sulfato cúprico. La temperatura de la etapa de desulfinilación puede ser entre 80°C y 130°C, preferiblemente entre 90°C y 120°C, preferiblemente entre 100°C y 115°C.
La siguiente etapa (4) en el proceso comprende la reducción del compuesto de la fórmula (Vb) con un agente reductor para producir un compuesto de la fórmula (II). Preferiblemente, tal agente reductor es un compuesto de hidruro metálico. Por ejemplo, el compuesto de hidruro metálico puede seleccionarse del grupo gue comprende LiAlH4,
NaBH4, NaBH(OAc)3, ZnBH4, y NaBH4/CeCl3. Preferiblemente, tal agente reductor es NaBH4/CeCl3. Por ejemplo, tal reducción puede realizarse en un solvente adecuado o una mezcla del mismo, tal como un tetrahidrofurano, o una mezcla de metanol y tetrahidrofurano . La reacción puede realizarse a temperaturas bajas tales como 15°C, por ejemplo por debajo de 10°C.
El presente proceso para preparar el compuesto (I) permite la preparación de estra-1, 3, 5 (10) -trieno-3, 15a, 16a, 17 -tetrol (esterol) como el producto principal con un poco o nada de un isómero estra-1, 3, 5 (10) -trieno-3, 15ß, 16ß, 17 -tretol que se forma. Como se usa en la presente poco se refiere a obtener más del 90% de estetrol y menos de 10% de isómero 15ß, 16ß, 17(¾-tretol, preferiblemente menos del 5% de isómero 15ß, 16ß, 17 -tretol, más preferiblemente menos de 1% de isómero 15ß, 16ß, 17ß-?Gß^1.
El proceso de conformidad con la invención tiene las ventajas del estetrol, puede obtenerse en un número reducido de etapas comparado con el proceso de la técnica anterior, el cual es más conveniente para la síntesis económica e industrial.
La presente invención también comprende el uso de estetrol directamente obtenido por el proceso de la invención para la manufactura de una composición farmacéutica, preferiblemente para usarse en un método seleccionado de un método de terapia de reemplazo hormonal,
un método para tratar sequedad vaginal, un método de anticoncepción, un método para aumentar el libido, un método para tratamiento de la piel, un método para apoyar la cicatrización y un método para tratar o prevenir una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de enfermedades autoinmunes, tumores de mama y tumores colorrectales .
La invención se ilustra más no se limite por los siguientes ejemplos
Ejemplos
Ejemplo 1 : preparación de un compuesto de la fórmula (I) utilizando el grupo fcert-butil-dimetil-sililo como grupo protector para P1 y P2 de conformidad con una modalidad de la invención .
Etapa 1: estra-1 , 3 , 5 (10) , 15-tetraeno-3 , 17ß^??1 bis (dimetil-terc-butil-sililo) éter .
El material de partida 3-t-butildimetilsiloxi-estra-1, 3, 5 (10) -15-tetraeno-17 ß-?? puede ser preparado como se describe en el Ejemplo 3 y 4. A una solución de 3-t-butildimetilsiloxi-estra-1 , 3,5(10) -15-tetraeno-17p-ol ( lOg, 0.025 moles) en 100ml de dimetilformamida se agregó imidazol (4.4g, 0.065moles) y dimetil-tert-butilsilil-cloruro (1.5 eq. ) y se dejó reposar a una temperatura ambiente por 6 horas. La solución resultante fue diluida con acetato de etilo, lavada con agua y evaporada. El residuo fue cristalizado del metanol para proporcionar (lOg) de estra-
1, 3, 5 (10) -tetraeno-3, 17ß-???1 bis (dimetil-tert-butil-sililo ) éter .
NMR (CDC13) : 0.08 ( 6H, s, 17-Osi (CH3) 2 , 0.18 (6H, 30si (CH3) 2, 0.81 ( 3H, s , I8-CH3) , 0.91 ( 9H, 17-OSi-t-Bu) , 0.97 (9H, s, 3-Osi-tBu) , 4.33 (1H, ancho s, 17 aH) , 5.60 (lH,m, 15-H, 5.95 (1H, ancho, d, 16H) , 6.45-6.75 (2H, 2-y
4H) ,7.12 (lH,d, J=8Hz, 1H) .
Mp: 89-91°C.
Etapa 2: estra-1 , 3 , 5 (10) , 15a, 16a, 17p-tetrol :
A una solución agitada de estra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -tetraeno-3 , 17 ß-diol bis (dimetil-tert-butil-sililo) éter (lOg, 0.02 moles) y ácido fórmico (0.06 moles, 2.3 mi) en acetona (100ml) a 0°C se agregó gradualmente una solución de permanganato de potasio (3.15g, 0.02 moles) en agua (20ml) y acetona (100ml) . Después de completar la reacción, la reacción se enfrio con 10% de solución acuosa de KHSO3. La acetona fue parcialmente removida y extraída con acetato de etilo, y lavada con agua. El acetato de etilo fue se concentró bajo presión reducida y diluida con heptano. El precipitado fue recolectado por filtración y se disolvió en acetona (100ml) . Se agregó a la solución de ácido de hidrocloruro 5N (20ml) . Después de completar la reacción la reacción resultante fue diluida con agua. El sólido fue recolectado por filtración, lavado con heptano y cristalizado de una mezcla de metanol y agua para obtener un poco de compuesto.
Ejemplo 2: Preparación del compuesto de la fórmula (I) utilizando el grupo tert-butil-dimetil-sililo como grupo protector de P1 y pivaloilo para P2 de conformidad con una modalidad de la invención .
El material de partida 3-t-butildimetilsiloxi-estra-1, 3, 5 (10) -15-tetraeno-1 ß-?? puede prepararse como se describe en el Ejemplo 3 y 4. A una solución de 3-t-butildimetilsiloxi-estra-1 , 3,5(10) -15-tetraeno-17 ß-?? ( 30g, 0.078 moles) en 300 mi de diclorometano y llml de trietilamina se agregó gota a gota 10.36g (0.086 moles) de cloruro de pivaloilo en 50ml de cloruro de metileno a 0°C. Al término de la adición, la solución fue agitada a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó agua y las capas orgánicas fueron lavadas dos veces con 100ml de agua. El heptano se agregó y el producto se recolectó por filtración y se usó en la siguiente etapa sin ninguna otra purificación .
3-terbutil-dimetilsiloxi-estra-l , 3, 5 (10) -15-tetraeno-17ß-pivaloato se transformó a su derivado 15a, 16a siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 etapa 1.
Después el 3-terbutil-dimetilsililoxi-estra-1,3, 5 (10) -15a, 16a-diol-trieno-17p-pivaloato (lOg, 0.02 moles) se suspendió en 200 mi de metanol y se agitó por 4 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 300 mi de agua y la mezcla fue neutralizada con 0.1 N HC1. El producto fue recolectado por filtración y secado para producir 7.5g (90%
de rendimiento) de 3-terbutil-dimetilsililoxi-estra-1, 3, 5 (10) -15a, 16 -diol-trieno-17p-triol.
La desprotección en medio ácido del grupo protector sililo se realizó utilizando las mismas condiciones descritas en el ejemplo 1 etapa 2, y permitió que este compuesto se transformara en estetrol en 90% de rendimiento .
Ejemplo 3 : Preparación de un compuesto de la fórmula (II) en donde P1 es t-butildimetilsililo de conformidad con una modalidad de la invención.
Etapa 1: 3 , 17-di-t-butildimetilsiloxi-estra-1 , 3 , 5 (10) -16-tetraeno-17-ol
? una solución de estrona (50g, 0.185 moles) y 2,6-lutidina (62g, 0.58 moles) en diclorometano 400ml se agregó gota a gota t-butil-dimetilsililo-triflato (102.6g,
0.39 moles). La solución fue agitada a una temperatura ambiente por 6 horas. Se agregó agua (300ml) y la capa orgánica se lavó con una solución diluida de carbonato de sodio. La disolución de diclorometano se evaporó parcialmente y se agregó acetato de etilo. Éter diisopropilo fue agregado a esta solución. La mezcla fue agitada por 2 horas a 0°C. El precipitado fue recolectado por filtración y secado. 83g del poco compuesto se obtuvo (90% de rendimiento) .
Etapa 2: 3-t-butildimetilsiloxi-estra-l , 3 , 5 (10) -15-tetraeno-17-ona .
A una solución de 83g (0.166 moles) de 3,17-di-t-butildimetilsiloxi-estra-1, 3, 5 (10) 16-tetraeno-17-ol en 400ml de acetonitrilo se agregó Pd(OAc)2 3.8g (0.017 moles) en una atmósfera de oxigeno. Una solución diluida de carbonato de sodio se agregó y la mezcla fue extraída con acetato de etilo .
Después de la concentración, el éter diisopropilo se agregó y la mezcla fue agitada a 0°C por una hora. El producto (54.7g, 86% de rendimiento) se recolectó por filtración y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional .
Etapa 3: 3-t-butildimetilsiloxi-estra-l , 3 , 5 (10) -15-tetraeno-17-ol
El material recolectado (54.7g, 0.143 moles) se disolvió en 300ml de THF y una solución de cloruro de cerio heptahidratado (53.3g, 0.143 moles) en metanol (300 mi) se agregó. La mezcla fue enfriada a 0°C, borohidruro de sodio
(8.12g, 0.213 moles, 1.5seq) se agregó porción por porción manteniendo la temperatura por debajo de 9°C. Al finalizar la adición la mezcla fue almacenada por una hora después enfriada por adición de una solución de 2N HC1 (100ml) . La solución se evaporó parcialmente in situ y se agregó agua
(4L) . El precipitado fue recolectado por filtración y secado. Después de la cristalización de una mezcla de etanol/éter diisopropilo el productor fue recolectado por filtración y secado. Pesó 46.6g (85% de rendimiento).
Ejemplo 4: Preparación de un compuesto de la fórmula (II) en donde P1 es t-butildimetilsililo de conformidad con una modalidad de la invención.
Etapa 1: 3-t-butildimetilsiloxi-estra- 1,3,5 (10) trieno-17-ona.
A una solución de estrona (lOOg, 0.37 moles) en 400ml de diclorometano, imidazol (50.36g, 0.74 moles) y t-butil-dimetilsililcloruro (61.3g, 0.41 moles) se agregaron. La solución se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Después se agregó agua (200ml) . La capa orgánica se evaporó parcialmente y se agregó éter diisopropilo . El sólido blanco formado fue recolectado por filtración y secado. Pesó 135.2g, 95% de rendimiento, mp 172°C.
1HNMR (200MHz) : 7.12 (d, J=7.9Hz, 1H) , 6.61 (m, 2H) , 2.84 (m, 3H) , 2.06-1.45 (m, 12H) , 0.97 (s, 9H) , 0.91 (s, 3H) , 0.18 (s, 6H) .
Etapa 2: 3-t-butildimetilsiloxi-estra-l , 3 , 5 (10) -16-tetraeno-17-acetato
135g (0.351 moles) de 3-t-butildimetilsilo-estra-1, 3, 5 (10) -17-ona se vertió en 600ml de acetato de isopropenilo y 12g de ácido para-tolueno-sulfónico . La mezcla se sometió a reflujo. El acetato de isopropenilo y de acetona se destiló continuamente hasta alcanzar una temperatura interna de 98 °C. Después la mezcla fue enfriada a 0°C y se agregó carbonato de potasio. Después de una hora a 0°C la mezcla se filtró. La solución resultante se concentró parcialmente de una mezcla de acetato de etilo y
heptano. El producto fue recolectado por filtración y secado. Pesó 119.5g (80% de rendimiento).
Etapa 3: 3-t-butildimetilsiloxi-estra-l , 3 , 5 (10) -15-te raeno-17-ol
A una solución de 119.5g (0.280 moles) de 3-t-butildimetilsiloxi-estra-l, 3, 5 (10) -16-tetraeno-17-acetato en acetronitilo (1500ml) se agregó 27.2g (0.085 moles) de metóxido de tributilestaño, 11.2g (0.05 moles) de acetato de paladio y 64 mi (0.560 moles) de carbonato de metilalilo. La mezcla se sometió a reflujo por 2 horas después se enfrio a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Después de la concentración a un tercio del volumen inicial se agregó éter diisopropilo y la solución se enfrío a 0°C por una hora.
El producto se recolectó por filtración. Pesó 91g (85% de rendimiento) y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
La etapa de reducción se realizó como está descrito en la etapa 3 del ejemplo 2: el material recolectado se disolvió en THF y una solución de cloruro de cerio heptahidratado (1 eq) en metanol se agregó. La mezcla se enfrió a 0°C, borohidruro de sodio (1.5 eq) se agregó porción por porción manteniendo la temperatura por debajo de 9°C. Al final de la adición, la mezcla se almacenó por una hora y después se enfrió por adición de una solución de 2N
HC1. La solución se evaporó parcialmente in situ y se agregó agua. El precipitado fue recolectado por filtración y secado. Después de la cristalización de una mezcla de etanol/éter diisopropilo el producto fue recolectado por filtración y secado.
E emplo 5 : Preparación de un compuesto de la fórmula (II) en donde P1 es terfc-butildimetilsililo de conformidad con una modalidad de la invención .
Etapa 1: 3-fcert-butildimetilsililoxi-estra- 1,3,5 (10) -trieno-17-ona.
A una solución de 3-hidroxi-estra-l, 3, 5 (10) -trieno-17-ona (lOOg, 0.370 moles) en 500ml de diclorometano se agregó tert-butildimetilsililo-cloruro (58.3g, 0.388 moles) y modazol (26.4g, 0.388 moles). La mezcla se agitó por 24 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua (300ml) y la capa orgánica se lavó con 200 mi de agua. Después de la concentración, el producto se cristalizó de una mezcla de etanol/éter diisopropilo. Recolectado por filtración y secado. Pesó 145g (95% de rendimiento).
Etapa 2: 3-t-butildimetilsililoxi-estra-l , 3 , 5 (10) -tetrano-17-ona
Una solución de terbutilato de potasio (50g, 0.45 moles) en 800ml de tetrahidrofurano se trató con -t-butildimetilsililoxi-estra-1 , 3,5(10)-tetrano-17-ona (86.5g, 0.225 moles) bajo nitrógeno y se agitó por una hora, después bencenosulfinato metilo (70.2g, 0.45 moles) y trietilamina
se agregaron. Después de agitar por 12 horas, la solución se vertió en 1000 mi de agua y 70 mi de ácido de hidrocloruro y se mantuvo a una temperatura por debajo de 5°C. 1000 mi de tolueno se agregó, las fases están separadas y la solución fue calentada para destilare el solvente hasta que la temperatura alcanzara los 115°C. El reflujo se mantuvo por 5 horas .
El tolueno se lavó dos veces con agua, y después se concentró parcialmente. Se agregó heptano. Después de una hora a 5°C el sólido fue recolectado por filtración y usado en la etapa de reducción sin purificación adicional.
Etapa 3: 3- fce.rfc-butildimetilsililoxi-estra- 1 , 3 , 5 (10) -15-tetraeno-17-ol
El material recolectado en la etapa 2 se disolvió en 300 mi de THF y una solución de cloruro de cerio heptahidratado (123g, 0.33 moles) en metanol (300ml) se agregó. La mezcla fue enfriada a 0°C y borohidruro de sodio (17.8g. 0.47 moles) se agregó porción por porción manteniendo la temperatura por debajo de 9°C. Al finalizar la adición la mezcla fue agitada por una hora y después enfriada por adición de una solución de 2N HC1 (100ml), extraída con acetato de etilo y lavada con agua. La capa orgánica se evaporó parcialmente después se agregó éter diisopropilo . El precipitado fue recolectado por filtración y secado. Después de la cristalización de una mezcla de etanol/éter diisopropilo el poco compuesto fue aislado en
90% de rendimiento como un sólido blanco.
Ejemplo 6: Preparación de un compuesto de la fórmula (II) en donde P1 es tex-fc-butildimetilsililo de conformidad con una modalidad de la invención .
Etapa 1: 3- tert-butildimetilsililoxi-estra- 1,3,5 (10) -trieno-17-ona.
Se preparó 3- tert-butildimetilsililoxi-estra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -trieno-17-ona como se describió en la etapa 1 del Ejemplo 5.
Etapa 2: 3-terfc-butildimetilsililoxi-estra- 1,3,5 (10) -15-tetraeno-17-ona (vía X=Br)
Se agregó bromuro de cobre (II) (lOOg. 0.45 moles) a una solución tibia de 3- tert-butildimetilsililoxi-estra-1, 3, 5 (10) -15-tetraeno-17-ona (86.4g, 0.225 moles) en metano (500 mi) y la mezcla fue calentada bajo reflujo por 2 horas. La mezcla caliente se filtró y se vertió en una mezcla de diclorometano (1000 mi) y agua (800 mi). La capa orgánica se lavó con agua.
Se agregó a esta solución imidazol (18.3g, 0.27 moles) y se calentó bajo reflujo por 6 horas. Después se agregó agua fría (500 mi) y la capa orgánica se concentró. El residuo fue cristalizado de una mezcla de acetato de etilo y heptano.
Etapa 3: 3- fcert-butildimetilsililoxi-estra- 1 ,3,5 (10) -15-tetraeno-17-ol
La etapa de reducción se realizó como lo descrito
en la etapa 3 del ejemplo 1: el material recolectado en la etapa 2 del ejemplo 2 se disolvió en THF y una solución de cloruro de cerio heptahidratado (aproximadamente 1 eq) en metanol se agregó. La mezcla se enfrio a 0°C y se agregó borohidruro de sodio (1.5 eq) porción por porción manteniendo la temperatura por debajo de 9°C. Al finalizar la adición la mezcla se agitó por una hora después se enfrio por adición de una solución de 2N HC1, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. El precipitado se recolectó por filtración y secado. Después de la cristalización de una mezcla de etanol/éter diisopropilo el poco compuesto se aisló como un sólido blanco.
E emplo 7 : Preparación de un compuesto de la fórmula (II) en donde P1 es fcert-butildimetilsililo de conformidad con una modalidad de la invención
Etapa 1: 3- ert-butildimetilsililoxi-estra- 1,3,5 (10) -trieno-17-ona
Se preparó 3- tert-butildimetilsililoxi-estra-1, 3, 5 (10) -trieno-17-ona como se describió en la etapa 1 del Ejemplo 5.
Etapa 2: 3- tert-butildimetilsililoxi-estra- 1 , 3 , 5 (10) -trieno-17-ona (Via X = piridinsulfinico)
Se agregó 3- tert-butildimetilsililoxi-estra-1, 3, 5 (10) -trieno-17-ona (8.64g, 0.0225 moles) a una suspensión de hidruro de potasio (3eq. 35% de dispersión en aceite) en 100 mi de tetrahidrofurano . Se agregó 2-
piridinsulfinato de metilo (5.3g, 0.034 moles, 1.5 eq.). Después de 30 minutos a una temperatura ambiente la reacción se vertió en un amortiguador de sulfato. La fase acuosa fue neutralizada por una solución acuosa de carbonato de sodio después se extrajo con tolueno. La solución se calentó a 110 °C por una hora. Después de enfriar a temperatura ambiente la solución se lavó con una solución diluida de hidróxido de sodio después con agua. La capa orgánica se concentró parcialmente seguida por la adición de heptano. El 3- tert-butildimetilsililoxi-estra-1, 3,5(10) -15-tetraeno-17-ona se recolectó por filtración.
Etapa 3: 3- fcerfc-butildimetilsililoxi-estra- 1 , 3 , 5 (10) -15-tetraeno-17-ol
La etapa de reducción se realizó como se describe en la etapa 3 ejemplo 1: El material recolectado en la etapa 2 del ejemplo 3 se disolvió en THF y una solución de cloruro de cerio heptahidratado en metanol se agregó. La mezcla se enfrió a 0°C y el borohidruro de sodio (1.5 eq) se agregó porción por porción manteniendo una temperatura por debajo de 9°C. Al finalizar la adición, la mezcla se agitó por una hora y después se enfrio por la adición de una solución de 2N HC1, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se evaporó parcialmente después se agregó éter diisopropilo . El precipitado se recolectó por filtración y secado. Después de la cristalización de una mezcla de etanol/éter diisopropilo el poco compuesto fue
aislado como un sólido blanco.
Se entiende que aunque las modalidades preferidas y/o materiales han sido discutidos para proporcionar las modalidades de conformidad con la presente invención, varias modificaciones o cambios pueden hacerse sin apartarse del alcance y el espíritu de esta invención.
Claims (15)
- REIVINDICACIONES proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), hidratos o solventes del mismo; caracterizado porque comprende las etapas hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II), con un agente de acilación y un agente de sililación para producir un compuesto de la fórmula (III). (III) en donde P1 es un grupo protector seleccionado de R1CO-, o R2Si(R3) (R )-,P2 es un grupo protector seleccionado de ( R6R5R7 ) C-CO- , o (R2) Si (R3) (R4) -, en donde R1 es un grupo seleccionado de Ci_6alquilo o C3-6cicloalquilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci-4alquilo; R2, R3 y R4 son cada uno independientemente un grupo seleccionado de Ci_6alquilo o fenilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci-4alquilo; R5 es un grupo seleccionado de Ci-ealquilo o fenilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci_4alquilo; R6 y R son cada uno independientemente hidrogeno o un grupo seleccionado de Ci_6alquilo o fenilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci-4alquilo; b) Hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (III) en presencia de al menos un agente oxidante seleccionado de una sal de permanganato, óxido de osmio, peróxido de hidrógeno o yodo y acetato de plata para producir un compuesto de la fórmula ( IV) ; y c) Desproteger el compuesto de la fórmula (IV) para producir el compuesto de la fórmula (I) .
- 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque P1 es R2Si(R3) ( R ) - , y P2 es R2Si (R3) (R4) -.
- 3. Proceso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el agente de sililación puede seleccionarse de un grupo que comprende Ci- 6alquilsililcloruro, d-6alquilsililtriflato, C6arilsirilcloruro, C6arilsililtriflato , Ci_ 6alquilC6arilsililcloruro y Ci-5alquilCsarilsililtriflato, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci_ 4alquilo .
- 4. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el agente de en donde R5, R6 y R7 tienen el mismo significado 15 como se definió de conformidad con la reivindicación 1, R8 es un grupo seleccionado de Ci-6alquilo o C2-6alquenilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci- 4alquilo . 20
- 5. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque en la etapa (b) tal agente oxidante es permanganato de potasio.
- 6. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la etapa (b) se realizar en ye- presencia de un ácido.
- 7. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (II) se obtiene mediante un proceso que comprende las etapas de: i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V) , con un agente de acilación o sililación para producir un compuesto de la fórmula (VI), R9CO-, o R10Si (R11) (R12) -, R9 es un grupo seleccionado de Ci_ 6alquilo o C3_6cicloalquilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci_4alquilo; R10, R11 y R12, son cada uno independientemente un grupo seleccionado de Ci-6alquilo o fenilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci_ 4alquilo; ii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VI) en presencia de acetato de paladio o un derivado del mismo, o especies de yodo (V) , para producir un compuesto de la fórmula (VII) ; y (Vil) iii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VII) con un agente reductor para producir el compuesto de la fórmula (II) .
- 8. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque P3 es R9CO-.
- 9. El proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la etapa (i) comprende las etapas de (il) proteger el hidroxilo del compuesto de la fórmula (V) con un agente de silalición para producir un compuesto de la fórmula (Va) , en donde P1 tiene el mismo significado de conformidad con la reivindicación 1; y (Va) (i2) proteger la cetona del compuesto de la fórmula (Va) en presencia de un agente de acilación para producir un compuesto de la fórmula (VI).
- 10. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (II) se obtiene mediante un proceso que comprende las etapas de 1) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (V) con un agente de acilación o de sililación para producir el compuesto de la fórmula (Va) , en donde P1 tiene el mismo significado de conformidad con la reivindicación 1; (V) (Va) 2) halogenación o sulfinilación del compuesto de la fórmula (Va) para producir un compuesto de la fórmula (Vb) ; (Vb) en donde X es halo u -O-SO-R20 y R20 es un grupo que se selecciona de C6-ioarilo o heteroarilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de cloro o Ci-4alquilo; 3) deshalogenación o desulfinilación del compuesto de la fórmula (Vb) para producir el compuesto de la fórmula (V) ; y 4) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VII) con un agente reductor para producir el compuesto de la fórmula (II) .
- 11. El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la etapa (2) es una sulfinilación y la sulfinilación se realiza al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (Va) con una base y con un reactivo de sulfinilación .
- 12. El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la etapa (2) es una halogenación y la halogenación se realiza al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (Va) con un reactivo de halogenación.
- 13. El proceso de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 7 y 10, caracterizado porque la etapa (iii) y la etapa (4) se realizan utilizando un agente reductor seleccionado del grupo de los compuestos de hidruro metálico .
- 14. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, caracterizado porque el agente de sililación se selecciona del grupo que comprende CX-6alquilsililcloruro, Ci-6alquilsililtriflato, Cgarilsirilcloruro, C6arilsi1i11riflato, Ci_ 6alquilC6arilsililcloruro, Ci-6alquilC6arilsililtriflato, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci-4alquilo .
- 15. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, caracterizado porque el agente de acilación se selecciona del grupo que comprende C2-6alqueniloCi_6alcanoato, C2-6alqueniloC3_6cicloalcanoato, cloruro de acilo, y anhídridos. RESUMEN La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), hidratos o solventes del mismo; (I) tal proceso comprende las etapas de (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un agente de acilación y un agente de sililación para producir un compuesto de la fórmula (III), (II) (III) en donde P1 es un grupo protector seleccionado de R1CO-, o R2Si(R3) (R4)-,P2 es un grupo protector seleccionado de (R6R5R7) C-CO-, o (R2)Si(R3) (R4)-, en donde R1 es un grupo seleccionado de Ci-6alquilo o C3_6CÍcloalquilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci-4alquilo; R2, R3 y R4 son cada uno independientemente un grupo seleccionado de Ci-6alquilo o fenilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci_ 4alquilo; R5 es un grupo seleccionado de Ci-6alquilo o fenilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci_ 4alquilo; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de Ci-6alquilo o fenilo, cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o Ci_4alquilo; b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (III) en presencia de al menos un agente oxidante seleccionado de una sal de permanganato, óxido de osmio, peróxido de hidrógeno o yodo y acetato de plata para producir un compuesto de la fórmula (IV); y (IV) 5 c) Desproteger el compuesto de la fórmula (IV) para producir el compuesto de la fórmula (I).
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