RS55222B1 - Farmaceutske kompozicije - Google Patents

Description

OSNOVA PRONALASKA

[0001]WO 2006/116764 opisuje klasu jedinjenja korisnih u tretmanu HIV infekcije i SIDA-e. Postoji stalna potreba za farmaceutskim kompozicijama pogodnim za tretman tokom dugog vremenskog perioda. Otkrili smo farmaceutske kompozicije (3S, 11 aR)- N-[(2,4-difluorofenil)metiI] -2,3,5,7,11,11 a-heksahidro-6-hidroksi-3 -metil-5,7-diokso-oksazolo [3,2-a]pirido[l,2-d]pirazin-8-karboksamida koje su dugotrajnog dejstva i stoga pogodne za primenu na pacijente u tretmanu HIV infekcija.

[0002]Izostanak saradnje pacijenta je dobro poznati problem koji prati kompleksne režime tretmana HIV. Izostanak saradnje pacijenta je kritični problem u tretmanu HIV jer takav izostanak saradnje može dovesti do pojave sojeva HIV otpornih na više lekova.

[0003]Ovaj pronalazak se odnosi na pitanje izostanka saradnje preko formulisanja (3S, 11 aR)- N-[(2,4-difluorofenil) metil]-2,3,5,7,l 1,1 la-heksahidro-6-hiđroksi-3-metil-5,7-diokso-oksazolo[3,2-a]pirido[l,2-d]pirazin-8-karboksamida kao parenteralne kompozicije dugotrajnog dejstva pogodne za primenu, na primer, jednom mesečno, jednom svaka 2 meseca, jednom svaka 3 meseca, jednom svakih 6 meseci ili jednom svakih 12 meseci.

[0004]Kompozicije ovog pronalaska obezbeđuju doziranje jednom mesečno ili duže, Čime se adresira problem izostanka saradnje pacijenta i koncentracije pilule.

REZIME PRONALASKA

[0005]Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije (3S,1 laR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-2,3,5, 7,11,11 a-heksahidro-6-hidroksi-3-metil-5,7-diokso-oksazolo[3,2-a]pirido[l ,2-d]pirazin-8-karboksamiđa korisne u tretmanu ili prevenciji infekcija sa virusom humane imunodeficijencije (HIV).

KRATAK OPIS SLIKA

|0006]

Slika 1: Profili Koncentracija-Vreme jedinjenja Formule (I) u plazmi kod pojedinačnih mužjaka ili ženki pacova nakon pojedinačne potkožne injekcije jedinjenja formule (I) praćene sa najmanje 74-dnevnim periodom bez tretmana sa nominalnom dozom od 5, 30, ili 100 mg/kg.

Slika 2: Profili Koncentracija-Vreme jedinjenja Formule (I) u plazmi kod pojedinačnih ženki pacova nakon pojedinačne potkožne injekcije jedinjenja formule (I) praćene sa najmanje 74-dnevnim periodom bez tretmana sa nominalnom dozom od 5, 30, ili 100 mg/kg.

Slika 3: Profili Koncentracija-Vreme jedinjenja Formule (I) u plazmi kod pojedinačnih mužjaka ili ženki pacova nakon pojedinačne intramuskularne injekcije jedinjenja formule (I) praćene sa najmanje 74-dnevnim periodom bez tretmana sa nominalnom dozom 2.5, 10, ili 75 mg/kg.

Slika 4: Profili Koncentracija-Vreme jedinjenja Formule (I) u plazmi kod pojedinačnih ženki pacova nakon pojedinačne intramuskularne injekcije jedinjenja formule (I) praćene sa najmanje 74-dnevnim periodom bez tretmana sa nominalnom dozom 2.5,10, ili 75 mg/kg.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0007] (3S, 11 aR)-N-[(2,4-difluorofeniI)metil]-2,3,5,7,ll,lla-heksahidro-6-hidroksi-3-metil-5,7-diokso-oksazolo[3,2-a]piriđo[l,2-d]pirazin-8-karboksamid, jedinjenje formule (I), takođe označeno kao jedinjenje (I), ima dokazanu antivirusnu aktivnost protiv virusa humane imunodeficijencije (HIV).

[0008]Ovaj pronalazak karakterne se farmaceutskim kompozicijama koje sadrže aktivni sastojak (3S. 11 aR}-N-[{2,4-difiuorofenil)metil]-2.3.5.7.] 1.11 a-heksahidro-6-hidroksi-3-melil-5.7-điokso-oksazolo[3.2-a]pirido[ 1,2-d]pirazin-8-karboksamid. ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. pogodan za primenu jednom mesečno ili duže. 100091Sledeća karakteristika ovog pronalaska je postupak korišcenja ovih farmaceutskih kompozicija. [00101Ovaj pronalazak karakterišu farmaceutske kompozicije, koje sadrže (3S. 11 aR)-N-[(2.4-difluorofenil)metil]-2,3.5.7.1 Klla-heksahidro-6-hidroksi-3-melil-5.7-diokso-oksazolo|3.2-a]pirido[1.2-d]pirazin-8-karboksamid. ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. i sistem surfaktanta. [0011JOvaj pronalazak karakteriše farmaceutska kompozicija, koja sadrži terapeutski efikasnu količinu (3S. 11 aR}- N-|(2.4-dinuorolenil)metil]-2,3.5.7.11.1 la-heksahidro-6-hidroksi-3-metil-5.7-diokso-oksazolo[3.2-a]pirido[l.2-d]pirazin-8-karboksamid. ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. i sistem surfaktanta.

[0012]Farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ali nisu ograničene na soli kalcijuma. magnezij urna. natrijuma. ili kalijuma i solvate kao što su hidrati ili alkoholati.

[0013]Termin "terapeutski efikasna količina," kao što je ovde korišćeno, označava dovoljnu količinu leka, jedinjenja, kompozicije, proizvoda ili farmaceutskog agensa da smanji ili preokrene ili tretira bolest kod čoveka ili drugog sisara.

[0014]Ovaj pronalazak karakterišu parenteralne farmaceutske kompozicije za primenu na subjekta, na pritner čoveka.

[0015]Ovaj pronalazak karakterišu parenteralne farmaceutske kompozicije dugotrajnog dejstva koje sadrže jedinjenje formule (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. i sistem surfaktanta za primenu jednom mesečno.

[0016]Ovaj pronalazak karakterišu parenteralne farmaceutske kompozicije dugotrajnog dejstva koje sadrže jedinjenje formule (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. i sistem surfaktanta za primenu dva puta mesečno (svaka dva meseca). |0017JOvaj pronalazak karakterišu parenteralne farmaceutske kompozicije dugotrajnog dejstva koje sadrže jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. i sistem surfaktanta za primenu tri puta mesečno (svaka tri meseca).

[0018]Ovaj pronalazak karakterišu parenteralne farmaceutske kompozicije dugotrajnog dejstva koje sadrže jedinjenje formule (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. i sistem surfaktanta za primenu svakih šest meseci ili svakih dvanaest meseci. ili u bilo kom vremenu unutar ovog opsega. [0019|Kompozicije ovog pronalaska obezebeduju sporo oslobađanje jedinjenja formule (I). Stoga, da bi se postigli terapeutski nivoi leka. jedinjenje formule (I) je pogodno oslobođeno iz kompozicije unutar približno jednog do tri meseca, ili u bilo kom vremenu unutar ovog opsega.

[0020]Primer izvođenja ovog pronalaska je farmaceutska kompozicija pogodna za parenteralnu primenu koja sadrži jedinjenje formule (I) i sistem surfaktanta koji sadrži kombinaciju polimcra koji obezbeđuju oslobađanje jedinjenja formule (I) tokom perioda od jednog do tri meseca. Pogodna kombinacija polimera je. na primer. polisorbat 20 i polietilen glikol (PEG) 3350.

[0021]Pogodna kombinacija polimera. odnosno ovlaživača i stabilizatora, neophodna je za pravljenje stabilne suspenzije. Ovlaživači se mogu izabrati iz klase nejonskih i anjonskih surfaktanata. Reprezentativni primeri ovlaživača uključuju derivate polioksietilen ricinusovog ulja. polioksietilen sorbitan estre masnih kiselina (Pohsorbate). sorbitan eslre masnih kiselina (SPAN). poloksamere. kao što je LUTROL™ F68. F108 i F127 koji su blok kopolimeri etilen oksida i propilen oksida, nalrijum dodecil sulfata i natrij um lauril sulfata.

[0022JReprezentatitvni stabilizatori uključuju, ali nisu ograničeni na. polietilen glikole. karboksimetilceluloza kalcij um. karboksimetilceluloza natrij um. melilcelulozu, hidroksietilcelulozu. hidroksipropilcelulozu. hidroksimetilpropilcelulozu. polisaharide, hijaluronsku kiselinu, polivinil alkohol (PVA) i polivinilpirolidon (PVP).

[0023]Primer kombinacije polimera uključuje polisorbat. na primer. polisorbat 20 ili polisorbat 60 kao ovlaživač i polietilen glikol (PEG). na primer. PEG 3350. PEG4000 ili PEG8000 kao stabilizator.

[0024]Ovaj pronalazak karakteriše parenteralna farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. i polisorbat 20 i polietilen glikol (PEG) 3350.

[0025]Primer izvođenja ovog pronalaska je farmaceutska kompozicija za parenteralnu primenu koja sadrži jedinjenje formule (I) i sistem surfaktanta koji može biti samleven do veličine nanočestica do 200nM.

[0026]Primer izvođenja ovog pronalaska je farmaceutska kompozicija za parenteralnu primenu koja sadrži jedinjenje formule (I) i sistem surfaktanta koji može biti samleven do veličine nanočestica do 200nM za manje od 10 časova na kugličnom mlinu.

[0027]Primer izvođenja ovog pronalaska je farmaceutska kompozicija za parenteralnu primenu koja sadrži jedinjenje formule (I) i sistem surfaktanta čija se veličina može smanjiti do prosečne veličine čestice od 0.1 - 1.0 pm. 10028] Primer izvođenja ovog pronalaska je farmaceutska kompozicija za parenteralnu primenu koja sadrži jedinjenje formule (1) i sistem surfaktanta čija se veličina može smanjiti do prosečne veličine čestice od 0.1 - 0.5 um ili 0.2 - 0.4 um.

[0029] Primer izvođenja ovog pronalaska je farmaceutska kompozicija za parenteralnu primenu koja sadrži jedinjenje formule (1) i sistem surfaktanta čija sc veličina može smanjiti do prosečne veličine čestice od 0.1 - 1.0 pm korišćenjem mlevenja sa vlažnim kuglicama.

[0030] Primer izvođenja ovog pronalaska je farmaceutska kompozicija za parenteralnu primenu koja sadrži jedinjenje formule (I) i sistem surfaktanta čija sc veličina može smanjiti do prosečne veličine čestice od 0.1 - 1.0 pm korišćenjem tehnologije mlevenja pod visokim pritiskom kao sto je mikrolluidizer ili drugi rotor-stator tip mlina ili mlaznog mlina.

[0031] Primer izvođenja ovog pronalaska je farmaceutska kompozicija za parenteralnu primenu koja sadrži jedinjenje formule (I) i sistem surfaktanta pogodan za opšte poznate tehnologije sterilizacije kao što su gama zračenje, zračenje elektronskim snopom i sterilizacija u autoklavu.

[0032] Primer izvođenja ovog pronalaska je farmaceutska kompozicija za parenteralnu primenu koja sadrži jedinjenje formule (i) i sistem surfaktanta koji se može napraviti korišćenjem aseptične tehnike.

[0033] Primer izvođenja ovog pronalaska je farmaceutska kompozicija za parenteralnu primenu koja sadrži jedinjenje formule (I) i sistem surfaktanta pogodna za sterilizaciju gama zračenjem.

[0034] Primer izvođenja ovog pronalaska je farmaceutska kompozicija za parenteralnu primenu koja sadrži jedinjenje formule (I) i sistem surfaktanta pogodna za tehnologije sterilizacije sa zračenjem elektronskim snopom ili sterilizaciju u autoklavu. [0035| Primer izvođenja ovog pronalaska je farmaceutska kompozicija za parenteralnu primenu koja može biti u obliku "spremne za upotrebu" sterilne suspenzije ili liofila za rekonstituciju. [0036J Generalno, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska sadrži 0.1 - 50% po težini jedinjenja formule (I). Generalno, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska sadrže 0.1 - 5% polisorbata 20 kao surfaktanta i 0.1 - 5% polietilen glikola. Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu sadržati 0.1 - 10% polisorbata 20 kao surfaktanta i 0.1 - 10% polietilen glikola.

|0037| Kompozicije ovog pronalaska mogu se primeniti potkožnom ili intramuskularnom injekcijom. Kompozicije ovog pronalaska mogu se primeniti intradermalnom ili

intravilrealnom injekcijom ili implantom. Kompozicije ovog pronalaska mogu se primeniti drugim parenteralnim načinima primene.

10038] Priprema kompozicija ovog pronalaska može se izvesti mlevenjem korišćenjem mlina sa vlažnim kuglicama i sterilizacijom gama zračen jem.

[0039]Sledeća karakteristika ovog pronalaska je da se pojednostave režimi tretmana HIV u cilju poboljšanja saradnje sa pacijentom obezbeđivanjem pojednostavljenog doznog oblika koji sadrži terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. [0040|Ovaj pronalazak se takode karakteriše postupkom za tretiranje HIV infekcija kod čoveka, pri čemu postupak sadrži primenu kompozicije prema pronalasku na pomenutog čoveka. Ovaj pronalazak karakteriše upotreba farmaceutske kompozicije prema pronalasku u tretmanu HIV infekcija. Ovaj pronalazak se karakteriše proizvodnjom medikamenta prema pronalasku za upotrebu u medicinskoj terapiji.

[0041]Ovaj pronalazak se takođe karakteriše postupkom za tretiranje HIV infekcija kod čoveka pri čemu postupak sadrži primenu kompozicije prema pronalsku na pomenutog čoveka pre. tokom, ili nakon terapije sajedinjenjem formule (I) u obliku tablete ili rastvora.

[0042]Stručnjacima će biti jasno da se ovde data referenca na "tretman" proširuje na tretman ustanovljene bolesti, infekcije ili njenih simptoma.

[0043]Ovaj pronalazak takođe karakteriše postupak za sprečavanje HIV infekcija kod Čoveka, pri čemu postupak sadrži primenu kompozicije prema pronalasku na pomenutog čoveka. Ovaj pronalazak karakteriše upotreba farmaceutske kompozicije prema pronalasku u prevenciji HIV infekcija. Ovaj pronalazak karakteriše proizvodnja medikamenta prema pronalasku za upotrebu u profilaktičkoj medicinskoj terapiji.

[0044]Ovaj pronalazak takođe karakteriše postupak za tretranje ili prevenciju HIV infekcija kod čoveka pri čemu postupak sadrži primenu kompozicije prema pronalasku na pomenutog čoveka pre. tokom ili nakon terapije sa jedinjenjem formule (1) u obliku tablete ili rastvora.

[0045]Postupci za pripremu jedinjenja formule (I) opisani su u WO 2006/116764. WO2010/011814. WO2010/068262. i WO2010/068253 ovde uključeni na osnovu reference.

[0046]Farmaceutske kompozicije pronalaska su predstavljene kao farmaceutske kompozicije pogodne za parenteralnu primenu. Kompozicije mogu uključiti bezbednu i efikasnu količinu drugih aktivnih sastojaka, kao što su anlimikrobni agensi, anlivirusni agensi, ili konzervansi.

|0047| Stručnjacima će biti jasno da će količina aktivnih sastojaka neophodna za upotrebu u tretmanu varirati u skladu sa različitim faktorima, uključujući prirodu bolesti koja se tretira i

starosti i stanja pacijenta, i u krajnjem slučaju će biti određen od sirane zaduženog lekara. veterinara ili zdravstvenog radnika.

(0048] Kompozicije ovog pronalaska omogućavaju pacijentima veću slobodu od višestrukih đoznih režima i olakšavaju potrebnu disciplinu koja je zahtevana za pamćenje kompleksnih dnevnih doziranja i režima. Kompozicije ovog pronalaska su naročito pogodne za primenu kao pojedinačna mesečna doza. dvomesečna ili tromesečna. ili u bilo kom intervalu između 30 i 365 dana. uključujući svakih šest ili dvanaest meseci.

[0049] Pogodno, kompozicije ovog pronalaska mogu se primeniti jednom mesečno.

[0050]Kompozicije ovog pronalaska pogodno omogućavaju primenu u jediničnom doznom obliku koji sadrži, na primer. od oko 1 mg do oko 800 mg. 100 mg do oko 800 mg jedinjenja formule (I), od oko 100 mg do oko 600 mg ili od oko 100 mg do oko 400 mg po jediničnom obliku doze.

[0051]Kompozicije ovog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa drugim farmaceutskim formulacijama kao komponenta režima tretiranja sa više lekova.

[00521Kompozicije ovog pronalaska mogu takode biti spakovane kao proizvodi koji sadrže terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (1). ili njegove farmaceutski prihvatljive soli: i terapeutski efikasne količine jednog ili više sledećeg: inhibitora nukleozid reverzne transkriptaze. inhibitora ne-nukleozid reverzne transkriptaze, inhibitora proteaze, inhibitora integraze. Primer inhibitora ne-nukleozid reverzne transkriptaze je rilpivirin hiđrohloriđ

(TMC-278).

(0053]Materijal za pakovanje može takođe imati oznake i na njima odštampane informacije povezane farmaceutskom kompozicijom. Dodatno, proizvod može sadržati brošuru, izveštaj, napomenu, pamflet, ili letak koji sadrži informaciju o proizvodu. Ovaj oblik farmaceutske informacije se u farmaceutskoj industriji označava kao "umetak u pakovanju". Umetak u pakovanju može se vezati za ili uključeno sa farmaceutskim proizvodom. Umetak za pakovanje i bilo koje obeležavanje proizvoda obezbeđuje informaciju koja se odnosi na farmaceutsku kompoziciju. Informacija i označavanje obezbeđuje različite oblike informacije korišćenje od strane zdravstvenih radnika i pacijenata, koja opisuje kompoziciju, njenu dozu i različite druge parametre koje zahtevaju regulatorne agencije kao što je United States Food and Drug Agencies.

(0054]Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje sledeće primere izvođenja:

(a) Parenteralnu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. za dugotrajni tretman HIV infekcije, ili prevenciju HIV infekcije kod pojedinca u riziku od infekcije sa HIV. gde se kompozicija primenjuje intermilentno u vremenskom intervalu od najmanje jedne nedelje.

(b) Kompozicija prema (a) gde je kompozici ja primenjena svake dve nedelje.

(c) Kompozicija prema (a) gde je kompozicija primenjena jednom svakog meseca.

(d) Kompozicija prema bilo kom od (a) do (c) gde je efeiksna količina jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli izabrana tako da se koncentracija jedinjenja formule (I) u krvnoj plazmi subjekta održava tokom produženog vremenskog perioda na nivou između maksimalnog nivoa u krvnoj plazmi koji je nivo u krvnoj plazmi koji izaziva značajne sporedne efekte i minimalnog nivoa u krvnoj plazmi koji je najniži nivo u krvnoj plazmi koji" dovodi do toga da jedinjenje formule (I) obezbeđuje efikasan tretman ili prevenciju HIV infekcije. (e) Kompozicija prema (d) gde je nivo u krvnoj plazmi subjekta održavan na nivou jednakom ili iznad oko 150 ng/ml. naročito jednakom ili iznad oko 600 ng/ml. (f) Kompozicija prema bilo kom od (a) do (e). gde je kompozicija primenjena potkožno ili intramuskularno. (g) Kompozicija prema bilo kom od (a) do (0- koja sadrži prethodno pomenuti sistem surfaktanta koji sadrži polisorbat i/ili polietilen glikol. (h) Postupak za tretiranje ili prevenciju HIV infekcije kod Čoveka koji sadrži farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od prethodnih (a) do (g).

|0055|Doza jedinjenja formule (I) koja je primenjena. koja je količina jedinjenja (I) u parenteralnoj kompoziciji za upotrebu u pronalasku, može se izabrati tako daje koncentracija jedinjenja formule (I) u kivnoj plazmi subjekta održavana tokom produženog vremenskog perioda iznad minimalnog nivoa u krvnoj plazmi. Termin "minimalni nivo u krvnoj plazmi"

(ili Cmin.) u ovom kontekstu se odnosi na najniži efikasni nivo u krvnoj plazmi, odnosno, nivo u krvnoj plazmi jedinjenja (I) koji omogućava efikasnu prevenciju ili tretman HIV infekcije. U slučaju transmisije HIV od pojedinca inficiranog sa HIV na pojedinca koji nije inficiran sa HIV. ovo je najniži nivo u krvnoj plazmi koji je efikasan u inhibiciji pomenute transmisije.

[00561Nivo jedinjenja (I) u krvnoj plazmi subjekta može se održavati na nivou iznad minimalnog nivoa u krvnoj plazmi od oko 170 ng/ml. oko 700 ng/ml. ili oko 1000 ng/ml. Nivoi jedinjenja formule (I) u krvnoj plazmi subjekta mogu se održavati iznad ovih minimalnih nivoa u krvnoj plazmi jer na nižim nivoima lek ne mora više biti efikasan, čime se povećava rizik transmisije HIV infekcije, i može biti suboptimalan za tretman HIV inficiranih subjekata. Plazma nivoi jedinjenja (I) mogu se držati na višim nivoima da bi se izbegao razvoj HIV mutacija, uz održavanje bezbedne margine.

[0057]Prednost načina primene jedinjenja (I) je da se visoki Gni« nivoi mogu postići bez srazmerno visokog Cma.\. što može ublažili potencijalne sporedne efekte povezane sa Cma*.

[0058]Efikasna količina jedinjenja (1) koja se primenjuje može se izabrati tako da su koncentracije u krvnoj plazmi subjekta održavane tokom produženog vremenskog perioda na nivou između maksimalnog nivoa u krvnoj plazmi (ili G»ax) i minimalnog nivoa u krvnoj plazmi (ili Gnm).

[0059]U nekim primerima izvođenja nivoi jedinjenja (I) u krvnoj plazmi subjekta mogu se držati između minimalnog nivoa u krvnoj plazmi (ili G,mikao Stoje prethodno naznačeno) i nižeg maksimalnog nivoa jedinjenja (1) u krvnoj plazmi (ili G™\) koji je definisan kao nivo koji odgovara najnižem nivou u krvnoj plazmi gde jedinjenje (I) deluje terapeutski. Najniži nivo gde jedinjenje (I) deluje terapeutski je najniži nivo u krvnoj plazmi koji je efikasan u inhbiranju replikacije HIV kod pojedinaca inficiranih sa HIV tako de je virusno HIV opterećenje relativno nisko, na primer gde je virusno opterećenje (predstavljeno kao broj kopija virusne RNK u naznačenoj zapremini seruma) ispod oko 200 kopija/ml. naročito ispod oko 100 kopija/ml. specifičnije ispod 50 kopija/ml, specifično ispod granice detekcije testa za

HIV.

[0060]Kao što je prethodno pomenuto. nivoi jedinjenja (I) u krvnoj plazmi zavise od količine aktivnog sastojka u svakoj primenjenoj parenteralnoj dozi. Međutim, oni takođe zavise od učestalosti primena (tj. vremenskog intervala između svake primene). Oba parametra se mogu koristiti za usmeravanje nivoa u krvnoj plazmi do željenih vrednosti. Doza može biti viša gde su primene rede.

[0061]Iako nivoi jedinjenja (I) u plazmi treba da ostanu ispod maksimalne ili iznad minimalne vrednosti, oni mogu preći maksimalnu vrednosl ili pasti ispod minimalne vrednosti tokom relativno kratkih vremenskih perioda, koji mogu biti kratki koliko je moguće. Maksimalni i minimalni nivoi u plazmi se sloga mogu izraziti kao srednji nivoi u plazmi tokom određenog vremenskog perioda.

[0062]U nekim slučajevima može postojati mali inicijalni pik koncentracije kratko nakon primene. nakon čega nivoi u plazmi postižu stabilno stanje.

|0063|Doza koju treba primeniti može se izračunati na osnovu oko 1 mg/dan do oko 50 mg/dan. poželjno 3 mg/dan do oko 30 mg/dan. Ovo odgovara nedeljnoj dozi od oko 7 mg do oko 350 mg, poželjno oko 20 mg do oko 200 mg. ili mesečnoj dozi od oko 30 mg do oko 1500 mg. poželjno oko 90 mg do oko 900 mg. Doze za druge dozne režime mogu se lako izračunati množenjem dnevne doze sa brojem dana između svake primene.

10064]Doza koju treba primeniti može se izračunati na osnovu od oko 0.001 mg/kg/dan do oko 1 mg/kg/dan. poželjno 0.05mg/kg/dan do oko 0.5 mg/kg/dan. Ovo odgovara nedeljnoj dozi od oko 0.5 mg do oko 500 mg, poželjno oko 20 mg do oko 200 mg. ili do mesećne doze od oko 30 mg do oko 1500 mg. poželjno oko 90 mg do oko 900 mg. Doze za druge dozi te režime mogu se lako izračunati množenjem dnevne doze sa brojem dana između svake primene.

[0065] Kada se primeni. nivoi jedinjenja (I) u krvnoj plazmi subjekta mogu biti više ili manje stabilni. Nakon početnog povećanja nivoa u krvnoj plazmi, stabilno stanje se može postići tokom produženog vremenskog perioda. Pod "stabilnim stanjem" podrazumeva se stanje kod koga je količina leka prisutna u krvnoj plazmi subjekta ostaje više ili manje istog nivoa tokom produženog vremenskog perioda. Nivoi jedinjenja (I) u krvnoj plazmi mogu se zatim postepeno smanjivati tokom vremena, i kada se dostigne minimalni nivo u plazmi, zatim se može primeniti sledeća doza jedinjenja (I). Termin "ostaje na više manje istom nivou" ne isključuje da mogu postojati male fluktuacije koncentracija u plazmi u prihvatljivom opsegu, na primer. unutar oko 30%. oko 20%. ili oko 10%.

[0066] Parenteralne kompozicije jedinjenja (I) mogu se primeniti intravenskom injekcijom, poželjno sapotkožnom ili intramuskularnom primenom.

(0067] Ovaj pronalazak je zasnovan na upotrebi parenteralnih kompozicija aktivnog sastojka jedinjenja (I) i stoga je priroda nosača izabrana u odnosu na pogodnost za parenteralnu primenu. Nosač će u većini slučajeva sadržati sterilnu vodu. iako mogu biti uključeni drugi sastojci, na primer. za poboljšanje rastvorljivosti. Mogu se pripremiti injektabilni rastvori ili suspenzije, na primer. u kojima nosač sadrži fiziološki rastvor, rastvor glukoze ili smeše fiziološkog i rastvora glukoze. Dodatno, nosač može sadržati prethodno pomenuti sistem surfaktanta kao što je polisorbat i polietilenglikol.

Efekti pronalaska

[0068]Parenteralne farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje (I) ovog pronalaska imaju dugotrajno dejstvo. Shodno tome. kompozicija je korisna za tretman ili prevenciju HIV infekcije sa primenom u dugim vremenskim intervalima, u poređenju sa konvencionalnim kompozicijama ili sa drugim jedinjenjima sličnim jedinjenju (I) po hemijskoj strukturi. Kompozicije ovog pronalaska mogu se intermitentno primeniti na pacijenta, npr.. jednom nedeljno, jednom mesečno. jednom svaka 2 meseca. ili jednom svaka 3 meseca. Stoga, kompozicije ovog pronalaska i primena potkožnom (SC) ili intramuskularnom (IM) injekcijom korišćenjem istog može dovesti do izuzetnog smanjenja opterećenja medikamentom (pilulom) ili težine saradnje sa pacijentom. Dodatno, takva iiUermitentna primena kompozicije ovog pronalaska može doprineti održavanju terapije sa odgovarajućom saradnjom pacijenta što dovodi do sprečavanja pojave HIV rezistentnog na lek i održavanju efikasnosti terapije u produženom vremenskom periodu.

PRIMER1

100691Sledeći primeri dalje opisuju i pokazuju određene primere izvođenja unutar obima ovog pronalaska. Primeri su dati isključivo kao ilustracija i ne treba ih smatrati ograničavajućim jer su mnoge varijacije moguće bez udaljavanja od duha i obima pronalaska.

Primer 1: Farmaceutska kompozicija

(00701

Proces proizvodnje

(0071]Jedinjenje formule (I). manitol. polisorbat 20, PEG 3350. i voda za injekciju su pomešani i samleveni korišćenjem mlina sa vlažnim kuglicama. Rezultujuća suspenzija je napunjena u 3 mE. USP Tip I staklene vijalice sa zapreminom punjenja od 1.5mL. vijalice su začepljene i zapečaćene, i zatim terminalno sterilizovane gama zračenjem.

Primer 2: Veličina čestica

|0072]Uzorak injektabilne suspenzije jedinjenja formule (1) pripremljene postupkom kao što je opisano u Primeru 1 zračen je gama zračenjem na 29.9-31.5 kGy dozi. Vreme mlevenja je bilo 5 časova. Veličina čestice određena tehnikom laserske difrakcije je sleđeća: XI0- 75 nm

X50 = 157 nm

X90 = 646 nm

X 50 od manje od 200nm je poslignula.

Primer 3: Gama zračenje

[0073]Uzorak injeklabilne suspenzije jedinjenja formule (I) pripremljena postupkom kao što je opisano u Primeru 1 zračen je gama zračenjem na 29.9-31.5 kGy dozi. Uzorci pre gama zračenja i nakon gama zračenja testirani su u odnosu na nečistoće u leku sa I1PLC.

Ukupne nečistoće povezane sa lekom, %površine/površina

Pre Gama zračenja 0.19

Nakon Gama zračenja 0.16

[0074]Formulacija je stabilna nakon gama zračenja.

Primer 4: Postupak proizvodnje korišćenjem mikrofluidizera pod visokim pritiskom

10075]

Proces proizvodnje

[0076]Jedinjenje formule (I), manitol, polisorbat 20. PEG 3350. i voda za injekciju pomešani su i mikrofluidizovani korišćenjem Microfluidizer M-110P. Suspenzija je propuštena kroz interakcionu komoru (G10Z) sa minimalnom internom dimenzijom od 87um i nakon 50 prolaza postignuta je veličina čestica kao što je dato u nastavku: X10 = 82 nm

X50 = 221 nm

X90 = 726 nm

Primer 5: Parmakokinetika pacova

|0077]Jedinjenje formule (I) dato je jednom mužjacima i ženkama pacova (10/pol/grupa) na 0 (nosač), 5. 30, ili 100 mg/kg sa potkožnom (SC) injekcijom ili 0 (nosačem). 2.5. 10. ili 75

mg/kg imramuskularnom (IM) injekcijom. Nakon doziranja, pacovi su zadržani 75- do 76-dana (SC. uključujući prvih pet kontrolnih pacova/po polu) ili 84- do 85-dana (IM. zadnjih 5 kontrolnih pacova/po polu; IM) perioda bez tretmana. Pacovima sa kontrolnim nosačem date su i SC i IM injekcije. Slike 1 - 4 prikazuju trenutne profile plazma koncentracija-vreme po načinu primene i polu.

Claims (15)

1. I. Parenteralna farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (1)

   ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. i sistem surfaktanta koji sadrži polisorbat i polietilen glikol.
2. 2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1 za potkožnu primenu.
3. 3. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1 za intramuskularnu primenu.
4. 4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 - 3 za primenu jednom mesečno.
5. 5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 - 3 za primenu jednom svaka dva meseca.
6. 6. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 - 3 za primenu jednom svaka tri meseca.
7. 7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 - 3 za primenu u bilo kom intervalu između 30 i 365 dana.
8. 8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 - 7 gde je količina jedinjenja formule (I) od oko 10 mg do oko 500 mg po ml doznog oblika.
9. 9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 - 8 gde je veličina čestice manja ili jednaka 200nm.
10. 10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 - 8 gde je veličina čestice u opsegu od 0.1 - 0.5 um.
11. 11. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10 koja se može terminalno sterilizovati gama zračenjem.
12. 12. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 - 11 za upotrebu u tremanu HIV infekcije kod čoveka.
13. 13. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11 za upotrebu u prevenciji HIV infekcije kod čoveka.
14. 14. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 - 11 za upotrebu u medicinskoj terapiji.
15. 15. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11 za upotrebu u tretmanu ili prevenciji HIV infekcije.