MX2013003037A - Composiciones farmaceuticas. - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de (3S, 11aR)-N-[(2, 4-difluorofenil)metil]-2, 3, 5, 7,11,11a-hexahidro-6-hidroxi-3-metil-5, 7-dioxo-oxazolo[3, 2-a]pirido[1 ,2-d]pirazin-8-carboxamida, útiles en el tratamiento o prevención de infección por Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH).
Description
COMPOSICIONES FARMACEUTICAS
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
WO 2006/116764 describe una clase de compuestos útiles en el tratamiento de infección por VIH y SIDA. Existe una necesidad continua de composiciones farmacéuticas adecuadas para el tratamiento durante un período largo de tiempo. Se han descubierto composiciones farmacéuticas de (3S, 11 aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-2,3,5,7, 11,11 a-hexahidro-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo-oxazolo[3,2-a]pirido[1 ,2-d]pirazin-8-carboxamida que son de acción larga y, por lo tanto, son adecuadas para administrarse a pacientes en el tratamiento de infecciones por VIH.
El incumplimiento del paciente es un problema bien conocido que acompaña a regímenes de tratamiento de VIH de complejo. El incumplimiento del paciente es un problema crítico en el tratamiento de VIH ya que dicho incumplimiento puede conducir a la emergencia de múltiples cepas resistentes a fármaco de VIH.
La presente invención se dirige a la cuestión del incumplimiento al formular (3S, 11 aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-2,3,5,7,11,11 a-hexahidro-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo-oxazolo[3,2-a]-pirido[1 ,2-d]pirazin-8-carboxamida como una composición parenteral de larga acción adecuada para la administración, por ejemplo, una vez al mes, una vez cada 2 meses, una vez cada 3 meses, una vez cada 6 meses, o una vez cada 12 meses.
Las composiciones de la presente invención proporcionan una dosificación de una vez al mes o más, dirigiendo así el problema del incumplimiento del paciente y carga de pildoras.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de (3S,11aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-2,3,5,7,11,11a-hexahidro-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo-oxazolo[3,2-a]pirido[1 ,2-d]pirazin-8-carboxamida útiles en el tratamiento o prevención de infecciones por Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH).
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
Figura 1: Perfiles de concentración en plasma - tiempo de un compuesto de la Fórmula (I) en ratas macho o hembra individuales después de una inyección subcutánea individual de un compuesto de la fórmula (I) seguido por al menos un período sin tratamiento de 74 días a una dosis nominal de 5, 30, o 100 mg/kg.
Figura 2: Perfiles de concentración en plasma - tiempo de un compuesto de la Fórmula (I) en ratas hembra individuales después de una inyección subcutánea individual de un compuesto de la fórmula (I) seguido por al menos un período sin tratamiento de 74 días a una dosis nominal de 5, 30, o 100 mg/kg.
Figura 3: Perfiles de concentración en plasma - tiempo de un
compuesto de la Fórmula (I) en ratas macho o hembra individuales después de una inyección intramuscular individual de un compuesto de la fórmula (I) seguido por al menos un período sin tratamiento de 74 días a una dosis nominal de 2.5, 10, o 75 mg/kg.
Figura 4: Perfiles de concentración en plasma - tiempo de un compuesto de la Fórmula (I) en ratas hembra individuales después de una inyección intramuscular individual de un compuesto de la fórmula (I) seguido por al menos un período sin tratamiento de 74 días a una dosis nominal de 2.5, 10, o 75 mg/kg.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
(3S,11aR)-N-[(2,4-difluorofenil)met¡l]-2,3,5,7,11 ,11a-hexahidro-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo-oxazolo[3,2-a]pirido[1 ,2-d]pirazin-8-carboxamida, un compuesto de la formula (I), también denominado como compuesto (I), tiene actividad antiviral probada contra el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
La presente invención modaliza composiciones farmacéuticas
que comprenden el ingrediente activo (3S, 11 aR^N-^^-difluorofeniOmetill^.S.S^.II. Ia-hexahidro-e-hidroxi-S-metil-S,?-dioxo-oxazolo[3,2-a]pirido[1 ,2-d]pirazin-8-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, adecuado para la administración una vez al mes o más.
Un aspecto adicional de la presente invención es un método para utilizar estas composiciones farmacéuticas.
La presente invención modaliza composiciones farmacéuticas, que comprende (3S,11 aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-2,3,5,7, 11 ,11a-hexahidro-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo-oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un sistema de agente tensoactivo.
La presente invención modaliza una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de (3S.11aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-2l3,5l7l11 ,1 la-hexahidro-e-hidroxi-S-metil-S^-dioxo-oxazolotS^-alpiridoIl^-dJpirazin-e-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un sistema de agente tensoactivo.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de calcio, magnesio, sodio, o potasio y solvatos tales como hidratos o alcoholatos.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se utiliza aquí, representa una cantidad suficiente de un fármaco, compuesto, composición, producto o agente farmacéutico para disminuir o invertir o tratar una enfermedad en un ser humano u otro mamífero.
La presente invención modaliza composiciones farmacéuticas parenterales para administrarse a un sujeto, por ejemplo, un ser humano.
La presente invención modaliza composiciones farmacéuticas parenterales de acción larga que comprenden un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un sistema de agente tensoactivo para administración una vez al mes.
La presente invención modaliza composiciones farmacéuticas parenterales de acción larga que comprenden un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un sistema de agente tensoactivo para administración bi-mensual (una vez cada dos meses).
La presente invención modaliza composiciones farmacéuticas parenterales de acción larga que comprenden un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un sistema de agente tensoactivo para administración tri-mensual (una vez cada tres meses).
La presente invención modaliza composiciones farmacéuticas parenterales de acción larga que comprenden un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un sistema de agente tensoactivo para administración una vez cada seis meses, o en cualquier punto de tiempo dentro de esta escala.
Las composiciones de la presente invención proporcionan la liberación lenta de un compuesto de la fórmula (I). Por lo tanto, con el fin de obtener niveles terapéuticos del fármaco, un compuesto de
la fórmula (I) ventajosamente es liberado desde la composición dentro de aproximadamente uno a tres meses, o en cualquier punto de tiempo dentro de esta escala.
Una modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica adecuada para administración parenteral, que comprende un compuesto de la fórmula (I) y un sistema de agente tensoactivo que comprende una combinación de polímeros provistos para la liberación de un compuesto de la fórmula (I) durante un período de tiempo de uno a tres meses. Una combinación adecuada de polímeros es, por ejemplo, polisorbato 20 y polietilen glicol (PEG) 3350.
Una combinación adecuada de polímeros, principalmente un agente humectante y un estabilizador, es requerida para la elaboración de una suspensión estable. Los agentes humectantes pueden ser seleccionados de una clase de agentes tensoactivos no iónicos y aniónicos. Ejemplos representativos de agentes humectantes incluyen derivados de aceite de ricino de polioxietileno, ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitán (Polisorbato), ésteres de sorbitán de ácidos grasos (SPAN), Poloxámeros, tales como LUTROL™ F68, F108 y F127, los cuales son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, dodecilsulfato de sodio y lauril sulfato de sodio.
Los estabilizadores representativos incluyen, pero no se limitan a, polietilen glicoles, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroximetilpropilcelulosa, polisacáridos, ácido hialurónico, alcohol polivinílico (PVA) y polivinilpirrolidona (PVP).
Un ejemplo de una combinación de polímeros incluye un polisorbato, por ejemplo, polisorbato 20 o polisorbato 60 como agente humectante y un polietilen glicol (PEG), por ejemplo, PEG 3350, PEG 4000 o PEG 8000 como estabilizador.
La presente invención modaliza una composición farmacéutica parenteral que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una al farmacéuticamente aceptable del mismo, y polisorbato 20 y polietilen glicol (PEG) 3350.
Una modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica para administración parenteral que comprende un compuesto de la fórmula (I) y un sistema de agente tensoactivo que puede ser nano-molido a 200 nM.
Una modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica para administración parenteral que comprende un compuesto de la fórmula (I) y un sistema de agente tensoactivo que puede ser nano-molido a 200 nM en menos de 10 horas en un molino de bolas.
Una modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica para administración parenteral que comprende un compuesto de la fórmula (I) y un sistema de agente tensoactivo que puede ser de un tamaño reducido a un tamaño de partícula medio de 0.1 - 1.0 µ?t?.
Una modalidad de la presente invención es una composición
farmacéutica para administración parenteral que comprende un compuesto de la fórmula (I) y un sistema de agente tensoactivo que puede ser de un tamaño reducido a un tamaño de partícula medio de 0.1 - 0.5 µ?t? o 0.2 - 0.4 pm.
Una modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica para administración parenteral que comprende un compuesto de la fórmula (I) y un sistema de agente tensoactivo que puede ser de un tamaño reducido a un tamaño de partícula medio de 0.1 - 1.0 pm utilizando molienda de perla en húmedo.
Una modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica para administración parenteral que comprende un compuesto de la fórmula (I) y un sistema de agente tensoactivo que puede ser de un tamaño reducido a un tamaño de partícula medio de 0.1 - 1.0 pm utilizando una tecnología de molienda a alta presión tal como un m ¡cro-f luidizador u otro tipo de molino de rotor-estator o molino de chorro.
Una modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica para administración parenteral que comprende un compuesto de la fórmula (I) y un sistema de agente tensoactivo adecuado para tecnologías de esterilización comúnmente conocidas tales como irradiación gama, irradiación de haz de electrones y esterilización de autoclave.
Una modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica para administración parenteral que comprende un compuesto de la fórmula (I) y un sistema de agente tensoactivo que
se puede elaborar utilizando una técnica aséptica.
Una modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica para administración parenteral que comprende un compuesto de la fórmula (I) y un sistema de agente tensoactivo adecuado para esterilización por radiación gama.
Una modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica para administración parenteral que comprende un compuesto de la fórmula (I) y un sistema de agente tensoactivo adecuado para tecnologías de esterilización a través de irradiación de haz de electrones o esterilización de autoclave.
Una modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica para administración parenteral que puede ser presentada como una suspensión estéril "lista para uso" o liófilo para reconstitución.
En general, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden 0.1 - 50% en peso de un compuesto de la fórmula (I). En general, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden 0.1 - 50% de polisorbato 20 y 0.1 -5% de polietilen glicol. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender 0.1 - 10% de polisorbato 20 como un agente tensoactivo y 0.1 - 10% de polietilen glicol.
Las com osiciones de la presente invención pueden ser administradas a través de inyección subcutánea o intramuscular. Las composiciones de la presente invención pueden ser administradas a través de inyección o implante intradérmico o intravítreo. Las
composiciones de la presente invención pueden ser administradas a través de otras rutas parenterales de administración.
La preparación de las composiciones de la presente invención puede ser realizada mediante molienda utilizando un molino de perla en húmedo y se esteriliza a través de irradiación gama.
Otro aspecto de la presente invención es simplificar los regímenes de tratamiento para VIH con el objetivo de mejorar el cumplimiento del paciente al proporcionar una forma de dosis simplificada que contenga cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también modaliza un método para tratar infecciones por VIH en un ser humano, dicho método comprende administrar a dicho ser humano una composición de acuerdo con la invención. La presente invención modaliza el uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención en el tratamiento de infecciones por VIH. La presente invención modaliza la elaboración de un medicamento de acuerdo con la invención para usarse en terapia médica.
La presente invención también modaliza un método para tratar infecciones por VIH en un ser humano, dicho método comprende administrar a dicho ser humano una composición de acuerdo con la invención antes, durante, o después de terapia con un compuesto de la fórmula (I) en forma de tableta o solución.
Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que la
referencia aquí a "tratamiento" se extiende al tratamiento de una enfermedad establecida, infección o síntomas de la misma.
La presente invención también modaliza un método para prevenir infecciones por VIH en un ser humano, dicho método comprende administrar a dicho ser humano una composición de acuerdo con la invención. La presente invención modaliza el uso de una composición de acuerdo con la invención, en la prevención de infecciones por VIH. La presente invención modaliza la elaboración de un medicamento de acuerdo con la invención para usarse en terapia médica profiláctica.
La presente invención también modaliza un método para tratar o prevenir infecciones por VIH en un ser humano, dicho método comprende administrar a dicho ser humano una composición de acuerdo con la invención antes, durante, o después de terapia con un compuesto de la fórmula (I) en forma de tableta o solución.
Los métodos para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) se describen en WO 2006/116764, WO 2010/011814, WO 2010/068262, y WO 2010/068253, incorporadas aquí para referencia.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se presentan como composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral. Las composiciones también pueden incluir una cantidad segura y efectiva de otros ingredientes activos, tales como agentes antimicrobianos, agentes antivirales, o conservadores.
Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que la cantidad de ingredientes activos requeridos para usarse en el
tratamiento variarán de acuerdo con una variedad de factores, incluyendo la naturaleza de la condición que está siendo tratada y la edad y condición del paciente, y finalmente será a discreción del médico que atiende, veterinario o practicante del cuidado de la salud.
Las composiciones de la presente invención permiten a los pacientes una mayor libertad de múltiples regímenes de dosis y facilitan la diligencia necesaria para recordar los tiempos y horarios de dosificación diaria compleja. Las composiciones de la presente invención son particularmente adecuadas para administración como una dosis individual mensualmente, cada dos meses o cada tres meses, o a cualquier intervalo entre 30 y 365 días, incluyendo cada seis o doce meses.
Ventajosamente, las composiciones de la presente invención pueden ser administradas una vez al mes.
Las composiciones de la presente invención convenientemente permiten la administración en forma de dosis unitaria conteniendo, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 800 mg, 100 mg a aproximadamente 800 mg de un compuesto de la fórmula (I), de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg por forma de dosis unitaria.
Las composiciones de la presente invención pueden ser utilizadas en combinación con otras formulaciones farmacéuticas como un componente de un régimen de tratamiento de fármaco
múltiple.
Las composiciones de la presente invención también pueden ser empacadas como artículos de fabricación comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los siguientes: inhibidor de transcriptasa inversa de nucleósido, inhibidor de transcriptasa inversa de no nucleósido, inhibidor de proteasa, inhibidor de integrasa. Un ejemplo de un inhibidor de transcriptasa inversa de no nucleósido es clorhidrato de rilpivirina (TMC-278).
El material de empaque también puede tener etiquetación e información relacionada con la composición farmacéutica impresa en el mismo. Además, un artículo de fabricación puede contener un folleto, reporte, noticia, panfleto, o tríptico conteniendo información sobre el producto. Esta forma de información farmacéutica se denomina en la industria farmacéutica como un "inserto de paquete". Un inserto de paquete puede estar unido a o incluido con el artículo de fabricación de producto farmacéutico. El inserto de paquete y cualquier artículo de etiquetación de fabricación proporciona información con relación a la composición farmacéutica. La información y la etiquetación proporcionan varias formas de información utilizadas por profesionales del cuidado de la salud y pacientes, describiendo la composición, su dosis y varios otros parámetros requeridos por agencias reguladoras tales como las agencias United States Food an Drug Agencies.
La presente invención además proporciona las siguientes modalidades:
(a) Una composición farmacéutica parenteral que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de término largo de una infección por VIH, o la prevención de una infección por VIH, en un individuo en riesgo de ser infectado por VIH, en donde la composición se administra intermitentemente a un intervalo de tiempo de al menos una semana.
(b) La composición de acuerdo con (a) en donde la composición se administra una vez cada dos semanas.
(c) La composición de acuerdo con (a) en donde la composición se administra una vez cada mes.
(d) La composición de acuerdo con cualquiera de (a) a (c) en donde la cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de manera que la concentración del compuesto de la fórmula (I) en sangre-plasma en un sujeto es mantenida durante un período prolongado de tiempo a un nivel entre un nivel máximo en sangre-plasma, el cual es el nivel en sangre- plasma que ocasiona efectos laterales importantes y el nivel mínimo en sangre-plasma que es el nivel más bajo en sangre-plasma que ocasiona que un compuesto de la fórmula (I) proporcione un tratamiento efectivo o
prevención de la infección por VIH.
(e) La composición de acuerdo con (d) en donde el nivel en sangre-plasma de un sujeto se mantiene a un nivel igual a o por arriba de aproximadamente 150 ng/ml, en particular igual a o por arriba de aproximadamente 600 ng/ml.
(f) La composición de acuerdo con cualquiera de (a) a (e), en donde la composición se administra subcutánea o intramuscularmente.
(g) La composición de acuerdo con cualquiera de (a) a (f), la cual comprende el sistema de agente tensoactivo antes mencionado que comprende polisorbato y/o polietilen glicol.
(h) Un método para el tratamiento o prevención de una infección por VIH en un ser humano, que comprende una composición de acuerdo con cualquiera de (a) a (g) anteriores.
La dosis de un compuesto de la fórmula (I) administrado, la cual es la cantidad del compuesto (I) en la composición parenteral para usarse en la invención, puede ser seleccionada de manera que la concentración del compuesto (I) en sangre-plasma en un sujeto se mantiene durante un período prolongado de tiempo por arriba de un nivel mínimo en sangre-plasma. El término "nivel mínimo en sangre-plasma" (o Cmin) en este contexto se refiere al nivel más bajo eficaz en sangre-plasma, es decir, el nivel del compuesto (I) en sangre-plasma que proporcione una prevención o tratamiento efectivo de la
infección por VIH. En el caso de transmisión de VIH de un individuo infectado por VIH a un individuo no infectado por VIH, es el nivel más bajo en sangre-plasma que sea efectivo para inhibir dicha transmisión.
El nivel del compuesto (I) en sangre-plasma en un sujeto puede ser mantenido a un nivel por arriba de un nivel mínimo de sangre-plasma de aproximadamente 170 ng/ml, aproximadamente 700 ng/ml, o aproximadamente 1000 ng/ml. Los niveles del compuesto (I) en sangre-plasma en un sujeto pueden ser mantenidos por arriba de estos niveles mínimos en sangre-plasma ya que a niveles más bajos del fármaco ya no son efectivos, incrementando asi el riesgo de transmisión de infección por VIH, y puede ser sub-óptimo para el tratamiento de sujetos infectados por VIH. Los niveles del compuesto (I) en plasma pueden ser mantenidos a niveles más altos para evitar el desarrollo de mutaciones por VIH, mientras se mantiene un margen de seguridad.
Una ventaja del modo de administración del compuesto (I) es que se pueden lograr altos niveles de Cmin sin Cmáx alto, el cual puede mitigar los efectos laterales potenciales asociados con Cmáx.
La cantidad efectiva del compuesto (I) que será administrado puede ser seleccionada de manera que las concentraciones en sangre-plasma en un sujeto se mantienen durante un período prolongado de tiempo a un nivel entre un nivel máximo en plasma (o CmáX) y el nivel mínimo en sangre-plasma (o Cmin).
En algunas modalidades, el nivel del compuesto (I) en sangre-
plasma es un sujeto puede ser mantenido entre el nivel mínimo en sangre-plasma (o Cmin como se especificó anteriormente) y el nivel del compuesto (I) máximo inferior en plasma (o Cmáx), el cual es definido como el nivel que corresponde al nivel más bajo en sangre-plasma, en donde el compuesto (I) actúa terapéuticamente. El nivel más bajo, en donde el compuesto (I) actúa terapéuticamente es el nivel más bajo en sangre-plasma que es efectivo para inhibir la replicación del VIH en individuos infectados por VIH de manera que la carga viral del VIH es relativamente baja, por ejemplo, en donde la carga viral (representada como el número de copias de ARN viral en un volumen especificado de suero) está por abajo de aproximadamente 200 copias/ml, en particular por debajo de aproximadamente 100 copias/ml, más particularmente por debajo de 50 copias/ml, específicamente por abajo del límite de detección del ensayo para VIH.
Como se mencionó anteriormente, los niveles en sangre-plasma del compuesto (I) dependen de la cantidad de ingrediente activo en cada dosis parenteral administrada. Sin embargo, también depende de la frecuencia de las administraciones (es decir, el intervalo de tiempo entre cada administración). Ambos parámetros pueden ser utilizados para dirigir los niveles en sangre-plasma a los valores deseados. La dosis puede ser más alta cuando las administraciones sean menos frecuentes.
Aunque los niveles en plasma del compuesto (I) deben permanecer por abajo de un valor máximo o por arriba de un mínimo,
pueden sobrepasar el valor máximo o caída por abajo del valor mínimo durante períodos relativamente cortos de tiempo, lo cual puede ser lo más corto posible. Por lo tanto, los niveles máximo y mínimo en plasma pueden ser expresados como niveles medios en plasma durante cierto período de tiempo.
En algunos casos, puede existir un pequeño pico de concentración inicial en plasma justo después de la administración, después de lo cual los niveles en plasma alcanzan un estado estable.
La dosis a ser administrada puede ser calculada con base en aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 50 mg/día, de preferencia de 3 mg/día a aproximadamente 30 mg/día. Esto corresponde a una dosis semanal de aproximadamente 7 mg a aproximadamente 350 mg, de preferencia de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 200 mg, o a una dosis mensual de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 1500 mg, de preferencia de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 900 mg. Las dosis para otros regímenes de dosificación puede ser fácilmente calculada al multiplicar la dosis diaria por el número de días entre cada administración.
La dosis a ser administrada puede ser calculada con base en aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 1 mg/kg/día, de preferencia de 0.05 mg/kg/dia a aproximadamente 0.5 mg/kg/dia. Esto corresponde a una dosis semanal de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 500 mg, de preferencia de aproximadamente 20 mg
a aproximadamente 200 mg, o a una dosis mensual de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 1500 mg, de preferencia de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 900 mg. Las dosis para otros regímenes de dosificación pueden ser fácilmente calculadas al multiplicar la dosis diaria por el número de días entre cada administración.
Una vez administrada, los niveles en sangre-plasma del compuesto (I) en un sujeto pueden ser más o menos estables. Después de un incremento inicial de los niveles en sangre-plasma, se puede obtener un modo de estado estable durante un período prolongado de tiempo. Por "estado estable" se quiere dar a entender la condición en donde la cantidad de fármaco de la presente en la sangre-plasma permanece a más o menos el mismo nivel durante un período prolongado de tiempo. Los niveles en plasma del compuesto (I) entonces pueden ser gradualmente reducidos con el tiempo, y cuando se alcanza un nivel mínimo en plasma, entonces se puede administrar la siguiente dosis del compuesto (I). El término "permanece más o menos al mismo nivel" no excluye que puede haber pequeñas fluctuaciones de las concentraciones en plasma dentro de una escala aceptable, por ejemplo, dentro de aproximadamente 30%, aproximadamente 20%, o aproximadamente 10%.
Las composiciones parenterales del compuesto (I) pueden ser administradas a través de inyección intravenosa o, de preferencia a través de administración subcutánea o intramuscular.
La presente invención se basa en el uso de composiciones parenterales del compuesto (I) de ingrediente activo y, por lo tanto, la naturaleza del vehículo se selecciona para la conveniencia de la administración parenteral. El vehículo, en la mayoría de los casos, comprenderá agua estéril, aunque puedan ser incluidos otros ingredientes, por ejemplo, para ayuda a la solubilidad. Por ejemplo, se pueden preparar soluciones o suspensiones inyectables, en donde el vehículo comprende una solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. Además, el vehículo puede contener el sistema de agente tensoactivo mencionado anteriormente tal como polisorbato y polietilen glicol.
Efecto de la Invención
La composición farmacéutica parenteral que comprende el compuesto (I) de la presente invención es de acción larga. Por consiguiente, la composición es útil para el tratamiento o prevención de infección por VIH con administración a intervalos largos de tiempo, comparado con composiciones convencionales o con otros compuestos similares al compuesto (I) en estructura química. Las composiciones de la presente invención pueden ser intermitentemente administradas a un paciente, por ejemplo, una vez por semana, una vez por mes, una vez cada 2 meses, o una por cada 3 meses. Por lo tanto, las composiciones de la presente invención y una administración mediante inyección subcutánea (SC) o intramuscular (IM) utilizando las mismas, puede conducir una
remarcable reducción en la carga de medicamentos (pildoras) o la dificultad de cumplimiento del paciente. Además, dicha administración intermitente de una composición de la presente invención puede contribuir a mantener la terapia a un cumplimiento apropiado lo cual conduce a la prevención de emergencia de VIH resistente a fármaco y mantener la eficacia de la terapia durante un período extendido de tiempo.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos además describen y demuestran modalidades particulares dentro del alcance de la presente invención. Los ejemplos se proporcionan solamente para ilustración y no deben ser construidos como limitaciones ya que muchas variaciones son posibles sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.
Ejemplo 1 :Composición Farmacéutica
Cuadro 1 Composición de un Compuesto de la fórmula (I) en Suspensión Inyectable
Procedimiento de Elaboración
Un compuesto de la fórmula (I), manitol, polisorbato 20, PEG 3350, y agua para inyección se mezclaron y se molieron utilizando un molino de perla en húmedo. La suspensión resultante se llenó en frascos de vidrio USP de Tipo I de 3 mi aun volumen de llenado de 1.5 mi, los frascos se taparon y se sellaron, y después se esterilizaron terminalmente a través de irradiación gama.
Ejemplo 2:Tamaño de Partícula
Una muestra de un compuesto de la fórmula (I) en suspensión inyectable preparada mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se irradió a través de irradiación gama a una dosis de 29.9-31.5 kGy. El tiempo de molienda fue de 5 horas. El tamaño de partícula determinado a través de una técnica de difracción láser es el siguiente:
X10 = 75 nm
X50 = 157 nm
X90 = 646 nm
X 50 de menos de 200 nm se obtuvo.
Ejemplo 3: Irradiación Gama
Una muestra de un compuesto de la fórmula (I) en suspensión inyectable preparada mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se irradió a través de irradiación gama a una dosis de 29.9-31.5 kGy. Las muestras antes de irradiación gama y después de
irradiación gama se probaron para impurezas relacionadas con el fármaco a través de HPLC.
Total de Impurezas Relacionadas con Fármaco, %área/área
Antes de Irradiación Gama 0.19
Después de Irradiación Gama 0.16
La formulación es estable después de la irradiación gama.
Ejemplo 4: Procedimiento de elaboración utilizando un micro-fluidizador a alta presión
Cuadro 2 Composición de un Compuesto de la fórmula (I) en Suspensión Inyectable
Procedimiento de Elaboración
Un compuesto de la fórmula (I), manitol, polisorbato 20, PEG 3350, y agua para inyección se mezclaron y se micro-fluidizaron utilizando un Micro-fluidizador M-110P. La suspensión se hizo pasar a través de una cámara de interacción (G10Z) con una dimensión interna mínima de 87 µ?? y después de 50 pasos se obtuvo el tamaño de partícula listado a continuación:
X10 = 82 nm
X50 = 221 nm
X90 = 726 nm
Ejemplo 5: Farmacocinética en Ratas
Un compuesto de la fórmula (I) se dio una vez a ratas macho y hembra (1 O/sexo/grupo) a 0 (vehículo), 5, 30, o 100 mg/kg mediante inyección subcutánea (SC) o 0 (vehículo, 2.5, 10, o 75 mg/kg a través de inyección intramuscular (IM). Después de la dosificación, las ratas se retuvieron durante un período sin tratamiento de 75 a 76 días (SC, incluyendo primeras 5 rata de control/sexo) o 84 a 85 días (IM, últimas 5 ratas de control/sexo; IM). A las ratas de control de vehículo se les administró inyecciones tanto SC como IM. Las Figuras 1-4 muestran perfiles de concentración en plasma - tiempo presentes a través de la ruta de administración y género.
Claims (15)
1. Una composición farmacéutica parenteral que comprende compuesto de la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un sistema de agente tensoactivo que comprende un polisorbato y polietilen glicol.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, para administración subcutánea.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, para administración intramuscular.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, para administración una vez al mes.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, para administración una vez cada dos meses.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, para administración una vez cada tres meses.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, para administración a cualquier intervalo entre 30 y 365 días.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, en donde la cantidad de un compuesto de la fórmula (I) es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg por mi de la forma de dosis.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8, en donde el tamaño de partícula es menor que o igual a 200 nm.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8, el tamaño de partícula está en la escala de 0.1 - 0.5 um.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10, que puede ser terminalmente esterilizada a través de irradiación gama.
12. Un método para el tratamiento de una infección por VIH en un ser humano, que comprende administrar una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -11.
13. Un método para la prevención de una infección por VIH en un ser humano, que comprende administrar una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -11.
14. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 11 en terapia médica.
15. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 11 en el tratamiento o prevención de una infección por VIH.
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