RS55202B1

RS55202B1 - Farmaceutske formulacije koje obuhvataju derivate 1-(beta-d-glukopiranozil)-2-tienilmetilbenzena kao sglt inhibitore

Info

Publication number: RS55202B1
Application number: RS20160815A
Authority: RS
Inventors: Wenhua Wang; Todd Outwin; Thomas C Joseph
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2010-05-11
Filing date: 2011-05-11
Publication date: 2017-01-31
Also published as: ECSP12012290A; JO3577B1; PL2568988T3; AU2017210661B2; IL222858B; BR112012028857A2; US20120115799A1; LT2568988T; CL2012003162A1; TWI599360B; EA022365B1; HRP20161231T1; ES2596291T3; AR081036A1; PT2568988T; US20130338087A1; US20170112806A1; MY187718A; UA110207C2; CN108354930A

Description

UNAKRSNE REFERENCE SA POVEZANIM ČLANCIMA

[0001]Ova aplikacija ukazuje na prednosti iz patentne prijave SAD Provizorna prijava 61/333,495 koja je podneta 11. maja 2010, a ovde je navedena kao referenca u potpunosti.

IZJAVA O FINAN5IRANJU ISTRAŽIVANJA I RAZVOJA PATENTA

[0002]Ovo istraživanje i razvoj patenta nisu finansirani od strane države

POLJE PRONALASKA

[0003]0vaj pronalazak odnosi se na nove farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje Formule (l| ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao i njihovu upotrebu u lečenju bolesti diabetes meltitus, gojaznosti, komplikacija izazvanih dijabetesom i povezanih bolesti.

POZADINA PRONALASKA

[0004]W0 2005/012326 opisuje grupu jedinjenja, inhibitora natrijum-zavisnih transportera glukoze (SGLT) i primenu

tih jedinjenja u terapiji lečenja bolesti kao što su dijabetes, gojaznost, komplikacije izazvane dijabetesom i si. W0 2005/012326 opisuje jedinjenje 1-(B-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-ftuorofenil)-2-tienil-metil] benzen). 1-(6-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenit)-2-tienilmetil] benzene) hemihidrat i njegove kristalne forme opisane su u WO 2008/069327.

[0005]W0 2009/091082, W0 2009/035969 i WO 2010/043682 opisuju oralne forme koje sadrže jedinjenje formule (I)

u kombinaciji sa konvencionalnim pomoćnim sredstvima, ekscipijensima.

KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA

[0006]U mnogim formama ovaj pronalazak predstavlja novu farmaceutsku kompoziciju supstance Formule (I) ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, kao i njenu primenu u lečenju, prevenciji, inhibiciji ili poboljšanju simptoma nekih bolesti koje su povezane sa natrijum zavisnim transporterima glukoze.

[0007]Jedan aspekt ovog pronalaska je farmaceutska formulacija za oralnu primenu koja se sastoji od

(a) jedinjenje Formule (I)

gde

Ri je halo, ciano, opciono substituisan sa ni\im alkilom, ili opciono substituisan sa ni\im alkoholom; i

R2 je opciono substituisani aril, ili opciono substituisan heterociklil; ili farmaceotski prihvatljiva so od njega; (b) Najmanje jedan rastvarač ili sredstvo za punjenje; (c) Najmanje jedno sredstvo za dezintegraciju;

(d) Najmanje jedno sredstvo za vezivanje; i

(e) Najmanje jedan lubrikant;

gde je

jedinjenje formule (I) zastupljeno u masenom procentu u opsegu 1 % do 80%;

rastvarač ili sredstvo za punjenje zastupljeno u masenom procentu 10% do 95%;

sredstvo za dezintegraciju zastupljeno u masenom procentu 0.1 % do 20%;

sredstvo za vezivanje zastupljeno u masenom procentu 0.1% do 20%; i

lubrikant zastupljen u masenom procentu 0.1 X to 5%,

svi napred navedeni maseni procenti preračunati su u odnosu na masu formulacije.

[0008]U određenim formama, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (l-S) kao što je opisano.

[0009]U određenim formama ovaj pronalazak usmeren je na oralnu primenu farmaceutske formulacije koja sadrži jedinjenje Formule (I) kako je opisano, u kombinaciji sa supstancom koja poboljšava bioraspoloživost.

[0010]U određenim formama supstanca za povećanje bioraspoloživosti povećava bioraspoloživost jedinjenja uključujući i pomoćne supstance u farmaceutskoj formulaciji. Poželjno je da formulacija jedinjenja Formule (I) sa supstancom za povećanje bioraspoloživosti dovede do povećanja merljive bioraspoloživosti jedinjenja nakon primene.

[0011]Ovaj pronalazak dalje je usmeren na sredstvo za povećanje bioraspoloživosti koje uključuje i smesu pomoćnih supstanci, kao što su sredstva za vezivanje, punjenje i dezintegraciju, lubrikanti ili kombinacija navedenih supstanci.

[0012]U određenim formama formulacija u ovom pronalasku je u formi čvrste oralne doze koja obezbeđuje povećanu bioraspoloživost jedinjenja koje sadrži, a u poređenju sa oralnom suspenzijom, koja sadrži jedinjenje u istoj količini kao i čvrsta oralna doza.

[0013]Dodatne forme i prednosti ovog pronalaska biće jasnije nakon detaljne diskusije, shema, primera i zahteva koji su dole navedeni.

KRATAK OPIS SLIKA

[0014]Slike 1Ai 3 predstavljaju linearne i logaritamske profile koncentracije u plazmi jedinjenja Formule (l-S) nakon oralne primene različitih formulacija jedinjenja Formule (l-S) kod pasa.

Slika 2 predstavlja profile koncentracije u plazmi jedinjenja (l-S) nakon oralne primene različitih formulacija jedinjenja Formule (l-S) kod ljudi.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0015]Ovaj pronalazak jednim delom usmeren je na oralnu primenu farmaceutske formulacije koja se sastoji od

(a) jedinjenje Formula (l-S):

Ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (b) najmanje jedan rastvarač ili sredstvo za punjenje; (c) Najmanje jedno sredstvo za dezintegraciju; (d) Najmanje jedno sredstvo za vezivanje; (e) Najmanje jedan lubrikant;

gde je

Jedinjenje formule (l-S) prisutno u masenom procentu u opsegu 1% do 80%;

Rastvarač ili sredstvo za punjenje zastupljeno u masenom procentu u opsegu 10% do 95%;

sredstvo za dezintegraciju zastupljeno u masenom procentu 0.1% do 20% ;

sredstvo za vezivanje zastupljeno u masenom procentu 0.1 % do 20% ;i

lubrikant zastupljen u masenom procentu 0.1% do 5%,

[0016]Uodređenim formama ovaj pronalazak usmeren je na oralnu primenu farmaceutske formulacije koja sadrži

a) jedinjenje Formule (l-S) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zastupljenu u masenom procentu u opsegu 40% do 60%; (b) najmanje jedan rastvarač ili sredstvo za punjenje zastupljeno u masenom procentu 30% do 50%; (c) najmanje jedno sredstvo za dezintegraciju zastupljeno u masenom procentu 3% do 10%;

(d) najmanje jedno sredstvo za vezivanje zastupljeno u procentu 0.5% do 5%; i

(e) najmanje jedan lubrikant zastupljen u masenom procentu u opsegu 0.5% do 2%;

[0017]Jedinjenje Formule (l-S) može biti i 1-(B-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenit)-2-tienilmetil] benzen).

[0018]U određenim, poželjnim oblicima jedinjenje formule (l-S) je hemihidrat jedinjenja Formule (l-S), odnosno 1-(6-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil] benzen) hemihidrat.

A)Pojmovi

[0019]Dole su definisani neki pojmovi i njihova upotreba u ovoj objavi.

[0020]"Primena" ili „administriranje" predstavlja davanje leka pacijentu na način koji je farmakološki koristan.

[0021]"Pacijent" ili "subjekt"je životinja, poželjno iz porodice sisara ili još bolje Čovek kome je potrebna terapija.

[0022] "Forma doze"predstavlja jedno ili više jedinjenja u mediju, nosaču ili sredstvu koje je pogodno za primenu kod pacijenta. „Oralna forma doze" predstavlja formu doze koja je pogodna za oralnu primenu.

[0023] "Doza"predstavlja jedinicu leka i obično se primenjuje u formama. Doze se mogu davati pacijentu u različitim režimima. Uobičajeni režimi su: jednom dnevno oralno (qd), dva puta dnevno oralno (bid) i tri puta dnevno oratno (tid).

[0024] "Poluvremeeliminacije" ili "poluvreme raspada "[ V' 1) preračunava se kao 0.693/k, gde je "k" konstanta stope eliminacije, utvrđena linearnom regresijom logaritamski transformisane koncentracije u plazmi tokom konačne logaritamske linearne faze eliminacije. Poluvreme raspada leka (f/2) je vreme potrebno da se prepolovi koncentracija supstance u plazmi. Na primer, da se koncentracija smanji sa 100 na 50 mg/l. Poznavanje poluvremena raspada korisno je pri određivanju učestalosti davanja leka (broj dnevnih doza) za postizanje željene koncentracije leka u plazmi.Uopšteno, poluvreme eliminacije ne zavisi od primenjene doze. U nekim izuzecima ono varaira u zavisnosti od doze i može da se poveća ili smanji u zavisnosti od npr. zasićenosti mehanizma

(eliminacije, katabolizma, vezivanja za proteine plazme itd.)

[0025] "Područje ispod krive"ili"AUC"je područje izmereno ispod krive koncentracije leka u plazmi, još se naziva i profil koncentracije u plazmi. Često se AUC definiše kao vremenski interval u kome se integriše kriva koncentracije, npr. AUCa,t ii„i.,h. Tako se AUCo^hodnosi na AUC dobijen integrisanjem krive koncentracije plazme u periodu od 0 do 48 sati, gde je 0 vreme uzimanja leka. AUC predstavlja prostor ispod krive koncentracije u plazmi od nultog vremena do vremena t, kad je poslednji put zabeležena koncentracija, izračunat prema trapezoidnog pravilu. AUCn( predstavlja vrednost AUC ekstrapolirano do beskonačnosti, izračunato kao suma AUC, i površine ekstrapolirane do beskonačnosti, izračunato kao koncentracija u vremenu t (Ct) podetjeno sa k. (Ukoliko se vrednost tYiza određeni subjekt ne može odrediti, za izračunavanje AUC,,, koristi se srednja vrednost hVi).

[0026] "Srednja vrednost područja ispod krive koncentracijeuplazmi"predstavlja srednju vrednost AUCiril dobijenu prikupljanjem podataka od nekoliko pacijenata ili različitom primenom leka na jednom pacijentu, sa dovoljnim vremenom ispiranja između doza, kako bi se obezbedilo da koncentracija leka u krvi padne na nivo pre uzimanja leka.

[0027]"C"predstavlja koncentraciju leka u krvnoj plazmi ili serumu subjekta uobičajeno izraženo kao masa po jedinici zapremine, najčešće nanogram po mililitru. Ova koncentracija u daljem tekstu navodi se kao „koncentracija leka u plazmi" ili „koncentracija u plazmi". Koncentracija leka u plazmi u bilo kom momentu nakon uzimanja leka prikazana je kao Ciimc, npr. Cih ili Cz^-Maksimalna koncentracija u plazmi koja se postigne nakon uzimanja Leka dobijena eksperimentalno, bez ekstrapolacije, je CmakS. Prosečna ili srednja koncentracija u plazmi dobijena tokom posmatranog perioda je C, or G™™. "Srednja, pojedinačna doza, maksimalna koncentracija u plazmi Cmaks" predstavlja srednju Cmaiu koja je dobijena kod više pacijenata ili više primena leka kod istog pacijenta, uz odgovarajući period između uzimanja leka koji obezbeđuje da se nivo leka smanji na nivo pre uzimanja, nakon jedne primene leka kod svakog pacijenta.

[0028] "Profil koncentracije u plazmi" odnosi se na krivu dobijenu unošenjem vrednosti koncentracije leka u plazmi u odnosu na vreme. Uobičajeno je da nulta tačka na osi vremena (obično x osa) predstavlja vreme uzimanja leka ili doze koja sadrži lek.

[0029] "Prosečno vreme do dostizanja maksimalne koncentracije u plazmi" je prosečno vreme proteklo od trenutka primene leka do trenutka dostizanja maksimalne koncentracije C™ks kod više pacijenata ili nekoliko puta primenjenog leka kod jednog pacijenta, sa određenim vremenom ispiranja između doza koje omogućava da se koncentracija leka u krvi smanji na nivo pre uzimanja, nakon primene leka na jednom pacijentu, izmereno eksperimentalno, bez ekstrapolacije.

[0030] Bioraspoloživost označava procenat količine leka koji nakon uzimanja stiže u centralni odeljak. Obično se meri poređenjem AUC vrednosti dobijene nakon npr. intravenozne i oralne primene. Nakon intravenozne primene dobijena vrednost AUC odgovara bioraspoloživosti, koja je po definiciji 100%. Nakon oralne primene, vrednost AUC u najboljem slučaju odgovara bioraspoloživosti leka. Obično je vrednost niža, a ponekad je jednaka nuli. U ovoj aplikaciji bioraspoloživost je naznačena kao Cmats, maksimalna koncentracija u plazmi koja se dostigne nakon primene leka.Veće vrednosti Cma)isneke forme leka ukazuju na bolju bioraspoloživost leka u toj formi.

[0031] Odeljak označava fiktivnu zapreminu u kojoj će se lek raspodeliti. Može se odnositi na realnu zapreminu ili ne. Na primer, zapremina krvi u telu naziva se prvi ili centralni odeljak, dok se ostatak tela bez krvi naziva drugi odeljak. Centralni odeljak uključuje plazmu i ona tkiva ili delove tkiva u kojim koncentracija rapidno raste i dostiže ravnotežu sa koncentracijom u plazmi. Stvarni anatomski sektori u kojima se lek distribuira u različitim koncentracijama predstavljeni su u jednom ili dva, retko u tri, virtuelna odeljka gde se smatra da je koncentracija leka homogena. Koncept odeljaka omogućava pravljenje modela puta leka.

[0032] Termin "halo" predstavlja hlor, brom, jod ili fluo; hlor i brom su poželjni.

[0033] Termin "alkil" ili "alkil grupa" označava ravan ili razgranat zasićeni monovalentni lanac ugljovodonika sa 1-12 atoma ugljenika. Poželjan je ravan ili razgranat lanac alkil grupe sa 1-6 C atoma, a najpovoljniji je ravan ili razgranat lanac sa 1 do 4 C atoma. Primeri navedenog su metil, etil, propil, izopropil, butil, t-butil, izobutil , pentil, heksil, izoheksil, heptil, 4,4-dimetilpentil, oktil, 2,2,4-trimetilpentil, nonil, decil grupa i različiti razgranati izomeri navedenih lanaca. Takođe, ukoliko je potrebno alkil grupa može se opciono nezavisno supstituisati sa jednim do pet supstituenata koji su dole navedeni.

[0034] "Alkoksi" radikali su etarski kiseonični derivati prethodno navedenih alikil grupa sa ravnim ili razgranatim lancem. U nekim formama alkoksi grupe mogu se supstituisati sa jednim do pet, a najbolje sa jednim do tri dole deifnisana supstituenta.

[0035] Termin "alkilen grupa" predstavlja ravan ili razgranat lanac dvovalentnih zasićenih lanaca ugljovodonika sa 1 ■ 12 atoma ugljenika. Poželjno je da ravan ili razgranat lanac alkilen grupe sadrži 1-6 atoma ugljenika, a najpovoljniji je lanac sa 1-4 atoma ugljenika. Primeri gore navedenog su metilen- , etilen-, propilen-, trimetilen- grupa i druge. Ukoliko je potrebno alkilen grupa može biti supstituisana na sličan način kako je to napred navedeno za „alkil grupe". Gore definisane alkilen grupe vezane na dva različita atoma ugljenika benzenovog prstena čine anelirani prsten sa pet, šest ili sedam atoma C uključujući i atome ugljenika na koje su vezane. Takođe, alkilen grupe se mogu supstituisati sa jednim ili više dole definisanih supstituenata.

[0036] Termin "alkenil grupa" predstavlja ravan ili razgranat lanac monovalentnih ugljovodonika sa 2-12 C atoma i najmanje jednom dvostrukom vezom. Poželjno je da alkenil grupa ima ravan ili razgranat lanac sa 2-6 C atoma, a najpovoljniji je ravan ili razgranat lanac sa 2-4 C atoma. Primeri za to su vinil grupa, 2-propenil grupa, 3-butenil grupa, 2-butenil grupa, 4-pentenil grupa, 3-pentenil gruap, 2-heksenil grupa, 3-heksenil grupa, 2-heptenil grupa, 3-heptenil grupa, 4- heptenil grupa, 3-oktenil grupa, 3-nonenil grupa, 4-decenil grupa, 3-undecenil grupa, 4-dodecenil grupa, 4,8,12-tetradekatrienil grupa i druge. Alkenil grupa može biti supstituisana sa 1 do 4 dole navedena supstituenta.

[0037] Termin "alkenilen grupa" predstavlja ravan ili razgranat lanac dvovalentnih ugljovodonika sa 2-12 C atoma i najmanje jednom dvostrukom vezom.

Poželjan je ravan ili razgranat lanac koji ima 2-6 C atoma, a najpovotjnji lanac sa 2-4 C atoma. Primeri su vinilen grupa, propenilen grupa, butadienilen grupa itd. Ukoliko je potrebno alkilen grupa može biti supstituisana sa 1-4 dote navedena supstituenta. Alkenilen grupa, kako je gore definisana, može se vezati za dva različita C atoma benzenovog prstena kad se formira anelirani petočlani, šestočlani ili sedmočlani prsten (kondenzovani benzenov prsten) uključujući i atome ugljenika na koje su vezani, a mogu opciono biti supstituisane sa jednim ili više dole navedenih supstituenata.

[0038] Termin "alkinil grupa"pređstavlja ravan ili razgranat lanac monovalentnih ugljovodonika koji imaju najmanje jednu trostruku vezu. Najčešće alkinil grupa sadrži ravan ili razgranat lanac sa 2-6 C atoma, a najbolje lanac sa 2-4 C atoma. Primeri su 2-propinil grupa, 3-butinil grupa, 2-butinil grupa, 4-pentinil grupa, 3-pentinil grupa, 2-heksinil grupa, 3-heksinil grupa, 2-heptinil grupa, 3-heptinil grupa, 4-heptinil grupa, 3-oktinil grupa, 3-noninil grupa, 4-decinil grupa, 3-undecinil grupa, 4-dodecinil grupa itd. Alkinil grupa može se opciono i nezavisno supstituisati sa 1-4 supstituenta koji su dole navedeni.

[0039] Termin "cikloalkil grupa" predstavlja monociklični ili dvociklični monovalentni zasićeni ugljovodonični prsten koji sadrži 3-12 atoma C, a najbolje ako grupa zasićenog ugljovodonika ima 3-7 C atoma. Primeri su monociklična i dvociklična alkil grupa kao Što su ciklopropil grupa, ciklobutil grupa, ciklopentil grupa, cikloheksil grupa, cikloheptil grupa, ciklooktil grupa, ciklodecil grupa itd. Ove grupe mogu opciono i nezavisno biti supstituisane sa 1-4 dole navedena supstituenta. Cikloalkil grupa može opciono biti kondenzovana u zasićeni ili nezasićeni ugljenikov prsten (ovaj kondenzovani prsten može sadržati atome kiseonika, azota, sumpora, SO ili S02u prstenu, ukoliko je potrebno). Kondenzovani zasićeni i nezasićeni ugljenikov prsten opciono može biti supstituisan sa 1 do 4 supstituenta koji su dole navedeni.

[0040] Termin "cikloalkiliden grupa" predstavlja monociklični ili dvociklični dvovalentni zasićeni ugljenikov prsten koji ima 3-12 C atoma, a najbolje da monociklična zasićena grupa ima 3-6 C atoma.

Primer za to su monociklična i dvociklična alikiliden grupa kao npr. ciklopropiliden grupa, ciklobutiliden grupa, ciklopentiliden grupa, cikloheksiliden grupa itd. Ove grupe mogu opciono i nezavisno biti supstituisane sa 1 do 4 dole navedena supstituenta. Pored toga cikloalkiliden grupa može opciono biti kondenzovana sa zasićenim ili nezasićenim ugljovodoničnim prstenom (ovi prstenovi mogu opciono sadržati atom kiseonika, azota, sumpora, SO ili S02unutar prstena). Kondenzovani zasićeni i nezasićeni ugljovodonični prsten može biti supstituisan sa 1 do 4 dole navedena supstituenta.

[0041] Termin "cikloalkenil grupa" predstavlja mono ili dvociklični monovalentni nezasićeni prsten ugljovodonika sa 4-12 C atoma i najmanje jednom dvostrukom vezom. Najbolje ukoliko je cikloalkenil grupa monociklična, nezasićena ugljovodonična grupa sa 4-7 C atoma. Primeri su sledeći ciklopentenil grupa, ciklopentadienil grupa, cikloheksenil grupa itd. Ove grupe mogu se opciono i nezavisno supstituisati sa 1- 4 supstituenta koji su dole navedeni. Pored toga cikloalkenil grupa može se opciono kondenzovati sa zasićenim ili nezasićenim ugljovodoničnim prstenom koji u prstenu može sadržati atom kiseonika, azota, sumpora , SO ili S02. Kondenzovani zasićeni i nezasićeni ugljovodonični prsten može opciono i nezavisno biti supstituisan sa 1-4 dole navedena supstituenta.

[0042] Termin "cikloalkinil grupa" predstavlja mono ili dvociklični nezasićeni ugljovodonični prsten sa 6-2 atoma ugljenika i najmanje jednom trostrukom vezom. Poželjna cikloalkinil grupa je monociklična, nezasićena ugljovodonična grupa sa 6-8 C atoma. Primeri za ovo su monociklične alkinil grupe kao što su ciklooktinil grupa i ciklodecinil grupa. Ove grupe mogu se opciono i nezavisno supstituisati sa 1-4 dole navedena supstituenta. Pored toga cikloalkinil grupa može se opciono i nezavisno kondenzovati sa zasićenim ili nezasićenim ugljovodoničnim prstenom (taj prsten može da sadržii atom kiseonik, azot, sumpor, SO ili SO;u prstenu). Kondenzovani zasićeni ugljovodonični prsten može opciono i nezavisno biti supstituisan sa 1-4 dole navedena supstituenta.

[0043] Termin "aril grupa" predstavlja mono ili dvocikličnu monovalentnu aromatičnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži 6 do 10 C atoma. Primer je fenil ili naftil grupa (uključujući i 1-naftil grupu i 2-naftil grupu). Ove grupe mogu opciono i nezavisno biti supstituisane sa 1-4 dole navedena supstituenta. Pored toga aril grupa može opciono biti kondenzovana u zasićeni ili nezasićeni ugljovodonični prsten (koji može da sadrži atom kiseonik, azot, sumpor, SO ili S02). Kondenzovani zasićeni ili nezasićeni prsten može opciono i nezavisno biti supstituisan sa 1-4 dole navedena supstituenta.

[0044] Termin "nezasićeni monociklični heterociklični prsten" predstavlja nezasićeni ugljovodonični prsten koji sadrži 1-4 heteroatoma; azot, kiseonik ili sumpor. Najbolje je da je to 4-člani do 7-člani zasićeni ili nezasićeni prsten koji sadrži 1-4 heteroatoma: azot, kiseonik i sumpor npr. piridin, pirimidin, pirazin, furan, tiofen, pirot, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, 4,5-dihidrooksazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol itd. Među njima najbolji za primenu su piridin, pirimidin, pirazin, furan,tiofen, pirol, imidazol, oksazol i tiazol. "Nezasićeni monociklični heterociklični prsten" može opciono i nezavisno biti supstituisan sa 1-4 dole navedena supstituenta.

[0045] Termin "nezasićeni kondenzovani heterociklični prsten" predstavlja ugljovodonični prsten sastavljen od zasićenog ili nezasićenog prstena koji je kondenzovan sa gore pomenutim nezasićenim monocikličnim heterocikličnim prstenom koji može da sadrži atom kiseonik, azot, sumpor, SO ili SO; u prstenu. "Nezasićeni kondenzovani heterodvociklični prsten" može biti npr. benzotiofen, indol, tetrahidrobenzotiofen, benzofuran, izokinolin, tienotiofen, tienopiridin, kinolin, indolin, izoindolin, benzotiazol, benzoksazol, indazol, dihidroizokinolin itd. Takođe, „heterociklični prsten" može da sadrži i okside azota ili sumpora prethodno navedenih jedinjenja.

[0046] Termin "heterociklil" predstavlja monovalentnu grupu gore navedenih nezasićenih monocikličnih heterocikliČnih prstenova ili nezasićenih kondenzovanih hetero dvocikličnih prstenova i monovalentne grupe zasićene verzije gore navedenih nezasićenih monocikličnih heterocikliČnih ili nezasićenih kondenzovanih hetero dvocikličnih prstenova. Heterociklil grupa može opciono i nezavisno biti supstituisana sa 1-4 dole navedena supstituenta.

[0047] Termin "alkanoil grupa" predstavlja formil grupu i druge grupe nastale vezivanjem "alkil grupe" na karbom'l grupu.

[0048] Termin "supstituisan" odnosi se na radikal u kome su jedan ili više vodonikovih atoma nezavisno zamenjeni istim ili različitim supstituentom.

[0049]Vezano za susptituente, termin „nezavisno" znači da je broj supstituenata veći od jedan i oni mogu biti isti ili različiti.

[0050] Cilj je da definicija bilo kog supstituenta ili varijable na određenom mestu u molekuli bude nezavisna od njegove definicije na nekom drugom mestu u istoj molekuli. Zaključeno je da se supstituenti i mesta suspstitucije u jedinjenjima u ovom pronalasku mogu odabrati uz pomoć stručnjaka sa velikim iskustovm u laboratorijskoj praksi kako bi se obezbedila hemijski stabilna jedinjenja koja se mogu lako sintetisati poznatim laboratorijskim tehnikama ili ovde navedenim metodama.

[0051] Supstituent za sve gore navedene grupe uključuju npr. atom halogena (hlor, fluor, brom), nitro grupu, cijano grupu, okso grupu, hidroksi grupu, merkapto grupu, karboksil grupu, sulfo grupu, alkil grupu, alkenil grupu, alkinil grupu, cikloalkil grupu, cikloalkilidenemetil grupu, cikloalkenil grupu, cikloalkinil grupu,aril grupu, heterociklil grupu, alkoksi grupu, alkeniloksi grupu, alkiniloksi grupu, cikloalkiloksi grupu, cikloalkeniloksi grupu cikloalkiniloksi grupu, ariloksi grupu, heterocikliloksi grupu, alkanoil grupu, alkenilkarbonil grupu, alkinitkarbonil grupu, cikloalkilkarbonil grupu, cikloalkenilkarbonil grupu, cikloalkinilkarbonil grupa, arilkarbonil grupu, hetero ciklil-karbonil grupu, alkoksi-karbonil grupu, alkeniloksi-karbonil grupu, alkiniloksi-karbonil grupu, cikloalkiloksi■ karbonil grupu, cikloalkenil-oksikarbonil grupu, cikloalkinil-oksikarbonil grupu, aril-oksikarbonil grupu, hetero-cikliloksikarbonil grupu, alkanoiloksi grupu, alkenil-karboniloksi grupu, alkinil-karboniloksi grupu, cikloalkil-karboniloksi grupa, cikloalkenil-karboniloksi grupa, cikloalkinil-karboniloksi grupu, aril karboniloksi grupu, hetero-ciklil karboniloksi grupu, alkil- tio grupu, alkenil-tio grupu, alkinil- tio grupu, cikloalkil- tio grupu, cikloalkenil- tio grupu, cikloalkinil- tio grupu, aril- tio grupu, heterociklil- tio grupu, amino grupu, mono- ili di-alkilamino grupu, mono- ili di-alkanoilamino grupu, mono- ili di-alkoksi-karbonil-amino grupu, mono- ili di-arilkarbonil-amino grupu, alkil-sulfinilamino grupu, alkil-sulfonil-amino grupu, aril-sulfinilamino grupu, aril-sulfonilamino grupu, karbamoil grupu, mono- ili di-alkil-karbamoil grupu, mono-ili di-aril-karbamoil grupu, alkilsulfinil grupu, alkenil-sulfinil grupu, alkinilsulfinil grupu, cikloalkil-sulfinil grupu, cikloalkenil-sulfinil grupu, cikloalkinil-sulfinil grupu, aril-sulfinil grupu, heterociklit-sulfinil grupu, alkil-sulfonil grupu, alkenilsulfonil grupu, alkinilsulfonil grupu, cikloalkilsulfonil grupu, cikloalkenil-sulfonil grupu, cikloalkinilsulfonil grupu, aril-sulfonil grupu i heterociklil-sulfonil grupu. Svaka gore pomenuta grupa opciono može biti supstituisna sa jednim od ovih suspstituenata.

[0052] Termini kao što su haloalkil grupa, halo-niža alkil grupa, haloalkoksi grupa, halo- niža alkoksi grupa, halofenil grupa ili haloheterociklil grupa predstavljaju alkil grupu, nižu alkil grupu, alkoksi grupu, nižu alkoksi grupu, fenil grupu ili heterociklil grupu (u daljem tekstu navodi se kao alkil grupa itd.) koje su supstituisane sa jednim ili više atoma halogena. Poželjne su alkil grupe koje su supstituisane sa 1-7 atoma halogena, a najbolje su one alkil grupe koje su supstituisane sa 1-5 atoma halogena. Termini kao Što su hidroksialkil grupa, hidroksi-niža alkil grupa, hidroksialkoksi grupa, hidroksi-niža alkoksi grupa i hidroksifenil grupa predstavljaju alkil-grupe supstituisane sa jednom ili više hidroksi grupa. Poželjne se one alkit grupe koje su supstituisane sa 1 do 4 hidroksi grupe, a najbolje su one alkil grupe koje su supstituisane sa 1 do 2 hidroksi grupe. Termini kao što su alkoksi alkil grupa, niža alkoksialkil grupa, alkoksi-niža alkil grupa, niža alkoksi-niža alkil grupa, alkoksi-alkoksi grupa, niža alkoksi-alkoksi grupa, alkoksi-niža alkoksi grupa, niža alkoksi-niža alkoksi grupa, alkoksi fenil grupa i niža alkoksifenil grupa predstavljaju alkil grupe supstituisane sa jednom ili više alkoksi grupa. Poželjne su alkil i druge grupe supstituisane sa 1 do 4 alkoksi grupe, a najbolje su alkil grupe supstituisane sa 1 do 2 alkoksi grupe.

[0053] Termini "arilalkil" i "arilalkoksi" navedeni nezavisno ili kao deo druge grupe predstavljaju alkit ili alkoksi grupu koja ima aril supstituent.

[0054] Termin "niži" u definicijama formula ove specifikacije predstavlja ravan ili razgranat lanac sa 1-6 atoma C, ukoliko nije drugačije navedeno. Najčešće predstavlja ravan ili razgranat lanac sa 1-4 atoma ugljenika.

[0055] Termin "jedinjenje" ili „supstanca" podrazumeva proizvod koji se sastoji od navedenih sastojaka u određenim količinama, kao i bilo koji proizvod koji se direktno ili indirektno dobija iz kombinacije navedenih sastojaka u određenim količinama.

[0056] Termin "farmaceutski prihvatljiva" predstavlja molekule ili kompozicije potrebne čistoće i kvaliteta za upotrebu u formulaciji, odnosno leku koji je predmet ovog pronalaska. S obzirom da je ovim pronalaskom obuhvaćena i humana (klinička i komercijalna) i veterinarska upotreba, formulacija uključuje jedinjenje ili lekove za ljudsku i veterinarsku upotrebu.

[0057] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na npr. so alkalnog metala kao što su litijum, natrijum, kalijum i dr., kao i soli zemnoalkalnih metala npr. kalcijum, magnezijum i dr, soli sa cinkom ili aluminijumom, soli sa organskom bazom kao što su amonijum, holin, dietanolamin, lizin, etilendiamin, t-butilamin, t-oktilamin, tris(hidroksimetil) aminometan, N-metil glukozamin, trietanolamin i dehidroabi-etilamin; soli anorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, jodna, sumporna, azotna, fosforna kiselina i dr. ili soli sa organskim kiselinama kao što su mravlja, sirćetna, propionska, oksalna, malonska, sukcinska, fumarna, maleinska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska kiselina i dr. ili soli sa kiselim aminokiselinama kao što su asparaginska, glutaminska i dr.

[0058] Jedinjenje Formule (I) u ovom pronalasku sadrži smesu stereoizomera ili čiste oblike svakog od izomera. Na primer, postojeće jedinjenje može sadržati jedan ili više asimetričnih centara na atomu ugljenika na kome se nalazi neki supstituent. Zbog toga jedinjenje Formule (I) može postojati u formi enantiomera ili diastereomera, ili njihove mešavine. Kada jedinjenje Formule (I) sadrži dvostruku vezu, može se javiti u formi geometrijskih izomera (cis i trans jedinjenja). Ukoliko jedinjenje Formule (I) sadrži nezasićenu grupu, kao npr. karbonil grupu onda se može javiti u formi tautomera ili u formi smese navedenih izomera. U procesu pripreme ovog jedinjenja polazna jedinjenje može biti u formi racemske smese, enantiomera ili diastereomera. Kada se jedinjenje dobije u formi diastereomera ili enantiomera oni se mogu razdvojiti konvencionalnim metodama, hromatografijom ili frakcionom kristalizacijom.

[0059] Jedinjenje Formule (I) sadrži i intramotekularnu so; hidrat, solvat ili polimorfni oblik prethodno navedenog.

[0060]Kako bi se obezbedio detaljniji opis neki kvantitativni izrazi nisu upotpunjeni terminom „približno". Zaključeno je da bez obzira da li se termin „približno" upotrebljava eksplicitno ili ne, svaka ovde navedena količina odnosi se na stvarnu vrednost. Takođe, tako navedena količina podrazumeva aproksimaciju vrednosti na osnovu iskustava iz uobičajene laboratorijske prakse, uključujući i aproksimaciju zbog eksperimentalnih i uslova merenja datih vrednosti.

[0061]Kako bi se obezbedilo preciznije objašnjenje, neke količine u ovom opisu date su u opsezima. Tamo gde su količine tako navedene, ne postoje ograničenja na gornji ili donji deo opsega, nego se odnose na ceo opseg.

B) Jedinjenja

[0062] Jedinjenje Formule (I) pokazuje odličnu inhibitorsku aktivnost prema natrijum zavisnim transporterima glukoze, kao i veoma dobar efekat smanjenja glukoze. Zato je formulacija u ovom pronalasku korisna u lečenju ili usporavanju razvoja poremećaja koji nastaju zbog pramena u natrijum zavisnom transportu glukoze. Formulacija opisana u ovom pronalasku posebno je korisna je u tečenju ili usporavanju razvoja bolesti diabetes mellitus i bolesti izazvanih dijabetesom: retinopatije, neuropatije, nefropatije, usporenog zarastanja rana, insulinske rezistencije, hiperglikemije, hiperinsulinemije, povećane koncentracije masnih kiselina i glicerola u krvi, hiperlipidemije, gojaznosti, hipertrigliceridemije, Sindroma X, komplikacija izazvanih dijabetesom, ateroskleroze ili hipertenzije. Ovaj pronalazak takođe je vrlo koristan u lečenju profilakse diabetes mellitus tipa 1 i 2, komplikacija izazvanih dijabetesom (kao što su retinopatija, neuropatija, nefropatija) ili gojaznosti, kao i u lečenju postprandijalne hiperglikemije.

[0063]U određenim oblicima R1 kao što je prikazan u Formuli (I) je atom halogena ili niža alkil grupa, a R2 je fenil grupa opciono supstituisana sa 1do 3 supstituenta iz grupa koje sadrže atom halogena, cijano grupu, nižu alkil grupu, hato-nižu alkil grupu, nižu alkoksi grupu halo-nižu alkoksi grupu, metilendioksi grupu, etilenoksi grupu, mono-ili di-nižu alkilamino grupu, karbamoit grupu i mono-ili di- nižu alkilkarbamoit grupu.

[0064]Poželjni oblici jedinjenja Formule (I) koriŠćeni u ovom pronalasku, u svom kristalnom ili amorfnom obliku, obično imaju vrlo slabu rastvorljivost u vodi, samim tim i malu bioraspoloživost. Ali ovaj pronalazak nije isključivo ograničen na jedinjenja sa slabom rastvorljivošću u vodi.

[0065]Poželjne formulacije u ovom pronalasku uključuju 1-(8-D-gtukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil] benzen), ili prolek ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U određenim poželjnim formama pronalaska, jedinjenje koje se koristi u formulaciji je 1-(8-D-gtukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil] benzen) hemihidrat.

[0066]Supstanca 1-(6-Đ-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil] benzen), ili prolek ili njihova farmaceutski prihvattjiva so zastupljena je u formulaciji u količini od 25 mg do 600 mg, a najbolje 50 mg do 400 mg.

[0067]U drugim poželjnim formama ovog pronalaska 1-(8-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienil-metil] benzen), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so zastupljena je u količinama od 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg ili 400 mg, dok je u nekim drugim, takođe poželjnim formama 1-{6-D-glukopiranozit)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil] benzen) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutna u formulaciji u količini 100 mg ili 300 mg. U nekim formama gde je 1-(6-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-ftuorofenil)-2-tienilmetil] benzen) u obliku hemihidrata, jedinjenje 1-(6-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-ftuorofenil)-2-tienilmetil] benzen) hemihidrat u formulaciji je zastupljeno u količinama od 25.5 mg, 51 mg, 102 mg, 204 mg ili 306 mg, a najbolje u količinama 102 mg ili 306 mg.

C) Formulacija

[0068]U formama ovog pronalaska supstanca se nalazi u formulaciji u obliku oralne doze koja je pogodna za primenu kod pacijenata.

[0069]Oralna doza može biti u bilo kojoj farmaceutski prihvatljivoj formi čvrste doze. Poželjno je da čvrsta doza sadrži čvrsti preparat u obliku Tablete, pilule, granula, kapsula, praŠkova i slično. Najbolje je da je čvrsta doza u obliku kapsule ili još bolje Tablete.

[0070]Formulacije u ovom pronalasku uključuju sredstvo za punjenje ili rastvarač u količini 10% do 95% u odnosu na masu formulacije, poželjno 25% do 90% mase formulacije, a najbolje 30% do 50% ili 35% do 45% mase formulacije.

[0071]Formulacije u ovom pronalasku uključuju sredstvo za dezintegraciju u količini 0.1% do 20% mase formulacije, poželjno 0.25% do 10%, a najbolje 3% do 10% ili 5% do 7% mase formulacije.

[0072]Formulacije u ovom pronalasku uključuju sredstvo za vezivanje u količini 0.1% to 20% mase formulacije, poželjno 0.1% do 10%, a najbolje 0.5% do 5% ili 1 % do 4% mase formulacije.

[0073]Formulacije u ovom pronalasku sadrže i lubrikante u količinama 0.1 % do 5% mase formulacije, poželjno 0.1% do 2%, a najbolje 0.5% do 2% ili 0.5% do 1.5% mase formulacije.

[0074]U određenim formama ovog pronalaska formulacija može sadržati i surfaktante u količini 0% do 10% mase formulacije, a najbolje 0% do 5% od mase formulacije.

[0075]Čvrste doze jedinjenja mogu sadržati jedinjenje u kombinaciji sa različitim farmaceutski prihvatljivim pomoćnim supstancama. Poželjno je da forma doze bude prilagođena tako da poveća bioraspoloživost jedinjenja čime se postižu željeni klinički efekti oralne primene kod pacijenta.

[0076]Sredstvo za povećanje bioraspoloživosti u ovom pronalasku uključuje bilo koju kombinaciju pomoćnih supstanci koje poboljšavaju bioraspoloživost supstance u formulaciji. U određenim poželjnim formama bioraspoloživost supstance povećavaju dve ili više pomoćnih supstanci koje su ovde opisane.

[0077]Farmacetuski prihvatljive pomoćne supstance poznate su u laboratorijskoj praksi i biraju se u zavisnosti od željene funkcionalnosti i aktivnosti u procesu. Pomoćne supstance u oralnim dozama imaju funkciju sredstava za punjenje, vezivanje, dezintegraciju, oslobađanje kontrolnih agenasa, glidansa, lubrikanata, sredstava za oblaganje i slično.

[0078]Primera radi u jednoj formi pronalaska poželjno je trenutno oslobađanje doze. Kako bi se ovo postiglo u čvrstoj formi, ona mora sadržati sredstvo za dezintegraciju u količini koja je ovde navedena. U drugoj formi pronalaska, gde je poželjno kontrolisano oslobađanje supstance, ono se postiže različitim količinama, koncentracijama i odnosima polimera koji kontrolišu oslobađanje.

[0079]U jednoj formi formulacija ovog pronalaska sadrži jedinjenje u masenom procentu 1% do 80%, poželjno 5% do 60%, a najbolje 40% do 60% ili 45% do 55% masenih procenata formulacije. U zavisnosti od željene doze jedinjenja primenjuju se određene forme.

[0080]Na primer, u jednoj formi ovog pronalaska oralna doza Tablete sadrži 100 mg 1-(B-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil] benzena), mikrokristale celuloze, hidroksipropil celulozu, kroskarmetozu natrijum, anhidrovanu laktozu i magnezijum stearat.

[0081]U drugoj poželjnoj formi ovog pronalaska oralna formulacija Tablete sadrži 300 mg 1-(6-D-glukopiranozil)-4-rnetil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil] benzena), mikrokristale celuloze, hidroksipropil celulozu, kroskarmelozu natrijum, anhidrovanu laktozu i magnezijum stearat.

[0082]U još jednoj poželjnoj formi ovog pronalaska oralna formulacija Tablete sadrži 102 mg 1-{8-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil] benzen) hemihidrat, mikrokristale celuloze, hidroksipropil celulozu, kroskarmelozu natrijum, anhidrovanu laktozu i magnezijum stearat.

[0083]U još jednoj poželjnoj formi ovog pronalaska oralna formulacija Tablete sadrži 306 mg l-(B-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil] benzen) hemihidrata, mikrokristale celuloze, hidroksipropil celulozu, kroskarmelozu natrijum, anhidrovanu laktozu i magnezijum stearat.

[0084]Sredstvo za punjenje ili rastvarač prisutni su u formulaciji kao kombinacija laktoze i mikrokristala celuloze. Nekoliko tipova mikrokristala celuloze koji su odgovarajući za upotrebu u formulaciji su npr. mikrokristali celuloze iz grupe Avicel® tipova: PH101, PH102, PH103, PH105, PH 112, PH113, PH200, PH301, kao i drugi tipovi mikrokristala celuloze kao što su npr. silikovani mikrokristali celuloze. Nekoliko tipova laktoze odgovarajući su za upotrebu u ovde opisanoj formulaciji, npr. laktoza iz grupe koja sadrži anhidrovanu laktozu, laktozu monohidrat, fast flo laktozu, stišljivu anhidrovanu laktozu i modifikovanu laktozu monohidrat. Sredstvo za vezivanje je hidroksipropil celuloza.

[0085]Sredstvo za dezintegraciju je umrežena celuloza, a najbolje umrežena natrijum karboksimetilceluloza ili kroskarmeloza natrijum.

[0086]Lubrikant je magnezijum stearat.

[0087]Surfaktanti u ovom pronalasku su supstance koje se najčešće koriste kao surfaktantni u farmaceutskim formulacijama. To su jonski ili ne-jonski surfaktantni ili agensi za ovlaživanje koji se načešće koriste u formulacijama kao npr. etoksilirano ricinusovo ulje, potiglikolizovani gliceridi, acetilirani monogliceridi, sorbitan estri masnih kiselina, poloksameri, polioksietilen sorbitan masnih kiselina, polioksietilen derivati, monogliceridi ili njihovi etoksilirani derivati, digliceridi ili njihovi poliksietilenski derivati, natrijum dokuzat, natrijum laurilsulfat, hotna kiselina ili njeni derivati, tecitini, fosfolipidi, kombinacije navedenog ili slična jedinjenja.

[0088]Drugi polimeri koji se najčešće koriste kao pomoćne supstance su: metilceluloza (MC), etilceluloza (EC), hidroksietilceluloza (HEC), metil hidroksietilceluloza {MHEC), hidroksipropil celuloza (HPC), hidroksipropil metilceluloza (HPMC), natrijum karboksimetilceluloza (NaCMC) i slično. Ovi polimeri, bilo da su upotrebljeni samostalno ili u kombinaciji, mogu poslužiti u različite svrhe, npr. u kontrolisanju oslobađanja jedinjenja iz formulacije ovog pronalaska.

[0089]U svakom slučaju pomoćne supstance biraju se tako da su kompatibilne sa drugim pomoćnim supstancama, da ne vezuju jedinjenje za sebe i da ne uzrokuju njegovu degradaciju.

[0090]Ovde opisana farmaceutska formulacija može sadržati antioksidanse i helirajuće agense, kao što su npr. butilirani hidroksianizol (BHA), butilirani hidroksitoluen (BHT), propil galat (PG), natrijum metabisulfit, askorbil palmitat, kalijum metabisulfit, dinatrijum EDTA (etilendiamin tetrasirćetna kiselina, poznata i kao dinatrijum edentat), EDTA, vinska, limunska kiselina, monohidrat limunske kiseline i natrijum sulfit.

[0091]U nekim formama pronalaska kada je lek u obliku Tablete ili kapsule ona ima zaštitni film. Film se nanosi uobičajenim metodama i sadrži 10% do 95% polimera od ukupne mase omotača. U jednoj formi zaštitni film sadrži polimer u procentu 20% do 90% od ukupne mase filma. Formulacija može da sadrži najmanje jedan polimer u filmu i jedan rastvarač, npr. vodu koja se kasnije uklanja sušenjem. Supstance koje se koriste za pravljenje zaštitnog filma su hidroksipropil metilceluloza, polivinil alkohol (PVA), etil celuloza, polimeri metakrilata, hidroksipropil celuloza i škrob. U jednoj formi zaštitni film je PVA, dok je u drugoj formi hidroksipropil celuloza.

[0092]Zaštitni film može da sadrži i plastifikatore u masenom opsegu 0% do 30% u odnosu na masu samog filma. U jednoj formi film sadrži plastifikator u masenom procentu 15% do 25% mase filma. Plastifikatori koji su pogodni za upotrebu su triacetin, dietil ftalat, tributil sebacat, polietilene glikol (PEG), glicerin, triacetin i trietil citrat, ali izbor nije ograničavajući.

[0093]U jednoj formi zaštitni film može da sadrži i anti adherente, sredstva protiv prijanjanja ili glidanse, kao što su talk, pirogeni silicijum dioksid ili magnezijum stearat.

[0094]U nekoj od formi zaštitini film može da sadrži opalescente kao što je titanijum dioksid.

[0095]Ukoliko je formulacija u obliku Tablete zaštitni film može imati i kozmetičku funkciju, a u nekim služi da zaštiti samu Tabelatu. U takvim formama zaštitni film sadrži hidroksipropil metilcelulozu, polietilen glikol, polidekstrozu, titanijum dioksid i triacetin dok u nekim drugim formama sadrži hidroksipropil metilcelulozu 2910, polietilen glikol 400, polidekstrozu, titanijum dioksid, karnauba vosak i žuti gvožđe oksid. Najmanje u jednoj formi takav zaštitini film sadrži Opadri® II (beli) u masenom procentu 0% do 10% u odnosu na masu Tablete, u nekoj drugoj formi sadrži 0% do 6% masenog procenta Tablete, dok u drugim formama sadrži 0% do 3% masenog procenta Tablete ili 2% do 4% masena procenta Tablete.

D) Dodatni terapijski agensi

[0096]U nekim formama formulacije ovog pronalaska mogu da sadrže dodatne terapijske agense koji pomažu da se postigne željeni efekat terapije.

[0097]Ti agensi mogu biti već poznati terapijski agensi koji su korisni u lečenju prethodno navedenih poremećaja povezanih sa aktivnošću SGLT2 uključujući i antidijabetske supstance, antihiperglikemijske supstance, hipolipemike ili supstance za smanjenje nivoa lipida, supstance protiv gojaznosti, antihipertenzive i supstance koje pomažu smanjenje apetita.

[0098]Ovaj pronalazak dalje upućuje na metodu lečenja ili odlaganja progresije bolesti ili poremećaja koji su povezani sa SGLT2. To podrazumeva primenu odgovarajuće količine farmaceutske formulacije leka kod sisara kojima je potrebna terapija, zajedno sa sledećim agensima: antidijabetskim, antihiperglikemijskim, hipolipemicima ili agensima za smanjenje nivoa lipida, supstancama protiv gojaznosti, antihipertenzivima i supstancama koje pomažu smanjenje apetita.

[0099]U jednoj formi ovaj pronalazak obuhvata i metodu lečenja dijabetesa tipa II kod sisara primenom odgovarajuće količine farmaceutske formulacije leka sa jednim ili više antidijabetskih agenasa. U drugoj formi pronalazak obuhvata metodu za usporavanje progresije dijabetesa tipa II primenom odgovarajuće količine farmaceutske formulacije leka sa dodatkom antidijabetskih agenasa kod sisara.

[0100]U jednoj formi ovaj pronalazak obuhvata metodu lečenja ili usporavanja progresije dijabetesa tipa II kod jedinki sisara primenom terapije koja sadrži formulaciju u kombinaciji sa jednim od sledećih agenasa: antihiperglikemijski agensi, hipolipemici ili agensi za sniženje nivoa lipida, agensi za sprečavanje gojaznosti; antihipertenzivi i agnesi za smanjenje apetita . Na primer, ovaj pronalazak obuhvata metodu lečenja i usporavanje progresije dijabetesa tipa II kod jedinski sisara primenom terapije koja sadrži formulaciju u kombinaciji sa antihiperglikemijskim agensom. U jednoj formi ovaj pronalazak obuhvata metodu lečenja i usporavanje progresije dijabetesa tipa II kod jedinski sisara primenom terapije koja sadrži formulaciju u kombinaciji sa hipolipemicima. U jednoj drugoj formi ovaj pronalazak obuhvata metodu lečenja i usporavanje progresije dijabetesa tipa II kod jedinski sisara primenom terapije koja sadrži formulaciju u kombinaciji sa agensom za sprečavanje gojaznosti. U jednoj formi ovaj pronalazak obuhvata metodu lečenja i usporavanje progresije dijabetesa tipa II kod jedinski sisara primenom terapije koja sadrži formulaciju u kombinaciji sa antihipertenzivima. U jednoj formi ovaj pronalazak obuhvata metodu lečenja i usporavanje progresije dijabetesa tipa II kod jedinski sisara primenom terapije koja sadrži formulaciju u kombinaciji sa agensima za smanjenje apetita.

[0101]Primeri za antidijabetske agense koji se koriste u kombinaciji sa formulacijom u ovom pronalasku su: bigvanidi (npr. metformin ili fenformin), inhibitori glukozidaze (npr.akarboza ili miglitol), insulini (uključujući supstance koje stimulišu njegovo lučenje ili supstance koje regulišu senzitivnost insulina), meglitinidi (npr. repaglinid), sulfoniluree (npr. glimepirid, gliburid, gliklazid, hlorpropamid i glipizid), bigvanid/gliburid kombinacije (npr. Glukovance®), tiazolidinedioni (npr. troglitazon, roziglitazon i pioglitazon), PPAR-alfa agonisti, PPAR-gama agonisti, PPAR alfa/gama dualni agonisti, inhibitori glikogen fosforilaze, inhibitori ili proteini koji vezuju masne kiseline (aP2), peptidi slični glukagonu -1 (GLP-1) i drugi agonisti GLP-1 receptora i inhibitori dipeptidit peptidaze IV (DPP4).

[0102] Drugi pogodni tiazolidinedioni uključuju MCC-555, faraglitazar, englitazon ili darglitazon; isaglitazon, reglitazar, rivoglitazon, liraglutid i (Z)-1,4-bis-4-[(3,5-diokso-1,2,4-oksadiazolidin-2-il-metil)] fenoksibuten-2, ali izbor nije ograničen na njih.

[0103]Primeri PPAR-alfa agonista, PPAR-gama agonista i PPAR alfa/gama dualnih agonista su muraglitazar, peliglitazar, tesaglitazar AR-H039242, GW-501516 i IRP297, ali izbor nije ograničen na njih.

[0104]Pogodni DPP4 inhibitori, uključuju sitigliptin i saksagliptin, ali izbor nije ograničen na njih.

[0105]Primeri odgovarajućih antihiperglikemijskih agenasa za upotrebu u kombinaciji sa formulacijom koja je predmet ovog pronaslaska su glukagon sličim peptidi-1 (GLP-1) kao što je GLP-1 (1-36) amid, GLP-1 (7-36) amid, GLP-1

(7-37), eksenatid, LY-315902, MK-0431, liraglutid, ZP-10 i CJC-1131.

[0106]Primeri odgovarajućih hipolipemika, odnosno agenasa koji snižavaju nivo lipida u krvi, su MTP inhibitori, inhibitori HMG CoA reduktase (kao npr. mevastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin, fluvastatin, cerivastatin, atorvastatin, atavastatin, rosuvastatin), inhibitori sintetaze skvalena, derivati fibrinske kiseline (npr. fenofibrat, gemfibrozil, clofibrat, bezafibrat, ciprofibrat, clinofibrat i slično, probucol, inaktivatori žučne kiseline, kao što su holestiramin, colestipol i DEAE-Sephadex, kao i lipostabil), ACAT inhibitori, inhibitori lipoksigenaze, inhibitori apsorpcije holesterola, ileum Na'/žučna kiselina inhibitori kotransportera, regulatori aktivnosti receptora LDL, inaktivatori žučne kiseline, transfer proteini estara holesterola ( npr. CETP inhibitori, kao što su torcetrapib and JTT-705, PPAR agonisti (kao napred opisani) i/ili nikotinska kiselina i njeni derivati. Poželjni hipolipemici su pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, atavastatin i rosuvastatin.

[0107]Primeri odgovarajućih antihipertenziva za upotrebu u kombinaciji sa formulacijom u ovom pronalasku su: beta adrenergički blokatori, blokatori Ca kanala (L-tip i T-tip; npr. diltiazem, verapamil, nifedipin, amlodipin i mibefradil), diuretici (npr. hlorotiazid, hidrohlorotiazid, flumetiazid, hidroflumetiazid, bendroftumetiazid, metilhlorotiazid, trihlorometiazid, politiazid, benztiazid, etakrinska kiselina trikrinafen, hlortalidon, furosemid, musolimin, bumetanid, triamtrenen, amilorid, spironolakton), inhibitori renina, ACE inhibitori (npr. kaptopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lizinopril), antagonisti AT-1 receptora (npr. losartan, irbesartan, valsartan), i antagonisti ET receptora (npr. sitaxsentan i atrasentan). Primeri odgovarajućih agenasa protiv gojaznoasti za upotrebu u kombinaciji sa formulacijom u ovom pronalasku su: beta 3 adrenergički agonist, inhibitori lipaze, inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (i dopamina), tiroidni receptori beta lekova, 5HT2C agonisti; MCHR1 antagonisti, kao što su Svnaptic SNAP-7941 i Takeda T-226926, agonisti melanokortin receptora (MC4R), antagonisti receptora melanin-koncentrišućeg hormona (MCHR), modulatori galanin receptora, oreksin antagonisti, CCK agonisti, NPY1 ili NPY5 antagonisti, NPY2 i NPY4 modulatori, agonisti faktora kortikotropin oslobađanja, modulatori histamin receptora-3 (H3), 11-beta-HSD-1 inhibitori, modulatori receptora adinopektina, inhibitori agenasa ponovnog uzimanja ili oslobađanja monoamina, cilijarni neurotrofni faktori, BDNF (neurotrofni moždani faktor), leptin i leptin receptor modulatori, kanabinoid-1 receptor antagonisti i sredstva za smanjenje apetita.

[0108]Primeri lipaza inhibitora koji se mogu upotrebiti u kombinaciji sa formulacijom u ovom pronalasku su: orlistat i ATL-962 (Alizvme).

[0109]Inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (i dopamina) (ili antagonisti receptora serotonina) koji se mogu upotrebiti u kombinaciji sa formulacijom u ovom pronalasku su: BVT-933, sibutramin, topiramat i aksokin.

Primeri

[0110]Primeri inhibitora agenasa ponovnog uzimanja monoamina koji se mogu upotrebiti u kombinaciji sa formulacijom u ovom pronalasku su: fenfluramin, deksfenfluramin, fluvoksamin, fluoksetin, paroksetin, sertralin, hlorfentermin, cloforeks, clortermin, piciloreks, sibutramin, deksamfetamin, fentermin, fenilpropanolamin i mazindol.

[0111]Agensi za smanjenje apetita koji se mogu upotrebiti u kombinaciji sa formulacijom u ovom pronalasku su:

topiramat, deksamfetamin, fentermin, fenilpropanolamin i mazindol.

[0112]Ukoliko se u kombinaciji sa formulacijom u pronalasku koriste i drugi terapeutski agensi oni se koriste u količinama koje su naznačene u medicinskom priručniku Phvsician's Desk Reference ili u količinama koje su već primenjivane u poznatim laboratorijskim tehnikama.

[0113] Ukoliko se u kombinaciji sa formulacijom u pronalasku koriste i drugi terapeutski agensi svako od jedinjenja može se dozirati zajedno, pojedinačno ili prema bilo kom redosledu. Komponente koje se doziraju odvojeno ili u određenim zadatim kombinacijama primenjuju se tako da kombinacije u dnevnim dozama imaju terapeutsko dejstvo. U jednoj formi pronalaska fiksna kombinacija u pronalasku priprema se mešanjem suvih granula jedinjenja Formule (I) ili (l-S) sa suvim granulama drugih terapeutskih agenasa i pune se u kapsule određene veličine, oblika, boje i drugih karakteristika ili komprimovanjem u Tablete.

E)Pripremaformulacije

[0114]U određenim formama formulacija se priprema mešanjem aktivne supstance leka i jedinjenja koja povećavaju bioraspoloživost. Na to najviše može uticati rastvaranje komponenti u tečnom rastvaraču i naknadno uklanjanje rastvarača. Taj proces podrazumeva rastvaranje komponente leka i farmaceutski prihvatljivih pomoćnih supstanci u rastvaraču, uklanjanje rastvarača iz smese, a kao rezultat dobija se proizvod u određenom obliku koji se naknadno može obložiti fiziološki prihvatljivim zaštitnim filmom.

[0115]Poželjne forme doza koje su ovde opisane proizvedene su standardnim tehnikama. Na primer, neke forme doza mogu biti proizvedene tehnikom vlažne granulacije, kada se lek i njegov nosač mešaju u vodenom ili organskom rastvaraču, kao što je denaturisani alkohol koji predstavlja granulacioni fluid. Ostali sastojci mogu se rastvoriti u određenoj zapremini granulacionog fluida i uz konstantno mešanje u mikseru dodavati prvoj mešavini koja sadrži lek. Granulacioni fluid se dodaje sve dok se stvara vlažna mešavina koja se onda propušta kroz sita, što određuje veličinu granula, i na kraju suši u sušačima. Dalje se granulama dodaje magnezijum stearat ili neki drugi odgovarajući lubrikant i druge pomoćne supstance. Tada se granule stavljaju u mlin i melju 10 minuta. Farmaceutska kompozicija se onda komprimuje u film pomoću recimo Manesti® ili Korsch LCT presa. Za troslojne formulacije granula, slojevi se postepeno nanose jedan preko drugog, komprimuju se i na kraju nanošenjem završnog sloja kompresijom nastaje troslojna granula. Komprimovanje srednjeg sloja obavlja se pod uticajem sile od 50-100 Njutna. Poslednja faza kompresije uobičajeno se izvodi pod uticajem sile 3500 Njutna ili veće, najčešće 3500-5000 Njutna. Komprimovane Tablete prenose se na presu za nanošenje zaštitnog filma, npr. Kilian® Dry Coaterpress i presvlače se zaštitnim filmom pomoću materijala koji su ovde opisani.

[0116]Presvlačenjem Tablete filmom dobija se konačna forma doze. U sistemima za nanošenje zaštitinog sloja, unutrašnji i spoljašnji sloj, nanose se postepenim raspršivanjem supstance filma na komprimovano središte Tablete okretanjem u rotacionoj mešalici. Mešalica se koristi zbog komercijalne pristupačnosti, a mogu se koristiti i druge metode u oblaganju komprimovanog sadržaja leka. Kad je presvučena, Tableta se suši u sušnicama sa kontrolisanom temperaturom i vtažnošću kako bi se odstranio rastvarač. Uslovi sušenja biraju se u zavisnosti od raspoložive opreme, ambijentalnih uslova, rastvarača, vrste zaštitinih filmova i njihove debljine i slično.

[0117]Takođe, mogu se upotrebiti i druge metode oblaganja. Jedna od tehnika je oblaganje u suspenziji vazduha. Ova tehnika sastoji se od suspendovanja i mešanja komprimovane Tablete u struji vazduha sve dok se ne nanese zaštitni film. Ova metoda opisana je u U.S. Patent No. Z,799,241; J. Am. Pharm. Assoc, Vol. 48, pp. 451-459 (1959); i ibid., Vol. 49, pp. 82-84 (1960). Forme doza mogu se takođe obložiti filmom u Wurster® air-suspension mešalici upotrebom npr. metilen dihlorid metanola kao pomoćnog rastvarača za stvaranje zaštitnog filma. U tom slučaju može se upotrebiti Aeromatic® mešalica sa suspenzijom vazduha.

[0118]U nekim drugim formama, lek i drugi sastojci su izmešani i presovani u ćvsti sloj. Debljina spoljašnjeg zaštitnog filma, kao i međufilma, ukoliko je nanet, srazmerna je unutrašnjem sadržaju, kako bi se stvorila homogena forma. Aktivna supstanca i druge, pomoćne supstance, mogu se izmešati sa rastvaračem u čvrstu ili polučvrstu formu uobičajenim metodama, kao što je mešanjem u kugličnim mlinovima, glačanjem, mešanjem ili mlevenjem u valjkastim mlinovima, a zatim presovanjem dobijaju se željeni oblici. Presovan sadržaj Tablete naknadno se može presvući zaštitinim unutrašnjim i spoljašnjim filmom od semipermeabilnog materijala.

[0119]Drugi način proizvodnje obuhvata mešanje praškastih sastojaka u granulatoru u struji vazduha. Praškasti sastojci se pomešaju u granulatoru nakon čega se granulacioni fluid npr. polivinilpirolidon rastvoren u vodi raspršuje preko praškaste smese. Presvučene granule se nakon toga suše u granulatoru. Do granulacije sastojaka dolazi prilikom dodavanja granulacionog fluida. Nakon što se granule osuše dodaju se lubrikanti kao što su stearinska kiselina ili magnezijum stearat i mešaju u blenderu npr. V-blender ili Tote blenderu. Granule se tada presuju i presvlače filmom kako je gore objašnjeno.

[0120]Rastvarači koji se koriste u proizvodnji su vodeni ili inertni organski rastvarači koji ne utiču negativno na materijale koji se koirste u proizvodnji doza. Najčešći rastvarači su vodeni rastvori, alkoholi, ketoni, estri, etri, alifatični ugljovodonici, halogenizovani rastvarači, cikloalifatični rastvarači, aromatični, heterociklični ratvarači ili smese navedenog. Tipični rastavarači su aceton, diaceton alkohol, metanol, etanol, izopropil alkohol, butil alkohol, metil acetat, etilacetat, izopropil acetat, n-butil acetat, metil izobutil keton, metil propil keton, n-heksan, n-heptan, etilen glikol monoetil etar, etilen glikol monoetil acetat, metilen dihlorid, etilen dihlorid, propilen dihlorid, ugljen tetrahlorid nitroetan, nitropropan tetrahloroetan, etil etar, izopropil etar, cikloheksan, ciklooktan, benzen, toluen, nafta, 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, dietilen glikol dietil etar, voda, vodeni rastvori koji sadrže neogranske soli kao što su natrijum hlorid, kalcijum hlorid i slično, kao i njihove mešavine npr. aceton i voda, aceton i metanol, aceton i etil alkohol, metilen dihlorid i metanol i etilen dihlorid i metanol.

[0121]Tečne faze nosača koji se koriste u ovom pronalasku su lipofilni rastavarači (npr. ulja i masti/ lipidi), surfaktanti i hidrofilni rastvarači. Primeri lipofilnih rastavarača su Capmul PG-8, Caprol MPGO, Caprvol 90, Plurol Oleique CC497, Capmul MCM, Labrafac PG, N-Decil Alcohol, Caprol 10G100, OleicAcid, Vitamin E, Maisine 35-1, Gelucire 33/01, Gelucire44/14,Laurvl Alcohol, Capteks 355EP, Capteks 500, Capylic/Caplic Triglvceride, Peceol, Caprol ET, Labrafil M2125 CS, Labrafac CC, Labrafit M20 1944 CS, Capteks 8277, Mvvacet 9-45, Isopropil Nyristate, Caprol PGE 860, Olive Oil, Plurol Oleique, Peanut Oil, Capteks 300 Low C6, and Capric Acid.

[0122]Surfaktantni koji se koriste su npr. Vitamin E TPGS, Cremophor (grades EL, EL-P, and RH40), Labrasol, Tvveen (grades 20, 60, 80), Pluronic (gradesL-31, L-35, L-42, L-64, and L-121), Acconon S-35, Solutol HS-15, and Span (grades 20, and 80).

[0123]Hidrofilini rastvarači koji se koriste su npr. Isosorbide Dimetil Eter, Poli-etilene Glicol (PEG grades 300 , 400, 600, 3000, 4000, 6000, and 8000) and Propilene Glicol (PG).

[0124]Uopšteno poželjni su rastvarači koji nakon uklanjanja kao rezultat daju proizvod koji se može lako oblikovati. Oblikovanje se može sprovesti raspršivanjem rastvora (kako bi se obezbedila određena forma), uparavanjem rastvarača iz kalupa, kalupiranjem (npr. injektiranjem), ekstruzijom i slično. Proizvod se može oblikovati dok je topao, a hlađenjem prelazi u čvrsti oblik. Proizvod u obliku filma ili listova dobija se isparavanjem ili razlivanjem zagrejane mase na ravnim površinama i naknadnim isparavanjem rastvarača.

F) Primeriformulacija

[0125]Sledeći primeri formulacija samo su ilustrativni i nije im namena da ograniče upotrebu ovog pronalaska na bilo koji način. Tablete su pripremljene pomoću sastojaka u Tabelama 1.1-1.6, uz poštovanje procedure.

[0126]U sledećim primerima, u Tabelama 1.1-1.6, jedinjenje sa navedenom formulom, anhidrovana laktoza, mikrokristali celuloze i kroskarmeloza natrijum propušteni su kroz sita i prebačeni u meašalicu u struji vazduha.

[0127] Hidroksipropil celuloza i čista voda izmešani su za pripremu granulacionog rastvora.

[0128]Granulacioni rastvor raspršuje se u mešalici kako bi se granulisala suva materija.

[0129]Kada se granulacioni rastvor potroši granule se suše u mikseru u struji vazduha.

[0130]Suve granule su propuštene kroz mlin sa odgovarajućim sitima.

[0131]Samlevena granulacija stavlja se u blender zajedno sa prosejanim magnezijum stearatom.

[0132]Smesa se blendira određeno vreme.

[0133]Odgovarajuća rotaciona presa koristi se za finalno belndiranje u Tablete.

[0134]Tamo gde se nanosi zaštitini film (npr. Opadrv II), prah filma mesa se sa čistom vodom kako bi se dobila suspenzija za oblaganje.

0135]Tablete su obložene filmom u odgovarajućem sudu i osušen

G) Biološkiprimeri

In vivo farmakokinetički podaci iz studija na psima

[0136]Predmet proučavanja je uticaj supstance 1-(8-D-glukopiranozit)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil] benzen) na pse primenom različitih oralnih formulacija Subjekt su bili zdravi mužjaci rase bigl težine 8.0 do 10.0 kg. Psi su podeljeni u tri grupe u zavinosti od težine. Pre doručka data im je doza leka u vidu oralne suspenzije ili u formi tablete. Ukupno su date tri doze leka koji sadrži jedinjenje 1-(B-D-glukopiranozil)-4-metit-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil] benzen) u dozama: 5mg/mL nanosuspenzije, 100mg u obliku tablete i 25mg takođe u obliku tablete. Pre jela, tri psa u u Grupi 1 primila su 20ml nanosuspenzije koncentracije 5mg/ml, četiri psa iz Grupe 2 primila su tablete sa 100 mg formulacije (1 tableta po psu, sastav u Tabeli 1.1), a četiri psa iz Grupe 3 primila su formulaciju u obliku tablete sa 25mg (4 tablete po psu; sastav naveden u tabeli 1.2). 0137] Posle svake doze psima je davano 10 mL vode kako bi se obezbedilo uzimanje celokupne količine doze. Uzorci krvi, oko 3 ml, uzeti su venepunkcijom iz vrata ili sa nekog drugog mesta u epruvetu sa K2 EDTA i stavljeni na led u vremenskim intervalima 0, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24 i 48 sati nakon primene inicijalne doze. Plazma je odvojena centrifugi ran jem i zamrznuta na -20 °C. Svi uzorci su čuvani u tamnim bočicama kako bi se zaštitili od svetla i analizirani u roku od dva sata nakon uzimanja krvi.

[0138]Uzorci plazme analizirani su na koncentraciju jedinjenja 1-(6-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-tluorofenil)-2-tienilmetil] benzena) koriŠćenjem maseno-masene tečne hromatografije (LC-MS/MS) sa donjom granicom od 50 ng/mL. Podaci o koncentraciji u plazmi preneseni su na WatsonM LIMS kompjuterski sistem. Watson™ sistem dodeljuje vrednost 0.00 koncentracijama koje su ispod donje granice.

[0139]Kontrolna nanosuspenzija u ovoj studiji sadržala je 0.5% Metocel<8,>izraženo u masenim procentima. Metocet" je hidroksipropil metilceluloza (HPMC), polimer koji ima visok viskozitet i korisiti se za zgušnjavanje suspenzije. Koncentracija leka bila je 5mg leka na 1 mL zapremine suspenzije. Ukupna zapremina od 20 ml suspenzije primenjena je na svakoj jedinki psa u grupi nanosuspenzija.

[0140]Farmakokinetička analiza koncentracije plazme jedinjenja 1-(B-D-glukopiranozit)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil] benzen) sprovedena je u cilju određivanja maksimalne koncentracije u plazmi (C^s), vremena koje je potrebno da se dostigne maksimalna koncentracija u plazmi (tmaks). područja ispod krive koncentracija prema krivoj vremena koja je ekstrapolirana do beskonačnosti (AUCi i AUCcmsh), poluvremena raspada (ti«), kao i Čišćenja plazme (CL/F) korišćenjem VVinNonlin verzije 4.0.1 (Pharsight) validiranog kompjuterskog programa.

[0141]Nakon oralne primene 20 ml nanosuspenzije jedinjenja koncentracije 5mg/ml na mužjaku rase pasa bigl, apsorpcija je bila ubrzana, a srednja vrednost t™kS billa je 1.17 sati, dok je eliminacija iz organizma bila spora i iznosila je tw29.23 sati. Primenom jedne oralne doze od 100 mg u formi tablete, odnosno četiri doze od 25mg, takođe u formi tablete, došlo je do usporene apsorpcije jedinjenja sa srednjom vrednošću tmaki2.25 odnosno 3.50 sata.

[0142]Eliminacija jedinjenja, posle uzimanja obe varijante koncentracije leka u formi tablete i dalje je ostala spora sa srednjom vrednošću t,/z 9.13 odnosno 9.97 sati. Zasnovano na srednjim farmakokinetičkim parametrima koji su normalizovani na 1 mg/kg, maksimalna koncentracija jedinjenja u plazmi (Cmi*s) nakon oralne primene u jednoj dozi 100mg u formi tablete ili četiri doze po 25mg, takođe u formi tablete, bila je viša u odnosu na primenu nanosuspenzije u koncentraciji 5mg/mL (FIG. 1A & B).

[0143]Takođe, bioraspoloživost, koja se obeležava kao AUCir[, nakon primene 100 mg u obliku tablete ili 25mg, takođe u obliku tablete, ima višu vrednost nego kad je primenjena nanosuspenzija koncentracije 5mg/mL.

In vivo farmakokinetički podaci iz kliničkih studija

[0144]Zdravi ljudski subjekti primiti su oralno jednu dozu nanosuspenzije u tečnom obliku ili u formi tablete, pre i posle jela, u tri različite doze supstance 1-(8-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil] benzen). Doze su bile sledeće: 25 mg (formulacija u Tabeli 1.2), 200 mg (formulacija u Tabeli 1.3) i 400 mg jedinjenja. Doza tablete 400 mg dostignuta je pomoću dve tablete od 200mg formulacije.

[0145]Srednja vrednost profila koncentracije u plazmi nakon oralne primene tablete od 200 mg, pre i posle jela

i 40 mL nanosuspenzije koncentracije 5mg/ml, nakon jela, prikazane su u tabeli FIG. 2. Slični odnosi profila za formu

tablete u odnosu na nanosuspenziju dobijeni su primenom doza od 25 mg i 400 mg.

[0146]Primenom doza od 25 i 200 mg nakon jela, prema uslovima opisanim u Tabeli 4, srednje vreme dostizanja maksimalne koncentracije u plazmi (tmak5) za jedinjenje u formi tablete bilo je približno 1 do 1.5 sat u odnosu na 4 sata koliko je izmereno za formu nanosuspenzije. U dozama 400 mg srednje vreme tmaksbilo je približno 1.75 sati za 2 doze

tableta od 200mg, dok je za nanosuspenziju iznosilo 2.25 sata.

[0147]Za sve doze (25 mg, 200 mg, 400 mg) uzete posle jela srednja vrednostQnaaza nanosuspenzije bila je niža u odnosu vrednosti za formu tablete.

[0148]Nakon primene 25 i 200 mg doza u formi tablete, srednja Cmaksse povećavala brže u slučaju gladovanja nego kada je tableta uzeta poste jela. Za sve doze (25 mg, 200 mg i 400 mg), bez obzira da li su date nakon jela ili ne (25mg i 200mg samo u formi tablete), srednje vrednosti supstance AUCi„. bile su uporedive.

[0149]Ovi podaci ukazuju da hrana nema značajnog uticaja na povećanje biorasploživosti leka, ali smanjuje stepen apsorpcije, što se vidi po smanjenju Cmakii odloženog vremena tmaks.

[0150]Varijacije u dozama i vremenu pokazalo se da nemaju uticaja na tmks, tU2, C.ts ili AUC, odnosno nakon uzimanja leka u dozama 400 mg (2 kom 200mg tablete) i promene vremena obroka (uzimanje leka 30 pre doručka nasuprot uzimanju leka 10 minuta pre doručka).

[0151]Za sve načine uzimanja leka, bez obzira na formulaciju i unos hrane, srednja vrednosttmleka bila je od osam do dvanaest sati.

Claims

1. Formaceutska formulacija za oralnu primenu obuhvatajući (a) Jedinjenje Formule (I) pri čemu Rije halo ili G-salkil grupa; i R2je fenil grupa, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabranih iz grupe koja obuhvata halo, cijano grupu, Chalkil grupu, halo-Cn; alkil grupu, G-salkoksi grupu, haio-G-6 alkoksi grupu, metiiendioksi grupu, etilenoksi grupu, mono G*alkil ili di- G-salkilamino grupu, karbamil grupu i mono- G^ alkil ili di -G«alkil karbamil grupu; pri čemu halo jeste hlor, brom, jod ili fluor; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so;. (b) rastvarač ili sredstvo za punjenje obuhvatajući kombinaciju mikrokristala celuloze i laktoze; (c) najmanje jedno sredstvo za dezintegraciju obuhvatajući kroskarmeloz natrijum; (d) najmanje jedno sredstvo za vezivanje koje sadrži hidroksipropil celulozu; i (e) najmanje jedan lubrikant koji sadrži magnezijum stearat pri čemu jedinjenje formule (I) je zastupljeno u količini opsega od 1% do 80% po težini; rastvarač ili sredstvo za punjenje zastupljeno u količini opsega od 10% do 95% po težini; sredstvo za dezintegraciju zastupljeno u količini opsega 0.1% do 20% po težini; sredstvo za vezivanje zastupljeno u količini opsega od 0.1 % do 20% po težini; i lubrikant zastupljen u količini opsega 0.1% do 5%, svi napred navedeni težinski procenti preračunati su u odnosu na težinu formulacije.

2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1 gde je rastvarač ili sredstvo za punjenje prisutno u količini opsega od 30% do 50%, po težini.

3.Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1 gde je jedinjenje formule (I) prisutno u količini opsega od 40% do 60%, po težini.

4.Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1 gde je jedinjenje Formule (I): l-(P-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil] benzen); ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

5.Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 4, gde je jedinjenje prisutno u količini od 25 mg do 600 mg.

6.Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 4, gde je jedinjenje prisutno u količini od 50 mg do 300 mg.

7. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 4, gde je jedinjenje prisutno u količini od 100 mg.

8.Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 4, gde je jedinjenje prisutno u količini od 300 mg.

9.Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje l-(B-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil] benzen) hemihidrat.

10.Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 4 za primenu u metodi lečenja poremećaja natrijum zavisnog transporta glukoze.

11. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 10, gde je jedinjenje primenjeno u dozi od 50 mg do 300 mg jednom dnevno.

12.Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 10, gde je jedinjenje primenjeno u dozi od 100 mg dnevno.

13.Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 10, gde je supstanca primenjena u dozi 300 mg dnevno.

14.Farmaceutska formulacija za oralnu upotrebu prema patentnom zahtevu 1 obuhvatajući: (a) l-(B-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fIuorofenil)-2-tienilmetil] benzen), ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so u količini opsega od 40% do 60%, po težini; (b) rastvarač ili sredstvo za punjenje koje sadrži kombinaciju mikrokristala celuloze i laktoze prisutno u koliani opsega od 30% do 50%, po tezint; (c) najmanje jedno sredstvo za dezintegraciju u koliani opsega od 3% do 10%, po težini; (d) najmanje jedno sredstvo za vezivanje prisutno u količini opsega od 0.5% do 5%, po težini; i (e) najmanje jedan lubrikant prisutan u količini opsega od 0.5% do 2%, po težini; gde je težinski procenat preračunat u odnosu na težinu formulacije.

15.Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 14, gde je jedinjenje l-(G-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benzen) hemihidrat.

16.Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 15, gde je formulacija u obliku tablete.