[go: up one dir, main page]

RS55631B1 - Antioksidansni modulatori upale: c-17 homologisani derivati oleanolinske kiseline - Google Patents

Antioksidansni modulatori upale: c-17 homologisani derivati oleanolinske kiseline

Info

Publication number
RS55631B1
RS55631B1 RS20170078A RSP20170078A RS55631B1 RS 55631 B1 RS55631 B1 RS 55631B1 RS 20170078 A RS20170078 A RS 20170078A RS P20170078 A RSP20170078 A RS P20170078A RS 55631 B1 RS55631 B1 RS 55631B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
substituted
compound
disease
carbon
groups
Prior art date
Application number
RS20170078A
Other languages
English (en)
Inventor
Xin Jiang
Melean Visnick
Jack Greiner
Xiaofeng Liu
Stephen S Szucs
Original Assignee
Reata Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Reata Pharmaceuticals Inc filed Critical Reata Pharmaceuticals Inc
Publication of RS55631B1 publication Critical patent/RS55631B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/47—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of rings being part of condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/16—Halogenated acetic acids
    • C07C53/18—Halogenated acetic acids containing fluorine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biochemistry (AREA)

Description

STANJE TEHNIKE
I.Oblast pronalaska
[0001]Ovaj opis se odnosi generalno na oblast biologije i medicine. Preciznije, tiče se jedinjenja i
postupa za Ie6enje i sprečavanje bolesti kao što su bolesti povezane sa oksidativnim stesom i upalom.
II. Opis srodnog stanja tehnike
[0002]Brojne ozbiljne i neprative ljudske bolesti se povezuju sa poremećajem regulacije procesa
upale, uključujući bolesti kao što je kancer, ateroskleroza, i dijabetes, koji tradicionalno nisu posmatrani kao inflamatorna stanja. Slično, bolesti autoimunog sistema kao što je reumatoidni artritis, lupus, psorijaza, i multipla skleroza obuhvataju neodgovarajuću i hroničnu aktivaciju procesa upale u pogođenim tkivima, koji nastaju iz poremećaj funkcije samostalnog naspram nesamostalnog prepoznavanja i mehanizama odgovora u imunološkom sistemu. Kod neurodegenerativnih bolesti kao što je Alchajmerova bolest i Parkinsovnova bolest, oštećenje neurona se dovodi u vezu sa aktivacijom mikroglija i povišenim nivoima proteina koji pospešuju upalu kao što je sintaza azot oksida koju je moguće indukovati (iNOS).
[0003]Jedno varijantno rešenje upale je proizvodnja inflamatornih prostaglandina kao što je
prostaglandin E, čiji se prekursori proizvode pomoću enzima ciklooksigenaze (COX-2). Visoki nivoi COX-2 se nalaze u tkivima koje je zahvatila upala. Shodno tome, poznato je da inhibicija COX-2 smanjuje brojne simptome upale i jedan broj važnih lekova protiv upale (npr., ibuprofen i celekoksib) deluje tako što inhibira COX-2 aktivnost. Nedavno istraživanje, međutim, je pokazalo da klasa ciklopentenona prostaglandina (npr., 15-deoksi prostaglandin J2, a.k.a. PGJ2) igra izvesnu ulozu u stimulaciji dirigovanog rešavanja upale. COX-2 se takođe dovodi u vezu sa proizvodnjom ciklopentenon prstaglandina, samim tim, inhibicija COX-2 može da se meša sa punom rezolucijom upale, potencijalno promovišući postojanost aktiviranih imunih ćeiija u tkivima i vodi hroničnoj "tinjajućoj" upali. Ovaj efekat može biti odgovoran za povećanu pojavu kardiovaskularne bolesti kod pacijenata koji koriste selektivne COX-2 inhibitore za duge periode vremena. Kortikosteroidi, još jedna važna klasa lekova protiv upale, ima brojne neželjene prateće nuspojave i često nisu pogodne za hroničnu upotrebu. Noviji lekovi na bazi proteina, kao što su anti-TNF-monoklona antitela, su se pokazale korisnim za lečenje izvesnih autoimunih bolesti kao što je reumatoidni artritis. Međutim, ova jedinjenja moraju biti data putem injekcije, nisu delotvorna
kod svih pacijenata, i mogu imati ozbiljna neželjena dejstva. Kod mnogih ozbiljnih oblika upale (npr., sepsa, akutni pankreatitis), postojeći lekovi su nedelotvorni. Pored toga, trenutno dostupni lekovi nemaju značajna antioksidansna svojstva, i nisu delotvorni za smanjenje oksidativnog stresa povezanog sa postojećom proizvodnjom vrsta reaktivnog kiseonika i povezanim molekulima kao što je peroksinitrit. S tim u skladu, postoji potreba za poboljšanim lekovima sa antioksidansom i svojstvima koja sprečavaju upalu.
[0004]Serije sintetičkih triterpenoidnih analoga oleanolinske kiseline su se pokazali kao inhibitori ćelijskih procesa upale, kao što je uvođenje pomoću IFNy sintaza azot oksida koju je moguće indukovati (iNOS) i COX-2 u mišjim makrofagima. Videti Hondaet al.(2000a);Honda et al.(2000b), i Hondaef al.(2002)). Na primer, jedan od ovih, 2- cijano-3,12-dioksoolean-1,9(11)-dien-28-oinska kiselina metil estar (CDDO-Me), je trenutno u kliničkim ispitivanjima zbog različitih poremećaja koji se odnose na upalu, uključujući kancer i dijabetesnu nefropatiju. Farmakologija ovih molekula je složena, jer se pokazalo da oni utiču na funkciju više ciljeva proteina i time modulišu funkciju nekoliko važnih ćelijskih signalnih putanja koje se odnose na oksidativni stres, kontrolu ciklusa ćelije, i upalu (npr. Dinkova-Kostova efal.,2005; Ahmad efal.,2006; Ahmadet al.,2008; Liby efal.,2007). Sun et al, Botanical Studies (2006) 47: 339-368 takođe opisuju oleonan-triterpenoide i ursan-triterpenoide, koji mogu biti korisni kao lekovi. Pošto se profili biološke aktivnosti poznatih derivata oleanolinske kiseline razlikuju, i u smislu široke raznovrsnosti bolesti koje je moguće lečiti sa jedinjenjima koja imaju jaka antioksidansna i anti-inflamatorna dejstva, poželjno je sintetizovati nove kandidate za lečenje ili sprečavanje bolesti.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0005]U jednom varijantnom rešenju, ovaj opis obezbeđuje nova jedinjenja sa antioksidansom i antiinflamatornirn svojstvima, postupke za njihovu proizvodnju, i postupke za njihovu upotrebu. Jedinjenja obuhvaćena generičkim ili specifičnim formulama dole u tekstu ili specifično nazvana mogu da se pominju ovde kao "jedinjenja prema ovom pronalasku," "jedinjenja iz ovog opisa," ili "derivati oleanolinske kiseline." Ovaj se pronalazak odnosi na jedinjenja opisana u priloženim Patentnim zahtevima 1 do 12 (ovde u daljem tekstu "jedinjenja prema ovom pronalasku"), kao i na takva jedinjenja za upotrebe kako je opisano u priloženim Patentnim zahtevima 14 do 18 i na supstancu ili komplet koji obuhvata takva jedinjenja, kako je opisano u priloženim Patentnim zahtevima 13 i 19.
[0006]Ovde su takođe opisana jedinjenja iz formule:
pri čemu:
Y je alkandiil(Q<g), alkendiil|c<8). afkindtil^c<8)')N supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa;
Ra je:
vodonik, hidroksi, halo, amino, nitro, cijano, azido, fosfat, 1,3-dioksoizoindolin-2-il, merkapto ili silil; ili
alk<il>(C<12)i alkeni<l>(C<12). alkini<l>(C<12), aril(C<12), aralkil(C<i2). heteroar<i>(c<i2)'heteroaralkil(Q<-|2), ac''(C<12)>a^ 0^( C<12)'alkeniloksi(c<i2)'
alkiniloksi(c<-|2).<ari>,<0>^s<i>(C<12)» ara'koksi^cs^)' heteroariloksi(c<-|2)» heteroaralkoks<i>(c<l2)'aciloksi(c<i2). alkilamino(c<i2)'dialkilamino(c<<|2),
alkenilaminO(c<i2), alkinilamino(c<l2)'arilamino(c<l 2)><a>ralkilamino(c<i2)'heteroarilamino(c<i2)'heteroaralkilamino^c^^j, alkilsulfonilamino^c<i2)-
amido^Q<i2), alkiltio(c<l2)'a'ken''t'°(C<12)'<a>'kiniltiO(c<i2)» ar'^'°(C<12)'ar"
alkilt<io>^Q<-j2). r>eteroariltiO(c<12)> heteroaralkilttO(c<i2)> ac''tio(C<12). tioaci<l>|c<i2)'alkilsulfoniljQ<i2). alkenilsulfonil(Q<<|2), alkinilsulfonil^c<i2).
arilsulfonil(c<i2)'aralkil-sulfonil^c<i2)- heteroarilsulfonil(c<i2)>
heteroaralkilsulfonil(Q<^2). alkilsulfinil(c<i2)'<a>lkenilsulfinil(C£i2)<
alkini)sulifnil(c<i2).<a>ril-sulfinil(C£i2).<a>ralkilsulfinil(c<i2)><h>eteroarilsulfinil(C<12)'heteroaralkilsulfinil(c<i2)ia<l>kilfosfonil(c<i2)'alkilfosfat^Q<^2), dialkilfosfat(c<i2)>
alkilamonija<k>(c<i2), alkilsulfonijum(c<i2)'alki1silil(c<i2)'?' supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; ili
Y i Raformiraju tri do sedmočlani prsten, tako da su Y i Ra još povezani jedan na drugi
putem jednog ili više od -0- i alkandiil(ci-5). gde Y jeste -CH- i Raje -CH2-; ili Y, Ra, i ugljenik-brojevi 13, 17 i 18 formira prsten tako da je Ravezan na ugljenik 13, pri
čemu Y jeste alkandiil(C=1) ili supstituisani alkandiil(C=1) i Ra jeste -O-;
X1 i X2 su nezavisno: vodonik, ORb, NRbRc, ili SRb, pri čemu Rb i Rc su svaki nezavisno: vodonik ili hidroksi;
alkil(c<8), aril(C<8j, aralkil(C<8), acil{c<g), alkoksi(c<8), ariloksi(c<8), aciloksi(c<g),
alktlamin<o>(C<8), arilaminO[C<8j, amidO(C<8), ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; ili
supstituent koji je moguće pretvoriti in vivo u vodonik;
pod uslovom da je Rb odsutan kada je atom na koji se vezuje deo dvostruke veze, i pod uslovom da kada je Rb odsutna atom na koji se vezuje jeste deo
dvostruke veze;
R1 je: vodonik, cijano, hidroksi, halo ili amino; ili alkil(C<8), alkeni<l>(C<<>8j, alkiniljc<8), aril(c<8)'aralkif(c<8)>heteroaril(C<8), heteroaralkil(C<8), acil(C<8j, alkoksi(C<8),
ariloks<i>{C<gj, aciloksi(C<8], alkilami<n>o(C<8), arilamino^c<8|, amido^c<8j, ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa;
R2 je:
cijano, hidroksi, halo ili amino; ili
fluoro alkil(c<8), alkeni!{C<8j, alkinil(c<8), aril(c<8j, heteroaril(C<8j, acil(c<8),
alkoksi(c<8|, ariloksi(c<8), aciloksi(C<8), alkilaminO|c<8), arilamino{c<8),
amido^<8j, ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa;
R3 je: odsutan ili vodonik;
alkil(c<8), ar''(C<8). aralkil{c<g), aci'(C<8). ?' supstituisana verzija bilo koje od ovih
grupa; ili supstrtuent konvertibilanin vivou vodonik;
pod uslovom da je R3 odsutan kada je atom kiseonika na koji se vezuje je deo dvostruke veze, i još pod uslovom da kada je R3 odsutan atom kiseonika na koji se vezuje jeste deo dvostruke veze;
R4 i R5 su svaki nezavisno alkil(c<8)> 'li supstituisani alki1{c<8)> ^ Je vodonik, hidroksi ili okso; i R7 je vodonik ili hidroksi;
R8, R9. R10 i R11 su svaki nezavisno vodonik, hidroksi, alkil(c<8). supstituisan alkil(c<8). alkoksi(c<8)''' supstituisan alkoksi(c<8)l''' farmaceutski prihvatljive soli, estri, hidrati, solvati,
tautomeri, prolekove, ili njihove optičke izomere.
[0007]Takođe ovde se opisuje jedinjenje definisano kao:
pri čemu:
Y je alkanedil(c<g), alkenediil(c<8)'a"t'net*'''(C<8)-''' supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa;
Raje:
vodonik, hidroksi, halo, amino, nitro, cijano, azido, fosfat, 1,3-dioksoizoindolin-2-il, merkapto ili silil; ili
alkil(C<12)'alkenil(C<12), alkini(c<i2)'ari<l>(C<12). aralk<il>^c<12). heteroaril(c<i2). heteroaralkil^c<i2). a<c>''(C<12)-a'koksi{c<i2)'alkeniloksi(Q<-i2). alkiniloksi(Q<-|2), ariloksi(Q<<| 2),
aralkoksi^Q<i2), heteroariloksi(c<-j2). heteroaralkoksi(c<i2)« aciloksi(rj<i2)'<a>lkilamino(c<i2)'dialkilamino^c<^2), alkenilamin0(Q<-|2). alkinilaminO(Q<i2). arilamino^c<l2)'<a>ralkilamino^c<l2)'
heteroarilamino^c<i2), heteroaralkilamino(c<i2)< alkilsulfonilarnino(c<i2)> ^^( CiM)'
alkiltio^c<i2)'alken'K>0(Cž12)'alkinilti0(c<i2). an'ti<o>(C<12)'aralkiltiO(c<i 2)- rteteroarilt>0{c<i2)>
heteroaralkiltiO(Q<i2j, aciitiOfQ<-] 2). tioacil^c<-f 2)^ alkilsulfonil(c<i2)> alkenilsulfonil(c<i2). alkinilsulfonil(c<i2). arilsulfoniffc<i2)-aralkil-sulfonil{Q<-|2), heteroarilsulfonil(c<i2),
heteroaralkilsulfonil^rj<i2)' alkilsulfinil(c<i2)'alkenilsu[finil(c<-|2)>alkinilsulfinil(Q<-|2), arilsulfinil^c^^), aralkrlsulfinil^Q<-| 2), heteroarilsulfinil(Q<i2). heteroaralkilsulfrnil(c<-|2), alkilfosfonil^c<i2). alkilfosfonil{c<i2), alkilfosfat(c<i2). dialkilfosfat(Q<i2). alkilamonijak(c<i2)'
alkilsulfonijum(c<i2)'alkilsilil{c<i2)>supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; ili
Y i Raformiraju tri do šestočlani prsten, tako da su Y i RajoŠ povezani jedan na drugi putem jednog ili više od -O- i alkandiil(C1-4), gde Y jeste -CH- i Raje -CH2-;
X1 i X2 su nezavisno:
hidrogen, ORb, NRbRc, ili SRb, pri čemu Rb i Rc su svaki nezavisno: hidrogen;
alkil(c<8). an,(C<8)'aralkil(c<8)'aci)(c<8)-■'' supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; ili supstituent konvertibilanin vivou vodonik;
pod uslovom da Rb je odsutan kada je atom na koji se veže deo dvostruke veze, još
pod uslovom da kada je Rb odsutan atom na koji se veže deo dvostruke veze;
R1 je:
vodonik, cijano, hidroksi, halo ili amino; ili
alkil(C<8), alkenil(C<8), alkinil(C<8), aril(C<8j, aralkil|C<8), heteroaril(C<8j, heteroara1kil(C<8),
aci'(c<8)>alkoksi(C<8), ariloksi{C<8), aciloksi(C<8j, alkilamino(C<8j, arilamino(C<8),<a>midO(C<8j, ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa;
R2je:
cijano, hidroksi, halo ili amino; ili
fluoroalkil(C<8), ajkenil(C<8j, alkini<l>(Cs8j, aril(C<8), heteroaril(C<8j, acili(C<8j, alkoks<i>(C<8), ariloksi(C<8j,
aciloksi(C<8), alkiiamino(C<8), arilamino(C<8). amid0(C<8), ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa;
R3 je:
odsutan ili vodonik;
a"c''(C<8)- an'(C<8)' ara'k'l(C<8)'ac''(Cs8)''''supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; ili supstituent konvertibilanin vivou vodonik;
pod uslovom da je R3 odsutan kada je atom kiseonika na koji se vezuje je deo dvostruke veze, i još pod uslovom da kada je R3 odsutan atom kiseonika na koji se vezuje jeste deo dvostruke veze;
R4 i R5 su svaki nezavisno alkiljC<gj, ili supstituisani alkil(C<8); i
R6 i R7 su svaki nezavisno vodonik ili hidroksi; ili farmaceutski prihvatljive soli, estri, hidrati, solvati; tautomeri, prolekovi, ili njihovi optički izomeri.
[0008]Takođe ovde se opisuje jedinjenje definisano kao:
pri čemu:
Y is alkandiil(Q<5)ili supstituisan alkandiil(c<5)i
Raje vodonik, hidroksi, halo, amino, fosfat, 1,3-dioksoisoindolin-2-il, ili cijano; ili alkil(c<-|2)'
alkenil(c<i2), alkinil^c<12), aril{C<12), aralkil(C<12),<h>eteroaril(c<i2)- heteroaralkil(c<12), ac''(C<12V a'koksi(c<i2)>alkeniloksi(C<12)'alkiniloksi(c<i2)><a>r'l°ks'(C<12)>aralkoksi(c<i2)>
heteroariloks<i>(c<i2)> heteroalkok<s>i(c<i2), aciloksi(c<i2), aikilaminO(c<i2).đialkilamino{c<i2). alkenilamino(c<i2). alkinilamino(c<-|2)- arilamino(c<i2)'aralkilamino(c<i2), heteroarilamino^c<.|2j, heteroaralkilamino^Q<i2j, alkilsulfonilamino^«;^^amido^Q<-j2^,
arilsulfonil^c<^2), arilsulfinil{c<-|2), alkilfosfat^Q<^2), dialkilfosfat^Q<-(2j, ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; ili
Y i Raformiraju tri do petočlani prsten, tako da su Y i Radodatno povezani jedan na drugi kroz jedan
ili više -0- i alkandiil(c<i2), ioš Pn čemu je Y je -CH- i Raje -CH2-;
R2 je: cijano, hidroksi, halo ili amino; ili fluoroalkil|C<sj, alkenil(C<8), alkinil{C<8), ariljC<8),
heteroariljc<8j, acil(C<8), alkoksi(C<8), ariloksi(C<8), aciloksi(C<8|, alkilamino(C<8), arilamino(C<8),
amidO(C<8j, ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; i
R3je:
odsutan ili vodonik;
alkil(c<8). an'(C<8)'ara'kil(C<8)'ac''(C<8)>h! supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; ili supstituent konvertibilanin vivou vodonik;
pod uslovom da je R3 odsutan kada je atom kiseonika na koji se veže deo dvostruke veze, i još pod uslovom da kada je R3 odsutan atom kiseonika na koji se veže je deo dvostruke veze;
ili farmaceutski prihvatljive soli, estri, hidrati, solvati, tautomeri, prolekovi, ili njihovi optički izomeri
[0009]Takođe ovde se opisuje jedinjenje definisano kao:
pri čemu:
Y je alkandiil(c<8)>alkendiil(c<8), alkindiil(c<8). ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; Raje: vodonik, hidroksi, halo, amino, nitro, cijano, azido, fosfat, 1,3-dioksoizoindolin-2-il, merkapto ili silil; ili
<alkil>(C<12)< alkeni!(C<i2), alkinil(C<12j, anl(C<12)> aralkil(C<12).<h>eteroaril(C<12),heteroaralkil(c<i2). acil(C<l2)> a,koksi(C<12)'alkeniloksi(c<i2).<a!>kiniloksi(c<i2)'ariloksi(C<12)'aralkoksi(Q<i2), heteroariloksi(c<i2).<h>eteroaralkoksi^Q<^2). aciloksi{c<i2)><al>kilamino(c<l2)'diatkilaminO(Q<-|2j, alkenilamino(c<i2). alkinilamino(c<i2)>arilamino(c<-|2), aralkilamino(c<i2)>
heteroarilamino(c<i2)'heteroarafkilamino(c<i2). alkilsulfonilamino(c<i2)< arnic,0(C<12)' alkilamonijak^Q<i2)'alkilsulfonijum^Q<i2), af kilsiJi l^o< 12)- arilsulfonil^Q<-(2). arilsulfinil(Q<-}2)> alkiifosfat^c<l2)'dialkilfosfat(Q<i2), ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; ili
Y i Raformiraju tri do petočlani prsten, tako da su Y i Radodatno povezani jedan na drugi kroz jedan
ili više -0- i alkandiil(C1-3), i pri čemu Y jeste-CH- i Raje -CH2-; X1 i X2 su nezavisno:
ORb, NRbRc, ili SRb, pri čemu Rb i Rc su svaki nezavisno: vodonik;
a'k''{C<8)- ar''(C<8)> ara'k''(c<8}'ac"(C<8)' i)i supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; ili supstituent konvertibilanin vivou vodonik;
pod uslovom da je Rb odsutan kada je atom na koji se vezuje deo dvostruke veze, i pod uslovom da kada je Rb odsutan atom na koji se vezuje jeste deo dvostruke veze;
R1 je:
vodonik, cijano, hidroksi, halo ili amino; ili
alkil|C<8), alkenil(C<8), alkinil(C<8j, ariljC<gj, aralkiljc<8), heteroariljc<8), heteroaralkil(C<8),
ac''(CS8)>alkoksi(C<8), ariloksijc<8j, aciloksi(C<8),<a>lkilamino(C<8), arilamino(C<8), amidO(C<8), ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa;
bilo koje od ovih grupa;
R2 je:
cijano, hidroksi, halo ili amino; ili
fluoroalkil(C<8), alkenil(C<8), alkinil(C<8j, aril(C<8), heteroaril(C<8), acil(C<8), alkoksi(C<8), ariloksi(C<8), aciloksijc<8j, alkilamino(C<s). arilamino(C<8), amidO(C<8), ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; i
R4 is alkil(C<8)<i>li supstituisan alkil(C<8j<;>
ili farmaceutski prihvatljive soli, estri, hidrati, solvati, tautomeri, prolekovi, ili optički
[0010]Takođe ovde se opisuje jedinjenje definisano kao:
pri čemu:
Y je alkandiil(c<8)<alkendiii^c<8)>alk'ndiil{C<8)''li supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa;
Ra je:
vodonik, hidroksi, halo, amino, nitro, cijano, azido, fosfat, 1,3-dioksoizoindolin-2-il, merkapto ili silil; ili alkH(C<12). alkenil(C<12), alkinil(C<<>12). aril(C<12)-<ara>lkil(C<12)- heteroaril^csi 2),
heteroaralkil^c<l2)'<a>c''(C<12)'alkoksi(C<12)'<al>keniloksi^Q<i2j, alkiniloksi(c<i2), ariloksi{c<i2)>
aralkoksi(c<i2).<h>eteroarifoksi(c<i2)> heteroaralkoksi(c<i2),<a>ciloksi(c<-|2)- alkilamino(c<i2).
dialkilamino(c<i2)-alkenilamino(Csi2)'alkinilamino(c<i2)'<ar>ilaminO(Q<i2), aralkilamino^c<-j2),
heteroarilamino(Q<i2), heteroaralkilamino(c<i2)'am^ °( C<12) > arilsulfonil{c<i2)'
arilsulfinil(c<i2), alkilfosfat(c<i2)'diaSkilfosfat(c<l 2)- a<l>kilfosfat(c<i2). dialkilfosfat(c<-|2). ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; ili
Y i Raformiraju tri do petočlani prsten, tako da su Y i Radodatno povezani jedan na drugi putem jednog ili više od -0- i alkandiil(c<l2)> i9^e Je Y još "CH-' Ra J6 -CH2-;
X1 je:
ORb, NRbRc, ili SRb, pri čemu Rb i Rc jesu svaki nezavisno: vodonik;
alkil(c<8)'aril(c<8)'aralkil(Q<g), acil{c<8)'?' supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; ili supstituent konvertibilanin vivou vodonik;
pod uslovom da je Rb odsutan kada je atom na koji se veže deo dvostruke veze, i pod uslovom da kada
je Rb odsutan atom na koji se veže je deo dvostruke veze;
R1 je:
vodonik, cijano, hidroksi, halo ili amino; ili
alkil(C<8)- alkenil(C<8j, alkinil(C<8), aril(C<8), aralkil(C<8), heteroaril(C<8), heteroaralkil(C<8j,
ac''(C<8).afkoksi(c<8), ariloks<i>(C<gj, aciloksi(C<8), alkilamino(C<8), arilaminojc<8j, amidO(C<8), ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; i
R2je:
cijano, hidroksi, halo ili amino; ili
fluoroalkil{C<8), alkeni<l>(C<8), alkinil(C<8), aril(C<8), heteroaril(C<8), acili(C<8j, alkoksi(C<8j,
ariloksi(C<8), aciloksi(C<8j, alkilaminO[C<8j, arilaminO(C<8), amido(C<8), ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa;
ili farmaceutski prihvatljive soli, estri, hidrati, solvati, tautomeri, prolekovi, ili njihovi optički izomeri.
[0011]Takođe ovde se opisuje jedinjenje definisano kao:
pri čemu:
Ra jeste:
vodonik, hidroksi, halo, amino, fosfat, 1,3-dioksoizoindolin-2-il, ili cijano; ili alki<l>(C<12). a'kenil(c<i2). alk'nil(C<12)-aril{C<12)>aral<k>i<l>(Cž12)> heteroaril(C<12), heteroara1kil(c<i2)>acil(C<12)>alkoksi(c<-|2)> alkeniloksi(rj<i2)><al>kiniloksi(C(c<i2)<<12>). ariloksi(c<i2), aralko<k>si^c<i2), heteroariloksi(c<i2)> heteroaralkokst(c<i2)><a>c>l°ksi(c<i2), alkilamino(c<i2)< dialkilamino^c<i2)-alkenilaminO(c<i2)'<al>kinilamino^<-j2), arilamino^<^2).
aralkilamino(c<i2)'heteroarilamino(c<i2). heteroaralkilamino^Q<^2), amidO(c<i2), arilsulfonil(C<12), arilsulfintl(c<i2). a(kilfosfatfc<l2)'dialkilfosfat(c<i2)> ''<i>supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; i
R2 je:
cijano, hidroksi, halo ili amino; ili
fluoroalkil(C<8), alkenil(C<8), alkinil{C<8), aril{C<8), heteroaril(C<8}, aci<l>(C<8j, alkoksi(C<8j, ariloksi(C<8),
aciloksi(C<8), alkilamino(C<8). arilamino(C<8), amidO(C<8), ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa;
ili farmaceutski prihvatljive soli, estri, hidrati, sol vati, tautomeri, prolekovi, ili njihovi optički izomeri
[0012]Kod nekih izvođenja, jedinjenje prema ovom pronalasku se još definiše kao:
pri čemu Raj<e>ste:
vodonik, hidroksi, halo, amino, fosfat, 1,3-dioksoizoindolin-2-il, ili cijano; ili alki,(C<12)>alkeni,(C<12). alkinil(C<12)-<a>ril(C<12)> aralkil(C<12)<heteroaril(C<12), heteroaralkil(c<i2)> ac<i>'(C<12)'alkok<si>(C<12)< atkeniloks<i>(c<-|2)i alkiniloksi{c<i2)> ar''°ksi{c<12). aralkoksi(c<j2)> heteroariioksi(c<-|2). heteroaralkoksi(c<i2).<a>ciloksi(Q<i2), alkilamin0(c<i2)-dialkilamino{c<l2)> alkenilaminO(c<-|2). alkinilaminO(Q<i2), arilamino(c<i2)<<a>ralkilamino^c<i2)-heteroartlaminO(c<i 2), heteroaralkilamin0(c<i2)'<a>micl0(c<i2). arilsulfonil^^^), arilsulfinil(c<i2).alkilfosfat^Q<-| 2), dialkilfosfat^c<l2)-supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili njihovi tautomeri
[0013]Takođe ovde se opisuje jedinjenje definisano kao:
pri čemu:
Y jeste alkandiil{C<3) ili supstituisan alkandiil(c<i2)!
Rajeste:
vodonik, hidroksi, halo, amino, fosfat, 1,3-dioksoizoindolin-2-il, ili cijano; ili<a>,<kil>(C<12)- alkenil(C<12). a<lkini>,(C<12}'aril(C<12)> aral<kil>(C<12)-heteroaril<c<12), heteroaralki<l>(c<<>i2)>ac''(C<12)'a'kok<s>'(C<12)'alkeniloksi^Q<-]2). alkiniloksi(c<i2)'<an>,oks'(C<12)'
aralkoksi^Q<i2), heteroariloksi(c<-| 2), heteroaralkoksi{c<-| 2), aciloksi(c<i2)> alkilamino(c<i 2),
dialki!aminO(c<i2)'alkenilamino(c<^2)-alkinilamino(c<i2). arilamino{c<i2)< aralkilamino(c<-|2).
heteroarilamino^c<i2). heteroaralkilamino(c<i2)><a>midO{c<i2)'<a>rilsulfonil{c<i2)>an'lsulfinil^^). alkilfosfat^c<i2), dialkilfosfat{c<i2)>''i supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; i
R2 jeste:
cijano, hidroksi, halo ili amino; ili
fluoroalkil(C<8j, alkenil(C<8j, alkini<l>(C<8j, a<r>il(C<8), heteroaril(C<8j, acil(C<8), alkoksi(C<8j,
ariloks<i>(C<8], aciloksi(C<8), alkilamino(C<8), arilaminO(C<8),<a>midO(C<8),<i>li supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa;
ili farmaceutski prihvatljive soli, estri, hidrati, solvati, tautomeri, prolekovi, ili njihovi optički izomeri.
[0014]Kod nekih izvođenja, jedinjenje prema ovom pronalasku se još definiše kao:
pri čemu Raj<e>ste:
vodonik, hidroksi, halo, amino, fosfat, 1,3-dioksoizoindolin-2-il, ili cijano; ili alkil<c<i2)'alkenil(C<12), al<kintl>(c<l2). aril(C<12). ara,kil(C<12). heteroaril(C<12), heteroaralkil(c<i2)> acil(C<12)i a,koksi{C<12)'alkeniloksi(c<i2)><a>lkiniloksi(c<i2)><aril>oksi(c<i2)> aralkoksi(c<i2), heteroariloks<i>(c<i2)'heteroaralkoksi(Q<<|2), aciloks<i>{c<i2), alkilamino(c<i2)'dialkilamino{c<i2y alkenilamino(c<i2)'<a>lkinilamino(Q<i2),<aril>amino(c<i2)»<a>ralkilamino^c<i2)>
heteroarilamino{c<i2). heteroaralkilamino(c<i 2)> ami<do>^c<i2), arilsulfonii(Q<^2j, arilsulfinil{c<i2)-alkilfosfat(c<-|2)' dialkilfosfat(Q<i2}, ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili njihovi tautomeri.
[0015]Kod nekih izvođenja, jedinjenje prema ovom pronalasku se još definiše kao:
pri čemu Rajeste:
vodonik, hidroksi, halo, amino, fosfat, 1,3-dioksoizoindolin-2-il, ili cijano; ili alkil(C<12). alkenil(c<i2), alkinil(c<i2). aril(C<l2). aralki1(c<12)>heteroari<l>(c<i2), heteroaralkil^c<12), ac''{C<12)> a'koks'(C<12)-alkeniloksi^c<i2)'alkiniloksi(c<i2). an|oksi(C<12)' aralkoksi^c<^2), heteroariloksijc<i2). heteroaralkoksi(c<-|2), aciloksi(Q<i2). alkilamino{c<i2)><d>ialkilamino^c<i2), alkenilaminO(c<i2}'alkinilamin<o>(c<i2)'arilamino(c<i2), aralkilamino(c<i2), heteroarilamino(c<i2),
heteroaralkilamino(c<i2). amid0(C<12)><a>rilsulfonil(c<i2),<a>rilsulfinil(c<i2), alkilfosfat{c<i2),
điaikilfosfat^c< 12)-supstituisane verzije bilo koje od ovih grupa;
ili njihove soli, ili njihovi tautomeri.
[0016]Kod nekih izvođenja, jedinjenje prema ovom pronalasku se još definiše kao:
pri čemu Rajeste hidroksi, cijano, acil(Q<gj, supstituisani acil(c<8)'aciloksi(c<8)>i)) supstituisani ac''(C<8)'''' njihove farmaceutsi prihvatljive soli ili njihovi tautomeri.
[0017]Kod nekih izvođenja, jedinjenje prema ovom pronalasku se još definiše kao:
pri čemu Rajeste hidroksi, cijano, acil(C<8), supstituisani acil(C<8), aciloksi(C<8), ili supstituisani ac''(C<8)'amido (c<8)>supstituisani
amido(c<8)'>^ njihove farmaceutsi prihvatljive soli ili njihovi tautomeri.
[0018]Kod nekih izvođenja, jedinjenje prema ovom pronalasku se još definiše kao:
pri čemu Rajeste hidroksi, cijano, acil(c<8)«supstituisani acil(c<8)>ac''oks'(C<8)>))) supstituisani ac''(C<8)'njihove farmaceutsi prihvatljive soli ili njihovi tautomeri.
[0019] Kod nekih izvođenja, jedinjenje prema ovom pronalasku se još definiše kao:
pri čemu Rajeste alkilamino(c<l2)'dialkilamin0(c<i2), alkenilaminO{c<i2)Talkinilamino(c<l2)>
arilamino(c<l2)'aralkilaminO(c<i2)'heteroarilaminO(c<i2)><h>eteroaralkilaminO{c<i2). alkilsulfonilamino^Q<-)2), ili amidO(Q<^2), i'i supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa.
[0020]U varijantnom rešenju svakog od gornjih izvođenja koja sadrže Y grupu, Y može biti aikandiil^Q<i2)?' supstituisani alkandiil(C1-4). Kod drugih varijantnih rešenja, Y može biti -CH2--Kod drugih varijantnih rešenja, Y može biti -C(OH)HCH2-. Kod drugih varijantnih rešenja, Y može biti -OC.
[0021]Jedinjenja iz ovih pronalazaka su jedinjenja iz formule (I) X1 u kojoj je ORb i Rb odsutan. X2 je vodonik i R1 do R10 su kako je definisano dole
[0022]U gornjem izvođenju, Ramože biti -OH. Kod drugih varijantnih rešenja, Ramože biti -CN. Kod drugih varijantnih rešenja, Ramože biti -Cl. Kod drugih varijantnih rešenja, Ramože biti ili jeste -Br. Kod drugih varijantnih rešenja, Ramože biti -H. Kod drugih varijantnih rešenja, Ramože biti acil(C1-6) ili supstituisani acil(C1-6). Kod drugih varijantnih rešenja, Ro može biti acil(C4-6) ili supstitutisani acil(C4-6). Kod drugih varijantnih rešenja, Ramože biti acil(C1-4) ili supstitutisani acil(C1-4). Kod drugih varijantnih rešenja, Ramože biti acil(C1-3) ili supstitutisani acil(C1-3). Kod drugih varijantnih rešenja, Ramože biti izabran iz grupe koja obuhvata -C(=0)OH, -C(=0)OCH3, - C(=0)NHCH3, -C(=0)NHCH2CH3, i -C(=0)NHCH=CF3. Kod drugih varijantnih rešenja, Ramože biti aciloksi(C1-8) ili supstitutisani aciloksi(C1-3). Kod drugih varijantnih rešenja, Ramože biti supstitutisani aciloksi(C1-3). Kod drugih varijantnih rešenja, Ramože biti aciloksi(C2-8). Kod drugih varijantnih rešenja, Ramože obuhvatiti fluor grupu. Kod drugih varijantnih rešenja, Ramože obuhvatiti trifluorometil grupu. Kod drugih varijantnih rešenja, Ramože biti alkilamino(Q<i2), dialkilamino(c<i2). alkenilamino(c<i2)'alkinilamino(c<i2)> arilamino(c<i2)-aralkilamino^c<i2), heteroarilamino(c<l2)> heteroaralkilami<n>o{c<i2)'alkilsulfonilamin<o>(c<l2)<'''amidO{c<i2).<ifi>supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa. Kod drugih varijantnih rešenja, Ramože biti arilsulfonil(c<8)>? arilsulfinil(c<8) Kod drugih varijantnih rešenja, Ramože biti -OP(0)(OH)2. Kod drugih varijantnih rešenja, Ramože biti alkilfosfat^<i2). i'i dialkilfosfat(Q<-|2)- Kod drugih varijantnih rešenja, Ramože biti dialkilfosfat(c<8)- Kod drugih varijantnih rešenja, Ramože biti - OP(0){OEt)2. Kod drugih varijantnih rešenja, Ramože biti 1,3-dioksoizoindolin-2-il. U varijantnom rešenju svakog od gornjih izvođenja koja sadrže -Y-Ragrupu, -Y-Ramože biti oksiran-2-il. U drugom varijantnom rešenju svakog od gornjih izvođenja koja sadrže -Y-Ragrupu, -Y-Ramože biti 1,3-dioksolan-4-il.
[0023]Kao refrenca strukturi iz formule (I), jedinjenja prema ovom pronalasku su ona kod kojih X1 i X2 jesu kako je definisano gore u vezi sa jedinjenjima iz ovog pronalaska i: R1 je H; R2 je - CN; R3 je odsutan; R4 i R5 su oba metil; R6 i R7 su oba vodonik; R8 i R9 su oba vodonik i R10 i R11 su oba metil.
[0024]Kod nekih varijantnih rešenja jedno ili više gornjih izvođenja, Y, Ra, i brojevi ugljenika 13, 17 i 18 formiraju prsten, pri čemu Y jeste alkandiil(C-l) ili supstituisani alkandiil(C-l) i Raje -0-. Kod nekih varijantnih rešenja jedno ili više gornjih izvođenja, veza između ugljenika 9 i 11 je jednostruka veza. Kod nekih varijantih rešenja jedno ili više gornjih izvođenja, veza između ugljenika 9 i 11 je dvostruka veza.
[0025]Primeri specifičnih jedinjenja datih putem ovog opisa i referentnih jedinjenja obuhvataju: metil-2-((4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS}-11-cijano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10,14-diokso-I^.S^^a.S.e.Sa.ebJ.S^a.<g>.lC^a.M.Ua.^b-oktadekahidropicen^a-vljacetat, 2-((4aR,6a/?,6bS,8aR,12aS,14aR14bS)-11-cijano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10,14-diokso-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-oktadekahidropicen-4a-il) sirćetna kiselina, {4aR6aR,6bR,8aS,12aS,12bf?,14bR)-8a-(hidroksimetil)-4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-3,13-diokso- 3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-ikosahidropicen-2-karbonitril, ((4aS,6a/?,6bR,8aR,12aR,14aR,14bS)-11-cijano-2,2l6a,6b,9,9,12a-heptametil-10,14-diokso-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-ikosahidropicen-4a-il)etil acetat, (6aR,6bR,8aR, 12aS,12bR,14bR)-4,4,6a6b, 11,11,14b-heptametil-3,13-diokso-8a-vinil-S^^a.S.e.ea.ebJ.S.aa.g.lO.ll.^.^a.^b.lS.H.Ua.Mb-ikosahidropicen^-karbonitril, (6aR,6bR,8aS, 12aS, 12bR, 14bR)8a-(aminometil)-4,4,6a,6b, 11,11,14b-heptametil-3,13-diokso-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-ikosahidropicen-2-karbonitril, (6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(aminometil)-4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-3,13-diokso-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-ikosahidropicen-2-karbonitril, so trifluorosirćetne kiseline,
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-((cijanometilamino)metil)-4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-3,13-diokso-3,4,4a,5,6;6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,2,12a.12b,13,14,14a,14b-ikosahidropicen-2-karbon itril,
A/-({(4aS,6aR,6bR,12aR,14aR,14bS)-11-cijano-2T2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10;14-diokso-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-ikosahidropicen-4a-il)metil)metanesulfonamid, {4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-((R)-1,2-.dihidroksietil)-4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-3,13- diokso-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-ikosahidropicen-2-karbonitril, A/-(((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,72bR;14aR,14bS-11-cijano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10,14-diokso- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b, 13,14; 14a,14b-ikosahidropicen-4a-il)metil)-2,2,2-trifluoroetansulfonamid, W-{((4aS,6aR,6bR,12aR,14aR,14bS)-11cijano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethil-10,14-diokso-1,2,3,4,4a, 5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a, 14b-ikosahidropicen-4a-il)metil)-2,2,2-trifluoroacetamid,
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-(metoksimetil)-4,4,6a,6b,11,11,14h-heptametil-3,13-diokso- S^^a.S.e.ea^b^.S.Sa.<g>.lO.H.^.^a.^b.lS.M.Ma.Ub-ikosahidropicen^-karbonitril,
(4aR,6aR,6bR,8aR,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-(2-hidroksietil)-4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-3,13-diokso-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,31,12112a,12b,13,14,14a,14b-ikosahidropicen-2-karbonitril, (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-8a-{((5-meti lizoksazol-3-il )metil-amino)metil)-3; 13-diokso-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-ikosahidropicen-2-kar- bonitril,
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR.,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,]4b-heptametil-8a-(((2-rnetil-2 H-tetrazol-5-il) metilamino) metil)-3,13-diokso-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b, 13,14,14a, 14b-ikosahidropicen- 2-karbonitril, (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-3,13-diokso-8a-<feniltiometil)-3,4,4a,5,6^ karbonitril,((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aRt14bS)-11-cijano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10,14-diokso-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b;13,14,14a,14b-ikosahidropicen-4a-il)metn dietil fosfat,
fert-butil ((4aS,6aR,6bR,12aR,14aR,14bS)-11-cijano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10,14-diokso-1,2,3,4,4a, 5,6,6a,6b, 7,8,8a, 9,10,12a, 12b,13,14,14a, 14b-ikosahidropicen-4a-il)metilkarbamat, (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a, 6b, 11,11,14b-hepta metil-3,1-3-diokso-8a-(fenilsulfinilmeti^ karbonitril,
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bRH,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-3,13-diokso-8a-(fenilsulfonilmetil)-3,4,4a, 5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a, 12b, 13,14,14a, 14b~ikosahidropicen-2-karbonitril, ((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-cijano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10,14-diokso-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-ikosa dihidrogen fosfat,
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR;14bR)-4,4,6a,6b, 11,11,14b-heptametil-3,13-diokso-8a-((2,2,2-trinuor-oetilamino)m^ ikosahidropicen-2-karbonitril, (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS.12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-8a-((R)-oksiran-2-il)-3,13-diokso-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-ikosahidropicen-2-karbonitril, (4aR,6aR,6bR, 8aS, 12a S, 12bR, 14aR, 14bR)-8a-(( 1,3-đioksoizoindolin-2-il )metil)-4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-3,13-diokso-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-ikosahidropicen-2-karbonitril, (4aR,6aR,6bR,8aS, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR)-8a-((R)-2-bromo-1 -hidroksietil)-4,4,6a,6b, 11,11,14b-heptametil-3,13-diokso-3,4,4a,5,6,6a,6b, 7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b, 13,14,14a,14b-ikosahidropicen-2-karbonitril,
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-({R)-2-hloro-1-hidroksietil)-4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-3,13-diokso-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b.13,14,14a,14b-ikosahidropicen-2-karbonitril,
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-((S)-1,3-dioksolan-4-il)-4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-3,13-di-okso-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-ikosahidropicen-2-karbonitril, (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aRl14bR)-4,4;6a,6b,11,11,14b-heptametkl-3,13-diokso-8a-(fenilsulfinilme-til)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-ikosahidropicen-2-karbonitril, ((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-cijano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptameti!-10,14-diokso-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-ikosahidropicen-4a-il)metil 2,2,2-trifluoroacetat,
((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-cyano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10,14-diokso-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-ikosahidropicen-4a-il)metil pivalat,
({4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-cijano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptam 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-ikosahidropicen-4a-il)metil benzoat, (4aR)6aRI6bR,8aS,12aS,12bRl14aR,14bR)-8a-(2-cijano-1-hidraksietilM,416a,6b,11^ heptametil-3,13-diokso-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,123,12b,13,14,14a,14b-ikosahidropicen-2-karbonitril,(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-etinil-4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-3,13-diokso-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a, 9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a, 14b-ikosahidropicen-2-karbonitril, 2-({4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR114aR;14bS)-11-cijano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10,14-dioks<>1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12bI13,14,14a,14b-ikosahidropicen-4a-il)si^^^ kiselina,
metil 2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-cijano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10,14-diokso-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a;14b-ikosahidropicen-4a-il)acetat, 2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-cijano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10,14-diokso-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10112a,12b,13,14,14a,14b-ikosahidropicen^ta-il)-A/-etilacetamid, 2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-cijano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10,14-diokscHl,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-ikosahidropicen-4a-il)-A/-(2^ fluoroetil)acetamid, 2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-cijano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10,14-diokso-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-ito^^ difluoroetil)acetamid, i
2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-cijano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptam diokso-1,2,3,4,4a, 5,6,6a,6b, 7,8,8a, 9,10,12a,12b, 13,14,14a, 14b-ikosahidropicen-4a-il)-/V-(2,2,2-trifluoroetil)acetamid.
[0026]Neograničavajući primeri jedijenja ponuđenih ovih pronalaskom obuhvataju jedinjenja prema dole prikazanim formulama, kao i ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Kod izvesnih izvođenja, ova jedinjenja su u suštini bez drugih optičkih izomera.
[0027]Kod nekih izvođenja, jedno ili više sledećih jedinjenja se razmatra:
[0028]Kod nekih izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja iz formule:
pri čemu Rajeste: vodonik, hidroksi, halo, amino ili cijano; ili alkil(c<i2). alkenil{c<i2)-a,kin'l(C<12)'<aril>(C<12)'aralkil(C<12). heteroaril(C<12),<h>eteroaralkil^c<12), acil(c<i2).<alk>oksi(C<i2), alkeniloksi(Q<<|2). alkin'l°ks'{C<<>12)>ar''oksi{C<12)'<a>ralk°ksi(C<l2)'<h>eteroariloksi^c<i2). heteroaralkoksi(c<i2), aciloksi(c<i2), alkilaminO(c<l2). dialkilamin<o>(c<i2}'alkenilaminO(Q<^2), a1kinilamin<o>(Q<<>i2), arilamino(Q<<|2), aralkilamino(Q<>|2), heteroarilamino(c<i2), heteroaralkilamino(c<i2). amido(c<i2), ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa, ili soli ili njenih tautomera. Na primer, ovaj pronalazak obezbeđuje:
ili njihove soli, ili tautomere.
[0029]Ovde su takođe opisana jedinjenja iz formule:
pri čemu: Y je alkandiil(C<8j, alken<d>iil|C<8j, alkindiil(C<8), ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa;Raje: vodonik, hidroksi, halo, amino, nitro, cijano, azido, merkapto ili silil; ili alkil(c<-|2),
alkenil(c<i2). alkinil^Q<-|2). ar''{C<12)'ara'k''(C<12)- heteroari'(C<12)'heteroaralkil^Q<-|2). a<c>''(C<12)'alkoksi(c<i2)'a'kenilok<si>{c<i2)'alkiniloks<i>(Q<-|2),<ar>'<!>°<k>s'(C<12)'ara'k°ksi{C<12)>heteroariloksi(c<i2). heteroaralkoks<i>^Q<^2j, aciloksi(Q<12), alkilamino{c<i2)<dialkilamino(c<-|2),
alkenilaminO(fj<i2). alkinilamino(c<-|2). arilamino(c<l2)'ara!kilaminO(c<i2)'heteroarilamino^<^2), heteroaralkilaminO(c<i2). alkilsulfonilamino(Q<12), amidO(c<i2)<<a>lkiftio^c<12)><al>keniltiO(c<l2)* alkiniltiO(c<i2)< ari'tio(C<12)>aralkiltiO(c<12)> heteraariltio^c<l2)■ heteroaralkiltiO(c<*i2)'ac^ °( C<12) <tioacil^c^^}' alkilsulfonil(Q<^2), alkenilsulfonil^Q<i2}>alkinilsulfonil^Q<^2),<a>rilsulfonil(c<i2).
aralkilsulfonil^Q<-)2j, alkiiamonijak(c<i2)>alkilsulfonijum^Q<12j, alkilsilil{c<i2). i'i supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; R1 je: vodonik, cijano, hidroksi, halo ili amino; ili alkil{c<gj, alkenil^^gj,
alkinil(C<8), aril(c<8}'ara|kil(c<8)< heteroaril(C<8),<h>eteroaralkil(C<8j, acil(C<8j, alkoksi(C<8j,
ariloks<i>(C<8), aciloksi(C<8j, alkilamino|C<8j, arilamin<o>(C<8j, amidO(C<8j, ili supstituisana verzija bilo koje
od ovih grupa; R2 je: cijano, hidroksi, halo ili amino; ili alkenil(c<8), alkinil(C<8), ar''(c<8)-
heteroarif(C<g), acil(C<8), alkoksi(C<8),<a>riloksi(C<8), aciloksi(C<8), alkiiamino(C<8),<a>rilaminO(C<8),
amidO(C<8j, ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; ili soli, estera, hidrata, solvata, tautomera,
ili njihovih optičkih izomera. Na primer:
ili soli, hidrata, solvata, tautomera, ili njihovih optičkih izomera, kao što su:
[0030]Kod nekih alternativnih izvođenja ovaj optički izomer je u suštini bez drugih optičkih izomera.
[0031]Ovde su takođe opisana jedinjenja iz formule:
pri čemu: Y je alkandii<l>(C<8), alkendiil(C<8), aikindiil(C<8j, ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; Raje: vodonik, hidroksi, halo, amino, nitro, cijano, azido, merkapto ili silil; ili atkU^Q<-j2),
alkenil(C<12), alkinil(C<12),<aril>(C<12), aralkil(C<12). heteroaril(C<12j, heteroaralkil(C<<>12), ac''(C<12)'alkoksi(c<i2)> alkeniloksi(c<i2). alkiniloksi^Q<-j2).<a>riloksi(c<i2), aralkoksi(fj<^2j,
heteroariloksi(c<i2). heteroaralkoks<i>(c<i2)-aciloks'(C<12)'alkilamino(c<i2)-dialkilaminO(c<i2). alkenilami<n>o{c<l2)'alkimilamin<O>{c<i2). arilaminO(c<i2)'aralkilamino(c<l2)> heteroarilarnino^Q<i2), heteroaralkilami<n>o(c<-|2), alkilsulfonilamino(rj<l2)> arnidO{c<i2)'
alkilt<i>O(c<l2)-alkeniltiO(c<i2)> alkiniltio{C<12)'anltio(C<12)' aralkiltiO(c<l2)> heteroariltiO(c<i2)> heteroaralkilti<O>(c<i2)'aci!tiO(c<i2)> ^ oac^( C^ 2) < alki!sulfonil(c<-)2), alkenilsulfonil(c<i2)<
alkinilsulfoni<l>(Q<i2), arilsulfonil^Q<i2), aralkilsulfonil(c<-|2), alki!amonijak(c<i2).
alki!sulfonijum(c<i2), alkilsilil(c<i2)'!!! supstituisanu verziju bilo koje od ovih grupa; X1 je: ORb, NRbRc, ili SRb pri čemu Rb i Rc jesu svaki nezavisno: vodonik; alkil(c<8). arf(C<8)'aralk'l(C<8)' ac''(C<8)''''supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; ili ukoliko je Rb odsutno kada atom na koji se vezuje jeste deo dvostruke veze, i kada Rb je odsutno atom na koji se veže jeste deo dvostruke veze; i R1 je: vodonik, cijano, hidroksi, halo ili amino; ili alkil(c<8)>a^ eni\ c<8) < alkinil(C<8), aril(C<8), aralk<il>(C<8), heteroaril(C<8), heteroaralkil(C<8), acil(c<8).<a>lkoksi(C<8),
ariloksi(c<8), ac'[°ksi(c<8)>alkilamino(c<8)>arilamino^<8j, amid0(c<8), )!i supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; R' je hidroksi, alkoksi(c<8). supstituisan alkoksi(c<8)-ariloksi^^s),
supstituisan ariloksi(c<8), aralkoksi{c<8). supstituisan aralkoksi(c<8), aciloksi(c<8)>^ supstituisan aciloksi(c<8). i)i soli, estri, hidrati, solvati, tautomeri, ili njihovi optički izomeri. U nekim alternativnim rešenjima, R' je acetiloksi. U nekim alternativnim rešenjima, R je hidroksi. Na primer:
ili soli, hidrata, solvata, tautomera, ili njihovih optičkih izomera, kao Što su:
[0032]Kod nekih alternativnih izvođenja ovaj optički izomer je u suštini bez drugih optičkih izomera.
[0033]Ovde su takođe opisana jedinjenja iz formule:
pri čemu: Y je alkandiil(c<8), alkendiilfc<8)> alk'ndiil(c<8)-ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa, Raje: vodonik, hidroksi, halo, amino, nitro, cijano, azido, merkapto ili silil; ili alkil{c<i2),
alkenil(c<i2).<alkini>,(C<12)><ari>,(C<12)> aralki<l>(C<12)> heteroaril{C<12), heteroaralkil(C<12),
ac''(C<12)'a,koks'(C<12)'alkeniloksi(c<l2)'alkiniloksi(c<i2),<a>riloksi(c<l2)'<a>ralkoksi(c<i2)'heteroariloksi(Q<i2j,<h>eteroaralkoksi^c<i2)-<a>c''oks'(C<12}'<a>lkilamino(c<i2)'<d>ialkilamino(c<i2)>
alkenilamino(c<i2)-<al>kinilamino^Q<-(2j,<aril>amino(c<i2),<a>ratkilamino(c<l2)'heteroarilamino{c<i2)> heteroaralkilamino(c<-|2), alki!sulfonilamino(c<i2><a>midO{c<i2)* a^ t0( C<M)-<a>lkeniltiO(c<-|2), alkiniltiO(Q<i2j, ariltio^Q<-]2). aralkiltio(Q<-|2), heteroariltiO(c<i2),<h>eteroaralkiltio^Q<^2j,<aciltiO>(c<<>l2)'tioacil(c<i2)'alkilsulfonil(c<i2), alkenilsulfonil^c<12}-<al>kinilsulfonil(c<i2). arilsulfonil^Q<i2j,
aralki!sulfonil(Q<^2j, alki!amonijak|rj<i2). alkilsulfonijum(c<i2), alkilsilil(Q<^2j, ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; X1 je: ORb, NRbRc, ili SRb, pri čemu Rb i Rc su svaki nezavisno: vodonik; a|ki<l>(C<8)'an,(C<8)' aralkil^c<8), acil(Q<8), ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; ili obezbeđeni da Rb je odsutan kada je atom na koji je vezan je deo dvostruke veze, još ukoliko kada je Rb odsutan atom na koji se vezuje je deo dvostruke veze, i R1 je: vodonik, cijano, hidroksi, halo ili amino; ili
alkil(C<8)> alken<il>(C<8)> alkinil(C<8). aril(C<8)>aralkil(C<8}. heteroaril(c<8), heteroaralkil(C<8), acil(C<8)>alkoksi(C<8)>ariloksi(c<8), aciloksi(c<8). alkilamino(c<8), arilamino(c<8)>amidO(c<8). ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; ili soli, estara, hidrata, solvata, tautomeri, ili njihove optičke izomere.
[0034]Ovde su takođe opisana jedinjenja iz formule:
pri čemu: Y je alkandiil(c<8). alkendiil(c<8), alkindiil(c<8). i'i supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; Raje: vodonik, hidroksi, halo, amino, nitro, cijano, azido, merkapto ili silil; ili alkil(c<i2)>
alken<il>(Q<i2). a'kini<l>(c<i2}'an'(C<12)' ara'k''(C<12)'neter°airl(C<12)'<h>eteroaralkil(c<i2)-
ac''(C<12)'alkoksi(c<i2)>alkeniloksi(c<i2)<alkiniloksi(c<i2)» ariloksi(c<i2)> aralkoksi(c<i2)> heteroariloksi(c<l2)>heteroaralkoksi(Q<i2), aciloksi^Q<i2), alkilaminO(c<i2). dialkilaminO(c<i2). alkenilamino(c<l2). alkimilami<n>o(c<i2}> arilamin<O>(c<i2). aralkilaminO(c<i2). heteroarilamino(c<i2)'heteroaralkilamino(c<i2)> alkilsulfonilamino(c<i2)'am'd<o>(C<12)>
alkiltiO(c<i2)'alkeniltiO(c<i2), alkiniltiO(c<i2). ari,tio(C<12)'a<ra>'<kiltiO>{c<i2)'heteroariltiO(C£i2)'heteroaralkittiO(c<l2)'ac',tlo(C<12)'tioaci,(C<12)'alkilsulfonil(Q<<| 2). alkenilsulfonil(c<l2)'alkinilsulfonil{c<-]2),<a>rilsulfonil(c<i2)'aralkilsulfonil(c<i2). alkilamonijak(c<i2)'
alkilsulfonijum^Q<i2j, alkils-ilil(c<t2)>■'' supstituisanu verziju bilo koje od ovih grupa; X1 je: ORb, NRbRc, ili SRb pri čemu Rc i Rc jesu svaki nezavisno: vodonik; alkil(c<8).<ar>,'(C<8)'aralkl,(C<8)'ac''(C<8)-'''supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; ili ukoliko je Rb odsutno kada atom na koji se vezuje jeste deo dvostruke veze, i kada je Rb odsutno atom na koji se veže jeste deo dvostruke veze; i R1 je: vodonik, cijano, hidroksi, halo ili amino; ili alkil(£<8), alkenil(Q<8),
alkinil(C<8),<a>ril(C<8),<a>ralkil(C<8),<h>eteroaril(C<8), heteroaralkil(C<8), acil(C<8),<a>lkoksi(C<8), ariloksi(c<8),<a>ciloksi(c<8). alkilamino{c<8). arilamino(c<8). amidO(Q<8), ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; R' je hidroksi, alko<ksi>(c<<>i2)>supstituisan alkoksi(c<i2)><an>|oksi(c<l2)-supstituisan ariloksi(Q<-|2), aralkoksi(c<i2), supstituisan aralkoksi(c<i2)> aciloksi(Q<-j2), ili supstituisan aciloksi(c<i2)> so,i'es,n. hidrati, solvati, tautomeri, ili njihovi optički izomeri. U nekim od ovih alternativnih rešenjima, R' je acetiloksi. U drugim ovim alternativnim rešenjima, R' je hidroksi.
[0035]Naprimer: ili soli, hidrata, solvata, tautomera, ili njihovih optičkih izomera, kao što su:
[0036] Kod nekih alternativnih izvođenja ovaj optički izomer je u suštini bez drugih optičkih izomera.
[0037] Ovde su takođe opisana jedinjenja iz formule:
pri čemu: Y je alkandiil^c<s)-alkendiil^rj<8)-alkindiil(c<8)' ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; Raje: vodonik, hidroksi, halo, amino, nitro, cijano, azido, merkapto ili silil; ili alkil(c<i2)>
alkenil(c<-|2)- a,k'nil{C<12)'a<n>''(Cs12)'ara'<k>''(C<12)'heteroaril(c<i2)-heteroaralkil(c<i2), ac<i>'{C<12)> alkoksi^c<i2)-alkeniloks<i>^c<i2). alkiniloksi(c<i2). ariloksi^c<i2)'aralkoksi{c<i2), heteroariloksi^Q<i2), heteroaralkoksi(fj<i2)' aciloksi(c<i2)>alkilamino(c<i2). dialkilamino^Q<^2j,
alkenilami<n>o^c<i2)'alkimilaminO{c<i2), arilamin<o>{c<i2)'aralkilamino^Q<-j2j,
heteroarilamino{c<i2), heteroaralkilaminO(Q<i2). alkilsulfonilamino(Q<-i2), am'do(C<12)> alkilti<o>(c<i2)'a'ken'lt'<0>(C<12)'a(kiniltio^Q<i2)- an"'°{C<12}> ara'<k>'"'<0>(C<12)'heteroariltio(Q<i2), heteroaralki!tio(Q<-|2), ac'"io(C<12)' ''oa<c>''{C<12)> alkilsulfonil(c<i2)-alkenilsulfonil(c<i2)<
alkinilsulfon<il>(c<i2}'arilsulfonil(c<i2)'aralkilsulfonil(c<-|2). alkilamonijak(c<i2), alkilsulfonijurr^Q<^2), alkilsilil(c<i2)'? supstituisanu verziju bilo koje od ovih grupa; X1 je: ORb,
NRbRc, ili SRb, pri čemu Rb i Rc su svaki nezavisno: vodonik; alkil(c<8)'anl(C<8)'ara'kil(C<8)-
aci'(C<8)'i!i supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; ili pod uslovom da je Rb odsutan kada je atom na koji se vezuje deo dvostruke veze, i pod uslovom da kada je Rb odsutan atom na koji se vezuje jeste deo dvostruke veze, i R1 je: vodonik, cijano, hidroksi, halo ili amino; ili
alki<l>(c<8), alkenil(C<8). alkinil(C<8),<arii>(C<8), aralkii(c<8), heteroaril(C<8), heteroaralkil<c<8).
acil(C<8). alkoksi(C<8), ariloksi(C<8), aciloksi(C<8). alkilamino(C<8), arilamino(C<<8>)<,>amido(C<8). ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; ili soli, estara, hidrata, solvata, tautomeri, ili njihove optičke izomere. Na primer:
ili soli, hidrata, solvata, tautomera, ili njihovih optičkih izomera, kao što su:
[0038]Kod nekih alternativnih izvođenja ovaj optički izomer je u suštini bez drugih optičkih izomera.
[0039]U varijantnom rešenju svakog od gornjih izvođenja koja sadrže Y grupu, Y može biti alkandiil(C1-4) ili supstituisani alkandiil(C1-4). Kod nekih od ovih varijantnih rešenja, Y može biti - CH2-. U varijantnom rešenju svakog od gornjih jedinjenja koja sadrže X1 grupu, X1 može biti ORb i Rb može biti odsutno.
[0040]U varijantnom rešenju svakog od gornjih izvođenja koja sadrže Ragrupu, Ramože biti -OH. Kod drugih varijantnih rešenja, Ramože biti acil(C1-6) ili supstitutisani acil(C1-6). Kod nekih od ovih varijantnih rešenja, Ramože biti acil(C4-6) ili supstitutisani acil(C4-6). Kod nekih od ovih varijantnih rešenja, Ramože biti acil(C1-4) ili supstitutisani acil(C1-4). Kod nekih od ovih varijantnih rešenja, Ramože biti acil(C1-3) ili supstitutisani acil(C1-3). Kod nekih od ovih varijantnih rešenja, Ramože biti izabran iz grupe koja obuhvata -C(=0)OH, -C(=0)OCH3, - C(=0)NHCH3, -C(=0)NHCH2CH3, i -C(=0)NHCH2CF3. I kod drugih varijantnih rešenja, Ramože biti aciloksi(C1-3), ili supstituisani aciloksi (C1-3).
[0041]U varijantnom rešenju svakog od gornjih jedinjenja koja sadrže R1 grupu, R1 može biti -H, - OH or -F. Kod nekih od ovih varijantnih rešenja, R1 može biti -H. U varijantnom rešenju svakog od gornjih izvođenja koja obuhvataju R2 grupa, R2 može biti -CN. Kod drugih varijantnih rešenja, R2 može biti supstitutisani acil(C1-3). Na primer, R2 može biti -C(=0)NHS(=0)2CH3.
[0042]Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti korisna za sprečavanje i/ili lečenje bolesti ili poremećaja čija patologija obuhvata oksidativni stres, upala, i/ili poremećaj regulacije inflamatornih signalnih putanja. Kod nekih varijacija, bolesti ili poremećaji mogu biti karakterisani prekomernom ekspresijom sintaze azot oksida koju je moguće indu kovati (iNOS) i/ili induktivne ciklooksigenaze (COX-2) u pogođenim tkvima. Kod nekih varijacija, bolesti ili poremećaji mogu biti karakterisani prekomernom proizvodnjom reaktivnih vrsta kiseonika (ROS) ili reaktivnih vrsta azota (RNS) kao što je super- oksid, vodonik peroksid, azot oksid ili peroksinitrit u pogođenim tkivima. Kod nekih varijantnih rešenja, bolesti ili poremećaje karakteriše prekomerna proizvodnja inflamatornih citokina ili drugih proteina povezanih sa upalom kao što je TNFa, IL-6, IL-1, IL-8, ICAM-1, VCAM-1, i VEGF. Takve bolesti ili poremećaji mogu, kod nekih izvođenja, obuhvatiti nepoželjnu proliferaciju izvesnih ćelija, kao u slučaju kancera (npr., čvrsti tumori, leukemija, mijelomi, limfomi, i drugi kanceri), fibroza povezana sa otkazom organa, ili prekomernim ožiljcima. Neograničavajući primeri bolesti ili poremećaj obuhvata: lupus, reumatoidni artritis, mladalački dijabetes, multipla skleroza, psorijaza, i Kronova bolest. Dalji neograničavajući primeri obuhvataju kardiovaskularne bolesti, kao što je srčana insuficijencije, infarkt miokarda, akutni koronarni sindrom, restenoza posle vaskularne hirurške operacije, hipertenzija, i vaskulitis; neurodegenerativne ili neuromišićne bolesti kao Što je Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, ALS, i mišićna distrofija; neurološki poremećaji kao što je epilepsija i distonija; neuropsihijatrijska stanja kao što je glavna depresija, bipolarni poremećaj, poremećaj posttraumatskog stresa, šizofrenija, anoreksija nervoza, ADHD, i poremećaji iz spektra autizma; bolesti mrežnjače kao što je degeneracija makule, dijabetesna retinopatija, glaukoma, i retinitis, sindromi hroničnog i akutnog bola, uključujući inflamatorni i neuropatski bol; gubitak sluha i tinitusa; dijabetes i komplikacije dijabetesa, uključujući metabolitički sindrom, dijabetesna neuropatija, dijabetesna neuropaija, i dijabetesni čirevi; respiratorne bolesti kao što je astma, hronična opstruktivna bolest pluća, akutni respiratorni sindrom u nevolji, i cistična fibroza, inflamatorne bolesti creva; osteoporoza, osteoartritis, i druge degenerativne bolesti kosti i hrskavica; akutni ili hronični otkaz organa, uključujući insuficijenciju bubrega, insuficijenciju jetre (uključujući ciroza i hepatitis), i pankreatitis; ishemijsku- reperfuzionu povredu povezanu sa trombotskim ili hemoragijskim udarom, subarahnoidno krvarenje, cerebralni vazospazam, miokardijalni infarkt, šok, ili trauma, komplikacije od transplantacije organa ili tkiva uključujući akutni ili hronični otkaz ili odbijanje transplanta i bolest grafta-naspram-domaćina; bolesti kože uključujući atopični dermatitis i akne; sepsu i septički šok; prekomernu upalu povezanusa infekcijom, uključujući respiratornu upalu povezanu sa influencom i infekcijama gornjih disajnih puteva; mukozitis povezan sa
terapijom protiv kancera, uključujući terapiju zračenja ili hemoterapiju; i ozbiljne opekotine.
[0043]Kod nekih izvođenja, jedinjenja prema ovom opisu su u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Kod drugih izvođenja, jedinjenja prema ovom opisu nisu u obliku farmaceutski prihvatljivih soli.
[0044]Kod nekih izvođenja, jedinjenja prema ovom opisu mogu biti estri iz gornjih formula. Estri mogu, na primer, da nastanu kao rezultat iz reakcije kondenzacije između hidroksi grupe iz formule i grupe karboksilne kiseline biotina.
[0045]Kod nekih izvođenja, jedinjenja prema ovom opisu mogu biti prisutna kao mešavina stereoizomera. Kod drugih izvođenja, jedinjenja prema ovom opisu su prisutna kao jednostruki stereoizomeri.
[0046]Kod nekih izvođenja, jedinjenja iz ovog opisa mogu biti inhibitori IFN-y-indukovane proizvodnje azotnog oksida (NO) u makrofagima, na primer, imaju IC50 vrednost ili manju od 0,2 uM.
[0047]Druga opšta varijantna rešenja ovog opisa razmatraju farmaceutsku supstancu koja obuhvata kao aktivni sastojak jedinjenje iz ovog opisa i farmaceutski prihvatljiv nosač. Supstanca može, na primer, da bude prilagođena a primenu putanjom izabranom iz grupe koja obuhvata oralno, intradipozalno, intraarterijskom, intraartikularno, intrakranijalno, intradermalno, intralezionalno, intramuskularno, intranazalno, intraokularno, intraperikardijalno, intraperitonealno, intrapleuralno, intraprostatički, intrarektalno, intratekalno, intratrahealno, intratumoralno, intraumbilikalno, intravaginalno, intravenozno, intravezikularno, intravitrealno, lipozomalno, lokalno, mukozalno, oralno, parenteralno, rektalno, supkonjunktivalno, supkutano, sublingvalno, topikalno, transbukalno, transdermalno, vaginalno, u kremama, u lipidnim supstancama, preko katetera, preko lavaže, preko kontinualne infuzije, preko infuzije, preko inhalacije, preko injekcije, preko lokalne isporuke, preko lokalizovane perfuzije, kupanje ciljnih ćelija direktno, ili bilo koja njihova kombinacija. Kod određenih izvođenja, ovu supstancu je moguće formulisati za oralnu isporuku. Kod određenih izvođenja, ova supstanca se formuliše kao tvrda ili meka kapsula, tableta, sirup, suspenzija, vafl, ili eliksir. Kod izvesnih izvođenja, meka kapsula je želatinska kapsula. Izvesne supstance mogu obuhvatiti zaštitnu oblogu, kao što su te supstance formulisane za oralnu isporuku. Izvesne supstance još obuhvataju agens koji odlaže apsorpciju, kao što su oni čije su supstance formulisane za oralnu isporuku. Izvesne supstance mogu još da obuhvate agens koji pojačava rastvorljivost ili još obuhvataju agens koji odlaže apsorpciju, disperzibilnost, kao što su supstance formulisane za oralnu isporuku. Izvesne supstance mogu da obuhvate jedinjenje prema ovom opisu, pri čemu se jedinjenje raspršuje u emulziji lipozoma, ulja i vode ili emulziji vode i ulja.
[0048]Još jedno opšte varijantno rešenje ovog opisa razmatra terapijski postupak koji obuhvata primenu farmaceutski delotvorne količine jedinjenja prema ovom opisu subjektu. Taj ispitanik može, na primer, da bude čovek. Ovi ili bilo koji drugi postupci prema ovom opisu mogu još da obuhvataju identifikovanje ispitanika kom je terapija potrebna.
[0049]Još jedan postupak ovog opisa razmatra postupak lečenja raka kod ispitanika, koji obuhvata primenu ispitaniku farmaceutski delotvorne količine jedinjenja iz ovog opisa. Kancer može biti bilo koji tip kancera, kao što je karcinom, sarkom, limfom, leukemija, melanom, mezotetiom, višestruki mijelom, ili seminom. Drugi tipovi kancera obuhvataju kancer bešike, krvi, kosti, moga, dojke, centralnog nervnog sistema, debelog creva, endometrijuma, ezofaga, genitourinarnog trakta, glave, grla, jetre, pluća, vrata, jajnika, pankreasa, prostate, slezine, tankih creva, velikih creva, želuca, ili testisa. Kod ovih ili drugih postupaka, ispitanik može biti primat. Ovaj ili bilo koji drugi postupak može još da obuhvati identifikovanje ispitanika kom je terapija potrebna. Ispitanik može imati porodičnu ili pacijentsku istoriju kancera. Kod izvesnih izvođenja, ispitanik ima simptome kancera. Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti primenjena preko bilo kog ovde opisanog postupka, kao što je lokalno. Kod izvesnih izvođenja, jedinjenje se primenjuje direktnom intratumornom injekcijom ili injekcijom u vaskulaturu tumora. Kod izvesnih izvođenja, jedinjenja je moguće primeniti sistematski. Ova jedinjenja je moguće primeniti intravenozno, intraarterijski, intramuskularno, intraperitonealno, potkožno ili oralno, u izvesnim izvođenjima.
[0050]Kod izvesnih izvođenja u vezi sa postupcima lečenja kancera kod ispitanika, koji obuhvataju primenu ispitaniku farmaceutski delotvorne količine jedinjenja iz ovog opisa, farmaceutski delotvornu količina je 0,1 - 1000 mg/kg. Kod izvesnih izvođenja, farmaceutski delotvorna količina se primenjuje ujednoj dozi na dan. Kod izvesnih izvođenja, farmaceutski delotvorna količina se primenjuje u dve ili više doza na dan. Jedinjenje je moguće primeniti dovođenjem u dodir ćelije tumora tokom ex vivo pročišćavanja, na primer. Ovaj postupak lečenja može da obuhvati jedno ili više od sledećih: a) izazivanje citotoksičnosti u ćeliji tumora; b) ubijanje ćelije tumora; c) izazivanje apoptoze u ćeliji tumora; d) izazivanje diferencijacije u ćeliji tumora; ili e) suzbijanje rasta u ćeliji tumora. Ćelija tumora može biti bilo kog tipa ćelije tumora, kao što je ćelija leukemije. Drugi tipovi ćelija obuhvataju, na primer, ćeliju kancera bešike, ćeliju kancera dojke, ćeliju kancera pluća, ćeliju kancera debelog creva, ćeliju kancera prostate, ćeliju kancera jetre, ćeliju kancera pankreasa, ćeliju kancera želuca, želiju kancera testisa, ćeliju kancera mozga, ćeliju kancera jajnika, ćeliju kancera limfoma, ćeliju kancera kože, ćeliju kancera mozga, ćeliju kancera kosti, ili ćeliju kancera mekog tkiva.
[0051]Kombinovana terapija lečenja se takođe razmatra u ovom opisu. Na primer, u vezi sa postupcima za lečenje kancera kod ispitanika, koji obuhvataju primenu ispitaniku farmaceutski delotvorne količine jedinjenja prema ovom opisu, postupak može još da obuhvati lečenje izabrano iz grupe koja obuhvata primenu farmaceutski delotvorne količine drugog leka, radioterapije, genske terapije, i hirurške operacije. Takvi postupci mogu još da obuhvate (1) dovođenje u dodir ćelije tumora sa jedinjenjem pre dovođenja u kontakt ćelije tumora sa drugim lekom, (2) dovođenje u kontakt ćelije tumora sa drugim lekom pre dovođenja u kontakt ćelije tumora sa ovim jedinjenjem, ili (3) dovođenje u kontakt ćelije tumora sa ovim jedinjenjem i tog drugog leka u isto vreme. Drugi lek može, u izvesnim izvođenjima, da bude antibiotski, antiinflamatoran, anti-neoplastični, anti-prolifekativni, anti-virusni, imunomodulatorni, ili imunosupresivni. Drugi lek može da bude alkilirajući agens, modulator androgenog receptora, citoskeletni ometač (smetnja), modulator estrogenskog receptora, inhibitor histonske deacetilaze, HMG-CoA reduktaze inhibitor, inhibitor transferaze prenil proteina transferase, modulator retinoidnog receptora, inhibitor topoizomeraze, ili inhibitor tirozin kinaze. Kod izvesnih izvođenja, drugi lek je 5- azacitidin, 5-fluorouracil, 9-cis-retinoinska kiselina, aktinomicin D, alitretinoin, sve-trans-retinoinska kiselina, anamicin, aksitinib, belinostat, bevacizumab, beksaroten, bosutinib, busulfan, kapecitabin, karboplatin, karmustin, CD437, cediranib, cetuksimab, hlorambucil, cisplatin, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, dasatinib, daunorubicin, decitabin, docetaksel, dolastatin-10, doksifluridin, doksorubicin, doksorubicin, epirubicin, erlotinib, etopozid, gefitinib, gemcitabin, gemtuzumab ozogamicin, heksametilmelamin, idarubicin, ifosfamid, imatinib, irinotekan, izotretinoin. iksabepilon, lapatinib, LBH589, lomustin, mehloretamin, melfalan, merkaptopurin, metotreksat, mitomicin, mitoksantron, MS-275, neratinib, nilotinib, nitrosourea, oksaliplatin, paklitaksel, plikamicin, prokarbazin, semaksanib, semustin, natrijum butirat, natrijum fenilacetat, streptozotocin, suberoilanilid hidroksaminska kiselina, sunitinib, tamoksifen, tenipozid, tiopeta, tioguanin, topotekan, TRAIL, trastuzumab, tretinoin, trihostatin A, valproinska kiselina, valrubicin, vandetanib, vinblastin, vinkristin, vindezin, ili vinorelbin.
[0052]Jedinjenja prema ovom pronalasku za upotrebu u postupcima za lečenje ili sprečavanje bolesti za komponentom upale kod ispitanika, koja obuhvata primenu ispitaniku farmaceutski delotvorne količine jedinjenja iz ovog opisa se takođe razmatraju. Bolest može biti, na primer, lupus ili reumatoidni artritis. Bolest može biti inflamatorna bolest creva, kao što je Kronova bolest ili ulcerozni kolitis. Bolest sa komponentom upale može biti kardiovaskularna bolest. Bolest sa komponentom upale može biti dijabetes, kao što je tip 1 uku tip 2 dijabetesa. Jedinjenja iz ovog opisa moguće je takođe koristiti za lečenje komplikacija povezanih sa dijabetesom. Takve komplikacije su dobro poznate u ovoj oblasti i obuhvataju, na primer, gojaznost, hipertenziju, aterosklerozu, koronarnu bolest srca, moždani udar, perifernu vaskularnu bolest, hipertenziju, nefropatiju, neuropatiju, mionekrozu, retinopatiju i metabolički sindrom (sindrom X). Ova bolest sa komponentom upale može biti bolest kože, kao što je psorijaza, akne, ili atopični dermatitis. Primena jedinjenja prema ovom opisu u postupcima lečenja kao što su bolesti kože može biti, na primer, topikalna ili oralna.
[0053]Bolest sa komponentom upale može biti metabolički sindrom (sindrom X). Za pacijenta koji ima ovaj sindrom karakteristično je da ima tri ili više simptoma izabranih iz sledeće grupe od pet simptoma: (1) gojaznost u predelu struka; (2) hipertrigliceridemija; (3) nizak holesterol lipoproteina visoke gustine (HDL); (4) visok pritisak krvi; i (5) povišen nivo glukoze natašte, koji može biti u opsegu karakteristika Tipa 2 dijabetesa ako je pacijent takođe dijabetičar. Svaki od ovih simptoma se definiše u trećem izveštaju ekspertskog panela o detekciji, evaluaciji i lečenju visokog holesterola u krvi kod odraslih nacioalnog programa za obrazovanje o holesterolubn ((Panel o lečenju odraslih III, ili ATP III) Nacionalni institut za zdravlje, 2001,NIHpublikacija br. 01-3670)
(Adult Treatment Panel III, ili ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01-3670.
[0054]Pacijenti sa metaboličkim sindromom, bez obzira da li imaju ili nemaju ili razvijaju neskriveni dijabetes melitus, imaju povećani rizik od razvoja makrovaskularnih i mikrovaskularnih komplikacija koje su navedene iznad koje se javljaju sa tipom 2 dijabetesa, kao što je ateroskleroza i koronarna bolest srca.
[0055]Jedinjenja prema ovom pronalasku moguće je takođe koristiti u postupku za lečenje ili sprečavanje kardiovaskularne bolesti kod ispitanika, koji obuhvata primenu farmaceutski delotvorne količine jedinjenja prema ovom pronalasku ispitaniku. Kardiovaskularna bolest može biti, na primer, ateroskleroza, kardiomiopatija, urođena bolest srca, kongestivno zatajenje srca, miokarditis, reumatična bolest srca, bolest zaliska, bolest srčane arterije, endokarditis, ili infarkt miokarda. Kombinovana terapija se takođe razmatra za takve postupke. Na primer, takvi postupci mogu još da obuhvate primenu farmaceutski delotvorne količine drugog leka. Drugi lek može da bude, na primer, lek koji snižava holesterol, anti-hiperlipidemik, blokator kalcijumovih kanala, antihipertenziv, ili inhibitor HMG-CoA reduktaze. Neograničavajući primeri drugih lekova obuhvataju amlodipin, aspirin, ezetimib, felodipin, lacidipin, lerkanidipin, nikardipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin ili nitrendipin. Drugi neograničavajući primeri drugih lekova obuhvataju atenolol, bucindolol, karvedilol, klonidin, doksazosin, indoramin, labetalol, metildopa, metoprolol, nadolol, oksprenolol, fenoksibenzamin, fentolamin, pindolol, prazosin, propranolol, terazosin, timolol ili tolazolin. Drugi lek može biti, na primer, statin, kao Što je atorvastatin, cervistatin, fluvastatin, lovastatin, mevastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin ili simvastatin.
[0056]Jedinjenja prema ovom pronalasku moguće je takođe koristiti u postupcima za lečenje ili sprečavanje neurodegenerativne bolesti kod ispitanika, koji obuhvata primenu farmaceutski delotvorne količine jedinjenja prema ovom pronalasku ispitaniku. Ova neurodegenerativna bolest može, na primer, da bude izabrana iz grupe koja obuhvata Parkinsonovu bolest, Alchajmerovu bolest, multipla sklerozu (MS), Huntingtonovu bolest i amiotrofičnu lateralnu sklerozu. Kod određenih izvođenja, neurodegenerativna bolest je Alchajmerova bolest. Kod određenih izvođenja, neurodegenerativna bolest je MS, kao što je primarno progresivna, sekundarno progresivno pogoršanje zdravstvenog stanja - slabljenje (relapsirajuće-remitivno) ili progresivno pogoršanje zdravstvnog stanja za multipla sklerozu (MS). Ispitanik može, na primer, da bude primat. Ispitanik može, na primer, da bude čovek.
[0057]U određenim izvođenjima postupci za lečenje ili sprečavanje neurodegenerativne bolesti kod ispitanika, koji obuhvata primenu ispitaniku farmaceutski delotvorne količine jedinjenja prema ovom pronalasku, lečenje suzbija, demijelinizaciju neurona u mozgu ispitanika ili kičmenom stubu. U izvesnim izvođenjima, lečenje potiskuje inflamatorno oštećenje mijelinske opne (demijelinizaciju). Kod izvesnih izvođenja, terapija potiskuje transekciju neuronskih aksona u mozgu ili kičmenoj moždini ispitanika. Kod izvesnih izvođenja, terapija potiskuje transekciju neurita u mozgu ili kičmenoj moždini ispitanika. U izvesnim izvođenjima, terapija potiskuje neuronsku apoptozu u mozgu ili kičmenoj moždini ispitanika. Kod izvesnih izvođenja, terapija potiskuje transekciju neuronskih aksona u mozgu ili kičmenoj moždini ispitanika. Kod izvesnih izvođenja, terapija vraća izgubljenu funkciju posle MS napada. Kod izvesnih izvođenja, terapija sprečava novi MS napad. Kod izvesnih izvođenja, terapija sprečava nemogućnost koja nastane od MS napada.
[0058]Jedno opšte varijantno rešenje ovog opisa razmatra jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja ili sprečavanja poremećaja koji karakteriše prekomerna ekspresija iNOS gena kod ispitanika, koji obuhvata primenu farmaceutski delotvorne količine jedinjenja prema ovom pronalasku ispitaniku.
[0059]Jedno opšte varijantno rešenje ovog opisa razmatra jedinjenje za upotrebu u postupku suzbijanja IFN-y-indukovane proizvodnje azotnog oksida u ćelijama ispitanika, koja obuhvata primenu pomenutom ispitaniku farmaceutski delotvorne količine jedinjenja prema ovom pronalasku.
[0060] Jedinjenja prema ovom pronalasku moguće je takođe koristiti u postupku za lečenje ili sprečavanje poremećaja koji karakteriše prekomernoispoljavanje COX-2 gena kod ispitanika, koji obuhvata primenu ispitaniku farmaceutski delotvorne količine jedinjenja prema ovom pronalasku.
[0061]Jedinjenja prema ovom pronalasku moguće je takođe koristiti u postupku za lečenje renalne/bubrežne bolesti (RKD) kod ispitanika, koja obuhvata primenu ispitaniku farmaceutski delotvorne količine jedinjenja prema ovom pronalasku. Videti U.S. prijavu patenta 12/352,473. RKD može nastati kao rezultat iz, na primer, toksičnog napada. Toksični napad može kao rezultat nastati iz, na primer, agensa za sliku ili leka. Lek može biti hemoterapeutik, na primer. RKD može kao rezultat nastati iz ishemijske/reperfuzione povrede, u izvesnim izvođenjima. Kod izvesnih izvođenja, RKD nastaje kao rezultat iz dijabetesa ili hipertenzije. RKD može nastati kao rezultat iz autoimune bolesti. RKD je još moguće definisati kao hronični RKD, ili akutni RKD.
[0062]Kod izvesnih postupaka za lečenje renalne/bubrežne bolesti (RKD) od ispitanika, koji obuhvataju primenu ispitaniku farmaceutski delotvorne količine jedinjenja iz ovog opisa, ispitanik je prošao ili prolazi dijalizu. Kod izvesnih izvođenja, ispitanik je prošao ili je kandidat da prođe transplantaciju bubrega. Ispitanik može, na primer, da bude primat. Primat može biti čovek. Ispitanik u ovom ili bilo kom drugom postupku može biti, na primer, krava, konj, pas, mačka, svinja, miš, pacov ili zamorac (morsko prase).
[0063]Takođe se u ovom opisu razmatra jedinjenje za upotrebu u postupku za poboljšanje glomerularne brzine filtracije ili čišćenja kreatinina kod ispitanika, koji obuhvata primenu ispitaniku farmaceutski delotvorne količine jedinjenja prema ovom pronalasku.
[0064]Postupci sintetisanja jedinjenja prema ovom pronalasku se takođe razmatraju. U određenim izvođenjima, takvi postupci mogu da obuhvate postupak pravljenja ciljnog jedinjenja definisanog formulom: koja obuhvata reagovanje jedinjenja iz formule:
sa oksidacionim agensom pod nizom uslova da se formira ciljno jedinjenje.
[0065]U ovom se opisu takođe razmatraju kompleti, kao što je komplet koji obuhvata: jedinjenje iz ovog pronalaska; i uputstva koja obuhvataju jedan ili više oblika informacije izabrane iz grupe koja obuhvata označavanje stanja bolesti za koje jedinjenje treba da bude primenjeno, informaciju o skladištenju za ovo jedinjenje, informaciju o doziranju i uputstva o načinu kako primeniti jedinjenje. Komplet može da obuhvati jedinjenje prema ovom opisu u višedoznom obliku.
[0066]Drugi ciljevi, karakteristiike i prednosti ovog opisa će postati očigledni iz sledećeg detaljnog opisa. Treba razumeti, međutim, da detaljan opis i specifični primeri, pri označavanju specifičnih izvođenja prema ovom pronalasku, su dati samo kao ilustracija. Imajte u vidu da samo zbog proste dodele jedinjenju određene generičke formule ne znači da ono ne može da pripada drugoj
generičkoj formuli.
KRATAK OPIS NACRTA
[0067]Sledeći nacrti predstavljaju deo ove specifikacije i obuhvaćeni su da još prikažu izvesna varijantna rešenja ovog opisa. Ovaj pronalazak je moguće bolje razumeti sa pozivom na jedan od ovih nacrta u kombinaciji sa detaljnim opisom specifičnih ovde predstavljenih izvođenja.
SL. 1-4, 6i8. Inhibicija NO proizvodnje.RAVV264.7 makrofagi su prethodno tretirani sa DMSO ili lekovima pri različitim koncentracijama (nM) tokom 2 sata, zatim su tretirani sa 20 ng/ml IFNy tokom 24 sata. Koncentracija NOUpodlozi je utvrđena korišćenjem sistema reagensa Griess; održivost ćelije je određena korišćenjem VVST-l reagensa.
SL. 5. Potiskivanje IL-6 izazvane STAT3 fosforilacije.HeLa ćelije su tretirane sa DMSO ili su nagovestile jedinjenja pri 2 u.M tokom 6 sati i naknadno stimulisali sa 20 ng/ml IL-6 tokom 15 minuta. Phosforilisani STAT3 i ukupni STAT3 nivoi su ispitivani tehnikom Vestern blota. Jedinjenja402, 402-02, 402-55, 402-56i402-57su jedinjenja porejenja (videti Primer 1).
SL. 7. CDDO-TFEA (TP-500) se detektuje navišimnivoima u mišjem mozgu nego CDDO-EA (TP-319).CD-1 miševi su hranjeni bilo 200 ili 400 mg/kg režimom ishrane od bilo TP-319 ili TP-500 tokom 3,5 dana, i TP nivou u mozgovima miševa su analizirani putem LC/MS. Strukture TP-319 i TP-500 su prikazane ovde.
OPIS ILUSTRATIVNIH IZVOĐENJA
[0068]Ovde su opisana, na primer, nova jedinjenja sa antioksidansnim i antiinflamatornim svojstvima, postupci za njihovu proizvodnju, i postupci za njihovu upotrebu, uključujući za lečenje i/ili sprečavanje bolesti.
I. Definicije
[0069]Kao što se ovde koristi, "vodonik" znači -H; "hidroksi" znači -OH; "okso" znači =0; "halo" znači nezavisno -F, -Cl, -Br ili -I; "amino" znači -NH2(videti dole za definicije grupa koje sadrže pojam amino, npr., alkilamino); "hidroksiamino" znači -NHOH; "azot" znači -N02; imino znači =NH (videti dole za definicije grupa koje sadrže pojam, npr., alkilamino); "cijano" znači -CN; "azido" znači -N3; "fosfat" znači - OP(0)(OH)2; "merkapto" znači -SH; "tio" znači =S; "sulfonamido" znači -NHS(0)2- (videti dole za definicije grupa koje sadrže pojam sulfonamido, npr., alkilsulfonamido); "sulfonil" znači -S(0)2-(videti dole za definicije grupa koje sadrže pojam sulfonil, npr., alkilsulfonil); "sulfinil" znači -S(O)-(videti dole za definicije grupa koje sadže pojam sulfinil, npr., alkilsulfinil); i "silil" znači -SiH3 (videti dole za definicije grupe(a) ispod za definicije grupe(a) koje sadrže pojam silil, npr., alkilsilil).
[0070]Za grupe dole, sledeći indeksi u velikim zagradama bliže definišu grupe na sledeći: "(Cn)" definiše tačan broj (n) atoma ugljenika u grupi. "(C<n)" definiše maksimalni broj (n) atoma ugljenika koji mogu biti u grupi, sa minimalnim brojem atoma ugljenika u takvom barem jednom, ali inače Što je moguće manje za grupu o kojoj se govori.Npr.,jasno je da minimalni broj atoma ugljenika u grupi "alkenil(c<8)" jeste 2, Na primer, "alkoksi(C<10)" određuje one alkoksi grupe koje imaju od 1 do 10 atoma ugljenika (npr., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,8, 9, ili 10, ili bilo koji opseg koji se može tu isporučiti( npr.,3-10 atoma ugljenika)). (Cn-n') definiše i minimalni (n) i maksimalni broj (n') atoma ugljenika u ovoj grupi. Slično, "alkil(C2-10)" označava one alkil grupe koje imaju od 2 do 10 atoma ugljenika( npr.,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ili 10, ili bilo koji opseg koji je tu moguće izvesti (npr, 3-10 atoma ugljenika)).
[0071]Pojam "alkil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisan" se odnosi na nearomatičnu monovalentnu grupu sa zasićenim atomom ugljenika kao tačkom dodira, linearnom, ili razgranatom, ciklo, cikličnom ili acikličnom strukturom, nema dvostruku ili trostruku ugljenik-ugljenik vezu, i nema atoma koji nisu ugljenik i vodonik. Grupe, -CH3 (Me), -CH2CH3 (Et), - CH2CH2CH3 ( n- Pr), -CH(CH3)2( izo- Pr),-CH(CH2)2 (ciklopropil), -CH2CH2CH2CH3 (r>-Bu), -CH(CH3)CH2CH3 (sefc-butil), -CH2CH(CH3)2 (/zo-butil), -C(CH3)3 (fert-butil), -CH2C(CH3)3 (/7eo-pentil), ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i cikloheksilmetil su neograničavajući primeri alkil grupa. Pojam "supstituisani alkil" se odnosi na nearomatičnu monovalentnu grupu sa zasićenim atomom ugljenika kao tačkom spoja, linearni ili razgranati, ciklo, ciklična ili aciklična struktura, nema dvostrukih ili trostrukih veza ugljen i k-ugljenik, i barem jedan atom nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, i S. Sledeće grupe su neograničavajući primeri supstituisanih alkil grupa: -CH2OH, -CH2CI, -CH2Br, -CH2SH, -CF3, -CH2CN, -CH2C(0)H, - CH2C(0)OH, -CH2C(0)OCH3, -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHCH3, -CH2C(0)CH3, -CH2OCH3, - CH2OCH2CF3, -CH2OC(0)CH3, -CH2NH2, -CH2<N>HCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2CI, - CH2CH2OH, -CH2CF3, -CH2CH2OC(0)CH3, -CH2CH2NHC02C(CH3)3, i -CH2Si(CH3)3.[0072]Pojam "alkandiil" kada se koristi bez "supstituisanog" modifikatora se odnosi na nearomatičnu dvovalentnu grupu, pri čemu je alkandiil grupa spojena sa dveaveze, sa jednom ili dva atoma zasićenog ugljenika kao tački (ama) spoja, linearna ili razgranata ciklo ciklična ili aciklična struktura, bez dvostrukih ili trostrukih veza ugljen i k-ugljenik, i bez atoma koji nije ugljenik i vodonik. Ove grupe, -CH2- (metilen), -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2CH2-, i
su neograničavajući primeri alkandiil grupa. Pojam "supstituisani alkandiil" se odnosi na nearomatičnu monovalentnu grupu pri čemu se alkindiil grupa spaja sa dve a veze, sa jednom ili dva atoma zasićenog ugljenika kao taćki(ama) spoja, linearna ili razgranata, ciklo, ciklična ili aciklična struktura, nema dvostrukih ili trostrukih veza ugljenik-ugljenik, i barem jedan atom nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, i S. Sledeće grupe su neograničavajući primeri supstituisanih alkandiil grupa: -CH(F)-, -CF2-, -CH(CI)-, -CH(OH)-, -
CH(0CH3)-, i -CH2CH(CI)-.
[0073]Pojam "alkenil" kada se koristi bez "supstituisanog" modifikatora se odnosi na monovalentnu grupu sa nearomatičnim atomom ugljenika kao tačkom spoja, linearnom, ili razgranatom, ciklo, cikličnom ili acikličnom strukturom, bez dvostruke ili trostruke ugljenik-ugljenik veze, i bez atoma koji nisu ugljenik i vodonik. Neograničavajući primeri alkenil grupa obuhvataju: - CH=CH2(vinil), -CH=CHCH3, -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CH2(alil), -CH2CH=CHCH3, i - CH=CH-C5H5. Pojam "supstituisani alkenil" se odnosi na monovalentnu grupu sa atomom nearomatičnog ugljenika kao tačkom spoja, barem jednu nearomatičnu dvostruku ugljenik-ugljenik vezu, bez trostrukih veza ugljenik-ugljenik, i linearne ili razgranate, ciklo, ciklične ili aciklične strukture, i barem jednog atoma nezavisno izabranog iz grupe koja obuhvata N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, i S. Grupe -CH=CHF, -CH=CHCIi -CH=CHBr, su neograničavajući primeri supstituisanih alkenil grupa.
[0074]Pojam "alkendiil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisan" se odnosi na nearomatičnu dvovalentnu grupu, pri čemu se alkendiil grupa sapaja sa dve a veze, sa dva atoma ugljenika kao tačke spoja, linearne ili razgranate, ciklo, ciklične ili aciklične strukture, barem jedne nearomatične dvostruke ugljenik-ugljenik veze, bez trostrukih ugljenik-ugljenik veza, i bez atoma koji nije ugljenik i vodonik. Grupe, -CH=CH-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH2-, i
su neograničavajući primeri alkendiil grupa. Pojam "supstituisani alkendiil" se odnosi na nearomatičnu dvovalentnu grupu pri čemu se alkendiil grupa spaja sa dveaveze, sa jednom ili dva atoma ugljenika kao tačkama spoja, linearna ili razgranata, ciklo, ciklična ili aciklična struktura, barem jedna nearomatična dvostruka ugljenik-ugljenik veza, nema trostrukih ugljenik-ugljenik veza, i barem jedan atom nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, i S. Sledeće grupe su neograničavajući primeri supstituisanih alkendiil grupa: -CF=CH-, -C(OH)=CH-, i
-CH2CH=C(CI)-.
[0075]Pojam "alkinil" kada se koristi bez "supstituisanog" modifikatora se odnosi na monovalentnu grupu sa nearomatičnim atomom ugljenika kao tačkom spoja, linearnom, ili razgranatom, ciklo, cikličnom ili acikličnom strukturom, barem jednom trostrukom ugljenik-ugljenik vezom, i bez atoma koji nisu ugljenik i vodonik. Ove grupe, -C=CH, -C=CCH3, -CsCCsHS i - CH2C=CCH3, su neograničavajući primeri alkinil grupa. Pojam "supstituisani alkinil" se odnosi na monovalentnu grupu sa atomom nearomatičnog ugljenika kao tačkom spoja i barem jednom trostrukom ugljenik-ugljenik vezom, linearne ili razgranate, ciklo, ciklične ili aciklične strukture, i barem jednim atomom nezavisno izabranim iz grupe koja obuhvata N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, i S. Grupa, -C=CSi(CH3)3, je neograničavajući primer supstituisane alkinil, grupe.
[0076]Pojam "alkindiil" kada se koristi bez "supstituisanog" modifikatora se odnosi na nearomatičnu dvovalentnu grupu, pri čemu je alkindiil grupa spojena sa dve a veze, sa dva atoma ugljenika kao tačkama spoja, linearnom, ili razgranatom, ciklo, cikličnom ili acikličnom strukturom, barem jednom trostrukom ugljenik-ugljenik vezom, i nema atoma koji nisu ugljenik i vodonik. Ove grupe, - C=C-, -C=CCH2-, i -C=CCH(CH3)- su neograničavajući primeri alkinediil grupa. Pojam "supstitutisani alkindiil" se odnosi na nearomatičnu dvovalentnu grupu, pri čemu se alkindiil grupa spaja sa dve a- veze, sa dva atoma ugljenika kao tačkama spoja, linearna ili razgranata, ciklo, ciklična ili aciklična struktura, barem jedna trostruka ugljeni-ugljenik veza, i barem jedan atom nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, i S. Grupe -C=CCFH- i - C=CHCH(CI)- su neograničavajući primeri supstituisanih alkindiil grupa.
[0077]Pojam "aril" kada se koristi bez modifikatora "supstituisan" odnosi na monovalentnu grupu sa aromatičnim atomom ugljenika kao tačkom spoja, pomenuti atom ugljenika formira deo strukture šestočlanog aromatičnog prstena pri čemu su atomi prstena svi ugljenik, i pri čemu monovalentna grupa ne obuhvata nijedan atom koji nije ugljenik i vodonik; Neograničavajući primeri aril grupa obuhvataju fenil (Ph), metilfenil, (dimetil)fenil, -C6H4CH2CH3 (etilfenil), - C6H4CH2CH2CH3 (propilfenil), -C6H4CH(CH3)2, -C6H4CH(CH2)2, -C6H3(CH3)CH2CH3
(metiletilfenil), -C6H4CH=CH2(vinilfenil), -C6H4CH=CHCH3, -C6H4C=CH, -C6H4C=CCH3, naftil, i monovalentna grupa izvedena iz bifenila. Pojam "supstituisani aril" se odnosi na monovalentnu grupu sa aromatičnim atomom uglejnika kao tačkom spoja, pomenuti atom ugljenika formira deo strukture šestočlanog aromatičnog prstena pri čemu su atomi prstena svi ugljenik, i pri čemu monovalentna grupa još ima barem jedan atom nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, i S. Neograničavajući primeri supstituisanih aril grupa obuhvataju grupe: -CqH4F, - C6H4CI, -C6H4Br, -C6H4I, -C6H40H, -C6H40CH3, -C6H40CH2CH3, -C6H40C(0)CH3, -CeH4NH2, -C6H4NHCH3, -C6H4N(CH3)2, -C6H4CH2OH, -C6H4CH2OC(0)CH3, - C6H4CH2NH2, -C6H4CF3, -C6H4CN, -C6H4CHO, -C6H4CHO, -C6H4C(0)CH3, - C6H4C(0)C6H5, -C6H4C02H, -C6H4C02CH3, -C6H4CONH2, -C6<H>4CONHCH3, i - C6H4CON(CH3)2.
[0078]Pojam "arendiil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisan" odnosi na dvovalentnu grupu, pri čemu se arendiil grupa se spaja sa dve a veze, sa aromatičnim atomima ugljenika kao tačkom spoja, pomenuti atomi ugljenika formiraju deo jedne ili više strukture(a) šestočlanog aromatičnog prstena pri čemu su svi atomi prstena ugljenik, i pri čemu monovalentna grupa ne obuhvata nijedan atom koji nije ugljenik i vodonik; Neograničavajući primeri arendiil grupa obuhvataju:
[0079]Pojam "supstituisani arendiil" se odnosi na dvovalentnu grupu, pri čemu se arendiil grupa spaja sa dve o veze, sa dva aromatična atoma ugljenika kao tačkama spoja, pomenuti atomi ugljenika formiraju deo jedne ili više strukture(a) šestočlanih aromatičnih prstena pri čemu su svi atomi prstena ugljenik, i pri čemu dvovalentna grupa ima i barem jedan atom koji je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, i S.
[0080]Pojam "aralkil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisan" se odnosi na monovalentnu grupu -alkandiil-aril, u kom se pojmovi alkandiil i aril svaki koristi u skladu sa gore datim definicijama. Neograničavajući primeri aralkila su: fenilmetil (benzil, Bn), 1-fenil-etil, 2-fenil-etil, indenil i 2,3-dihidroindenil, ukoliko indenil i 2,3-dihidro-indenil jesu samo primeri aralkila ukoliko kao tačka spoja u svakom slučaju jeste jedan od zasićenih atoma ugljenika. Kada se pojam "aralkil" koristi sa modifikatorom "supstituisan", posle jednog ili kada se supstituiše i alkandiil i aril. Neograničavajući primeri supstituisanih aralkila su: (3-hlorofenil)-metil, 2-okso-2-fenil-etil (fenilkarbonilmetil), 2-hloro-2-fenil-etil, hromanil pri čemu tačka spoja jeste jedan od zasićenih atoma ugljenika, i tetrahidrohinolinil pri čemu tačka spoja jeste jedan od zasićenih atoma.
[0081]Pojam "heteroaril" kada se koristi bez modifikatora "supstituisan" odnosi se na monovalentnu grupu sa aromatičnim atomom ugljenika ili atomom azota kao tačkom spoja, pomenuti atom ugljenika ili azota formira deo strukture aromatičnog prstena pri čemu je barem jedan atoma prstena azot, kiseonik ili sumpor, i pri čemu monovalentna grupa ne obuhvata nijedan atom koji nije ugljenik i vodonik, aromatični azot, aromatični kiseonik i aromatični sumpor. Neograničavajući primeri aril grupa obuhvataju akridinil, furanil, imidazoimidazolil, imidazopirazolil, imidazopiridinil, imidazopirimidinil, indolil, indazolinil, metilpiridil, oksazolil, fenilimidazolil, piridil, pirolil, pirimidil, pirazinil, hinolil, hinazolil, hinoksalinil, tetrahidrohinolinil, tienil, tnazinil, pirolopiridinil, pirolopirimidinil, pirolopirazinil, pirolotriazinil, piroloimidazolil, hromenil (pri čemu je tačka spoja jedan od aromatičnih atoma), i hromanil (pri čemu je tačka spoja jedan od aromatičnih atoma). Pojam "supstituisani heteroaril" kada se odnosi na monovalentnu grupu sa aromatičnim atomom ugljenika ili atomom azota kao tačkom spoja, pomenuti atom ugljenika ili azota formira deo strukture aromatičnog prstena pri čemu je barem jedan atom od atoma prstena azot, kiseonik ili sumpor, i pri čemu monovalentna grupa još ima barem jedan atom nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata nearomatični azot, aromatični kiseonik i aromatični sumpor F, Cl, Br, I, Si i P.
[0082]Pojam "heteroarendiil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisan" se odnosi na dvovalentnu grupu, pri čemu se heteroarendiil grupa spaja sa dve a veze, sa aromatičnim atomom ugljenika ili atomom azota kao tačkom spoja, pomenuta dva aromatična atoma atom ugljenika i atom azota kao tačkama spoja, pomenuti atomi ugljenika formiraju deo jedne ili više šestočlanih struktura aromatičnih prstena pri čemu su svi atomi prstena ugljenik, i pri čemu monovalentna grupa nema atome koji nisu ugljenik i vodonik. Neograničavajući primeri heteroarendiil grupa obuhvataju:
[0083]Pojam "supstituisani heteroarendiil" se odnosi na dvovalentnu grupu, pri čemu se heteroarendiil grupa spaja sa dve ar veze, sa dva aromatična atoma ugljenika kao tačkama spoja, pomenuti atomi ugljenika formiraju deo jedne ili više strukture(a) šestočlanih aromatičnih prstena pri čemu su svi atomi prstena ugljenik, i pri čemu dvovalentna grupa ima i barem jedan atom koji je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, i S.
[0084]Pojam "heteroaralkil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisan" se odnosi na monovalentnu grupu -alkandiil- heteroaril, u kojoj se pojmovi alkandiil i heteroaril svaki koristi u skladu sa ovde datim definicijama. Neograničavajući primeri aralalkila su: piridilmetil, i tienilmetil. Kada se pojam "heteroaralkil" koristi sa modifikatorom "supstituisan", supstituiše se bilo koji ili i alkandiil i heteroaril.
[0085]Pojam "acil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisan" se odnosi na monovalentnu grupu sa atomom ugljenika karbonil grupe kao tačkom spoja, još ima linearnu ili razgranatu, ciklo, cikličnu ili acikličnu strukturu, i nema dodatnih atoma koji nisu ugljenik ili vodonik, pored atoma kiseonika koji pripada karbonil grupi. Grupe, -CHO, -C(0)CH3(acetil, Ac), -C(0)CH2CH3, - C(0)CH2CH2CH3, -C(0)CH(CH3)2, -C(0)CH(CH2)2,<->C(0)C6H5, -C(0)C6H4CH3, - C(0)CgH4CH2CH3, -COCgH3(CH3)2, i -C(0)CH2CgH5, su neograničavajući primeri acil grupa. Pojam "acil" samim tim obuhvata, ali se ne ograničava na grupe koje se ponekad pominju kao "alkil karbonil" i "aril karbonil" grupe. Pojam "supstituisani acil" se odnosi na monovalentnu grupu sa atomom ugljenika karbonil grupe kao tačkom spoja, još ima linearnu ili razgranatu, ciklo, cikličnu ili acikličnu strukturu, i ima barem jedan atom, pored kiseonika karbonil grupe, nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, i S. Grupe, -C{0)CH2CF3, -C02H (karboksil), - C02CH3(metilkarboksil), -C02CH2CH3, -C02CH2CH2CH3, -C02C6H5, -C02CH(C<H>3)2, -C02CH(C<H>2)2, -C(0)NH2(karbamoil), - C(0)NHCH3, -C{0)NHCH2CH3, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH(CH2)2,<->CON(CH3)2, - CONHCH2CF3, -CO-piridil, -CO-imidazoil, i -C(0)N3, su neograničavajući primeri supstituisanih acil grupa. Pojam "supstituisani acil" obuhvata, ali se ne ograničava na, "heteroaril karbonil" grupe.
[0086] Pojam "alkiliden" kada se koristi bez modifikatora "supstituisan" odnosi se na dvovalentnu grupu =CRR', pri čemu se alkiliden grupa spaja sa jednom a-vezom i jednom71-vezom, u kojoj su R i R' nezavisno vodonik, alkil, ili R i R' se uzimaju zajedno da predstavljaju alkandiil. Neograničavajući primeri alkiliden grupa obuhvataju: =CH2,=CH{CH2CH3), i =C(CH3)2. Pojam "supstituisani alkiliden" se odnosi na grupu =CRR', pri čemu se alkilden grupa spaja na jednu ct-vezu ijednu 71-vezu, u kojoj su R i R' nezavisno vodonik, alkil, supstituisani alkil, ili R i R' su uzeti zajedno da predstavljaju supstituisani alkandiil, ukoliko je bilo koji od ova dva, R i R' supstituisani alkil ili R i R' se uzimaju zajedno da predstavljaju supstituisani alkandiil.
[0087]Pojam "alkilfosfat" kada se koristi bez modifikatora "supstituisan" odnosi se na grupu -OR, u kojoj je R alkil, kao što pojam definisan gore. Neograničavajući primeri alkoksi grupa obuhvataju: -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2)2, -O-ciklopentil, i -O-cikloheksil. Pojam "supstituisan alkoksi" se odnosi na grupu -OR, u kojoj je R supstituisani alkil, kao što je taj pojam definisan gore. Na primer, -OCH2CF3 je supstituisana alkoksi grupa.
[0088]Slično tome, pojmovi "alkeniloksi", "alkiniloksi", "ariloksi", "aralkoksi", "heteroariloksi", "heteroaralkoksi" i "aciloksi", kada se koriste bez modifikatora "supstituisan", se odnose na grupe, definisane kao -OR, u kojoj je R alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil i acil, prema navedenom redosledu, kao što su ti pojmovi gore definisani. Kada se bilo koji od pojmova alkeniloksi, alkiniloksi, ariloksi, aralkiloksi i aciloksi modifikuje pomoću "supstituisan," se odnosi na grupu -OR, u kojoj je R supstituisani alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil i acil, prema navedenom redosledu.
[0089]Pojam "alkilamino" kada se koristi bez modifikatora "supstituisan" odnosi se na grupu - NHR, u kojoj je R alkil, kao što je taj pojam definisan gore. Neograničavajući primeri alkilamino grupa obuhvataju: -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NHCH(CH2)2, - NHCH2CH2CH2CH3, -NHCH(CH)CH2CH3, -NHCH2CH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -NH-ciklopentil, i-NH-cikloheksil. Pojam "supstituisani alkilamino" kada se odnosi na grupu -NHR, u kojoj je R supstituisani alkil, kao što je taj pojam definisan gore. Na primer, -NHCH2CF3 je supstituisana alkilamino grupa.
[0090]Pojam "dialkilamino" kada se koristi bez modifikatora "supstituisan" se odnosi na grupu - NRR', u kojoj R i R' mogu biti iste ili različite alkil grupe, ili R i R' mogu biti uzeti zajedno da predstavljaju alkandiil koji ima dva ili više zasićenih atoma ugljenika, od kojih su barem dva spojena na atom azota. Neograničavajući primeri dialkilamino grupa obuhvataju: -NHC(CH3)3, - N(CH3)CH2CH3, -N(CH2CH3)2, /V-pirolidinil, i /V-piperidinil. Pojam "supstituisani dialkilamino" se odnosi na grupu -NRR', u kojoj R i R' mogu biti iste ili različite supstituisane alkil grupe, jedna od R ili R' je alkil i druga je supstituisani alkil, ili R i R' može biti uzet zajedno da predstavlja supstituisani alkandiil sa dva ili više zasićenih atoma ugljenika, od kojih su barem dva spojena na atom azota.
[0091]Pojmovi "alkoksiamino", "alkenilamino", "alkinilamino", "arilamino", "aralkilamino", "heteroarilamino", "heteroaralkilamino", i "alkilsulfonilamino" kada se koriste bez modifikatora "supstituisan", se odnose na grupe, definisane kao -NHR, u kojoj je R alkoksi, alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil i alkilsulfonil, prema navedenom redosledu, kao što su ti pojmovi definisani gore. Neograničavajući primer arilamino grupa je -NHCgh^. Kada se bilo koji od pojmova alkoksiamino, alkenilamino, alkinilamino, arilamino, aralkilamino, heteroarilamino, heteroaralkilamino i alkilsulonilamino modifikuje pomoću "supstituisan," on se odnosi na grupu - NHR, u kojoj R jeste supstituisan alkoksi, alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil i alkilsulfonil, prema navedenom redosledu.
[0092]Pojam "amido" (acilamino), kada se koristi bez modifikatora "supstituisan" odnosi se na grupu -NHR, u kojoj je R acil, kao što je taj pojam definisan gore. Neograničavajući primer acilamino grupe je -NHC(0)CH3. Kada se pojam amido koristi sa modifikatorom "supstituisan" odnosi se na grupu -NHR, u kojoj je R supstituisani acil, kao što je taj pojam definisan gore. Grupe
-NHC(0)OCH3 i -NHC(0)NHCH3 su neograničavajući primeri supstituisanih amido grupa.
[0093]Pojam "alkilamino" kada se koristi bez modifikatora "supstituisan" odnosi se na grupu =NR, u kojoj je alkilimino grupa spojena sa jednom avezom i jednom 7c vezom, gde je R alkil, kao što je taj pojam definisan gore. Neograničavajući primeri alkilimino grupa obuhvataju: =NCH3, =NCH2CH3 i =N-cikloheksil.
[0093]Pojam "supstituisani alkilamino" se odnosi na grupu =NR, u kojoj je alkilimino grupa spojena sa jednom avezom i jednom71vezom, gde je R supstituisani alkil, kao što je taj pojam definisan gore. Na primer, =NCH2CF3 je supstituisana alkilimino grupa.
[0094]Slično, pojmovi "alkenilimino", "alkinilimino", "arilimino", "aralkilimino", "heteroarilimino", "heteroaralkilimino" i "acilimino", kada je korišćen bez modifikatora "supstituisan", se odnosi na grupe, definisane kao =NR, pri čemu se alkilimino grupa spaja na jednu o-vezu i jednu71-vezu, u kojoj je R alkenil", alkinil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil i acil, prema navedenom redosledu, kao što su ti pojmovi definisani gore. Kada se bilo koji od ovih pojmova alkenilimino, alkinilimino, arilimino, aralkilimino i acilimino modifikuje pomoću "supstituisan," odnosi se na grupu =NR, pri čemu se alkilimino grupa se spaja sa jednomavezom i jednom7t vezom, u kojoj je R supstituisan alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil i acil, prema navedenom redosledu.
[0095]Pojam "fluoroalkil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisan" odnosi se na alkil, kao što je taj pojam definisan gore, u kom se jedan ili više fluora supstituisan za vodonike. Ove grupe, - CH2F, -CF3, and -CH2CF3 su neograničavajući primeri fluoroalkil grupa. Pojam "supstituisani fluoroalkil" se odnosi na nearomatičnu monovalentnu grupu sa zasićenim atomom vodonika kao tačkom spoja, linearna ili razgranata, ciklo, ciklična ili aciklična struktura, barem jedan atom fluora, nema dvostrukih ili trostrukih veza ugljenik-ugljenik, i barem jedan atom nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata N, O, Cl, Br, I, Si, P, i S. Sledeća grupa je neograničavajući primer supstituisanog fluoroalkila: -CFHOH.
[0096]Pojam "alkilfosfat" kada se koristi bez modifikatora "supstituisan" odnosi se na grupu - OP(0)(OH)(OR), kod koje je R alkil, kao što je taj pojam definisan gore. Neograničavajući primeri alkilfosfatnih grupa obuhvataju: -OP(0){OH)(OMe) i -OP(0)(OH)(OEt). Pojam "supstituisani alkilfosfat" kada se odnosi na grupu -OP(0)(OH)(OR), u kojoj je supstituisani alkil, kao što je taj pojam definisan gore.
[0097]Pojam "dialkilfosfat" kada se koristi bez modifikatora "supstituisan" se odnosi na grupu - OP(0)(OR)(OR'), u kojoj R i R' mogu biti iste ili različite alkil grupe; ili R i R' mogu biti uzeti zajedno da predstavljaju alkandiil koji ima dva ili više zasićenih atoma ugljenika, od kojih su barem dva spojena preko atoma kiseonika na atom fosfora. Neograničavajući primeri grupa dialkilfosfata obuhvataju: -OP(0)(OMe)2, -OP(0)(OEt)(OMe) i -OP(0)(OEt)2. Pojam "supstituisani dialkilfosfat" se odnosi na grupu -OP{0)(OR)(OR'), u kojoj R i R' mogu biti iste ili različite supstituisane alkil grupe, jedna od R ili R' je alkil i druga je supstituisani alkil, ili R i R' mogu biti uzeti zajedno da predstave supstituisani alkandiil sa dva ili više zasićenih atoma ugljenika, od kojih su barem dva spojena preko atoma kiseonika na atom fosfora.
[0098]Pojam "alkiltio" kada se koristi bez modifikatora "supstituisan" odnosi se na grupu -SR, u kojoj je R alkil, kao što je taj pojam definisan gore. Neograničavajući primeri alkiltio grupa obuhvataju: -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH(CH3)2, -SCH(CH2)2, -S-ciklopentil, i -S-cikloheksil. Pojam "supstituisani alkiltio" kada se odnosi na grupu -SR, u kojoj je R supstituisani alkil, kao što je taj pojam definisan gore. Na primer, =SCH2CF3 je supstituisana alkiltio grupa.
[0099]Slično, pojmovi "alkeniltio", "alkiniltio", "ariltio", "aralkiltio", "heteroariltio", "heteroaralkiltio", i "aciltio", kada se koriste bez modifikatora "supstituisan", se odnose na grupe, definisane kao -SR, u kojoj je R alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil i acil, prema navedenom redosledu, kao što su ti pojmovi definisani gore. Kada se bilo koji od pojmova alkeniltio, alkiniltio, ariltio, aralkiltio, heteroariltio, heteroaralkiltio, i aciltio modifikuje pomoću "supstituisan," odnosi se na grupu -SR, u kojoj je R supstituisani alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil i acil, prema navedenom redosledu.
[0100]Pojam "tioacil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisan" se odnosi na monovalentnu grupu sa atomom ugljenika tiokarbonil grupe kao tačkom spoja, još ima linearnu ili razgranatu, ciklo, cikličnu ili acikličnu strukturu, i nema dodatnih atoma koji nisu ugljenik ili vodonik, pored atoma sumpora koji pripada karbonil grupi. Ove grupe, -CHS, -C(S)CH3, -C(S)CH2CH3, -C(S)CH2CH2CH3, -C(S)CH(CH3)2, - C(S)CH(CH2)2, -C(S)C6H5, -C(S)C6H4CH3, -C(S)C6H4CH2CH3, -C(S)C6H3(CH3)2, i - C(S)CH2CeH5, su neograničavajući primeri tioacil grupa. Pojam "tioacil" samim tim obuhvata, ali se ne ograničava na grupe koje se ponekad pominju kao "alkil tiokarbonil" i "aril tiokarbonil" grupe. Pojam "supstituisani tioacil" se odnosi na radikal sa atomom ugljenika kao tačkom spoja, atom ugljenika je deo tiokarbonil grupe, još ima linearnu Ni razgranatu, ciklo, cikličnu ili acikličnu strukturu, još ima barem jedan atom, pored atoma sumpora karbonil grupe, nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, i S. Grupe, -C(S)CH2CF3, -C(S)02H, -C(S)OCH3, - C(S)OCH2CH3, -C(S)OCH2CH2CH3, -C(S)OC6H5, -C(S)OCH(CH3)2, -C(S)OCH(CH2)2, - C(S)NH2, i -C(S)NHCH3, su neograničeni primeri supstituisanih tioacil grupa. Pojam "supstituisani tioacil" obuhvata, ali se ne ograničava na, "heteroaril tiokarbonil" grupe.
[0101]Pojam "alkilsulfonil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisan" odnosi se na grupu - S(0)2R, u kojoj je R alkil, kao što je taj pojam definisan gore. Neograničavajući primeri alkilsulfonil grupa obuhvataju: -S(0)2CH3, -S(0)2CH2CH3, -S(0)2CH2CH2CH3, -S(0)2CH(CH3)2, - S(0)2CH(CH2)2, -S(0)2-ciklopentil, i -S(0)2-cikloheksil. Pojam "supstituisani alkilsulfonil" kada se odnosi na grupu -S(0)2R, u kojoj je R supstituisani alkil, kao što je taj pojam definisan gore. Na primer,
-S(0)2CH2CF3 je supstituisana alkilsulfonil grupa.
[0102]Slično, pojmovi "alkenilsulfonil", "alkinilsulfonil", "arilsulfonil", "aralkilsulfonil", "heteroarilsulfonil", i "heteroaralkilsulfonil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisan", se odnosi na grupe, definisane kao -S{0)2R, u kojoj je R alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril, i heteroaralkil, prema navedenom redosledu, kao što su ti pojmovi definisani gore. Kada se bilo koji od pojmova alkenilsulfonil, alkinilsulfonil, arilsulfonil, aralkilsulfonil, heteroarilsulfonil, i heteroaralkilsulfonil modifikuje pomoću "supstituisan," odnosi se na grupu -S(0)2R, u kojoj je R supstituisani alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil, prema navedenom redosledu.
[0103]Pojam "alkilsulfinil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisan" odnosi se na grupu - S(0)R, u kojoj je R alkil, kao što je taj pojam definisan gore. Neograničavajući primeri alkilsulfinil grupa obuhvataju: -S{0)CH3, -S(0)CH2CH3, -S{0)CH2CH2CH3, -S(0)CH(CH3)2, - S(0)CH{CH2)2, -S(0)-ciklopentil, i -S(0)-cikloheksil. Pojam "supstituisani alkilsulfinil" kada se odnosi na grupu -S(0)R, u kojoj je R supstituisani alkil, kao što je taj pojam definisan gore. Na primer, -S(0)CH2CF3 je supstituisana alkilsulfinil grupa.
[0104]Slično, pojmovi "alkenilsulfinil", "alkinilsulfinil", "arilsulfinil", "aralkilsulfinil", "heteroarilsulfinil",
i "heteroaralkilsulfinil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisan", se odnosi na grupe, definisane kao -S(0)R, u kojoj je R alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril, i heteroaralkil, prema navedenom redosledu, kao što su ti pojmovi definisani gore. Kada se bilo koji od pojmova alkenilsulfinil, alkinilsulfinil, arilsulfinil, aralkilsulfinil, heteroarilsulfinil, i heteroaralkilsulfinil modifikuje pomoću "supstituisan," odnosi se na grupu -S(0)R, u kojoj je R supstituisani alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil, prema navedenom redosledu.
[0105]Pojam "alkilamonijak" kada se koristi bez modifikatora "supstituisan" se odnosi na grupu, definisanu kao -NH2R+, -NHRR'+, ili -NRR'R"+, u kojoj R, R' i R" su iste ili različite alkil grupe, ili bilo koja kombinacija dva od R, R' i R" može biti uzeta zajedno da predstavlja alkandiil. Neograničavajući primeri alkilamonijakove katjon grupe obuhvataju: -NH2(CH3r. -NH2(CH2CH3)<+.>-NH2(CH2CH2CH3)+ -NHfCH^*, -NH(CH2CH3)2\ -NH(CH2CH2CH3)2<+.>-N(CH3}3<*>-<N>(<CH>3)(CH2C<H>3}2<+,>-N(<C>H3}2(CH2C<H>3)<+,>-<NH>2<C>{<CH>3)3<*>,-NH(ciklopentil)2<+>, i-NH2(cikloheksil)<+>.
Pojam "supstituisani alkilamonijak" se odnosi na -NH2R<+>, -NHRR'<+>, ili -NRR'R"<+>, u kom je barem jedan od R, R' i R" jeste supstituisani alkil ili dva R, R' i R" može biti uzet zajedno da predstavlja supstituisani alkandiil. Kada je više od jednog od R, R' i R" supstituisani alkil oni mogu biti isti ili različiti. Bilo koji od R, R' i R" koji nisu bilo supstituisani alkil ili supstituisani alkandiil, mogu biti bilo alkil, bilo isti ili drugačiji, ili momgu biti uzeti zajedno da predstavljaju alkandiil sa dva ili više atoma ugljenika, od kojih su barem dva spojena na atom azota prikazan u formuli.
[0106]Pojam "alkilsulfonijum" kada se koristi bez modifikatora "supstituisan" se odnosi na grupu, -SRR'+, u kojoj R i R' mogu biti iste ili različite alkil grupe, ili R i R' može biti uzet zajedno da predstavlja alkandiil. Neograničavajući primeri alkilsulfonijum grupa obuhvataju: -SH(CH3)<+>, -SH(CH2CH3)<+>, -SH(CH2CH2CH3)\ -S(CH3)2<+>. -<S>(<C>H2C<H>3)2<+>, -S(CH2CH2CH3)2<+,>-SH(cikiopentil)<+>, i
SH(cikloheksil)<+>. Pojam "supstituisani alkilsulfonijum" se odnosi na grupu -SRR'<+>, u kojoj R i R' mogu biti iste ili različite supstituisane alkil grupe, jedna od R ili R' je alkil i druga je supstituisani alkil, ili R i R' može biti uzet zajedno da predstavlja supstituisani alkandiil. Na primer, - SH(CH2CF3)<+>je supstituisana alkilsulfonijum grupa.
[0107]Pojam "alkilsilil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisan" se odnosi na monovalentnu grupu, definisanu kao -SiH2R, -SiHRR', ili -SiRR'R", u kojoj R, R' i R" mogu biti iste ili različite alkil grupe, ili bilo koja kombinacija dva od R, R' i R" može biti uzeta zajedno da predstavlja supstituisani alkandiil. Grupe, -SiH2CH3, -SiH(CH3)2, -Si(CH3)3 i -Si(CH3)2C(CH3)3, su neograničavajući primeri nesupstituisanih alkilsilil grupa. Pojam "supstituisan alkilsilil" se odnosi - SiH2R, -SiHRR', ili -SiRR'R", u kom barem jedan od R, R' i R" jeste supstituisani alkil ili dva od R, R' i R" mogu biti uzeti zajedno da predstavljaju supstituisani alkandiil. Kada je više od jednog od R, R' i R" supstituisani alkil oni mogu biti isti ili različiti. Bilo koji od R, R' i R" koji nisu bilo supstituisani alkil ili supstituisani alkandiil, mogu biti bilo alkil, bilo isti ili drugačiji, ili mogu biti uzeti zajedno da predstavljaju alkandiil sa dva ili više zasićenih atoma ugljenika, od kojih su barem dva spojena na atom siliciju ma.
[0108]Pored toga, atomi koji čine jedinjenja iz ovog pronalaska su predviđeni da obuhvate sve izotopske oblike takvih atoma. Izotopi, kako se ovde koriste, obuhvataju te atome koji imaju isti atomski broj ali različite brojeve mase. Putem opšteg primera i bez ograničenja, izotopi vodonika obuhvataju tricijum i deuterijum, i izotopi ugljenika obuhvataju ?C i<14>C. Slično, pretpostavlja se da jedan ili više atoma ugljenika iz jedinjenja prema ovom pronalasku može biti zamenjen atomom(ima) silicijuma. Još se pretpostavlja i da jedan ili više atoma kiseonika iz jedinjenja prema ovom pronalasku može biti zamenjen atomom{ima) sumpora ili selena.
[0109]Jedinjenje koje ima formulu koja se predstavlja isprekidanom vezom je predviđeno da obuhvati formulu koja opciono ima nula, jednu ili više dvostrukih veza. Dakle, na primer, ova struktura
obuhvata strukture
Kao što će stručnjak u ovoj oblasti razumeti, nijedan takav atom u prstenu ne formira deo za više od jedne dvostruke veze.
[0110]Bilo koja nedefinisana valensa na atomu prikazane strukture u ovoj prijavi implicitno predstavlja atom vodonika spojen na taj atom.
[0111]Struktura prstena prikazana sa nepovezanom "R" grupom, označava da implicitan atom vodonika na tom prstenu može biti zamenjen sa tom R grupom. U ovom slučaju dvovalentna R grupa (npr., okso, imino, tio, alkiliden, itd.), bilo koji par implicitnih atoma vodonika spojen na jedan atom tog prstena može biti zamenjen tom R grupom. Ovaj koncept je dat u primerima ispod: predstavlja
[0112]Kako se ovde koristi, "hiralni pomoćni" se odnosi na uklonjivu hiralnu grupu koja može da utiče na stereo selektivnost reakcije. Stručnjaci u ovoj oblasti su upoznati sa takvim jedinjenjima, i brojna od tih jedinjenja su komercijalno dostupna.
[0113]Upotreba reči "neki" ili "nešto," kada se koristi u vezi sa pojmom "obuhvata" u patentnim zahtevima i/ili spisu može značiti "jedan," ali je takođe i dosledna značenju "jedan ili više," "barem jedan," i "jedan ili više od jedan."
[0114]U celoj ovoj prijavi, pojam "oko" se koristi da označi da vrednost obuhvata prisutnu varijaciju greške za taj uređaj, postupak koji se koristi da odredi vrednost, ili varijacija postoji među ispitanicima u ovoj studiji.
[0115]Pojmovi "obuhvatiti," "imati" i "uključiti" su vezni glagoli sa otvorenim krajem. Bilo koji oblici ili vremena jednog ili više ovih glagola, kao što su "obuhvata," "gde se obuhvata," "ima," "gde postoji," "uključuje" i "gde se uključuje," su takođe glagoli sa otvorenim krajem. Na primer, bilo koji postupak koji "obuhvata," "ima" ili "uključuje" jedan ili više koraka se ne ograničava na posedovanje samo jednog ili više koraka i takođe obuhvata druge nenavedene korake.
[0116]Pojam "delotvoran," kako se taj pojam koristi u spisu i/ili patentnim zahtevima, znači odgovarajući da izvrši željeni, očekivan, ili nameravan rezultat.
[0117]Pojam "hidrat" kada se koristi kao modifikator za jedinjenje znači da to jedinjenje ima manje od jednog {npr., hemihidrat), jednog (npr., monohidrat), ili više od jednog (npr., dihidrat) molekula vode povezanih sa svakim molekulom jedinjenja, kao što su čvrsti oblici tog jedinjenja.
[0118]Kako se ovde koristi, pojam "IC50" se odnosi na inhibitornu dozu koja je 50% od maksimuma dobijenih odgovora.
[0119]"Izomer" prvog jedinjenja je odvojeno odeljenje u kom svaki molekul sadrži iste konstituentne atome kao prvo jedinjenje, ali gde se konfiguracija tih atoma u tri dimenzije razlikuje.
[0120]Kako se ovde koristi, pojam "pacijent" ili "ispitanik" se odnosi na živi organizam sisara, kao što je ljudsko biće, majmun, krava, ovca, koa, pas, mačka, miš, pacov, zamorac {morsko prase), se odnosi na njihove transgenske vrste. Kod izvesnih izvođenja, pacijent ili ispitanik je primat. Neograničavajući primeri ljudskih ispitanika su odrasli, mladi, deca i fetusi.
[0121]"Farmaceuski prihvatljivo" znači da je korisno za pripremu farmaceutske supstance koja je generalno bezbedna, netoksična i ni biološki ni na drugi način nije nepoželjna i obuhvata to što je prihvatljivo za veterinarsku upotrebu kao i ljudsku farmaceutsku upotrebu.
[0122]"Farmaceuski prihvatljive soli" yna;i soli jedinjenja iy ovog pronalaska koje su farmaceutski prihvatljive, kako je definisano gore, i koje poseduju željenu farmakološku aktivnost. Takve soli obuhvataju soli dodatih kiselina formirane sa neorganskim kiselinama, kao što je hlorovodonična kiselina, bromvodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, i slično, ili sa organskim kiselinama kao što je 1,2-etanedisulfonska kiselina, 2-hidroksietanesulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 3-fenilpropionska kiselina, 4,4'-metilenbis(3-hidroksi-2-en-1-karboksilna kiselina, 4-metilbiciklo[2.2.2]okt-2-en-1-karboksilna kiselina, sirćetna kiselina, alifatske mono i dikarboksilne kiseline, alifatske sumporne kiseline, aromatične sumporne kiseline, benzensumporna kiselina, benzojeva kiselina, kamforsulfonska kiselina, karbonska kiselina, cimetna kiselina, limunska kiselina, ci klope ntanpropionska kiselina, etansulfonska kiselina, fumama kiselina, glukoheptonska kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, glikolna kiselina, heptanska kiselina, heksanska kiselina, hidroksinaftoinska kiselina, mlečna kiselina, laurilsumporna kiselina, maleinska kiselina, jabučna kiselina, malonska kiselina, mandelinska kiselina, metansulfonska kiselina, mukonska kiselina, o(4-hidroksibenzoil)benzoinska kiselina, oksalna kiselina, p-hlorobenzensulfonska kiselina, fenil-supstituisane alkanoinske kiseline, propionske kiseline, p-toluensulfonska kiselina, piruvinska kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, sukcinska kiselina, tartarna kiselina, tert-Butil acetat, trimetilsirćetna kiselina, i slične. Farmaceutski prihvatljive soli takođe obuhvataju soli sa dodatkom baze koje mogu da budu formirane kada prisutni kiseli protoni mogu da dostignu sa neorganskim ili organskim bazama. Prihvatljive neroganske baze obuhvataju natrijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum hidroksid, aluminijum hidroksid i kalcijum hidroksid. Prihvatljive organske baze obuhvataju etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metilglukamin i slične. Treba uvideti da određeni anjon ili katjon formiraju deo bilo koje soli iz ovog pronalaska nije ključan, dokle god ta so, kao celina, jeste farmaceutski prihvatlijva. Dodatni primeri farmaceutski prihvatljivih soli i njihovi postupci pripreme i upotrebe su predstavljeni u Priručniku farmaceutskih soli (Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stan) & C. G. VVermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002)),
[0123]Kako se ovde koristi, "pretežno jedan enantiomer" znači da neko jedinjenje sadrži barem oko 85% jednog enantiomera, ili više preporučljivo barem oko 90% jednog enantiomera, ili još više preporučljivo barem oko 95% jednog enantiomera, ili još preporučljivije barem oko 99% jednog enantiomera. Slično, fraza "u suštini bez drugih optičkih izomera" znači da ova supstanca sadrži najviše oko 15% drugog enantiomera ili diastereomera, još preporučljivije najviše oko 10% drugog enantiomera ili diastereomera, i još preporučljivije najviše oko 5% još jednog enantiomere ili diastereomera, i najpreporučljiivije najviše oko 1% još jednog enantiomera ili diastereomera.
[0124]"Prevencija" ili "sprečavanje" obuhvata: (1) inhibicija pojave bolesti kod ispitanika ili pacijenata koji može da bude u riziku i/ili predisponiran na bolest ali još uvek ne oseća ili ne pokazuje bilo kakvu ili sve od patologija ili simptomatologije ove bolesti, i/ili (2) usporavanje pojave patologije ili simptomatologije bolesti kod ispitanika ili pacijenta koji može biti u riziku od i/ili predisponiran za bolest ali ne ispoljava ili ne prikazuje bilo koju niti sve od patologije ili simptomatologije ove bolesti.
[0125]"Prolek" znači jedinjenje koje je pretvorljivoin vivometabolički u inhibitor prema ovom pronalasku. Sam prolek može ili ne mora da ima i aktivnost u vezi sa datim ciljnim proteinom.Na primer, jedinjenje koje obuhvata hidroksi grupu može biti primenjeno kao estar koji se pretvara putem hidrolizein vivou hidroksi jedinjenje. Pogodni estri koje je moguće pretvoritiin vivou hidroksi jedinjenja obuhvataju acetate, citrate, laktate, fosfate, tartrate, malonate, oksalate, salicilate, propionate, sukcinate, fumarate, maleate, metilen-bis-p-hidroksinaftoate, gentisate, izetionate, di-p-toluoiltartrate, metanesulfonate, etansulfonate, benzensulfonate, p-toluenesulfonate, cikloheksilsulfamate, hinate, estre amino kiselina, i slično. Slično, jedinjenje koje obuhvata amin grupu može biti primenjeno kao amid koji se pretvara putem hidrolizein vivou jedinjenje amina.
[0126]Pojam "zasićen" kada seodnosi na atom znači da se atom povezuje na druge atome samo pomoću jednostrukih veza.
[0127]"Stereoizomer" ili "optički izomer" je izomer datog jedinjenja u kom se isti atomi spajaju na iste druge atome, ali gde se konfiguracija tih atoma u tri dimenzije razlikuje. "Enantiomeri" su stereoizomeri datog jedinjenja koji su kopije jednih drugih, kao leve i desne šake. "Diastereomeri" su stereoizomeri datog jedinjenja koji nisu enantiomeri.
[0128]Ovaj pronalazak razmatra da za bilo koji stereocentar ili osu hiralnost za koju stereohemija ili osa hiralnosti može biti prisutna u njegovomRobliku, S obliku, ili kao mešavinaRi S oblika, uključujući racemijske i neracemijske mešavine.
[0129]"Supstituent koji je moguće pretvoriti u vodonikin vivo" značibilo koju grupu koju je moguće pretvoriti u atom vodonika enzimološkimili hemijskim sredstvima uključujući, ali ne ograničavajući se na, hidrolizu i hidrogenolizu. Primeri obuhvataju grupe koje je moguće hidrolizovati, kao što su acil grupe, grupe koje imaju oksikarbonil grupu, ostaci amino kiseline, peptidne ostake, o-nitrofenilsulfenil, trimetilsilil, tetrahidro-piranil, difenilfosfinil, i slične. Primeri acil grupa ouhvataju formil, acetil, trifluoroacetil, i slične. Primeri grupa koje imaju oksikarbonil grupu obuhvataju etoksikarbonil, ferf-butoksikarbonil {-C(0)OC(CH3)3), benziloksikarbonil,p-metoksibenziloksikarbonil, viniloksikarbonil, p-(p-toluensulfonil) etoksikarbonil, i slično. Pogodni ostaci amino kiseline obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, ostatke Gly (glicina), Ala (alanina), Arg (arginina), Asn (asparagina), Asp (aspartinske kiseline), Cys (cisteina), Glu (glutaminske kisline), His (histidina), lle (izoleucina), Leu (leucina), Lys (lizina), Met (metionina), Phe (fenilalanina), Pro (prolina), Ser (serina), Thr (treonina), Trp {triptofana), Tyr (tirozina), Val (valina), Nva (norvalina), Hse (homoserina), 4-Hyp (4-hidroksiprolina), 5- Hyl (5-hidroksilizina), Orn (omitina) i p-Ala. Primeri pogodnih ostataka amino kiseline takođe obuhvataju ostatke amino kiseline koji se štite sa zaštitnom grupom. Primeri pogodnih zaštitnih grupa obuhvataju one koji se obično koriste za sintezu peptida, uključujući grupe acila (kao što je formil i acetil), grupe arilmetiloksikarbonila (kao što je benziloksikarbonila i p-nitrobenziloksikarbonil), grupe ferf-butoksikarbonila (-C(0)OC(CH3)3), i slične. Pogodni peptidni ostaci obuhvataju peptidne ostatke koji obuhvataju dva do pet i opciono ostatke amino kiseline. Ostaci ovih amino kiselina ili peptidi mogu biti prisutni u stereohemijskim konfiguracijama D-oblika, L-oblika ili njihovim mešavinama. Pored toga, ostatak amino kiseline ili peptida može imati asimetričan atom ugljenika. Primeri pogodnih ostataka amino kiseline koja ima asimetričan atom ugljenika obuhvataju ostatke Ala, Leu, Phe, Trp, Nva, Val, Met, Ser, Lys, Thr and Tyr. Peptidni ostaci imaju asimetričan atom ugljenika obuhvataju peptidne ostatke koji imaju jedan ili više ostataka amino kiseline u sastavu koji imaju asimetričan atom ugljenika. Primeri pogodnih zaštitnih grupa amino kiseline obuhvataju one koji se obično koriste za sintezu peptida, uključujući grupe acila (kao što je formil i acetil), grupe arilmetiloksikarbonila (kao što je benziloksikarbonil i p-nitrobenziloksikarbonil), grupe fert-butoksikarbonila (-C(0)0C(CH3)3), i slične. Dugi primeri supstituenata "koje je moguće pretvoriti u vodonikin vivo"obuhvataju grupe koje je moguće reduktivno eliminisati hidrogenolizom. Primeri pogodnih reduktivno hidrogenolizno eliminišućih grupa obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, arilsulfonil grupe (kao što je o-toluensulfonil); metil grupe supstituisane sa fenil ili benziloksi (kao što je benzil, tritil i benziloksimetil); arilmetoksikarbonil grupe (kao što je benziloksikarbonil id o-metoksi-benziloksikarbonil); i baloetoksikarbonil grupe (kao što je p,p,p-trihloroetoksikarbonil i p-jodoetoksikarbonil).
[0130]"Terapijski delotvorna količina" ili "farmaceutski delotvorna količina" znači da količina koja, kada se primenjuje ispitaniku ili pacijentu za lečenje bolesti, jeste dovoljna da utiče na takvo lečenje za tu bolest.
[0131]"Lečenje" ili "treatiranje" obuhvata (1) inhibiranje bolesti kod ispitanika ili pacijenta koji oseca ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju te bolesti (npr., zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije), (2) poboljšanje bolesti kod ispitanika ili pacijenta koji ispoljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti( npr.,obrtanje patologije i/ili simptomatologije), i/ili (3) dejstvo bilo kog merljivog smanjenja bolesti kod ispitanika ili pacijenta koji ispoljava ili prikazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti.
[0132]Kako se ovde koristi, pojam "rastvorljiv u vodi" znači da se to jedinjenje rastvara u vodi barem u meri od 0,010 mola/litru ili se klasifikuje kao rastvorljivo prema presedanu u literaturi.
[0133]Druge skraćenice korišćene ovde su sledeće: DMSO, dimetil sulfoksid; NO, azot oksid; iNOS, sintaza azot oksida koju je moguće indukovati; COX-2, ciklooksigenaza-2; NGF, faktor rasta nerva, IBMX, izobutilmetilksantin; FBS, serum goveđeg fetusa; GPDH, glicerol 3-fosfat dehidrogenaza; RXR, retinoidni X receptor; TGF-p, transformišući faktor rasta-p; IFNyili IFN-y, interferon-y; LPS, bakterijski endotoksični lipopolisaharid; TNFa ili TNF-a, faktor nekroze tumora-a; IL-ip, interleukin-ip; GAPDH, gliceraldehid-3-fosfat dehidrogenaza; MTT, 3 - [4,5-d i meti It iazo I-2-i I]-2,5- difeniltetrazolijum bromid; TCA, trihlorosirćetna kiselina; HO-1, hem oksigenaza koju je moguće indukovati.
il. Sintetički postupci
[0134]Jedinjenja iz opisa ovog pronalaska i referentna jedinjenja je moguće napraviti korišćenjem postupaka iznetih u Šemi 1 ispod i ili odeljku Primeri (Primer 2 i 3).
III.Biološka aktivnost derivata oleanolinskekiseline
[0135]Jedinjenja iz ovog opisa su ispitana za inhibiciju NO proizvodnje, iNOS indkukovanje, Nrf2 indukovanje ciljnog gena, inhibiciju COX-2 indukovanja, inhibiciju STAT3 fosforilacije, suzbijanje sa IL-6 indukovane fosforilacije, inhibicija TNFa-indukovane kBa raspadanja, inhibicija NF-kB aktivacije, indukovanje HO-1, indukovanje TrxR1, indukovanje y-GCS, i/ili indukovanje feritin teškog lanca. Neki od eksperimentalnih rezultata su prikazani na slikama i u Tabeli 1, dole u tekstu. Dodatne eksperimentalne pojedinosti su date u Primeru 1.
IV. Bolesti povezane sa upalom i/ili oksidativnim stresom
[0136]Upala je biološki proces koji obezbeđuje otpornost na infektivne ili parazitske organizme ipopravku oštećenog tkiva. Za upalu je često karakteristična lokalizovana vazodilatacija, crvenilo, otoci, i bol, regrutovanje leukocita na mesto infekcije ili povrede, proizvodnja inflamatornih citokina kao što je TNF-a i lt-1, i proizvodnja reaktivnog kiseonika ili azotnih vrsta kao što je vodonik peroksid, superoksid i peroksinitrit. U kasnijim fazama upale, preoblikovanje tkiva, angiogeneza, i formiranje ožiljaka (fibroza) mogu nastati kao deo procesa izlečenja rane. U normalnim okolnostima, inflamatorni odgovor se reguliše i privremeno se razrešava tako da se usklađuje pošto se infekcija ili povreda adekvatno tretira. Međutim, akutna inflamacija može postati prekomerna i opasna po život ako mehanizmi regulacije ne uspeju. Alternativno, upala može postati hronična i prouzrokovati kumulativno oštećenje tkiva ili komplikacije u organizmu.
[0137]Brojne ozbiljne i neprative ljudske bolesti obuhvataju poremećaj regulacije procesa upale, uključujući bolesti kao što je kancer, ateroskleroza, i dijabetes, koji tradicionalno nisu posmatrani kao inflamatorna stanja U slučaju kancera, procesi upale se povezuju sa formiranjem tumora, napredovanjem, metastazom, i otpornošću na terapiju. Ateroskleroza, dugo posmatrana kao poremećaj metabolizma lipida, se sada razume kao prvenstveno inflamatorno stanje, sa aktiviranim makrofagima koji igraju važnu ulogu u formiranju eventualnog probijanja ateroskleroznih plaka. Aktivacija inflamatornih signalnih putanja je takođe pokazala da igra ulogu u razvoju otpornosti na insulin, kao i za oštećenje perifernog tkiva povezano sa dijabetesnom hiperglicemijom. Prekomerna proizvodnja reaktivnih vrsta kiseonika i reaktivnih vrsta azota kao što je superoksid, vodonik peroksid, azot oksid, i peroksinitrat je znak koji ukazuje na inflamatorno stanje. Dokaz o nedovoljno regulisanoj proizvodnje peroksinitrita je prikazan kod raznovrsnih bolesti (Szabo ef a/., 2007; Schulz efal.,2008; Forstermann, 2006; Pali, 2007).
[0138]Bolesti autoimunog sistema kao što je reumatoidni artritis, lupus, psorijaza, i multipla skleroza obuhvataju neodgovarajuću i hroničnu aktivaciju procesa upale u pogođenim tkivima, koji nastaju iz poremećaja funkcije samostalnog naspram nesamostalnog prepoznavanja i mehanizama odgovora u imunološkom sistemu. Kod neurodegenerativnih bolesti kao što je Alchajmerova bolest i Parkinsovnova bolest, oštećenje neurona se dovodi u vezu sa aktivacijom mikroglija i povišenim nivoima proteina koji pospešuju upalu kao što je sintaza azot oksida koju je moguće indukovati (iNOS) Hronični zastoj organa kao što je bubrežna insuficijencija, srčana insuficijencija, i hronična opstruktivna bolest pluća se blisko povezuje sa prisustvom hroničnog oksidativnog stresa i upale, što dovodi do razvoja fibroze i eventualnog gubitka funkcije organa.
[0139]Brojni drugi poremećaji obuhvataju oksidativni stres i upalu u pogođenim tkvima, uključujući upalu creva, bolesti upale kože; mukozitis koji se odnosi na terapiju zračenja i hemoterapiju, bolest očiju kao Što je uveitis, glaukom, degeneraciju makule, i različite oblike retinopatije, otkaz i odbijanje transplantiranog organa; ishemijsko-reperfuziona povreda; hronični bol; degenerativna stanja kostiju i zglobova uključujući osteoartritis i osteoporozu; astmu i cističnu fibrozu; poremećaje sa napadima; i neuropsihijatrijska stanja uključujući šizofreniju, depresiju, bipolarni poremećaj, poremećaj stresa posle preživljene traume, pormećaje nedostatka pažnje, poremećaje iz spektra autizma, i poremećaje u ishrani kao što je anoreksija nervoza. Veruje se da je poremećaj regulacije inflamatornih signalnih putanja glavni činilac u patologiji bolesti povezanih sa gubljenjem mišića uključujući mišićnu distrofiju i različite oblike kaheksije.
[0140]Razni akutni poremećaji opasni po život takođe obuhvataju poremećaj regulacije inflamatornog signaliziranja, uključujući akutni zastoj organa koji obuhvata pankreas, bubrege, jetru, ili pluća, infarkt miokarda ili akutni koronarni sindrom, moždani udar, septički šok, traumu, ozbiljne opekotine, i anafilaksu.
[0141]Brojne komplikacije infektivnih bolesti takođe obuhvataju poremećaj regulacije inflamatornih odgovora, lako inflamatorni odgovor može ubiti patogene koji napadaju organizam, prekomeran inflamatorni odgovor može takođe biti sasvim destruktivan i u nekim slučajevima može biti primarni izvor oštećenja inficiranog tkiva. Pored toga, prekomemi inflamatorni odgovor može takođe da odvede do sistemskih komplikacija usled prekomerne proizvodnje inflamatornih citokina kao što je TNF-a i IL-1. Veruje se da utiče na smrtnost koja nastaje od jakog gripa, ozbiljnog akutnog respiratornog sindroma, i sepse.
[0142]Nepravilno ili prekomerno ispoljavanje bilo iNOS ili ciklooksigenaze-2 (COX-2) utiče na patogenezu brojinih procesa bolesti. Na primer, jasno je da je NO jak mutagen (Tamir and Tannebaum, 1996), i da azot oksid može takođe da aktivira COX-2 (Salvemini efal.,1994). Pored toga, postoji znatno povećanje u iNOS kod tumora debelog creva pacova izazvano karcinogenom, azoksimetanom (Takahashi efal.,1997). Serije sintetičkih triterpenoidnih analoga oleanolinske kiseline su se pokazale kao snažni inhibitori ćelijskih procesa upale, kao što je uvođenje pomoću IFN-y sintaze oksida azota koju je moguće indukovati (iNOS) i COX-2 u mišjim makrofagima. Videti Honda efal.(2000a); Honda efal.(2000b), and Hondaef al.(2002).
[0143]Kod jednog varijantnog rešenja, jedinjenja iz ovog pronalaska karakteriše njihova sposobnost da inhibiraju proizvodnju azot oksida u makrofagom izvedenim RAW 264,7 ćelijama izazvanim izlaganjem na y-interferon. Njih još karakteriše njihova sposobnost da izazovu ispoljavanje antioksidansnih proteina kao što je NQ01 i smanje ispoljavanje proteina koji doprinose upali kao što je COX-2 i sintaza azot oksida koju je moguće indukovati (iNOS). Ova svojstva su relevantna za lečenje širokog spektra bolesti koje obuhvataju oksidativni stres i poremećaj regulacije procesa upale uključujući kancer, mukozitis koji nastaje iz terapije zračenjem ili hemoterapije, autoimunih bolesti, kardiovaskularnih bolesti uključujući aterosklerozu, povredu ishemijskom reperfuzijom, akutni i hronični zastoj organa uključujući bubrežnu insuficijenciju i srčanu insuficijenciju, respiratorne bolesti, dijabetes i komplikacije dijabetesa, ozbiljne alergije, odbijanje transplanta, bolest transplantiranog tkiva u odnosu na domaćina, neurodegenerativne bolesti, bolesti oka i mrežnjače, akutni i hronični bol, degenerativne bolesti kostiju uključujući osteoartritis i osteoporozu, inflamatorne bolesti creva, dermatitis i druge bolesti kože, sepsu, opekotine, poremećaje (epileptičnih) napada, i neuropsihijatrijske poremećaje.
[0144]Bez obaveze da se ograničimo na teoriju, veruje se da aktivacija antioksidansne/anti-inflamatorne Keap1/Nrf2/ARE putanje implicira i antiinflamatorna i antikarcinogena svojstva prisutnih derivata oleanolinske kiseline.
[0145]Kod drugog varijantnog rešenja, jedinjenja prema ovom pronalasku moguće je još koristiti za lečenje ispitanika koji ima stanje prouzrokovano povišenim nivoima oksidativnog stresa u jednom ili više tkiva. Oksidativni stres nastaje kao rezultat iz nenormalno visokih ili produženih nivoa reaktivnih vrsta kiseonika kao što je superoksid, vodonik peroksid, azot oksid, i peroksinitrit (formiran putem reakcije azot oksida i superoksida). Oksidativni stres može biti praćen bilo akutnom ili hroničnom upalom. Oksidativni stres može biti prouzrokovan mitohondrijalnom poremećaj funkcije, aktivacijom imunih ćelija kao što su makrofagi i neutrofili, akutnom izloženošću spoljnjem agensu kao što je agens jonizujuće radijacije ili citotoksične hemoterapije( npr.,doksorubicin), traumom ili drugom akutnom povredom tkvia, ishemijom/reperfuzijom, slabom cirkulacijom ili anemijom, lokalizovanom ili sistemskom hipoksijom ili biperoksijom, povišenim nivoima inflamatornih citokina i dugih proteina povezanih sa upalom, i/ili drugim abnormalnim patološkim stanjima kao što je hiperglicemija ili hipoglicemija.
[0146]Na modelima životinja velikog broja takvih stanja, stimulisanje ispoljavanja hem oksigenaze koju je moguće indukovati (HO-1), ciljni gen Nrf2 putanje, je pokazao da ima značajno terapijsko dejstvo koje uključuje modele infarkta miokarda, bubrežnu insuficijenciju, zastoj i odbijanje transplantiranog organa, moždanog udara, kardiovaskularne bolesti, i autoimune bolesti (npr., Sacerdoti efal.,2005; Abraham & Kappas, 2005; Bach, 2006; Araujo efat.,2003; Liu efal.,2006; Ishikavva efal.,2001; Krugeret al.,2006; Satoh efal.,2006; Zhou efal.,2005; Morse and Choi, 2005; Morse and Choi, 2002). Ovaj enzim raščlanjuje slobodni hem u gvožđe, ugljen monoksid (CO), i biliverdin (koji se naknadno pretvara u snažan molekul antioksidansa, bilirubin).
[0147]U drugom varijantnom rešenju, jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je koristiti za sprečavanje ili lečenje oštećenja tkiva ili zastoja organa, akutnog i hroničnog, koji nastaje iz oksidativnog stresa pogoršanog procesom upale. Primeri bolesti koje spadaju u ovu kategoriju obuhvataju: srčanu insuficijenciju, insuficijenciju jetre, zastoj i odbjanje transplantiranog organa, bubrežnu insuficijenciju, pankretitis, fibrozne bolesti pluća (cistična fibroza i COPD, između ostalog), dijabetes (uključujući komplikacije), aterosklerozu, ishemijsko-reperfuzionu povredu, glaukom, moždani udar, bolesti autoimunog sistema, autizam, degeneraciju makule, i distrofiju mišića. Na primer, u slučaju autizma, studije nagoveštavaju da povećani oksidativni stres u centralnom nervnom sistemu može doprineti razvoju bolesti (Chauhan and Chauhan, 2006).
[0148]Dokaz takođe povezuje oksidativni stres i upalu sa razvojem i patologijom velikog broja drugih poremećaja centralnog nervnog sistema, uključujući psihijatrijske poremećaje kao što je psihoza, velika depresija, i bipolarni poremećaj, poremećaji napada kao što je epilepsija; bol i senzorni sindromi kao što je migrena, neuropatski bol ili tinitus; i bihejvioralni sindormi kao što su poremećaji nedostatka pažnje. Videti, npr., Dickerson efal.,2007; Hanson efal.,2005; Kendall-Tackett, 2007; Lencz efal.,2007; Dudhgaobkaref al.,2006; Leeet al.,2007; Morrisefa/., 2002; Ruster efal.,2005; Mclver efal.,2005; Sarchielli ef a/., 2006; Kawakami efal.,2006; Ross efal.,2003. Na primer, povišeni nivoi inflamatornih citokina, uključujući TNF, interferon-y, i IL-6, se povezuju sa ozbiljnom mentalnom bolešću (Dickerson efal.,2007). Aktivacija mikroglija je takođe povezana sa ozbiljnom mentalnom bolešću. Samim tim, smanjenje inflamatornih citokina i inhibiranje prekomerne aktivacije mikroglija bi moglo biti korisno kod pacijenata sa šizofrenijom, ozbiljnom depresijom, bipolarnim poremećajem, poremećajima iz spektra autizma, i drugih neuropsihijatrijskih bolesti.
[0149]U sklau sa tim, kod patologija koje obuhvataju samo oksidativni stres ili oksidativni stres pogoršan upalom, lečenje može obuhvatiti primenu ispitaniku terapijski delotvorne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, kao što je ono koje je opisano gore ili u ovom spisu. Lečenje je moguće primeniti preventivno, pre stanja koje je prethodi stanju oksidativnog stresa (npr., transplantaciji organa ili primeni terapije zračenja na pacijenta sa kancerom), ili može biti primenjeno terapijski u postavkama koje obuhvataju uspostavljeni oksidativni stres i upalu.
[0150]Jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je generalno primeniti na lečenje stanja upale, kao što je spesa, dermatitis, autoimunabolest i osteoartritis. Kod jednog varijantnog rešenja, jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je koristiti za lečenje inflamatornog bola i/ili neuropatskog bola, na primer, uvođenjem Nrf2 i/ili inhibiranjem NF-kB.
[0151]Kodjednog varijantnog rešenja, jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je koristiti kao modulatore antioksidansne upale (AlMs) koji imaju jaka anti-inflamatorna svojstva koja imitiraju biološku aktivnost prostaglandina ciklopentanona (cyPGs). Kod jednog izvođenja, jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je koristiti za regulisanje proizvodnje proinflamatornih citokina selektivnim ciljanjem ostataka regulatorgnog cisteina (RCP) na proteine koji regulišu aktivnost faktora transkripcije osetljivih na redoks reakciju. Aktivacija RCRs pomoću cyPGs ili AlMs je pokazala da se pokreće program pro-rezulucije u kom se aktivnost antioksidansa i citozatštitni faktor transkripcije Nrf2 se snažno indukuje, i aktivnosti proksidansa i proinflamatornih transkripcionih faktora NF-kB i STATs se potiskuju. Ovo povećava proizvodnju antioksidansa i reduktivnih molekula (npr., NQ01, HO-1, SOD1, i/ili y-GCS) i/ili smanjuje oksidativni stres i proizvodnju prooksidansa i proinflamatornih molekula (npr., iNOS, COX-2, i/ili TNF-a).
[0152]Kod nekih izvođenja, jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je koristiti za lečenje ili sprečavanje bolesti kao žto je kancer, upala, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, multipla skleroza, autizam, amiotrofična lateralna skleroza, autoimune bolesti kao što je reumatoidni artritis, lupus, i MS.inflamatorna bolest creva, sve druge bolesti za čiju se patogenezu veruje da obuhvata prekomernu proizvodnju bilo azot oksida ili prostaglandina, i patologije koje obuhvataju sam oksidativni stres ili oksidativni stres pogoršan upalom.
[0153]Još jedno varijantno rešenje ove upale je proizvodnja inflamatornih prostaglandina kao što je prostaglandin E. Ovi molekuli promovišu vazodilataciju, ekstravazaciju (izlivanje) plazme, lokalizovan bol, povišenu temperaturu, i druge simptome upale. Oblik COX-2 enzima koji je moguće indukovati se dovodi uvezu sa njihovom proizvodnjom, i visoki nivoi COX- 2 se nalaze u zapaljenim tkvima. Shodno tome, inhibicija COX-2 može ublažiti brojne simptome upale i jedan broj važnih lekova protiv upale (npr., ibuprofen i celekoksib) deluje tako što inhibira COX-2 aktivnost. Nedavno istraživanje, međutim, je pokazalo da klasa ciklopentenona prostaglandina (cyPG) (npr., 15-deoksi prostaglandin J2, a.k.a. PGJ2) igra izvesnu ulozu u stimulaciji dirigovanog rešavanja upale(e.g.,Rajakariar efal.,2007). COX-2 se takođe dovodi u vezu sa proizvodnjom prostaglandina ciklopentanona. Prema tome, inhibicija COX-2 može da ometa punom reolucijom upale, potencijalno promovišući postojanost aktiviranih imunih ćelija u tkivima i vodi hroničnoj "tinjajućoj" upali. Ovaj efekat može biti odgovoran za povećanu pojavu kardiovaskularne bolesti kod pacijenata koji koriste selektivne COX-2 inhibitore za duge periode vremena.
[0154]Kod jednog varijantnog rešenja, jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je koristiti za reguiisanje proizvodnje proinflamatornih citokina unutar ćelije selektivnim aktiviranjem ostataka regulatorgnog cisteina (RCP) na proteine koji regulišu aktivnost faktora transkripcije osetljivih na redoks reakciju. Aktivacija RCRs pomoću cyPGs je pokazala da se pokreće program pro-rezulucije u kom se aktivnost antioksidansa i citozatštitni faktor transkripcije Nrf2 snažno indukuje, i aktivnosti proksidansa i proinflamatornih transkripcionih faktora NF-kB i STATs se potiskuju. Kod nekih izvođenja, ovo povećava proizvodnju antioksidansa i reduktivnih molekula (NQ01, HO-1, SOD1, y-GCS) i smanjuje oksidativni stres i proizvodnju prooksidansa i proinflamatornih molekula (iNOS, COX-2, TNF-a). Kod nekih izvođenja, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu prouzrokovati da se ćelije koje su domaćini procesa upale vrate u stanje bez upale unapređenjem rešavanja upale i ogrnaičavanjem prekomernog oštećenja tkiva na domaćinu.
A. Kancer
[0155]Detaljnije, jedinjenja iz ovog opisa moguće je koristiti da se indukuje apoptoza u ćelijama tumora, da se indukuje diferencijacija ćelije, da se inhibira proliferacija ćelije kancera, da se inhibira inflamatorni odgovor, i/ii da funkcionišu u hemopreventivnom svojstvu. Na primer, ovaj pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja koja imaju jedno ili više sledećih svojstava: (1) sposobnost da se izazove apoptoza i diferenciraju i maligne i nemaligne ćelije, (2) aktivnost na podmikromolarnim ilinanomolarnim nivoima kao inhibitor proliferacije brojnih malignih i premalignih ćelija, (3) sposobnost da se potisnede novosinteza inflamatornim enzimom indukovane sintaze azot oksida koju je moguće indukovati (iNOS), (4) sposobnost da se inhibira NF-kB aktivacija, i (5) sposobnost da se izazove
ispoljavanje hem oksigenaze-1 (HO-1).
[0156]Nivoi iNOS i COX-2 su povišeni kod izvesnih kancera i implicirani su u karcinogenezi i COX-2 inhibitori su pokazali da smanjuju pojavu primarnih adenoma debelog creva kod ljudi (Rostomef al.,2007; Brown and DuBois, 2005; Crowel efal.,2003). iNOS se ispoljava u supresorskim ćelijama mijeloidnog porekla (MDSCs) (Anguloef al.,2000) i COX-2 aktivnost u ćelijama kancera je pokazala da daje kao rezultat proizvodnju prostaglandina E2 (PGE2), što je pokazalo da izaziva ispoljavanje arginaze u MDSC {Sinhaef al.,2007). Arginaza i iNOS su enzimi koji koriste L arginin kao supstrat i proizvode L ornitin i ureu, i L citrutlin i NO, prema datom redosledu. Ovo iscrpljivannje arginina iz mikrookruženja tumora pomoću MDSCs, kombinovano sa proizvodnjom NO i peroksinitrita je pokazalo da inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu T ćelija (Bronte efal.,2003). Pokazalo se da inhibicija COX-2 i iNOS smanjuje akumulaciju MDSCs, oporavlja citotoksičnu aktivnost T ćelija povezanih sa tumorom, i odlaže rast tumora (Sinha efal.,2007; Mazzoni efal.,2002; Zhou efal.,2007).
[0157]Inhibicija NF-kB i JAK/STAT signalnih puta je uključena kao strategija da suzbije proliferaciju epitelnih ćelija kancera i indukuju apoptozu. Aktivacija STAT3 i NF-KB je pokazala da daje kao rezultat potiskivanje apoptoze u ćelijama kancera, i unapređuje proliferaciju, invaziju, i metastaze. Veliki broj ciljnih gena obuhvaćenih ovim procesima je pokazao da se transkripciono reguliše pomoću i NF-kB i STAT3 (Yuet al.,2007).
[0158]Pored njihovih direktnih uloga u epitelnim ćelijama kancera, NF-kB i STAT3 takođe imaju važne uloge u drugim ćelijama nađenim u mikrookruženju tumora. Eksperimenti na modelima životinja su pokazali da NF-kB jeste neophodan i u ćelijama kancera i hematopoeznim ćelijama za rasprostiranje dejstava upale na začetak i napredovanje kancera (Gretenet. al.,2004). NF-kB inhibicija u kancernim i mijeloidnim ćelijama smanjuje broj i veličinu, prema opisanom redosledu, rezultantnih tumora. Aktivacija STAT3 u ćelijama kancera daje kao rezultat proizvodnju nekoliko citokina (IL-6, IL-10) koji potiskuju sazrevanje dendritskih ćelija (DC) povezanih sa tumorom. Pored toga, STAT3 se aktivira pomoću ovih citokna u samim dendritskim ćelijama. Inhibicija STAT3 na modelima miševa kancera oporavlja sazrevanje dentritskih ćelija (DC), unapređuje antitumorski imunitet, i inhibira rast tumora (Kortylewski efal.,2005).
B. Lečenje multiple skleroze i drugih neurodegenerativnih bolesti
[0159]Jedinjenja i postupke iz ovog pronalaska moguće je koristiti za lečenje pacijenata za multiplu sklerozu (MS). MS je poznat kao inflamatorno stanje centralnog nervnog sistema (VVilliamset al.,1994; Merrill and Benvenist, 1996; Genain and Nauser, 1997). Na osnovu nekoliko istraživanja, postoji dokaz koji ukazuje na to da su inflamatorni, oksidativni, i/ili autoimuni mehanizmi uključeni u patogenezu Alchajmerove bolesti (AD), Parkinsonovebolesti (PD), amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS), i MS (Bagasraef al.,1995; McGeer and McGeer, 1995; Simonian and Coyle, 1996; Kaltschmidtet al.1997). I reaktivni astrociti i aktivirane mikroglije ukazuju na uzrok neurodegenerativne bolesti (NDD) i neuroinflamatorne bolesti (NID); poseban je naglasak na mikroglijama kao ćelijama koje sintetišu i NO i prostaglandine kao proizvode odgovarajućih enzima, iNOS i COX- 2.De novoformiranje ovih enzima može biti vođeno inflamatornim citokinima kao što je interferon-y ili interieukin-1. Zauzvrat, prekomerna proizvodnja NO može dovesti do inflamatornih kaskada i/ili oksidativnog oštećenja u ćelijama i tkivima brojnih organa, uključujući neurone i oligodendročite nervnog sisema, sa manifestacijama koje proizađu kao posledica u AD i MS, i mogućim PD i ALS (Coyle and Puttfarcken, 1993; Beal, 1996; Merrill and Benvenist, 1996; Simonian and Coyle, 1996; Vodovotzef al.,1996). Epidemiološki podaci ukazuju daje hronična upotreba NSAID koja blokira sintezu prostaglandina iz arahidonata značajno niži rizik za razvoj Alchajmerove bolesti (McGeer efal.,1996; Stevvart efal.,1997). Dakle, agense koji blokiraju formiranje NO i prostaglandina, moguće je koristiti u pristupima za sprečavanje i lečenje NDD. Uspešni terapijski kandidati za lečenje takve bolesti najčešće zahtevaju sposobnost da se probije krvno-moždani nosač. Videti, na primer, američku objavu patenta U.S. 2009/0060873.
C. Neuroupala
[0160]Jedinjenja i postupke iz ovog pronalaska moguće je koristiti za lečenje pacijenata sa neuroupalom. Neuroupala uokviruje ideju da odgovori mikroglija i astrocita i aktivnosti u centralnom nervnom sistemu imaju fundamentalan upali sličan karakteri, i da su ovi odgovori centralni za patogenezu i napredovanje širokog opsega neuroloških poremećaja. Ova ideja je nastala na polju Alchajmerove bolesti (Griffin efal.,1989; Rogersef a/.,1988), gde je revolucionarno unapredila naše razumevanje ove bolesti (Akiyama efal.,2000). Ove ideje su proširene na druge neurodegenerativne bolesti (Eikelenboom efal.,2002; Ishizavva and Dickson, 2001), na ishemijske/toksične bolesti (Gehrmannef al.,1995; Touzaniet al.,1999), na biologiju tumora (Graeberef al.,2002) i čak na normalan razvoj mozga.
[0161]Neuroupala obuhvata širok spektar složenih ćelijskih odgovora koji obuhvataju aktivaciju mikroglija i astrocita i indukovanje citokina, hemokina, komplementarnih proteina, proteina akutne faze, oksidativnu povredu, i sa tim povezane molekularne procese. Ovi događaji mogu imati štetna dejstva na funkciju neurona, da dovedu do povrede neurona, dodatne aktivacije glija, i na kraju neurodegeneracije.
D. Lečenje bubrežne insuficijencije
[0162]Jedinjenja i postupci iz ovog pronalaska moguće je koristiti za lečenje pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Videti američku prijavu patenta U.S. 12/352,473. Još jedno varijantno rešenje ovog opisa se odnosi na nove postupke i jedinjenja za lečenje i sprečavanje bolesti bubrega. Bubrežna insuficijencija, daje kao rezultat neodgovarajuće izbacivanje proizvoda metaboličkog otpada iz krvi i nenormalne koncentracije elektrocita u krvi, je značajan medicinski problem u ćelom svetu, posebno u razvijenim zemljama. Dijbete i hiperteznija su među najvažnijim uzrocima hronične bubrežne insuficijencije, takođe poznatog i kao hronične bolesti bubrega (CKD), ali se takođe povezuje sa drugim stanjima kao što je lupus. Akutna bubrežna insuficijencija može nastati iz izlaganja izvesnim lekovima (npr., acetaminofenu) ili toksičnim hemikalijama, ili iz povrede ishemijskom reperfuzijom povezane sa šokom ili hirurškim postupcima kao što je transplantacija, i mogu dati kao rezultat hroničnu bubrežnu insuficijenciju. Kod velikog broja pacijenata, bubrežna insuficijencija napreduje do faze u kojoj pacijent zahteva redovnu dijalizu ili transplantaciju bubrega da bi i dalje živeo. Oba ova postupka su visoko invazivna i povezana sa značajnim neželjenim dejstvima i problemima vezanim za kvalitet života, lako postoje delotvorne terapije za neke komplikacije bubrežne insuficijencije, takav tip paratiroidizma i hiperfosfatemije, nema dostupne terapije koja je pokazala da zaustavlja ili preokreće implicitno napredovanje bubrežne insuficijencije. Dakle, agensi koji poboljšavaju oštećenu funkciju bubrega bi predstavljali značajno napredovanje u lečenju bubrežne insuficijencije.
[0163]Ova upala značajno doprinosi patologiji CKD. Takođe, postoji jak mehanizam veze između oksidativnog stresa i poremećaj funkcije bubrega. NF-kB signalna putanja igra važnu ulogu u napredovanju CKD kao NF-kB reguliše transkripciju MCP-1, hemokin koji je odgovoran za regrutovanje monocita/makrofaga koji daju kao rezultat inflamatorni odgovor koji na krjau oštećuje bubrege (VVardle, 2001). Putanja Keap1/Nrf2/ARE reguliše transkripciju nekoliko gena koji kodiraju antioksidansne enzime, uključujući hem oksigenazu-1 (HO- 1). Ablacija Nrf2 gena kod ženki miševa daje kao rezultat razvoj glomerularnog nefritisa sličnog lupus (Yoh etal.,2001). Pored toga, nekoliko studija je pokazalo da se ispoljavanje HO-1 indukuje u odgovoru na ošteženje i upaku bubrega i da ovaj enzim i njegovi proizvodi - bilirubin i ugljen momoksid - igraju zaštitnu ulogu u bubregu (Nath efal.,2006).
[0164]Glomerulus i okolna glomerulna (Boumenova) ovojnica čine osnovnu funkcionalnu jedinicu bubrega. Brzina glomerularne filtracije (GFR) je standardna mera funkcija bubrega izbacivanje kreatinina se često koristi da se izmeri GFR. Međutim, nivo kreatinina seruma se često koristi kao zamena merenju izbacivanja kreatinina. Na primer, prekomerni nivoi kreatinina u serumu se generalno prihvataju da označe neodgovarajuću funkciju bubrega i smanjenje seruma kreatinina tokom vremena se prihvata kao indikacija poboljšane funkcije bubrega. Normalni nivoi kreatinina u krvi su približno 0,6 do 1,2 miligrama (mg) po decilitru (dl) kod odraslih muđjaka i 0,5 do 1,1 miligrama po decilitru kod odraslih ženki.
[0165] Akutma povreda bubrega (AKI) može nastati posle lečenja ishemijske reperfuzije sa izvesnim farmaceutskim agensima kao što je cisplatin i rapamicin, i intravenska injekcija radiokontrastnog medija korišćena za medicinske slike (imidžing). Kao kod CKD, upala i oksidativni stres doprinose patologiji AKI. Molekularni mehanizmi inherentni radiokontrastno indukovanoj nefropatiji (RCN) se ne razumeju dobro; međutim, verovatno je da kombinacija ovih događaja obuhvata produženu vazokonstrikciju, oštećenu autoregulaciju bubrega, i direktnu toksičnost kontrastnih medija svi doprinose bubrežnoj insuficijenciji (Tumlin efal.,2006). Vazokonstrikcija daje kao rezutlat smanjeni dotok krvi u bubreg i prouzrokuje ishemijsku reperfuzijiu i proizvodnju reaktivnih vrsta kiseonika. HO-1 se jako indukuje u ovim uslovima i pokazalo se da sprečava povredu ishemijskom reperfuzijom na nekoliko različitih organa, uključujući bubreg (Nath efal.,2006). Specifično, uvođenje HO-1 je pokazalo daje zaštan na modelu pacova RCN (Goodmanef al.,2007). Reperfuzija takođe indukuje inflamatorni odgovor, delimično usled ak5tivacije NF-kB signalnih (Nichols, 2004) Ciljanje NF-kB je predložilo kao terapijsku strategiju da spreči oštećenje organa (Zingarelli efal.,2003).
E. Kardiovaskularne bolesti
[0166]Jedinjenja i postupke iz ovog pronalaska moguće je koristiti za lečenje pacijenata sa kardiovaskularnom bolešću. Videti američku prijavu patenta U.S. 12/352,473. Kardiovaskularna (CV) bolest je među najvažnijim uzrocima smrtnosti širom sveta, i vodeći je uzrok smrtnosti kod brojnih razvijenih nacija. Etiologija CV bolesti je složena, ali većina uzroka se povezuje sa neadekvatnim ili potpuno prekinutim dovodom krvi u ključni organ ili tkivo. Često takvo stanje nastajje iz pucanja jednog ili više aterosklerotičnih plaka, što dovodi do formiranja tromba koji blokira protok krvi u kritičnom krvnom sudu. Takva tromboza je osnovni uzrok srčanih udara, gde se jedna ili više srčanih arterija blokira i sam protok krvi u srce se otežava. Ishemija dobijena kao rezultat izrazito oštećuje kardijalno tkivo, i zbog nedostatka kiseonika tokom ishemijskog događaja i zbog prekomernog formiranja slobodnih radikala pošto se ponovo uspostavi protok krvi (fenomen poznat kao povreda ishemijskom reprerfuzijom). Slično oštećenje se javlja u mozgu tokom trombotskog moždanog udara, kada tromboza blokira moždanu arteriju ili drugi veći krvni sud. Hemoragijski moždani udari, nasuprot tome, obuhvataju pucanje krvnog suda i prskanje krvi u okolno tkivo mozga. Ovo stvara oksidativni stres u neposrednom području krvarenja, usled prisustva velikih količina slobodnog hema i drugih reaktivnih vrsta, i ishemije u drugim delovima mozga zbog oštećenog protoka krvi. Subarahnoidno krvarenje, koje često prati moždani vazospazam, takođe poruzrokuje ishemijsku/reperfuzionu povredu u mozgu.
[0167]Alternativno, ateroskleroza može biti toliko raširena u ključnim krvnim sudovima da se stenoza (sužavanje arterija) razvije i protok krvi do ključnih organa (uključujući srce) je hronično nedovoljna. Takva hronična ishemija može dovesti do raznih vrsta oštećenja krajnjeg organa, uključujući kardijalnu hipertrofiju povezanu sa kongestivnom srčanom insuficijencijom.
[0168]Ateroskleroza, osnovni nedostatak koji vodi do brojnih oblika kardiovaskularne bolesti, se javlja kada se fizički nedostatak ili povreda na ovojnici (endotel) arterije pojavi kao okidač odgovora na upalu od strane arterije što obuhvata proliferaciju ćelija vaskularnog glatkog mišića i infiltraciju leukocita u zahvaćeno područje. Na kraju, komplikovana lezija poznata kao aterosklerozni plak može formirati, sastavljene od gore pomenutih ćelija kombinovano sa naslagama lipoproteina koji nose holesterol i drugim materijalima (npr., Hansson efal.,2006).
[0169]Farmaceutsko lečenje kardiovaskularne bolesti obuhvata preventivna lečenja, kao što je upotreba lekova predviđenih da smanje pritisak krvi ili nivoe cirkulacije holesterola i lipoproteina, kao i terapije predviđene da smanje prateće tendencije krvnih pločica (trombocita) i drugih krvnih ćelija (čime se smanjuje brzina napredovanja plaka i rizik od formiranja tromboze). Nedavno su uvedeni lekovi kao što je streptokinaza i aktivator plazminogena tkiva i koriste se da rastvore trombove i ponovo uspostave protok krvi. Hirurške terapije obuhvataju ugradnju bajpasa srčane arterije da se stvori alternativan dovod krvi, angioplastika da se potisne tkivni plak i poveća prečnik arterijskog lumena, i karatidna endarterektomija da se ukloni tkivni plak u karotidnoj arteriji. Takve terapije, posebno angioplastika, može biti praćena upotrebom stentova, proširivih mrežastih cevi projektovanih da podrže zidove arterije u zahvaćenom području i drže krvni sud otvorenim. Nedavno, upotreba stentova za eluaciju leka je postala česta kako bi se sprečila restenoza posle hirurškog zahvata (ponovno sužavanje te arterije) u zahvaćenom području. Ovi uređaji su žičani stentovi obloženi sa matricom biokompatibilnog polimera koji sadrže lek koji inhibira proliferaciju ćelije (npr., paklitaksel ili rapamicin). Polimer dozvoljava sporo, lokalizovano otpuštanje leka u pogođenom području sa minimalnom izloženošću neciljnom tkivu. U prkos značajnim prednostima koje nude takve terapije, smrtnost od kardiovaskularne bolesti ostaje visoka i ostaju u velikoj meri nezadovoljene potrebe za lečenje kardiovaskularne bolesti.
[0170]Kao što je gore napomenuto, uvođenje HO-1 se pokazalo korisnim na različitim modelima kardiovaskularne bolesti, i niski nivoi HO-1 ekspresije su klinički dovedeni u vezu sa povišenim rizikom od CV bolesti. Jedinjenja prema ovom pronalasku, samim tim, moguće je koristiti za lečenje ili sprečavanje različitih kardiovaskularnih poremećaja uključujući ali ne ogrnaičavajući se na aterosklerozu, hipertenziju, infarkt miokarda, hronično zatajenje srca, moždani udar, subarhnoidno krvarenje, i restenozu.
F. Dijabetes
[0171]Jedinjenja i postupke iz ovog pronalaska moguće je koristiti za lečenje pacijenata sa dijabetesom. Videti američku prijavu patenta U.S. 12/352,473. Dijabetes je složena bolest koju karakteriše nesposobnost tela da reguliše nivoe cirkulacije glukoze. Ovaj nesposobnost može nastati kao rezultat nedostatka insulina, hormona peptida koji reguliše i proizvodnju i apsorpciju glukoze u različitim tkivima. Manjak insulina ugrožava sposobnost mišića, masti, i drugih tkiva da pravilno apsorbuju glukozu, što dovodi do hiperglicemije (nenormalno visokih nivoa glukoze u krvi). Najčešće, takav nedostatak insulina nastaje od neodgovarajuće proizvodnje u ostrvcima ćelija pankreasa. Kod najvećeg broja slučajeva ovo nastaje od autoimunog uništenja ovih ćelija, stanje poznato kao tip 1 ili pojava dijbetesa u mladosti, ali može takođe da bude zbog fizičke traume ili nekog drugog uzroka.
[0172]Dijabetes može takođe nastati kada mišić i masne ćelije postanu manje osetljivi na insulin i ne apsorbuju pravilno glukozu, što daje kao rezultat hiperglicemiju. Ovaj fenomen je poznat kao otpornost na insulin, i stanje koje nastaje kao rezultat je poznato kao dijabetes tipa 2. Dijabetes tipa 2, najčešći tip, se izrazito povezuje sa gojaznošću i povišenim krvnim pritiskom. Gojaznost se dovodi u vezu sa inflamatornim stanjem adipoznog tkiva za koje se smatra da igra glavnu ulogu u razvoju otpornosti na insulin(e.g.,Hotamisligil, 2006; Guilhermeetal.,2008).
[0173]Dijabete se dovodi u vezu sa oštećenjem brojnih tkiva, uglavnom zbog hiperglicemije (i hipoglicemije, što može nastati kao rezultat od prekomerne ili loše vremenske usklađenosti doza) je značajan izvor oksidativnog stresa. Hronična bubrežna insuficijencja, retinopatija, periferna neuropatija, periferni vaskulitis, i razvoj kožnih čireva koji sporo za rastaju i uopšte ne spadaju u česte komplikacije dijabetesa. Zbog njihove sposobnosti da se zaštite od oksidativnog stresa, posebno uvođenjem HO-1 ekspresije, jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je koristiti u lečenju velikog broja komplikacija iz dijabetesa. Kao što se gore navodi (Cai efal.,2005), hronična upala i oksidativni stres u jetri se smatraju primarnim činiocima koji dovode do razvoja dijabetesa tipa 2. Pored toga, PPARy agonisti kao što su tiazolidinedioni mogu da smanje otpornost na insulin i poznati su kao delotvorne terapije za dijabtes tipa 2.
[0174]Dejstvo terapije dijabetesa može da bude procenjeno kao u nastavku. Procenjuju se i biološka efikasnost modaliteta lečenja kao i klinička efikasnost, ako je moguće. Na primer, zbog toga što se sama bolest manifestuje povećanjem šećera u krvi, biološka efikasnost terapije samim tim može biti procenjena, na primer, posmatranjem povratka procenjene glukoze krvi prema normalnim vrednostima. Merenje glikosilisanog hemoglobina, takoše se zove A1c ili HbA1c, je još jedan često korišćen parametar za regulaciju glukoze krvi. Merenje klinički krajnje tačke koja može dati indikaciju o oporavljanju b-ćelije posle, na primer, šestomesečnog vremenskog perioda, može dati indikaciju o kliničkoj efikasnosti režima terapije.
G. Reumatoidni artritis
[0175]Jedinjenja i postupci iz ovog pronalaska moguće je koristiti za lečenje pacijenata sa RA. Obično se prvi znaci reumatoidnog artritisa (RA) pojave u sloju sinovijalne obloge, sa proliferacijom sinovijalnih fibroblasta i njihovim spajanjem na zglobnoj površini na ivici zgloba (Lipskv, 1998). Naknadno, makrofagi, T ćelije i druge inflamatorne ćelije se regrutuju u zglob, gde proizovde izvestan broj medijatora uključujući citokine interleukin-1 (IL-1), koji doprinosi hronično sekveli što vodi uništenju hrskavice veoma suve kosti, i faktora nekroze tumora (TNF-a), što igra ulogu u upali (Dinarello, 1998; Arend and Dayer, 1995; van den Berg, 2001). Koncentracija IL-1 u plazmi je značajno viša kod pacijenata sa RA nego kod zdravih pojedinaca i, posebno, nivoi IL-1 plazme se dovode u vezu sa aktivnošću reumatoidnog artritisa kao bolesti (Eastgate efal.,1988). Pored toga, nivoi sinovijalne tečnosti IL-1 i dovodi se u vezu sa različitim radiografskim i histološkim svojstvima RA (Kahle efal.,1992;Rooneyetal.,1990).
[0176]Kod normalnih zglobova, dejstva ovih i drugih proinflamatornih citokina se uravnotežavaju raznovrsnim antiinflamatornim citokinima su uravnoteženi i regulatorni faktori (Burgerand Dayer, 1995). Značaj ove ravnoteže citokina se ilustruje kod mladih pacijenata sa RA, koji imaju ciklična povećanja temperature u toku dana (Prieur efal.,1987). Posle svakog temperaturnog pika, koji blokira dejstva IL-1 se nalazi u serumu i urinu. Ovaj faktor se izoluje, klonira i identifikuje kao IL-1 receptor antagonist (IL-1ra), član IL-1 familije gena (Hannum efal.,1990). IL- 1ra, kao što njegovo ime označava, je prirodni antagonist receptora koji se takmiči sa IL-1 za vezivanje na tip I IL-1 receptori i, kao rezultat, blokira dejstva IL-1 (Arend efal.,1998). 10- do 100-struki višak IL-1ra može da bude potrebno da blokira IL-1 delotvorno; međutim, sinovijalne ćelije su izolovane iz pacijenata sa RA ne izgleda da proizvodi dovoljno IL-1ra da se suprotstavlja dejstvu IL-1 {Firestein efal.,1994; Fujikavvaef al.,1995).
H. Psorijatični artritis
[0177]Jedinjenja i postupci iz ovog pronalaska moguće je koristiti za lečenje pacijenata sa psorijatičnim artritisom. Psorijava je upala i proliferativni poremećaj kože sa rasprostranjenošću od 1,5-3%.Približno 20% pacijenata sa psorijazom razvija karakterističan oblik artritisa koji ima nekoliko obrazaca (Gladman, 1992; Jones efal.,1994; Gladmanet. al.,1995). Neki pojedinci imaju prvo zajedničke simptome ali u većini slučajeva, prvo se pojavi psorijaza kože. Oko jedna trećina pacijenata ima istovremena pogoršanja na koži i zglobovima (Gladman efal.,1987) i postoji topografski odnos između nokta i bolesti distalnog interfalangealnog zgloba (Jones efal.,1994; VVright, 1956). lako procesi upale koji povezuju kožu, nokat i zglob ostaju neuhvatljivi, implicira se patologija posredovana imunim sistemom.
[0178]Psorijatični artritis (PsA) je hronična inflamatorna artropatija koju karakteriše povezivanje artritisa i psorijaze i prepoznata je kao klinički entitet koji je različit od reumatoidnog artritisa (RA) još 1964.
(Blumberg ef al.,1964).
Naknadne studije su otkrile da PsA deli izvestan broj genetskih, patogenih i kliničkih karakteristika sa drugim spondiloatrropatijama (SpAs), grupa bolesti koja obuhvata ankilozirajući spondiltis. reaktivni artritis i enteropatijski artritis (VVright, 1979). Stanovište da PsA pripada SpA grupi je nedavno steklo dodatnu podršku iz proučavanja slika koje su pokazale širokorasprostranjen entezitis u, uključujući psorijatični artritis (PsA) ali ne i reumatoidni artritis (RA) (McGonagle efal.,1999; McG- onagleet al.,1998). Specifičnije, entezitis se navodi kao jedan od najranijih pojava do kojih dolazi kod spondiloartropatijama (SpAs), što vodi do preoblikovanju kosti i ankilozi kičme, kao i do sinovitisa zgloba kada su upaljene enteze blizu perifernih zglobova. Međutim, veza između entezitisa i kliničkih manifestacija u PsA ostaje nejasna u velikoj meri, jer PsA može da prdstavlja sa prilično heterogenim obrascima uključenost zgloba sa promenljivim stepenima ozbiljnosti (Maršalef al.,1999; Salvarani etal.,1998). Dakle, drugi činioci moraju biti postavljeni da obuhvate raznovrsne karakteristike psorijatičnog artritisa (PsA), od kojih je prepoznato samo nekoliko (kao Što je ispoljavanje HLA-B27 molekula, koje se jako povezuje sa aksijalnom bolešću). Kao posledica, ostaje teško mapirate manifestacije bolesti na specifične patogene mehanizme; što znači da terapija ovog uslova ostaje uglavnom empirijska.
[0179]Studije porodica nagoveštavaju da genetski doprinos razvoju PsA (Moli and VVright, 1973).
Drugim (ironičnim oblicima upale artritisa, tako da se za anikozirajući spondilitis i reumatoidni artritis, smatra da imaju složenu genetsku bazu. Međutim, genetsku komponentu psorijatičnog artritisa (PsA) je teško proceniti iz nekoliko razloga. Postoji jak dokaz za genetičku predispoziciju prema psorijazi samo da može da maskira genetičke faktore koji su važni za razvoj PsA. lako bi većina prihvatila psorijatični artritis (PsA) kao osoben entitet boletsi, povremeno postoji fenotipno preklapanje sa reumatoidnim artritisom i ankilozirajućim spondilitisom. Takođe, PsA sama nije homogeno stanje i predložene su različite podgrupe.
[0180]Povećana količina TNF-a su prijavljeni i u psorijatičnoj koži (Ettehadief al.,1994) i sinovijalni fluid (Partschet al.,1997). Nedavna ispitivanja pokazuju pozitivnu korist ili anti-TNF terapiju u oba PsA (Mease efal.,2000) i ankilozni spondilitis (Brandt efal.,2000).
I. Reaktivan artritis
[0181]Jedinjenja i postupci iz ovog pronalaska moguće je koristiti za lečenje pacijenata sa psorijatičnim artritisom. Kod reaktivnog artritisa (ReA) mehanizam zajedničog oštećenja je nejasan, ali je verovatno da citokini igraju ključne uloge. Preovladava Th1 profil visokih nivoa gama interferona (IFN-y) i prijavljeni su niski nivoi interleukina 4 (IL-4) (Lahesmaaet al.,1992; Schlaakef al.,1992; Simon efal.,1993; Schlaak efal.,1996; Kotake efal.,1999; Ribbenset al..,2000), ali nekoliko studija je pokazalo relativno preovladavanje IL-4 i IL-10 i relativni nedostatak IFN-yi nekroze tumora faktora alfa (TNF-a) u sinovijalnoj membrani (Simonet al.,1994; Yin efal.,1999) i fluidu (SF) (Yin efal.,1999; Yinef al.,1997) pacijenata sa reaktivnim artritisom u poređenju sapacijentima sa reumatoidnim artritisom (RA). Niži nivo TNF-a izlučivanja (skrecije) kod reaktivnog artritisa nego kod pacijenata bolesnih od reumatoidnog artritisa je takođe prijavljen posle exvivostimulacije mononuklearnih ćelija periferne krvi (PBMC) (Braunetal.,1999).
[0182]Tvrdi se da izbacivanje bakterija povezanih sa reaktivnih artritisom zahteva proizvodnju odgovarajućih nivoa IFN-yi TNF-a, dok IL-10 deluje potiskivanjem ovih odgovora (Autenriethet al.,1994; Sieper i Braun, 1995). IL-10 je regulatorni citokin koji inhibira sintezu IL-12 i TNF-y aktiviranjem makrofaga (de VVaal efal.,1991; Hart efal.,1995; Chomaratet al.,1995) and of IFN-yby T cells(Macatonia etal.,1993).
J. Enteropatijskiartritis
[0183]Jedinjenja i postupke iz ovog pronalaska moguće je koristiti za lečenje pacijenata enteropatijskim artritisom. Obično enteropatijski artritis (EA) se javlja u kombinaciji sa bolesti upale creva (IBD) kao što je Kronova bolest ili ulcerozni kolitis. To takođe može da utiče na kičmu i sakroilijakalne zglobove. Enteropatijski artritis obuhvata periferne zglobove, obično u donjim ekstremitetima kao što su kolena ili zglobovi. On često obuhvata samo nekoliko ili ograničen broj zglobova i može blisko da prati stanje creva. Ovo se javlja kod približno 11% pacijenata sa ulcerativnim kolitisom i 21% onih sa Kronovom bolešću. Sinovftis je generalno samoograničavajući i nedeformišući.
[0184]Enteropatske artropatije obuhvataju zbir reumatoloških stanja kojima je zajednička veza prema Gl patologiji. Ovi uslovi obuhvataju reaktivni( t. j.,sa infekcijom povezan) artritis usled bakterije (npr.,Shigella, Salmonella, Campylobacter, Versiniavrste,Clostridium difficile),parazite( npr., Strongyloidesstercoralis, Taenia saginata, Giardia lamblia, Ascaris lumbricoides, Crypto$ poridiumvrste), i spondiloartropatije povezane sa inflamatornom bolešću creva (IBD). Druga stanja i poremećaji obuhvataju intestinalni bajpas (jejunum i ileum), artritis, celijakaliju, Viplova bolest, i kolageni kolitis.
K. Juvenilni reumatoidni artritis
[0185]Jedinjenja i postupci iz ovog pronalaska moguće je koristiti za lečenje pacijenata sa JRA.Juveniiini reumatoidni artritis (JRA), pojam za najzastupljeniji oblik artritisa kod dece, se primenjuje na familiju botesti koje kearakteriše hronična upala i hipertrofija sinovijalnih membrana. Ovaj se pojam preklapa, ali nije potpuno sinonima, sa familijom bolesti koje se pominju kao juvenilni hronični artritis i/ili juvenilni idiopatski artritis u Evropi.
[0186]I urođeni i adaptivni imuni sistemi koriste više tipova ćelija, ogroman niz površine ćelije i izlučene proteine, i međusobno su povezani mrežama pozitivne i negativne povratne reakcije (Lo ef a/., 1999).Pored toga, iako su teoretski razdvojeni, urođena i adaptivna krila imunog sistema se funkcionalno ukrštaju (Fearon and Lockslev, 1996), i patološke pojave koje nastanu u ovim tačkama ukrštanja će verovatno biti visoko relevantne za naše razumevanje patogeneze oblika hroničnog artritisa kod odraslih i kod dece (VVarrington,etal.,2001).
[0187]Poliartikularni JRA je osoben klinički podtip koji karakteriše upala i sinovijalna proliferacija kod više zglobova (četiri ili više); uključujući male zglobove šaka (Jarvis, 2002). Ovaj podtip JRA može biti ozbiljan, jer na to utiču i njegovo učešće u više zglobova i njegova sposobnost za brz napredak tokom nekog vremenskog perioda, lako su klinički različiti, poliartikularni JRA nije homogen, i pacijenti se razlikuju u pogledu manifestacija bolesti, starosne dobi u kojoj se bolest javlja, prognoze, i reagovanja (odgovora) na terapiju. Ove razlike veoma verovatno odražavaju spektar varijacija u prirodi imunog i inflamatornog napada koji može da se javi u ovoj bolesti (Jarvis, 1998).
L. Rani inflamatorni artritis
[0188]Jedinjenja i postupke iz ovog pronalaska moguće je koristiti za lečenje pacijenata sa ranim inflamatornim artritisom. Klinička prezentacija različitih inflamatorne artropatije je slična rano u toku bolesti. Kao rezultat, često je teško razlikovati pacijente koji su u riziku da razviju ozbiljan i uporan sinovitis koji vodi erozivnom oštećenju zgloba od onih čiji je artritis ograničeniji. Takva distincija je ključna kako bi se pravilno usmerila terapija, agresvivno lečenje kod erozivne bolesti i izbegavanje bespotrebne toksičnosti kod pacijenata sa više samoograničene bolesti. Trenutni klinički kriterijumi za dijagnostikovanje erozivnih artropatija kao što je reumatoidni artritis (RA) su manje delotvorni kod rane bolesti i tradicionalnih znaka aktivnosti bolesti kao što je zglob uzima u obzir i odgovor akutne faze gde se ne identifikuju adekvatno pacijenti za koje je verovatno da će lečenje imati loše ishode (Harrisonef al.,1998). Najverovatnije je da će parametri koji odražavaju patološke događaje koji nastaju u sinovijumu imati značajnu prognostičku vrednost.
[0189]Nedavni napori da se utvrde prognozeri lošeg ishoda kod ranog inflamatornog artritisa su utvrdili prisustvo RA specifičnih autoantitela, posebno antitela prema citruliniranih peptida, koje treba povezati sa erozivnom i upornom bolešću u grupacijama sa inflamatornim artritisom u ranoj fazi. Na bazi ovoga, ciklični citrulinirani peptid (CCP) je razvijen da pomogne utvrđivanje anti-CCP antitela u serumima pacijenta. Korišćenjem ovog pristupa, prisustvo anti-CCP antitela je pokazalo da je specifično i osetljivo za reumatoidni artritis, može da razlikuje reumatoidni artritis od drugih artropatija, i može potencijalno da predvidi uporni, erozivni sinovitis pre nego što se ovi ishodi klinički manifestuju. Važno, anti-CCP antitela je često moguće detektovati u serumima mnogo godina pre kliničkih simptoma koji nagoveštavaju da oni mogu biti odraz pojava imunog sistema na osnovu fizičkog pregleda i laboratorijskih rezultata (subklinički) (Nielen efal.,2004; Rantapaa-Dahlqvist efal.,2003).
M. Ankilozirajući spondilitis
[0190]Jedinjenja i postupci iz ovog pronalaska moguće je koristiti za lečenje pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom. Ankilizirajući spondilitis (AS) je bolest podset unutar šire klasifikacije bolesti spondiloartropatija. Pacijenti koje pogađaju različiti podskupovi spondiloartropatiju imaju etiologije bolesti koje su često veoma različite, koje su u opsegu od bakterijskih infekcija na nasleđe. Ipak, kod svih podgrupa, krajnji rezultat procesa bolesti je aksijalni artritis. Uprkos ranim kliničkim razlikama koje se vide kod različitih populacija pacijenata, veliki broj njih završava skoro identično posle toka bolesti od deset do dvadeset godina. Nedavne studije nagoveštavaju da srednji vremenski period za kliničku dijagnostiku ankilozijrajućeg spondiiitisa od pojave bolesti jeste 7,5 godina (Khan, 1999). Ove iste studije nagoveštavaju da spondiloartropatije mogu preovladavati vrlo blizu rezultatima dobijenim za reumatoidni artritis (Feldtkelleref al.,2003; Doran efal.,2003).
[0191]Ankilizirajući spondilitis (AS) je hroničan inflamatorni reumatski poremećaj u organizmu aksijalnog skeleta sa ili bez ekstraskeletnih manifestacija. Sakroilijakalni zglobovi i kičma su prvi koji su zahvaćeni, ali zglobovi kuka i ramena, i manje čestno perifernih zglobova ili nekih ekstaartikularnh struktura kao što su oko, vaskularni, nervni sistem, i gastrointestinalni sistem mogu takođe biti uključeni. Njihova etiologija nije potpuno jasna (Wordsworth, 1995; Calin and Taurog, 1998). Jako se povezuje sa glavnom klasom I histokompatibilnosti (MHC I) HLA-B27 alela (Calin and Taurog, 1998).Ankilizirajući spondilitis (AS) pogađa pojedince u cvetu života i unosi strah zbog potencijala da prouzrokujehronični bol i nepopravljivo oštećenje tetiva, ligamenata, zglobova, i kostiju (Brevvertonef al.,1973a; Brevvertonef al.,1973b; Schlosstein efal.,1973). Ankilizirajući spondilitis (AS) može da se javi sama ili u vezi sa drugim oblikom spondiloartropatije kao što je reaktivni artritis, psorijaza, psorijatični artritis, entezitis, ulcerativni kolitis, bolest nervoznih creva, ili Kronova bolest, i u tom slučaju se klasifikuje kao sekundarni ankilizirajući spondilitis (AS).
[0192]Uobičajeno, pogođena mesta obuhvataju zglobove diskusa kičme (diskovertebralne), apofizealne, kostovertebralne, i kostotransverzne zglobove kičme, i paravertebralne ligamentozne strukture. Upala vezivnog tkiva između ligamenta i kosti (enteza), a radi se o mišićno-tetivnim mestima i ligamentnim spojem na kosti, je takođe izražena kod ove bolesti (Calin and Taurog, 1998). Mesto enteze je poznato po tome da se infiltrira pomoću plazma ćelija, limfocita i polimorfo nuklearnih ćelija. Proces upale često daje kao rezultate postepeno fibroankilozu i koštanu ankilozu, (Bali, 1971; Khan, 1990).
[0193]Odložena dijagnostika je česta zbog simptoma koji se često pripisuju problemima sa kičmom koji su mnogo češći. Dramatičan gubitak fleksibilnosti u lumbalnoj kičmi je rani znak ankilizirajućeg spondiiitisa (AS). Drugi česti simptomi obuhvataju hroničan bol i ukočenost u donjem delu leđa koja obično počinje gde se donji deo kičme spaja sa karticom, ili kukom, lako najčešći simptomi počinju u lumbalnim i sakroilijakalnim područjima, oni takođe mogu obuhvatiti vrat i gornji deo leđa. Artritis može takođe da nastane u ramenu, kuku i stopalima. Neki pacijenti imaju upalu oka, i mnogo ozbiljniji slučajevi moraju biti posmatrani zbog mogućeg za hvatanja srčanog zaliska.
[0194] Najčešća prezentacija je bol u leđima, ali ova bolest može početi atipično u perifernim zglobovima, posebno kod dece i žena, i retko kod akutnog iritisa (prednji uveitis). Dodatni rani simptomi i znaci su smanjena širina grudnogkoša usled difuznog učešća veze između rebra i pršljena, niska povišena temperatura, umor, anoreksija, gubitak težine, i anemija. Bol u leđima koji se stalno javlja - često noću i promenljivog je intenziteta - je krajnja tegoma na koju se pacijenti žale, kao što je i jutarnja ukočenost koja se obično ublaži aktivnošću. Fleksibilnost ili savijenost tokom držanja olakšava bol u leđima i spazam paraspinalnog mišića; dakle, neki stepeni kifoze su česti kod pacijenata koji se ne leče.
[0195] Sistemske manifestacije se javljaju kod 1/3 pacijenata. Ponovljeni, obično samoograničavajući, akutni iritis (prednji uveitis) se često produžava i doboljno je ozbiljan da ošteti vid. Neurološki znaci mogu povremeno da nastanu kao rezultat iz radikulitisa kompresije ili išijasa, frakture pršljena li suluksacije, sindroma degenerativne lumbosakralne stenoze, tzv. kauda ekvina (koji se sastoji od impotencije, noćne i urinarne inkontinencije, smanjene osetljivosti mokraćne bešike i rektuma, i odsustva trzaja zglobova). Kardiovaskularne manifestacije mogu obuhvatiti insuficijenciju aorte, angina perikarditis, i anomalije u vodu koje se registruju sprovođenjem EKG pregleda. Retko otkriće na plućima je fibroza gornjeg režnja, povremeno sa kavitacijom koja može da se greškom zameni za TB i može da se iskomplikuje infekcijom saAspergillus.
[0196] AS karakterišu blagi ili umereni bljesci aktivnog spondiiitisa koji se menjaju sa periodma skoro ili potpuno neaktivne upale. Pravilno lečenja kod većine pacijenata daje kao rezultat minimalni ili nikakav invaliditet i u potponosti, produktivan život uprkos ukočenosti u leđima. Povremeno, tok je ozbiljan i progresivan, nastaje usled naglašenih onesposobljavajućih deformiteta. Prognoza za pacijente sa refraktomim iritisom nije ohrabrujuća za retkog pacijenta sa sekundarnom amiloidozom.
N. Ulcerozni kolitis
[0197] Jedinjenja i postupci iz ovog pronalaska moguće je koristiti za lečenje pacijenata sa ulceroznim kolitisom. Ulcerativni kolitis je bolest koja prouzrokuje upalu i neizdržive bolove, koji se zovu čirevi, u ovojnici velikog creva. Upala se obično javlja u rektumu i donjem delu debelog creva, ali može da utiče na celo debelo crevo. Ulcerativni kolitis retko utiče na tanko crevo osim za krajnji deo tankog creva, koji se zove terminalni ileum. Ulcerativni kolitis može još i da se zove kolitis ili proktitis. Upala čini debelo crevno često praznim, što pouzrokuje proliv. Čirevi obrazuju namestima gde je upala ubila ćelije koje oblažu debelo crevo, tako da čirevi krvare i proizvode gnoj.
[0198] Ulcerativni kolitis je inflamatorna bolest creva (IBD),opšti naziv za ove bolesti koje prouzrokuju upalu u tankom crevu i debelom crevu. Ulcerativni kolitis može biti teško dijagnostikovati jer su njegovi simptomi slični drugim poremećajima creva i drugom tipu inflamatorne bolesti creva (IBD), Kronovoj bolesti. Kronova bolest se razlikuje od ulcerativnog kolitisa zbog toga što prouzrokuje upalu dublju unutar zida creva. Takođe, Kronova bolest se obično javlja u tankom crevu, iako može takođe da se javi u ustima, ezofagu, želucu, duodenumu, velikom crevu, šlepom crevu, i anusu.
[0199] Ulcerativni kolitis može nastati kod ljubi bilo kog starosnog doba, ali najčešće počinje u starosnoj dobi od 15 i 30, ili ne tako često između 50 i 70. Deca i adolescenti ponekad razviju ovu bolest. Ulcerativni kolitis utiče na muškarce i žene jednako i čini se da se u nekim porodicama češće prenosi. Brojne su teorije o tome šta prouzrokuje ulcerativni kolitis, ali nijedna nije dokazana. Najpopularnija teorija je da imuni sistem tela reaguje na virus ili bakteriju prouzrokujući tekuću upalu u zidu creva. Ljudi sa ulcerativnim kolitisom imaju anomalije imunog sistema, ali lekari ne znaju da li su ove anomalije uzrok ili rezultat bolesti. Ulcerativni kolitis ne prouzrokuje emocionalne nevolje ili osetljivost na izvesnu hranu ili prehrambene proizvode, ali ovi činioci mogu da pokrenu simptome kod nekih ljudi.
[0200] Najčešći simptomi ulcerativnog kolitisa su abdominalni bol i proliv sa krvarenjem. Pacijenti takođe mogu osećati umor, gubitak težine, gubitak apetita, krvarenje iz rektuma, i gubitak telesnih tečnosti i hranljivih sastojaka. Otprilike polovina pacijenata ima blage simptome. Drugi pate od čestih temperatura, proliva sa krvarenjem, mučnine, i ozbiljnih grčeva u stomaku. Ulcerativni kolitis može takođe da prouzrokuje probleme kao što je artritis, upala oka, bolest jetre (hepatitis, ciroza, i primarni sklerozantni holangitis), osteoporozom, crvenilom kože, i anemijom. Niko ne zna zasigurno zbog čega se problemi javljaju izvan debelog creva. Naučnici misle da ove komplikacije mogu da se jave kada imuni sistem pokrene upalu u drugim delovima tela. Neki od ovih problema nestanu kada se kolitis leči.
[0201]Detaljan pregled lekara i niz testova mogu biti obavezni da se dijagnostikuje ulcerativni kolitis. Testiranje krvi može biti urađeno tako da se proveri anemija, što bi moglo da ukaže na krvarenje u debelom crevu ili rektumu. Testiranje krvi može takođe da otkrije visok broj belih krvnih zrnaca u ćeliji krvi, što je znak upale negde u telu. Ispitivanjem uzorka stolice, doktor može da detektuje krvarenje ili infekciju u debelom crevu ili rektumu. Doktor može da uradi kolonoskopiju ili sigmoidoskopiju. Za bilo kakvo testiranje, lekar ubacuje endoskop - dugu, fleksibilnu, osvetljenu cev povezanu na računar i TV monitor - u anus da bi video unutar debelog creva i rektuma. Lekar će moći da vidi bilo kakvu upalu, krvarenje, ili čireve na zidu debelog creva. Tokom ispitivanja, lekar može da uradi biopsiju, koja obuhvata uzimanje uzorka tkiva iz obloge debelog creva da bi se pregledalo mikroskopom. Rendgensko zračenje enema barijumom debelog creva može takođe biti neophodno. Ovaj postupak obuhvata punjenje debelog creva sa barijumom, krečno-beli rastvor. Barijum se pokazuje kao beo na rendgenskm filmu, što omogućava lekaru jasan uvid u debelo crevo, uključujući bilo kakve čireve ili druge anomalije koje mogu da budu tu.
[0202]Lečenje ulcerativnog kolitisa zavisi od ozbiljnosti bolesti. Većina ljudi dobija lekove. Kod ozbiljnih slučajeva, pacijentu može trebati hirurška operacija da bi se uklonilo obolelo debelo crevo. Hirurška operacija je jedini lek za ulcerativni kolitis. Neki ljudi čiji se simptomi okidaju izvesnom hranom mogu da regulišu simptome izbegavanjem hrane koja uznemirava njihova creva, kao jako začinjenu hranu, sirovo voće i povrće, ili mlečni šećer (laktoza). Svako lice može iskusiti ulcerativni kolitis različito, tako da se lečenje podešava za svakog pojedinačno. Važna je emocionalna i psihološka podrška. Neki ljudi imaju remisije - periode kada simptomi nestanu - koji traju mesecima ili čak godinama. Međutim, simptomi većine pacijenata se na kraju vraćaju. Ovaj promenljivi obrazac bolesti znači da nije uvek moguće reći kada lečenje pomaže. Nekim ljudima sa ulcerativnim kolitisom može trebati medicinska nega neko vreme, sa redovnim lekarskim posetama da se nadgleda stanje.
O. Kronova bolest
[0203]Jedinjenja i postupke iz ovog pronalaska moguće je koristiti za lečenje pacijenata sa Kronovom bolešću. Još jedan poremećaj kod kog je pokušana imunosupresija je Kronova bolest. Simptomi Kronove bolesti obuhvataju upalu creva i razvoj stenoze creva i fistula na crevima; ove simptome često prati neuropatija. Anti-inflamatorni lekovi, kao što su 5-aminosalicilati (npr., mezalamin) ili kortikosteroidi, se obično prepisuju, ali nisu uvek delotvorni (pregled dat kod Botomanetal.,1998).Imunosupresija sa ciklosporinom je ponekad korisna za pacijente otporne na ili netolerantne na kortikosteroide (Brvnskovetal.,1989).
[0204] Napori da se razviju alati za dijagnostikovanje i lečenje protiv Kronove bolesti su se usredsredili na centralnu ulogu citokina (Schreiber, 1998; van Hogezand and Verspaget, 1998). Citokini su mali izlučeni proteini ili faktori (5 do 20 kD) koji imaju specifična dejstva na interakcije ćelija prema ćeliji, komunikaciju između ćelija, ili na ponašanje drugih ćelija. Citokini se proizvode limfocitima, posebno TH1 i TH2 limfocitima, monocitima, crevnim makrofazima, granulocitima, epitelnim ćelijama, i fibroblastima (pregled dat kod Rogler and. Andus, 1998; Galley and VVebster, 1996). Neki citokini su proinflamatorni (npr., TNF-a, IL-1(ai p), IL-6, IL-8, IL-12, ili inhibitorni faktor leukemije [LIF]); drugi su antiinflamatorni{ n<pr>,IL-1 antagonist receptora, IL-4, IL-10, 1-11, i TGF-P). Međutim, može postojati preklapanje i funkcionalna redundantnost u njihovim dejstvima pri izvesnim inflamatornim uslovima.
[0205]U aktivnim slučajevima Kronove bolesti, povišene koncentracije TNF-a i IL-6 se izlučuju u cirkulaciju krvi, i TNF-a, IL-1, IL-6, i IL-8 se proizvode prekomerno lokalno pomoću mukoznih ćelija( id.\Funakoshi efal.,1998). Ovi citokini mogu imati dalekosežna dejstva na fiziološke sisteme uključujući razvoj kosti, hematopoiezu, i jetru, tiroidnu žlezu, i neuropsihijatrijsu funkciju. Takođe, neravnoteža odnosa IL-1p/IL-1ra, u korist proinflamatornog IL-1p, se prati kod pacijenata sa Kronovom bolešću (Rogler and Andus, 1998; Saiki efat.,1998; Dionne efal.,1998; but see Kuboyama, 1998). Jedna studija nagoveštava da bi profili citokina u uzorcima stolice mogli biti kristan dijagnostički alat za Kronovu bolest (Saiki efal..1998).
[0206]Terapije predložene za Kronovu bolest obuhvataju upotrebu različitih antagonista citokina( npr.,IL-1 ra),inhibitore( n<pr>,od IL-ip pretvaranja enzima i antioksidanasa) i antitela anticitokina (Rogler and Andus, 1998; van Hogezand and Verspaget, 1998; Reimundet al.,1998; Lugeringef al.,1998; McAlindon efal.,1998). Preciznije, monoklonalna antitela protiv TNF-a, su sa izvesnim uspehom probana u lečenju Kronove bolesti (Targan efal.,1997; Stack efal.,1997; van Dullemenef al.,1995). Ova jedinjenja je moguće koristiti u kombinovanoj terapiji sa jedinjenjima iz ovog opisa.
[0207]Još jedan pristup za lečenje Kronove bolesti je usredsređen na barem delimično iskorenjivanje bakterijske zajednice koja može biti okidač inflamatornog odgovora i zamenom sa nepatogenom zajednicom. Na primer, američki patent U.S. 5,599,795 opisuje postupak za sprečavanje i lečenje Kronove bolesti kod pacijenata koji su ljudi. Ovaj postupak je usmeren na sterilizaciju crevnog trakta sa barem jednim antibiotikom i barem jednim antifugalnim agensom da se ubije postojeća flora i da se izvrši zamena sa različitim, odabranim bakterijama dobrih karakeristika uzetim od normalnih ljudi. Borodi je podučavao o postupku lečenja Kronove bolesti pomoću barem delimičnog uklanjanja postojeće crevne mikroflore lavažom i zamenom sa novom bakterijskom zajednicom uvedenom fekalnim inokulumom od donora ljudskog bića skeniranog na bolest ili supstancom koja obuhvata vrsteBacteroidesiEscherichiaco//.(U.S. Patent5,443,826).
P. Sistemskilupuseritematozus
[0208]Jedinjenja i postupke iz ovog pronalaska moguće je koristiti za lečenje pacijenata sa sistemskim lupusom eritematozusom (SLE). Za autoimune bolesti kao što je sistemski lupus eritematozus (systemic lupus ervthematosus) nije poznat uzrok. Sistemski lupus eritematozus (SLE) je autoimuna reumatska bolest koju karakteriše taloženje tkiva autoantitela i imunih kompleksa koji vode povredi tkiva (Kotzin, 1996). Nasuprot autoimunim bolestima kao što je MS i tip 1 dijabetes melitusa, SLE potencijalno obuhvata direktno sisteme više organa, i kliničke manifestacije takve bolesti su najrazličitije i promenljive (reviewed by Kotzin and O'Dell, 1995). Na primer, kod nekih se pacijenata može pokazati primarno crvenilo kože i bol u zglobovima, pokažu se spontane remisije, i potrebno je malo lekova. Na drugom kraju spektra su pacijenti koji pokazuju ozbiljno i progresivno zahvaćeno tkivo bubrega koje zahteva terapiju sa visokim dozama steroida i citotoksičnih lekova kao što su ciklofosfamidi (Kotzin, 1996).
[0209]Serotološki znak SLE, i primarni dijagnostički test koji je dostupan, je povišeni nivoi seruma IgG antitela na sastavnim delovima nukleusa ćelije, kao što je dvolančana DNK (dsDNK), jednolančana DNK (ss-DNK), i hromatin. u ova autoantitela, IgG anti-dsDNK antitela igraju glavnu ulogu u razvoju lupusa glomerulonefritisa (G N) (Hahn and Tsao, 1993; Ohnishief al.,1994). Glomerulonefritis je ozbiljno stanje u kom zidovi kapilara bubrežne krvi koja prečišćava glomerule zadebljavaju srašćivanjem na epitelnoj strani membrana bazalne lamine glomerula. Bolest je često hronična i progresivna i može dovesti do eventualn bubrežne insuficijencije.
Q. Sindrom nervoznih creva
[0210]Jedinjenja i postupke iz ovog pronalaska moguće je koristiti za lečenje pacijenata sa sindromom nervoznih creva. IBS je funkcionalni poremećaj koji karakteriše bol u stomaku i nešto promenjene navike creva (nešto drugačija dinamika creva). Ovaj sindorm može početi kod mladih odraslih osoba i može se povezati sa značajnom invalidnošću. Ovaj sindrom nije homogeni poremećaj. Više se radi o podtipovima IBS opisanim na bazi preovladavajućeg sindroma-proliva, zatvora, ili bola. Ukoliko ne postoje simptomi za "alarm", kao što je groznica, gubitak telesne težine, i gastrointestinalno krvarenje, potrebno je izvršiti ograničene pretrage. Jednom kada se uradi dijagnoza IBS, integrisan pristup terapiji može efikasno da smanji ozbiljnost simptoma. IBS je čest poremećaj, iako se stope njegove rasprostranjenost razlikuju. Generalno, IBS utiče na oko 15% od US odraslih i javlja se oko tri puta češće kod žena nego kod muškaraca (Jailwala efal.,2000).
[0211]IBS iznosi između 2,4 milion i 3,5 miliona poseta lekarima svake godine. Nije to samo najčešće stanje koje vide gastroenterolozi već takođe i jedno od najčešćih stanja sa kojim se susreću lekari za primarnu negu(Everhart ef al.,1991; Sandler, 1990).
[0212]IBS je takođe skup poremećaj. U poređenju sa licima koja nemaju simptome bolesti, lica sa IBS propuste trostruko više radnih dana i verovatnije je da će izjaviti da su previše bolesni da idu na posao (Drossman efal.,1993; Drossman efal.,1997). Pored toga, oni saIBS prave stotine dolara više medicinskih troškova u odnosu na lica bez poremećaja creva (Talley efal.,1995).
[0213]Nema specifičnih anomalija prijavljenih za pogoršanja i remisije bola u stomaku i promenjenih navika creva sa kojima se suočavaju pacijenti sa IBS. Sve razvijenija teorija IBS nagoveštava poremećaj regulacije na više nivoa na osi mozak-creva utrobe. Nepokretljivost, izražena osetljivost na bol unutrašnjih organa, abnormalna modulacija centralnog nervnog sistema (CNS), i infekcija su svi navedni. Pored toga, psihosocijalni faktori igraju važnu ulogu u modifikovanju. Nenormalna pokretljivost creva se dugo razmatra kao činilac u patogenezi IBS. Vreme prelaza kroz tanko crevo posle obroka se ispostavilo da je kraće kod pacijenata sa IBS kod kog je zstupljeniji proliv nego kod pacijenata koji imaju zastupljeniju konstipaciju - ili zastupljeniji podtip sa bolom (Cann efal.,1983).
[0214]U studijama tankih creva tokom posta, prisustvo i diskrentih, skupnih kontrakcija i produženih, raširenih kontrakcija je prijavljeno kod pacijenata sa IBS (Kellow and Phillips, 1987). Takođe se oseća bol sa nepravilnim kontrakcijama češće nego kod zdravih pojedinaca (Kellow and Phillips, 1987; Horvvitz and Fisher, 2001)
[0215]Ova otkrića koja se odnose na pokretljivost ne uzimaju u obzir ceo kompleks simptoma kod pacijenata sa IBS; zapravo, većina ovih pacijenata nema anomalije koje je moguće pokazati (Rothstein, 2000). Pacijenti sa IBS imaju povećanu osetljivost na bol unutrašnjih organa. Studije koje obuhvataju balonsku rastegnutost rektosigmoidnog debelog creva su pokazali da pacijenti sa IBS osećaju bol i nadutost pri pritiscima i kapaciteima mnogo nižim od kontrolnih ispitanika (VVhiteheadef al.,1990). Ovi pacijenti i dalje zadržavaju normalnu percepciju somatskih stimulansa.
[0216]Više teorija je predloženo da se objasni ovaj fenomen. Na primer, receptori u unutrašnjim organima mogu imati povećanu osetljivost kao odgovor na rastegljivost intraluminalnih sadržaja. Neuroni dorsalnog roga kičmenog stuba mogu imati povećanu razdražljivost. Pored toga, drugačija obrada ovih senzacija od strane centralnog nervnog sistema (CNS ) može da bude uključena (Drossmanef al.,1997). Funkcionalna proučavanja slika magnetne rezonance su pokazala da u poređenju sa kontrolnim ispitanicima, pacijenti sa IBS imaju povećanu aktivaciju prednjeg singulatnog korteksa, važan centar bola, kao odgovor na bolni stimulans rektuma (Mertz efal.,2000).
[0217]Sve više, navodi se dokaz o odnosu između infektivnog enteritisa i naknadnog razvoja IBS. Inflamatorni citokini mogu igrati izvesnu ulogu. Pri anketiranju pacijenata sa istorijom potvrđenog bakterijskog gastroenteritisa (Neal efal.,1997), 25% je prijavilo promeljene navike creva. Postojanost simptoma može biti usled psihološkog stresa u vreme akutne infekcije (Gweeef al.,1999).
[0218]Najnoviji podaci nagoveštavaju da bakterijski prekomerni rast u tankom crevu može imati ulogu kod simptoma IBS. U jednoj studiji (Pimentelef al.,2000), 157 (78%) od 202 pacijenta sa IBS je upućeno na testiranje izdisaja na vodonik je imalo nalaze testa pozitivne na prekomerni rast bakterija. Od 47 ispitanika koji su prošli testiranje pri naknadnog pregledu, 25 (53%) prijavljeno poboljšanje simptoma (t.y., abdominalni bol i proliv) sa antibiotskom terapijom.
[0219]IBS može biti predstavljen sa širokim dijapazonom simptoma. Međutim, abdominalni bol i promenjene navike creva ostaju primarne karakteristike. Neugodnost u stomaku se često opisuje da je po prirodi sa grčevima i da se nalazi u levom donjem kvadrantu, iako ozbiljnost i lokacija mogu u velikoj meri da se razlikuju. Pacijenti mogu da prijave proliv, konstipaciju, ili promenljive epizode proliva i konstipacije. Simptomi proliva se obično opisuju kao male zapremine, tečna stolica, i stolicu ponekad prati sluzavi iscedak. Pacijenti takođe mogu da prijave nadutost, urgentno fekalno pražnjenje, nepotpuno pražnjenje, i rastegnutost stomaka. Gornji gastrointestinalni simptomi, kao što je gastroezofagni refluks, dispepsija, ili mučnina, mogu takođe da budu prisutni (Lynn and Friedman, 1993).
[0220]Upornost simptoma nije indikacija za dalje testiranje; to je karakteristično za IBS i samo po sebi je očekivani simptom sindroma. Kod pacijenata čiji se simptomi pogoršavaju ili menjaju indikuje se obuhvatnija dijagnostička procena. Indikacije za dalje testiranje takođe obuhvataju prisustvo ozbiljnih simptoma, pojavu simptoma posle 50. godine, i porodičnu istoriju kancera debelog creva. Testovi mogu da obuhvate kolonoskopiju, kompjutersku tomografiju abdomena i karlice, i barijumska proučavanja.
R. Sjogrenov sindrom
[0221]Jedinjenja i postupke iz ovog pronalaska moguće je koristiti za lečenje pacijenata sa Sjogrenovim sindromom (SS). Primarni Sjogrenov sindrom (SS) je hroničan, sporo napreduje, sistemska bolest autoimunog sistema, koja pogađa uglavnom žene srednjih godina (odnos žena prema muškarcima 9:1), iako se na ovaj sindrom nailazi u svim godinama uključujući detinjstvo (Jonssonef al.,2002): Karakteriše ga limfocitna infiltracija i unjištenje eksokrinih žlezda,, koje se infiltriraju mononuklearnim ćelijama uključujući CD4+, CD8+ limfocite i B ćelije (Jonsson efal.,2002). Pored toga, ekstraglandualrne (sistemske) manifestacije se vide kod jedne trećine pacijenata (Jonsson efal.,2001).
[0222]Glandularna limfocitna infiltracija je progresivna karakteristika (Jonssonef al.,1993), koja, kada je ekstenzivna, može da zameni velike delove organa. Interesantno, žlezdani infiltrati kod nekih pacijenata veoma liče na ektopične limfoidne mikrostrukture u pljuvačnim železdama (koje su označene kao ektopični germinalni centri) (Salomonsson efal.,2002; Xanthou etal.,2001). Kod Sjogrenovog sindroma (SS), ektopični GC se definišu kao agregati ćelije T i B proliferativnih ćelija sa mrežom folikularnih dendritskih ćelija i aktiviranim ćelijama endotela. Ove GC slične strukture formirane unutar ciljnog tkiva takođe portretišu funkcionalna svojstva sa proizvodnjom autoantitela (anti-Ro/SSA i anti-La/SSB) (Salomonsson and Jonsson, 2003).
[0223]Kod drugih sistemskih bolesti autoimunog sistema, kao RA, utvrđeni su faktori ključni za ektopične GC. Reumatoidna sinovijalna tkiva sa GC su pokazala da proizvode hemokine CXCL13, CCL21 i limfotoksin (LT)- p (koji je detektovan na centru folikula i zoni plašta B ćelija). Multivarijantna regresiona analiza ovih analita je utvrdila CXCL13 i LT-p kao usamljene citokine koji predviđaju GCs u reumatoidnom sinovitisu (Weyand and Goronzy, 2003). Nedavno CXCL13 i CXCR5 u pljuvačnim žiezdama su pokazali da igraju ključnu ulogu u inflamatornom procesu regrutovanjem B i T ćelija, samim tim doprinose limfoidnoj neogenezi i ektopičnom GC formiranju kod SS (Salomonsson efal.,2002).
S.Psorijaza
[0224]Jedinjenja i postupci iz ovog pronalaska moguće je koristiti zalečenje pacijenata sa psorijazom. Psorijaza je hronična bolest kože i upala koja pogađa 2 do 2,6 procenta populacije u S.A.D., ili između 5,8 i 7,5 miliona ljudi, lako se ova bolest javlja u svim starosnim grupama, ona prvenstveno pogađa odrasle. Čini se da jednako pogađa muškarce i žene. Psorijaza se javlja kada se ćelije kože brzo izdignu iz svog porekla ispod površine kože i nagomilaju na površini pre nego što dobiju šansu da sazru. Obično ovo kretanje (zove se još i obrt) traje oko mesec dana, ali psorijaza može da se javi za samo nekoliko dana. U svom uobičajenom obliku, psorijaza daje kao rezultat površine zadebljale, crvene (zapaljene) kože pokrivene srebrnim Ijuspama. Ove površine, koje se ponekad pominju kao plakovi, obično svrbe ili bolne rane. Oni se najčešće javljaju na laktovima, kolenima, drugim delovima nogu, koži glava, donjem delu leđa, dlanovima, i tabanima stopala, ali mogu da se pojave na koži bilo gde na telu: Ova bolest može takođe da ugrozi nokte na ruci, nokte na nogama, i meka tkiva genitalija i unutar usta. lako nije neuobičajeno da okolna koža ugroženih zglobova puca, približno 1 milion ljudi sa iskustvom psorijaze oseća upalu zglobova koja proizvodi simptome ofratritisa. Ovo stanje se zove psorijatični artritis.
[0225]Psorijaza je poremećaj kože koji pogoni imuni sistem, posebno obuhvata tip belih krvnih ćelija koje se zovu T ćelije. Normalno, T ćelije pomažu u zaštiti tela od infekcija i bolesti. U slučaju psorijaze, aktivnost T ćelija se greškom pokreće i one postaju toliko aktivne da oni okidaju druge odgovore imunog sistema, koje vode upali i brzom preokretu ćelija kože. Kod oko samo jedne trećine slučajeva, postoji istorija bolesti psorijaze. Istraživači su proučavali veliki broj familija koje pogađa psorijaza i identifikovali gene povezane sa ovom bolešću. Ljudi sa psorijazom mogu primetiti da postoje periodi kada se njihova koža pogoršava, zatim poboljšava. Stanja koja mogu da prouzrokuju razbuktavanje obuhvataju infekcije, stres, i promene klime koje suše kožu. Takođe, izvesni lekovi, uključujući litijum i beta blokatore, koji se prepisuju za visok krvni pritisak, mogu pokrenuti pojavu ili pogoršati ovu bolest.
T. Infektivne bolesti
[0226]Jedinjenja iz ovog opisa mogu biti korisna za lečenje infektivnih bolesti, uključujući virusne i bakterijske infekcije. Kao Što je gore navedeno, takve infekcije moguće je povezati sa ozbiljnim lokalizovanim ili sistemskim inflamatornim odgovorima. Na primer, grip može prouzrokovati ozbiljnu upalu pluća i bakterijska infekcija može prouzrokovati sistemski hiperinflamatorni odgovor, uključujući prekomernu proizvodnju višestrukih inflamatornih citokina, koja je znak sepse. Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je koristiti direktno za inhibiranje replikacije virusne patogeneze. Prethodne studije su pokazale da povezana jedinjenja kao što je CDDO mogu inh i birati replikaciju HIV virusa u makrofagima (vazquez et al., J. Virol. 2005 Apr;79{7):4479-91). Druge studije navode da inhibicija NF-kappa B signaliziranje može inhibiriati replikaciju virusa gripa, i ti ciklopentenon prostaglandini mogu inhibirati replikaciju virusa (npr., Mazur ef a/., 2007; Picaef al.,2000).
V. Farmaceutske formulacijeirute primene
[0227]Jedinjenja iz opisa ovog pronalaska moguće je primeniti različitim postupcima, npr, oralno ili injekcijom (npr. potkožno, intravenozno, intraperitonealno, itd.). Zavisno od rute primene, aktivna jedinjenja moguće je obložiti u materijalu da se zaštiti jedinjenje od aktivnosti kiselina i drugih prirodnih uslvoa koji mogu inaktivirati jedinjenje. Oni mogu biti primenjeni neprekidnom perfuzijom/infuzijom bolesti ili mesta rane.
[0228]Za primenu terapijskog jedinjenja koje nije parenteralna primena, može biti neophodno da se obloži jedinjenje sa, ili da se ovo jedinjenje primeni kao lek zajedno sa, materijalom koji sprečava njegovu inaktivaciju. Na primer, terapijsko jedinjenje može biti primenjeno pacijentu na odgovarajućem nosaču, na primer, lipozomima, ili razblaživačem. Farmaceutski prihvatljivi razblaživači obuhvataju fiziološki rastvor i vodeni puferski rastvor. Lipozomi obuhvataju emulzije vode u ulju u vodi CGF kao i standardne lipozome (Strejan efal.,1984).
[0229]Terapijsko jedinjenje može takođe da bude primenjeno parenteralno, intraperitonealno, intraspinalno, ili intracerebralno. Disperzije je moguće pripremiti u glicerolu, tečnim polietilen glikolima, i njihovim mešavinama i u uljima. Pri uobičajenim uslovima skladištenja i upotrebe, ovi preparati mogu obuhvatiti konzervans da bi sprečili rast mikroorganizama.
[0230]Farmaceutske supstance pogodne za upotrebu za ubrizgavanje obuhvataju sterilne vodene rastvore (gde je voda rastvortjiva)ili disperzije i sterilne prahove za improvizovani preprarat sterilnih rastvora koji se ubrizgavaju ili disperziju. U svim slučajevima, supstanca mora biti sterilna i mora biti fluid u meri da postoj laka viskoznost i ubrizgavanje kroz špric. Morabiti stabilnou uslovima proizvodnje i skladitštenja i mora da bude sačuvano od konta miniranja mikroorganizmima kao što su bakterije i gljivice. Nosač može biti rastvarač ili disperziona podloga koja sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (kao što je, glicerol, propilen glikol, i tečni polietilen glikol, i slično), njihove pogodne mešavine, i biljna ulja. Moguće je održati propisnu fluidnost, na primer, upotrebom obloge kao što je lecitin, održavanjem neophodne veličine čestice u slučaju disperzije i upotrebom surfaktanata. Sprečavanje aktivnosti mikroorganizama može biti ostvareno različitim antibakterijskim i antigljivičnim agensima, na primer, parabenima, hlorobutanoloom, fenolom, askorbinskom kiselinom, timerosalom, i sličnim. U velikom broju slučajeva, preporučuje se da se obuhvate agensi, na primer, šećeri, natrijum hlorid ili polialkoholi kao što je manitol i sorbitol, u supstanci. Produžena apsorpcija supstanci koje je moguće ubrizgati može biti dobijena uključivanjem supstance agensa koji odlaže apsorpciju, na primer, aluminijum monostearat ili želatin.
[0231]Sterilne injektibilne rastvore moguće je pripremiti obuhvatanjem terapijskog jedinjenja u neophodnoj količini u odgovarajućem rastvaraču sa jednim ili kombinacijom sastojaka koji su gore u tekstu nabrojani, kao što je predviđeno, a posle sterilizacije filtriranjem. Generalno, disperzije se pripremaju obuhvatanjem terapijskog jedinjenja u sterilni nosač koji obuhvata osnovni disperzioni medij i zahteva druge sastojke iz onih koji su gore nabrojani. U slučaju sterilnih prahova za pripremu sterilnih rastvora koje je moguće ubrizgati, preporučeni postupci pripreme su sušenje u vakumu i sušenje u zamrzivaču koje daje kao prinos prah aktivnog sastojka (t.j., terapijskog jedinjenja) plus bilo kog dodatnog poželjnog sastojka iz njegovog prethodno sterilisanog filtriranog rastvora.
[0232]Terapijsko jedinjenje može biti oralno primenjeno kao lek, na primer, sa inertnim razblaživačem ili prilagodljivim jestivim nosačem. Terapijsko jedinjenje i drugi sastojci mogu takođe biti obuhvaćeni u kapsuli želatina tvrde ili meke ljuske, sabijeni u tablete, ili inkorporirani direktno u režim ishrane ispitanika. Za oralnu terapijsku primenu, terapijsko jedinjenje može biti obuhvaćeno sa ekscipijentima i korišćeno u obliku tableta koje se gutaju, bukainih tableta, troheja, kapsula, eliksira, suspenzija, sirupa, vafli, i sličnog. Procenat terapijskog jedinjenja u supstancama i preparatima može, naravno, da bude različit. Količina terapijskog jedinjenja u takvim terapijski korisnim supstancama će biti dobijena u nekoj pogodnoj dozi.
[0233]' Posebna je pogodnost da se formulišu parenteralne supstance u obliku dozne jedinice za laku primernu i ujednačenost doze. Oblik dozne jednice kao se ovde koristi se odnosi na fizički diskretne jedinice koje su pogodne kao jedinične doze za ispitanike koje treba lečiti, svaka jedinica obuhvata unapred određenu količinu terapijskog jedinjenja izračunatog da proizvede željeno terapijsko dejstvo u vezi sa neophodnim farmaceutskim nosačem. Specifikacija za oblike jedinične doze ovog pronalaska se diktira i direktno zavisi od (a) jedinstvenih karakteristika terapijskog jedinjenja i određenog terapijskog dejstva koje treba postići, i (b) prirodnih ograničenja u oblasti formiranja jedinjenja kao što je terapijsko jedinjenje za lečenje izabranog stanja kod pacijenta.
[0234]Terapijsko jedinjenje moguće je takođe primeniti topikalno na kožu, oko ili mukozu. Alternativno, ako je poželjna lokalna isporuka u pluća terapijsko jedinjenje može biti primenjeno udisanjem formulacije u obliku suvog praha ili aerosolne formulacije.
[0235]Aktivna jedinjenja se primenjuju u terapijski delotvornoj dozi dovoljnoj za lečenje stanja poveznog sa stanjem kod pacijenta. "Terapijski delotvorna količina" preporučljivo smanjuje količinu simptoma stanja kod inficiranog pacijenta za barem oko 20%, preporučljivije barem oko 40%, i još preporučljivije barem oko 60%, i još preporučljivije barem oko 80% relevantno prema nelečenim ispitanicima. Na primer, efikasnost jedinjenja može biti procenjena na sistemu modela životinje koji može biti predvidiv u pogledu efikasnosti za lečenje bolesti kod ljudi, kao što su sistemi modela
prikazani u primerima i nacrtima.
[0236]Stvarno doziranje količine jedinjenja iz ovog opisaili supstance koja obuhvata jedinjenje iz ovog opisa koju treba primeniti ispitaniku moguće je odrediti pomoću fizičkih i fizioloških Činilaca kao što su starosna dob, pol, telesna težina, ozbiljnost stanja, vrsta bolesti koju treba lečiti, prethodne ili istovremene terapijske intervencije, idiopatija ispitanika i putanja primene leka. Ove činioce može odrediti stručnjak u ovoj oblasti. Lekar odgovoran za primenu leka će uobičajeno odrediti koncentraciju aktivnih sastojaka u supstanci i odgovarajuću dozu(e) za pojedinačnog ispitanika. Dozu može podesiti lekar pojedinac u slučaju bilo kakve komplikacije.
[0237]Delotvorna količina će uobičajeno da se razlikuje od oko 0,001 mg/kg do oko 1000 mg/kg, od oko 0,01 mg/kg do oko 750 mg/kg, od oko 100 mg/kg do oko 500 mg/kg, od oko 1,0 mg/kg do oko 250 mg/kg, od oko 10,0 mg/kg do oko 150 mg/kg za jednu ili više primena doze u toku dana, tokom jedg ili nekoliko dana (zavisno od toka režima primene i činilaca koji se gore razmatraju). Drugi pogodni opsezi doze obuhvataju 1 mg do 10000 mg na dan, 100 mg do 10000 mg na dan, 500 mg do 10000 mg na dan, i 500 mg do 1000 mg na dan. Kod nekih specifičnih izvođenja, količina je manja od 10.000 mg na dan sa opsegom od 750 mg do 9000 mg na dan.
[0238]Delotvorna količina može biti manja od 1 mg/kg/dan, manja od 500 mg/kg/dan, manja od 250 mg/kg/dan, manja od 100 mg/kg/dan, manja od 50 mg/kg/dan, manja od 25 mg/kg/dan ili manja od 10 mg/kg/dan. Alternativno može biti u opsegu od 1 mg/kg/dan do 200 mg/kg/dan. Na primer, u pogledu terapije pacijenata sa dijabetesom, jedinična doza može biti količina koja smanjuje glukozu u krvi za barem 40% u poređenju sa nelečenim ispitanikom. U drugom izvođenju, jedinična doza je količina koja smanjuje glukozu krvi na nivo koji je ± 10% od nivoa glukoze u krvi nedijabetesnog ispitanika.
[0239]Na drugim neogranićavajućim primerima, doza može takođe da obuhvati od oko 1 mikrograma/kg/telesne težine, oko 5 mikrograma/kg/telesne težine, oko 10 mikrograma/kg/telesne težine, oko 50 mikrograma/kg/telesne težine, oko 100 mikrograma/kg/telesne težine, oko 200 mikrograma/kg/telesne težine, oko 350 mikrograma/kg/telesne težine, oko 500 mikrograma/kg/telesne težine, oko 1 miligrama/kg/telesne težine, oko 5 miligrama/kg/telesne težine, oko 10 miligrama/kg/telesne težine, oko 50 miligrama/kg/telesne težine, oko 100 miligrama/kg/telesne težine, oko 200 miligrama/kg/telesne težine, oko 350 miligrama/kg/telesne težine, oko 500 miligrama/kg/telesne težine, do oko 1000 mg/kg/telesne težine ili više po primeni doze, u bilo kom isporučivom opsegu. Na neogranićavajućim primerima opsega koji je moguće izvesti iz ovde navedenih brojeva, opseg od oko 5 mg/kg/telesne težine do oko 100 mg/kg/telesne težine, oko 5 microgram/kg/telesne težine do oko 500 milligram/kg/telesne težine, itd., moguće je primeniti, na osnovu gore opisanih brojeva.
[0240]Kod izvesnih izvođenja, farmaceutska supstanca iz ovog opisa može obuhvatiti, na primer, barem oko 0,1% jedinjenja iz ovog opisa. Kod drugih izvođenja, jedinjenje iz ovog opisa može obuhvatiti između oko 2% do oko 75% telesne težine jedinice, ili između oko 25% do oko 60%, na primer, u bilo kom opsegu koji je moguće izvesti.
[0241]Razmatraju se jednostruke ili višestruke doze agenasa. Poželjne vremenske intervale za isporuku višestrukih doza može odrediti prosečan stručnjak u ovoj oblasti korišćenjem rutinskih eksperimenata. Kao primer, ispitanici mogu dobiti dve doze dnevno u približnim intervalima od 12 sati. Kod nekih izvođenja, agens se primenjuje jednom dnevno.
[0242]Ove agense moguće je primeniti na rutinskom rasporedu. Kako se ovde koristi rutinski raspored se odnosi na unapreed određeni vremenski period. Rutinski raspored može obuhvatiti vremenske periode koji su identični ili koji su različite dužine, dokle god je raspored unapred određen. Na primer, rutinski raspored, može obuhvatiti primenu dvaput dnevno, svakodnevno, svaka dva dana, svaka tri dana, svaka četiri dana, svakih pet dana, svakih šest dana, na nedeljnoj bazi, na mesečnoj bazi ili bilo kom postavljenom broju dana ili nedelja između njih. Alternativno, unapred određen rutinski raspored može obuhvatiti primenu leka na bazi dvaput dnevno tokom prve nedelje, posle čega sledi režim od dnevne baze tokom nekoliko meseci, itd. Kod drugih izvođenja pronalaska, ovaj pronalazak obezbeđuje agense koji mogu biti uzeti oralno i za koje je vremenska usklađenost zavisna ili nije zavisna od unosa hrane. Dakle, na primer, agens može biti uzet svako jutro i/ili svako veče, bez obzira kada je ispitanik uzeo obrok ili kada će uzeti obrok.
VI. Kombinovana terapija
[0243]Pored toga što se koristi kao monoterapija, jedinjenja iz ovog opisa mogu takođe da nađu primenu u kombinovanim terapijama. Delotvorna kombinovana terapija može biti dobijena sa jednom supstancom ili farmakološkom formulacijom koja obuhvata oba agensa, ili sa dve različite supstance ili formulacije, u isto vreme, pri čemu jedna supstanca obuhvata oleanolinsku kiselinu koju je moguće izvesti prema postupcima iz ovog pronalaska, i druga obuhvata druge agense. Alternativno, ova terapija može prethoditi ili pratiti terapije sa drugim agensom u intervalima koji se kreću od minuta do meseci.
[0244]Moguće je koristiti različite kombinacije, kao što je kada neko jedinjenje iz ovog opisa
jeste "A" i "B" predstavlja sekundarni agens, čiji su neograničavajući primeri opisani dole u tekstu:
[0245]Primena jedinjenja iz ovog opisa na pacijentu će slediti opšte protokole za primenu lekova, uzimajući u obzir toksičnost, ako postoji, leka. Očekuje se da bi ciklusi terapije po potrbi bili ponovljeni.
[0246]Beta interferoni mogu biti pogodni sekundarni agensi. Ovi lekovi izvedeni iz ljudskih citokina koji pomažu u regulaciji imunog sistema. Oni obuhvataju interferon (3-1 b i interferon p-1a. Betaseron je odobren od strane FDA za oblike pogoršanja zdravstvenog stanja sekundarne progresivne multipla skleroze (MS). Pored toga, FDA je odobrila upotrbu nekoliko p-interferona kao terapija za ljude koji osećaju jednostruki napad koj nagoveštava multipla sklerozu, i koji mogu biti u opasnosti od budućih napada i razvoja definitivne multipla skleroze (MS). Na primer, rizik od multipla skleroze (MS) može da nagovesti snimak magnetnom rezonancom (MRI) mozga sa vidljivim lezijama koje predviđaju visik rizik od pretvaranja u definitivnu multipla sklerozu (MS).
[0247]Glatiramer acetat je dalji primer sekundarnog agensa koji je moguće koristiti u kombinovanoj terapiji. Glatiramer se sada koristi za lečenje pogoršanja zdravstvenog stanja odnosno slabljenja multipla skleroze (MS). Pravi se od četiri amino kiseline koje se nalaze u mijelinu. Prijavljuje se da ovaj lek stimuliše T ćelije u imunom sistemu organizma da bi se promenio od štetnih, pro-inflamatornih agenasa u korisne, anti-inflamatorne agense koji rade da smanje upalu na mestima lezije.
[0248]Još jedan potencijalni sekundarni agens je mitoksantron, hemoterapijski lek koji se koristi za veliki broj kancera. Ovaj lek je takođe odobrenod strane FDA (Američke agencije za hranu i lekove) za lečenje agresivnih oblika pogoršanja zdravstvenog stanja odnosno slabljenja multipla skleroze (MS), kao i izvesnih oblika progresivnih MS. Daje se intravenozno, topikalno svaka tri meseca. Ovi lekovi su delotvorni, ali ih toksičnost po srce ograničava. Novantron je odobrila FDA za sekundarnu progresivnu, pogoršano zdravstveno stanje odnosno oslabljenu ili pogoršanje pogoršanjog zdravstvenog stanja odnosno slabljenja multipla skleroze (MS).
[0249]Još jedan potencijalni sekundarni agens je natalizumab. Generalno, natalizumab radi putem blokiranja spoja imunih ćelija na krvne sudove mozga, što je neophodan korak za prelazak imunih ćelija u mozak, čime se smanjuje inflamatorna aktivnost ćelija imunog sistema na neurone mozga. Natalizumab je pokazao da značajno smanjuje učestalost napada kod ljudi sa pogoršanjem zdravstvenog stanja sa multipla sklerozom (MS).
[0250]U slučaju pogoršanog zdravstvenog stanja slabljenja MS, pacijenti mogu dobiti intravenozno kortikosteroide, kao što je metilprednizolon, kao sekundarni agens, da bi se napad završio brže i ostavilo manje trajnih nedostataka.
[0251]Drugi česti lekovi za MS koji mogu biti korišćeni u kombinaciji sa derivatima oleanolinske kiseline obuhvataju imunosupresivne lekove azatioprin, kladribin i ciklofosfamid.
[0252]Razmatrase da drugi agensi protiv upala mogu biti korišćeni u vezi sa terapijama iz ovog pronalaska. Druge COX inhibitore moguće je koristiti, uključujući arilkarboksilne kiseline (salicilna kiselina, acetilsalicilna kiselina, diflunizal, holin magnesijum trisalicilat, salicilat, benorilat, flufenaminska kiselina, mefenaminska kiselina, meklofenaminska kiselina i trifluminska kiselina), arilalkanoinske kiseline (diklofenak, fenklofenak, alklofenak, fentiazak, ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, naproksen, fenoprofen, fenbufen, suprofen, indoprofen, tiaprofeninska kiselina, benoksaprofen, pirprofen, tolmetin, zomepirak, klopinak, indometacin i sulindak) i enolne kiseline (fenilbutazon, oksifenbutazon, azapropazon, feprazon, piroksikam, i izoksikam. Videti takođe američki patent br.: U.S. 6,025,393.
[0253]Agensi za blokiranje histaminskog H2 receptora mogu takođe da se koriste u vezi sa jedinjenjima iz ovog pronalaska, uključujući cimetidin, ranitidin, famotidin i nizatidin.
[0254]Razmatra se lečenje sa inhibitorima acetilholinesteraze kao što je takrin, donepizil, metrifonat i rivastigmin za lečenje Alchajmerove bolesti i drugih bolesti u vezi sa jedinjenjima iz ovog opisa. Drugi inhibitori acetilholinesteraze mogu biti razvijeni i njihova će upotreba biti moguća pošto se odobre za upotrebu uz rivastigmin i metrifonat. Inhibitori acetilholinesteraze povećavaju količinu acetilholinskog neurotransmitera na terminalu nerva smanjenjem njegovog pucanja pomoću holinesteraze enzima.
[0255]MAO-B inhibitori kao što je selegilen mogu biti korišćeni u vezi sa jedinjenjima iz ovog pronalasa. Selegilen se koristi za Parkinsonovu bolest i nepovratno inhibira monoamin-oxidazu tipa B (MAO-B). Monoamin oksidaza je enzim koji onemogućava aktiviranje monoaminskih neurotransmitera noreppinefrina, serotonina i dopamina.
[0256]Dijetalni i nutritivni dodaci ishrani sa prijavljenim prednostima za lečenje ili sprečavanje Parkinsonove, Alchajmerove bolesti, multiple skleroze, amiotrofične lateralne skleroze, reumatoidnog artritisa, inflamatorne bolesti creva, i svih drugih bolesti za čiju se patogenezu veruje da obuhvata prekomernu proizvodnju bilo azot oksida (NO) ili prostaglandina, kao što je acetil-L-kamitin, oktakozanol, ulje noćurka, vitamin B6, tirozin, fenilalanin, vitamin C, L-dop, ili kombinacija nekoliko antioksidanasa može da se koristi u vezi sa jedinjenjima iz ovog pronalaska.
[0257]Za lečenje ili sprečavanje kancera, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti kombinovana sajednim ili više od sledećih: zračenje, hemoterapijski agensi (npr., citotoksični agensi kao antraciklini, vinkristin, vinblastin, agensi za ciljanje mikrocevčica kao što je paklitaksel i docetaksel, 5-FU i povezani agensi, cispiatin i druga jedinjenja koja sadrže platinu, irinotekan i topotekan, gemcitabin, temozolomid, itd.), ciljane terapije (npr., irnatinib, bortezomib, bevacizumab, rituksimab), ili terapije sa vakcinom projektovane da unaprede poboljšanje kancernih ćelija koje se ciljaju kao odgovor imunog sistema.
[0258]Za lečenje ili sprečavanje autoimune bolesti, jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je kombinovati sa jednim ili više sledećih: kortikosteroida, metotreksata, anti-TNF antitela, druge TNF-ciljane proteinske terapije, i NSAID. Za tretiranje sprečavanja kardiovaskularnih bolesti, jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je kombinovati sa antitromotskim terapijama, antiholesteroinim terapijama kao što su statitni (npr. atorvastatin), i hirurške intervencije kao što je stentovanje ili ugradnja bajpasa srčane arterije. Za terapiju osteoporoze, jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je kombinovati sa antiresorptivnim agensima kao što su bisfosfonati ili anaboličke terapije kao što je teriparatid ili paratiroidni hormon. Za terapiju neuropsihijatrijskih stanja, jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je kombinovati sa antidepresantima (npr., imipramin ili SSRIs kao što je fluoksetin), antipsihotični agensi (npr., olanzapin, sektindol, risperidon), stabilizatori raspoloženja( npr.,litijum, valproat semizodijum), ili drugi standardni agensi kao što su anksiolitni agensi. Za terapiju neuroloških poremećaja, jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je kombinovati sa antikonvulsantnim agensima (npr,, valproat semisodijum, gabapentin, fenitoin, karbamazepin, i topiramat), antitrombotični agensi( npr.,aktivator tkivnog plazminogena), ili analgetici( npr.,opijati, blokatori kanala natrijuma, i drugi antinociceptivni agensi).
[0259]Za lečenje poremećaja koji obuhvataju oksidativni stres, jedinjenja iz ovog opisa mogu biti kombinovana sa tetrahidrobiopterinom (BH4) ili srodnim jedinjenjima. BH4 je kofaktor za konstitutivne oblike sintaze azotnog oksida, i može biti istrošen putem reakcija sa peroksinitritom. Peroksinitrit se formira reakcijom azot oksida i su peroksida. Dakle, u ovim uslovima prekmerni nivoi oksidativnog stresa superoksida mogu da isprazne normalne, korisne nivoe azot oksida pretvaranjem NO u peroksinitrit. Trošenje BH4 koje nastaje kao rezultat peroksinitrita kod 'nespajanja' sintaza azot oksida tako da one formiraju superoksid pre nego NO. Ovo doprinosi prekomernom snabdevanju superoksida i produžava pražnjenje NO. Dodavanje eksogenog BH4 može okrenuti ovaj fenomen nespajanja, obnoviti proizvodnju NO i smanjenje nivoa oksidativnog stresa u tkviima. Očekuje se da ovaj mehanizam dopuni aktivnosti jedinjenja iz ovog pronalaska, koji smanjuje oksidativni stres drugim sredstvima, kao što se gore razmatra i u ćelom ovom pronalasku.
VII. Primeri
[0260]Bilo koji od sledećih primera ne spada u obim priloženih zahtevaa za koje se traži zaštita patentom opisuju se prosto kao ilustracija i nisu predviđeni da bace sumnju na obim patentnih zahteva.
Primer 1-Postupciimaterijali
[0261]Proizvodnja azot oksida i održivost ćelije. RAVV264.7 makrofagi su prethodno tretirani sa DMSO ili lekovima tokom 2 sata, zatim su tretirani sa rekombinantnim mišjim IFN?tokom 24 sata. NO koncentracija u toj podlozi je određena korišćenjem sistema reagensa Griess (Promega). Održivost ćelije je određena korišćenjem VVST-1 reagensa (Roche).
[0262] STAT3 fosforilacija.HeLa ćelije su tretirane sa naznačenim jedinjenjima i koncentracijama tokom 6 sati i naknadno stimulisane sa 20 ng/ml rekombinantnnog ljudskog IL-6 (R & D Systems) tokom 15 minuta. Lizati su imunoblotovani (tehnika Vestern blota) sa antitelima protim fosforilisanih ili totalnih STAT3 (ćelijska signalizacija).
[0263] NF-kB aktivacija.HeLa ćelije su transfektovane sa pNF-KB-Luc (indukovanim, Stratagene) i pRL-TK (constitutivni, Promega) reporter-plazmidima. Dvadeset četiri sata kasnije ćelije su tretirane sa naznačenim jedinjenjima tokom 2 sata. DMSO je služio kao kontrolno pomoćno sredstvo. Posle preliminarne terapije, ćelije su stimulisane sa 20 ng/ml rekombinantnog ljudskog TNFa (BD Biosciences) tokom 3 sata. Aktivnost reportera je izmerena korišćenjem sistema reportera DualGIo luciferaze (Promega) i pNF-kB aktivnost luciferaze je normalizovana protiv pRL-TK aktivnosti luciferaze. Prikazano je indukovanje prevoja srednje aktivnosti luciferaze u odnosu na nestimulisane (-TNFa) uzorke. Stupci na grafikonu prikazuju grešku standardnog odstupanja (SD) srednjih 6 uzoraka.
[0264] kBa raspadanje.HeLa ćelije su tretirane sa naznačenim jedinjenjima i koncentracijama tokom 6 sati i naknadno stimulisane sa 20 ng/ml TNFa tokom 15 minuta. Lizati su blotovani sa antitelima naspram kBa (Santa Cruz) i aktina (Chemicon).
[0265]COX-2indukovana Vesternblottehnikom.RAVV264.7 ćelije su prethodno tretirane tokom 2 sata sa naznačenim jedinjenjima i naknadno su stimulisane sa 10 ng/ml IFNy tokom dodatna 24 sata. Nivoi COX-2 proteina su ispitivani imunobloting tehnikom korišćenjem antitela kompanije Santa Cruz. Aktin je korišćen kao kontrolno punilo.
[0266] Nrf2 uvođenjeciljnoggena.MDA-MB-435 ćelije ljudskog melanoma su lećene sa pomoćnim sredstvom (DMSO) ili su označile jedinjenja ili koncentracije tokom 16 sati. Nivoi HO-1, tioredoksin reduktaza-1 (TrxR1), y-glutamilcistein sintetaze (y-GCS), i feritin teški lanac mRNK su kvantifikovane korišćenjem qPCR i normalizovane su u odnosu na prolaz uzorka tretiranog sa DMSO paralelno. Vrednosti su prošeci dupliranih izvora. Prajmer sekvence su sledeće.
[0267] Jedinjenja za poredenje.Kod nekih od ovih eksperimenata (npr. SL. 5), izvesna jedinjenja iz ovog pronalas su upoređena sa drugim jedinjenjima, kao što su ona koja su ovde prikazana:
[0268]Jedinjenja402i402-56moguće je pripremiti prema postupcima koja objašnjavaju Hondaet al.
(1998), Honda etal.(2000b), Hondaet al.(2002), Yates et al. (2007), američki patenti U.S. 6,974,801, provizorne prijave u SAD, U.S. 61/046,332, 61/046,342, 61/046,352, 61/046,363, 61/111,333, i 61/111,269. Sinteza drugih jedinjenja se takođe opisuje u sledećim odvojenim prijavama podnetim istovremeno sa američkom prijavom patenta: U.S. Patent Application by Eric Anderson, Gary L. Bolton, Deborah Ferguson, Xin Jiang, Robert M. Kral, Jr., Patrick M. O'Brian and Melean Visnick, pod nazivom Prirodni proizvodi uključujući antiinflamatorni farmakor i postupke upotrebe ("Natural Products Including an Anti-lnflammatory Pharmacore and Methods of Use,") podneta 20. aprila 2009; U.S. Patent Application by Eric Anderson, Xin Jiang, Xiaofeng Liu; Melean Visnick, pod nazivom Antioksidansni modulatori upale : derivati oleanolinske kiseline sa saturacijom u C prstenu ("Antioxidant Inflammation Modulators: Oleanolic Acid Derivatives With Saturation in the C-Ring,") podneta 20. aprila 2009; U.S. Patent Application by Eric Anderson, Xin Jiang i Melean Visnick, pod naslovom Antioksidansni modulatori upale : derivati oleanolinske kiseline sa amino i drugim modifikacijama na C-37 ("Antioxidant Inflammation Modulators: Oleanolic Acid Derivatives with Amino and Other Modifications At C-37,") podneta 20. aprila 2009; U.S. Patent Application by Xin Jiang, Jack Greiner, Lester L. Maravetz, Stephen S. Szucs, Melean Visnick, pod naslovom Antioksidansni modulatori upale: novi derivati oleanolinske kiseline ( "Antioxidant Inflammation Modulators: Novel Derivatives of Oleanolic Acid,") podentu 20. aprila 2009.
[0269] Određivanje rastvorljivostiu vodi. Sledeći postupak je korišćen da se dobiju rezultati rastvorljivosti u vodi sažeto prikazani u Primeru 4. Korak 1. Određivanje optimalnog UV/vis talasne dužine i generisanje standardnih krivulja za jedinjenje koje je predmet interesovanja: (1) Za osam standardnih krivulja kalibracije (jedna ploča) pripremiti 34 ml 50:50 (v:v) univerzalnog puferskog sredstva: acetonitrilu u epruveti od 50 mL (2) Korišćenje višekanalne pipete, rasprišite (u uL) pufersko sredstvo:acetonitril na ploči sa dubokom pregradom kao u nastavku: (3) Korišćenje višekanalne pipete, rasporedite DMSO na istu ploču kao u nastavku: (4) Dodati 10 mM jedinjenja u DMSO u platene kao u nastavku: (5) Pomešajte stubove 1 i 2 stavljanjem i vađenjem pipete u svaki 10 puta. Pomešajte stubove 3 i 4 stavljanjem i vađenjem pipete u svaki 10 puta. Serijski razblažite kao u nastavku (stavljanjem i vađenjem pipete u svaki 10 puta posle svakog prenosa):
Imajte u vidu da stubovi 11112 obuhvataju samo DMSO i zato jedinjenje ne treba da bude preneto u ove pregrade. (6) Pokriti ploču kliznim poklopcem i promućkajte (200-300 ob./min) na sobnoj temperaturi tokom
20 minuta.
(7) Pomešajte sve pregrade stavljanjem i vađenjem pipete 10 puta.
(8) Prenesite 120 uL iz svake pregrade na UV transparentnu ploču. Pokriti i promućkajte 3-5 minuta. Uklonite mehuriće iz pregrada korišćenjem pipete. (9) Očitajte od 220 nm do 500 nm na 10 nm inkrementima na spektrofotometru (npr., SpectraMax®).
[0270]Korak 2. Procedure ispitivanja rastvorljivosti jedinjenja korišćenjem Millipore™ Multiscreen® filter ploče za rastvorljivost.
r0271l Potrošna roba: Millipore™ Multiscreen® filter ploča za rastvorljivost #MSSLBPC10
Greiner® UV-Star ploča za jednokratnu upotrebu za analizu sa 96 pregrada, VWR#65580t Greiner® zbirna ploča sa 96 pregrada sa polipropilenskim dnom V oblika, VWR#651201
Univerzalno vodeno pufersko sredstvo:
[0272](a) Da biste pripremili 500 mL univerzalnog puferskog sredstva, dodajte sledeće: 250 ml_ Nanopure voda; 1,36 mL (45 mM) etanolamina; 3,08 g (45 mM) kalijum dihidrogen fosfata; 2,21 g (45 mM) kalijum acetata; detaljno promešajte.
(b) Podesite pH na 7,4 sa HCI i q.s.u 500 mL sa 0,15 M KCI.
(c) Profiltrirajte da biste uklonili čestice i smanjili rast bakterija.
(d) Čuvajte na 4°C na tamnom mestu.
Protokol rastvorljivosti:
[0273](a) Dodati 285 uL univerzalnog vodenog puferskog sredstva u željene pregrade Millipore™ Multiscreen® Solubilitv filter ploče. (b) Dodati 15 uL od 10 mM jedinjenja u DMSO u odgovarajuće pregrade. Dodati 15 u.L od 100% DMSO samo u 6 pregrada filter ploče za prazne. (c) Korišćenjem višekanalne pipete, pomešajte sve pregrade stavljanjem i vađenjem pipete 10 puta. Pazite da ne dodimete filtere na ploči sa vrhovima. (d) Pokriti i pažljivo promućkati (200-300 ob./min) filter ploču tokom 90 minuta na sobnoj temperaturi. (e) Vakuumski filtrirajte vodeni rastvor iz Multiscreen® ploče za filtriranje za analize rastvorljivosti u polipropilensku ploču sa dnom V oblika.
(0 Prenesite 60 uL filtrata na UV transparentnu ploču (Greiner® UV-Star ploča za analizu).
(g) Dodati 60 pL acetonitrila u svaku pregradu i pomešati stavljanjem i vađenjem pipete 10 puta.
(h) Pokriti i pažljivo promućkati 3-5 minuta. Ukloniti mehuriće pipetom.
(i) Izmeriti apsorpciju svake pregrade u ploči na spektrofotometru (UV/vis) na željenoj talasnoj dužini. Za jedinjenja na ploči sa različitim pikovima apsorpcije, postaviti spektrofotometar da se očita spektar (npr., od 220 nm do 460 nm).
(j) Odrediti koncentraciju korišćenjem izmerene apsorpcije za svako jedinjenje i unapred određenu standardnu krivulju (videti Korak 1).
Primer 2- Sinteza derivata oleanolinske kiseline
[0274]
[0275]Reagensi i uslovi koji se primenjuju za Semu 1 su: (a) LAH, sobna temperatura na 65 °C, 1,5 sat, 52% (jedinjenje 2) i 27% (jedinjenje 3). Jedinjenje 2 je transformisano u jedinjenje402-63u pet koraka (Šema 2). Jedinjenje 2 je tretirano izbeljivačem, selektivnim oksidacijom dva sekundarna alkohola da se dobije jedinjenje 4 u 83% prinosa. Formulacija za 4 sa etil formatom korišćenjem natrijum metoksidata kao baze je dala jedinjenje 5, koje je tretirano hidroksilamin hidrohloridom u vodenom EtOH na 60 °C da se dobije izoksazol 6 u 76% prinosa (od 4). Cepanje izoksazola pod osnovnim uslovima je dalo a-cijanoketon 7 u kvantitativnom prinosu kao mešavinu oblika ketona i enola. Jedinjenje 7 je tretirano sa 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoinom, posle čega je usledila elimnacija HBr korišćenjem piridna kao baze, da bi se dobilo jedinjenje402-63u 79% prinosa. Tretiranje alkoholom402-63sa Ac2C7piridinom je dalo 402-65 u 70% prinosa.
[0276]Reagensi i uslovi koji se primenjuju za Šemu 2 su: (a) AcOH, izbeljivač, sobna tremperatura, 1 sat, 83%; (b) HC02Et, NaOMe, 0 °C na sobnoj temperaturi, 1 sat; (c) NH2OH-HCI, 60 °C, 16 sati, 76%
(od 4); (d) NaOMe, 55 °C, 2 sata; (e) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoin, sobna temperatura, 2 sata; (ii) piridin, 55 °C, 3 sata, 79% (od 6); (0 Ac20, Py, DMAP, sobna temperatura, 30 min, 70%.
[0277]Sinteza402-50i402-54je počela sa kiselinom 8 (Sema 3). Jedinjenje 8 je pretvoreno u kiseli hlorid tretiranjem sa oksalil hloridom, i naknadna terapija koja koristi trimetilsilildiazomtan je dala diazometit keton 9. VVdlff preraspoređivanje diazometil ketona 9 je izvedeno reakcijom sa srebrnim benzoatom da se dobije homologisani metil estar. Pretvaranje izoksazolnog prstena u a-cijanoenon je izvedeno u tri koraka prema istom protokolu kao u Šemi 2 da se dobije prinos402-50u 8% ukupnog prinosa (od 9). Tretiranje estra402-50sa vodenim litijum hidroksidom je dalo kiselinu 402-54 u 52% prinosa.
[0278]Reagensi i uslovi koji se primenjuju za Šemu 3 su: (a) TMSI, CHCI3, 50 °C do 55 °C, 9 sati, 39%; (b) (i) (COCI)2, CH2Cl2, sobna temperatura, 15 sati; (ii) TMSCHN2, CH3CN, 50 °C na sobnoj temperaturi, 24 sata, 74%; (c) (i) AgC02Ph, Et3N, MeOH, 50 °C, 2 sata; (ii) NaOMe, MeOH, 50 °C, 3 sati; (iii) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoin, sobna temperatura, 20 min; (iv) piridin, 50 do 60 °C, 11 sati, 8% (iz 9); (d) LiOH, MeOH, H20, sobna temperatura do 50 °C, 19 sati, 52%.
[0279]Reagensi i uslovi koji se primenjuju za Šemu 4 su: (a) Et3N, (EtO)2POCI, CH2CI2, sobna temperatura, 94 sati, 34%.
[0280]Reagensi i uslovi koji se primenjuju za Šemu 5 su: (a) N-(Feniltio)-ftalimid, BU3P, benzen, sobna temperatura, 22 sati, 42%; (b) Okson, EtOH, H20, CH3CN, 0 °C na sobnoj temperaturi, 70 sati, d.r.
-3:1; (c) (i) NaOMe, 55 °C, 4 sati; (ii) 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoin, 0 °C, 2,5 sata; (iii) piridin, 55 °C, 4 sata, 64% (63255) i 6%(63288)od11.
[0281]Reagensi i uslovi koji se primenjuju za Šemu 6 su: (a) Okson, EtOH, H20, CH3CN, sobna temperatura, 24 sata, 91%; (b) NaOMe, 55 °C, 2 sata; (c) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoin, 0 °C, 1,5 sat; (ii) piridin, 55 °C, 3,5 sata, 64% iz 13.
[0282]Reagensi i uslovi koji se primenjuju za Šemu 7 su: (a) (i) oksalil hiorid, 0 °C do sobne temperature, 2 sata; (ii) NH3(2 M u MeOH), 0 °C do sobne temperature, 1 sat, 94%; (b) LAH, sobna temperatura do 65 °C, 4 sata; (c) (Boc)20, NaHC03, sobna temperatura, 4 sata, 60% od 16; (d) PCC, NaOAc, sobna temperatura, 4 sata, 94%; (e) HC02Et, NaOMe, sobna temperatura, 1,5 sat; ( i) NH2OH-HCI, 60 °C, 2,5 sat, 75%; (g) NaOMe, 55 °C, 2 sata, 89%; (h) 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoin, sobna temperatura, 2 sata; (i) piridin, 55 °C, 3 sata, 94%; (j) CF3C02H, 0 °C, 4 sata, 99%; (k) RX, baza, videti Tabelu 1 za detalje.
[0283]Reagensi i uslovi koji se primenjuju za Šemu 8 su: (a) TEMPO, IPh(OAc)2, sobna temperatura, 72 sata,
77% ; (b) CH3PPh3<+>Br-, KOf-Bu, sobna temperatura, 14 sati, 95%; (c) PCC, NaOAc, sobna temperatura, 2 sata,
87%; (d) (i) HC02Et, NaOMe, sobna temperatura, 1,5 sati; (ii) NH2OH-HCI, 60 °C, 3 sata, 90%; (e) NaOMe, 55 'C, 2
sata; (f) DDQ(2,3-dihloro-5,6-dicijano-l,4-benzohinon), 80 °C, 34% iz 24.
[0284]Reagensi i uslovi koji se primenjuju za Šemu 9 su: (a) NMO, OSO4(kat.), sobna temperatura, 24 sata, 79%; (b) NaOMe, 55 °C, 3 sata; (c) (i) 1,3-đibromo-5,5-dimetilhidantoin, sobna temperatura, 2 sata; (ii) piridin, 55 °C, 16 sati, 42% za63221iz 26; 18% za63224iz26.
[0285]Reagensi i uslovi koji se primenjuju za Šemu 10 su: (a) E13N, CF3CH2SO2CI, CH2CI2, 0 °C, 1,5 sat, 53%.
[0286]Reagensi i uslovi koji se primenjuju za Šemu 11 su: (a) CF3S03CH3, 2,6-Di-ferf-butil-4-metilpiridin, CH2CI2, sobna temperatura, 72 sata, 66%.
Reagens i uslovi koji se primenjuju za Šemu 12 su: (a) (i) BH3-THF, 0 °C na sobnoj temperaturi, 3 sata; (ii) H2O2, NaOH, sobna temperatura, 14 sati, 86%; (b) TBSCI, imidazol, 0 °C na sobnoj temperaturi, 1 sat. 69%; (c) NMO, TPAP, sobna temperatura, 1 sat, 95%; (d) (i) LDA, -78 "C, 30 min; (ii) TsCN, -78 °C, 2 sata; (e) 3N HCI (aq.), sobna temperatura, 20 min, 49%; (f) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoin, sobna temperatura, 2 sata; (g) piridin, 55 °C, 14 sati, 51%.
[0287]Reagensi i uslovi koji se primenjuju za Šemu 13 su: (a) NaOMe, 55 "C, 8 sat; (b) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoin, 0 °C, 3 sata; (ii) piridin, 55 °C, 3 sata, 35% iz 11.
[0288]Reagensi i uslovi: (a) (i) POCI3, Piridin, 4-DMAP, THF, 0 °C 2 sata, zatim sobna temperatura, 1 sat; (ii) 1 N HCI (akv.), THF, sobna temperatura, 23 sata, 48%.
[0289]Reagensi i uslovi koji se primenjuju za Šemu 15 su: (a) Des-Martinov perjodinan, NaHCC>3, sobna temperatura, 1 sat, 48%; (b) CF3CH2NH2. NaBI^CN, AcOH, sobna temperatura, 3 sata, 85%; (c) NaOMe, 55 °C, 1 sat, 74%; (d) (i) DBDMH, 0<D>C, 1 sat; (ii) piridin, 55<D>C, 3 sata, 55%.
[0290]Reagensi i usiovi koji se primenjuju za Šemu 16 su: (a) m-CPBA, sobna temperatura, 24 sata, 81%; (b) (i) NaOMe, 55 °C, 3 sata; (ii) 1N (akv.) HCI, sobna temperatura, 5 min, 66% (za jedinjenje 37) i 20% (za jedinjenje 38); (c) (i) DBDMH, 0 °C, 1,5 sat; (ii) piridin, 55 °C, 4 sata, 15% (za63283)i 32% (za63284);(d) NaH, sobna temperatura, 45 min, 43% (od 63283 do 63287), 55% (od63284do63286).
[0291]Reagensi i uslovi koji se primenjuju za Šemu 17 su: (a) A/-(metiltio)-ftalimid, BU3P, benzen, sobna temperatura, 143 sati, 6.5%; (b) NaOMe, 55 °C, 1,5 sat; (c) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoin, DMF, 0 °C, 3 sata; (ii) piridin, 55 °C, 5 sati, 30% od 39.
[0292]Reagensi i uslovi koji se primenjuju za Šemu 18 su: (a) (i) DBDMH, DMF, 0 °C, 1,5 sat; (ii) piridin, 55 °C, 4 sata, 78%.
[0293]Reagensi i uslovi koji se primenjuju za Šemu 19 su: (a) paraformaldehid, TsOH, 110°C, 1 sat, 38%.
[0294]Reagensi i uslovi koji se primenjuju za Šemu 20 su: (a) (RCO^O, piridin, DMF, 80°C.
[0295]Reagensi i uslovi koji se primenjuju za Šemu 21 su: (a) (i) NaOMe, 55 °C, 2 sata; (ii) KCN, sobna temperatura, 21 sat, zatim 55 °C, 49 sati, 35%; (b) (i) 1,3-dibromo-5,5-đimetilhidantoin, 0 °C, 3,5 sata; (ii) piridin, 55 °C, 20 sati, 66 % iz 42.
[0296]Reagensi i uslovi koji se primenjuju za Šemu 22 su: (a) Cr03, H2SO4/H2O, aceton, - 4 °C do 11 •C, 1 sat, 57%; (b) HC02Et, NaOMe, MeOH, -10 °C do 3<D>C, 1,5 sat, 93%; (c) NH2OH-HCI, EtOH, H20, 54 °C, 1,5 sat, 97%; (d)NaOMe, MeOH, 55 °C, 2,5 sata; (e) (i)1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoin, DMF, -35 °C do 0 °C do sobne temperature, 30 min; (ii) piridin, "C, 3 sata, 92% od 45; (f) dimetilsulfat, Na2C03, THF, sobna temperatura, 18 sati, zatim 50 °C, 5 sati, zatim 80 °C, 3 sata, 48%.
[0297]Reagensi i uslovi koji se primenjuju za Šemu 23 su: (a) (i) oksalil hlorid, 35 °C, 20 min, kvantitativno; (b) RNH2-HCI, Et3N, THF, videti Tabelu 1 za detalje.
[0298]Sinteza 63332 nije bila direktna i zahtevala je nekoliko različitih pristupa pre nego što je postignuta uspešna sinteza (Šema 22). Putanja sinteze je korišćena za uspešnu sintezu402-54(Šema 3) nije uspela za sintezu 63332 (Šema 24). Ova putanja sinteze je bila neuspešna kada je pretvaranje49u diazoketon 50 bilo neuspešno. Alternativna sinteza počinje sa olefinom24je takođe pokušana (Šema 25). Hidroboracija24nije uspela da da neophodan prinos iz primarnog alkohola 52, što je kao rezultat dalo završetak ovog pristupa.
[0299]Reagensi i uslovi koji se primenjuju za Šemu 24 su: (a) (i) PhSiMe3, 12, 39%; (b) (COCI)2, CH2CI2, sobna temperatura, 3 sata, 93%; (c) TMSCH2, Et3N, CH2CI2ili CH3CN; (d) Ag+, Et3N.
[0300]Reagensi i uslovi koji se primenjuju za Šemu 25 su: (a) dicikloheksilboran ili kateholboran.
Primer 3-Karakterizacija izvesnih derivata oleanolinske kiseline
[0301] Jedinjenja 2 i 3:UAIH4rastvor (1,0 M u THF, 42 mL, 42 mmol) je dodato u rastvor jedinjenja 1 (5,0 g, 10,3 mmol) u THF (100 mL) na sobnoj temperaturi pod N2. Posle me1,0 M u THF, 42 mL, 42 mmol) je dodato u raLiAIH4rastvor (1,0 M u THF, 21 mL, 21 mmol) je ponovo dodat i reakciona me 1 (5,0 g, 10,3 mmol) u THF (100 mL) na sobnoj temperaturi pode je korišćena za uspešnu sintezu 3 sata, 92% od sobna temperatura, 20 min, 49%; (f) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoin, sobna Kombinovani ekstrakti su oprani vodom, osušeni sa MgSC>4, i koncentrovani. Dobijeni ostatak je umešan sa CH2CI2(200 mL). Bela čvrsta supstanca koja se nataložila je prikupljena filtriranjem i oprana sa CH2CI2(2 X 100 mL) da se dobije jedinjenje 3 (500 mg, 10%). Kombinovani filtrat je ubačen u kolonu sa silicijumskim gelom i eluiran sa 0% do 100% EtOAc u heksanima da se dobije jedinjenje 2 (2,60 g, 52%) i dodatno jedinjenje 3 (800 mg, 17%). Oba jedinjenja 2 i 3 su bele čvrste supstance. Jedinjenje 2:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 3.98 (bs, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.22 (dd,1H, J = 4.8, 11.2 Hz), 1.46-1.86 (m, 19H), 1.34 (s, 3H), 1.15-1.42 (m, 6H), 1.02 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.93 (S, 3H), 0.87 (S, 3H), 0.85-1.06 (m, 2H), 0.86 (S, 3H), 0.77 (s, 3H); m/z 443.3 (M-H20+1), 425.3
(100%, M-23H20+1), Jedinjenje 3:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 3.79 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.20 (dd, 1H,J
=4.8, 10.8 Hz), 1.98 (m, 1H), 1.12-1.88 (m, 23H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 6H), 0.91 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.65-1.10 (m, 3H); m/z 443.3 (M-H20+1), 425.3 (100%, M-23H20+1).
[0302] Jedinjenje 4:Beljenje (5,25% NaCIO (akv), 9,3 mL, 6,52 mmol) je dodato ukapavanjem u rastvor jedinjenja 2 (1,00 g, 2,17 mmol) u AcOH (30 mL) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja tokom 1 sat, voda (300 mL) je dodata. Posle mešanja tokom 5 minuta, talog je prikupljen filtriranjem i opran vodom. Bela čvrsta supstanca je rastvorena u EtOAc, i rastvor je opran sa NaHC03(akv.) rastvorom, i zatim osušen sa MgS04i koncentrovan. Dobijena bela penasta čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 0% do 40% EtOAc u CH2CI2) da se dobije jedinjenje 4 (830 mg, 83%):<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 3.51 (m, 2H), 2.67 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 2.54 (ddd, 1H,J =7.2, 10.8, 18.0 Hz), 2.39 (ddd, 1H,J =3.6, 7.2, 16.0 Hz), 2.28 (dd, 1H,J =5.2, 16.8 Hz), 2.23 (d, 1H,J =12.0 Hz), 2.18 (m, 1H), 1.56-1.90 (m, 8H), 1.50 (m, 1H), 1.20-1.45 (m, 8H), 1.18 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.03-1.14 (m, 2H), 1.01 (S,3H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.89 (s, 3H); m/z 457.3 (M+1).
[0303] Jedinjenje 5:NaOMe rastvor (25% w/w u MeOH, 6,24 mL, 27,3 mmol) je dodat ukapavanjem u mešavinu jedinjenja 4 (830 mg, 1,82 mmol) i HC02Et (4,40 mL, 54,6 mmol) na 0 °C ispod N2. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 sat, f-BuOMe (50 mL) je dodato. Ova mešavina je ohlađena na 0 °C, i 12 N HCI (akv) (2,28 mL, 27,3 mmol) je dodat polako. Mešavina je ekstrahovana sa EtOAc, i kombinovani ekstrakti su oprani sa vodom, osušeni sa MgS04i koncentrovani. Sirovo jedinjenje 5 je dobijeno i korišćeno u sledećem koraku. Jedinjenje 5:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 14.90 (d, 1H,J=2.4 Hz), 8.61 (d, 1H,J =3.6 Hz), 3.51 (m, 2H), 2.70 (d, 1H.J =4.8 Hz), 2.14-2.36 (m, 5H), 1.21 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.13 (s. 3H), 1.02-1.92 (m, 17H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.88 (s, 3H); m/z 485.3 (M+1).
[0304] Jedinjenje 6:Jedinjenje 5, NH2OHHCI (190 mg, 2,73 mmol), EtOH (75 mL), i voda (10 mL) su umešani zajedno i zagrejani na 60 °C tokom 16 sati. EtOH je uklonjen isparavanjem, i dobijena bela emulzija je ekstrahovana sa CH2CI2. Kombinovani ekstrakti su oprani vodom, osušeni sa MgS04, i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 0% do 60% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje 6 (662 mg,76% od 4) kao bela čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.99 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.70 (d, 1H, 4.8 Hz), 2.23-2.39 (m, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.97 (d, 1H,J= 14.8 Hz),1.42-1.92 (m, 10H), 1.33 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.12-1.40 (m, 7H), 1.01 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.86 (s, 3H); m/z 482.3 (M+1).
[0305] Jedinjenje7: NaOMe rastvor (25% w/w u MeOH, 114 pL, 0,50 mmol) je dodat u suspenziju izoksazola 6 (200 mg, 0,42 mmol) u MeOH (2.5 mL) i THF (0,25 mL). Mešavina je mešana na 55 °C tokom 2 sata i ohlađena na 0 °C. f-BuOMe (10 mL) i 1 N HCI (akv) (10 mL) su dodati sukcesivno. Mešavina je ekstrahovana sa EtOAc, i kombinovani ekstrakti su oprani sa vodom, osušeni sa MgS04i koncentrovani. Bela penasta čvrsta supstanca 7 (200 mg) je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Jedinjenje 7 je mešavina dva ravnotežna oblika, oblik enola (glavni, kako je prikazano na Šemi 2) i oblik ketona (sporedni). U ''H NMR mešavine, pikovikoje je moguće identifikovati za oblik enola su: (400 MHz, CDCI3) 5 5.88 (bs, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.67 (d, 1H,J=4.8 Hz), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.90 (s, 3H); m/z 482.3(M+1).
[0306] Jedinjenje 402-63:1,3-Dibromo-5,5-dimetilhidantoin (52 mg, 0,18 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 7 (145 mg, 0,30 mmol) u DMF (0,70 mL) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja tokom 2 sata, piridin (73 uL, 0,90 mmol) je dodat i reakciona mešavina je zagrejana do 55 °C tokom 3 sata. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, EtOAc (30 mL) je dodat, i mešavina je oprana sa 1 N HCI (aq), vode, zatim je osušena sa MgS04i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 0% do 70% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje402-63(115 mg,79% ) kao bela čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.65 (s, 1H), 3.50 (d, 2H,J =4.8 Hz), 2.71 (d, 1H,J =4.0 Hz), 2.47 (dd, 1H,J =4.8, 16.0 Hz), 2.36 (dd, 1H,J =13.6, 15.6 Hz), 2.21 (m, 1H), 2.02 (dd, 1H,J =4.8, 13.6 Hz), 1.64-1.92 (m, 7H), 1.46-1.56 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.10-1.35 (m, 6H), 1.05 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.91 (s, 3H); m/z 480.3 (M+1).
[0307] Jedinjenje 402-65:DMAP (1 mg, 0,008 mmol) je dodat u mešavinu402-63(18 mg, 37,5 mmol), anhidrid sirćetne kiseline (50 uL) i piridin (0,2 mL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 30 min, NaHC03(aq) ovaj rastvor je dodat i mešan tokom 5 min. Ova mešavina je ekstrahovana sa EtOAc, i kombinovani ekstrakti su oprani sa NaHC03(aq) rastvorom, 1 N HCI (aq), i vodom, zatim su osušeni sa MgS04i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 0% do 30% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje402-65(13,6 mg,70% ) kao bela penasta čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.63 (s, 1H), 4.13 (d, 1H, J= 11.2 Hz), 3.86 (d,1H, J=11.2 Hz), 2.78 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 2.44 (dd,1H, J = 5. 2,16.0 Hz), 2.36 (dd,1H, J=13.2, 16.0 Hz), 2.18 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.00 (dd, 1H, J= 5.2, 12.8 Hz), 1.93 (m, 1H), 1.60-1.85 (m, 6H), 1.49 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.16-1.33 (m,4H), 1.15 (s, 3H), 1.06 (m, 1H), 1.02 (m, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.89 (s, 3H); m/z 522.3 (M+1).
[0308] Jedinjenje 9:Mešavina jedinjenja 8 (362 mg, 0,71 mmol) i TMSI (0,11 mL, 0,77 mmol) u hloroformu (2,1 mL) je zagrejana u uljnoj kupki na 50 °C tokom 1,5 sat. Drugi deo TMSI je dodat (0,22 mL, 1,5 mmol) i zagrevan još četiri sata. Treći deo TMSI (0,33 mL, 2,32 mmol) je dodat, i rastvor je zagrejan na 50°C tokom 2 sata, posle toga je usledio četvrdi deo TMSI .(1,0 mL, 7,0 mmol) sa zagrevanjem na 1,5 sat na 55 °C. Pri hlađenju na sobnoj tremperaturi, rastvor je podeljen između vode (10 mL) i CH2CI2(70 mL). CH2CI2ekstrakti su oprani fiziološkim rastvorom (20 mL) i osušeni (MgS04). Filtrat je koncentrovan i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 20% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje 9 (136 mg,39% ) kao bela čvrsta supstanca.
[0309] Jedinjenje 10:Rastvor 9 (2,20 g, 4,45 mmol) u CH2CI2(100 mL) i oksalil hlorida( 2Mu CH2CI2,12,5 mL, 25 mmol) je mešan tokom 15 sati na sobnoj temperaturi. Posle koncentrovanja mešavine pod redukovanim pritiskom, dodatni oksalil hlorid( 2Mu CH2Cl2, 5,0 mL, 10 mmol) i CH2Cl2(100 mL) su dodati. Rastvor je mešan tokom jedan sat i ova mešavina je ponovo koncentrovana pod redukovanim pritiskom, da se dobije jedinjenje sirovog sirćetnog hlorida, koje je korišćeno direktno u sledećem koraku. U rastvor sirćetnog hlorida u acetonitrilu (40 mL) dodat je (trimetilsilil)diazometan( 2Mu heksanima, 6,0 mL, 12,0 mmol), i ova mešavina je zagrejana do 50 °C. Posle tri sata, dodatni (trimetilsilil)diazometan{ 2Mu heksanima, 3,0 mL, 6,0 mmol) je dodat. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi još 15 sati, i teći deo (trimetilsilil)diazometana( 2Mu heksanima, 0,5 mL, 1,0 mmol) je dodat. Zagrevanje rastvora na 50 °C tokom 4 sata nije dalo kao rezultat nikakav dalji napreda na osnovu TLC analize (40% EtOAc u heksanima). Rastvor je podeljen sa 1M limunskom kiselinom (100 mL), i faza metilen hlorida je oprana u sledu sa zasićenim NaHC03(100 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL) i osušena (MgS04). Filtrat je koncentrovan i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 40% EtOAc u heksanima) da se dobije diazometil keton10(1,78 g, 74% prinos).
[0310] Jedinjenje 402-50:Rastvor diazoketona10(498 mg, 0,963 mmol), srebrnog benzoata (106 mg, 0,46 mmol) i trietilamina (8,0 mL, 57 mmol) u MeOH (100 mL) je pripremljen i zagrejan na 50 °C tokom 2 sata. Posle deljenja reakcione mešavine između etil acetata (200 mL) i zasićenog vodenog NaHC03(100 mL), sloj etil acetata je opran u sledu vodom (100 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL) i osušen (MgS04). Sirovi proizvod izolovan na koncentraciji filtrata je rastvoren u MeOH (3 mL) i tretiran ukapavanjem sa NaOMe (30 wt% rastvora u metanolu, 0,24 g, 1,33 mmol). Posle zagrevanja rastvora na 50 °C tokom 3 sata, reakciona mešavina je podeljena između EtOAc (50 mL) i zasićena vodena NaHC03(50 mL). Rastvor je opran sekvencijaino vodom (50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL) i osušen (MgS04). Sirovi estar izolovan na koncentraciji filtrata je korišćen bez daljeg prečišćavanja. U rastvor estra u DMF (10 mL) je dodat 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantion (173 mg, 0,60 mmol), i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Piridin (4,6 mL, 56,87 mmol) je zatim dodat, mešavina je zagrejana na 50 °C tokom 7,5 sati, zatim na 60 °C tokom 3 sata. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, reakcija je podeljena između etil acetata (250 mL) i zasićenog vodenog NaHC03(50 mL). Sloj etil acetata je opran sekvencijaino sa vodom (100 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL) i osušen (MgS04). Filtrat je koncentrovan i ostatak je ispran kroz mali čep silicijumskog gela (~10g) korišćenjem EtOAc (250 mL). Filtrat je koncentrovan i sirovi estar je prečišćen na reverznoj fazi pripremnim TLC pločama, da se dobije402-50(44 mg, 8% prinosa)) kao beličasta čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, CDC)3) 58.05 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.04 (br d, 1H,J= 4.8 Hz),
2.52 (d, 1H,J =13.2 Hz), 2.32 (m, 1H), 2.27 (d, 1H,J= 13.2 Hz), 1.04-1.96 (m, 15H), 1.50 (S, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.19 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (s, 3H); m/z 520.44 (M+1), 561.39 (M+I+CH3CN).
[0311] Jedinjenje 402-54:U rastvor402-50(26 mg, 0,05 mmol) u 3:1 MeOH:H20 (6 mL) je dodat litijum hidroksid monohidrat (138 mg, 3,3 mmol), i reakcija je meLC plo0.94rznoj fazi pripremnim TLC pločama, da se dobije 5,5-dimetilhidantion (173 mg, 0,60 mmol), i reakcija je mešanAf HCI (25 mL), i etil acetat faze organska faza je oprana sekvencijaino sa vodom (25 mL) i fiziološkim rastvorom (25 mL) i osušena (MgS04). Sirovi proizvod izolovan na koncentrujućem filtratu je hromatografisan korišćenjem pripremne TLC
da se dobije402-54(13 mg, 52% prinosa) kao svetio žuta čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.05 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.04 (brd, 1H, J = 4.4 Hz), 2.54 (d, 1H, J=13.2 Hz); 2.37 (m, 1H), 2.30 (d,1H, J= 12.8 Hz), 1.12-2.02 (m, 15H), 1.27 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.89 (s, 3H); m/z 506.38 (M+1), 547.43 (M+1+CH3CN).
[0312] Jedinjenje 63239:U rastvor402-63(24.0 mg, 50 umol) i Et3N (0,5 mL) u CH2CI2(1,0 mL) je dodat rastvor (EtO)2POCI (7,2 ul, 50 umol) u CH2CI2(1,0 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana tokom 5,6 sati na sobnoj temperaturi. Još jedan deo (EtO)2POCI (72 ul, 500 umol) je dodat i reakcija je mešana tokom 88,5 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je razblažena sa EtOAc (30 mL), zatim je ugašena sa H20 (10 mL). Organska faza je oprana sa fiziološkim rastvorom, osušena iznad Na2S04, filtrirana, i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 0% do 40% do 50% EtOAc u heksanima) da se dobije proizvod63239(10,6 mg,34 % ) kao bela pena:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 57.64 (1H, s), 4.20-4.31 (1H, m), 3.98-4.15 (4H, m), 3.74-3.82 (1H, m), 2.82 (1H, d,J =4. 4 Hz), 2.31-2.50 (2H, m), 2.22-2.31 (1H, m), 1.72-2.04 (5H, m), 1.56-1.72 (5H, m), 1.43-1.56 (2H, m), 1.27-1.41 (7H, m), 1.02-1.26 (3H, m), 1.28 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.15 (3H, s), 0.98 <3H, s), 0.93 (3H, s), 0.90 (3H, s); m/z 616.3 (M+1).
[0313] Jedinjenje 11:U mešanu suspenziju N-(Feniltio)-ftalimida (228 mg, 900 pmol) u benzenu (2,5 mL) na sobnoj temperaturi je dodat tributilfosfin (238 uL, 900 pmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min da se formira svetložuli bistar rastvor. Ovaj rastvor je dodat u mešani rastvor 6 (204,5 mg, 425 pmol) u benzenu (5,0 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 22 sata, posle čega je reakciona mešavina direktno ubačenna u kolonu sa silicijumskim gelom i prečišćena hromatografijom na koloni (0% do 10% do 30% EtOAc u heksanima) da se dobije11
(103,3 mg, 42%) kao svetio žuta pena.
[0314] Jedinjenje 12a:U rastvor11(53,0 mg, 92,4 enje 12a: o žuta pena, sobnoj temperaturi tokom 10 min da se form u H2O (5,0 mL) na 0 turi tokom 10 min da se form u emperaturi tokom 10 min da se formira svetložuti bistar rastvor. OvCH3CN (5,0 mL) je dodato. Reakciona meda se form u emperaturi tokom 10 min da se formira svetložuti bistar rastvor. Ovaj rastvor je dodat u mešani rastvor 6 (204,5 mg, 425 umol) u benzenu (5,0 mL) na sobnoj temperaturi. ReakcionCh^C^ (2X20,0 mL). Kombinovana organska faza je osušena iznad Na2S04, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 0% do 20% do 40% EtOAc u heksanima) da se dobije12a(35,5 mg,65%, glavni diastereomer) kao bela pena.
[0315] Jedinjenje 63255:Opisani postupak za sintezu jedinjenja402-63iz6(Šema 2) je zatim korišćen da pretvori jedinjenje12a(35 mg, 59 umol) u63255(22,4 mg, 64%) kao svetložutu penu:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.62 (s, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.46-7.55 (m, 3H), 3.19 (d, 1H,J =13.6 Hz), 2.48-2.58 (m, 2H), 2.43 (dd, 1H,J =16.8, 4.4 Hz), 2:23 (dd, 1H,J =16.4, 13.2 Hz), 1.94-2.10 (m, 3H), 1.84-1.94 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 1H), 1.38-1.74 (m, 9H), 1.23-1:37 (m, 2H), 1 22 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (s, 3H); m/z 588.3 (M+1).
[0316] Jedinjenje 12b:U rastvor jedinjenja11(53.0 mg, 92,4 umol) i EtOH (5,0 mL) je dodat rastvor Oksona (34,6 mg, 56 umol) u H20 (5,0 mL) 0 °C: Reakcija je mešana na 0°C tokom 1,5 sat, zatim je mešana na sobnoj tremperaturi tokom 26,5 sati. CH3CN (5,0 mL) je dodat. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 42 sata, i organski rastvarači su uklonjeni pri smanjenom pritisku. Preostala vodena mešavina je razblažena sa vodom (5,0 mL) i ekstrahovana sa CH2CI2(2X20 mL). Kombinovana organska faza je osušena iznad Na2S04, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 0% do 20% do 40% EtOAc u heksanima), posle toga je usledila druga hromatografija na koloni (silicijumski gel, 0% do 30% EtOAc u heksanima) da se dobije12b(5,2 mg,9,5%, manji diastereomer) kao bela pena.
[0317] Jedinjenje 63288:Opisani postupak za sintezu jedinjenja402-63iz6je korišćen da pretvori jedinjenje12b(5,2 mg, 8,8 umol) u63288(2,4 mg, 46%) kao belu penu:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.66 (s, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.46-7.56 (m, 3H), 3.05-3.15 (m, 2H), 2.51-2.66 (m, 2H), 2.36-2.53 (m, 3H), 2.07-2.24 (m, 3H), 1.84-2.06 (m, 3H), 0.96-1.78 (m, 9H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.95 (s, 3H). m/z 588.3 (M+1).
[0318] Jedinjenje 13:U rastvor od11(50.3 mg, 87,7 umol) u EtOH-CH3CN (1:1 v/v, 6,0 mL) je dodat rastvor Oksona (270,8 mg, 438 pmol) u H2O (1,0 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata, i organski rastvarači su uklonjeni pri smanjenom pritisku. Preostala vodena mešavina je razblažena sa vodom (15,0 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL). Organska faza je oprana fiziološkim rastvorom, osušena iznad Na2S04, filtrirana, i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 0% do 30% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje13(48,5 mg, 91,3% ) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[0319] Jedinjenje 63266:Opisani postupak za sintezu jedinjenja402-63iz6( -63 postupak za sintezu jedinjenjajedinjenje 13(48 mg, 79 13 pmol) u63266(8,5 mg, 17,6% iz8)kao svetio % iz a sin<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 77.86-7.94. (2H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.53-7.59 (2H, m),3.18 <1H, d, J =14.4 Hz), 3.11 (1H,d, J=14.4 Hz), 2.64 (1H, d,J = 4.4 Hz),2.32-2.54 (2H, m), 2.14-2.32 (2H, m), 1.94-2.11 (2H, m), 1.42-1.88 (9H, m), 1.19-1.40 (2H, m), 1.23-1.37 (2H, m), 1.23 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.16 (6H,s), 1.00 (3H, s), 0.98 (3H, s), 0.90 <3H, s); m/z 604.3 (M+1).
[0320] Jedinjenje 16:Oksalil hlorid (1,54 mL, 18,19 mmol) i katalitička količina DMF je dodata u sledu u rastvor jedinjenja15(2,85 g, 6,07 mmol) u CH2CI2(60 mL) na 0 °C. Reakciona mešavina je zagrejana na sobnoj temperaturi i mešana tokom 2 sata. Posle uklanjanja rastvaraća isparavanjem, sirovi kiseli hlorid je dobijen kao bela penasta čvrsta supstanca, koja je zatim rastvorena u THF (60 mL), i tretirana, sa NH3(2,0 M u MeOH, 30 mL) na 0 °C. Reakcija je mešana na r.t. tokom 1 sat, posle čega je rastvarač uklonjen isparavanjem. Ostatak je rastvoren u EtOAc, prenet na razdvojni levak, i opran vodom. Organska faza je odvojena, osušena iznad MgS04i isparavana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje16(2,70 g, 94% ) kao žuta penasta čvrsta supstanca: m/z 470,3 (M+1).
[0321] Jedinjenje 17:LAH (2.0 M u THF, 17,2 mL, 34,4 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 16 (2,70 g, 5,76 mmol) u THF (115 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je zagrejana na refluksu tokom 4 sata, i zatim ohla. Organsk °C. EtOAc (10 mL) i voda (5 mL) su dodati sekvencijaino i lagano u ohlađenu reakciju. Dobijena mešavina je zagrevana na refluksu tokom 5 min, i zatim filtrirana kroz podlogu od celita. Celit je opran dodatnim vrućim THF. Kombinovani filtrat je koncentrovan da se dobije proizvod 17 (2,69 g) kao bela penasta čvrsta supstanca. Jedinjenje 17 je bilo mešavina epimera C3 i C12 epimers, svi od ovih imaju m/z 460.3 (M+1).
[0322] Jedinjenje 18:(Boc)20 (1,61 mL, 7,02 mmol) je dodato u mešavinu jedinjenja 17 (2,69 g, 5,86 mmol), NaHC03(3,20 g, 38,09 mmol), voda (12 mL) i THF (59 mL) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja na sobnoj temperaturitokom 4 sata, reakciona mešavina je razrađena sa EtOAc, preneta na razdvojni levak, i oprana vodom. Organska faza je odvojena, osušena iznad MgS04i isparavana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 0% do 60% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje 18 (1,96 g, 60% ) kao bela penasta čvrsta supstanca. Jedinjenje 18 je bilo mešavina epimera C3 i C12 epimers, svi od ovih imaju m/z 468.3 (M-C4H8-2 X H20<+>1).
[0323] Jedinjenje 19:Kori3] Jedinjenje 19: C3 i C12 epimzu jedinjenja 4 iz jedinjenja 3, jedinjenja 19 (680 mg, 94% prinos) je proizvedeno iz jedinjenja 18 (725 mg, 1,30 mmol) kao bela penasta čvrsta supstanca : m/z 500.3 (M- C4H8+1), 456.3 (M-Boc+1+1).
[0324] Jedinjenje 20:Kori4]enjem opisanog postupka za sintezu jedinjenja 6 iz jedinjenja 4, jedinjenja 19 (545 mg, 75% prinos) je proizvedeno iz jedinjenja 19 (700 mg, 1,26 mmol) kao bela penasta čvrsta supstanca : m/z 581.4 (M+1).
[0325] Jedinjenje 63253:Kori5] Jedinjenje 6325tupka za sintezu jedinjenja402-63iz jedinjenja 6 proizvod63253(460 mg, 84% prinos) je proizveden iz jedinjenja20(545 mg, 0,94 mmol) kao bela penasta čvrsta supstanca : m/z 523.3 (M-C4H8+1), 479.3 (M-Boc+1+1).
[0326] Jedinjenje 63214:CF3co2H (2,98 mL, 38,7 mmol) je dodato u rastvor jedinjenja63253(458 mg,
0,79 mmol) u CH2CI2(15 mL) na 0 mmol) u je dodato u rastvor jedinjenja : m/z 523.3 (M-C4H8+1), 479.3
(M-Boc+1+1)..em. Ostatak je rastvoren u EtOAc, prenet na razdvojni levak, i opran sa NaHC03(aq.) rastvorom. Organska faza je odvojena, osuvojni levak, izmad MgS04i isparavana da bi se dobio proizvod63214kao bela penasta čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.63 (s, 1H), 2.65-2.70 (m, 2H),
2.52 (d,1H, J=12.8 Hz), 2.45 {dd, 1H,J = 5.2, 16.8 Hz), 2.35 (dd, 1H, J=12.8, 16.4 Hz), 2.09 (m, 1H), 2.00 (dd, 1H,J =5.2, 12.8 Hz), 1.49-1.87 (m, 13H), 1.21 (s, 6H), 1.17 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.06-1.33 (m, 3H), 1.02 (m, 1H), 0.98 {s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.89 (s, 3H); m/z 479.3 (M+1).
[0327] Opšti postupak za pravljenje derivata iz Jedinjenja 63214.RX je dodat u rastvor jedinjenja63214i baza u rastvarač. (Videti tabelu 1 za detalje). Posle mešanja tokom vremena navedenog u tabeli 1, EtOAc je, zatim, dodat. Mešavina je zatim preneta na razdvojni levak, koji je opran sa NaHC03(aq.) rastvorom. Organska faza je odvojena, osušena iznad MgS04i isparavana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da se dobije željeno ciljno jedinjenje.
[0328] Jedinjenje 63218:bela penasta čvrsta supstanca;<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) S 7.65 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.73 (d, 1H,J =4.0 Hz), 2.63 (s, 2H), 2.47 (dd, 1H,J =5.0, 16.5 Hz), 2.38 {dd, 1H,J =13.5, 16.5 Hz), 2.16 (m, 1H), 2.02 (dd, 1H,J=5.0, 13.0 Hz), 1.92 (m, 1H), 1.74-1.83 (m, 2H), 1.60-1.71 (m, 4H), 1.49-1.57 {m, 2H), 1.31 {m, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.28 (m, 1H), 1.23 (s, 3H). 1.18 (s, 3H), 1.17-1.23 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.04-1.12 (m, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.90 (s, 3H); m/z 518.3 (M+1).
[0329] Jedinjenje 63220:bela penasta čvrsta supstanca;<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.63 (s, 1H), 4.28
(dd, 1H,J= 6.4, 7.6 Hz), 3.16 (dd, 1H,J= 8.0, 12.8 Hz), 2.95 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.76 (d, 1H,J= 4.0 Hz), 2.33-2.48 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.99 (dd, 1H, J = 4.8, 12.4 Hz), 1.78-1.94 (m, 3H), 1.58-1.70 {m, 3H), 1.46-1.54 (m, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.24-1.36 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.15 (s. 3H), 1.13-1.20 {m, 2H), 1.05 (m, 1H 0.98 (s, 3H), 0.94 (m, 1H), 0.91 {s, 3H), O.90 (s, 3H); m/z 557.3 (M+1).
[0330] Jedinjenje 63226:bela penasta čvrsta supstanca;<1>H NMR {400 MHz, CDCI3) 5 7.63 (s, 1H), 6.32 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H,J= 7.2, 13.6 Hz), 3.22 (dd, 1H,J= 6.0, 13.6 Hz), 2.93 (d, 1H,J= 4.0 Hz), 2.36-2.47 (m, 2H), 1.85-2.04 (m, 6H), 1.61-1.71 (m, 3H), 1.52 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.19-1.34 (m, 4H), 1.22 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.05 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.94 (m, 1H), 0.90 {s, 6H); m/z 575.3(M+1).
[0331] Jedinjenje 63232:bela penasta čvrsta supstanca;<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.63 (s, 1H), 5.96 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 3.81 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.56 (d, 1H,J= 4.0 Hz), 2.40 (d, 3H,J =0.8 Hz), 2.38-2.51 (m, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.73-1.86 (m, 2H), 1.40-1.69 (m, 8H), 1.30 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.19 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.10 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.96 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.88 (s, 3H); m/z 574.4 (M+1).
[0332] Jedinjenje 63233:bela penasta čvrsta supstanca;<1>H NMR {400 MHz, CDCI3) 5 7.64 (s, 1H), 4.33 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 2.67 (d, 1H,J=4.0 Hz), 2.61 {d,1H, J=11.6 Hz), 2.44 (dd, 1H, J = 5.2, 16.4 Hz), 2.41 (d, 1H,J= 11.2Hz), 2.34 (dd,1H, J=13.2, 16.4 Hz), 2.10 (m, 1H), 2.00 (dd, 1H, J= 5.2, 12.8 Hz), 1.75-1.87 (m, 2H), 1.61-1.72 (m, 5H), 1.44-1.59 (m, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.13-1.33 (m, 5H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.00 (m, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.88 (s, 3H); m/z 575.4 (M+1).
[0333]Jedinjenje 21:TEMPO (27 mg X 4, 0,17 mmol X 4) i IPh(OAc)2(563 mg X 4, 1,74 mmol X 4) su dodati u belu emulziju jedinjenja 3 (725 mg, 1,59 mmol) u CH2CI2(200 mL) i vodu (0,1 mL) na 0 sata, 2 sata, 24 sata i 48 sata na sobnoj temperaturi. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 72 sata (ukupno vreme reakcije), reakciona mešavina je pretvorena u bistar pink rastvor, koji je zatim prenet na razdvojni levak i opran sa Na2S03(aq) rastvorom. Organska faza je odvojena, osušena iznad MgS04, filtrirana, i isparavana.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicij um skom gelu (0% do 75% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje 21 (560 mg,77% ) kao bela čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9.37 (d, 1H,J =1.2
Hz), 3.77 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H,J =4.8, 11.2 Hz), 2.51 (m, 1H), 0.98-1.87 (m, 23H), 0.97 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.92 (m, 1H), 0.90 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.75 (s, 3H), 0.65 (m, 1H); m/z 441.3 (M-H20+1), 423.3 (M-2 X H20<+>1).
[0334] Jedinjenje22: U suspenziju KOf-Bu (100 mg, 0,89 mmol) u THF (2,5 mL) je dodat metiltrifenil-fosfonijum bromid (390 mg, 1,09 mmol). 2uta emulzija dobijena kao rezultat je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Rastvor jedinjenja 21 (100 mg, 0,22 mmol) u THF (2,5 mL) je dodat u ovu reakciju; špric za dodavanje je opran sa THF (-0,5 mL), i to pranje je dodato u ovu reakciju. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 14 sati (TLC je označio da je reakcija završena za 1 sat). Reakciona mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (-100 mL) i oprana sa vodom (-50 mL) i fiziološkim rastvorom (-50 mL). Organski ekstrakti su osušeni iznad MgS04, filtrirani, i isparavani. Dobijeno žuto ulje je prečišćeno hromatografijom na silicijumskom gelu (0% do 60% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje22(95 mg, 95% prinos) kao bela čvrsta supstanca:
[0335] Jedinjenje 23:Natrijum acetat (81 mg, 0,99 mmol) i PCC (160 mg, 0,74 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja22(113 mg, 0,25 mmol) u CH2CI2(5 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2
sata, posle čega 1:1 heksani:EtOAc (~20 mL) je dodato. Reakciona mešavina je mešana 5 minuta i zatim je filtrirana kroz podlogu od silicijumskog gela. Silicijumski gel je detaljno opran sa dodatnim 1:1 heksani:EtOAc. Filtrat je koncentrovan, i ostataj je prečišćen hromatografijom na silicijumskom gelu (0% do 30% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje23(97 mg, 87% prinos) kao bela penasta čvrsta supstanca:m/z 453.3.
[0336] Jedinjenje 24:Jedinjenje 23 (643 mg, 1,42 mmol) je stavljeno u suspenziju etil formata (3,43 mL, 42,64 mmol) i ohlađeno do 0 °C. Natrijum metoksid (25 wt% rastvor u MeOH) (4,88 mL, 21,34 mmol) je dodat u reakcionu mešavinu. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sati, i zatim je ohlađena na 0 X. EtOH (22 mL) i 12 N HCI (aq) (1,79 mL, 21,48 mmol) i dodata sekvencijaino, posle čega NH2OH-HCI (198 mg, 2,85 mmol) i voda (1,1 mL) su dodati.Mešavina dobijena kao rezultat je zagrejana na 60 °C tokom 3 sata. EtOH uklonjena isparavanjem, i ostatak je ekstrahovan sa EtOAc i opran vodom. Organski ekstrakti su osušeni iznad MgS04, filtrirani, i isparavani. Ostatak je prečišćen hromatografijom sa silicijumskim gelom (0% do 20% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje24(613 mg, 90% prinos) kao bela kristalna čvrsta supstanca: m/z 478,3 (M+1).
[0337] Jedinjenje 25:NaOMe rastvor (25% w/w u MeOH, 0,13 mL, 0,56 mmol) je dodat u suspenziju izoksazola 24 (200 mg, 0,42 mmol) u MeOH (4 mL) i THF (1 mL). Mešavina je mešana na 55 °C tokom 2 sata i ohlađena na 0 °C. f-BuOMe (10 mL) i 1 N HCI (akv) (1 mL) su dodati sukcesivno. Ova mešavina je ekstrahovana sa EtOAc, i kombinovani ekstrakti su oprani vodom, osušeni iznad MgS04, filtrirani i koncentrovani da se dobije sirovi cijano keton 25 (200 mg, 100% prinos) kao bela penasta čvrsta supstanca: m/z 478.3 (M+1). [03381 Jedinjenje 63213:DDQ (100 mg, 0,44 mmol) u benzenu (2 mL) je dodat u refluksujući rastvor sirovog cijano ketona 25 (200 mg, 0,42 mmol) u benzenu (6 mL) tokom 30 min. Posle dodavanja, reakcija je refluksovana tokom još 1 sat, i zatim je ohlađena na sobnoj temperaturi, i preneta na razdvojni levak. Reakciona mešavina je oprana sa NaHC03(aq.) rastvorom, osušena iznad MgS04, filtrirana, i isparavana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijumskom gelu (0% do 20% EtOAc u heksanima) da se dobije mešavina proizvoda63213i nepromenjeno jedinjenje25(154 mg) kao bela penasta čvrsta supstanca, koja je zatim rastvorena u piridinu (1 mL), i tretirana sa Ac20 (0,2 mL) i katalitička količina DMAP. Mešavina je mešana na r.t. tokom 15 min, poste čega je dodat NaHC03(aq.) rastvor, i mešan tokom 5 min. Sirova mešavina je preneta na razdvojni levak, i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su oprani sa 1N HCI (aq.) i vodom, i osušeni iznad MgSO^ filtrirani, i isparavani. Ostatak je prečišćen hromatografijom sa silicijumskim gelom (0% do 20% EtOAc u heksanima) da se dobije proizvod63213(67 mg, 34% prinos) kao bela penasta čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.63 (s, 1H), 5.64 (dd, 1H,J =11.2, 18.0 Hz), 5.09 (dd, 1H, J = 0.8, 11.2 Hz), 5.00 (dd,1H, J = 0. 8, 18.0Hz), 2.77 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 2.43 (dd,1H, J= 4.8, 16.4 Hz), 2.32 (dd, 1H, J = 12.8, 16.4.Hz), 2.24 (m, 1H), 1.94-1.99 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.60-1.68 (m, 3H), 1 42-1.56 (m, 4H), 1.24-1.36 (m, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.17 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.99 (m, 1H), 0.95 (s, 6H), 0.90 (s, 3H); m/z 476.3 (M+1).
[0339] Jedinjenje 26:OSO4(0,1M uf-BuOH, 0,30 mL, 0,01 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 24 (145 mg, 0,30 mmol) i NMO (142 mg, 1i21 mmol) u THF (3,0 mL) i vode (0,3 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana tokom 24 sata, posle čega je dodat EtOAc. Mešavina je preneta na razdvojni levak, i oprana sa Na2S03(aq.) rastvorom i vodom, osušena iznad MgS04, filtrirana i isparavana. Ostatak je prečišćen hromatografijom sa silicijumskim gelom (0% do 80% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje 25 (123 mg, 79% prinos) kao bela penasta čvrsta supstanca: Jedinjenje 26 je bilo mešavina dva C28 epimera, oba navedena imaju: m/z 512.3 (M+1).
[0340] Jedinjenje 27:Korišćenjem opisanog postupka za sintezu jedinjenja 6 iz jedinjenja 5, jedinjenja 27 (157 mg, 100% prinos) je proizvedeno iz jedinjenja 26 (156 mg, 0,30 mmol) kao bela penasta čvrsta supstanca. Jedinjenje 27 je bilo mešavina dva C28 epimera sa A-prsten keton-enol izomera. Sva od ova četiri izomera imaju: m/z 494.3 (M-18+1).
[0341]Jedinjenja63221 i 63224:Rastvor 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina (57 mg, 0,20 mmol) u DMF (0,5 mL) je dodat u rastvor jedinjenja 27 (157 mg), 0,30 mmol) u DMF (1 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, posle čega je dodat piridin (74 uL, 0,91 mmol). Reakciona mešavina je zagrejana do 55 °C tokom 16 sati, i zatim ohlađena na sobnu temperaturu. EtOAc je dodat, i ova mešavina je preneta na razdvojni levak, oprana sa 1 N HCI (aq), vodom, osušena iznad MgS04i isparavana. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski ge, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da se dobije63221(67 mg, 42% prinos) i63224(29 mg, 18% prinos), oba kao bele čvrste supstance.
[0342] Jedinjenje 63221(1,2:1 mešavina C28-epimera):<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.66 (s, 0.55H), 7.65 (s, 0.45H), 3.97 (m, 1.1H), 3.76 (m, 0.9H), 3.68 (t, 0.45H,J= 9.6 Hz), 3.58 (t, 0.55H,J= 10.0 Hz), 2.86 (d, 0.55H,J= 4.4 Hz), 2.73 (d, 0.45H,J= 4.0 Hz), 2.66 (m, 0.55H), 2.33-2.52 (m, 4H), 2.16 (m, 0.45H), 0.92-2.05 (m, 16H), 1.27 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.01 (S, 3H), 0.96 (s, 1.35H), 0.91 (S, 1.35H), 0.90(s, 1.65H), 0.89 (s, 1.65H);m/z492.3 (M-18+1); 492.3 (M-18+1).
[0343] Jedinjenje 63224:<1>H NMR (500 MHz. CDCI3) 5 7.71 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.71 (ddd, 1H,J= 4.0,
8.0, 12.0 Hz), 3.61 (dd, 1H, J = 3.5, 9.0 Hz), 2.95 (dd, 1H, J=14.0, 14.5 Hz), 2.40 (dd, 1H,J = 3.0,14.0 Hz), 2.33 (dd, 1H,J=4.0, 12.0 Hz), 2.06 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.79 (dd, 1H,J= 3.0, 14.0 Hz), 1.48 (s, 3H), 1.29-1.75 (m, 11H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.10-1.24 (m, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.89 (s, 3H); m/z 508.3 (M+1), 490.3 (M-18+1).
[0344] Jedinjenje 63225:U rastvor 63214 (35,8 mg, 75 umol) u CH2C!2(3,0 mL) je dodat Et3N (15,2 ul) a posle toga je usledio CF3CH2S02CI (11,1 ul, 100,4Mmol) na 0 °C. Reakcija je mešana tokom 1,5 sat na 0 °C. Reakciona mešavina je razblažena sa EtOAc (30 mL), zatim brzo ohlađena sa NaHC03{5 mL). Organska faza je oprana sa fiziološkim rastvorom, osušena iznad Na2S04, filtrirana, i koncentrovana da se dobije sirovi63225(56,4 mg). Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 0% do 10% do 30% EtOAc u heksanima) da se dobije proizvod63225(29,4 mg, 53% ) kao bela pena:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.65 (1H, s), 4.71 (1H, dd,J =7.6, 5.6 Hz), 3.81 (2H, q,J =9.2 Hz), 3.23 (1H, dd,J =12.8, 8.0 Hz), 2.97 (1H, d,J= 12.8, 5.2 Hz), 2.75 (1H, d,J =4.0 Hz), 2.30-2.52 (2H, m), 2.07-2.14 (1H, m), 1.98-2.04 (1H, m), 1.76-1.96 (3H, m), 1.60-1.73 (3H, m), 1.44-1.56 (3H, m), 1.18-1.41 (4H, m), 1.26 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.02-1.15 (2H, m), 0.99 (3H, s), 0.92 (3H, s), 0.91 (3H, s); m/z 625.3 (M+1).
[0345] Jedinjenje 63228:U rastvor jedinjenja402-63(43.2 mg, 90 umol) i 2,6-Di-ferf-butil-4-metilpiridina (37,8 mg, 0,18 mmol) u CH2CI2(1,0 mL) je dodat CF3SO3CH3(18,1 ul, 162 umol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana tokom 72 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je razblažena sa EtOAc (50 mL), zatim je ugašena sa HCI (1N, 5 mL). Organska faza je oprana sa fiziološkim rastvorom, osušena iznad Na2S04, filtrirana, i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 0% do 10% do 20% EtOAc u heksanima) da se dobije proizvod63228(29,3 mg, 66% ) kao bela čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.65 (1H, s), 3.31 (3H, s), 3.19 (2H, q,J =8.8 Hz), 2.76 (1H, d,J =4.4 Hz), 2.30-2.50 (2H, m), 2.20-2.28 (1H, m), 2.02 (1H, dd,J =12.8, 5.2 Hz), 1.60-1.90 (7H, m), 1.45-1.56 (2H, m), 1.06-1.32 (5H, m), 1.24 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.16 (3H, s), 0.97-1.05 (1H, m), 0.98 (3H, s), 0.93 (3H, s), 0.88 (3H, s); m/z 494.3 (M+1).
[0346] Jedinjenje 28:BH3-THF (1,0 M u THF, 1,80 mL, 1,80 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja22(165
mg, 0,36 mmol) u THF (7,2 mL) na 0 e dodat u rastvor jedinjenja ), 1.24 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.16 (3H, s), 0.97-1.05 (1H, m), 0.98 (3H, s), 0.93 (3H, s), 0.88 (3H,usledilo dodavanje 3 N NaOH (aq.) (1,20 mL) i 30% H202 (aq.) (1,20 mL). Dobijena reakciona mee dodat u rastvor jedinjenja ), 1.24 (3H, s), 1.23 (3H,
s), 1.18 (3H, s), 1.16 (3H, s), 0.97-1.05 (1H, m), 0.98 (3H, s), 0.93 (3H, s), 0.88 (3H,usledilo dodavan iznad MgS04, i isparavani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 20% do 100% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje 2 (148 mg, 86% prinosa) kao bela penasta čvrsta supstanca: m/z 439,3 (M-2X 18+1).
[0347] Jedinjenje 29:TBSCI (51 mg, 0,34 mmol) je dodat urastvor jedinjenja 28(133 mg, 0,28 mmol) i imidazol (38 mg, 0,56 mmol) u DMF (2,7 mL) na 0 °C. Posle mešanja na 0 °C tokom 10 min, reakcija je brzo ohlađena sa NaHC03(aq.) rastvorom, i mešana tokom 30 min. Mešavina je zatim preneta na razdvojni levak i ekstrahovana sa CH2CI2- Kombinovani ekstrakti su oprani vodom, osušeni iznad MgS04, i isparavani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 0% do 40% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje 29 (122 mg, 69% ) kao bela penasta čvrsta supstanca.
[0348] Jedinjenje 30:NMO (66 mg, 0,56 mmol) i TPAP (10 mg, 0,028 mmol) su dodati sekvencijaino u mešavinu jedinjenja 29 (110 mg, 0,19 mmol) i 4 A molekularna sita (110 mg) u CH2CI2(3,7 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sat, posle čega je dodat Na2S03(aq.) rastvor, i mešana tokom 5 min. Mešavina je filtrirana kroz podlogu od celita, i dodatni CH2CI2je korišćen za pranje celita. Filtrat je prenet na razdvojni levak, opran sa vodom, osušen iznad MgS04i isparavan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 0% do 30% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje 30 (105 mg, 95% prinosa) kao bela penasta čvrsta supstanca.
[0349] Jedinjenje 31:LDA (1,0 M u THF, 0,264 m, 0,264 mmol) je dodata u rastvor jedinjenja30(103 mg, 0,18 mmol) u THF (1,76 mL) na -78 odata u rastvor jedinjenja mski gel, 0% do 30% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje 30 (105 mg, 95% prinosa) kao bela penasta čvrsta supstanca.lita, i dodatni MgS04(aq.)
(1,20 mL) i 30% .92 (3H, s), 0.91 (3H,ovi proizvod je ekstrahovan sa EtOAc, i kombinovani ekstrakti su oprani sa vodom, osušeni sa MgS04i isparavani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 0% do 10% EtOAc u heksanima), i dobijeni proizvod je rastvoren u THF (1,0 mL), koji je zatim tretiran sa 3N HCI (aq.) (0,33 mL, 0,99 mmol) na sobnoj temperaturi. Mešavina je mešana tokom 20 minuta, posle čega je dodat EtOAc. Mešavina je preneta na razdvojni levak, i oprana vodom. Organska faza je odvojena, osušena iznad MgS04i isparavana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 0% do 70% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje31(43 mg, 49% prinosa) kao bela penasta čvrsta supstanca. Jedinjenje31je bilo mešavina A-prstena keton-enol izomera, i oba izomera imaju m/z 496.3 (M+1).
[0350] Jedinjenje 63231:Korišćenjem opisanog postupka za sintezu jedinjenja402-63iz jedinjenja 7, proizvod63231(22 mg, 51% prinos) je proizvedeno iz jedinjenja 31 (43 mg, 0,087 mmol) kao bela penasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.65 (s, 1H), 3.73 (m, 2H), 2.88 (d, 1H,J =4.4 Hz), 2.46 (dd, 1H,J= 5.2, 16.4 Hz), 2.37 (dd, 1H,J =12.8, 16.4 Hz), 2.00-2.08 (m, 2H), 1.78-1.96 (m, 2H), 1.50-1.77 (m, 10H), 1.30 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.13-1.23 (m, 3H), 1.00-1.06 (m, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.89 (S, 3H); m/z 494.3 (M+1).
[0351] Jedinjenje 63235:Korišćenjem opisanog postupka za sintezu jedinjenja402-63iz jedinjenja 6 (Šema 2), proizvod63235(8,6 mg, 35% iz11)je proizvedeno iz jedinjenja 11 (25 mg, 44 pmol) kao bela penasta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 57.61 (1H, s), 7.37-7.45 (2H, m), 7.23-7.30 (2H, m), 7.16-7.20 (1H, m), 3.06 (1H, d,J=12.8 Hz), 2.87(1H, d, J = 12.8Hz), 2.29-2.46 (3H, m), 1.76-2.16 (5H, m), 1.54-1.73 (6H, m), 1.16-1.53 (6H, m), 1.21 (3H, s),35 1.14 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.01 (3H, s), 0,99 (3H, s), 0.93 (3H, s), 0.90 (3H, s). LC-MS (MS profil, ESI); m/z 572.3 (M+1).
[0352] Jedinjenje 63269:U rastvor402-63(36,0 mg, 75 u.mol), piridin (48,2 uL, 0,6 mmol), i 4-DMAP (9,2 mg, 75 umol) u THF (0,5 mL) je dodat POCI3(68 ul, 75 umol) na 0 °C. Reakcija je mešana tokom 2 sata na 0 °C i zatim tokom 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je razblažena sa THF (2,5 mL) i 1 N HCI (aq) (3,0 mL), i zatim mešana tokom 23 sata na sobnoj temperaturi. Organski isparivači su uklonjeniin vacuo.Preostala mešavina je razblažena sa vodom (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2x30 mL). Kombinovana organska faza je oprana sa 1 N HCI (aq.) i fiziološkim rastvorom, osušena iznad Na2S04, filtrirana, i koncentrovana da se dobije jedinjenje63269.Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 5% do 10% do 35% EtOAc u heksanima) da se dobije proizvod63269(20,0 mg, 48% ) kao bela čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, CD30D) 6 7.96 (s, 1H), 3.82-3.94 (m, 1H), 3.56-3.70 (m, 1H), 2.98 (d, 1H,J =3.6 Hz), 2.46-2.58 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.04-2.12 (m, 1H), 1.65-2.02 (m, 7H), 1.45-1.64, (m, 2H), 0.97-1.40 (m, 6H), 1.33 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (s, 3H); m/z 558.3 (M+1).
[0353] Jedinjenje33: NaHC03(87 mg, 1,04 mmol) i Des-Martinova perjodinan (110 mg, 0,26 mmol) su dodati sekvencijaino u rastvor jedinjenja 6 (50 mg, 0,10 mmol) u CH2CI2(1,0 mL) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja tokom 1 sat, reakcija je brzo uhladena sa Na2S03(aq.) rastvor, i mešana tokom 5 min. Reakciona mešavina je ekstrahovana sa EtOAc, i kombinovano EtOAc ekstrakti su oprani sa NaHC03(aq) rastvor i vode. Organski sloj je odvojen, osušen iznad MgS04, filtriran, i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 0% do 25% EtOAc u heksanima) da se dobije proizvod 33 (24 mg, 48% prinos) kao bela penasta čvrsta supstanca:m/z480,3 (M+1).
[0354] Jedinjenje 34: CF3CH2NH2(36 uL, 0,46 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 33 (22 mg, 0,046 mmol) u MeOH (0,4 mL) i THF (0,4 mL) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja tokom 1 sat, AcOH (26 uL, 0,46) je dodata. Posle još 5 min, NaBH3CN (43 mg, 0,68 mmol) u MeOH (0,2 mL) je dodato. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, posle čega je brzo ohlađena sa rastvorom NH4CI (aq). Reakciona mešavina je ekstrahovana sa EtOAc, i kombinovani EtOAc ekstrakti su oprani sa vodom. Organski sloj je odvojen, koji je zatim osušen osušen iznad MgS04, filtriran, i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 0% do 20% EtOAc u heksanima) da se dobije proizvod 34 (22 mg, 85% prinos) kao bela penasta čvrsta supstanca: m/z 563,3 (M+1).
[0355] Jedinjenje 35: NaOMe rastvor (25% w/w rastvora u MeOH, 18 uL, 0,079 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 34 (22 mg, 0,039 mmol) u MeOH (0.2 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim zagrejana na 55 °C i mešana tokom 1 sat. Posle hlađenja na 0 °C, t-BuOMe i 1 N HCI (aq) su dodati, i mešavina je mešana tokom 5 min. Reakciona mešavina je preneta na razdvojni levak, a ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti EtOAc su oprani vodom, osušeni iznad MgS04, filtrirani, i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 0% do 25% EtOAc u heksanima) da se dobije proizvod 35 (16 mg, 74% prinos) kao bela penasta čvrsta supstanca: m/z 563.3 (M+1). Jedinjenje 35 je izomerna mešavina C3 keton i enol oblika.
[0356] Jedinjenje 63273: U rastvor jedinjenja 35 (16 mg, 0,028 mmol) u DMF (0,3 mL) je dodat 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantion (4,2 mg, 0,015 mmol) na 0 , 0% do 25% EtOAc u heksanima) da se dobije proizvod HCI (aqL, 0,087 mmol) je zatim dodat, i ova mešavina je zagrejana na 55 °C tokom 3 sata. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, reakcija je razblažena sa EtOAc, i preneta na razdvojni levak, koji je zatim opran saNa2S03(aq) rastvorom i vodom. Organski sloj je odvojen, osušen iznad MgS04, filtriran, i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pripremnom TLC pločom (silicijumski gel, eluiran sa 28% EtOAc u heksanima) da se dobije sirovi proizvod 63273 (9 mg, 55% prinosa) kao bela penasta čvrsta supstanca: m/z 561.3 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) S7.66 (s, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.70
(d, 1H, J = 4.4 Hz), 2.67 (d, 1H,J=12.0 Hz), 2.59 (d, 1H,J=12.0 Hz), 2.47 (dd,1H, J= 5.2,16.4 Hz), 2.37 (dd, 1H,J =13.2, 16.4 Hz), 2.14 (m, 1H), 2.03 (dd, 1H,J=5.2, 13:2 Hz), 1.48-1.88 (m, 11H), 1.23 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.14-1.30 (m, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.96-1.07 (m, 2H), 0.92 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
[0357] Jedinjenje 36: m-CPBA (77%, 299 mg, 1,34 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 24 (213 mg, 0,045 mmol) u CH2CI2(4,5 mL) na sobnoj temperaturi. Posle me rastvor jedinjenja H), 1.19 (s, 3H), 1.17 (s, 3H),
1.14-1.30 (m, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.96-1.07 (m, 2H), 0.92 (s, 3H), 0.90preneta na razdvojni levak, koji je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti EtOAc su oprani sa NaHC03(aq) rastvorom, osu temperaturi.
P4, filtrirani, i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 0% do 20% EtOAc u heksanima) da se dobije proizvod 36 (179 mg, 81% prinos) kao bela penasta čvrsta supstanca. Jedinjenje 36 je mešavina epimera C28 u odnosu 2,8:1, oba imaju m/z 494.3 (M+1).
[0358] Jedinjenje 37 i jedinjenje 38: NaOMe rastvor (25% w/w rastvora u MeOH, 100 uL, 0,44 mmol) je dodat u suspenziju jedinjenja 36 (179 mg, 0,36 mmol) u MeOH (3.6 mL) i THF (0,72 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim zagrejana na 55 "C tokom 3 sata. Posle hlađenja na 0 °C. t-BuOMe i 1 N HCI (akv) su dodati. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom još 5 min, reakciona mešavina je preneta na razdvojni levak, koji je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti EtOAc su oprani vodom, osušeni iznad MgS04, filtrirani, i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 0% do 25% EtOAc u heksanima) da se dobije proizvod37(118 mg, 66% prinos) kao bela penasta čvrsta supstanca: m/z 494.3 (M+1). Jedinjenje37je izomerna mešavina C3 keton i enol oblika C28 epimernih epoksida. Iz kolone, jedinjenje38(38 mg, 20% prinos) je takođe dobijeno kao bela penasta čvrsta supstanca: m/z 530.2, 532.3 (M+1, izotopski izomeri). Jedinjenje38je izomerna mešavina C3 keton i enol oblika. Stereohemijska konfiguracija C28 nije dodeljena.
[0359] Jedinjenja 63283i63284:U rastvor jedinjenja37(118 mg, 0,24 mmol) u DMF (2,0 mL) je dodato 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoin (34,2 mg, 0,12 mmol) u DMF (0,4 mL) na 0 °C. Posle mešanja na 0 °C tokom 1,5 sati, reakciona mešavina je tretirana sa piridinom (58 uL, 0,72 mmol), i zagrejano na 55 °C tokom 3 sati. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, reakcija je razblažena sa EtOAc, i preneta na razdvojni levak, koji je zatim opran sa Na2S03(aq) rastvor, 1 N HCI(aq), i voda. Organski ekstrakti su odvojeni, osušeni iznad MgS04, filtrirani, i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 0% do 10% EtOAc u CH2CI2) da se dobije proizvod63283(20 mg, 15% prinos) i63284(44 mg, 32% prinos) oba su dobijena kao bela penasta čvrsta supstanca.
[0360]Jedinjenje63283:1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.63 (s, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.69 (dd,1H, J= 1.6,10.4 Hz), 3.52 (t,1H, J= 10.4 Hz), 2.66 (d, 1H,J =4.0 Hz), 2.47 (dd, 1H, J = 5.2, 16.4 Hz), 2.37 (dd,1H, J = 12.8,16.4Hz), 2.19 (m, 1H), 2.18 (d, 1H,J =3.6 Hz), 2.02 (dd, 1H, J = 4.8, 12.8 Hz), 1.76-1.86 (m, 3H), 1.56-1.64 (m, 4H), 1.36-1.52 (m, 4H), 1.24-1.32 (m, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.04 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.89 (s, 3H); m/z 572.3, 574.3 (M+1, izotopski izomeri). Stereohemijska konfiguracija C28 nije dodeljena.
[0361]Jedinjenje63284:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.64 (s, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.66 (dd, 1H,J =1.6, 10.4
Hz). 3.42 (t, 1H,J=10.4 Hz), 2.78 (m, 2H), 2.47(dd, 1H, J =4.8, 16.4 Hz), 2.37 (dd,1H, J=12.8, 16.4 Hz), 2.18 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 1.92-2.08 (m, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.62-1.76 (m, 4H), 1.46-1.56 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.18-1.27 (m, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.01-1.10 (m, 2H), 0.99 (s, 3H), 0.94 (s. 3H), 0.91 (m, 1H), 0.88 (s, 3H); m/z 572.3, 574.3 (M+1, izotopski izomeri). Stereohemijska konfiguracija C28 nije dodeljena.
[0362] Jedinjenje 63287:THF je dodat u mešavinu NaH (10 mg, 0,25 mmol) i63283(19 mg, 0,033 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja 50 min, reakcija je tretirana sa vodom (1 kap). Posle još 5 min, reakcija je razblažena sa EtOAc, i preneta na razdvojni levak, koji je opran vodom. Organski ekstrakt je odvojen, osušen iznad MgS04, filtriran, i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pripremnom TLC pločom (silicijumski gel, eluiran sa 7% EtOAc u CH2Ci2) da se dobije proizvod 63287 (7 mg, 43% prinos)
kao bela penasta čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.65 (s, 1H), 3.02 (d, 1H,J= 4.4 Hz), 2.76
(dd, 1H,J =2.8, 3.6 Hz), 2.62 (d, 2H,J =3.6 Hz), 2.37-2.50 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.00 (dd, 1H, J = 5.6, 12.4 Hz), 1.44-1.80 (m, 8H), 1.30 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.20-1.32 (m, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.07 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.86-0.94 (m, 2H); m/z 492.3 (M+1). Stereohemijska konfiguracija C28 nije dodeljena.
[0363] Jedinjenje 63286:Jedinjenje63284(36 mg, 0,063 mmol) u THF (0,5 mL) je dodato u suspenziju NaH (10 mg, 0,25 mmol) u THF (0,5 mL) na sobnoj temperaturi preko šprica. Dodatni THF (0,5 mL) je korišćen da ispere špric, i dodat je u reakcionu mešavinu. Posle mešanja tokom 45 min, reakcija je tretirana sa CH2CI2(5 mL) i vodom (0,2 mL), i preneta na razdvojni levak. Reakciona mešavina je ekstrahovana sa CH2CI2. Kombinovani ekstrakti CH2CI2su oprani vodom, osušeni iznad MgS04, filtrirani, i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod, u odnosu -1:1 mešavine jedinjenja63284i63286,je ponovo predat u uslove reakcije kako je opisano gore. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, reakcija je tretirana sa vodom (1 kap). Posle još 5 min, reakcija je razblažena sa EtOAc, i preneta na razdvojni levak, koji je zatim opran vodom. Organski ekstrakt je odvojen, osušen iznad MgS04, filtriran, i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 0% do 7% EtOAc u heksanima) da se dobije proizvod63286(17 mg, 55% prinos) kao bela penasta čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.64 (s, 1H), 3.28 (d, 1H,J =4.0 Hz), 2.86 (dd,1H, J =3.2, 4.0 Hz), 2.69 (dd, 1H,J =3.2, 4.4 Hz), 2.63 (t,1H, J = 4.4 Hz),2.32-2.46 (m, 2H), 1.94-2.14 (m, 4H), 1.83 (m, 1H), 1.62-1.73 (m, 3H), 1.48-1.56 (m, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.13-1.31 (m, 6H), 1.00 (s, 3H), 0.89 (s, 6H); m/z 492.3 (M+1). Stereohemijska konfiguracija C28 nije dodeljena.
[0364] Jedinjenje 39:Korišćenjem opisanog postupka za sintezu jedinjenja11iz jedinjenja 6 (Šema 5), jedinjenje12(4,0 mg, 6,5% iz11)je proizvedeno iz jedinjenja 6 (49 mg, 101 umol) kao bela Čvrsta supstanca. Uslovi prečišćavanja: 2x hromatografija na koloni (1.: silicijumski gel, 0% do 10% do 100% EtOAc u heksanima; 2.: silicijumski gel, 0% do 15% do 25% EtOAc u heksanima), posle čega je usledio PTLC (ploča sa silicijumskim gelom, EtOAc/heksani/Et3N = 1/4/0,1); m/z 611.4 (M+1).
[0365] Jedinjenje 63276:Ovaj postupak opisan za sintezu jedinjenja402-63iz 6 (Šema 2) je korišćen da se dobije prinos proizvoda63276(1,2 mg, 30%) iz jedinjenja 39 (4 mg, 6,5 umol) kao bela pena: ^H NMR (400 MHz, CDCI3) S 7.80-7.87 (m, 2H), 7.70-7.76 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 3.73 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.59 (d,
1H,J =13.6 Hz), 3.46 (d, 1H,J=3.6 Hz), 2.42-2.58 (m, 2H), 1.88-2.28 (m, 6H), 0.80-1.76 (m, 11 H), 1.25 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.23 (s,3H), 1.18 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.82 (s. 3H); m/z 609.3 (M+1).
[0366] Jedinjenje 63282:U rastvor jedinjenja38(36 mg, 0,068 mmol) u DMF (0,73 mL) je dodato 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoin (10,4 mg, 0,036 mmol) na 0 °C. Posle mešanja na 0 °C tokom 1 sat, reakciona mešavina je tretirana sa piridinom (18 uL, 0,22 mmol), i zagrejano na 55 °C tokom 3 sata. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, reakcija je razblažena sa EtOAc, i preneta na razdvojni levak, koji je zatim opran sa Na2S03(aq) rastvor, 1N HCI(aq), i vodu. Organski ekstrakti su odvojeni, osušeni iznad MgS04, filtrirani, i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 0% do 25% EtOAc u heksanima) da se dobije proizvod63282(28 mg, 78% prinos) kao bela penasta čvrsta supstanca. ^H NMR (400 MHz, CDCI3)5 7.64 (s, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.74 (dd, 1H,J=1.6, 11.2 Hz), 3.52 (t, 1H, J= 10.4 Hz), 2.77 (m, 2H), 2.46 (dd, 1H, J = 4.8, 16.4 Hz), 2.37 (dd, 1H, J=12.8, 16.4 Hz), 2.19 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 1.92-2.08 (m, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.62-1.77 (m, 4H), 1.52 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.19-1.26 (m, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.06 (m, 1H), 1.02 (m, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.90 (m, 1H), 0.88 (s, 3H); m/z
528.3, 530.3 (M+1, izotopski izomeri). Stereohemijska konfiguracija C28 nije dodeljena.
[0367] Jedinjenje 63285:Me367]63221(54,5 mg, 0,11 mmol), paraformaldehid (31 mg) i TsOH (12 mg, 0,063 mmol) u toluenu (1,1 mL) je zagrejana u zaptivenoj bočici na 110 °C tokom 1 sat. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, reakciona mešavna je razblažena sa EtOAc, i preneta je na razdvojni levak. Mešavina je zatim oprana sa NaHC03(aq) rastvorom i vodom, osuormaldehid (314, filtrirana, i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 0% do 30% EtOAc u heksanima) da se dobije proizvod63285(21 mg, 38% prinos) kao bela penasta čvrsta supstanca. Jedinjenje63285je C28 epimerna mešavina u odnosu -1,3:1:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) (mešavina dva epimera) 5 7.65 (s, 1H),
7.64 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.75-3.86 (m, 3H), 3.73 (t,1H, J =7.6 Hz), 3.00 (d, 1H,J = A AHz), 2.86 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 2.58 (m, 1H), 2.32-2.50 (m, 4H), 1.40-2.08 (m, 23H), 1.25 (s, 3H), 1.23 (s, 9H), 1.20-1.32 (m, 7H), 1.18 (s, 6H), 1.16 (s, 6H), 1.02-1.10 (m, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.89 (s, 6H); m/z 522.3 (M+1).
[0368] Jedinjenje 63294:Mešavina jedinjenja402-63(0,10 g, 0,208 mmol) i trifluorosirćetnog anhidrida (0,052 g, 0,25 mmol) je uzeta u DMF (2 mL), posle čega je usledilo dodavanje anihidrovanog piridina (2 mL). Rastvor je zagrejan do 80 °C i mešan u toku noći (-14 sati). Topli rastvor je ohlađen na sobnoj temperaturi i razblažen sa etil acetatom (70 mL) i 1N HCI(aq) (30 mL). Organska faza je odvojena i oprana sa 1N HCI(aq)
(30 mL) i zatim osušena iznad MgS04. Agensi za sušenje (desikanti), i filtrat je koncentrovanin vacuodajući kao prinos viskoznu tećnost. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 30% EtOAc u heksanima) da se dobije proizvod63294(0,014 g, 12% ) kao bela čvrsta supstanca:<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.65 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 2.71 (d, 1H, J = 4 Hz), 2.49 (dd, 1H, J = 16 i 4 Hz,}, 2.40 (dd,1H, J= 15 i 13 Hz,), 2.19 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.88 (br d, 1H,J=12Hz,), 1.80-1.45 (m, 7H), 1.33-0.98 (m, 9H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.92 (s, 3H); m/z 576.1 (M+1).
[0369] Jedinjenje 63297:Mešavina jedinjenja402-63(0,10 g, 0,208 mmol) i trifluorosirćetnog anhidrida (0,047 g, 0,25 mmol) je uzeta u DMF (2 mL), posle čega je usledilo dodavanje anihidrovanog piridina (2 mL). Rastvor je zagrejan do 80 °C i mešan u toku noći (-14 sati.). Topli rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu i razblažen etil acetatom (70 mL) i 1N HCI (aq) (30 mL). Organska faza je odvojea i oprana sa 1N HCI (aq) (30 mL), 1N NaOH (aq) (30 ML), i zatim osušena iznad MgS04Agens za sušenje (desikant) je filtriran i taj filtrat je koncentrovanin vacuodajući kao prinos viskoznu tečnost. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 30% EtOAc u heksanima) da se dobije proizvod63297(0,042 g, 36%) kao bela pena: 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 6 7.65 (s, 1H), 4.18 (d, 1H. J= 11 Hz,), 3.83 (d,1H, J=11 Hz), 2.78 (d,1H, J =4 Hz), 2.45 (dd,1H, J=17 and 4 Hz), 2.38 (dd, 1H, J= 16 and 13 Hz), 2.19 (brd,1H, J=13 Hz), 2.03-1.93 (m, 3H), 1.92-1.29 (m, 8H), 1.26-0.88 (m, 5H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.27 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.86 (s, 3H); m/z 564.3 (M+1).
[0370] Jedinjenje 63298:Mešavina alkohola402-63(0,10 g, 0,208 mmol) i benzojevog anhidrida (0,056 g, 0,25 mmol) je uzeta u DMF (2 mL), posle čega je usledilo dodavanje anihidrovanog piridina (2 mL). Rastvor je zagrejan do 80 °C i mešan u toku noći (-14 sati). Topli rastvor je ohlađen na sobnoj temperaturi i razblažen sa etil acetatom (70 mL) i 1N HCI(aq) (30 mL). Organska faza je odvojena i oprana sa 1N HCI(aq)
(30 mL), 1N NaOH(aq) (30 ML), i zatim osušena iznad MgS04. Agens za sušenje (desikant) je filtriran i taj filtrat je koncentrovanin vacuodajući kao prinos viskoznu tečnost. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 30% EtOAc u heksanima) da se dobije proizvod63298(0,034 g, 28% ) kao svetio žuta čvrsta supstanca:<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 8.05 (d, 2H,J= 7 Hz), 7.66 (s, 1H),
7.59 (t,1H, J = 7Hz), 7.47 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.31(d,1H„ J = 10 Hz), 4.20 (d, 1H, J = 10 Hz), 2.86 (d, 1H, J =4 Hz), 2.51-2.28 (m, 3H), 2.07-1.81 (m, 5H), 1.73-1.38 (m, 6H), 1.36-0.86 (m, 5H), 1.31 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.93 (s, 3H); m/z 584.2 (M+1).
[0371] Jedinjenje 41:U mešani rastvor jedinjenja 37 (98,7 mg, 0,2 mmol) u mešavinu rastvarača MeOH (3,0 mL) i THF (0,5 mL) je dodat rastvor NaOMe (109 ut, 0,48 mmol, 25%w/w u MeOH) na 55 °C. Ova mešavina je mešana na 55 °C tokom 2 sata, zatim je ohlađena na sobnu temperaturu. U ovu mešavinu je dodat KCN (18,2 mg, 0,28 mmol) u jednoj porciji. Ovaj rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 21,5 sat i zatim na 55 °C tokom 49,5 sat. Reakcija je ohlađena na sobnoj temperaturi i brzo ohlađena sa 1N HCI (aq) (10 mL). Mešavina je brzo ekstrahovana sa EtOAc (30 mL). Organska faza je oprana sa vodom i fiziološkim rastvorom .osušena iznad Na2S04, filtrirana, i koncentrovana da se dobije bela čvrsta supstanca, koja je prečišćena hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 0% do 15% do 35% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje 41 (36,7 mg, 35%) (mešavina dva diastereomera) kao bela čvrsta supstanca: m/z 521.3 (M+1).
[0372] Jedinjenje 63310:Opisani postupak za sintezu jedinjenja402-63iz 7 (šema 2) je korišćen da se pretvori jedinjenje 41 (23 mg, 0,044 mmol) u proizvod63310(15,0 mg, 66%) kao bela čvrsta supstanca.
63310je mešavina dva diastereoizomera sa odnosom od -3,56:1: ^H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.66 (glavni) i 7.65 (sporedni) (s, 1H), 4.18^.30 (m, 1H), 2.76 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 2.45-2.70 (m, 4H), 2.33-2.44 (m, 1H), 2.30 (d, IH, J=5.6 Hz), 1.98-2.18 (m, 2H), 1.77-1.94 (m, 2H), 0.90-1.76 (m, 12H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.90 (s, 3H); m/z 519.3 (M+1).
[0373] Jedinjenje 42:U magnetski mešani rastvor hrom(VI) oksida (4,56 g, 45,6 mmol), voda (17,2 mL) i koncentrovana sumporna kiselina (3,85 mL) ohlađen na -8 °C pod atmosferom azota je dodat rastvor jedinjenja42(4,80 g, 10,1 mmol) u acetonu (425 mL), prethodno raspršivan sa azotom tokom -20 min. Rastvor je dodat tokom 30-min perioda uz zadržavanje temperature od -9 do -3 °C. Dobijena braon suspenzija je mešana tokom -40 minuta na —4 °C da se dobije prinos narandžastog supernatantnog rastvora koji obuhvata zeleni talog. Pri zagrevanju na 11 °C tokom 15-min perioda, suspenzija je preneta na laboratorijsku posudu da se ukloni aceton korišćenjem obrtnog isparavača postavljenog na temperaturu kupke od -20 °C. Posle deljenja tamnog ostatka između H20 (1010 mL) i MTBE (506 mL), niža vodena faza je uklonjena i ekstrahovana sa MTBE (4 x 300 mL). Kombinovani MTBE rastvori su kominovani, oprani sa H20 (100 mL), zasićeni vodenim NaCI (100 mL) i osušeni (MgS04). Posle uklanjanja rastvarača i vakuumskog sušenja, dobijena su dva uzorka jedinjenja42.Jedan uzorak je izolovan direktno da se dobije jedinjenje42(1,81 g) kao bele kristalne čvrste supstance. Drugi uzorak je hromatografisan na silicijumskom gelu da bi dao jedinjenje42(1,0 g) kao bele kristalne čvrste supstance. Dva uzorka su kombinovana da bi se dobioprinos jedinjenja 42 jedinjenje 42(2,81 g, 57% prinos): m/z 485.5 (M+1), 517.6 (M+33).
[0374] Jedinjenje 43:U magnetski mešanu emulziju jedinjenja42(2,67 g, 5,51 mmol) i etil formata (30,2 mL, 375 mmol) ohlađenu na -8 do -15 °C pod atmosferom azota je dodat tokom 15 min rastvor 30 wt% NaOMe u MeOH (9,82 mL, 54,5 mmol). Tokom ovog vremena suspenzija je postala manje viskozna, prošla je transformaciju boje od zelenkaste u braon da bi se konačno dobio prinos rđe-crvenog rastvora. Posle mešanja dodatnih 25 min formirana je narandžasta emulzija. Analiza (TLC i HPLC) emulzije posle još sat vremena na -3 °C je nagovestila da je reakcija potpuna. Narandžasta reakciona mešavina je zagrejana i na 14 °C je preneta u laboratorijsku posudu i delimično joj je uklonjen rastvarač (temperatura kupke 25-30 °C) da bi se dobio prinos guste crvenkasto-narandžaste emulzije (-10,6 g). U ovaj ostatak je dodata ledena voda (150 g) da se dobije maglovit rastvor, u koji je dodato ukapavanjem 10% HCI (34 mL) tokom 15 min na -3 do -0 °C. Beličasta emulzija dobijena kao rezultat je filtrirana i vlažna pogača je oprana na filteru sa H20 (3x33 mL). Vlažna pogača je rastvorena u EtOAc (50 mL) i posle uklanjanja preostalog vodenog sloja, faza etil acetata je oprana sa fiziološkim rastvorom (4x10 mL) i osušena (MgS04). Dobijeno je po uklanjanju rastvarača i vakuumskom sušenju je jedinjenje43(2,62 g, 92,9%) kao bledoružičaste čvrste supstance: m/z 513.5 (M+1), 545.6 (M+33).
[0375] Jedinjenje44: U magnetski mešano maglovito narandžasto jedinjenje 44 (2,62 g, 5,11 mmol) u apsolutu EtOH (37 mL) na sobnoj temperaturi je dodat rastvor NH2OH HCI (0,426 g, 6,13 mmol) u H20 (6.4 mL) tokom vremenskog perioda od šest minuta. Ova mešavina je zagrejana na 54 °C tokom 1,5 sat. Analiza (TLC, HPLC, LCMS) ove mešavine posle 0,5 sati je ukazala da je konverzija završena. Mešavina je ohlađena i koncentrovana. Posle deljenja ostatak između EtOAc i H2Otniži vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani slojevi etil acetata su oprani sa H20 i fiziološkim rastvorom (2x) i osušeni iznad MgS04. Izolovano po uklanjanju rastvarača i vakumskog sušenja je jedinjenje 44 (2,53 g, 97,1%) kao blago pocmele čvrste supstance: m/z 510.4 (M+1), 542 (M+33).
[0376] Jedinjenje 45:U magnetski mešan i bledo žuti rastvor jedinjenja 45 (2,50 g, 4,90 mmol) u anhidrovanom MeOH (40 mL) ohlađenom na —3 °C pod atmosferom azota je dodat tokom pet minuta rastvor 30 wt% NaOMe u MeOH (1,86 mL, 10,35 mmol). Mešavina je zagrejana na sobnoj temperaturi i zagrejana na -55 °C tokom 2,5 sata. Prethodna analiza (TLC, HPLC) posle zagrevanja tokom samo~1,3 sat je označila da je pretvaranje bilo skoro završeno. Metanol je uklonjen na obrtnom isparivaču, i ostatak je prenet u laboratorijsku čašu sa H20 (50 mL) i MTBE (130 mL). Dvofazni sistem je mešan energično sve dok sve čvrste supstance koje su prvobitno koagulisane dispergovane. Uz neprestano mešanje 1 N HCI (-13 mL) je dodato u porcijama da se dobiju dva bistra sloja. Donji kiseli vodeni sloj je uklonjen i ekstrahovan sa MTBE (3x25 mL). Kombinovani žuti organski rastvor je opran sa H20 (1x50 mL) i zasićen NaCI (1x50 mL) i zatim je osušen (MgS04). Dobijeno je po uklanjanju rastvarača i vakuumskom sušenju jedinjenje 45 (2,50 g, kvantitativni prinos) kao bledožućkaste čvrste supstance: m/z 510.4 (M+1).
[0377] Jedinjenje 63332:U magnetski mešan žuti rastvor cijanoketokiseline 45 (2,50 g, 4,90 mmol) u anhidrovanom DMF (13 mL) ohlađenom na -32 do -35 °C (suvi led/acetonska kupka) pod atmosferom azota je dodat tokom perioda od 7 minuta rastvor 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina (0,78 g, 2,7 mmol,) u DMF (4 mL). Pošto je dodavanje završeno, temperatura mešavine je dovedeno do i održavana na -0 °C tokom 25 min i zatim je zagrejana na sobnoj temperaturi. Analiza (TLC, HPLC, LC-MS) uzorka je naznačila da je pretvarane jedinjenja 45 u monobrominovani intermedijar bila skoro završena. Piridin (1,71 mL, 21,0 mmol) je dodat u jednoj porciji, i rastvor je zagrejan do -55 °C tokom 4 sata. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i brzo ohlađena sipanjem u mešani rastvor ledene vode (200 mL) i 1 N HCI(aq) (10 mL). Posle dodavanja dodatne ledene vode (100 mL), beličasta emulzija čvrstih supstanci je mešana tokom 0,5 sati. Ova mešavina je preneta na razdvojni levak sa EtOAc (200 mL) i podeljena. Donji vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x50 mL). Ekstrakti su kombinovani sa početnim EtOAc rastvorom i oprani sa H20 (50 mL) i fiziološkim rastvorom (3x50 mL). Posle sušenja sa MgS04, žuti rastvor je koncentrovan, i proizvod dobijen kao rezultat je vakuumski osušen da se dobije jedinjenje63332(2,30 g, 92,4%) kao blago pocrnela čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.67 (s, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.28-2.52 (m, 4H), 2.21 (br d, 1H), 1.96-2.05 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 1H), 1.78-1.90 (m, 3H), 1.63-1.72 (m, 4H), 1.53 (br, 3H), 1.30-1.40 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.24-1.27 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.20 (s, 3H),1.17 (s, 3H), 1.07-1.11 (m, 2H), 0.99 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.90 (s, 3H); m/z 508.5 (M+1), 450.6 (M+33).
[0378] Jedinjenje 63333:U magnetski mešan vodeno-beli rastvor jedinjenja63332(23,7 mg, 0,0467 mmol) u sitom osušen THF (1,0 mL) na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota je dodat dimetil sulfat (7,6 mg, 0,060 mmol) posle čega je usledio natrijum karbonat (7,2 mg, 0,0679 mmol). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tkom 18 sati. TLC analiza (heksana/etil acetata: 75/25) je pokazala nova manje polarna tačka proizvoda ali značajan početni materijal koji nije reagovao. Ova suspenzija je mešana na 50 °C tokom pet sati i na 80 °C još tri dodatna sata da se pretvori veći deo preostalog početnog materijala. THF je uklonjen obrtnom evaporacijom, i ostatak je podeljen između EtOAc {75 mL) i vode (20 mL). Sloj etil acetata je opran sa vodom (2x20 mL) i zasićenim NaCI (10 mL) i osušen (Na2S04). Filtrirani rastvor je koncentrovan da se dobije prinos sirovog proizvoda. Prečišćavanje sirovog proizvoda pripremnom TLC (CH2Cl2/MeOH: 97.5/2.5) je dalo proizvod63333(11,9 mg, 48%) kao belu čvrstu supstancu:<1>H NMR {400 MHz, CDCI3)
57.66 {s, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.82 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 2.34-2.50 (m, 3H), 2.24 (d, 1H,J=12.8 Hz),2,13 (m, 1H), 1.50-2.05 (m, 12H), 1.28 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.14-1.34 (m, 3H), 1.08 (m, 1H),0.99 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.89 (s, 3H); m/z 522.6 (M+1), 554.6 (M+33).
[0379] Jedinjenje 46:U magnetski mešani rastvor jedinjenja 63332 (160 mg, 0,315 mmol) u sitom osušen CH2CI2(10 mL) na sobnoj temperaturi je dodat tokom deset minuta rastvor oksalil hlorida (0,054 mL, 0,63
mmol) u CH2CI2(4 mL). Topla vodena kupka je naneta da se dovede rastvor do blagog refluksa (-35-38 °C)
tokom 20 min. Posle uklanjanja rastvarača obrtnom evaporacijom, još CH2CI2je dodato u ostatak, i hemijski proces uklanjanja najisparljvijeg sastojka je nastavljen da se ukloni višak oksalil hlorida. Po završetku isparavanja, jedinjenje 46 (170 mg, qvantitativno) je izolovano i korišćeno direktno da se pripreme jedinjenja
63334-63337
[0380] Opšti postupak za pravljenje Jedinjenja 63334-63337:U magnetski mešan u suspenziju R-^NH u CH2CI2na sobnoj temperaturi je dodat tokom tri minuta rastvor trietilamina u CH2CI2(Videti tabelu 4 za detalje). U bistar rastvor dobijen kao rezultat ohlađen na~0 °C je dodat tokom 15 min rastvor jedinjenja 46. Rashladna kupka je uklonjena i bledožuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom -40 min. Analiza (TLC, HPLC) uzorka navedenog u odsustvu kiselog hlorida. Reakcioni rastvor je prenet na razdvojni levak i opran uzastopno sa H2O, 1 N HCI(aq), i fiziološkim rastvorom. Posle sušenja (MgS04) rastvor je uklonjen i vakuumski osušen da se dobije prinos sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, 0% do 50% EtOAc u heksanima) da se dobije željeno ciljno jedinjenje.
[0381]Jedinjenje 63334: beličasta čvrsta supstanca;<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.68 (s, 1H), 5.58 (t, 1H, J = 4.4 Hz), 3.28 {m, 2H), 2.91 (d, 1H,J =4.0 Hz), 2.35-2.50 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.52-2.04 (m, 12H), 1.29 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (t, 3H,J = 7.2 Hz),1.07-1.40 (m, 5H), 0.98 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
[0382] Jedinjenje 63335:beličasta čvrsta supstanca;<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.68 (s, 1H), 5.97 (dd, 1H,J =5.8 Hz), 4.49 (dt, 2H,J =5.0, 47.2 Hz), 3.56 (ddt, 2H,J= 5.0, 5.8, 28.0 Hz), 2.90 (d, 1H,J= 4.4 Hz), 2.35-2.50 (m, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.90-2.05 (m, 5H), 1.81 (m, 1H), 1.52-1.71 (m, 6H), 1.29 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.08-1.34 (m, 5H), 0.99 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
[0383] Jedinjenje 63336:beličasta čvrsta supstanca;<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.67 (s, 1H), 5.77-6.03 (m, 2H), 3.50-3.72 (m, 2H), 2.87 (d, 1H,J = 4. 0Hz), 2.32-2.54 (m, 3H), 1.56-2.22 (m, 13H), 1.04-1.40 (m, 5H), 1.28 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.90 (S, 3H).
[0384] Jedinjenje 63337:beličasta čvrsta supstanca;<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.65 (s, 1H), 5.74 (t, 1H,J =6.4 Hz), 3.70-4.02 (m, 2H), 2.85 (d, 1H,J =3.6 Hz), 2.32-2.54 (m, 3H), 1.56-2..22 (m, 13H), 1.04-1.46 (m, 5H), 1.28 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.92 (s, 6H), 0.90 (s, 3H); m/z 589.5 (M+1).
Primer 4-Rastvorljivost derivata oleanolinske kiseline u vodi
[0385]Vodeni rastvor jedinjenja prikazan ovde je određen korišćenjem postupaka prikazanih u Primeru 1.

Claims (19)

1. Jedinjenje iz formule: pri čemu: Y je alkandiil(c<8), alkendiil(c<8). alkindiil(c<g), ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; Raje: vodonik, hidroksi, halo, amino, nitro, cijano, azido, fosfat, 1,3-dioksoizoindolin-2-il, merkapto ili silil; ili alkil(C<12). alkenil(C<12). alkinil(C<12). ari<l>(C<12). aralk<il>(C<12). heteroaril(C<12), heteroaralkil(c<i2)'ac''(C<12)'alkok<s>i(c<i2)'alkenilok<si>(c<i2)'alkiniloksi{c<i2)< ariloksi{c<i2)'aralkoksi(c<l2)< heteroarilok<si>(Q<i2). heteroaralkoksi(c<i2)> aciloksi^Q<i2), alkil-aminO(Q<i2j, dialkilamino(c<i2)- alkenilamino(c<i2)'<a>lkinil-amino^Q<-|2),<a>rilamino(c<-t2)> aralkilamino(c<i2)'heteroaril-amino(Q<-i2). heteroaralkilaminO(Q<-]2). alkilsulfonilaminO{c<i2)< amidO(c<l2)'a'k''t'°(C<12)'alkeniltiO(c<<i>2)'alkiniltiO(c<l2)'anltio(C<12)' aralkiltiO(Q<<|2), heteroariltiO(c<l2)'heteroaralkiltiO(c<i2). aciltiO(c<i 2), tioacii(C<12). alkilsulfonil(c<i2), alkenilsulfoni<l>^Q<^2), alkinilsulfonil^c<12)-arilsulfonil(c<i 2) < aralkilsulfoni(c<i 2). heteroarilsulfonil(c<i 2) < heteroaralkilsulfonil(Q<i2), alkilsulfinil(Q<i2), alkenilsulfinil{c<-|2),<al>kinilsulfinil(c<i2), arilsulfinil(Q<-|2). aralkilsulfinil(Q<-|2), heteroarilsulfin<il>(c<i2)'hetero-aralkilsulfinil(c<-|2). alkilfosfonil(c<i2)><alkilf>osfat(c<i2)-dialkilfosfat^c<l2)-alkilamonijak^Q<^2j, alkilsulfonijum^Q<i2), alkilsilil^Q<^2j, ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; ili Y i Rgformiraju tročlani do sedmočlani prsten, tako da su Y i Rgjoš povezani jedan na drugi putem jednog ili više od -O- i alkandiil^ci-5)- i Pn čemu Y jeste -CH- i Rgje -CH2S ili Y, Ra, i ugljenik brojevi 13, 17 i 18 formiraju prsten tako da je Ravezan na ugljenik 13, pri čemu Y jeste alkandiil(C-i j ili supstituisani alkandiil^c=i j i Rgjeste -O-; pri čemu pojam "alkenil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisan" se odnosi na monovalentnu grupu sa nearomatičnim atomom ugljenika kao tačkom spoja, ima linearnu, ili razgranatu, ciklo, cikličnu ili acikličnu strukturu, barem jednu nearomatičnu dvostruku ugljenik-ugljenik vezu, nema trostruke ugljenik-ugljenik veze, i nema atoma koji nisu ugljenik i vodonik. pri čemu se pojam "supstituisani alkenil" odnosi na monovalentnu grupu sa nearomatičnim atomom ugljenika kao tačkom spoja, barem jednu nearomatičnu dvostruku ugljenik-ugljenik vezu, nema trostrukih veza ugljenik-ugljenik, i ima linearnu ili razgranatu, ciklo, cikličnu ili acikličnu strukturu, i barem jedan atom nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, i S; pri čemu pojam "alkinil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisan" se odnosi na monovalentnu grupu sa nearomatičnim atomom ugljenika kao tačkom spoja, ima linearnu, ili razgranatu, ciklo, cikličnu ili acikličnu strukturu, barem jednu trostruku ugljenik-ugljenik vezu, i nema atoma koji nisu ugljenik i vodonik; pri čemu se pojam "supstituisani alkinil" odnosi na monovalentnu grupu sa nearomatičnim atomom ugljenika kao tačkom spoja i barem jednom trostrukom ugljenik-ugljenik vezom, ima linearnu, razgranatu, ciklo, cikličnu ili acikličnu strukturu, i barem jedan atom nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, i S; pri čemu se pojam "aril" kada se koristi bez modifikatora "supstituisan" odnosi na monovalentnu grupu sa aromatičnim atomom ugljenika kao tačkom spoja, pomenuti atom ugljenika formira deo strukture šestočlanog aromatičnog prstena pri čemu su atomi prstena svi ugljenik, i pri čemu monovalentna grupa ne obuhvata nijedan atom koji nije ugljenik i vodonik; pri čemu pojam "alkil grupa" obuhvata alkil grupe koje mogu obuhvatiti jednu ili više komponenata cikloalkila; pri čemu neophodne komponente ugljovodonika alkandiil, alkendiil i alkindiil grupe obuhvataju komponente ugljovodonika koje mogu obuhvatiti jedan ili više karbocikličnih deiova; pri čemu deiovi alkila alkoksi, alkilamino, alkilimino, alkiltio, alkilsulfonil, alkilsulfinil, alkilamonijak i alkilsulfonijum grupa obuhvataju deiova alkila koji mogu obuhvatiti jednu ili više komponenata cikloalkila; ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njihov tautomer.
2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, je još definisano kao: pri Čemu: Y je alkartdiil(c<5)ili supstituisan alkandiil(c<5j; Rje: vodonik, hidroksi, halo, amino, fosfat, 1,3-dioksoizoindolin-2-il, ili cijano; ili alki<l>(C<12), alkenil(C<12),<alkinil>(C<12), aril(C<12j, aralki<l>{C<12), heteroaril(C<12j, heteroaralkil{C<12), ac''(C<12)'alkoksi(Q<i2), alkeniloksi^Q<^2j, alkmiloksi(Q<i2)> ariloksi^<-(2)>aralkoksi(c<i2), heteroariloksi(c<i2)-heteroaralkoksi{c<i2), aciloksi(c<-|2),<a>lkilamino(c<i2),<di>alkilamino(c<i2), alkenilamino(c<i 2)- alkinilamino(c<i2), arilamino(c<i2)'aralkilamino^c<i2j, heteroaril-amino(c<i2)> heteroaralkilamino(c<^2j,<al>kilsulfonilamino(c<i2)- amido(c<-|2), arilsulfonil(Q<i2). arilsulfinil^<i2). alkilfosfat^c<i2)»dialkilfosfat(c<i2). i'i supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; ili Y i Raformiraju tročlani do petočlani prsten, tako da su Y i Radodatno povezani jedan na drugi kroz jedan ili više -O- i alkandiil^c-3), iP"čemu Y jeste -CH- i Rgjeste -CH2-; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili tautomer.
3. Jedinjenje iz Patentnog zahteva 2, pri čemu Y predstavlja -CH2-; i/ili pri čemuRapredstavlja hidroksi, cijano, acil(C<8), supstituisani acil(C<8), aciloksi^<g), supstituisani aciloks<i>(C<8), amido (c<8). '*' supstituisani amidO(C<8)<;> ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njihov tautomer.
4. Jedinjenje iz patentnog zahteva 2, je još definisano kao pri čemu Rajeste hidroksi, cijano, ac<i>l(c<8)>supstituisani aci<l>(c<8)> acil°k<si>(C<8)'''' supstituisani aciloksi{c<g); ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili njihov tautomer.
5. Jedinjenje iz patentnog zahteva 2, je još definisano kao pri čemu Ra jeste hidroksi, cijano, aci<l>^Q<gj, supstituisani acil^Q<gj,<a>ciloksi^c<8)'!)i supstituisani aciloksi^c<8)-''' njihova farmaceutski prihvatljiva so ili njihov tautomer.
6. Jedinjenje iz Patentnog zahteva 1, pri čemu Y jeste -C(OH)HCH2-.
7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-2, pri čemu Rajeste -OH, -Cl, -Br ili -H.
8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, pri čemu Rajeste -OH.
9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, pri čemu: Ra jeste acil(ci_3)ili supstituisani acil(ci-3)i ili Rajeste aciloksi(ci-8)'''supstituisani aciloksi(ci-3)-
10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-2, pri čemuRajeste alkilamino(c<l2)>dialkilamino(c<i2)> alkenilamino^Q<^2).alkinilamino(c<i2)>arilamino^Q<i2j, aralkilaminO(c<i2).heteroarilamino^<i2), heteroaralkilamino(Q<-|2),<a>lkilsulfonilamino^csi2). '<!>' amidO{c<i2)-supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa.
11. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, se još definiše kao:
12.Jedinjenje iz formule:
13. Farmaceutska supstanca koja obuhvata kao aktivni sastojak jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
14. Jedinjenje za koje se traži zaštita patentom u bilo kom od patentnih zahteva 1-12 za upotrebu kao lek.
15. Jedinjenje za koje se traži zaštita patentom u bilo kom od Patentnih zahteva 1-12 za upotrebu u lečenju kancera, npr. karcinoma, sarkoma, limfoma, leukemije, melanoma, mezotelioma, višestrukog mijeloma, ili seminoma i/ili je to kancer bešike, krvi, kosti, mozga, dojke, centralnog nervnog sistema, debelog creva, endometrijuma, ezofagusa, genitourinarnog trakta, glave, grla, jetre, pluća, vrata, jajnika, pankreasa, prostate, slezine, tankog creva, velikog creva, želuca, ili testisa.
16. Jedinjenje za koje se zaštita patentom traži u bilo kom od Patentnih zahteva 1-12 za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja sa komponentom upale kod ispitanika, na primer, pri čemu ova bolest jeste lupus, reumatoidni artritis, inflamatorna bolest creva, kardiovaskularna bolest, dijabetes, metabolički sindrom, metabolički sindrom (X sindrom), psorijaza, akne, ili atopični dermatitis.
17. Jedinjenje za koje se traži zaštita patentom u bilo kom od Patentnih zahteva 1-12 za upotrebu za lečenje neurodegenerativne bolesti kod ispitanika, na primer, pri čemu je ta bolest Parkinsonova bolest, Aichajmerova bolest, multipla skleroza (MS), Hantingtonova bolest ili amiotrofična lateralna skleroza
18. Jedinjenje za koje se traži zaštita patentom u bilo kom od Patentnih zahteva 1-12 za upotrebu u lečenju renalne/bubrežne bolesti kod ispitanika.
19. Komplet obuhvata: jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1-12; i uputstva koja obuhvataju jedan ili više oblika informacije izabrane iz grupe koja obuhvata označavanje stanja bolesti za koje jedinjenje treba da bude primenjeno, informaciju o skladištenju za ovo jedinjenje, informaciju o doziranju i uputstva o načinu kako primeniti jedinjenje.
RS20170078A 2008-04-18 2009-04-20 Antioksidansni modulatori upale: c-17 homologisani derivati oleanolinske kiseline RS55631B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4636608P 2008-04-18 2008-04-18
US11129408P 2008-11-04 2008-11-04
PCT/US2009/041176 WO2009129548A1 (en) 2008-04-18 2009-04-20 Antioxidant inflammation modulators: c-17 homologated oleanolic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55631B1 true RS55631B1 (sr) 2017-06-30

Family

ID=40852224

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170078A RS55631B1 (sr) 2008-04-18 2009-04-20 Antioksidansni modulatori upale: c-17 homologisani derivati oleanolinske kiseline

Country Status (28)

Country Link
US (3) US7943778B2 (sr)
EP (1) EP2271658B1 (sr)
JP (2) JP5588966B2 (sr)
KR (2) KR20110010611A (sr)
CN (2) CN104250280A (sr)
AU (2) AU2009237581C1 (sr)
BR (1) BRPI0911422B8 (sr)
CA (1) CA2721666C (sr)
CO (1) CO6311107A2 (sr)
CY (1) CY1118475T1 (sr)
DK (1) DK2271658T3 (sr)
EA (1) EA020156B1 (sr)
ES (1) ES2613964T3 (sr)
HK (1) HK1203968A1 (sr)
HR (1) HRP20170102T1 (sr)
HU (1) HUE033288T2 (sr)
IL (1) IL208759B (sr)
LT (1) LT2271658T (sr)
ME (1) ME02751B (sr)
MX (1) MX2010011439A (sr)
NZ (1) NZ588711A (sr)
PL (1) PL2271658T3 (sr)
PT (1) PT2271658T (sr)
RS (1) RS55631B1 (sr)
SI (1) SI2271658T1 (sr)
TW (1) TWI584808B (sr)
WO (1) WO2009129548A1 (sr)
ZA (1) ZA201007589B (sr)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6326507B1 (en) 1998-06-19 2001-12-04 Trustees Of Dartmouth College Therapeutic compounds and methods of use
KR101313702B1 (ko) 2005-02-03 2013-10-04 와이어쓰 제피티니브 및/또는 에를로티니브 내성암 치료용 약제학적 조성물
TW200803892A (en) 2005-11-04 2008-01-16 Wyeth Corp Antineoplastic combinations with MTOR inhibitor, herceptin, and/or HKI-272
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
LT2252283T (lt) 2008-01-11 2019-03-25 Reata Pharmaceuticals, Inc. Sintetiniai triterpenoidai ir jų panaudojimo būdai gydant ligą
JP5529851B2 (ja) 2008-04-18 2014-06-25 リアタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗酸化炎症モジュレーター：ｃ−１７においてアミノ改変およびその他の改変を加えたオレアノール酸誘導体
LT2271658T (lt) * 2008-04-18 2017-02-27 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioksidantai uždegimo moduliatoriai:oleanolio rūgšties c-17 patvirtinti dariniai
CN103588678A (zh) 2008-04-18 2014-02-19 里亚塔医药公司 包含抗炎症药效团的化合物以及使用方法
EA022588B1 (ru) 2008-04-18 2016-01-29 Ритэ Фамэсутикл, Инк. Антиоксидантные модуляторы воспаления: производные олеанолевой кислоты с насыщением в с-кольце
WO2009146216A2 (en) 2008-04-18 2009-12-03 Reata Pharmaceuticals. Inc. Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid
DK2310011T3 (da) 2008-06-17 2013-10-14 Wyeth Llc Antineoplastiske kombinationer indeholdende hki-272 og vinorelbin
US8314137B2 (en) * 2008-07-22 2012-11-20 Trustess Of Dartmouth College Monocyclic cyanoenones and methods of use thereof
KR101434009B1 (ko) 2008-08-04 2014-08-25 와이어쓰 엘엘씨 4-아닐리노-3-사이아노퀴놀린과 카페시타빈의 항신생물성 조합물
US9211291B2 (en) 2009-04-06 2015-12-15 Wyeth Llc Treatment regimen utilizing neratinib for breast cancer
MY163031A (en) 2010-04-12 2017-07-31 Reata Pharmaceuticals Inc Method of treating obesity using antioxidant inflammation modulators
MX2012013628A (es) * 2010-06-04 2012-12-17 Bristol Myers Squibb Co Amidas c-28 de derivados del acido betulinico c-3 modificados como inhibidores de la maduracion del virus de inmunodeficiencia humana (vih).
MX2012013703A (es) * 2010-06-04 2012-12-17 Bristol Myers Squibb Co Derivados de acido c-3-betulinico modificados como inhibidores de la maduracion del virus de inmunodeficiencia humana (vih).
HRP20171859T1 (hr) 2010-12-17 2018-01-26 Reata Pharmaceuticals, Inc. Pirazolil i pirimidinil triciklički enoni kao antioksidacijski modulatori upale
SMT201900433T1 (it) 2011-03-11 2019-09-09 Reata Pharmaceuticals Inc Derivati di c4-monometil triterpenoidi e metodi del loro uso
LT2841445T (lt) 2012-04-27 2017-09-11 Reata Pharmaceuticals, Inc. Bardoksolonmetilo 2,2-difluorpropionamido dariniai, polimorfinės formos ir jų panaudojimo būdai
US8981144B2 (en) 2012-05-08 2015-03-17 Trustees Of Dartmouth College Method for synthesizing 2-cyano-3,12-dioxoolean-1, 9(11)-dien-28-oic acid methyl ester and derivatives thereof
US8921419B2 (en) 2012-05-08 2014-12-30 Trustees Of Dartmouth College Triterpenoids and compositions containing the same
US9556222B2 (en) 2012-06-15 2017-01-31 Reata Pharmaceuticals, Inc. A-ring epoxidized triterpenoid-based anti-inflammation modulators and methods of use thereof
US9512094B2 (en) 2012-09-10 2016-12-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
SMT201700501T1 (it) * 2012-09-10 2017-11-15 Reata Pharmaceuticals Inc Derivati c17-eteroarilici dell'acido oleanolico e metodi d'uso degli stessi
CN104936972A (zh) * 2012-09-10 2015-09-23 艾伯维公司 具有抗炎活性的甘草次酸衍生物
MY180903A (en) * 2012-09-10 2020-12-11 Reata Pharmaceuticals Inc C17-alkanediyl and alkenediyl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
WO2014040073A1 (en) * 2012-09-10 2014-03-13 Reata Pharmaceuticals, Inc. C13-hydroxy derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
CN102861037B (zh) * 2012-10-26 2014-04-16 吴俊华 Gypensapogenin B在治疗动脉粥样硬化药物中的应用
CN103800902A (zh) * 2012-11-14 2014-05-21 中国药科大学 含有齐墩果酸的药物组合物及其医药用途
WO2014091467A2 (en) * 2012-12-16 2014-06-19 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of autoimmune diseases and inflammation
US9796752B2 (en) 2013-03-19 2017-10-24 Daiichi Sankyo Company, Limited Terpenoid derivatives
UY39092A (es) 2013-04-24 2021-03-26 Abbvie Inc Derivados de 2,2-difluoropropanamida y metil bardoxolona, formas polimórficas y métodos de uso
WO2015027206A1 (en) 2013-08-23 2015-02-26 Reata Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating and preventing endothelial dysfunction using bardoxololone methyl or analogs thereof
US9896475B2 (en) 2014-08-26 2018-02-20 Trustees Of Dartmouth College Pyridyl analogs of 1-(2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9(11)dien-28-oyl) imidazole
US10189791B2 (en) 2014-08-26 2019-01-29 Trustees Of Dartmouth College Pyridyl analogs of 1-(2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9(11)dien-28-oyl) imidazole
EP3192875B1 (en) 2014-09-10 2019-12-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Sustained-release pharmaceutical composition for treating and preventing ophthalmic diseases
CN107428698B (zh) 2015-02-12 2021-10-26 里亚塔医药公司 作为抗氧化炎症调节剂的咪唑基三环烯酮
NZ741082A (en) 2015-09-23 2023-06-30 Reata Pharmaceuticals Inc C4-modified oleanolic acid derivatives for inhibition of il-17 and other uses
KR102475130B1 (ko) * 2016-03-31 2022-12-07 (주)아모레퍼시픽 펜타사이클릭 트리터펜 카페익 액씨드 에스터를 포함하는 피부 보습 또는 피부 미백용 조성물
NZ753546A (en) 2016-11-08 2022-10-28 Reata Pharmaceuticals Holdings Llc Methods of treating alport syndrome using bardoxolone methyl or analogs thereof
TWI831738B (zh) 2016-12-16 2024-02-11 美商瑞塔醫藥有限責任公司 用於抑制ＲＯＲγ及其他用途的嘧啶三環烯酮衍生物
RU2758376C2 (ru) 2017-09-14 2021-10-28 Феникс Байотекнолоджи, Инк. Способ и улучшенная нейропротекторная композиция для лечения неврологических патологических состояний
RU2020113341A (ru) 2017-09-14 2021-10-15 Феникс Байотекнолоджи, Инк. Способ и композиция для лечения вирусной инфекции
US10137138B1 (en) 2018-05-29 2018-11-27 King Saud University Sulfonylurea derivatives of oleanolic acid
MX2020013692A (es) 2018-06-15 2021-02-26 Reata Pharmaceuticals Inc Compuestos de pirazol e imidazol para la inhibicion de il-17 y rorgamma.
WO2019246461A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Reata Pharmaceuticals, Inc. Cysteine-dependent inverse agonists of nuclear receptors ror-gamma/ror-gamma-t and methods of treating diseases or disorders therewith
ES2953233T3 (es) * 2019-02-07 2023-11-08 Ardelyx Inc Derivados del ácido glicirretínico para su uso en el tratamiento de la hiperpotasemia
CA3249188A1 (en) 2019-07-19 2025-06-05 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17 Polar Substitution Hetero-Romatic Synthetic Triterpenoids and Their Methods of Use
KR20220116209A (ko) * 2019-12-19 2022-08-22 리아타 파마슈티컬즈, 아이엔씨. C-17에서 질소 기반 치환기를 갖는 합성 트리테르페노이드 및 이의 사용 방법
CN111205346B (zh) * 2020-02-10 2022-01-28 中国药科大学 齐墩果酸的衍生物及其医药用途
EP4295854A3 (en) 2020-03-31 2024-04-03 Phoenix Biotechnology, Inc. Method and compositions for treating coronavirus infection
MX394337B (es) 2020-03-31 2025-03-24 Phoenix Biotechnology Inc Metodo y composiciones para el tratamiento de infeccion por coronavirus
WO2021202720A1 (en) * 2020-04-01 2021-10-07 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Use of triterpenoid nrf2 inhibitors
CA3177913A1 (en) 2020-05-09 2021-11-18 Deborah FERGUSON Methods of treating covid-19 using bardoxolone methyl or analogs thereof
AU2021397631A1 (en) 2020-12-11 2023-07-20 Reata Pharmaceuticals Holdings, LLC Synthetic triterpenoids for use in therapy
PE20231661A1 (es) * 2021-01-18 2023-10-17 Reata Pharmaceuticals Inc Derivados de acido ursolico sinteticos y metodos de uso de los mismos
CN115626947B (zh) * 2022-09-27 2024-07-02 中山大学 五环三萜类天然产物的合成及其应用
CN115501237B (zh) * 2022-10-27 2023-09-05 五邑大学 齐墩果酸衍生物在制备抑菌药物中的应用
AU2024317144A1 (en) 2023-07-28 2026-01-29 Reata Pharmaceuticals Holdings, LLC Methods for producing triterpenoid derivatives

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1435622A (en) 1973-11-07 1976-05-12 Biorex Laboratories Ltd Erythrodiol derivatives
JPS5555153U (sr) 1978-10-06 1980-04-14
US4395423A (en) * 1978-10-10 1983-07-26 Sterling Drug Inc. Polycyclic cyanoketones
US4634208A (en) 1983-01-31 1987-01-06 Amp Incorporated Electrical plug connector and method of terminating a cable therewith
US4526988A (en) * 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
DE3321117A1 (de) 1983-06-10 1984-12-13 Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München Magnetische multipolanordnung n-ter ordnung
DE3587500T2 (de) * 1984-12-04 1993-12-16 Lilly Co Eli Tumorbehandlung bei Säugetieren.
US4635208A (en) 1985-01-18 1987-01-06 Hewlett-Packard Company Computer-aided design of systems
US4636308A (en) 1985-06-13 1987-01-13 Summers Don D Method and apparatus for reclaiming drilling fluids from undesirable solids in a drilling operation
US4636608A (en) 1985-11-15 1987-01-13 Benteler Corporation Laser contour cut door beams
US5013649A (en) * 1986-07-01 1991-05-07 Genetics Institute, Inc. DNA sequences encoding osteoinductive products
IL84842A0 (en) 1986-12-24 1988-06-30 Lilly Co Eli Immunoglobulin conjugates
ZA891076B (en) 1988-02-16 1990-10-31 Lilly Co Eli 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides
US5443826A (en) 1988-08-02 1995-08-22 Borody; Thomas J. Treatment of gastro-intestinal disorders with a fecal composition or a composition of bacteroides and E. Coli
US5064823A (en) * 1988-08-24 1991-11-12 Research Triangle Institute Pentacyclic triterpenoid compounds as topoisomerase inhibitors or cell differentiation inducers
CA2004695C (en) 1988-12-12 1999-08-10 Rosanne Bonjouklian Phospholipid nucleosides
EP0523110A1 (en) 1990-04-04 1993-01-20 Nycomed Imaging As Nucleoside derivatives
SE502569C2 (sv) * 1991-05-31 1995-11-13 British Tech Group Användning av en immunologiskt inert matris av en sterol och saponiner som kan bilda sfäriska nanopartiklar med snäv storleksfördelning som läkemedelsbärare, partiklar, komposition samt kit
US5426183A (en) * 1992-06-22 1995-06-20 Eli Lilly And Company Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5401838A (en) * 1992-06-22 1995-03-28 Eli Lilly And Company Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5606048A (en) 1992-06-22 1997-02-25 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
UA41261C2 (uk) 1992-06-22 2001-09-17 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб одержання збагачених бета-аномером нуклеозидів
YU43193A (sh) 1992-06-22 1997-01-08 Eli Lilly And Company 2'-deoksi-2',2'-difluoro(4-supstituisani)pirimidinski nukleozidi antivirusnog i antikancerogenog dejstva i međuproizvodi
DE4308042C2 (de) * 1993-03-13 2000-10-12 Alstom Energy Syst Gmbh Wälzmühle
US6025395A (en) 1994-04-15 2000-02-15 Duke University Method of preventing or delaying the onset and progression of Alzheimer's disease and related disorders
US5972703A (en) * 1994-08-12 1999-10-26 The Regents Of The University Of Michigan Bone precursor cells: compositions and methods
US5599795A (en) 1994-08-19 1997-02-04 Mccann; Michael Method for treatment of idiopathic inflammatory bowel disease (IIBD)
US5521294A (en) * 1995-01-18 1996-05-28 Eli Lilly And Company 2,2-difluoro-3-carbamoyl ribose sulfonate compounds and process for the preparation of beta nucleosides
AU3498397A (en) 1996-07-03 1998-01-21 Pharmacia & Upjohn Company Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives
HU224918B1 (en) 1997-01-24 2006-04-28 Conpharma As Gemcitabine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20050276836A1 (en) * 1997-06-11 2005-12-15 Michelle Wilson Coated vaginal devices for vaginal delivery of therapeutically effective and/or health-promoting agents
US5965119A (en) * 1997-12-30 1999-10-12 Enzon, Inc. Trialkyl-lock-facilitated polymeric prodrugs of amino-containing bioactive agents
US6326507B1 (en) * 1998-06-19 2001-12-04 Trustees Of Dartmouth College Therapeutic compounds and methods of use
US6369101B1 (en) 1999-02-26 2002-04-09 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic method to treat herpes virus infection
US6485756B1 (en) * 1999-04-06 2002-11-26 Collaborative Technologies, Inc. Stable, homogeneous natural product extracts containing polar and apolar fractions
CA2372962C (en) 1999-05-14 2008-04-08 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Novel interleukin-1 and tumor necrosis factor-.alpha. modulators, syntheses of said modulators and methods of using said modulators
DE60037864T2 (de) 1999-06-25 2009-01-22 Roche Diagnostics Gmbh Enzymhemmungsimmunverfahren
US6649654B1 (en) 1999-11-23 2003-11-18 The Regents Of The University Of California Methods for identifying and using IKK inhibitors
JP2001240573A (ja) * 2000-03-01 2001-09-04 Meiji Seika Kaisha Ltd トリテルペン誘導体及び肝疾患治療剤
WO2002003996A1 (en) 2000-07-12 2002-01-17 RAJKUMAR, Sujatha Use of dammarane-type tritepenoid saporins
US6951847B2 (en) 2000-09-29 2005-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Methods of treating fungal infections using lupeol
WO2002026761A1 (en) 2000-09-29 2002-04-04 Regents Of The University Of Minnesota Triterpenes having fungicidal activity against yeast
US6689767B2 (en) * 2000-09-29 2004-02-10 Regents Of The University Of Minnesota Triterpenes having antibacterial activity
US6878751B1 (en) 2000-10-19 2005-04-12 Imperial College Of Science Technology And Medicine Administration of resveratrol to treat inflammatory respiratory disorders
US7435755B2 (en) * 2000-11-28 2008-10-14 The Trustees Of Dartmouth College CDDO-compounds and combination therapies thereof
CA2430454A1 (en) 2000-11-28 2002-06-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Cddo-compounds and combination therapies thereof
AU2002308701A1 (en) 2001-05-14 2002-11-25 University Of Maryland, Baltimore Novel alanine transaminase enzyme and methods of use
US6794801B2 (en) 2001-10-31 2004-09-21 Toshiba Lighting & Technology Corporation Compact selfballasted fluorescent lamp and luminaire
PL372236A1 (en) 2001-11-23 2005-07-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for identification of tumor targeting enzymes
AU2003235676A1 (en) * 2002-01-15 2003-07-30 Trustees Of Dartmouth College Tricyclic-bis-enone derivatives and methods of use thereof
MXPA04006953A (es) 2002-01-18 2005-06-20 Univ Minnesota Sales cuaternarias de triperpeno como surfactantes biologicamente activos.
CA2485565A1 (en) 2002-05-13 2004-08-05 Trustees Of Dartmouth College Inhibitors and methods of use thereof
EP1567169A4 (en) * 2002-11-04 2009-10-21 Xenoport Inc GEMCITABINE PROMOTERS, THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF
WO2004089357A2 (en) 2003-04-02 2004-10-21 Regents Of The University Of Minnesota Anti-fungal formulation of triterpene and essential oil
AU2005282437B2 (en) 2004-09-07 2013-01-10 Pacific Arrow Limited Anti-tumor compounds with angeloyl groups
WO2005042002A2 (en) 2003-10-30 2005-05-12 Entelos, Inc. Treatment of rhematoid arthritis with flip antagonists
WO2005046732A2 (en) 2003-11-04 2005-05-26 THE UNITED SATES OF AMERICA as represented by THE SECRETARY OF HEALTH AND HUMAN SERVICES, NIH Methods and compositions for the inhibition of hiv-1 replication
ATE523208T1 (de) 2003-12-22 2011-09-15 Novartis Ag Mittel zur behandlung von glaukomatöser retinopathie und optischer neuropathie
US20060258752A1 (en) 2004-02-12 2006-11-16 Vander Jagt David L Method and compounds for cancer treatment utilizing NFkB as a direct or ultimate target for small molecule inhibitors
JP2005314381A (ja) 2004-03-30 2005-11-10 Anges Mg Inc 増殖性腎疾患の予防・治療・改善剤
US7714726B2 (en) 2005-05-06 2010-05-11 Dominic M. Kotab Semi-transparent RFID tags
JP2006347952A (ja) * 2005-06-16 2006-12-28 Yoshihiro Futamura リパーゼ活性化作用を呈するアントラキノン誘導体、それからなる抗肥満薬、食品製剤及び化粧品
AU2006265113A1 (en) 2005-07-01 2007-01-11 The Johns Hopkins University Compositions and methods for the treatment or prevention of disorders relating to oxidative stress
DE102005041613A1 (de) 2005-09-01 2007-03-08 Ergonex Pharma Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Karzinoid-Syndrom
AU2006325586B2 (en) 2005-12-12 2013-01-31 Mosamedix B.V. Annexin derivatives suitable for pretargeting in therapy and diagnosis
EP1996205A2 (en) 2006-03-23 2008-12-03 Advanced Life Sciences Inc. Synthetic pentacyclic triterpenoids and derivatives of betulinic acid and betulin
WO2007127791A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 The Administrators Of The Tulane Educational Fund New pharmacological method for treatment of neuropathic pain
WO2008000070A1 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Wellington Laboratories Inc. Glycyrrhetinic acid derivatives
CN101117348B (zh) * 2006-08-01 2010-12-29 浙江海正药业股份有限公司 A环和c环多氧化取代的五环三萜及其制备方法和用途
WO2008016095A1 (en) 2006-08-02 2008-02-07 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. PREVENTIVE OR REMEDY FOR KERATOCONJUNCTIVAL DISORDERS CONTAINING Nrf2 ACTIVATOR AS THE ACTIVE INGREDIENT
JP2008110962A (ja) 2006-08-02 2008-05-15 Santen Pharmaceut Co Ltd Ｎｒｆ２活性化物質を有効成分として含む角結膜障害の予防または治療剤
US20090203661A1 (en) 2006-10-12 2009-08-13 Safe Stephen H Betulinic acid, derivatives and analogs thereof and uses therefor
CA2670099A1 (en) 2006-11-17 2008-05-29 Trustees Of Dartmouth College Synthesis and biological activities of new tricyclic-bis-enones (tbes)
WO2008064132A2 (en) 2006-11-17 2008-05-29 Trustees Of Dartmouth College Synthetic triterpenoids and tricyclic-bis-enones for use in stimulating bone and cartilage growth
PL2137537T3 (pl) 2007-02-08 2013-10-31 Biogen Ma Inc Kompozycje i zastosowania do leczenia stwardnienia rozsianego
JP2008247898A (ja) 2007-03-08 2008-10-16 Santen Pharmaceut Co Ltd トリテルペノイドを有効成分として含有する酸化ストレスが関連する眼疾患の予防又は治療剤
WO2008136838A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Trustees Of Dartmouth College Novel amide derivatives of cddo and methods of use thereof
US8088824B2 (en) 2007-08-15 2012-01-03 Reata Pharmaceuticals Inc. Forms of CDDO methyl ester
WO2009023845A2 (en) 2007-08-15 2009-02-19 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Combination therapy with synthetic triterpenoids and gemcitabine
WO2009058849A1 (en) 2007-10-29 2009-05-07 University Of Rochester Use of electrophilic compounds for inducing platelet production or maintaining platelet function
LT2252283T (lt) 2008-01-11 2019-03-25 Reata Pharmaceuticals, Inc. Sintetiniai triterpenoidai ir jų panaudojimo būdai gydant ligą
CN103588678A (zh) 2008-04-18 2014-02-19 里亚塔医药公司 包含抗炎症药效团的化合物以及使用方法
EA022588B1 (ru) 2008-04-18 2016-01-29 Ритэ Фамэсутикл, Инк. Антиоксидантные модуляторы воспаления: производные олеанолевой кислоты с насыщением в с-кольце
JP5529851B2 (ja) 2008-04-18 2014-06-25 リアタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗酸化炎症モジュレーター：ｃ−１７においてアミノ改変およびその他の改変を加えたオレアノール酸誘導体
LT2271658T (lt) * 2008-04-18 2017-02-27 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioksidantai uždegimo moduliatoriai:oleanolio rūgšties c-17 patvirtinti dariniai
WO2009146216A2 (en) 2008-04-18 2009-12-03 Reata Pharmaceuticals. Inc. Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid
US8314137B2 (en) 2008-07-22 2012-11-20 Trustess Of Dartmouth College Monocyclic cyanoenones and methods of use thereof
WO2010053817A1 (en) 2008-11-04 2010-05-14 Trustees Of Dartmouth College Betulinic acid derivatives and methods of use thereof
US8747901B2 (en) 2009-02-13 2014-06-10 Reata Pharmaceuticals, Inc. Delayed release, oral dosage compositions that contain amorphous CDDO-Me
RU2401273C1 (ru) 2009-03-30 2010-10-10 Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (статус государственного учреждения) Противоопухолевое средство тритерпеновой природы, полученное путем модификации глицирретовой кислоты
MY163031A (en) 2010-04-12 2017-07-31 Reata Pharmaceuticals Inc Method of treating obesity using antioxidant inflammation modulators
PH12013501528A1 (en) 2011-01-31 2013-09-16 Bristol Myers Squibb Co C-17 and c-3 modified triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity
SMT201900433T1 (it) 2011-03-11 2019-09-09 Reata Pharmaceuticals Inc Derivati di c4-monometil triterpenoidi e metodi del loro uso
CN208692323U (zh) 2018-08-13 2019-04-05 深圳市优维尔科技有限公司 一种抽吸装置
US11133308B2 (en) 2019-05-03 2021-09-28 International Business Machines Corporation Uniform work function metal recess for vertical transistor complementary metal oxide semiconductor technology

Also Published As

Publication number Publication date
PL2271658T3 (pl) 2017-05-31
EP2271658B1 (en) 2016-11-09
CN102066398B (zh) 2014-09-10
EP2271658A1 (en) 2011-01-12
HK1152713A1 (en) 2012-03-09
EA020156B1 (ru) 2014-09-30
AU2009237581B2 (en) 2014-07-10
US9249089B2 (en) 2016-02-02
KR20160127172A (ko) 2016-11-02
ZA201007589B (en) 2013-09-25
US8394967B2 (en) 2013-03-12
TW201004626A (en) 2010-02-01
TWI584808B (zh) 2017-06-01
US7943778B2 (en) 2011-05-17
ES2613964T3 (es) 2017-05-29
MX2010011439A (es) 2011-01-25
WO2009129548A1 (en) 2009-10-22
IL208759A0 (en) 2010-12-30
SI2271658T1 (sl) 2017-03-31
HRP20170102T1 (hr) 2017-03-24
CO6311107A2 (es) 2011-08-22
HK1203968A1 (en) 2015-11-06
JP5588966B2 (ja) 2014-09-10
LT2271658T (lt) 2017-02-27
AU2009237581C1 (en) 2014-12-04
KR20110010611A (ko) 2011-02-01
IL208759B (en) 2018-08-30
US20140066408A1 (en) 2014-03-06
US20110245206A1 (en) 2011-10-06
US20100041904A1 (en) 2010-02-18
AU2014224098A1 (en) 2014-10-02
JP2011518192A (ja) 2011-06-23
CA2721666A1 (en) 2009-10-22
DK2271658T3 (en) 2017-02-06
JP2015028019A (ja) 2015-02-12
ME02751B (me) 2018-01-20
HUE033288T2 (en) 2017-11-28
BRPI0911422B8 (pt) 2021-05-25
CN104250280A (zh) 2014-12-31
EA201001554A1 (ru) 2011-06-30
CA2721666C (en) 2017-05-23
KR101782020B1 (ko) 2017-09-26
AU2009237581A1 (en) 2009-10-22
BRPI0911422A2 (pt) 2017-12-05
PT2271658T (pt) 2017-02-13
NZ588711A (en) 2012-10-26
BRPI0911422B1 (pt) 2021-02-02
CY1118475T1 (el) 2017-07-12
CN102066398A (zh) 2011-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55631B1 (sr) Antioksidansni modulatori upale: c-17 homologisani derivati oleanolinske kiseline
US12358866B2 (en) Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with amino and other modifications at C-17
TWI442925B (zh) 抗氧化性發炎調節劑：ｃ－環飽和之齊墩果酸衍生物
HK1152713B (en) Antioxidant inflammation modulators: c-17 homologated oleanolic acid derivatives