[go: up one dir, main page]

RS55602B1 - Inhibitori kinaza - Google Patents

Inhibitori kinaza

Info

Publication number
RS55602B1
RS55602B1 RS20170046A RSP20170046A RS55602B1 RS 55602 B1 RS55602 B1 RS 55602B1 RS 20170046 A RS20170046 A RS 20170046A RS P20170046 A RSP20170046 A RS P20170046A RS 55602 B1 RS55602 B1 RS 55602B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
tert
butyl
urea
tetrahydro
yloxy
Prior art date
Application number
RS20170046A
Other languages
English (en)
Inventor
Niel Monique Bodil Van
Nicholas Charles Ray
Lilian Alcaraz
Terry Aaron Panchal
Andrew Stephen Robert Jennings
Elisabetta Armani
Andrew Peter Cridland
Christopher Hurley
Original Assignee
Chiesi Farm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47471708&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55602(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chiesi Farm Spa filed Critical Chiesi Farm Spa
Publication of RS55602B1 publication Critical patent/RS55602B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/02—Formic acid
    • C07C53/06—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja i kompozicije koje su inhibitori p38 MAPK, korisni kao anti-inflamatornt agensi u lečenju,inter alia,bolesti respiratornog trakta.
Pozadina pronalaska
[0002] Mitogenom aktivirane protein kinaze (MAPK) predstavljaju porodicu prolin-usmerenih serin/ treonin kinaza koje aktiviraju svoje supstrate dvostrukom fosforilacijom. Postoje četiri poznate humane izoforme p38 MAP kinaze, p38a, p38B, p38v i p38o. P38 kinaze, koje su takođe poznate kao CSBP (eng. cvtokine suppressive anti-inflammatory drug binding proteins), stresom aktivirane proteinske kinaze (SAPK) i RK su odgovorne za fosforilaciju (Stein et aL, Ann. Rep. Med Chem., 1996, 31, 289-298) i aktivaciju transkripdonih faktora (kao što su ATF-2, MAX, CHOP i C/ERPb) i kao i druge kinaze (poput MAPKAP-K2/3 ili MK2/3) i same se aktiviraju usled fizičkog i hemijskog stresa (npr. UV, osmotski stres), pro-inflamatornih citokina i bakterijskih lipopolisaharida (LPS) (Herlaar E. 6 Brown Z., Molecular Medicine Today, 1999, 5, 439-447). Pokazalo se da proizvodi fosforilacije p38 posreduju produkciju inflamatornih citokina, uključujući faktor nekroze tumora alfa (TNF a) i interleukin- (IL)-1, i ciklooksigenazu-2 (COX-2). Takođe je poznato da IL-1 i TNFa takođe stimulišu proizvodnju drugih proinflamatornih citokina kao što su IL-6 i IL-8.
[0003] IL-1 i TNFa su biološke supstance koje proizvode različite ćelije, kao Što su monociti ili makrofagi. Pokazano je da IL-1 posreduje u različitim biološkim aktivnostima za koje se smatra da su važne u imunoregulaciji i drugim fiziološkim stanjima kao što su zapaljenja (npr. Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 1984, 6, 51). Prekomerna ili neregulisana proizvodnja TNF (naročito TNFa) je uključena u posredovanju ili pogoršanju brojnih bolesti, a smatra se da TNF generalno može izazvati ili doprineti efektima zapaljenja. IL-8 je hemotaksični faktor koji proizvode razne vrste ćelija, uključujući mononuklearne ćelije, fibroblaste, endotelijalne ćelije i keratinocite. Njegova proizvodnja od strane endotelijalnih ćelija je indukovana od strane IL-1, TNF, ili lipopolisaharida (LPS). IL-8 stimuliše brojne funkcije /nv/tro.Dokazano je da imaju hemoatraktantna svojstva za neutrofile, T-limfocite i bazofile. Povećanje proizvodnje IL-8 je takođe odgovorno za hemotaksu neutrofila na mestima zapaljenjain vivo.
[0004] Očekuje se da Inhibicija signalne transdukcijeviop38, koja je pored gore opisanih IL-1, TNF i IL-8 takođe potrebna za sintezu i/ili dejstvo nekih dodatnih pro-inflamatornih proteina (npr., IL-6, GM-CSF, COX-2, kolagenaza i stromelizina), bude veoma efikasan mehanizam za regulisanje prekomerne i destruktivne aktivacije imunog sistema. Ovo očekivanje podržavaju snažne i raznovrsne antiinflamatorne aktivnosti opisane za inhibitore p38 kinaze (Badger et al, J. Pharm Exp. Thera., 1996, 279, 1453 -1461; Griswold et al., Pharmacol. Comm., 1996, 7, 323*229). Konkretno, inhibitori p38 kinaze su opisani kao potencijalni agensi za tečenje reumatoidnog artritisa. Pored veze između aktivacije p38 i hronične upale i artritisa takođe postoje podaci koji ukazuju na ulogu p38 u patogenezi bolesti disajnih puteva, naročito HOBP i astme. Stimulansi stresa (uključujući duvanski dim, infekcije ili oksidativne produkte) mogu da izazovu upalu u okolini pluća. Pokazano je da inhibitori p38 inhibiraju LPS i ovalbuminom indukovane disajne puteve TNF-a, II.-16, IL-6, IL-4, lL-5 i IL-13 (Haddad et al, Br. J. Pharmacol., 2001, 132 (8), 1715-1724; Underwood etat., Am. J. Phvsiol. Lung Cell. Mol. 2000, 279, 895-902; Duan et al., 2005 Am. J. Crit. Care Med., 171, 571-578; Escott et al Br. J. Pharmacol., 2000, 131, 173-176; Undervvood et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 293, 281-288). Osim toga, oni značajno inhibiraju neutrofiliju i oslobađanje MMP-9 u LPS, u animalnim modelima sa ozonom ili duvanskim dimom.. Takođe postoje značajni predklinički podaci koji naglašavaju potencijalne koristi od inhibicije p38 kinaze koje bi mogle biti relevantne za pluća (Lee et al., Immunopharmacology, 2000, 47, 185-200). Tako, terapeutska inhibicija aktivacije p38 može biti važna u regulaciji zapaljenja disajnih puteva.
[0005] UmeŠanost p38MAPK puta kod različitih bolesti je razmatrao P. Chopra sa saradnicima (Expert Opinion on Investigational Drugs, 2008, 17(10), 1411-1425). Veruje se da se jedinjenja iz ovog pronalaska mogu koristiti za tretiranje bolesti posredovanih sa p38 kao što su: hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), astma, hronična ili akutna bronhokonstrikcija, bronhitis, akutna povreda pluća i bronhiektazija, plućna arterijska hipertenzija, tuberkuloza, kancer pluća, zapaljen je generalno (npr. inflamatorna bolest creva), artritis, neuroinflamacija, bol, groznica, fibrotične bolesti, plućne bolesti i poremećaji (npr. hiperoksična alveolarna povreda), kardiovaskularne bolesti, post-ishemijska reperfuziona povreda i kongestivna srčana insuficijencija, kardiomiopatija, slog, ishemija, reperfuziona povreda, renalna reperfuziona povreda, edem mozga, neurotrauma i trauma mozga, neurodegenerativni poremećaji, poremećaji centralnog nervnog sistema, bolesti jetre i nefritis, gastrointestinalna stanja, ulcerativna oboljenja, Kronova bolest, oftalmičke bolesti, oftalmološka stanja, glaukom, akutni povreda očnog tkiva i očna trauma, dijabetes, dijabetska nefropatija, sa kožom povezana stanja, mijalgije usled infekcije, grip, endotoksični šok, sindrom toksičnog Šoka, autoimune bolesti, odbacivanje grafta, oboljenja resorpcije kostiju, multipla skleroza, psorijaza, ekcem, poremećaji ženskog reproduktivnog sistema, patološki (ne-maligna) stanja, kao što su hemangiom, angiofibrom nazofarinksa, i avaskularna nekroza kosti, benigni i maligni tu mori/neo plazi je uključujući kancer, leukemija, limfom, sistemski lupus eritematozus (SLE), angiogeneza uključujući neoplaziju, hemoragija, koagulacija, oštećenja od zračenja i/ili metastaza. Hronično oslobađanje aktivnog TNF može izazvati kaheksvju i anoreksiju i TNF može biti smrtonosan. TNF je takođe umešan i kod zaraznih bolesti. One uključuju, na primer, malariju, mikobakterijsku infekciju i meningitis. One takođe uključuju virusne infekcije, kao što su HIV, virus influence i virus herpesa, uključujući herpes simpleks virus tip-1 (HSV-1), herpes simpleks virus tip-2 (HSV-2), citomegalovirus (CMV), varičela-zoster virus (VZV), Epstein-Barr virus, humani herpes virus-6 (HHV-6), humani herpesvirus-7 (HHV7), humani herpesvirus-8 (HHV-8), lažno besnilo i rinotraheitis, između ostalog.
[0006]Poznati inhibitori P38 kinaze su razmatrani od strane G.J. Hanson (Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733) J Hynes et al. (Current Topics in Medicinal Chemistrv, 2005, 5, 967-985), C. Dominguez et al (Expert Opinions on Therapeutics Patents, 2005, 15, 801-816) and L. H. Pettus & R. P. Wurtz (Current Topics in Medicinal Chemistrv, 2008, 8, 1452-1467). Inhibitori P38 kinaze koji sadrže motiv triazolopiridina su poznati u tehnici, npr. WO07/091152, WO04/072072, WO06 /018727.
[0007]Međunarodna patentna prijava W02010 / 094956 otkriva derivate triazolopiridina formule (I) kao inhibitore p38 MAP kinaze:
[0008]U takvim jedinjenjima, A predstavlja opciono supstituisani dvovalentni arilen radikal, heteroarilen radikal, (Cj-C*) dvovalentni cikloalkilen radikal sa 5 ili 6 atoma u prstenu ili piperidiniten radikal.
[0009]Za ova jedinjenja se kaže da su korisna kao anti-inflamatorni agensi u lečenju bolesti respiratornog trakta.
[0010]Predmet ovog pronalaska je da identifikuje nove i potentne inhibitore p38 MAP kinaza koji su korisni u lečenju inflamatornih i opstruktivnih bolesti respiratornog trakta.
[0011]Drugi predmet predstavljenog pronalaska je da identifikuje nove i potentne inhibitore p38 mitogenom aktiviranih proteinskih kinaza koji pokazuju odgovarajući profil mogućeg razvoja inhalatorne administracije za efikasno lečenje respiratornih opstruktivnih ili inflamatornih bolesti. Podrazumeva se da takav profil može biti postignut na više različitih načina modulacijom specifičnih svojstava; kao primer, može se postići primenom nisko efektivne doze leka ograničavajući tako sporedne efekte ili dugotrajnim dejstvom u plućima koje može da smanji učestalost primene.
Kratak opis pronalaska
[0012]Jedinjenja iz ovog pronalaska su inhibitori p38 mitogenom aktivirane protein kinaze ("p38 MAPK", "p38 kinaze" ili "p38 ), uključujući p38a kinazu, i oni su inhibitori proizvodnje citokina i hemokina uključujući proizvodnju TNFa i IL-8. Imaju brojne terapeutske primene, u lečenju inflamatornih bolesti, naročito alergijskih i ne-alergijskih bolesti disajnih puteva, naročito opstruktivnih ili inflamatornih oboljenja disajnih puteva, kao što je hronična opstruktivna bolest pluća ("HOBP") i astma. Ona su stoga posebno pogodna za pulmonalnu isporuku, pomoću inhalacije kroz nos ili usta.
Opispronalaska
[0013]Prema ovom pronalasku obezbeđeno je jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
pri čemu;
W je NH;
Yje 0;
R'je grupa izabrana između (lla) - (llc):
R' i R<*>su svaki nezavisno vodonik ili G-G alkil, ili R<!>i R<*>zajedno sa atomom azota za koji su vezani, mogu formirati 5-11-točlani zasićeni monociklični ili kondenzovani ili spiro biciklični prstenski sistem koji opciono sadrži dodatni heteroatom koji je kiseonik ili azot, a pomenuti atom azota po izboru je supstituisan sa G-G alkilom; pri Čemu takve G-G alkil grupe mogu biti opciono supstituisane grupom G-G alkil, G-G cikloalkil, hidroksil ili halo; X<1>, X<2>, X<3>, X* i X' su svaki nezavisno atom ugljenika, atom azota, grupa -(CH)- ili -NH- grupa; tako da svaka njihova kombinacija gradi aromatični prstenski sistem; R<10>je izabran iz grupe koju čine: Vodonik, -CN, -NR<A>R<B>, ■H(RcKCj-C4alkilen )-NRARB, -N(Rc)(G-G cikloalkilen)-NR<*>R<B>-(C-G alkilen) - NR<*>R°, -(G-G cikloalkilen) -NR<A>R<S>, -0-(G-G alkilen) -NR<*>R<B>, -0-(CrC7cikloalkilen) -NR<*>R<B>, -S-(C2-G alkilen)-NR<*>R<s>, -S-(G-G cikloalkilen)- NR<*>R<B>, -N<Rc)C(0)-(G-G alkilen)-NR<*>R<B>, -N(R<c>)C(0)-(CrC7dkloatkilen)-NR<A>R<B>, -C{0)N(R<c>) -(G-G alkilen)-NR<A>R<B>, -C(0)N(R<c>)-(G-C7cikloalkilen) *NR<A>R<B>, -C(0)N(Rc)-(G-G alkilen) -OR°, -C<0)N(Rc,-(CrGcikloatkilen) -0R°, -N(R<c>)C(0)NR<A>R<B>, -C(0)NR<*>R<B>, -N(R<C>) C(0)N <RC)-(C2-G alkilen)-NRARfi, -N^CfOJNfR'HG-G cikloalkilen) -NR<A>R<B>, (G-G alkilen)-OR<D>, -(G-G cikloalkilen)-OR°, -0-<G-G alkHen)-OR<D>, -0-(G-G cikloalkilen) -OR<D>, -S-(G-G alkilen)-OR°, -S-(G-G cikloalkilen)-OR<D>, -N(R<c>)S(Oh-(C,-Ctalkiten)-NR<A>R<B>, -N<Rc)S(0)r(G-G cikloalkilen )-NR*RB, -S(0)2N(R<c>)-(G-G alkilen)-NR<*>R<B>, -S(0)JN(R<c>)-(C3-C7cikloalkilen)-NR'R<B>, -S(0)2N(Rc)-(G-G alkilen)-OR<D>, -S(O)-N(RC)-(C3-G cikloalkilen) -0R°, -N(R<c>)S(0)2-(C2-Galkilen)-OR<D>, -N(Rc)5(0)2-(G-Gcikloalkilen> -or°, -S(0)iN(R<A>R<8>), -N(R<c>)S(OhR°, -N (R<c>)C(0)R<c>, -OR% -SR<C>, -(G-G heterocikloalkil), (G-G heterocikloalkil)-(C,-G alkil), (C5-C7heterocikloalkil) (G-G cikloalkil)-, i G-G heterocikloalkilkarbonil; gde bilo koji takav C,-C6 alkil, G-G dkloalkil, -(C-G alkilen)-, -(G-G alkilen)-, -(C3-C7cikloalkilen)-, -(Ci-C7 heterocikloalkil), (G-G heterocikloalkil)-(G-G alkil), (G-G heterocikloalkil)-(C3-C6cikloalkil) i (C3-C7heterocikloalkil)karbonilni deo u gore navedenim grupama opciono može biti supstituisan sa grupom: G-C6alkil, G-G cikloalkil, hidroksil ili halo;
R11 je vezan sa X4 i izabran iz grupe koju čine:
Vodonik; -CN; G-G alkil koji je supstituisan sa grupom izabranom od sledećeg -CN, -OR<c>, -SR<C>, halo; G-G cikloalkil koji je supstituisan sa grupom izabranom između G-G alkil, -CN, -OR<c>, -SR°, halo; -NR<A>R<[>, -N(R<C>) (G-G alkilen)-NR<*>R<B>, -N(R<C>)(G-C7cikloalkilen)-NR<A>R<e>, -(G-G alkilenJ-NR^R<6>, -(G-G cikloalkilen)-NR<*>R<B>, -0-(G-G alkilen)-NR<A>R<s>, -0-<G-G cikloalkilen)-NR<A>R<E>, -S-(G-G alkilen)-NR<A>R<B>, -S-(G-G cikloalkilen)-NR<A>R<e>, -N(R<c>)C(0)-(C,-C6 alkilen}-NRAR°, -N^GOHG-G cikloalkilen)-NRAR<B>, -C(0)N(Rc)-(C2-G alkilen)-NR'R<8>, -C(0)N(R<c>)-(C3-C7cikloalkilen)-NR<a>R<B>, -C(0)N<Rc)-(G-G alkilen)-OR°, -C(0)N(Rc)-(C3-G đklo-alkilen)-OR°, -N(R<c>)C(0)N(RAR<8>), -C(0)N(R<A>R<B>>, -N(Rc)C(0)N(Rc)-(GG alkilen )-NR*R8, -N(R<c>)C(0)N(R<c>)-(Cj-C7cikloalkilen)-NR<*>R<B>, -0-(G-G alkilen)-OR°, -0-(C3-C7 cikloalkilen)-OR<D>, -S-(G-G alkilen)-OR°, -S-(G-C7 dkloalkilen)-OR<D>, -N(Rc)S(0)2-(G-G alkiten)-NR<A>R<8>, -N(Rc)S(0)2-(G-G cikloalkilen)-NR<*>R<s>, -S(0)2N(RC)-(C2-G alkilen) -NR'R<B>, -S(0)3 N(RC)-(G-G cikloalkilen)-NR<A>R<B>, -S(0)2 N(R<C>)-(G-G alkilen) -0R°, -SlOkNtR'HG-G cikloalkilen) -0R<D>, -N(Rc)S(0)2-(G-G alkilen) -0R<D>, -N(R<c>)S(0)2(C3-C7cikloalkilen)-OR°, -S(0)2N(R<A>R<B>), -N(R<c>)S(0)zR°, -N{R<c>)C(0)R<c>, 0R<C>, SR<C>, -<G-C7 heterocikloalkil), (G-G rieterocikloatkil)-(C,-Galkil), (G-C7 heterocikloalkil)
(G-Gcikloalkil) i (G-G hetero-cikloalkil) karbonil, pri čemu bilo koji takav G -G alkil, G-Gcikloalkil, -(G-G alkilen)-, -(G-G alkilen)-, -(G-Gcikloalkilen)-, -(G-G heterocikloalkil), (G-G heterocikloalkil)-(G-G alkil), (G-G heterocikloalkil)-(G-G cikloalkil) i (G-G heterocikloalkil) karbonil deo u gore navedenim grupama opciono može biti supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe R" koje su nezavisno izabrane sa liste koj čine:
G-G alkil, (G-G) haloatkil, (G- G) hidroksialkil, G-G cikloalkil, hidroksil i halo; ili
R" je vezan sa X" i predstavlja fenil ili 5- ili 6-točlani monociklični heteroaril, pri čemu je takav fenil ili 5- ili 6-točlani monociklični heteroaril supstituisan sa grupom izabranom sa liste koju čine: G-G alkil koji je supstituisan sa grupom -CN; G-G cikloalkil koji je supstituisan sa grupom koja je izabrana od: -CN, -OR', -SR<C>ili halo; -N(RC)(G-G alkilen)-NR<A>R<B>, -N(RC)(G-G dklo-alkilen)-NR<A>R<8>, -(G-G alkilen)-NR'R<s>, -(G-G dkloalkilen)-NR<*>R<B>, -0-(G-G ciklo-alkilen)-NR<*>R<t>, -S-(G-G alkilen)-NR<*>R<9>, -S-(G-G cikloalkilen)-NR<A>R<s>, -N(Rc)C(0)-(C-G alkilen)-NR<A>R<B>, -N^JGOMG-G cikloalkilen )-NRAR", -C(0)N(Rc)-(C2-G alkilen)-NR<*>R<B>, -C(0)N(Rc)-(G-G cikloalkilen) -NR<A>R<B>, -C(0)N(Rc,-(Ci-G alkilen)-OR<B>, -C(0)N(Rc)-<G-G cikloalkilen)-OR<D>, -N(R<c>)C(0> N(RC)-(C-G alkilen)-NR<4>R<»>, -N(Rc)C(0)N(Rc)-(G-G ciklo-atkilen)-NR<A>R<8>, -0-(C-G cikto-alkilen)-OR°, -S-(G-G cikloalkilen)-OR<D>, -N(Rc)S(Oh-(G-G alkilen)-NR'R<6>, -N(Rc)S(0)r(G-G cikloalkilen)-NR<*>R', -S<0)-N(RC)-(G-G alkilen)-NR<A>R<B>, -S(0)iN(R<c>HCrC7ciMoalkilen)-NR<A>R<E>, - S{ 0) i N(RC)-(G-C atkilen)-OR<D>, -S(0)2N(RC)-<G-C7 cikloalkilen)-OR<D>, -N(Rc)S(0)j-(G-G alkilen)-OR°, -N(R<c>)S(0)HG-C cikloa-lkilen)-OR<D>, -N(R<c>)S(0)iR<B>, -(G-G heterociklo-alkil), (G-Chetero-cikloalkil)-(C-G alkil), (G-G heterocikloalkil) (G-G cikloalkil) i (G-C7 heterocikloalkil) karbonil, gde bilo koji takav C-G alkil, G-G cikloalkil, -(G-G alkilen)-, (G-G alkilen)-, (G-G cikloalkilen)-, -<G-G heterocikloalkil), (G-G heterocikloalkit)-(G-G alkil), (G-G heterocikloalkil)-(G-C ciklo-alkil) i (G-G heterocikloalkil) karbonil deo u gore navedenim grupama opciono može biti supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe R<15>koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine: G-G alkil, (G-G) haloalkil, (G-G) hidroksialkil, G-G cikloalkil, hidroksil i halo; R<*>i R<*>su u svakom pojavljivanju nezavisno vodonik, G-G alkil ili G-G cikloalkil, pri čemu je takav C-G alkil i G-G cikloalkil opciono supstituisan sa grupom G-G alkil, G-G cikloalkil, -0R<D>, -CN ili halo; alternativno, R<*>i R" zajedno sa atomom azota za koji su vezani, mogu formirati 5-11-točlani zasićeni heterociklični monociklični ili biciklični prstenski sistem koji je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa -0R", -CN, halo, G- G alkil ili G-G cikloalkil, pri čemu je G-G alkil i C-G cikloalkil opciono supstituisan sa grupom G-G alkil, G-G cikloalkil, -0R°, -CN ili halo; a 5-11-točlani zasićeni heterociklički monociklični ili biciklični prsten opciono sadrži dodatni heteroatom koji je kiseonik ili azot, pomenuti atom azota je opciono supstituisan sa G-G atkilom ili G-G cikloalkilom, pri čemu bilo koji takav G-G alkil ili G-G cikloalkil opciono mogu biti supstituisani grupom G-G alkil, G-C cikloalkil, -OR°, -CN, ili halo; i/ili R<*>i R<s>mogu biti vezani za jedan atom ugljenika iz -(G-G alkilen)-, -(G-Calkilen)- ili -(G-Gcikloalkilen)- dela grupe povezane sa atomom azota sa kojim su povezani da formiraju zasićeni prsten sa do 6 atoma u prstenu; R<c>je u svakom pojavljivanju nezavisno vodonik, C-G alkil ili C-G cikloalkil, pri čemu je C-G alkil i G-G cikloalkil opciono supstituisan grupom C-G alkil, -0R°, -CN ili halo; R° je u svakom pojavljivanju nezavisno vodonik, -CH3ili -GH5; R11 i R'3 su nezavisno vodonik, G-G alkil, ili halogen; A je dvovalentni cikloalkilen radikal sa 5 ili 6 atoma u prstenu; pomenuti cikloalkilen prsten je vezan za W i Y, i kondenzovan sa fenil prstenom ili sa monocikličnim heteroaril prstenom koji ima 5 ili 6 atoma u prstenu, a takav fenil ili heteroaril prsten je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe R"; i pri čemu pomenuti dvovalentni cikloalkilen radikal ima formulu
R" je u svakom pojavljivanju nezavisno izabran iz grupe koju čine: G-G alkil, halogen i cijano; R* je radikal formule (lila), (lllb), (lile), ili (illd):
pri čemu je
R" izabran iz grupe koja se sastoji od: -F, -CH3, -C2H5, CH2OH, -CH3OMe, -CF2CF,, -CH2SCH3, -SCH3 i -5C2H;;
R<15>i R" su nezavisno -CH3ili -GrV,
R" je izabran iz grupe koju čine: usamljeni elektronski par, vodonik, -CF3, -NR<E>R<F>, -<G-G cikloalkil), -(G-G heterocikloalkil), aril ili heteroaril gde bilo koji takav -(C3-C7 cikloalkil), -(C3-C7heterocikloalkil), aril ili heteroaril opciono mogu biti supstituisani grupom C-G alkil, C3-C7cikloalkil, ili halo; ili R" je grupa opšte formule (IV)
u kojoj je
R10 izabrano iz grupe koju čine: -F, -CH5, -CHS, CH2OH, -CH-OMe, -CF2CF3, -CH2SCH3, -SCH3 i -SGH5; R" je -CH3 ili -GHS;
ili
R20 i R<2>' kako je gore definisano zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani mogu formirati zasićeni 3-7-člani monociklični prsten;
R<E>i R<F>su svaki nezavisno G-G alkil, opciono supstituisani sa grupom G-C3 alkil, -OR°, -CN ili halo; alternativno, RE i R<r>zajedno sa atomom azota za koji su spojeni mogu formirati 5-11-točlani zasićeni monociklični ili biciklični heterociklični sistem prstena koji je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa -0R<C>, -CN, halo, G-G alkil ili C3-C7cikloalkil, pri čemu je takav G-G alkil i C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa grupom G-G alkil, G-G cikloalkil, -OR<c>, -CN ili halo; i koji 5-11-člani zasićeni monociklični ili biciklični heterociklični prsten opciono sadrži dodatni heteroatom koji je kiseonik ili azot, a pomenuti atom azota opciono supstituisan sa C f-G alkil ili G-C cikloalkil, pri čemu bilo koji takav G-G alkil ili G-G cikloalkil opciono može biti supstituisan grupom G-C« alkil ili G-G cikloalkil;
R<c>je vodonik, -CH3 ili -GH5;
R" je izabran iz grupe koju čine: usamljeni elektronski par, vodonik, aril, heteroaril, -(G-G alkil), -(G-G cikloalkil), -(G-G heterocikloalkil), (G-C, heterocikloalkil)-(C-G alkil) i (G-C heterociklo-alkil)-(G-G cikloalkil), pri Čemu bilo koji takav aril, heteroaril, -(G-Galkil), -(G-G cikloalkil), -(G-C heterocikloalkil), (G-G heterocikloalkil)-(G-G alkil) i (G-G heterocikloalkil)-(G-C cikloalkil) opciono može biti supstituisan grupom -CN, -OH, halo, -COOR", d-C* alkil, G-G cikloalkil, -0-(C,-G alkil), -0-(G-C cikloalkil), -S-(C,-G alkil), -S-(G-G cikloalkil), -NR<M>R<J>, -N(RL)(C-G alkilen) -NR<H>R<J>, -N(RL)<G-C7 cikloalkilen)-NR<H>R<J>, -(G-G alkilen)-NR<H>R<J>, -(C-C7 cikloalkilen)-NR<N>R<J>, -0-<G-G alkilen)-NR<H>R<J>, -0-(G-G cikloalkilen)-NR<H>R<J>, -S-(G-G atkilen)-NR"R<J>, -S-(G-G cikloalkilen)-NR<H>R<J>, -N(RL)C(0)-(G-G alkilen)-NR<M>R<J>, -N(R<L>)C(0)-(C-C7cikloalkilen)-NR"R<J>, -C(0)N(RL)-(G-C6 alkilen)-NR<H>R<J>, -C(0)N(RL>-(G-C cikloalkilen )-NRHRJ, -C(0)N(R<L>)-(C2-C6alkilen)-OR<M>, -C(0)N(R<L>)-(C3-C7cikloalkilen)-OR<w>, -N(R<L>)C(0)N(R<H>R<J>), -C(0)N(R<H>R<J>), -N(R<L>)C(0)N(R<L>)-(C2-Galkilen)-NR<K>R<J>, -N(RL)C(0)N(Rl)-(G-C cikloalkilen)-NR<H>R<J>, -0-(G-C6 alkilenJ-OR", -0-(Cj-C7cikloalkilen)-OR", -S-(C2-Ctalkilen)-OR<M>, -S-(C3-C7cikloalkilen)-OR<M>, -N(R<L>)S ( 0) 2-( CrCt alkilen)-NR<H>R<J>, -NfR^SfOJrtG-C^ikloalkilenl-NRV, -S(0)2 N(RL)-(G-G alkilen)-NR<H>R<J>, -S(0)7N(R<L>)-(C3-C7 cikloalkilen)-NR<H>R<J>, -S(0)2N(R<L>)-(C2-G alkilen)-OR<M>, -S(0)2N (R<L>)-(C3-C7 cikloalkilen)-OR<H>, -N(RL)S(0)2-(G-G alkilen)-OR<M>, -N(R<L>)S(0)2-(C3-C7cikloalkilen)-OR<B>, -S(0)2N(R<H>R<J>), -N(R<L>)S(0)2R<L>, -N(R<L>)C(0)R<L>, OR<L>, SR<L>, -(G-C heterocikloalkil), (G-G heterocikto-alkil)-(G-G alkil) i (G-C7 heterocikloalkil )-(Cj-Ct cikloalkil), pri čemu bilo koji takav G-G alkil, G-G cikloalkil, -(G-G alkilen)-, -(G-G alkilen)-, -(G-G cikloalkilen)-, -(G-C heterocikloalkil), (G-G heterocikloalkil)-(G-G alkil) i (G-C heterocikloalkil)-(G-C cikloalkil) deo u gore navedenim grupama opciono može biti supstituisan grupom C-G alkil, G-C cikloalkil, - OR<L>ili halo;
R<H>i R<J>su u svakom pojavljivanju nezavisno vodonik, G-G alkil ili G-C cikloalkil, pri čemu je takav C-G alkil ili G-G cikloalkil opciono supstituisan sa grupom G-G alkil, -OR1*, CN ili halo; alternativno, R<H>i R<J>takođe zajedno sa atomom azota za koji su spojeni, mogu formirati 5-11 -točlani zasićeni monociklični ili biciklični heterociklični sistem prstena koji je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa -0R", -CN, halo, G-G alkil ili G-G cikloalkil. kao što G-G alkil i G-G cikloalkil je opciono supstituisan sa grupom G-C3 alkil, C-G cikloalkil, -OR", CN ili halo; a koji 5-11- člani zasićeni monociklični ili biciklični heterociklični prsten opciono sadrži dodatni heteroatom koji je kiseonik ili azot, pomenuti atom azota opciono supstituisan sa G-C alkil ili G-G cikloalkil, pri čemu bilo koji takav G-G alkil ili G-C cikloalkil opciono može biti supstituisan grupom G-C alkil, G-G cikloalkil, -OR", CN ili halo; i/ili R<H>R<J>mogu biti vezani za jedan atom ugljenika iz -(G-G alkilen)-, -(G-C alkilen)- ili -(C-Gcikloalkilen)- dela grupe vezanog za azot sa kojim su povezani da formiraju zasićeni prsten koji ima do 6 atoma u prstenu;
R<L>je u svakom pojavljivanju nezavisno vodonik, G-G alkil ili G-G cikloalkil, pri čemu je takav G-C alkil ili G-G cikloalkil po izboru supstituisan sa grupom G-G alkil, -OR", -CN ili halo;
R<M>je u svakom pojavljivanju nezavisno vodonik, G-G alkil ili G-G cikloalkil, pri čemu je takav C-G alkil ili C3-G cikloalkil opciono supstituisan grupama hidroksil, -CN ili halo;
z', z<1>, z5 i z<*>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od: C, N, S, 0, grupe -CH-, i -NH-grupe, u takvoj kombinaciji da je rezultujući prsten aromatični sistem;
R<1*>je izabran iz grupe koju čine: vodonik, -CF3, -NR<E>R<F>, -(G-G cikloalkil), -(G-G heterocikloalkil), aril ili heteroaril pri čemu bilo koji takav -(G-G cikloalkil), -(G-G heterocikloalkil), aril ili heteroaril opciono može biti supstituisan grupom G-G alkil, C-G cikloalkil, ili halo; ili
R" je grupa opšte formule (V)
gdeR20,R21, RE i R<f>su kako je gore definisano;
T je -N= ili -CR"=;
R"je H, halo, CH! ili -CN;
R22je H, halo, CH5 ili -CN;
q je 0, 1,2 ili 3.
[0014]U jednoj realizaciji, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom (IP) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
pri čemu;
W je NH;
YjeO
R' je grupa izabrana između (lla) - (llc);
R<*>i R' su svaki nezavisno vodonik ili G-G alkil, ili R" i R', zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu formirati 5-11-točlani zasićeni monociklični ili kondenzovani ili spiro biciklični prstenski sistem koji opciono sadrži dodatni heteroatom koji je kiseonik ili azot, a pomenuti atom azota je po izboru supstituisan sa G-G alkilom; pri čemu takve C-G alkil grupe opciono mogu biti supstituisane sa G-G alkil, G-G cikloalkil, hidroksil ili halo grupom; X<1>, X<1>, X<1>, X<4>i X<5>su svaki nezavisno atom ugljenika, atom azota, grupa (CH)- ili grupa -NH-; tako da svaka njihova kombinacija formira aromatični prstenski sistem; R<1>° je izabran iz grupe koju čine: vodonik, -CN, -NR<A>R<B>, -N(Rc)(G-G alkilen)-NR<*>R<B>, -N(Rc)(G-C7cikloalkilen)-NR*RB - (G-G alkilen) - NR'R", -(G-G cikloalkilen) -NR<A>R<B>, -0-(G-G alkilen) -NR<*>R<B>, -0-<G-G cikloalkilen)-NR<A>RB, -S-<G-G alkilen)-NR*flB, -S-(C-G cikloalkilen)-N R<*>R<B>, -N(Rc)C(0)-(G-C alkilen)-NRARB, -N<R<c>)C(0)-(G-Gcikloalkilen)-NR<A>R<B>, -C(0)N(R<c>)-(G-G alkilen)-NR<A>R<B>, -C(0)N(R<c>)-(G-C7cikloalkilen)-NR<A>R<B>, -C(0)N(R<c>)-(G-G alkilen) -OR<D>, -CfOlN^)-(G-C7đkloalkilen)-ORD, -N(R<c>)C(0)NR<A>R<B>, -C(0)NR<A>R<B>, -N(R<c>)C(0)N(R<c>) -(G-C alkilen)-NRAR8, -N(Rc)C(0)N(Rc)-(G-G cikloalkilen)-NR<A>R<B>, -(C2-G alkilen)-ORD, - {G-Gcikloalkilen)-OR<D>, -0-(G-C alkilen)-OR<D>, -0-(G-Ccikloalkilen)-OR°, -S-(G-C alkilen)-OR<D>, -S-(G-G cikloalkilen)-OR<D>, -N(Rc)S(0)2-(G-G alkilen)-NR<*>R<B>, -N(Rc)S(0)2-(G-G ciklo-alkilen) -NR<A>R<B>, -S(0)2N(Rc)-(G-G alkilen)-NR<A>R<B>, -S(0)2N(Rc)-(G-G cikloalkilen) -NRH", -S(0)2N(R<C>)-(G-C alkilen) -OR<D>, -S(0)2 N(Rc)-(C3-C7cikloalkilen)-OR°, -N(Rc)S(0)2-(C-G alkilen)-OR<D>, -N(Rc)S<0>2-(CrG cikloalkilen)-OR°, -S(0)2 N(R<A>R<B>), -N(R<c>)S(0)2R<D>, -N(R<C>)C (0)R<C>, OR<c>, SR<C>, -(G-G heterocikloalkil), (G-G heterocikloalkil)-(C-G alkil), (G-G hetero-ciktoalkil)(C3-C6 cikloalkil)-, i G-C heterocikloalkilkarbonil, pri čemu bilo koji takav alkilen, cikloalkilen, heterocikloalkil, heterocikloalkil-(C-G alkil), heterocikloalkil-(G-G cikloalkil) i hetero-cikloalkilkarbonil opciono može biti supstituisan G-G alkil, G-G cikloalkil, hidroksil ili halo grupom.
R11 je vezan sa X<4>i izabran je iz grupe koju čine:
Vodonik; -CN; G-G alkil koji je supstituisan sa grupom izabranom od -CN, -ORc, -SR<C>, halo; G-C cikloalkil koji je supstituisan sa grupom izabranom između G-G alkil, -CN, -ORc, -SR<D>, halo; -NR<A>R<B>, -N(RC)(G-G atkilen)-NR*R\ -N(RC)(C-G cikloalkilen) -NR<A>R<8>, -(C-G alkilen)-NR<A>R<B>, -(G-G cikloalkilen)-NR<A>R<B>, -0-(C2-G alkilen)-NR<A>R<B>, -0-(C3-C7ciklo-alkilen)-NR<A>R<B>, -S-(G-G alkilen)-NRARB, -S-(C3-G cikloalkilen)-NRARB, -N(Rc)C(0)-(G-G alkilen)-NR<A>R<5>, -N(Rc)C(0)-(G-G cikloalkiten)-NR<A>R<B>, -C(0)N(Rc)-(G-G alkilen)-NR<A>R<B>, -C(0)N(Rc)-(G-G cikloalkilen)-NR<A>R<B>, -C(0)N(Rc)-(G-G alkilen)-OR<D>, -C(0)N(Rc)-(G-G cikloalkilen)-OR<D>, -N(R<c>)C(0)N(R<A>R<B>), -C(0)N(R<A>R<s>), -N(Rc)C(0)N(Rc)-(G-G alkilen)-NR<A>R<B>, -N(R<c>)C(0)N(R<c>)-(C3-C7cikloalkilen)-NR<A>R<B>, -0-<G-G alkilen)-OR", -0-(G-G cikloalkilen)-OR°, -S-(G-G alkilen)-OR<D>, -S-(C3-C7cikloalkilen)-0R<D>, -N(Rc)S(0)2-(C-G alkilen)-NR<A>R<8>, -N(R<c>)S(0)2-(C3-C7cikloalkilen)-NR<A>R<B>, -S(0)2N(Rc)-(G-C6 alkilen)-NR<A>R<B>, -S(0)2N(R<C>)-(C3-C7cikloalkilen)-NR<A>R", -S(0)2N(Rc)-(CrG alkilen)-OR<D>, -S(0)2N(R<C>)-(G-C7cikloalkilen)-OR°, -N(Rc)S(0)2-(G-G alkilen)-OR°, -N(Rc)S(0)2(G-GcikloalkUen)-OR<D>, -S(0)2N(R<A>R<B>), -N(R<c>)S(0)2R<D>, -N(R<c>)C(0)R<c>, 0R<C>, SR<C>, -(C3-C7heterocikloalkil), (G-G heterocikloalkil)-(G-G alkil), (C5-C7heterocikloalkil)(C3-G cikloalkil), C3-C7heterocikloalkil-karbonil, pri čemu bilo koji takav alkilen, cikloalkilen, heterocikloalkil, heterocikloalkil-(C-G alkil), heterocikloalkil-(G-G cikloalkil) i heterocikloalkilkarbonil opciono može biti supstituisan grupom G-G alkil, G-G cikloalkil, hidroksil
Hi halo; ili
R" je povezan sa X<4>i predstavlja fenil ili 5- ili 6-člani monociklični heteroaril, pri čemu je takav fenil ili 5- ili 6-člani monociklični heteroaril supstituisan sa grupom izabranom sa liste koju čine: G-G alkil koji je supstituisan grupom -CN; G-G cikloalkil grupa koja je supstituisana grupom koja je izabrana od: -CN, -OR<c>, - Sf? ili halo; -N(R')
(G-G alkilen)-NR<A>R<8>, -N^KG-G cikloalkilen)-NRARB, (C G alkilen)-NRAR<B>, -(C3-C7 cikloalkilen)-NRARB, -0-(G-G cikloalkilen )-NRARB, -S-(G-G alkilen)-NR<A>R<c>, -S-{G-C7 cikloalkilen >-NRARB, -N(Rc)C(0)-(G-G alkilen)-NR<A>R<6>,
-N(R<c>)C(0)- (G-G cikloalkilen)-NR<A>R<B>, -C(0)N(Rc)-(C2-G alkilen)-NR<A>R<B>, -C(0)N(R<c>) - (G-G cikloalkilen) -NR<A>R<B>, -C(0)N(Rc)-(C2-C6 alkilen)-OR°, -C(0)N(R<c>)-(C3-C7cikloalkilen) -OR<D>, -N (Rc)C(0)N(Rc)-(G-G alktlen)-NR<A>R<B>, -N(R<c>)C{0)N(R<c>)-(C3-C-cikloalkilen)-NR<A>R<B>, -0-(Cj-C7 cikloalkilen)-ORD, -S-(G-G cikloalkilen)-ORD , -N(Rc)S(0)j-(G-Ct alkilen)-NR<A>R", -N(R<c>>S(0)2-(G-G cikloalkilen)-NR<A>R<8>, -S(0)2N(R<c>)-(C2-G alkilen)-NR<A>R<B>, -5(0)2N(R<C>)-(C3-C7cikloalkilen) -NR'R<8>, -S(0)2N(R<c>)-(C2-C6alkilen)-OR°, -S(0)2N(R<C>)-(C3-C; cikloalkilen)-OR°, -N(Rc)S(0)2-(C2-G alkilen)-0R°, -N(R<c>)S(0)2-(C3-C7cikloalkilen)-OR<D>, -N(R<c>)S(0)2R°, -(G-G heterocikto- alkil), (C5-C7heterocikloalkil)-(C-Ctalkil), (G-C heterocikloalkil>(G-G cikloalkil), C3-C7 heterocikloalkil-karbonil, pri čemu bilo koji takav alkilen, cikloalkilen, heterocikloalkil, heterocikloalkil-(G-G alkil), heterođkloalkil-(G-C cikloalkil) i heterocikloalkilkarbonil opciono može biti supstituisan grupom G-G alkil, G-C cikloalkil, hidroksil ili halo;
RA i R<B>su u svakom pojavljivanju nezavisno vodonik, G-G alkil ili G-G cikloalkil, pri čemu je takav G-G alkil i C3-G cikloalkil opciono supstituisan grupom G-G alkil, G-G cikloalkil, -OR°, -CN ili halo; alternativno, R<*>i R<B>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, mogu formirati 5-11-točlani zasićeni monociklični ili biciklični sistem prstena koji je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa OR°, CN, halo, G-G alkil ili G-G cikloalkil, pri čemu je takav C-G alkil i G-G cikloalkil opciono supstituisan grupom C-G alkil, C-G cikloalkil, 0R<D>, CN Hi halo; a 5-11-točlani zasićeni monociklični ili biciklični prsten opciono sadrži dodatni heteroatom koji je kiseonik ili azot, a pomenuti atom azota je opciono supstituisan sa G-G alkil ili G-G cikloatkitom pri čemu svaki takav alkil ili cikloalkil opciono može biti supstituisan sa grupom C-G alkil, G-G cikloalkil, -OR", -CN, ili halo; i/ili RA i R<B>mogu biti vezani za jedan atom ugljenika alkilen ili cikloalkilen dela grupe vezane za azot sa kojim su vezani da formiraju zasićeni prsten koji ima do 6 atoma u prstenu;
R<c>je u svakom pojavljivanju nezavisno vodonik, G-C« alkil ili C3-G cikloalkil, takav G-G alkil i G-G cikloalkil je opciono supstituisan sa grupom C-G alkil, -OR°, -CN Ili halo;
R° je u svakom pojavljivanju nezavisno vodonik, -CH3ili -GH5;
R<12>i R,J su nezavisno vodonik, G-G alkil, ili halogen;
A je dvovalentni cikloalkilen radikal koji ima 5, 6 ili 7 atoma u prstenu; pomenuti cikloalkilen prsten je vezan za W i Y, i kondenzovan sa fenil prstenom ili sa monocikličnim heteroaril prstenom koji ima 5 ili 6 atoma u prstenu, a takav fenil ili heteroaril prsten je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe R";
R<u>je u svakom pojavljivanju nezavisno izabran iz grupe koju čine: C-G alkil, halogen i cijano;
R2 je radikal sa formulom (lila), (lllb), (lile), ili (llld):
pri čemu
R<14>je izabrano iz grupe koju čine: -F, -CH3, -GH5, CH,OH, -CHjOMe, -CF2CF3, -CH2SCH,, -SCH3i -SGH5;
R<11>i R1* su nezavisno -CH3ili -CHU;
R17 je izabran iz grupe koju čine: usamljeni elektronski par, vodonik, -CF3, -NR<E>R<F>, -(G-C cikloalkil), -(C-G heterocikloalkil), aril ili heteroaril pri čemu bilo koji takav cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril opciono može biti supstituisan grupo"1 CrC alkil, G-C cikloalkil, ili halo; ili
R17 je grupa opšte formule (IV)
u kojoj
R10 je izabrano iz grupe koju čine: -F, -CH3, -GH5, CHzOH, -CH2OMe, -CF;CF3, -CHiSCH3, -SCH3i -SGH5; R2' je -CH5 ili -GH5;
ili;
R<J0>i R" kako je gore definisano zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani mogu formirati zasićeni 3-7-člani monociklični prsten;
R<E>i R<F>su svaki nezavisno G-G alkil, opciono supstituisan sa grupom G-G alkil, -OR<c>, -CN ili halo; alternativno, RE i R<F>zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu formirati 5-11-točlani zasićeni monociklični ili biciklični sistem prstena koji je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa -OR<G>, -CN, halo, C-G alkil ili G-G cikloalkil, pri čemu je takav G-G alkil i G-G cikloalkil opciono supstituisan sa grupom G-G alkil, G-G cikloalkil, -OR<6>, -CN ili halo; a takav 5-11-točlani zasićeni monociklični ili biciklični prsten opciono sadrži dodatni heteroatom koji je kiseonik ili azot, pomenuti atom azota je opciono supstituisan sa G-C alkilom ili G-C ciktoalkilom pri čemu svaki takav alkil ili cikloalkil opciono može biti supstituisan sa grupom G-G alkil, G-G cikloalkil;
R° je vodonik, -CH3ili -GH-.;
R" je izabran iz grupe koju čine: usamljeni elektronski par, vodonik, aril, heteroaril, -(G-G alkil), -(G-C cikloalkil), -(G-G heterocikloalkil), (G-G heterocikloalkil)-(G-G alkil) ili (G-G heterocikloalkil)-(G-C cikloalkil), pri čemu bilo koji takav aril, heteroaril, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkil-(C ,-Galkil), ili heteracikloalkil-(G-G cikloalkil) opciono može biti supstituisan sa grupom -CN, -OH, halo, -COOR<M>, G-G alkil, G-G cikloalkil, -O-(C-Galkil), -0-(G-Ccikloalkil), -S-(CGalkil), -S-(C3-Ccikloalkil), -NR"RJ, -N(RL)(G-C4 alk«en)-NRHRJ, -N(RL)(G-Gcikloalkilen)-NRHRJ, -(C,-G atkilen)-NR<H>R<J>, -(C3 -C7cikloalkilen)-NR"RJ, -0-(C2-G alkilen)-NRHRJ, -0-(C-C7 cikloalkilen)-NR<H>R<J>, -S-(G-G alkilen) -NR"R\ -S-(G-G cikloalkilen)-NR<H>R<J>, -N(RL)C(0)-(C-G alkilen)-NR<H>R<J>, -N(RL)C(0)-(G-G cikloalkilen) -NR<H>R<J>, -C(0)N(R<L>) -(C-C alkilen )-NR<H>R', -C(0)N(RL)-(G-G cikloalkilen)-NR<H>R<J>, -C(0)N(RL)-(G-C6alkilen)-OR\ -C(O)N(R<L>)-(G-C7cikloalkilen)-0R<M>, -N(R<L>)C(0)N(R<H>R<J>>, -C(0)N(R<H>R<J>), -N(R<L>)C(0)N (R<L>)-(G-G alkilen)-NR<H>R<J>, -N(R<L>)C(0)N(R<1>)-(C-C7cikloalkilen)-NR<H>R<J>, -0-(CrG atkilen)-OR", -0-(CrC7 cikloalkilen) -0R<M>, -S-(C2-G alkilen) -OR<w>, -S-(G-C cikloalkilen) -0R<M>, -N (RL)S(0)2-(GG alkilen)-NR<M>R<J>, -N(RL)S(0)2-(G-Gcikloalkilen)-NR<H>R<J>, -S(0>2N(R<L>)-(C2-G alkilen) -NR<H>R<J>, -S(0)2N(R<L>)-(C3-C7 cikloalkilen)-NR<H>R<J>, -S(0)2 N(RL)-(G-G alkilen)-OR", -S <0)2N(R<L>)-(G-Cđkloalkilen}-OR\ -N(R<L>)S(0)2-(C2-C4alkilen)-OR"\ -N(R<l>)S(0)2-(G-C7ciklo-alkilen)-OR", -S(0)2 N(RHRJ), -N(R<L>)S(0)2R<L>, -N(R<L>)C(0)R<L>, 0R<l>, SR<L>, -(C3-C7heterocikloalkil), (C5-C7heterocikloalkil)-(C,-Ctalkil), i (G-G heterocikloalkil)-(G-C cikloalkil), pri čemu bilo koji takav alkil, cikloalkil, alkilen, cikloalkilen, heterocikloalkil, heterocikloalkil-(G-C alkil), i (hetero-dktoalkilHG-d cikloalkil) opciono može biti supstituisan sa grupom C-C alkil, C3-G cikloalkil, 0R<L>ili halo;
R<H>i R<J>su u svakom pojavljivanju nezavisno vodonik, C-G alkil ili d-G cikloalkil, pri čemu je takav G-G alkil ili G-G cikloalkil opciono supstituisan sa grupom C-G alkil, OR<M>, CN ili halo;
alternativno, R<H>i R<J>takođe, zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu formirati 5-11-točlani zasićeni monociklični ili biciklični prstenski sistem koji je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa OR", CN, halo, C-G alkil ili G-G cikloalkil, pri čemu je taj G-G alkil i G-G cikloalkil opciono supstituisan sa grupom C,-G alkil, G-G cikloalkil, OR", CN ili halo; a taj 5-11-točlani zasićeni monociklični ili biciklični prsten opciono sadrži dodatni heteroatom koji je kiseonik ili azot, pomenuti atom azota je opciono supstituisan sa C-C alkil ili G-G cikloalkil pri čemu svaki takav alkil ili cikloalkil opciono može biti supstituisani sa grupom C-G alkil, G-G cikloalkil, -0R", -CN, ili halo; i/ili R<K>R<J>mogu biti vezani za jedan atom ugljenika iz alkilen ili cikloalkilen dela grupe vezane azot sa kojim su vezani da formiraju zasićeni prsten koji ima do 6 atoma u prstenu;
R<L>je u svakom pojavljivanju nezavisno vodonik, C-G alkil ili C3-G cikloalkil, pri čemu je takav C,-G alkil ili G-C cikloalkil opciono supstituisan sa G-G alkil, OR", CN ili halo grupom;
R<*>je u svakom pojavljivanju nezavisno vodonik, G-G alkil ili C3-G cikloalkil, pri čemu je takav G-G alkil ili G-G cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksil, CN ili halo grupom;
z', z<2>, z<3>i z<*>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine: C, N, S, 0, grupa -CH-, i grupa -NH-, u takvoj kombinaciji da je rezultujući prsten aromatični sistem;
R"je izabran iz grupe koju čine: vodonik, -CF3, -NR<E>R<F>, -(G-Gcikloalkil), -(C-G hetero cikloalkil), aril ili heteroaril pri čemu bilo koji takav dkloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril opciono može biti supstituisan grupom C-G alkil, G-G cikloalkil, ili halo ili;
R" je grupa opšte formule (V)
u kojoj su R<10>, R<2>',R<E>i R<F>kako je gore definisano;
T je -N = ili -CR13 =;
R" je H, halo, CH3 ili -CN;
R,2jeH, halo, CH3 ili -CN;
q je 0,1, 2 ili 3.
[0015] U drugom aspektu, pronalazak obuhvata farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje iz pronalaska, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili ekscipijenata. Naročito su poželjne kompozicije prilagođene za inhalaciju za plućnu administraciju.
[0016] U drugom aspektu, pronalazak uključuje upotrebu jedinjenja prema pronalasku za lečenje bolesti ili stanja koja imaju koristi od inhibicije aktivnosti p38 AAAP kinaze. Tretman opstruktivne ili inflamatorne bolesti disajnih puteva je poželjna primena. Svi oblici opstruktivne ili inflamatorne bolesti disajnih puteva se potencijalno mogu lečiti sa jedinjenjima iz ovog pronalaska, posebno opstruktivne ili inflamatorne bolesti disajnih puteva koja je član izabran iz grupe koju čine hronična eozinofilna pneumonija, astma, COPD, COPD sa hroničnim bronhitisom, plućni emfizem ili dispneja povezana ili nepovezana sa COPD, COPD koja je okarakterisana kao ireverzibilna, progresivna opstrukcija disajnih puteva, respiratorni distres sindrom odraslih (ARDS), pogoršanje hiper-reaktivnosti disajnih puteva kao posledica terapije drugim lekom i bolest disajnih puteva koja je povezana sa pulmonarnom hipertenzijom, hronična inflamatorna oboljenja uključujući cističnu fibrozu, bronhiektazu i pulmonarnu fibrozu (Idiopatsku). Efikasnost se predviđa kada se inhibitori p38 kinaze administriraju bilo lokalno u pluća (na primer inhalacijom i intranazalnom isporukom) ili preko sistemskih puteva (na primer, oralno, intravenozno i supkutanom isporukom).
Terminotosija
[0017]Kako se ovde koristi, termini "halogen" ili "halo" uključuje atome fluora, hlora, broma i joda.
[0018]Kako se ovde koristi, termin "C-C, alkil" gde su x i y celi brojevi, se odnosi na ravan ili razgranat lanac alkil radikala koji ima od x do y atoma ugljenika. Tako, kada je x jednako 1, a y je 6, na primer, izraz obuhvata metil, etil, n-Propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, t-butil, n-pentil i n-heksil.
[0019]Kako se ovde koristi, termin "C-C, haloalkit" se odnosi na gore "C-C, alkil" grupu u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno sa jednim ili više halogenih atoma.
[0020]Kako se ovde koristi, termin "C-C, hidrokialkil" se odnosi na gornju "C-C, aLkil" grupu u kojoj je jedan atom vodonika za me njen jednom hidroksilnom grupom.
[0021 ] Kako se ovde koristi, termin "C-C, alkilen" gde su x i y celi brojevi, se odnosi na C-Cy alkil radikal koji ima ukupno dve nezasićene valence, poput dvovalentnog metilen radikala.
[0022]Kako se ovde koristi, termin "karbociklični" se odnosi na mono-, bi- ili tricikliČni radikal koji ima do 16 atoma u prstenu, koji su svi ugljenik, i uključuje aril i cikloalkil.
[0023]Kako se ovde koristi, termin "C-G cikloalkil" gde su z i k celi brojevi se odnosi na monociklični zasićen karbociklični radikal koji ima od z do k atoma ugljenika i uključuje, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciktopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Ovim terminom "G-G cikloalkil" su obuhvaćeni radikali koji imaju dve nezasićene valence na istom atomu ugljenika koji će se vezati za bilo koju G-C, alkil, C-G alkilen G-G cikloalkil G-G cikloalkilen, C-G heterocikloalkil, C-G heterocikloalkil G-C, alkil, C-G heterocikloalkil G-G cikloalkil ili (C-C) heterocikloalkilkarbonil grupu zamenom dva atoma vodonika koji su vezani za isti ugljenik. U takvim okolnostima, ovaj radikal gradi gem-disuptituisani ili spiro sistem zajedno sa G-C, alkil, G-Cv alkilen G -G cikloalkil G-G cikloalkilen, G-G heterocikloalkil, C-G heterocikloalkil C-G alkil, G-C heterocikloalkil G-G cikloalkil ili (G-G) heterocikloalkilkarbonil grupom za koju je vezan.
[0024] Izraz " C-G cikloalkilen radikal" se odnosi na G-C cikloalkil radikal koji ima dve nezasićene valence na različitim atomima ugljenika u prstenu kao što sledi:
[0025]Kako se ovde koristi, bezuslovni nekvalifikovani termin "aril" se odnosi na mono- ili biciklični karbociklični aromatični radikal, i uključuje radikale koji imaju dva monociklična karbociklična aromatična prstena koji su direktno vezani kovalentnom vezom. Ilustracija takvih radikala su fenil, bifenil i naftil.
[0026]Kako se ovde koristi, nekvalifikovani termin "heteroaril" se odnosi na mono- ili bi-ciklični aromatični radikal koji sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih od S, N i 0, i uključuje radikale koji imaju dva takva monociklična prstena ili jedan takav monociklični prsten i jedan monociklični aril prsten, koji su kondenzovani posredstvom zajedničke veze. Ilustrativni primeri 5,6-točlanih heteroarila su: tienil, furil, pirolil, imidazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil, triazolil, tiadiazolit, oksadiazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil i triazinil. Ilustrativni primeri 8,10-članih heteroarila su: benzotienil, benzofuril, benzimidazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotriazolil, indolil i indazolil.
[0027]Kako se ovde koristi, nekvalifikovani termin "heterociklil" ili "heterociklični" se odnosi na zasićeni mono-, bi- ili tricikliČni nearomatični radikal koji sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih od S, N i 0. U slučaju bicikličnih heterocikličnih sistema, u okvir ovih termina su uključeni kondenzovani, spiro i premošćeni biciklični sistemi. Termin "G-C heterocikloalkil" se naročito odnosi na monociklične (G-C) cikloalkil grupe, u kojima je najmanje jedan atom ugljenika iz prstena zamenjen heteroatomom (npr. N, NH, S ili 0). Primeri (G-G) heterocikloalkila uključuju pirolidinil, tiazolidinil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil.
[0028]Po analogiji, termin "G-G heterocikloalkilen", se odnosi na dvovalentni G-G heterocikloalkil radikal, u kojem je G-G heterocikloalkil kako je gore definisano.
[0029]Termin "G-G heterocikloalkil G-Cy alkil" se odnosi na gornju "C-C, alkil" grupu u kojoj je jedan ili vise atoma vodonika zamenjeno sa jednim ili više "G-G heterocikloalkil" grupa. Terminom "C-G heterocikloalkil G-C, alkil" su obuhvaćeni sistemi kod kojih su dva atoma vodonika vezana za isti atom ugljenika u "G-C, alkil" grupi zamenjeni jednom "C-G heterocikloalkil" grupom. Takvi radikali tako formiraju gem-disubstituisani "C-G, heterocikloalkil C-C, alkil" sistem, kao što je 1,2-dimetil-pirolidin-2-il radikal.
[0X330]Termin "G-C heterocikloalkil G-G cikloalkil" se odnosi na gornju "C-C cikloalkil" grupu u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno sa jednom ili više "G-C«heterocikloalkil" grupa.
[0031]Termin "( C-G) cikloalkilkarbonil" se odnosi na (C-C) cikloalkil-CO- grupe u kojima grupa "(C-C) cikloalkil" ima značenje kako je gore definisano.
[0032]Termin "(G-G) heterocikloalkilkarbonil" se odnosi na (G-G) heterocikloalkil-CO- grupe u kojima grupa "(G-G) heterocikloalkil' ima značenje kako je gore definisano.
[0033]Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da postoje u jednom ili više geometrijskih, optičkih, enantiomernih, diastereomernih i tautomernih formi, uključujući ali ne ograničavajući na cis- i trans-forme, E- i Z-forme, R-, S- imezo-forme, keto-, i enol-forme. Ukoliko nije drugačije naznačeno pozivanje na određeno jedinjenje obuhvata sve takve izomerne forme, uključujući racemske i njihove druge smeše. Kada je prikladno, takvi izomeri mogu biti razdvojeni iz njihovih smeša primenom ili prilagodavanjem poznatih metoda (npr. hromatografske tehnike i rekristalizacione tehnike). Kada je prikladno, takvi izomeri mogu biti pripremljeni primenom ili prilagodavanjem poznatih metoda (npr. asimetrične sinteze).
[0034]Kroz celu specifikaciju upotreba zvezdice "<*>" u definiciji strukturne formule, pokazuje tačku vezivanja radikala za ostatak molekula.
[0035]Kako je ovde korišćen, termin "so" obuhvata dodavanje baze, dodavanje kiseline i amonijumove soli. Kako je ranije pomenuto jedinjenja prema pronalasku koja su kisela mogu da formiraju soli, uključujući farmaceutski prihvatljive soli, sa bazama poput hidroksida alkalnih metala, na primer hiđroksidi natrijuma i kalijuma; hidroksidi zemnoalkalnih metala npr. hidroksidi kalcijuma, barijuma i magnezijuma; sa organskim bazama, npr. N-metil-D-glukamin, holin tris (hidroksimetil) amino-metan, L-arginin, L-lizin, N-etil piperidin, dibenzilamin i slično. Ona jedinjenja iz pronalaska koja su bazna mogu formirati soli, uključujući farmaceutski prihvatljive soli sa neorganskim kiselinama, npr. sa haiogenovodoničnim kiselinama kao što su hlorovodonična ili bromovodonična kiselina, sa sumpornom kiselinom, azotnom kiselinom ili fosfornom kiselinom i slično, i sa organskim kiselinama npr. sa sirćetnom, mravljom, trifluorosirćetnom, vinskom, ćilibarnom, fumarnom, maleinskom, jabučnom, salicilnom, limunskom, metansulfonskom, p-toluensulfonskom, benzojevom, benzensulfonskom, glutaminskom, mlečnom i bademovom kiselinom i slično. Jedinjenja (I) koja imaju bazni azot mogu takođe formirati kvaternarne amonijumove soli sa farmaceutski prihvatljivim kontra-jonom kao što su amonijum, hlorid, bromid, acetat, format, p-toluensulfonat, sukcinat, hemi-sukcinat, naftalen-bis sulfonat, metansulfonat, trifluoroacetat, ksinafoat i slično. Za pregled soli, videti Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, autora Stahl i Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germanv, 2002).
[0036]Očekuje se da jedinjenja iz pronalaska mogu biti pripremljena u obliku hidrata i solvata. Svako pozivanje u tekstu, uključujući patentne zahteve, na "jedinjenja na koja se pronalazak odnosi" ili "jedinjenja iz pronalaska" ili "predmetna jedinjenja", i slično, uključuje pozivanje na soli, hidrate i solvate tih jedinjenja. Termin "solvat" se ovde koristi da opiše molekulski kompleks koji sadrži jedinjenje iz pronalaska i stehiometrijsku količinu jednog ili više farmaceutski prihvatljivih molekula rastvarača, na primer, etanola. Termin "hidrat" se koristi kada je navedeni rastvarač voda.
[0037]Pojedinačna jedinjenja iz ovog pronalaska mogu postojati u nekoliko polimorfnih oblika i mogu se dobiti u različitim kristalnim ili ko-kristalnim oblicima, a namenjeni su da budu obuhvaćeni značenjem izraza "jedinjenja iz ovog pronalaska".
[0038]Jedinjenja se takođe mogu administrirati u obliku prolekova. Tako određeni derivati jedinjenja koja sama po sebi mogu biti aktivna, da imaju malu ili da nemaju farmakološku aktivnost, kada se administriraju u ili na telo, mogu da se konvertuju u jedinjenja iz ovog pronalaska koja imaju željenu aktivnost, na primer, hidrolitičkim cepanjem. Ovakvi derivati su označeni kao 'prolekovi'. Dalje informacije o upotrebi prolekova mogu se naći u Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol.14, ACS Symposium Series (T. Higuchi i V.J. Stella) i Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association; C.S. Larsen i J.0stergaard, Design and application of drugs, In Textbook of Drug Design and Discovery, 3rd Edition, 2002, Taylor i Francis),
[0039]Prolekovi u skladu sa ovim pronalaskom mogu, na primer, da budu proizvedeni zamenom odgovarajućih funkcionalnih grupa prisutnih u jedinjenjima formule (I) sa izvesnim delovima molekula koji su prosečnom stručnjaku poznati kao 'pro-grupe' (eng. 'promoieties') kako je opisano, na primer, u Design of Prodrugs H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Takvi primeri mogu biti prolek karboksilne grupe (kao što je -CO-CHrO-CO-tBU što se koristi kod pivampicilina proleka ampicilina), amid (-CO-NHCHj-NAlkj) ili amidin (-C(-=NO-CH3)-NH2).
Realizacije pronalaska
[0040]Podrazumeva se da se sve poželjne grupe ili ovde opisane varijante realizacije za jedinjenja formule (I), kombinuju međusobno i isto tako primenjujumutotis mutandisna jedinjenja formule (la), (lb), (Ic), (IA), (IB), (IC), (ID), <IE) ili (IF) kako je dole definisano.
[0041]U jednoj realizaciji su obezbedena jedinjenja formule (la), koja su jedinjenja formule (I) kako je gore definisano u kojima ugljenikov stereogeni centar u cikloalkilenskom delu prstena A koji je povezan sa grupom W i dole označen brojem (1), poseduje apsolutnu konfiguraciju koja je dole prikazana:
[0042]U sledećoj realizaciji su obezbedena jedinjenja formule (lb), koja su jedinjenja formule (I) kako je gore definisano u kojoj ugljenikovi stereogeni centri na cikloalkilenskom delu prstena A, koji su povezani sa grupama W i Y i označeni, brojevima (1) i (2), respektivno, imaju apsolutnu konfiguraciju koja je dole prikazana:
[0043]U sledećoj realizaciji su obezbedena jedinjenja formule (Ic), koja su jedinjenja formule (I) kako je prethodno definisano u kojima ugljenikovi stereogeni centri na cikloalkilenskom delu prstena A koji su povezani sa grupama W i Y i označeni, respektivno, brojevima (1) i (2), imaju apsolutnu konfiguraciju koja je dole prikazana:
[0044]U dodatnoj realizaciji, A je grupa:
[0045]U jednoj realizaciji, RM nije prisutno ili, ako je prisutno, u svakom pojavljivanju je nezavisno izabrano iz grupe koju čine: C-G alkil, -F, -Cl i cijano; u sledećoj realizaciji, R" nije prisutno ili, ako je prisutno, u svakom pojavljivanju je nezavisno Metil ili -F. U sledećoj realizaciji, R" nije prisutno.
[0046]U jednoj realizaciji, R<1>je grupa sa formulom (11a):
[0047]U sledećoj realizaciji, R<1>je grupa sa formulom (Ma):
a R<s>i R', zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade 5-11-točlani zasićeni monociklični ili kondenzovani ili spiro biciklični prstenski sistem koji opciono sadrži dodatni heteroatom koji je kiseonik ili azot, a pomenuti atom azota je opciono supstituisan sa G-G alkilom; pri čemu takva G-G alkil grupa može biti opciono supstituisana grupom G-G alkil, G-C cikloalkil, hidroksil ili halo.
[0048]U dodatnoj realizaciji, R' je grupa formule (Ha):
a R<*>i R', zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade 5 do 7-člani zasićeni monociklični prstenski sistem koji opciono sadrži dodatni heteroatom koji je kiseonik ili azot, a pomenuti atom azota je opciono supstituisan sa G-G alkilom. U sledećoj realizaciji, ovako zasićeni monociklični prstenski sistem je morfolin prsten.
[0049]U sledećoj realizaciji, R<1>je grupa formule (llb):
[0050]U jednoj realizaciji, X<1>je grupa (CH>- ili atom azota. U drugoj realizaciji, X<1>je grupa -(CH)-. [0051] U jednoj realizaciji, R'° je izabrano iz grupe koju čine: -CN, -C(0)N(R<*>R<B>) i -N(R<c>)C(0)R<c>. [0052] U jednoj realizaciji, R" je vodonik, G-C alkil, ili halogen.
[0053]U sledećoj realizaciji, R' je grupa formule (llb):
[0054]U kojoj je X' grupa -(CH)-, R'° je izabrano iz grupe koju čine: -CN, -C(0)N(R<A>R<B>), i -N(R<C>)C (0)R<C>; i R" je vodonik.
[0055]U sledećoj realizaciji, R<1>je grupa formule (llc):
[0056]U jednoj realizaciji, grupa (ilc) je grupa formule (lica) ili (llcb) koja je povezana sa grupom Y preko jednog od ugljenika kako je dole naznačeno:
[0057]U sledećoj varijanti, grupa (llc) je grupa formule (lica) kako je prethodno definisano koja je povezana sa grupom Y preko ugljenika koji je susedni sa X<2>
[0058]U jednoj realizaciji, X" je atom ugljenika.
[0059]U jednoj realizaciji, X<s>je atom azota.
[0060]U sledećoj realizaciji, X<*>je atom ugljenika, X<s>je atom azota, X<J>je atom azota i X<2>je azot.
[0061]U sledećoj realizaciji, X" je atom ugljenika, X<5>je atom azota, X<3>je atom azota i X<2>je -CH- grupa.
[0062]U sledećoj realizaciji, X" je atom azota, X<5>je -CH- grupa, X<J>je atom ugljenika, a X<1>je -CH- grupa.
[0063]U jednoj realizaciji, R" je vodonik, C-G alkil, ili halogen.
[0064]U sledećoj realizaciji, grupa (llc) predstavlja grupu formule (lica) kako je gore definisano koja je povezana sa grupom Y preko ugljenika koji je susedni sa X2
[0065] Igde X<*>predstavlja atom ugljenika, X5 je atom azota, X<]>je atom azota i X<1>je grupa -CH-, a R" je vodonik.
[0066]U jednoj realizaciji, R" je izabrano iz grupe koju čine: -NR<*>R<8>, (G-G heterocikloalkil)-(C-G alkil), -(G-G heterocikloalkil), pri čemu bilo koji takav (G-G heterocikloalkil)-(G-C* alkil) ili -(G-G heterocikloalkil) opciono može biti supstituisan sa grupom G-G alkil, G-G cikloalkil, hidroksil ili halo.
[0067] U sledećoj realizaciji, R" je izabrano iz grupe koju Čine: -NR<*>R", -{G-G alkilen)-NR<A>R<B>, (G-G heterocikloalkil)-(G-G alkil), -(G-G heterocikloalkil), pri čemu bilo koji takav (G-G heterocikloalkil)- (G-G alkil) ili -(G-C heterocikloalkil) opciono može biti supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe R25 koje su nezavisno izabrane sa liste koju čine: G-G alkil, (G-G) haloalkil, (G-G) hidroksialkil, G-G cikloalkil, hidroksil i halo.
[0068]U sledećoj realizaciji, R11 je fenil ili 5- ili 6-točlani monociklični heteroaril koji je supstituisan sa grupom izabranom od: (G-G heterocikloalkil)-(G-Galkil), -(G-G heterocikloalkil), pri čemu bilo koji takav (G-G heterocikloalkil)-(C-G alkil) ili -(G-C heterocikloalkil) opciono može biti supstituisan grupom G-G alkil, G-G cikloalkil, hidroksil ili halo.
[0069]U sledećoj realizaciji, R" je fenil ili 5- ili 6-točlani monociklični heteroaril koji je supstituisan sa jednim od sledećeg: (G-Cheterocikloalkil)-(G-C alkil) ili -(G-G heterocikloalkil), pri čemu bilo koji (G-Cheterocikloalkil)-(G-Galkil), -(G-C heterocikloalkil), opciono može biti supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe Rls koje su nezavisno izabrane sa liste koju čine: C-G alkil, (G-G) haloalkil, (G-G) hidroksialkil, G-G cikloalkil, hidroksil i halo.
[0070]U jednoj realizaciji, R<2*>predstavlja jednu, dve ili tri grupe nezavisno izabrane sa liste koju čine: G-G alkil, (G-G) haloalkil, (G-G) hidroksialkil, Cj-Ct cikloalkil, hidroksil i halo.
[0071] U jednoj realizaciji, RA i R<B>su u svakom pojavljivanju nezavisno vodonik, G-C alkil ili G-C cikloalkil, kao što je G-G alkil, a G-G cikloalkil je opciono supstituisan sa grupom G-G alkil, G- Gcikloalkil, 0R<D>, CN ili halo.
[0072]U narednoj realizaciji, R' i R' zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 5-11-točlani zasićeni monociklični ili biciklični heterociklični sistem prstena koji je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa -OR°, CN, halo, G-G alkil ili G-G cikloalkil, a takav G-G alkil i G-G-cikloalkil je opciono supstituisan sa grupom G-G alkil, G-Gcikloalkil, -OR°, -CN ili halo.
[0073]U još jednoj realizaciji, R<A>i R' zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 5-11-točlani zasićeni monociklični ili biciklični heterociklični sistem prstena koji je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa -0R°, -CN , halo, C-G alkil ili G-G cikloalkil, a takav G-C alkil i G-G cikloalkil je opciono supstituisan sa grupom G-G alkil, C-C7cikloalkil, -0R°, -CN ili halo; a 5-11 -točlani zasićeni monociklični ili biciklični heterociklični prsten sadrži dodatni heteroatom koji je kiseonik ili azot, a pomenuti atom azota je opciono supstituisan sa G-G alkilom ili G-C cikloalkilom, pri čemu bilo koji takav G-G alkil ili G-C cikloalkil opciono mogu biti supstituisani grupom G-G alkil, C3-C7cikloalkil, 0R<D>, CN ili halo.
[0074]U jednoj realizaciji, R11 je grupa:
[0075] u kojoj je R" opciono prisutne i predstavlja jedan, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana sa liste koju čine: G-G alkil, (C-G) haloalkil, (G-G) hidroksialkil, G-G cikloalkil, hidroksil i halo; i u kojoj zvezdica predstavlja tačku vezivanja grupe R" za ostatak molekula preko X\
[0076] U dodatnoj realizaciji, R" je grupa:
[0077]U kojoj R" predstavlja jedan ili dva G-G alkil supstituenta; i u kojoj zvezdica predstavlja tačku vezivanja grupe R" za ostatak molekula preko X<4>.
[0078]U jednoj realizaciji, R" je grupa:
[0079]U kojoj je R" opciono prisutan i predstavlja jedan, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana sa liste koju čine: G-G alkil, (G-G) haloalkil, (C-C) hidroksialkil, G-G cikloalkil, hidroksil i halo; i u kojoj zvezdica predstavlja tačku vezivanja grupe R" za ostatak molekula preko X<*.>
[0080]U sledećoj realizaciji, R" je grupa:
[0081]U kojoj Ri5predstavlja jedan, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana sa liste koju čine: C-G alkil, (G-G) haloalkil, (G-G) hidroksialkil, G-C cikloalkil, hidroksil i halo; i u kojoj zvezdica predstavlja tačku vezivanja grupe R" za ostatak molekula preko X<4>.
[0082]U sledećoj realizaciji, R11 je grupa:
[0083]U kojoj R" predstavlja jedan ili dva C-G alkil supstituenta; a zvezdica predstavlja tačku vezivanja grupe R" za ostatak molekula preko X<4.>
[0084] U sledećoj realizaciji, R11 je grupa:
gde zvezdica predstavlja tačku vezivanja grupe R" za ostatak molekula preko X<4>.
[0085]U sledećoj realizaciji,R"je grupa:
gde zvezdica predstavlja tačku vezivanja grupe R" za ostatak molekula preko X<4>.
[0086]U još jednoj realizaciji, R<11>je grupa:
gde zvezdica predstavlja tačku vezivanja grupe R11 za ostatak molekula preko X<4>.
[0087]U jednoj realizaciji, R<!>je radikal formule (lila):
[0088]U jednoj realizaciji, R<u>je izabran iz grupe koju čine: -CH3, CH20H ili -CrfeSCHj; u sledećoj realizaciji, R" je
-CH3.
[0089]U jednoj realizaciji,R15i R<16>su nezavisno -CH3ili -GH5; u drugoj realizaciji, R<15>i R<1*>su -CH3.
[0090]U sledećoj realizaciji R<2>je radikal formule (lila):
R" je -CHj, a R<15>i R" su -CH3.
[0091]U sledećoj realizaciji R* je radikal formule (lllb):
[0092]U jednoj realizaciji, R17 je izabrano iz grupe koju čine: usamljeni elektronski par, vodonik, -CF3, -NR<E>R<F>, -(d-C6cikloalkil), -(G-Gheterocikloalkil), aril ili heteroaril pri čemu bilo koji takav -(G-C*cikloalkil), -(G-Gheterocikloalkil), aril ili heteroaril opciono mogu biti supstituisani sa metil, izopropil ili halo grupom. U još jednom izvođenju, R<17>je izabran iz grupe koju čine: usamljeni elektronski par, vodonik, -CF3, morfolin, cikloheksil, fenil ili piridit.
[0093]U drugoj realizaciji, R17 je grupa opšte formule (IV)
[0094]U jednoj realizaciji, R20 je izabrano iz grupe koju čine: F, -CH3; CH2OH, -CH2OMe, -C.H2SC.H3; u sledećoj realizaciji, R<2>° je izabrano iz grupe koju čine: -CH,; CH2OH, -CH2OMe. U sledećoj realizaciji, R<M>je -CH3.
[0095]U jednoj realizaciji, R" je -CH3,
[0096] U drugoj realizaciji, R<20>i R<2t>kako je gore definisano zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, mogu formirati cikloheksan ili ciklopropil prsten; u sledećoj realizaciji, R20 i R<2>', kako je gore definisano zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, mogu formirati ciklopropil prsten.
[0097]U jednoj realizaciji, R" je fenil ili heteroaril koji je opciono supstituisan grupom -CN, -OH, halo, -COOR", G-G alkil, G-G cikloalkil, -0-(G-G alkil), -0-(G-G cikloalkil), -S-(C-G alkil), -S-(G-G cikloalkil), -NR<H>R<J>, -N(RL)(C2-G alkilen) -NR"R<J>, -N(RL)(G-G cikloalkilen) -NR<H>R<J>, -(C,-C6alkilen) -NR<H>R<J>, -(G-G cikloalkilen) -NR<H>R<J>, -0-(G-G alkilen)-NR<H>R<J>, -0-<G-C7 cikloalkilen)-NR<H>R<J>, -S-(C2-G alkilen)-NR<H>R<J>, -S-(G-G cikloalkilen) -NR<H>R<J>, -N(RL)C(0)-(G-G alkilen)-NR<H>R<J>, -N<RL)C<0)-(C-G cikloalkilen)-NR<N>R<J>, -C(0)N(RL)-(G-G alkilen>-NR<H>R<J>, -C(0)N(R<L>)-(C3-C7cikloalkilen)-NR<H>R<J>, -C(0)N(RL)-(G-G alkilen)-OR<M>, -C(0)N(Rl)-(G-G cikloalkilen)- OR", -N (R<L>) C(0)N(R<H>R<J>), -C(0)N(R<H>R<J>), -N(R<L>)C(0)N(R<1>)-(C-C alkilen) -NR<H>R<J>, -N(R<L>>C(0)N(R<L>)-(G-Gciklralkilen)-NR<H>R<J>, -0-(G-C alkilen)-OR<M>, -0-(C-G cikloalkilen)- 0R<M>, -S-(G-G alkilen)-OR<M>, -S-(G-G cikloalkilen)-OR<H>, -N(RL)S(0>2-(C,-G alkilen)-NR<H>R<J>, -N(R<<->)S(0)2-(G-G cikloalkilen)-NR<H>R<J>, -S(0)2 N(RL)-(C2-G alkilen)-NR"RJ, -S(0)2N(RL)-(G-G cikloalkilen)-NRHRJ, -5(0)2N(R<L>)- <C2-G alkilen )-0R", -S(0)2N<RL)-(G-C cikloalkilenj-OR", -N(R<L>)S(0)2-(G-G alkilen)-OR<H>, -N (RL)S(0)2-(C3-C7 cikloalkilen)- 0R\ -S(0)2 N(RHRJ), -N(RL)S(0)2 RL, -N(R<L>)C(0)R<L>, 0R<L>, SR<L>, -<G-G heterocikloalkil), (G-G heterocikloalkil)-(G-C alkil) i (G-C heterocikloaikil)-(G-G cikloalkil), pri čemu bilo koji takav alkil, cikloalkil, alkilen, cikloalkilen, heterocikloalkil, heterocikloalkil-(G-G alkil), (heterocikloalkil)-(C-G cikloalkil) i heterociklo-alkilkarboriil opciono može biti supstituisan grupom G-G alkil, G-C cikloalkil, - OR<L>ili halo. U sledećoj realizaciji, R" je fenil supstituisan sa - (G-Gatkilom).
[0098]U jednoj realizaciji, R" je -(C-Galkil) ili -(G-Gcikloalkil).
[0099]U jednoj realizaciji, z' = -CH-, z<2>= C, z<3>iz<*>su N; u drugoj realizaciji, z<1>= 0, z<J>= C, z<1>iz<*>su N; u narednoj realizaciji, z<i>= -CH-, z<2>i z<1>predstavljaju N, a z<*>je = -CH-; U dodatnoj realizaciji, z<1>= N, z<1>je C, z<3>je N i z4 je 0; u još jednoj realizaciji,z<1>= N, z<2>je C, z<J>je 0 iz4 jeN.
[0100]U dodatnoj realizaciji, R2je radikal formule (lllb):
[0101]U kojoj z<1>= -CH-, z<2>= C, z<J>je kiseonik, z<4>je N, R<1!>je usamljeni par, a R" je grupa opšte formule (IV)
[0102]U kojoj R<2>° je -CH, ili -CH2OH, a R<21>je -CH3.
[0103]U sledećoj realizaciji R<1>je radikal formule (lllb):
[0104]U kojoj z' = -CH-, z<1>= C, z<1>i z<4>su N, a R" je grupa opšte formule (IV)
[0105]U kojoj Rm je -CH3ili -CH20H, a R<21>je -CHi.
[0106]U sledećoj realizaciji R<2>je radikal formule (lllb):
[0107]U kojoj z' = -CH-, z<2>= C, z<!>iz<*>su N, a R" je grupa opšte formule (IV)
[0108]U kojoj R<20>je -CHjili -CH2OH, a R21 je -CH3 i u kojoj R" je fenil, koji opciono može biti supstituisan grupom -CN, -OH , -COOR", C,-Ctalkil, -N(RL)(G-G alkilen)-NR<H>R<J>, -(G-G alkilen) -NR<H>R<J>, -0-(G-G atkilen)-NR<H>R<J>, -0-(G-G alkilen)-0R<M>, -S-(G-C alkilen)-OR<M>, (G-Gheterocikloalkil)-(C-G alkil), i (G-G heterocikloalkil)-(G-G cikloalkil), pri čemu bilo koji takav C-C alkil, -(C-G alkilen)-, -(G-G alkilen)-, (G-C heterocikloalkil)-(C-G alkil) i (G-C heterocikloalkil)-(G-G cikloalkil) opciono može biti supstituisan grupom C- G alkil, G-G cikloalkil, 0R<L>ili halo.
[0109]U sledećoj realizaciji R<J>je radikal formule (lllb):
[0110] U kojoj z' = -CH-, z<2>= C, z<3>iz"su N, a R'7 je grupa opšte formule (IV)
[0111] U kojoj R20 je -CH3 ili -CHiOH, a R" je -CH3i R11 je fenil, koji je u para položaju supstituisan grupom G-G alkil.
[0112] U dodatnoj realizaciji, R<3>je radikal formule (lllb):
[0113]Gde je z' = -CH-, z<1>= C, z3 i z" su N, a R'<7>je grupa opšte formule (IV)
[0114] U kojoj R<10>je -CH3iti -CH20H, a R<2>' je -CHj i R" je fenil, koji je u meta položaju supstituisan grupom -0-(G-G alkilen >-NRHRJ ili -(C-G, alkilen)-NR<H>R<J>.
[0115] U sledećoj realizaciji R<2>je radikal formule (lllb):
[0116] U kojoj z' = -CH-, z2 = C, z<s>i z<*>su N, a R" je grupa opšte formule (IV)
[0117]U kojoj R<!0>je -CH3ili -CH20H, a R<2>' je -CH3 i R<1!>je 5- ili 6-člani heteroaril koji je opciono supstituisan sa C-C alkilom, -N(RL)(G-G alkilen)-NR<H>R<J>, ili -(G-G alkilen)-NR"R<J>, pri čemu bilo koji takav G-C,alkil, -(G-G alkilen)-, -{G-G alkilen)-, (G-Cheterocikloalkil)-(G-G alkil) i (G-C heterocikloalkil)-(G-G cikloalkil) opciono može biti supstituisan grupom G-G alkil, G-G cikloalkil, 0R<L>ili halo. U jednom aspektu, za takva jedinjenja, R1* je imidazol prsten koji je opciono supstituisan sa G-G alkil, -N(RL)(G-Galkilen)-NR"RJ ili -(C-G alkilen)-NR<H>R<J>.
[0118]U sledećoj realizaciji R<2>je radikal formule (lllb):
[0119] U kojoj z' = -CH-, z<2>= C, z3 i z<4>su N, a R" je grupa opšte formule (IV)
[0120]U kojoj R<10>je -CH3ili -CHjOH, a R<2>' je -CH,, a R<1S>je grupa - (C,-Ctalkil), opciono supstituisana grupom -OH ili
-NR<H>R<J>, ili grupa (C5-C7heterocikloalkil)-(CrC6alkil) koja opciono može biti supstituisana grupom C-C* alkil.
[0121]U sledećoj realizaciji R<*>je radikal formule (Illc):
[0122]U jednoj realizaciji, R" je izabrano iz grupe koju čine: vodonik, -CF3, -NR<E>R<F>, -(Cj-Ctcikloalkil), -(Cj-G heterocikloalkil), aril ili heteroaril, pri čemu bilo koji takav cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril opciono mogu biti supstituisani grupom C,-Cialkil, Cj-C5cikloalkil, ili halo. U drugoj realizaciji, R" je izabrano iz grupe koju čine: vodonik, -CF3, morfolin, cikloheksil, fenil ili piridil pri čemu bilo koji takav morfolin, cikloheksil, fenil ili piridil može opciono biti supstituisan grupom metil, -F ili -Cl.
[0123]U drugoj realizaciji, R" je grupa opšte formule (V)
[0124]U jednoj realizaciji, T je -N=. U sledećoj realizaciji, T je -CR<iJ=>.
[0125]U jednoj realizaciji, R<2J>je H, F, -Cl, -CH3, ili -CN; u sledećoj realizaciji, R22 je H ili F.
[0126] U jednoj realizaciji, R" je H, F, -Cl, -CH3, ili -CN; u sledećoj realizaciji, R" je -Cl.
[0127] U sledećoj realizaciji R1 je radikal formule (lile):
[0126]U kojoj R" je -(C'-C4 heterocikloalkil), koji je opciono supstituisan grupom C,-C2alkil, C3-C5 cikloalkil, ili halo; u kojoj T predstavlja -Cft"=, a R<22>je H ili F.
[0129]U još jednoj realizaciji, R<2>je radikal formule (llld):
[0130]U jednoj realizaciji, q je 0, 1 ili 2; u još jednoj realizaciji, q je 0 ili 1. U drugoj realizaciji, q je 0.
[0131 ]U jednoj realizaciji, obezbedena su jedinjenja formule (IA) u kojima W je NH, Y je Q, A je grupa:
[0132]U kojoj R<1>predstavlja grupu formule (lica) kako je gore definisano koja je povezana sa grupom Y preko ugljenika koji je susedni sa X<2>,
I u kojoj X<*>predstavlja atom ugljenika, X<5>je atom azota, X<3>je atom azota i X<1>je grupa -CH-, a R'3 je vodonik;
U kojoj je R" grupa:
U kojoj je R" opciono prisutno i predstavlja jedan, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana sa liste koju čine: Ci-Csalkil, (CrCj) haloalkil, (C-Ci) hidroksialkil, C3-C7 cikloalkil, hidroksil i halo; i u kojoj zvezdica predstavlja tačku vezivanja grupe R" za ostatak molekula preko X<4>;
U kojoj je R<J>radikal formule (lllb):
u kojoj z<1>= -CH-, z2 = C, z3 i z<*>su N, a R" je grupa opšte formule (IV) U kojoj Rm je -CH3 ili -CH2OH, a R<21>je -CH3i u kojoj R" je fenil, koji opciono može biti supstituisan sa grupom -CN, -OH, -COOR", G-G alkil, -N(RL)(G-G alkilen )-NR"RJ, -<C,-G alkilen)-NR<H>R<J>, -0-(G-G alkilen)-NRHRJ, -0-(G-G alkilenj-OR", -S-(G-G alkilen)-OR<M>, (G-G heterocikloalkil)-(C-G alkil), i (C5-C7heterocikloalkil)-(Cj-C6cikloalkil), pri čemu bilo koji takav Ct-Cfc alkil, -(G-G alkilen)-, -(G-G alkilen)-, (G-G heterocikloalkil)-(C-G alkil) i (G-G heterocikloalkil)-(G-G cikloalkil) opciono može biti supstituisan grupom C-G alkil, G-G cikloalkil, OR<L>ili halo.
[0133]U jednoj realizaciji su obezbedena jedinjenja formule (IB) u kojima W je NH, Y je Q, A je grupa:
[0134]U kojoj je R<1>grupa formule (lica) kako je gore definisano koja je povezana sa grupom Y preko ugljenika koji je susedni sa X2
I u kojoj jeX4atom ugljenika, X<5>je atom azota, X<1>je atom azota i X<2>je grupa -CH-, a R" je vodonik;
U kojoj R" predstavlja grupu:
U kojoj je R" opciono prisutno i predstavlja jedan, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana sa liste koju čine: G-G alkil, (G-G) haloalkil, (C-C) hidroksialkil, C3-C cikloalkil, hidroksil i halo; i gde zvezdica predstavlja tačku vezivanja grupe R" za ostatak molekula preko X<*>;
gde je R<2>radikal formule (lllb):
U kojoj z<1><=>-CH-,z1 =C,z1iz<4>su N, a R'<7>je grupa opšte formule (IV) U kojoj R<2>° je -CH3 ili -CHiOH, a R<2>' je -CH3i u kojoj R" predstavlja fenil, koji opciono može biti supstituisan sa grupom -CN, -0H, -COOR", G-G alkil, -N(RL)(G-G alkilen) -NR<H>R<J>, -(G-G alkilen) -NR<H>R<J>, -0-(C2-C alkilen)-NR<H>R<J>, -0-(G-G alkilen>-OR\ -S-(G-G alkilen)-OR", (G-G heterocikloalkil)-(C,-C6alkil), i (G-G heterocikloalkil)-(G-G cikloalkil), gde bilo koji takav G-Galkil, -(G-G alkilen)-, -(G-G alkilen)-, (G-Gheterocikloalkil)-(G-G alkil) i (G-C7heterocikloalkil)-(G-G cikloalkil) opciono može biti supstituisan grupom C-G alkil, C3-C cikloalkil, OR<L>ili halo.
[0135] U jednoj realizaciji su obezbedena jedinjenja formule (IC) u kojima W je NH, Y je 0, a A je grupa:
U kojoj je R' grupa formule (lica), kako je gore definisano, koja je povezana sa grupom Y preko ugljenika koji je susedni sa X<2>
I u kojoj X<4>je atom ugljenika, X<5>predstavlja atom azota, XJ je atom azota i X<2>je grupa -CH-, a R" je vodonik;
R" je grupa:
U kojoj je R" opciono prisutno i predstavlja jedan, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana sa liste koju čine: G-G alkil, (G-G) haloalkil, (G-G) hidroksialkil, G-G cikloalkil, hidroksil i halo; i gde zvezdica predstavlja tačku vezivanja grupe R" za ostatak molekula preko X<4>;
R2 je radikal formule (lllb):
gde z<1>= -CH-, z<2>= C,i<!>i z<4>su N, a R" je grupa opšte formule (IV)
U kojoj R<20>predstavlja - CHi ili -CH2OH, a R<21>je -CH3 i R1* je 5 ili 6-točlani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa C-G alkilon, -N(R<L>) (G-G alkilen) -NR"R<J>, ili - (G-G alkilen) -NR<H>R<J>, pri čemu bilo koji takav C-G alkil, -(G-C alkilen)-, -(G-C alkilen)-, (G-G heterocikloalkil)-(C-G alkil) i (G-C heterocikloalkil)-(G-C cikloalkil) opciono može biti supstituisan grupom G-G alkil, G-C cikloalkil, 0R<L>ili halo.
[0136]U jednoj realizaciji su obezbedena jedinjenja formule (ID) u kojoj W je NH, Y jeQ_, a A je grupa:
[0137]R' je grupa formule (lica) kako je gore definisano, koja je povezana sa grupom Y preko ugljenika koji je susedni sa)?
I u kojoj je X1 atom ugljenika, X5 je atom azota, X<3>je atom azota, X<2>je grupa -CH-, a R'3 je vodonik;
Gde je R" grupa:
U kojoj je R" opciono prisutno i predstavlja jedan dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana sa liste koj čine: G-G alkil, (Ci-Ci) haloalkil, (G-C) hidroksialkil, G-G cikloalkil, hidroksil i halo; i gde zvezdica predstavlja tačku vezivanja grupe R" za ostatak molekula preko X<4>;
U kojoj je R2 radikal formule (lllb):
U kojoj z<1>= -CH-, z<1>= C, z<J>i f su N, a R" je grupa opšte formule (IV)
U kojoj Rm je -CH3ili -CHiOH, a R<2>' je -CHj i Ru je 5 ili 6-točlani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa G-C alkil, -N(R<L>)(G-G alkilen)-NR<H>R<J>, ili -(G-G alkilen)-NR<H>R<J>, pri čemu bilo koji takav C-G alkil, -(G-G alkilen)-, -{G-G alkilen)-, (G-G heterocikloalkil)-(G-G alkil) i (G-G heterocikloalkil)-(G-G cikloalkil) opciono može biti supstituisan grupom G-C alkil, G-G cikloalkil, 0R<L>ili halo.
[0138]U jednoj realizaciji su obezbedena jedinjenja formule (IE) u kojoj W je NH, Y jeQ, a A je grupa:
[0139] U kojoj je R'grupa formule (lica) kako je gore definisano, koja je povezana sa grupom Y preko ugljenika koji je susedni sa X<2>
I u kojoj je X" atom ugljenika, X<5>je atom azota, X<3>je atom azota i X<1>je grupa -CH-, a R,J je vodonik; gde R" je grupa:
U kojoj je R<25>opciono prisutno i predstavlja jedan dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana sa liste koju čine: G-C alkil, (Ci-Cj) haloalkil, {G-G) hidroksialkil, G-G cikloalkil, hidroksil i halo; i gde zvezdica predstavlja tačku vezivanja grupe R" za ostatak molekula preko X<4>;
Gde je R<1>radikal sa formulom (lllb):
U kojojz'= -CH-, z'= C, z3 i z<4>su N, a R17 je grupa opšte formule (IV) U kojoj R<20>predstavlja -CH] ili -CH2OH, a R<21>je -CH3 i R" je grupa -<G-G alkil), opciono supstituisana grupom -OH ili -NR"R<J>ili grupa (G-G heterocikloalkil)-(G-G alkil) koja opciono može biti supstituisana sa grupom G-G alkil.
[0140]U jednoj realizaciji su obezbedena jedinjenja formule (IF) u kojima W je NH, Y je 0, a A je grupa:
[0141]U kojoj je R' grupa formule (lica) kako je gore definisano, koja je povezana sa grupom Y preko ugljenika koji je susedni sa X<1>
I u kojoj je X<4>atom ugljenika, X<5>je atom azota, X<3>je atom azota i X<2>je grupa -CH-, a R" je vodonik; U kojoj je R" grupa:
U kojoj je Rij opciono prisutno i predstavlja jedan dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana sa liste koju čine: C-G alkil, (G -G) haloalkil, (G-C*) hidroksialkil, G-C? cikloalkil, hidroksil i halo; i gde zvezdica predstavlja tačku vezivanja grupe Rn za ostatak molekula preko X<4>;
Gde je R<2>radikal formule (lllb):
U kojoj z' = -CH-, z<2>= C, z<1>i z'su N, a R17 je grupa opšte formule (IV)
U kojoj R<20>je -CH3Hi -CH2OH, i R21 je -CH3i R1' je grupa -(G-C*alkil), opciono supstituisana sa grupom -OH ili -NR<H>R<J>ili grupa (G-Gheterocikloalkil)-(G-G alkil) koja opciono može biti supstituisana sa grupom G-G alkil.
[0142]U jednoj realizaciji, jedinjenje formule (I) je izabrano sa liste koju sačinjavaju: 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-pirolidin-1-il-etil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -ilj-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((1S,4R)-4-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-[1,2,4] triazolo [4,3-a]piridin-6-iloksi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilofe -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-it]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,^ tet ra hid ro- naf talen -1- U] - urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3-((S) 1 metil-pirolidin-2il)-[1,2,4]triazolo [4,3-a] piridin-6 iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butit-2-p-totil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-((S)-3-pirolidin-2-il-[1,2,4]triazoto[4,3-a] piirdin-6-iloksi)-1,2,3,4- tet ra hid ro -n af talen -1 - i I] - urea;
1-(5-terc-Butit-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-(3-piperazin-l-ilmetil[1,2,4]triazoloi;4,3-a] piirdin-6-iloksi)-1,2,3,4-tet rahi d ro-n af talen -1 - i 1] - urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-totil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-(3-izopropilamino-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piirdin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-totil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-(6-cijano-piridin-3-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea;
N-(4-01S,4S)-4-[3-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-1,2,3,4tetrahidro-naftalen-1-ilokiii}-piridin-2-i metoksi-acetamid;
1-(5-terc-Butil-2-p-totil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[1-(2-hidroksietil)-1H-indazol-6-oksi]-1,2,3,4-tetra hi d ronaf ta len -1 -i l}- u rea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-((R)-3-pirolidin-2-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piri din-6-i loksi) - 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea;
N-(4-[(1R,4S)-4-[3-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-1,2,3,4tetrahidro-naftalen-1-iloksi} -piridin-2-il>-2-metoksi-acetamid;
1-{5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4RH^ [4,3-a] piridin-6 Hoksi] -1,2,3,4 - tetrah id ro - naf ta len -1 - i l}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolit-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4RM piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-toMt-2H-pirazol-3-U)-3-[(1S,4R)-4-(3-piroMdin-1-Umetil[1,2,4]triazoLo[4,3-aI piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1 -il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolit-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-^^^ -tetrahidro-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-totiU2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-morfoM'n-4-ilmetU triazolo [4,3-a]piridin-6 iloksi ] -1,2,3,4-tetrah idro - naf ta len • 1 -i l] - urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolit-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(3-morfolin-4-ilmetil-feni triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi ] -1,2,3,4-tetrah idro - naf ta len -1 -i l}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3^ triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolit-2H-pirazol-3-il)-3-[0S,4R)-4-(6^ naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi] -1,2,3,4-tetrah idro - naf ta len -1 -i l}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((1S,4R)-4-{3-[1-(2,2-difluoro-etil)-piperidin-4-ilmet«^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-totil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3-(4-hidroksipir«ridin-1-il)-[1l2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-iloksi] -1,2,3,4- tet rahid ro - naf ta len -1 -i l] - urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-n-[(2-hidroksi-etil)-metil-amino]-[1,2,4] triazolo(4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolit-2H-pirazol-3-it)-3-{(1S,4R)-4-[3-({S)-3-hidroksi-pirolidin-1il)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1 -il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-hidroksi-pirolidin-1il)-[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6 iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3-((R)-2-hidroksimetil-pirolidin-1il)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naf ta len-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-2-htdroksimetil-pirolidin-1il)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] piridin-6-iloksi] -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il} -urea;
1-[5-terc-Butil-2-(3-hidroksimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea;
3-[3-terc-Butil-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-metil-piro^^ naf talen-1 - i l}- u reido) - pirazol-1 - i l] - benzo jeva kiseli na eti lestar;
1-[5-terc-Butil-2-(3-hidroksimetil-fenil) -2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-metil-pirolidin-2-il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin 6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-<2-morfolin-4-il-etoksi)-1,2,3,4-tetrahid 1-[5-terc-Butil-2-(4-hidroksimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S, 4R) -4-[3-((S)-1-metil-pirolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}urea;
1-[5-terc-Buttl-2-(4-hidroksirnetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4] triazolo [4,3-aJpiridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea;
V{5-terc-Butil-2-[3-(2-hidroksi-etilsulfanil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-metil-pirolidin-2-il)-[1,2,4] triazolo [4,3 - a] piridi n -6- iloksi ] -1,2,3,4 - tetrahid ro- n af ta le n-1 - i lj- urea;
1-[5-(2-Hidroksi-1,1-dimetil-etil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin1-il-[1,2,4] triazolo [4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(4-hidroksimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,3S)-3-[3-((S)-1-metil-pirolidin-2-il)- [1,2,4] triazolo [4,3-a] piridin - 6 - i loksi] - inda n -1 U} -urea;
1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S, 4R)-4-[3-((R)-3-hidroksi-pirolidin-1il)-[1,2,4] triazolo[4,3-a] piridin-6 iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea;
1-[5-terc-Butil-2-[3-(2-hidroksi-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(1S,4R)-4-{3-piperidin1-il- [1,2,4]triazolo[4,3-a] piriđin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea;
1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoksi) -fenil] -2H-pirazol-3-il}-3-[(1S, 4R)-4-(3-piperidin 1-il-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea;
1-{5-terc-Butil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetilHenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1- il-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea;
1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-hidrol«vetoksi)^
[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1- il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-ptrazol-3-il)-3-((1S,4R)-4-{3-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il) -urea;
1-[5-terc-Butil-2-(3-piperi^ triazolo[4,3-a] piridin-6-iloksi) -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-totil-2H-pirazol-3-il)-3-((^^ [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi}-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1-il)-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-n)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1-morfolin-4-il-etil)-[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-urea;
1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3-{(1S,4R)-4-[3-({S)-1-morfolin-4-il-etil)-[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6 iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il} -urea;
1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-tl)-3-{(1S, 4R)4- [3 - ((S) -1,2-dimetil-pirolidin -2-il) - [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6 iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea;
1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-hidrok5^etoksi^netil)-feni^]-2H-pi^azol-3-^l}-3-[(1S, 4R)-4-(3-pipeirdin 1-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-(3-[1,4]oksazepan-4-il-[1,2,4]tirazolo[4,3-a] piridin-6-iloksi> 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-{3-[4-(2-hidroksi-etil)-pirierazin-1-ilmetil]-fenil]-2H-pirazol-3- (3-piperidin 1-il-[1,2,4] triazolo [4,3-a] piridin-6-iloksi) -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea;
1-(2-terc-Butil-5-p-tolil-3H-imidazol-4-tl)-3-[{1S,4R)-4-(3-piperidin-1-i-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-urea;
H5-terc-Butil-2-[3-(4-hidroksi-pirjeridin^
[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-iloksi)-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea;
1- {5-terc-Butil-2-[3- {2-hidrol«i-etilsulfanjl)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin 1-il-[1,2,4]triazoto[4,3-a] piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-toliI-2H-pirazol-3-il)-3-{(15,4R)-4-[3-(4-hidrol<simetil-piperidin-1-)l)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1 -il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-ptrazol-3-il)-3-[(1S,4SH-(3-piperidin-1-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-iloksi) - 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l -il] -urea;
1-(5-terc-ButU-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3^
[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il] -urea;
1-[5-terc-Butil-2-(4-hidroksimetjl-fenH)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-hidroksi-piperidin-1 H)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] pindin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4RH-[3-((S)-1-izopropil-pirolidin-2il)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-ButU-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-(3-dimetilamino-[1,2,4]triazolo[4,3-a] p1ndin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l -il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tOlil-2H-pirazol-3-il)-3-{(15,4RM^ piridin-6 iloksi] -1,2,3,4-tetrahidro-naftaten-1-it}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(15,4R)-4-[3-((S)-1-etil-pirolidin-2it)-[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-metil-piperidin-2il)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] piridin-6 i loksi] -1,2,3,4 - tetra hid ro - naf tale n -1 -il j - u rea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-hidroksi-piperidin-1il)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-ćiloksi] -1,2,3,4- tetrahidro- naf talen -1 -i l}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-hidroksi-piperidin-1il)-[1,2,4] triazolo[4,3-a] piridin-6iloksi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il] -urea;
1-[5-terc-Butil-2- (4-hidroksimetil-fenil) -2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-metil-piperidin-2-il) - [1,2,4] triazolo [4,3-a] piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftaten-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butit-2-p-tolit-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-hidroksietil-piperidin-1-il)-[1,2,4] triazolo[4,3-a] piridin-6 iloksi] -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il} -urea;
1-[(1S,4R)-4-(3-azepan-1-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4 tetrahidro-naftalen-1 -it] -3-(5-tertbutil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazot-3-iI)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-metilpiperazin-1-i()-[1,2,4]triazolo [4,3-a] piridin-6-itoksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pira2ol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6 iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1 -iljurea;
1-[5-terc-Butil-2-(4-hidroksi-fenil)-2H-pirazol 3 il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4]triazolo [4,3 a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il] -urea;
1-[5-terc-Butil-2-(4-cijano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4S)-4-[3-((S)-1-metil-pirolidin-2il)-[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6 iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(4-hidro^^ [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((1S,4R)-4^ triazolo[4,3-a]pjirdin-6-Uok5i}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-(3-piroUdin-1-it-[1,2,4]triazoto[4,3-a] piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1 -il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-U)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-dimetilamino-1-metil-etil)-[1,2,4] trfazolo[4,3-a]piridin-6 iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1 -il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-U)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-hidroksimetil-piperidin-1il)- [1,2,4] triazolo|4,3-a] piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1 -il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-3-hidroksimetil-piperidin-1il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-i loksi] -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il} -urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-hidroksi-4-metil-piperidin-1il)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3-(1-metil-1-pirolidin-1-il-etil)-[1,2,4] triazrjlo[4,3-a] piridin-6 iloksi] -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1tl)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] piridin-6 iloksi] -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il} -urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolit-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2-metil-piperidin-1il)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] piridin-6 1loksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l -il-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-4-metil-morfolin-3il)-[1,2,4]triazolo (4,3-a]piridin-6 iloksi] -1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1-il} -urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((1S,4R)-4-{3-[(S)-1 -(3-hidroksi-propil)-pirolidin-2-il]- [1,2,4] triazolo [4,3-a] piridin-6-iloksi] -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il) -urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-toliI-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-hidroksimetil-1-metil-pirolidin-2-il)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] piridin-6-iloksi] -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Buttl-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1,4-dimetit-piperazin-2-il}-[1,2,4] triazolo [4,3-a] piridin-6 iloksi] -1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1-il] -urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S) 1,4,4 trimetil-pirolidin-2-il)-[1,2,4] triazolo[4,3-a] piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-metil-piperidin-3il)-[1,2,4] triazolo[4,3-a] piridin-6 iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1 -ilj-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1-metil-piperidin-3il)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] piridin-6 iloksi] -1,2,3,4- tetrah idro - naf talen -1 - i l}- urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3-((R)-1-metil-pirolidin-3il)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] piridin-6 iloksi] -1,2,3,4 - tetrah idro - naf ta len -1 -i l}- urea;
1-5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S, 4R)-4-[3-((2S,4R)-4-fluoro-1-metil-pirolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-hidroksimetil-pirolidin-1il)- [1,2,4] triazolo[4,3-ajpiridin 6-iloksi] 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea;
1 -{5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-it)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-hidroksimetil-pirolidin-1 il) - [1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il] - [1,2,4] triazolo [4,3-a] piridin-6- ilo ksi}-1,2,3,4- tetra hidro - naf talen-1 - il) - u rea; 1-{5-terc-Butil-2-[3-{2-dimetilamino-eto^ [1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-Butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(1S,4R)-4-[3-(cis-2,6-dimetil-pi^ [1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-Butil-2-(3-morfolin-4-ilmetil ^ [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-{5-terc-Butil-2-[3-(4-metil-pir^razin-1-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il]-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperid [1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazot-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-dirnetilarnino-ciklopentil)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] piridin-6 iloksi] -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il] -urea; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,ć-dimetil-piperidin-1-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-[((15,4R)-4-(3-amino-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -urea;1-[5-terc-butil-2-(6-metil-piridin3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,Z,4] triazolo [4,3-a] piridin - 6-iloksi) -1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il] -urea; 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-dimetUamin^^ amino-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6- iloksi )-1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-1-il]- urea; N(5-terc-Butil-2-metoltsi-3-{3-[(1S,4R)-4-{3-piperidin-1-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen- 1-il] -ureido] -fenil) -metansulfonamid; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[8-metil-3 ((S)-1-metil-pirolidin-2-il)- [1,2,4] triazolo [4,3-a] piridin-6-iloksi] -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il] -urea; 1-{5-terc-Butil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[{1S,4R)-4-(3-piperidin [1l2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il] -urea; 1-i3-terc-Butil-1,-metil-1'H-[1,4']bipirazolil-5-il)-3-[(lS,4R)-4-{3-piperidin-1-il-[1,2,4]tirazolo [4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetra hidro - naf talen -1 - i l] - u rea; 1-[3-terc-Butil-1,-(2-dimetilamino-etil)-1'H-[1,4']bipirazolil-5-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-il- [1,2,4] triazolo[4,3-a] piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; N-[5-terc-Butil-2-metoksi-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-metilpirolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-ureido)-fenil]-metansulfonamid; 1-[5-terc-Butil-2-(2-hidroksi-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(15,4R)-4-[3-US)-2-metil-piperidin-1-il)- [1,2,4] triazolo [4,3-a] piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1-il] -urea; 1-(5-terc-Butil-izoksazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -it}-urea; 1-[3-terc-Butil-1,-(2-morfolin-4-il-etil)-l,H-[1,4']bipirazolit-5-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1-il]-urea; l-tS-terc-Butil-r-tS-dimetilamino-propilJ-l'H-n,^] bipirazolil-5-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-[3-terc-Butil-1'-(3-morfolin-4-il-propil)-1'H-[1,4'] bipirazolil-5-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-pipeirdin-1-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-pipeirdin-1-il)-[^^ 1-il}-3-(3-fluoro-5-morfolin-4-il-fenil)-urea; 1-[5-terc-Butil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-2H^ a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-ciklopropil-3-{(1S,4R)-4-[3-(<2S,6R)-2,6-dimetU-pir^ -1,2,3,4 tetrahidro-naftalen-1-il] -urea; 1-[5-terc-Buttl-2-(2-hidrotei-etil)-2H-p^ [1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-^5-te^c-Butil-2-[^(2-dimetila^^ino-etil)-1H-imidazol-4-il]-2H-pirazol-3-il}-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-Butil-2-(2-hidroksi-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-1-metil-piperidin-2-il)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-[5-terc-Butil-2- (2-morfolin-4-il-etil) -2H-pirazol-3-il]-3-{(1S, 4R) -4-[3-((2S, 6R) -2,6-dimetil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-i(15,4R)-4-[3-(8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetra-hidro-na 3-(5-terc-butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoksi) -fenil]-2H-pirazol- 3-ilj-urea; 1-[5-terc-Butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoksi) -fenil] -2H-pirazot-3-ilj-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-oksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-itj-urea; 1-[3-terc-Butil-1'-(2-morfolin-4-il-etil)-1'^ [1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-itoksi] -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-[3-terc-Butil-1--(2-dimetilamino-etilK [1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-l,2,3,4 -tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-(5-terc-Butil-2-metit-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4] tirazolo [4,3-a] piridin-6 iloksi] -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]-urea; 1-[5-terc-Butil-2-(2-dimetilamino-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S, 4R) -4-[3-((S)-Z-metil-pipen'din-1-il)-[l,2,4] triazolo [4,3-a] piridin-6-iloksi] -1,2,3,4-tetrahiđro-naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-Butil-2-(2-piperidin-1-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-rnetil-piperidin-1-il) -[1,2,4] triazolo [4,3-a] piridin-6-iloksi] -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il}-urea; 1-{5-terc-Butil-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-pi^ il) - [1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen-1-ilj -urea; 1- [5-terc-Butil-2-(3-morfolin-4-ilnTCtil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[0S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il}-urea; 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1- il) - [1,2,4] triazolo [4,3-a] piridin-6-iloksi] -1,2,3,4-tetrahidro- naftalen-1-il] -urea; 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-pirolidin-1-il-etil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-pirJeridin-l^ [1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-urea; 1-(5<erc-Butil-2-{3-[2-{etil-me^ [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4 tetrahidro-naftalen-1 -il]-urea; 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-dimetilaminoetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-({S)-2-metil-pipendin-1-il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-{5-terc-Butil-2-t3-(2-piperidin-1-it-etil)-fenil]-2H-pirazot-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-({S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo [4,3-a] piridin-6-iloksi] -1,2,3,4-tetrahidro- naftalen-1-il] -urea; 1-(5-terc-Butil-2-{3-[2-(4-metil-pir^razin il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-it]-urea; 1-{5-terc-Butil-2-[3-{2-[1,4]oksazepan-4-it-etil)-fenil]-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] piridin-6-iloksi] -1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-(5-terc-Butil-2-{3-[2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il^ 1-iL)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piirdin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-Vil]-urea; 1-[5-terc-Buti[-2-(2-hidroksi-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-metilmorfo-4-il)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-(5-terc-Butil-2-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-piirmidin-4-il}-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S, 4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il} -urea; 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-metil-morfolin-4 [1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-iloksi] -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1- tTJ-urea; 1-[5-terc-Butil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-US)-3-metil-morfolin-4-il) - [1,2,4] triazolo [4,3-a] piridin-6-iloksi] -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il} -urea; 1-{5-terc-Butil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-ilrnetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S, 6R) -2,6-dimetil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-Butil-2-(3-pirolidin-1-ilmetil-fen^ [1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1 -[5-terc-Butil-2-[3-(2-pirolidin-1 -il-etoksi)-f enil] - 2H- pir azol-3 - i l] - 3-{(1 S,4R)-4- [3-((2S, 6R)-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-(5-terc-Butil-2-{3-[2-<4-metil-piperazin-1-il)-etoksi]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3- ((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-(5-terc-Butil-2-{3-[2-(etil-metil-amino)-etoksi]-fenil]-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R) -2,6-đimetil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1-il]-urea; 1-[(1S,4R)-4-[3-(4-aza-spiro[2.5]okt-4-il) [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1l2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-3-{5-terc-butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il]-urea; 1-[5-terc-Butil-2-(3-morfolin-4-il-rnetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-metil-pirolidin-2-il)-[1,2,4]tirazoto[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahiđronaftalen-1-il]-urea; 1-(5-terc-Butil-2-[3-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3- <(S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-{5-terc-Butil-2-[3-((R)-2-dimetilarnino-1-metit-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(1S,4R)-4-[3- «S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-Butil-2-[3-((S)-2-dimetilamino-1-metil-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3- ((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il] -urea; 1-[2-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-5-(2-hidrok5i-1,1-dimetiletil)-2H-pirazol-3-il]-3-{{1S,4R)-4- [3-((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-it]-urea; 1-[5-terc-Butil-2-[3-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-pi il) - [1,2,4] triazolo [4,3-a] piridin-6-iloksi] -1,2,3,4-tetrahidro- naftalen-1-il} -urea; H5-terc-Butil-2-[3-(2-dietilamino-etoksi)-fe^^ triazolo [4,3-a] piridin-6-iloksi] -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1- il] -urea; 1-(5-terc-Butil-2-[3-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]tirazoto[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-piperidin-1-il-etoksiH^^ [1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-(5-terc-Butil-2-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoksi]-fenil]-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3- ((S)-2-metilpiperidin-1-il)-t1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-{5-terc-Butil-2-{3-[2-(4-fluoropiperidin-1-il)-etoksi]-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3- «S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il] -urea; 1-(5-terc-Butil-2-[3-[2-(4-metil-[1,4]-diazepan-1-il)-etoksi]-feml]-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4- [3-<(S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-{5-terc-Butil-2-[3-{2-[1,4]oraazepan-4-il-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-rrKtil-piperi [1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-(2-{3-[2-(8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il)-etoksi]-fenil}-5-terc-butil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4- [3-((5)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il] -urea; 1-(5-terc-Butil-2-{3-[2-(etil-metil-amino)-etoksi]-^ [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-itoksi] ■ 1,2,3,4 tetrahidro-naftalen-1 -il}-urea; 1-{5-terc-Butil-2-(3-{2-[(2-rrtetoksi-etil)-metil-amino]-etoksi]-fenil}-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-m piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il} -urea; 1-p-terc-butrt-2-{3-[2-(4-metoksi-piperidin-1-il-etoksi]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3- ((S)-2-metilpiperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-(5-terc-butil-2-{3-[2-(3-oksa-B-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il)-etoksi]-fenil]-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S, 4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi] -1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1 -il]-urea; 1-{5-terc-butil-2-[3-(4-metoksi-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{1S, 4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-il>-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4 -tetrahidro-naftalen-1-iE}-urea; 1-[5-terc-butil-2-(3-{[(2-rnetoksi-etit)-metil-arnino]-metil}-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3- ((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-itoksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-{5-terc-Butil-2-[3-(4-fluoro-piperidin-1-itmetilH^ [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-Butil-2-(3-dimetilaminometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-U [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilok$i]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il} -urea; 1-[5-terc-Butil-2-(3-pirolidin-1-ilmetM^^ triazolo [4,3-a] piridin-6-iloksi] -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-{(1S,4R)-4-[3-(4-aza-spiro[2.5]okt-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-3-{5-terc-butil-2-[3-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il]-urea; 1-[5-terc-Butil-2-(3-piperidin-1-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-{(S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a] piridin-6-iloksi] -1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1 -il] -urea; 1-{5-terc-Butil-2-[3-(4-rnetil-[1,4]diazepan-1-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-it]-3-{(1S,4R)-4-[3-({S) -2-metilpiperidin-1-il)-[1,2,4]tirazoto[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4 -tetrahidro-naftalen-1-il] -urea; 1-{5-terc-Butil-2-[3-((1S,4S)-5-metil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il] -3-{(1S,4R)-4-[3-(lS)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piirdin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il}-urea; 1-[5-terc-Butil-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenilJ-2H-pirazol-3-il]-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-[5-terc-Butil-2-(4-dimetilamirK)metil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(l1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil -piperidin-1-il)-[1,2,4] tri azolo [4,3 -a ] piridin- 6 - i loksi] -1,2,3,4-tetra hidro - naf talen -1 -i l] - u rea; 1-{5-terc-Butil-2- [4- (4-metil-piperazin-1-itmetil) -fenil]-2H-pirazol-3-il]-3-{1S, 4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-Butil-2-[4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-ilmetU^ il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-Butil-2-[4-H-metoksi-piperidin-1-ilnietil)-fenil3-2H-pirazol-3-il}-3-{1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil -piperidin-1-il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-Butil-2-H-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{nS,4R)-4-[3-((S)-2-rnetil-piperidin-1-il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il3-urea; 1-[5-terc-Butil-2-(4-pipeirdin-1-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-i [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il} urea; 1 -[5-terc-Butil-2-[4-(4-f luoro-piperidin-1 -ilmetil)-f enil] -2H- pirazol-3-il]-3-{1 S,4R)-4-[3-( (S )-2-metil-piperidin-1 -il)-[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il} -urea;
1-(5-terc-Butil-2-{4-[(etil-metil-amino)-metil]-fenilJ-2H-pirazol-3-il)-3-{0S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperi [1,2,4] triazolo [4,3-a] piri d i n-6-i loksi ] -1,2,3,4-tetrahidro- naftalen-1-il}-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(4-[[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-metil]-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-({1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il-3-[(1S,4S)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidronafta[en-1-il]-urea;
[0143] Injihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0144]Prema drugom aspektu ovoga pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom (J), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: gde R<1>, W, A i Y imaju isto značenje kako je prethodno navedeno za jedinjenja formule (I); i gde je R<1>grupa (llc) u kojoj R", X<J>, X<3>, X* i X<5>imaju isto značenje kako je prethodno navedeno za jedinjenja formule (I); i gde je R" fenil ili 5- ili 6-točlani monociklični heteroaril, pri čemu je takav fenil ili 5- ili 6-točlani monociklični heteroaril supstituisan grupom -0-(G-G atkilen)-NR<*>R<s>, pri čemu takav C-G alkilen opciono može biti supstituisan sa grupom G-Calkil, G-G cikloalkil, hidroksil ili halo;
R<*>i R<s>su u svakom pojavljivanju nezavisno G-G alkil ili G-G cikloalkil, takav G-C« alkil i G-G cikloalkil je supstituisan sa jednom ili vise grupa 0R<T>, CN ili halo; alternativno, R<s>i R<s>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu formirati 5-11-točlani zasićeni monociklični ili biciklični sistem prstena koji je supstituisan sa jednom ili vise grupa OR<T>, CN, halo, G-G alkil ili C3-C? cikloalkil, a takav G-G alkil i G-G cikloalkil je opciono supstituisan sa grupom G-G alkil, G-G cikloalkil, OR<D>, CN ili halo; a 5-11-točlani zasićeni monociklični ili biciklični prsten opciono sadrži dodatni heteroatom koji je kiseonik ili azot, pomenuti atom azota je opciono supstituisan sa C i-G alkilom ili G-G cikloalkilom gde svaki takav alkil ili cikloalkil opciono mogu biti supstituisani sa grupama G-G alkil, G-G cikloalkil, OR°, CN ili halo; i
R<r>je u svakom pojavljivanju nezavisno vodonik, -CH3ili -GH5.
[0145]Ukoliko je primenljivo, sve poželjne grupe ili varijante ovde opisane za jedinjenja formule (I), (la), (lb) i (Ic) se mogu kombinovati međusobno i primenitimutatis mutandisza jedinjenja formule (J) kako su gore defim'sana.
Upotrebljivost
[0146]Kao što je gore pomenuto jedinjenja iz pronalaska su inhibitori p38MAPK, i stoga mogu da se koriste za lečenje bolesti ili stanja koja imaju koristi od inhibicije enzima p38. Takve bolesti i stanja su poznata iz literature a neka su gore pomenuta. Međutim, jedinjenja se generalno koriste kao anti-inflamatorni agensi, posebno za upotrebu u lečenju respiratornih bolesti. Jedinjenja naročito mogu da se koriste u tretmanu hronične opstruktivne plućne bolesti (COPD), hroničnog bronhitisa, fibroze pluća, pneumonije, akutnog respiratornog distres sindroma (ARD5), emfizema pluća, ili pušenjem indukovanog emfizema, intrinzične (nealergijske) astme i ekstrinzične (alergijske) astme, blage astme, srednje astme, teške astme, astme rezistentne na steroide, neutrofilne astme, bronhijalne astme, astme indukovane vežbanjem, profesionalne astme i astme indukovane bakterijskom infekcijom, cistične fibroze, plućne fibroze i bronhiektazije.
[0147]Pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja iz pronalaska za prevenciju i/ili lečenje bolesti ili stanja koje ima koristi od inhibicije enzima p38.
[0148]U narednom aspektu predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja iz pronalaska za dobijanje leka za prevenciju i/ili lečenje bolesti ili stanja koje ima koristi od inhibicije enzima p38.
[0149]Osim toga, pronalazak obezbeđuje metod za prevenciju i/ili lečenje bilo koje bolesti koja ima koristi od inhibicije enzima p38, pomenuti postupak sastoji od davanja pacijentu, kome je takav tretman potreban, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema ovom pronalasku.
Kompozicije
[0150] Kao što je pomenuto, jedinjenja na koja se pronalazak odnosi su inhibitori p38 kinaze, a korisni su u lečenju nekoliko oboljenja npr. zapaljenskih bolesti respiratornog trakta. Primeri takvih bolesti su navedeni gore i uključuju astmu, rinitis, alergijski sindrom disajnih puteva, bronhitis i hroničnu opstruktivnu bolest pluća.
[0151] Podrazumeva se da će konkretan nivo doze za određenog pacijenta zavisiti od različitih faktora uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi, starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol, ishranu, vreme primene, način primene, brzinu ekskrecije, kombinaciju lekova i ozbiljnost konkretne bolesti koja se leći. Optimalni dozni nivoi i učestalost doziranja će biti određeni kliničkim ispitivanjem, kao što se zahteva u farmaceutskoj struci. Uopšteno, raspon dnevnih doza za oralnu administraciju će se nalaziti u opsegu od oko 0.001 mg do oko 100 mg po kg telesne težine čoveka, često 0.01 mg do oko 50 mg po kg, na primer 0.1 do 10 mg po kg, u jednoj ili podeljenim dozama. Obično, opseg dnevne doze za administraciju inhalacijom će biti u opsegu od oko 0.1 ug do oko 1 mg po kg telesne težine čoveka, poželjno od 0.1 ug do 50 ug po kg, u jednoj ili podeljenim dozama. Sa druge strane, u nekim slučajevima, može biti neophodno koristiti doze izvan ovih granica. Za potrebe ovog pronalaska je poželjna administracija inhalacijom.
[0152] Jedinjenja na koja se pronalazak odnosi, se mogu pripremiti za administraciju bilo kojim putem u skladu sa svojim farmakokinetičkim svojstvima. Oralne kompozicije mogu biti u obliku tableta, kapsula, praškova, granula, pastila, tečnih ili gel preparata, kao što su oralni, topikalni ili sterilni parenteralni rastvori ili suspenzije. Tablete i kapsule za oralnu administraciju mogu da budu predstavljeni u jediničnom doznom obliku i mogu sadržati konvencionalne ekscipijente kao što su vezivna sredstva, na primer sirup, akacija, želatin, sorbitol, tragakant ili polivinil-pirolidon; punila npr. laktozu, šećer, kukuruzni škrob, kalcijum fosfat, sorbitol ili glicin; lubrikant za tabletiranje, npr. magnezijum stearat, talk, polietilen glikol ili silicijum; dezintegrante na primer krompirov škrob, ili prihvatljive agense za vlaženje kao Što je natrijum lauril sulfat. Tablete mogu biti obložene prema postupcima dobro poznatim u normalnoj farmaceutskoj praksi. Oralni tečni preparati mogu biti u obliku, na primer, vodene ili uljane suspenzije, rastvora, emulzije, sirupa ili eliksira ili mogu biti predstavljeni kao suvi proizvodi za rekonstituciju sa vodom ili drugim pogodnim nosačem pre upotrebe. Takvi tečni preparati mogu sadržati konvencionalne aditive kao što su sredstva za suspendovanje, na primer sorbitol, sirup, metil celuloza, glukozni sirup, želatinska hidrogenizovana jestiva mast; emulgatore, npr. lecitin, sorbitan monooleat, ili akacija; ne-vodene nosače (koji mogu da uključuju jestiva ulja), na primer bademovo ulje, frakcionisano kokosovo ulje, uljane estre kao što je glicerin, propilen glikol ili etil alkohol; konzervanse, na primer metil ili propil p-hidroksibenzoat ili sorbinska kiselina, i po želji konvencionalna sredstva za korekciju ukusa ili bojenje.
[0153] Za topikalnu primenu na koži, lek može biti izrađen u obliku kreme, losiona ili masti. Formulacije u obliku kreme ili masti koje se mogu koristiti za lek su uobičajene formulacije dobro poznate u tehnici, na primer kao što je opisano u standardnim farmaceutskim udžbenicima poput Britanske Farmakopeje.
[0154] Aktivni sastojak se takođe može administrirati parenteralno u sterilnom medijumu. U zavisnosti od nosača i koncentracije koja se koristi, lek može biti ili suspendovan ili rastvoren u nosaču. Povoljno, adjuvansi poput lokalnog anestetika, konzervans i sredstva za puferovanje mogu biti rastvoreni u nosaču.
[0155] Međutim, za lečenje inflamatorne bolesti respiratornog trakta, jedinjenja iz ovog pronalaska takođe mogu biti formulisana za inhalaciju, na primer u vidu spreja za nos ili inhalatora za suvi prah ili aerosol. Za isporuku inhaliranjem, aktivno jedinjenje je poželjno u obliku mikročestica. One mogu biti pripremljene pomoću različitih tehnika, uključujući sušenje raspršivanjem, sušenje zamrzavanjem i mikronizaciju. Stvaranje aerosola može da se izvede korišćenjem, na primer, raspršivača pod pritiskom ili ultrazvučnih raspršivača, poželjno pomoću propelantom-pokretanog aerosola sa dozerom ili administracijom mikronizovanih aktivnih jedinjenja bez propelanta, na primer, inhalacione kapsule ili drugi sistemi za obezbeđivanje suvog praha.
[0156] Kao primer, kompozicija iz pronalaska može biti pripremljena u vidu suspenzije za isporuku iz nebulizatora ili u vidu aerosola u tečnom potisnom gasu, na primer za upotrebu u inhalatoru pod pritiskom sa dozerom (pMDI). Stručnjaku su poznati propelanti pogodni za upotrebu u pMDI, i oni obuhvataju CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22 (CCliFi) i HFA-152 (CH«F2i izobutan).
[0157] U poželjnom izvođenju pronalaska, kompozicija iz pronalaska je u obliku suvog praha, za isporuku pomoću inhalatora suvog praha (eng. dry povvder inhaler (DPI)). Poznato je mnogo tipova DPI.
[0158] Mikročestice za isporuku administracijom mogu biti formulisane sa ekscipijentima koji pomažu isporuku i oslobađanje. Na primer, u formulaciji suvog praha, mikročestice mogu biti formulisane sa velikim česticama nosačima koje pomažu protok iz DPI u pluća. Pogodne noseće čestice su poznate i uključuju čestice laktoze; one mogu imati srednji maseni aerodinamički prečnik veći od 90 pm.
[0159]U slučaju formulacije na bazi aerosola, primer je:
Jedinjenje iz pronalaska 24 mg/kanister
Lecitin, NFLiq. Conc. 1.2 mg/kanister
Trihlorofluorometan, NF 4.025 g/kanister
Dihlorodifluorometan, NF 12.15 g/kanister
[0160]Aktivna jedinjenja mogu biti dozirana kako je opisano u zavisnosti koji inhalacioni sistem se koristi. Pored aktivnih jedinjenja, oblici za primenu mogu dodatno sadržati ekscipijente, kao što su na primer propelanti (npr. Frigen u slučaju aerosola sa dozerom), površinski aktivne supstance, emulgatori, stabilizatori, konzervansi, arome, punioci (npr. laktoza u slučaju inhalatora praha) ili, ukoliko je pogodno, druga aktivna jedinjenja.
[0161]Za svrhe inhalacije, dostupan je veliki broj sistema pomoću kojih se aerosoli optimalne veličine čestica mogu generisati i primeniti, korišćenjem inhalacione tehnike koja odgovara pacijentu. Pored korišćenja adaptera (odstojnika, ekspandera) i kruškolikih kontejnera (npr Nebulator®, Volumatic®), i automatskih uređaja koji emituju puferski sprej (Autohaler®), za aerosole sa dozerom, naročito u slučaju praškastih inhalatora, su dostupna brojna tehnička resenja (npr Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® ili inhalatori opisani npr. u EP-A-0505321). Osim toga, jedinjenja iz pronalaska mogu biti davana u više-komornim uređajima čime je omogućeno dostavljanje kombinacija agenasa.
Kombinacije
[0162]Druga jedinjenja mogu da se kombinuju sa jedinjenjima na koja se pronalazak odnosi, za prevenciju i lečenje zapaljenskih bolesti, naročito respiratornih bolesti. Prema tome, predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže terapeutski efikasnu količinu jedinjenja iz pronalaska i jedan ili više drugih terapeutskih agenasa. Podesni terapeutski agensi za kombinovanu terapiju sa jedinjenjima iz ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na: (1) kortikosteroide, kao što flutikazon propionat, flutikazon furoat, mometazon furoat, beklometazon dipropionat, ciklezonid, budezonid, GSK 685698, GSK 870086, QAE 397, QMF 149, TPI-1020; (2) agoniste 62-adrenoreceptora kao što su salbutamol, albuterol, terbutalin, fenoterol i dugodelujuće agoniste 62-adrenoreceptora kao što su salmeterol, indakaterol, formoterol (uključujući formoterol fumarat), arformoterol, karmoterol, GSK 642444, GSK 159797, GSK 159802, GSK 597501, GSK 678007, AZD3199; (3) kombinovane proizvode kortikosteroid/dugodelujući agonist 82 kao što su salmeterol/flutikazon propionat (Advair/Seretide), formoterol/budezonid (Simbicort), formoterol/ flutikazon propionat (Flutiform), formoterol/ciklezonid, formoterol/mometazon furoat, formoterol/ beklometazon dipropionat, indakaterol/mometazon furoat, indakaterol/QAE 397, GSK 159797/GSK 685698, GSK 159802/GSK 685698, GSK 642444/GSK 685698, GSK 159797/GSK 870086, GSK 159802/GSK 870086, GSK 642444/GSK 870086, arformoterol/ciklezonid; (4) antiholinergičke agense, na primer antagoniste muskarinskog-3 (M3) receptora, kao što su ipratropijum bromid, tiotropijum bromid, Aklidinijum (LAS-34273), NVA-237, GSK 233705, Darotropijum, GSK 573719, GSK 961081, QAT 370, QAX 028, EP-101; (5) dvojne farmakološke agoniste M3-antiholinergijkih/82-adreno receptora, kao što su GSK961081, AZD2115 i LAS190792; (6) modulatore leukotriena, npr. antagoniste leukotriena kao što su montelukast, zafirulast ili inhibitore biosinteze pranlukasta ili leukotriena kao što su Zileuton ili BAY-1005, ili antagoniste LTB4 poput Amelubanta, ili FLAP inhibitora poput GSK 2190914, AM-103; (7) inhibitore fosfodiesteraze-IV(PDE-IV) (oralne ili inhalirane), kao što su roflumilast, cilomilast, Oglemilast, ONO-6126, Tetomilast, Tofimilast, UK 500,001, GSK 256066; (8) antihistaminike, na primer selektivne antagoniste histamin-1 (Hl) receptora, poput feksofenadina, citirizina, loratidina ili astemizola ili dvojne antagoniste H1/H3 receptora poput GSK 835726, GSK 1004723, ili selektivne antagoniste histamin-4 (H4) receptora, kao što je ZPL3893787; (9) antitusike, kao što su kodein ili dekstramorfan; (10) mukolitike, na primer N acetil cistein ili fudostein; (11) ekpektorant/mukokinetički modulator, na primer Ambrokol, hipertonične rastvore (npr. slani rastvor ili manitol) ili surfaktant; (12) peptidni mukolitik, na primer rekombinantna humana deoksiribonukleaza I (dornaza-alfa i rhDNase) ili helicidin; (13) antibiotike, na primer azitromicin, tobramicin i aztreonam; (14) ne-selektivne inhibitore COX-1/COX-2, kao što je ibuprofen ili ketoprofen; (15) inhibitore COX-2, poput celekoksiba t rofekoksiba; (16) antagoniste VLA-4, kao što su oni opisani u VVO97/03O94 i W097/02289; (17) inhibitore TACE i inhibitore TNF-a, na primer anti-TNF monoklonska antitela, poput Remicade i CDP-870 i imunoglobulinske molekule TNF receptora, kao što je Enbrel; (18) inhibitore matriks metaloproteaza, na primer MMP-12; (19) inhibitore humane elastaze neutrofila, poput ONO-6818 ili onih opisanih u WO2005/026124, WO20O3/053930 i VVO06/082412; (20) A2b antagoniste kao što su oni opisani u V/O2002/42298; (21) modulatore funkcije hemokinskih receptora, na primer antagoniste CCR3 i CCR8;
(22) jedinjenja koja moduliraju delovanje ostalih prostanoidnih receptora, na primer antagonist tromboksana A;; antagoniste DP1 poput MK-0524, antagoniste CRTH2 poput ODC9101 i OC000459 i AZD1981 i mešane antagoniste DP1/CRTH2 poput AMG 009 i AMG853; (23) agoniste PPAR uključujući PPAR alfa agoniste (kao što fenofibrat), PPAR delta agoniste, PPAR gama agoniste poput Pioglitazona, Rosiglitazona i Balaglitazona; (24) metilksantine poput teofilina ili aminofilina i kombinacije metilksantin/kortikosteroid kao što su teofilin/budezonid, teofilin/flutikazon propionat, teofilin/ciklezonid, teofilin/mometazon furoat i teofilin/beklometazon dipropionat; (25) A2a agoniste kao što su oni opisani u EP1052264 i EP 1241176; (26) antagoniste CXCR2 ili IL-8 kao što su SCH 527123 ili GSK 656933; (27) modulatore IL-R signalizacije kao što su kineret i ACZ 885; (28) antagoniste MCP-1 kao što je ABN-912.
[0163] Pronalazak se takođe odnosi na komplet koji sadrži farmaceutske kompozicije jedinjenja iz pronalaska same ili u kombinaciji ili u smeši sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili ekscipijenata i uređaj koji može biti jedno- ili više -dozni inhalator suvog praha, inhalator ili nebulizator sa dozerom.
Metode sinteze
[0164]U jednom aspektu predstavljenog pronalaska, obezbeđen je postupak za pripremanje jedinjenja iz pronalaska prema opštim postupcima sinteze opisanim u ovom odeljku. U stedećim reakcionim šemama, ukoliko nije drugačije naznačeno, pomenute grupe preuzimaju isto značenje kao one navedene za jedinjenja formule (I).
[0165]Prema potrebi, stručnjak može da uvede, pogodne varijacije konkretno opisanih uslova u ekperimentalnom delu, u cilju prilagođavanja načina sinteze za obezbeđivanje dodatnih jedinjenja iz pronalaska. Takve varijacije mogu uključivati, ali nisu ograničene na, upotrebu odgovarajućih polaznih materijala za dobijanje različitih jedinjenja, pramenu rastvarača i temperature reakcija, zamene reagenasa drugim reagensima sa analognom hemtjskom ulogom, uvođenje ili uklanjanje određenih faza zaštite/deprotekcije funkcionalnih grupa osetljivih na reakcione uslove i reagense, kao i uvođenje ili izbacivanje određenih koraka sinteze usmerenih ka daljoj funkcionalizaciji osnovne hemijske strukture (eng. scaffold).
[0166]Procese koji se mogu koristiti i koji su opisani i prikazani u primerima i šemama, ne treba posmatrati kao ograničenje obima postupaka sinteze dostupnih za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska.
[0167]Opisani postupak je naročito pogodan pošto je podložan odgovarajućim izmenama kroz bilo koju varijantu koja je poznata stručnjaku, da se dobije bilo koje željeno jedinjenje iz pronalaska. Takve varijante su obuhvaćene obimom ovog pronalaska.
[0168]Iz svega gore navedenog, stručnjaku bi trebalo da bude jasno da bilo koja od opisanih grupa može biti prisutna kao takva ili u bilo kojem pravilno zaštićenom obliku.
[0169]Posebno, funkcionalne grupe prisutne u intermedijerima i jedinjenjima i koja mogu generisati neželjene reakcije i nusproizvode, moraju biti propisno zaštićene pre alkilovanja, acilovanja, kuplovanja ili sulfonilovanja. Isto tako, nakon završetka navedenih reakcija može uslediti naknadna deprotekcija tih zaštićenih grupa.
[0170]U predmetnom pronalasku, ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "zaštitna grupa" označava zaštitnu grupu prilagođenu da sačuva funkciju grupe za koju je vezana. Zaštitne grupe se obično koriste za očuvanje amino, hidroksilne, ili karboksilne funkcije. Odgovarajuće zaštitne grupe tako mogu da uključuju, na primer, benzil, benziloksikarbonil, t-butoksikarbonil, alkil ili benzil estre ili slično, koji su dobro poznati onima koji su verzirani u stanje tehnike [za opštu referencu videti T,W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1981)].
[0171]Isto tako, selektivna zaštita i deprotekcija bilo koje od navedenih grupa, na primer uključujući karbonilne, hidroksilne ili amino grupe, može se postići prema dobro poznatim metodama koje se uobičajeno koriste u organskoj hemijskoj sintezi.
[0172]Opciono pretvaranje u so jedinjenja formule (I) ili N-oksida na njihovom piridinskom prstenu može se izvesti odgovarajućim pretvaranjem bilo koje od slobodnih kiselih ili amino grupa u odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli. U ovom slučaju, radni uslovi za opciono pretvaranje jedinjenja u so prema ovom pronalasku su u okvirima uobičajenog stručnog znanja.
[0173]Iz svega gore navedenog, trebalo bi da bude jasno da gore navedeni proces, uključujući sve njegove varijante za dobijanje pogodnih jedinjenja iz pronalaska, može biti pogodno modifikovan tako da se prilagodi reakcionim uslovima za specifične potrebe, na primer izborom odgovarajućih agensa za kondenzovanje, rastvarača i zaštitnih grupa, zavisno od slučaja.
[0174] Na primer, jedinjenje iz pronalaska sa formulom (I) može biti pripremljeno prema postupku ilustrovanom u Semi 1.
[0175]JedfnjenjaOpšte formule (I) mogu biti pripremljena od jedinjenja opšte formule (1a) reakcijom sa jedinjenjem opšte formule (1b1) ili (1b2) gde je R<2>kako je definisano u opštoj formuli (I), u pogodnom rastvaraču kao što je dimetilsulfoksid, 1,4-dioksan, N, N-dimetilformamid ili acetonitril, u prisustvu baze kao što je diizopropiletilamin pri različitim temperaturama, po mogućnosti između sobne temperature i 100<*>C.
[0176]Jedinjenja opšte formule (1b1) i (1b2) su poznata u literaturi ili mogu biti pripremljena od amina opšte formule (1c) prema poznatim postupcima iz literature (npr. videti referencu VV02006009741, EP1609789).
[0177]Jedinjenja opšte formule (1c) su poznata u literaturi ili ih može sintetisati stručnjak sa iskustvom prilagodavanjem odgovarajućih postupaka iz literature (npr. WO2010077836, WO2O06009741, W0200812514, J. Med Chem., 2007, 50, 4016, Bulletin des Societes Chimiques Belges, 1987, 96, 675-709, Organic & Biomolecular Chemistrv, 2006, 4, 4158-4164).
[0178]Jedinjenja opšte formule (1ca), odnosno jedinjenja formule (1c) gde je R<2>grupa formule (lllb), a R", R", z\ z<2>, z3 i z<*>su kao što je gore definisano, mogu biti pripremljena od jedinjenja formula (1e),
pomoću pogodnog redukcionog sredstva kao što je kalaj (II) hlorid, gvožđe, ili gasoviti vodonik sa pogodnim katalizatorom kao što je paladijum na ugljeniku, u pogodnom rastvaraču kao što je metanol, etanol ili sirćetna kiselina, pri različitim temperaturama, poželjno između sobne temperature i 100 T.
[0179]Jedinjenja opšte formule (1e) su poznata u literaturi ili ih mogu pripremiti stručnjaci sa iskustvom u tehnici primenom postupaka iz literature (npr. WO20080340O8, W020110189167, WO2010068258).
[0180]Alternativno, jedinjenja opšte formule (1ca) kako je prethodno definisano, mogu biti pripremljena od jedinjenja formule (1f), gde su R", R,!, z', z<z>, z3 iz<*>kao što je definisano u prethodnom tekstu i gde je PG pogodna kompatibilna zaštitna grupa poznata stručnjacima sa iskustvom u tehnici, kao što je benzil, benzil karbamat ili terc-butil karbamat,
pomoću odgovarajućih uslova deprotekcije kao što su hlorovodonična kiselina, trifluorosirćetna kiselina, ili vodonikom katalizovan npr. paladijum na ugljeniku, u pogodnom rastvaraču kao što je dihlormetan, metanol, etanol ili sirćetna kiselina, pri različitim temperaturama, poželjno između 0 °C i 100 " C.
[0181] Jedinjenja opšte formule (1f) mogu biti pripremljena reakcijom jedinjenja formule (1g), pri čemu su R17, R",z\z<2>, z! i z<4>kao što je gore definisano sa jedinjenjima formule (Ih) kao gore navedeno gde je PG odgovarajuća zaštitna grupa poznata stručnjacima sa iskustvom u tehnici, kao Što je benzil, benzil karbamat ili terc-butil karbamat, korišćenjem odgovarajućih uslova kao što je prisustvo baze poput kalijum karbonata ili diizopropiletilamina ili pod Buchvaldovim uslovima (sa katalizatorom kao što je Pd(0Ac)2, Ugandom kao što je 2,2-bis (difenilfosfino)-l ,1'-binaftil i bazom poput natrijum terc-butoksida), u pogodnom rastvaraču kao što je toluen ili tetrahidrofuran, pri različitim temperaturama, poželjno između sobne temperature i 150 °C.
[0182]Jedinjenja opšte formule (1g) i (Ih) su poznata u literaturi ili ih mogu pripremiti stručnjaci sa iskustvom u tehnici prilagodavanjem odgovarajućih postupaka iz literature (npr. WO2011042389, Chemistry-A European Journal, 2011, 17, 6606-6609, S6606/1-S6606/38).
[0183]Jedinjenja opšte formule (1a) se mogu pripremiti prema postupku ilustrovanom u Semi 2.
[0184]Jedinjenja opšte formule (1a) mogu biti pripremljena od jedinjenja opšte formule (2a) reakcijom sa jedinjenjem opšte formule (2b), (2c) ili (2d) gde je G odgovarajuća hemijska grupa poznata stručnjacima sa iskustvom u tehnici, izabrana tako da olakša odgovarajuću reakciju kuplovanja kao što je nukleofilna izmena ili metalom katalizovano unakrsno kuplovanje: Na primer u slučajevima kada Y predstavlja -0-, primeri G mogu uključivati halogen ili pogodnu odlazeću grupu kao što je mezilat ili triflat. Primeri uslova kuplovanja koji se koriste mogu obuhvatiti korišćenje baze kao što je natrijum hidrid ili kalijum terc-butoksid i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon u pogodnom rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid, toluen, 1,4-dioksan ili acetonitril na različitim temperaturama, poželjno između sobne temperature i 150 "C. Na primer, u slučajevima kada Y predstavlja -O-, a G je -OH ili -SH metoda za obavljanje ovog kuplovanja može uključivati Mitsunobu uslove (dietilazodikarboksilat/trifenilfosfin) u pogodnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan u opsegu temperatura, poželjno između - 10 T i 100 °C. Na primer, u slučajevima kada Y predstavlja -0-, a G je grupa kao što je halogen, triflat ili borna kiselina/estar metod za obavljanje ovog kuplovanja može biti u uslovima kuplovanja sa metalnim katalizatorom (npr. paladijum ili bakar) u prisustvu pogodnog Uganda kao što je Xantphos ili 1,10-fenantrolin u prisustvu baze kao što je cezijum karbonat u pogodnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, 1,4-dioksan ili N, N-dimetilformamid na različitim temperaturama poželjno između -10<*>C i 150<*>C.
[0185]Jedinjenja formule (2b) su komercijalno dostupna, ili su poznata u literaturi ili se mogu sintetisati od jedinjenja formule (2e), gde su R<*>i R<*>kao što je definisano za jedinjenja formule (I), prilagodavanjem odgovarajućih postupaka iz literature (npr. WO 2006133006), ili korišćenjem postupaka koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici kao što je reagovanje (2e) sa pogodnim agensom za alkilovanje poput dibromoetana ili brometanola u prisustvu pogodne baze kao što je natrijum hidrid ili kalijum karbonat u pogodnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, 1,4-dioksan ili N, N-dimetilformamid na različitim temperaturama, poželjno između -10 °C i 150 °C, ili reakcijom (2e) sa pogodnim aldehidom u prisustvu agensa za redukovanje poput natrijum triacetoksiborohidrida u odgovarajućem rastvaraču kao što je dihloroetan ili tetrahidrofuran na različitim temperaturama poželjno između -10 °C i 100 °C.
[0186]Jedinjenja formule (2e) su komercijalno dostupna ili su poznata u literaturi ili ih mogu sintetisati stručnjaci sa iskustvom, korišćenjem postupaka iz literature.
[0187]Jedinjenja formule (2c) mogu da se sintetišu iz jedinjenja formule (2f).
[0188]U kojoj za X' i R'1 važe definicije date za jedinjenja formule (I), G je grupa kao što je halogen, -O-PG ili -SPG gde PG predstavlja zaštitnu grupu kao što je triizopropilsilil ili terc-butildimetilsilil (metode za čije uvođenje i uklanjanje su dobro poznate stručnjacima), a J može predstavljati grupe kao što je halogen, -NHj, -OH, -SH, -COOH , -SOiCl koje mogu biti modifikovane pomoću postupaka iz literature za uvođenje odgovarajuće grupe R'° od strane stručnjaka. Na primer, u slučajevima kada je J halogen, može se koristiti metod kao što je nukleofilna supstitucija sa pogodnim alkoholom, aminom ili tiolom u prisustvu pogodne baze kao Što je natrijum hidrid, trietilamin ili kalijum karbonat u pogodnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, 1,4-dioksan ili N, N-dimetilformamid, na različitim temperaturama poželjno između -10 °C i 150 "C. Na primer, u slučajevima kada J predstavlja -NHj, -OH ili -SH, može se koristiti metod kao što je alkilacija, sa pogodnim agensom za alkilovanje kao što je alkil halid u prisustvu pogodne baze kao što je natrijum hidrid ili kalijum karbonat u pogodnom rastvaraču kao Što je tetrahidrofuran, 1,4-dioksan ili N, N-dimetilformamid, na različitim temperaturama, poželjno između -10°Ci 150<*>C. Na primer, u slučajevima kada J predstavlja -COOH ili -SO2CI može se koristiti metod kao što je reakcija sa pogodnim aminom u prisustvu pogodne baze kao što je trietilamin ili reagens za kuplovanje kao što je HATU u pogodnom rastvaraču kao Što je tetrahidrofuran, 1, 4-dioksan ili N, N-dimetilformamid, na različitim temperaturama poželjno između -10 °C i 150 °C.
[0189] Jedinjenja formule (2da), odnosno jedinjenja formule (2a) gde X<1>= C mogu biti pripremljena prema postupcima opisanim u donjoj Šemi 3:
[0190]Jedinjenja opšte formule (2da) kako je gore definisano mogu se pripremiti iz jedinjenja opšte formule (3e) pomoću pogodnog oksidansa poput hloramina T, olovo tetraacetata ili fenil jod (III) diacetata, u pogodnom rastvaraču kao što je dihlormetan ili etanol na različitim temperaturama, poželjno između sobne temperature i 100°C.
[0191]Jedinjenja opšte formule (3e) mogu biti pripremljena od jedinjenja opšte formule (3a) reakcijom sa aldehidom opšte formule (3c) kako je gore navedeno.
[0192]U pogodnom rastvaraču kao Što je etanol ili tetrahidrofuran na različitim temperaturama, poželjno između sobne temperature i 80 °C.
[0193]Jedinjenja formule (3c) su komercijalno dostupna, ili su poznata u literaturi ili ih mogu dobiti stručnjaci sa iskustvom, pomoću postupaka iz literature.
[0194]Alternativno, jedinjenja formule (2da) mogu da se pripreme od jedinjenja formule (3d) pomoću pogodnog agensa za dehidrataciju, kao što su Burgess-ov reagens, trifenil fosfin i heksahloretan, fosfor oksihlorid, sirćetna kiselina ili Mitsunobu uslovi (dietilazodikarboksilat/trifenilfosfin/trimetitsililazid), u odsustvu ili u prisustvu pogodnog rastvarača kao što je tetrahidrofuran, toluen ili NMP, na različitim temperaturama, poželjno između sobne temperature i 150 °C.
[0195]Jedinjenja formule (3d) se mogu dobiti od jedinjenja formule (3a) reakcijom sa jedinjenjem opšte formule (3b1) pomoću pogodnih agensa za acilovanje/dehidrataciju, kao što je trifenilfosfin/ trihloroacetonitril u prisustvu baze kao što je diizopropiletilamin, u pogodnom rastvaraču kao što je dihlormetan ili acetonitril, na različitim temperaturama, poželjno između sobne temperature i 150°C.
[0196]Ili pomoću reakcije sa jedinjenjem opšte formule (3b2) u prisustvu baze kao što je diizopropiletilamin, u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan ili THF na različitim temperaturama poželjno između -10 °C i temperature ključanja rastvarača.
[0197]Jedinjenja formule (3b1) i (3b2) su komercijalno dostupna, poznata u literaturi ili ih mogu dobiti stručnjaci sa iskustvom, pomoću postupaka iz literature.
[0198] Alternativno, jedinjenja formule (2da) kako je gore definisano mogu da se pripreme u skladu sa postupkom u Shemi4:
[0199]Jedinjenja opšte formule (2da) mogu biti pripremljana od jedinjenja opšte formule (4c) u kojoj G<2>može predstavljati grupe kao što je halogen, CHO, -COOH, -COOEt i SOjCl.
[0200] Na primer, jedinjenja opšte formule (2da) mogu biti pripremljena od jedinjenja opšte formule (4c), gde G<J>predstavlja halogen, korišćenjem metode kao Što je metalom (npr. paladijum) katalizovano kuptovanje sa pogodnim R"G5 derivatom u kome je G<5>grupa kao što je boranatna kiselina/estar ili stanan u pogodnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan na različitim temperaturama, poželjno između sobne temperature i 150 °C. Alternativni postupak može da obuhvata zamenu navedenog halogena sa pogodnom grupom R"H (kao Što je ona koja sadrži -NH, -OH ili -SH grupu) u prisustvu baze kao što je natrijum hidrid, kalijum terc-butoksid ili N,N- dietilizopropilamin u pogodnom rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid, toluen, 1,4-dioksan ili acetonitril pri različitim temperaturama, poželjno između sobne temperature i 150 "C.
[0201]Grupa G<J>takođe može da se transformiše od grupa kao što je halogen u grupe kao što su -CHO, -COOH, -COOEt i SOiCl pomoću metoda insercije metala poznatih prosečnom stručnjaku, kao što je paladijum kataliza, Grignardovo formiranje ili izmena litijum halogen.
[0202]Jedinjenja opšte formule (2da) u kojoj je R" grupa, kao što je -CH2-NR<*>R<B>, -C(0)N(R<c>)-(C2-C4alkilen)-NR<*>R<E>, -C(0)N(R<c>)-(C3-C7ciktoalkilen)-NR<A>R<B>, -C(0)N(R<c>)-(C2-C6alkilen)-OR<D>, -C (0)N(R<c>)-(C3-C7cikloalkilen)-OR<D>, -C(0)N(R<A>R<B>), -S(0)iN(R<c>)-(C2-C6alkilen)-NRAR<8>, -S(0)2N (R<c>)-(C3-C7cikloalkilen)-NR<A>R<s>, -S(0)2NRc)-(C2-C6alkilen)-OR° ili -S(Q)2N(R<C>)-(C3-C7cikloalkilen) -OR<D>mogu biti pripremljena od jedinjenja opšte formule (4c), gde G<1>predstavlja -CHO, -COOH, -COOEt i - S02CI, reakcijom sa pogodnim aminom, kao što je HNR<A>R" itd. korišćenjem metoda kao što je redukciona a mi nacija (korišćenjem reagensa kao što je natrijum triacetoksiborohidrid) ili formiranjem amida/sulfonamida u prisustvu pogodnih reagensa kao što je HATU sa bazom kao što je N,N- dietilizopropilamin ili trimetilaluminijum u pogodnom rastvaraču kao Što je dihlorometan, N,N-dimetilformamid, toluen, 1,4-dioksan ili acetonitril pri različitim temperaturama, poželjno između sobne temperature i 150 "C.
[0203]Jedinjenja opšte formule (4c) gde G<2>predstavlja grupu kao što je -COOEt, mogu da se sintetišu od jedinjenja opšte formule (4a) reakcijom sa jedinjenjem poput dietiloksalata u prisustvu kiseline kao što je sirćetna kiselina, na raznim temperaturama, poželjno između sobne temperature i 120 "C.
[0204]Jedinjenja koja imaju opštu formulu (4c) u kojoj G<2>predstavlja grupu kao što je brom ili hlor, mogu biti sintetisana od jedinjenja opšte formule (4b) reakcijom sa jedinjenjem kao što je N-hlorosukcfnimid ili N-bromosukcfnimid u rastvaraču kao što je hloroform pri različitim temperaturama, poželjno između -10 "C i sobne temperature.
[0205] Jedinjenja opšte formule (4b) mogu da se sintetišu od jedinjenja opšte formule (4a) reakcijom sa jedinjenjem kao što je dietoksimetilacetat na različitim temperaturama, poželjno između sobne temperature i 100 'C.
[0206] Jedinjenja opšte formule (2db), odnosno jedinjenja formule (2d) gde X<*>predstavlja azot, mogu biti pripremljena od jedinjenja opšte formule (4b) gde je X<4>= NH, reakcijom sa pogodnim agensom za alkilovanje R" u prisustvu baze kao što je cezijum karbonat u pogodnom rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid na različitim temperaturama, poželjno između sobne temperature i 150 'C.
[0207]Alternativno, jedinjenja opšte formule (laa), odnosno jedinjenja formule (1a), u kojoj X4 predstavlja CH, može biti pripremljeno prema postupku ilustrovanom u Šemi 5.
[020S]Jedinjenja opšte formule (laa) mogu biti pripremljena od jedinjenja opšte formule (5e) u kojoj PG predstavlja prikladnu zaštitnu grupu poznatu u tehnici kao Što je Boe pomoću odgovarajućih uslova deprotekcije kao što je trifluorosirćetna kiselina u rastvaraču kao što je dihlorometan na različitim temperaturama, poželjno između -10 "Ci sobne temperature.
[0209]Jedinjenja opšte formule (5e) mogu biti pripremljena od jedinjenja opšte formule (5d) upotrebom pogodnog agensa za dehidrataciju, kao što su Burgess-ov reagens, trifenil fosfin i heksahloretan, fosfor oksihlorid, sirćetna kiselina ili Mitsunobu uslovi (dietilazodikarboksilat/trifenilfosfin/trimetilsililazid), u odsustvu ili u prisustvu pogodnog rastvarača kao što je tetrahidrofuran, toluen ili NMP, na različitim temperaturama, poželjno između sobne temperature i 120 °C.
[0210]Jedinjenja opšte formule (5d) mogu biti pripremljena od jedinjenja opšte formule (5c) reakcijom sa jedinjenjem opšte formule (3b1) kako je prethodno definisano, korišćenjem pogodnog agensa za acilovanje/đehidrataciju, kao što je trifenilfosfin/tirhloroacetonitril u prisustvu baze kao što je diizopropiletilamin, u pogodnom rastvaraču kao što su dihlorometan ili acetonitril, na različitim temperaturama, poželjno između sobne temperature i 150 'C, ili reakcijom sa jedinjenjem opšte formule (3b2) kao što je gore definisano, u prisustvu baze kao što je diizopropiletilamin, u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan ili THF na različitim temperaturama, poželjno između -10 "C i temperature ključanja rastvarača.
[0211]Jedinjenja opšte formule (5c) mogu biti pripremljena od jedinjenja opšte formule (5b) gde je G<3>pogodna odlazeća grupa kao što je halogen, reakcijom sa reagensom kao što je hidrazin monohidrat u pogodnom rastvaraču kao što je etanol, na raznim temperaturama poželjno između sobne temperature i 100 °C.
[0212]Jedinjenja opšte formule (5b) mogu biti pripremljena od jedinjenja opšte formule (5a) reakcijom sa pogodnom zaštitnom grupom reagensa koji je u tehnici poznat kao Boe anhidrid u prisustvu baze kao što je trietilamin u pogodnom rastvaraču kao što je dihlormetan ili tetrahidrofuran na različitim temperaturama poželjno između sobne temperature i 100 °C.
[0213]Jedinjenja opšte formule (5a) se mogu sintetisati postupcima opisanim gore za sintezu (1a). [0214] Jedinjenja opšte formule (2aa), odnosno jedinjenja formule (2a) gde je Y = 0, W = NH i PG je pogodna zaštitna grupa kao Što je trifluoroacetat mogu biti pripremljena prema postupku ilustrovanom u Šemi 6:
[0215]Jedinjenja opšte formule (2aa) mogu biti pripremljena od jedinjenja opšte formule (6b) i (6c) uklanjanjem zaštitne grupe PG korišćenjem metoda poznatih u tehnici kao što je pomoću vodenog rastvora natrijum hidroksida u rastvaraču kao što je metanol, na različitim temperaturama, poželjno između sobne temperature i 100 °C.
[0216]Jedinjenja opšte formule (6b), u kojoj je PG zaštitna grupa, poželjno tnftuoroacetamid, a -OH grupa se postavlja na cikloalkilenski deo prstena, se mogu pripremiti od jedinjenja opšte formule (6a) upotrebom hiralnog reduktivnog postupka kao što je upotreba mravlje kiseline i RuCl [S,S-Tsdpen (p-cymen)] u prisustvu baze kao što je trietilamin u rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid na različitim temperaturama, poželjno između sobne temperature i 150 °C. Biće prepoznato da jedinjenja formule (6a) mogu biti homohiralna kao što je ilustrovano ili mogu biti suprotni enantiomeri ili racemati.
[0217]Stručnjaci će razumeti da svaka kombinacija stereocentara u (2aa) može biti pripremljena korišćenjem oba enantiomera (6a) i korišćenjem RuCl[R,R-Tsdpen (p-cymen)] ili RuCl [S,S-Tsdpen (p-cymen)], Jedinjenje (2a) je izdvojeno bez definisanih stereocentara ali bilo koja kombinacija se može dobiti pomoću postupka ilustrovanog u Semi 2.
[021B]Jedinjenja formule (6a) se mogu dobiti od jedinjenja formule (6d)
primenom pogodnog oksidansa kao što su kalijum permanganat i magnezijum sulfat u pogodnom rastvaraču metanol/voda na različitim temperaturama, poželjno između sobne temperature i tačke ključanja rastvarača. Biće prepoznato da jedinjenja formule (6d) mogu biti homohiralna kao što je ilustrovano ili mogu biti suprotni enantiomeri ili racemati.
[0219]Jedinjenja formule (6d) mogu da se pripreme od jedinjenja formule (6e) gde je PG pogodna zaštitna grupa kao što je trifluoroacetat ili terc-butil karbonat: korišćenjem etil trifluoroacetata ili di-terc-butil dikarbonata u prisustvu baze kao Što je trietilamin ili diizopropiletilamin u rastvaraču kao što je metanol ili dihlormetan, na različitim temperaturama, pogodno između 0 °C i tačke ključanja rastvarača. Biće prepoznato da jedinjenja formule (6e) mogu biti homohiralna kao što je ilustrovano ili mogu biti suprotni enantiomeri ili racemati.
[0220]Jedinjenja formule (6e) su poznata u literaturi i mogu ih pripremiti stručnjaci u tehnici prilagodavanjem postupaka iz literature (npr. za S-(+)-1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen vidi Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: 1985, 2039-44, za (S)-(+)-8-amino-5,6,7,8-tetrahidrohinolin vidi Journal of Organic Chemistrv, 2007, 72, 669-671 i za 1-aminoindan vidi Tetrahedron Letters, 2011, 52, 1310-1312).
Pošti eksperimentalni detalji
[0221]Skraćenice korišćene u eksperimentalnom delu: AcOH = sirćetna kiselina; aq. = vodeni; DCM = dihlorometan; DIAĐ = diizopropil azodikarboksilat; DIPEA = diizopropiletilamin; DMAP = N,N- dimetilaminopiridin; DMF = N,N-dimetilformamid; DMSO = dimetilsulfoksid; EDC = 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil) karbodiimid hidrohlorid; EtOAc = etil acetat; EtOH = etanol; Et20 = dietil etar; Et3N = trietilamin; EtNiPr2= diizopropiletilamin; FCC = fleš kolonska hromatografija; H = sat; HATU = 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1J3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat; HOBt = 1-hidroksi-benzotriazol; HPLC = tečna hromatografija visoke performanse; IMS = Industrijski metil alkohol; LCMS = tečna hromatografija sa masenom spektrometrijom; NaOH = natrijum hidroksid; MeCN = acetonitril; MeOH = MeOH; min = minuti; NH3= amonijak; NMR = nuklearna magnetna rezonanca; RT = Sobna temperatura; Rt = retenciono vreme; Sat. = Zasićen; SCX-2 = jaka katjonsko izmenjivačka hromatografija; TFA = trifluorosirćetna kiselina; THF = tetrahidrofuran; H20 = voda; IMS = Industrijski metil alkohol; Xantphos = 4,5-Bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten; X - Select = Waters X-Select HPLC kolona; IPA = propan-2-ol; LDA = litijumdiizopropilamid; MDAP = maseno usmereno samo- prečišćavanje; MeOH = metanol; PhsP = trifenilfosfin; TBAF - tetrabutilamonijum fluorid.
[0222]U postupcima koji slede, posle svakog polaznog materijala, obično je dato pozivanje na broj Intermedijera/Primera. Iskusnom hemičaru je ovo obezbeđeno samo kao pomoć. Polazni materijal ne mora obavezno biti dobijen iz navedene šarže.
[0223]Kada se vrši pozivanje na upotrebu "slične" ili "analogne" procedure, što će biti jasno onima sa iskustvom u struci, takav postupak može uključivati manje varijacije, na primer temperature reakcija, količine reagensa/rastvarača, trajanja reakcija, uslova obrade ili uslova hromatografskog prečišćavanja.
[0224]Nomenklatura struktura je asignirana pomoću Autonom 2000 Name softvera kompanije MDL Inc. Kada nomenklatura struktura nije mogla biti asignirana pomoću AutoNom-a, korišćen je ACD/Name softverski alat ACD/Labs Izdanje 12.00 Product Version 12.5 (Build 45133, 16 Dec 2010). Stereohemijska asignacija jedinjenja se zasniva na poređenju sa podacima predstavljenim u WO2008/043019 za ključne intermedijere. Ukoliko drugačije nije naznačeno, sve reakcije su izvedene u bezvodnim uslovima i atmosferi azota ili argona. Ukoliko nije drugačije naznačeno sve transformacije su izvedene na ambijentalnoj temperaturi (sobna temperatura).
[0225]NMR spektri su dobijeni na Varian Unity Inova 400 spektrometru sa 5mm inverznom trostruko rezonantnom detektorskom sondom koja radi na 400 MHz ili na Bruker Avance DRX 400 spektrometru sa 5 mm inverznom detektorskom trostruko rezonantnom TXI sondom koja radi na 400 MHz ili na Bruker Avance DPX 300 spektrometru sa standardnom 5mm dvofrekventnom sondom na 300 MHz. Pomeraji su dati u ppm u odnosu na tetrametilsilan (6 = 0 ppm). J vrednosti su date u Hz. NMR spektri su asignirani pomoću DataChord Spectrum Analvst Verzije 4.0.b21 ili Spin Works verzije 3.
[0226]Kada su produkti prečišćeni fleš hromatografijom na koloni, 'flash silika' se odnosi na silika gel za hromatografiju, 0.035 do 0.070 mm (220 do 440 mesh) (npr. Fluka silika gel 60), i primenjeni pritisak azota do 10 p.s.i. za ubrzano eluiranje u koloni ili upotrebu CombiFlash® Companion sistema za prečišćavanje ili upotrebu Biotage SP1 sistema za prečišćavanje. Svi rastvarači i komercijalni reagensi su upotrebljeni kako su dobijeni.
[0227]Jedinjenja prečišćena preparativnom HPLC su prečišćena korišćenjem C18-reverzno-fazne kolone (100 x 22.5 mm i.d. Genesis kolona sa veličinom čestica 7 pm), ili fenil-heksil kolone (250 x 21.2 mm i.d. Gemini kolona sa veličinom čestica 5 um), UV detekcija između 220 - 254 nm, protok 5-20 ml/min), eluiranje sa gradientima od 100-0 do 0-100% voda/acetonitril (sa sadržajem 0.156 TFA ili 0.1* mravlje kiseline) ili voda/MeOH (sa sadržajem 0.1% TFA ili 0.1* mravlje kiseline), ili C18-reverzno-fazne kolone (19 x 250 mm, XBridge OBD, veličina čestica 5 um), eluiranje sa gradientima od 100-0 do 0-IOOtS voda/acetonitril (sa sadržajem 0.1% NK.0H); ili ChiralPak IC kolone (10 x 250 mm i.d., veličina čestica 5 um), ukoliko nije drugačije naznačeno. Frakcije koje sadrže traženi proizvod (identifikovan LCMS analizom) su sakupljene, organski rastvarač je uklonjen uparavanjem, a preostali vodeni ostatak je liofilizovan, da se dobije finalni proizvod. Proizvodi prečišćeni preparativnom HPLC su izdvojeni u obliku slobodne baze, formijata ili TFA soli, ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0228]korišćeni su sistemi za tečnu hromatografiju sa masenom spektroskopijom (LCMS) i HPLC:
Postupak 1
[0229]"Waters Platform LC" kvadrupolni maseni spektrometar sa C18 reverzno-faznom kolonom (30 x 4.6 mm Phenomenex Luna veličina čestica 3 um), eluiranje sa A: voda + 0.1% mravlja kiselina; B: acetonitril + 0.1% mravlja kiselina. Gradijent:
[0230]Detekcija - MS, ELS, UV (200 pL podeliti na MS sa in-line HP 1100 DAD detektorom). MS metod jonizacije - Elektrosprej ( pozitivan I negativan jon).
Postupak 2
[0231] VVatersov ZMD kvadripol maseni spektrometar sa C18-reverzna-faza stubom (30 x 4,6 mm Phenomenex Luna , veličina čestica 3 pm), eluiranje sa A: voda + 0,1 % mravlja kiselina; B: acetonitril + 0,1 % mravlja kiselina. Gradijent:
[0232]Detekcija - MS, ELS, UV ( 200 uL podeliti na MS sa in-line Waters 996 DAD detektorom ). MS metod jonizacije - Elektrosprej ( pozitivan I negativan jon).
Postupak 3
[0233]Watersov ZMD kvadripol maseni spektrometar sa C18-reverzna-faza stubom ( 30 x 4,6 mm Phenomenex Luna, veličine čestica 3 um), eluiranje sa A: voda + 0,1 % mravlja kiselina; B: acetonitril + 0,1 % mravlja kiselina. Gradijent:
[0234]Detekcija - MS, ELS, UV ( 200 uL podeliti na MS sa in-line HP 1100 DAD detektorom). MS metod jonizacije-Elektrosprej ( pozitivan I negativan jon).
Postupak4
[0235] VG Platform II quadrupole spektrometar sa C 18-reverzna-faza stubom (30 x 4,6 mm Phenomenex Luna, veličine čestica 3 um), eluiranje sa A: voda + 0,1 36 mravlja kiselina; B: acetonitril + 0,1 % mravlja kiselina. Gradijent:
[0236] Detekcija - MS, ELS, UV ( 200 uL/min podeliti na ESI izvor sa in-line HP 1050 DAD detektorom). MS metod jonizacije- Elektrosprej ( pozitivan I negativan jon).
Postupak 5
[0237] Waters micromass ZQ2000 quadrupole maseni spektrometar sa Acquity BEH C18 1,7 um 100 x 2,1 mm, Acquity BEH Shield RP18 1,7 um 100 x 2,1 mm ili Acquity HSST3 1,8 um 100 x 2,1 mm, održavani na 40° C. Eluiranje sa A: voda + 0,1 % mravlja kiselina; B: acetonitril + 0,1 % mravlja kiselina. Gradijent:
[0238]Detekcija- MS, UV PDA. MS metod jonizacije - Elektrosprej (pozitivan I negativan jon).
Postupak 6
[0239]Phenomenex Gemini C18-reverzna-faza stub ( 250 x 21,20 mm, čestice veličine 5 pm), ), eluiranje sa A: voda + 0,1 % mravlja kiselina; B: CH3CN + 0,1 % mravlja kiselina. Gradijent - 90% A/10% B do 2% A/98% B tokom 20 min - protok 18 ml/min. Detekcija - In-line UV detector podešen na 254 nM talasne dužine.
Postupak7
[0240]Agilent 1260 infinity sistem za prečišćavanje. Stub: XSELECTCSH Prep C18 OBD, čestica veličine 5 um, 30 x 150 mm, RT. Eluiranje sa A: voda +■ 0,1 % mravlja kiselina; B: CH3CN + 0,1 % mravlja kiselina. Gradijent - 90% A/10% B do 2% A/95% B tokom 22 min - protok 60 ml/min. Detekcija - In-line Agilent 6100 serija single Quadrupole LC/MS.
Postupak 8
[0241] Agilent 1260 infinitv sistem za prečišćavanje. Stub: XBridge Prep C18, veličine čestica 5 pm, 30 x 150 mm, RT. Eluiranje sa A: voda + 0,1 % amonijak; B: CH3CN + 0,1 % amonijak. Gradijent - 90% A/10% B do 2% A/95% B tokom 22 min - protok 60 ml/min. Detekcija - In-line Agilent 6100 serija single CJuadrupole LC/MS.
[0242] Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC): trebalo bi prepoznati da pik endotermne reakcije, koji je meren, zavisi od brojnih faktora, uključujući mašinu koja je korišćena, stopu zagrevanja, kalibracioni standard, vlažnost I čistoću uzorka koji je korišćen,
[0243] Tačke topljenja navedene u eksperimentima su procenjene na osnovu početnih pikova endotermne reakcije, registrovanih tokom DSC analize.
[0244] Stručnjaci treba da razumeju da, kada se koristi izraz "delimična mravlja so", namera je da se identifikuju derivati gde je samo deo osnovnog jedinjenja pretvoren u mravlju so I zbog toga sadrži manje od ekvivalentne količine suprotno naelektrisanog jona formata. Tačan odnos baze bez soli, obezbeđen je u udruženoj NMS analizi.
Intermediiator A
( 1R,4S)- 4-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-oi
[0245]
a.2,2,2-Trifluoro-N-(S)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il-acetamid (Intermedijator Aa)
[0246]
[0247] Etil trifluoroacetat (24,2 ml, 204 mmol) je ukapan u rastvor (S)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)amina (Alfa Aesar; 25,0 g, 170 mmol) I trietilamina (35,5 ml, 255 mmol) u MeOH (250 ml) na sobnoj temperaturi I mešan 18h. Smeša je koncentrovana do, otprilike, 1/3 svoje zapremine I onda podeljena između DCM (200 ml) I vode (200 ml). Vodeni sloj je izdvojen u DCM (3x) a kombinovani organski slojevi su oprani rastvorom soli, osušeni (MgS04) I koncentrovani u vakuumu da bi se dobilojedinjenje iz naslova.(41.1 g, 169 mmol, 99%). 'HNMR (400 MHz, CDC13): 1.80-1.95 (3H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 5.18-5.25 (1H, q, J 5.0 Hz), 6.38-6.48 (1H, brs), 7,12-7,16 (1H, m), 7,20-7,26 (3H, m).
b. 2,2,2- Trifluoro-N-((S)-4-okso-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acetamid (Intermedijator Ab)
[0248]
[0249] Magnezijum sulfat monohidrat ( 46,6 g, 338 mmol) u vodi (500 ml), dodat je u ledeno hradni rastvor Intermedijatora Aa (42,2 g, 169 mmol) u acetonu (1,0 l). Kalijum permanganat (80,1 g, 507 mmol) je dodavan u porcijama (porcije od 10,0 g) tokom perioda od 45 minuta. Smeša je, zatim, mešana 18h. Natrijum tiosulfat pentahidrat ( 126 g, 510 mmol) u vodi (400 ml) je dodat i mešano je 30 minuta. Smeša je koncentrovana do približno 300 ml, a zatim su redom dodavani voda (1 1), Celit (60 g) i EtOAc (1,0 l). Smeša je temeljno mešana a zatim filtrirana kroz podlogu od Celita. Vodeni sloj je izvučen u EtOAc (3x) a kombinovani organski slojevi oprani rastvorom soli, osušeni (MgS04) i koncentrovani u vakuumu da bi sedobilo jedinjenje iz naslova.(36.6 g, 142mmol, 84%).<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 2.20-2.30 (1H, đddd,J13.3, 10.0, 8.8, 4.5 Hz), 2.43-2.52 (1H, dddd, J 13.3,7.2, 4.6, 4.6 Hz), 2.67-2.77 (IH, ddd, J 17.4, 10.1, 4.6 Hz), 2.78-2.88 (1H, ddd, J 17.4, 7.1, 4.6 Hz), 5.39-5.47 (1H,td,8.5, 4.5 Hz), 7.32-7.37 (IH, d, J 7.7 Hz), 7.44-7.49 (1H, t, J 7.6 Hz), 7.59-7.64 (IH, td, J 7.6, 1.4 Hz), 8.03-8.07 (IH, dd.J 7.7, 1.4 Hz).
c. 2,2,2-Trilfuoro-N-((1S,4/?)-4-hidroks1-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acetamid (Intermedijator Ac)
[0250]
[0251] Degasirani DMF ( poprskan argonom, 100 ml) dodat je u Intermedijator Ab (8,00 g, 31,3 mmol) i [N-[(1 R,2R)-2-(amino-KN)-1,2-difeniletil]-4-metilbenze
rutenium (Strem Chemicals Inc.; 594 mg, 0.93 mmol). Trietilamin (8,66 ml, 62,6 mmol) je dodavan polako u ledeno hladnu mravlju kiselinu I mešano 20 minuta, a onda je ovo dodato u rastvor DMF. Reakcija je zagrevana do 60T, 18 Časova. Nakon hlađenja, smeša je podeljena između DCM (200 ml) I vode (600 ml). Vodeni sloj je izvučen u DCM (3x) I kombinovani organski slojevi oprani sa rastvorom soli, osušeni (MgS04) I koncentrovani u vakuumu. Čišćenje pomoću FCC, korišćenjem 0-100% EtOAc u cikloheksanu, obezbedilo jedobijanje jedinjenja iz naslova(7.10g, 27.4 mmol, 88%).
'H NMR (400 MHz, CDC13): 1.88-1.92 (1H, d, J 4.8 Hz), 1.98-2.18 (4H, m), 4.80-4,88 (IH, m), 5.165-5.24 (1H, m), 6.70-6.80 (1H, br s), 7.25-7.30 (1H, m), 7.30-7,40 (2H, m), 7.45-7.50 (IH, m).
d. (1R,4S)-4-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ol (Intermedijator A)
[0252] Natrijum hidroksid (2,10 g, 53,0 mmol) je dodat u ledeno hladan rastvor Intermedijatora Ac (3,43 g, 13,2 mmol) u MeOH/voda (2:1, 50 ml) I mešan 3,5 h. Smeša je, zatim, sipana u SCX-2 kertridž, eluirana sa MeOH, zatim sa 2M NH3 u MeOH, da bi se dobilojedinjenje iz naslova(2,30 g, 13,2 mmol, 99%).<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.66-1.90(4H, m), 3.71-3.77 (1H, t, J 5.4 Hz), 4.46-4.54 (1H, t, J 5.4 Hz), 7.14-7.22 (2H, m), 7.32-7.38 (1H, m), 7.40-7.46 (1H, m).
Intermedijator B
(1 S,4S)-4-Amfno-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -ol
[0253]
a. 2,2,2-Trifluoro-N-({1S,4S)-4-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-acetamid (Intermedijator Ba)
[0254]
[0255]Argon je propušten kroz rastvor Intermedijatora Ab (8,00 g, 31,1 mmol) I [N-[(1S,2S)-2-(amino-KN)-1,2-difeniletil]-4-metilbenzensu'fonamidato^ (Strem Chemicals Inc.; 0,06 g, 0,93 mmol) u suvom DMF (100 ml) 10 minuta. Gotova kombinacija mravlje kiseline ( 2,4 ml, 62,2 mmol) I Et3N (8,60 ml, 62,2 mmol), je dodata I smeša je mešana 24h na 50°C. Poste hlađenja, smeša je koncentrovana do približno 25 ml. Dodata je voda (70 ml) I dobijeni precipitat filtriran, I opran sa DCM ( 3x30 ml) I dietil etrom (30 ml), da bi ostala čvrsta materija (4,75 g). Filtrat je proceđen da bi ostao taman čvrsti deo. Naknadna purifikacija sa FCC, korišćenjem 0-30% EtOAc, dala je čvrstu materiju. Ovo je kombinovano sa prvobitno dobijenom materijom , da bi se dobilojedinjenje ii naslovakao čvrsta materija bež boje. (5,93 g, 74%). 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.60-1.83 (2H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 4.60 (1H, m), 5.08 (IH, m), 5.28 (IH, d), 7.07(1H,m),7.25(1H, ddd), 7.28 (1H, ddd), 7.50(1H, dd), 9.78 (1H, d).
b.(1S,4S)-4-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ol(Intermedijator B)
[0256]U sivi rastvor Intermedijatora Ba (5,55 g, 21,4 mmol) u MeOH (50 ml), dodat je NaOH (1,28 g, 32,1 mmol) u vodi (15 ml), I smeša mešana na sobnoj temp. 3 dana. Dodat je NaOH (1,28 g, 32,1 mmol) I braon rastvor je mešan 5h. Rastvor je ubačen u SCX-2 kertridž, eluiran sa MeOH, zatim sa 2M NH3 u MeOH, da bi ostavio sivi čvrsti deo. Čvrsti deo je suspendovan u DCM (50 ml), podvrgnut ultrazvuku, filtriran I osušen pod vakuumom, da bi ostaviojedinjenje iz naslovakao bledo sivu čvrstu materiju (2,93 g, 84%). 'H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 1.41-1.64 (2H, m), 2.02-2.13 (2H,m), 3.82 (1H, dd), 4.55 (1H, dd), 5.08 (1H, br s), 7.13-7.22 (2H, m), 7.35-7.49 (2H, m).
Primer 1
1-(5-tert-Butil-2-p-tolil-2H-pfrazol-3-1l)-3-^ 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il}-urea
[0257]
a. 3-F1rolldin-1-il-propionska kiselina N'-(5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazid (Intermedijator 1a)
[0258]
[0259] 5-fluoro-2-hidrazinopiridin (258 mg, 2,24 mmol) I 3-(pirolidin-l-il)propaonična kiselina hidrohlorid (400 mg, 2,24 mmol), su rastvoreni u DMF (15 ml). EDC (516 mg, 2,69 mmol), HOBt (30,0 mg, 0,22 mmol) I trietilamin (374 ul, 2,69 mmol), dodati su I reakcija je mešana 18h. Smeša je napunjena u jedan SCX-2 kertridž, koji je opran sa MeOH , zatim sa 2M NH3 u MeOH. Osnovne frakcije su isparile u vakuumu, zatim prečišćene sa FCC, koristeći 0-10% [2M NH3 u MeOH] u DCM, da bi dalejedinjenje iz nastavakontaminirano sa nekoliko nečistoća (400 mg). Proizvod je korišćen u sledećem koraku, bez daljeg prečišćavanja.
b. 6-Fluoro-3-(2-pirolidin-1-il-etil)-[1,2,4]triazolo[4,3]piridin (Intermedijator 1b)
[0260]
[0261]Intermedijator 1a (400 mg) je rastvoren u THF (20 ml) I ohlađen u ledenom vodenom kupatilu. Dodat je trifenilfosfin (643 mg, 2,45 mmol), praćen trietitaminom (682 ul, 4,90 mmol) I heksahloretanom (581 mg, 2,45 mmol).Reakciona smeša je mešana 18h I onda napunjena u SCX-2 kertridž, koji je opran sa MeOH, zatim eluiran sa 2M NH3 u MeOH. Dobijeni ostatak je prečišćen sa FCC, koristeći 0-10% [2M NH3 u MeOH] u DCM, da bi daojedinjenje iz naslova(292 mg, 1,16 mmol, 52%). "H NMR (400MHz, CDC13): 1.80-1.87 (4H, m), 2.60-2,68(4H, m), 3.00-3.10 (2H, t, J 7.3), 3.24-3.34 (2H, t, J 7.3), 7.13-7.21 (1H, ddd, J 9.9, 7.6, 2.3), 7.70-7.77 (1H, dd, J 9.8,4.5), 8.00-8.04 (IH, m).
c. (1S,4RM-[3-(2-Piroi1din-1-il-etil)-[1,2,4]tri^
(Intermedijator 1c)
[0262]
[0263]Intermedijator A (189 mg, 1,16 mmol) je dodat u suspenziju natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju, 139 mg, 3,48 mmol) u DMF (5 ml). Reakcija je mešana 20 minuta, a zatim je Intermedijator 1b (292 mg, 1,16 mmol) dodat u DMF (5 ml) I reakcija 2 sata zagrevana do 60°C. Smeša je ohlađena I gašena ukapavanjem MeOH. Rastvor je napunjen u SCX-2 kertridž, koji je opran sa MeOH I proizvod eluiran sa 2M NH3 u MeOH. Ostatak je prečišćen sa FCC, korišćenjem 0- 10% [2M NH3 u MeOH] u DCM, da bi daojedinjenje iz naslova(270 mg, 0,74 mmol, 64%). 'H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 1.80-1.86 (4H, m), 1.92-2.02 (1H, m), 2.05-2.18(2H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 2.62-2.70 (4H, m), 2.99-3.05 (2H, t, J 7.8), 3.28-3.36 (2H, t, J 7.8), 3.98-4.04 (1H, dd, J 8.6,5.2), 5.46-5.50 (IH, t, J 4.3), 7.22-7.40 (4H, m), 7.54-7.58 (1H, d, J 7.8), 7.63-7.68 (IH, dd, J 9.8, 0.7), 7.97 (1H, s),8.09-8.11 (1H, d, J 1.6).
d. 1-(5-tert-Buti!-2-p-tolil-2H-p1razol^^ Hox1]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-yl]-urea (Primer 1)
[0264] Intermedijator 1c (270 mg, 0,74 mmol) je rastvoren u 1,4-dioksanu (6 ml) I (5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminska kiselina 2,2,2-trihtoro-etil estar (Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 329 mg, 0,81 mmol) I DIPEA (257 ul, 1,48 mmol) su dodati. Reakcija je 18h zagrevana do 60°C. Nakon hlađenja, smeša je podeljena između EtOAc (50 ml) I vode (50 ml), I onda izvučena u EtOAc (3x). Kombinovani organski ekstrakti su oprani sa rastvorom soli, osušeni (MgS04) I isparili u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa FCC, korišćenjem 0-10% [2M NH3 u MeOH] u DCM, zatim dalje prečišćen sa HPLC ( C18 X-selektovani stub, 10-98% MeCN u vodi, 0,1% mravlja kiselina) da bi daojedinjenje iz naslova(78,0 mg, 0,12 mmol, 17%). LCMS (Postupak 5): Rt 3,67 mins, m/z 633 [MHt], 'HNMR (400 MHz, d4-MeOD): 1.30 (9H, s), 1.90-2.06 (6H, m), 2.07-2.18 (IH, m), 2.22-2.30 (1H, m), 2.39 (3H, s), 3.08-3.16(4H, m), 3.42-3.50 (4H, m), 4.87-4.92 (IH, dd, J 9.0, 5.6), 5.43-5.47 (1H, t, J 4.2), 6.33 (1H, s), 7.20-7.36 (10H, m),7.62-7.66 (IH, d, J 9.7), 8.07-8.09 (1H, d, J1.6), 8.45 (0.6H, s).
Primer 2
1- (5-tert-ButU-2-p-tolil-2H-plrazol-3-il)0-({1 S,^ a]plridin-6-iloksii]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)-urea mravlja so
[0265]
3-(4-Metil-piperazin-1-il)-propionska kiselina N'-(5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazid (Intermedijator 2a)
[0266]
[0267] 5-fluoro-2-hidrazinopiridin (295 mg, 2,32 mmol) i 3-(4-metil-1-piperazinil)propionska kiselina (400 mg, 2,32 mmol) su rastvoreni u DCM (15 ml). Dodati su EDC (536 mg, 2,79 mmol) i HOBt (31,0 mg, 0,23 mmol) i reakcija je mešana 18 h. Smeša je napunjena u SCX-2 kertridž, koji je opran MeOH produktom eluiranim sa 2M NH3 u MeOH. Dalje prečišćavanje sa FCC, koristeći 0-10% [2M NH3 u MeOH] u DCM, obezbedilo jedobijanje jedinjenja iz naslova(458 mg, 1,63 mmol, 73%).<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 2.32 (3H, s), 2.48-2.54 (2H, t, J 6.0), 2.54-2.70 (8H, brS),2.69-2.75 (2H, t, J 6.0), 6.60-6.65 (1H, dd, J 8.9, 3.3), 6.75-6.78 (1H, d, J 4.4), 7.25-7.34 (1H, m), 8.02-8.05 (1H, d, J3.0), 10.50 (IH,5).
b. 6-Fluoro-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pir1din (Intermedijator 2b)
[0268]
[0269] Intermedijator 2a (458 mg, 1,63 mmol) je rastvoren u THF (15 ml) I ohlađen u ledenom vodenom kupatilu. Dodat je trifenilfosfin (854 mg, 3,26 mmol), zatim trietilamin (907 ul, 6,52 mmol) I heksahloretan (773 mg, 3,26 mmol). Reakcija je mešana 18 h, I onda napunjena u SCX-2 kertridž, koji je opran sa MeOH I proizvod eluiran sa 2M NH3 u MeOH. Dalje prečišćavanje sa FCC, koristeći 0-10% [2M NH3 u MeOH] u DCM, obezbedilo je dobijanjejedinjena iz naslova(310 mg, 1,18 mmol, 72%). LCMS (Postupak 4):Rt 0,28 min, m/z 264 [MHT].
c. (1S,4R)-4-{3-[2-(4-Metil-piperazin-1-il^ 1-Kamin (Intermedijator 2c)
[0270]
[0271] Intermedijator A (180 mg, 1,11 mmol) je dodat u suspenziju natrijum hiđrida (60% u mineralnom ulju, 133 mg, 3,33mmol) u DMF (5 ml). Reakcija je mešana 20 min, zatim je Intermedijator 2b (310 mg, 1,11 mmol) dodat u DMF (5ml) I dobijena smeša zagrevana do 60°C, 3 h. Nakon hlađenja, reakcija je gašena dodavanjem kapi MeOH. Rastvor je napunjen u SCX-2 kertridž, koji je opran sa MeOH I produkt eluiran sa 2M NH3 u MeOH. Ostatak je prečišćen sa FCC, korišćenjem 2-20% [2M NH3 u MeOH] u DCM, da bi daojedinjenjeiznaslova( 200 mg, 0,47 mmol, 43%). LCMS (Postupak 4): Rt 0,28 min, m/z 407 [MHt].
d. 1-{5-tert-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((1S,^ a]piridin-6-itoksi}-1,2,3,4-tetrahfdro-naftalen-1-il)-urea mravlja so ( Primer 2)
[0272] Intermedijator 2c (85,0 mg, 0,21 mmol) je rastvoren u 1,4-dioksanu (2 ml) I dodati su (5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminska kiselina 2,2,2-trihloro-etil estar { Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 96,0 mg, 0,24 mmol) I DIPEA (75,0 ul, 0,43 mmol). Reakcija je zagrevana 18 h, do 60<D>C. Nakon hlađenja, smeša je podeljena između EtOAc (50 ml) I vode (50 ml), I izvučena u EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su oprani sa rastvorom soli, osušeni (MgS04) I isparili u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa FCC, koristeći 0-1056 [2M NH3 u MeOH] u DMC, zatim dalje prečišćen sa HPLC (C18 X-selektivni stub, 10-40% MeCN u vodi, 0,1% mravlja kiselina), da bi daojedinjenje iz nastavauglavnom kao so mravlje kiseline (43,0 mg, 0,065 mmol, 31%). LCMS (Postupak 5): Rt 3,54 min, m/z 662 [MHt]. 'H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 1.30 (9H, s), 1.90-2.05 (2H, m), 2.06-2.15 (1H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.38(3H, s), 2.40 (3H, s), 2.55-2.75 (8H, br s), 2.90-2.95 (2H, t, J 7.4), 3.29-3.32 (2H, t, J 7.4), 4.86-4.92 (IH, dd, J 8.8, 5.6),5.43-5.47 (IH, t, J 4.2), 6.33 (IH, s), 7.21-7.35 (11H, m), 7.60-7.64 (1H, d, J 9.9), 8.07-8.09 (1H, d, J 1.9), 8.40-8.50(0.4H, br s, format).
Primer 3
1 -(5-tert-Butil-2-p-tolH-2H-pirazol-3-i l)-3-[( 1 S,4R)-4-( 3-piperidin-1 1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-i loksi)-1,2,3,4-tetrahid ro-naf talen -1 -i I] -u rea
[0273]
a. Rperidin-1-karboksilna kiselina N'-(5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazid (Intermedijator 3a)
[0274]
[0275] 1-Piperidin karbonil hlorid (348 mg, 0,30 ml, 2,36 mmol) je dodat u kapima rastvoru 5-fluoro-2-hidrazinil-piridina (pogledati kao reference WO2010022076; 0,30 g, 2,36 mmol) I DIPEA (1,2 ml, 7,08 mmol) u DCM (10 ml) na sobnoj temp pod dejstvom azota I smeša je mešana 2h. Rastvor je opran vodom (2x15 ml) I osušen (Na2S04). Rastvarač je ispario I ostatak je triturisan (smrvljen) (đietil etar) I filtriran , da bi obezbediojedinjenje iz naslovakao beličastu čvrstu materiju (475 mg, 84%). LCMS (Postupak 1): Rt 1,82 min, m/z 239 [MHt].
b. 6-Fluoro-3-piperidin-1-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (Intermedijator 3b)
[0276]
[0277]Heksahloretan (826 mg, 3,92 mmol) je dodat u porcijama rastvoru Intermedijatora 3a (466 mg, 1,95 mmol), trifenilfosfina (1,03 g, 3,92 mmol) I trietilamina (1,1 ml, 7,83 mmol) u suvom THF (30 ml) na sobnoj temp, I smeša je mešana 2 h. Rezultujući precipitat je filtriran, I filtrat je ispario. Ostatak je prečišćen sa SCX-2, eluiran sa MeOH, pračenog sa 2M NH3 u MeOH, da bi daojedinjenje iz naslovakao smolu bledo naranđžaste boje (206 mg, 48%). LCMS (Postupak 1): Rt 2,44 min, m/z 221 [MHT].
c.(1 S,4R)-4-(3-Piperidin-il-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-cis-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1 -
ilamin(lntermedijator 3c)
[0278]
[0279]Intermedijator A (100 mg, 0,61 mmol) dodat je u porcijama u suspenziju natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju, 73 mg, 1,84 mmol) u suvom DMF (2 ml) na sobnoj temp, I smeša je mešana 15 minuta. Zatim je dodata jedna porcija Intermedijatora 3b (135 mg, 0,61 mmol), I smeša je zagrevana na 60°C, 3 sata. Nakon hlađenja, dodat je zasićen NH4CI{ ca.0,2 ml). Zatim je smeša podeljena podjednako između vode (15 ml) I etil acetata (3x15 ml) I kombinovani organski ekstrakti oprani sa rastvorom soli (2x15 ml) I osušeni (Na2S04). Rastvarač je ispario I ostatak je prečišćen sa SCX-2, eluiran sa MeOH, zatim NH3 u MeOH, da bi daojedinjenje iz naslovau vidu smole braon boje (133 mg, 60%). LCMS (Postupak 1): Rt 1,95 min, m/z 364 [MHt].
d. 1-(5-tert-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)0-[^^
1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-urea (Primer 3)
[0280]Jedinjenje iz naslovaje pripremljeno počevši od Intermedijatora 3c I [5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-yl]-karbaminska kiselina 2,2,2-trihloro-etil estra (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009) korišćenjem procedura koje su analogne onim opisanim u Primeru 1, korak d. LCMS (Postupak 5): Rt 4,79 min, m/z 916 [MHt]. 'H NMR (400 MHz, CDC13): 1.32(9H, s), 1.60-1.77 (6H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.01-2.11 (2H, m), 2.20-2.27 (1H, m), 2.36 (3H, t), 3.15 (4H, m), 5.08 (1H,m), 5.18 (IH, m), 5.41 (1H, d, J 9.20), 6.28 (IH, s), 6.48 (1H br s), 6.96 (1H, dd, J 2.12, 9.75), 7.21 (2H, d, J 8.13),7.24-7.33 (6H, m), 7.38-7.41 (2H, m), 7.45-7.48 (1H, d, J 9.65).
e. 1-<5-tert-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il^
1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-urea(Kristalizacija iz Primera 3)
[0281]1-(5-tert-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,^ 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea (3,974g, Primer 3) je rastvoren u toplom tert-butil alkoholu (-130 ml), I onda osušen liofilizacijom, tokom noći. Čvrsti material je zatim razmućen u izo-propil acetatu (120 ml), u komori za maturaciju, u kojoj su se smenjivali ciklusi ambijentalne temp, I temp od 50°C, pri čemu je na svakoj proveo četiri časa. Nakon tri dana, reakcija je ohlađena do sobne temperature, I zatim mešana na RT četiri dana. Dobijena beličasta materija, izolovana je filtracijom I osušena na 40°C / 0,5 mbar. Prinos=3,67g (92%). Mp =253°C.
Primer 4
1-(5-tert-Butil-2-p-tottl-2H-pirazol^-it)0-[(1S,4R^
1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il] -urea
[0282] a. 4-[N'-(5-fluoro-piridin-2-il)^ kiselina tert-butil estar (Intermedijator
4a)
[0283]
[0284]EDC (543 mg, 2,83 mmol) dodat je, u porcijama, u izmešani rastvor 5-fluoro-2-hidrazinil-piridina ( za referentnu proceduru pogledati WO2010022076 ; 0,30 g, 2,36 mmol), piperidin-1,4-dikarboksilna kiselina mono-tert-butilestra (Aldrich, 649 mg, 2,83 mmol) I HOBt (32 mg, 0,24 mmol) u suvom DCM (20 ml). Smeša je mešana, na sobnoj temp, 18h. Rastvor je opran vodom (2x20 ml), osušen (Na2S04) I evaporisan. Ostatak je triturisan (dietil etar) da bidao jedinjenje iz naslovakao beličastu čvrstu materiju (713 mg, 823S). LCMS (Postupak 1): Rt 2,76 min, m/z 339 [MHt].
b. 4-(6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-pipeirdin-1-karboksilna kiselina tert-butil estar (Intermedijator
4b)
[0285]
[0286]Heksahloretan (990 mg, 4,18 mmol) dodat je u rastvor Intermedijatora 4a (707 mg, 2,09 mmol), trifenilfosfina (1,103 g, 4,18 mmol) i trietilamina (1,2 ml, 8,36 mmol) u suvom THF (30 ml), na sobnoj temp. Smeša je mešana 2 sata. Rezultujući precipitat je filtriran i filtrat je ispario. Ostatak je prečišćen u SCX-2, eluiran sa MeOH, zatim sa 2M NH3 u MeOH, da bi se dobila čvrsta materija bledo narandžaste boje. Ona je triturisana (dietil etar) da bi se dobilojedinjenje iz naslova,čvrsta materija boje kože (540 mg, 80%). LCMS (Postupak 1): Rt 2,79 min, m/z 321 i 221 (-Boe)
[MHt].
c.4-[6-((1S,4R)-4-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -iloksi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-yl]-piperidin-1-
karboksllna kiselinatert-butilestar.(Intermedijator 4c)
[0287]
[0288]Intermedijator A (100 mg, 0,61 mmol) dodat je, u porcijama, u suspenziju natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju, 73 mg, 1,84 mmol) u suvom DMF (2 ml) na sobnoj temp. Smeša je zatim mešana 15 min. Dodata je jedna porcija Intermedijatora 4b (193 mg, 0,61 mmol), I smeša zagrevana na 60°C, 3h. Nakon hlađenja, dodat je zasićeni NH4CI(co.0,2 ml). Smeša je podeljena između vode (15 ml) I etil acetata (3x15 ml), a zatim, kombinovani organski ekstrakti su oprani rastvorom soli (2x15 ml), osušeni (Na2S04) I isparili. Ostatak je prečišćen sa SCX-2, eluirani sa MeOH, zatim sa 2M NH3 u MeOH, da bi daojedinjenje iz naslovakao penu braon boje (261 mg, 92%). LCMS (Postupak 1): Rt 2,19 min, m/z464 [MHt].
d. 4-(6-[{{lS,4R)-4-[3-(5-tert-ButH-2-p-tolil-2H^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina tert-butil estar. (Intermedijator 4d)
[0289]
[0290]Jedinjenje iz naslovapripremljeno je počevši od Intermedijatora 4c I [5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-karbaminske kiseline 2,2,2-trihloro-ethil estar (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009), korišćenjem procedura analognih onim opisanim u Primeru 1, korak d. LCMS (Postupak 1): Rt 3,89 min, m/z 719 [MHt].
e.1 -(5-tert-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1 S,4R)-4-(3-piperidin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]p1rldin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-urea (Primer4)
[0291] HCl (4M u dioksanu, 1 ml), dodata je, u kapima, u rastvor intermedijatora 4d ( 272 mg, 0,37 mmol) u MeOH (1 ml), I smeša je mešana 5 h, na sobnoj temp. Dobijena smeša je propuštena kroz SCX-2 kertridž, eluirana sa MeOH, zatim 2m NH3 u MeOH, da bi se dobila braon pena. Dalje prečišćavanje sa HPLC ( 50-95% MeCN u H20) dalo jejedinjenje iz naslovau vidu betičastog praha (37 mg). LCMS (Postupak 1): Rt 3,65 min, m/z 519 [MHt]. 'H NMR (400 MHZ.CDC13): 1.33 (9H,S), 1.87-1.97 (5H, m), 2.05-2.13 (2H, m), 2.22-2.29 (IH, m), 2.37 (3H, s), 2.71-2.81 (IH, m), 3.10 (IH, m), 3.19 (2H, m), 5.08 (1H, m), 5.22 (1H, m,), 5.44 (1H, m), 6.29 (1H, s), 7.06 (1H, dd, J 2.13, 9.80), 7.23-7.32 (7H, m),7.39-7.45 (3H, m), 7.63 (IH, d, J 9.75).
Primer 5
1-(5-tert-Butil-2-p-tol1l-2H-pirazolO-il)-3-K^ iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea
[0292]
a. (S)-1-Metil-pirolidin-2-karboksilna kiselina [N'-(5-fluoro-pir1din-2-il)-hidrazid (Intermedijator 5a)
[0293]
[0294] EDC (271 mg, 1,41 mmol) je dodat, u porcijama, u rastvor 5-ftuoro-2-hidrazinil-piridina ( kao referentnu proceduru, pogledati WO2010022076; 0,15 g, 1,18 mmol), N - metil- L-pro li n monohidrata (0,20 g, 1,36 mmol) 1 HOBt (16 mg, 0,12 mmol) u suvom DCM-u (5 ml), na sobnoj temperaturi I to je mešano 16 h. Rastvor je razblažen sa DCM (15 ml), opran vodom (150 ml), osušen (Na2S04) I ispario, da bidao jedinjenje iz naslovau vidu bledo žute smole (189 mg, 67%). LCMS (Postupak 1): Rt 0,31 min, m/z 239 [MHt].
b. 6-Fluoro-3-({S)-1-metil-pirolidin-2-il)-[1,2,4]tr1azolo[4,3-a]pirid1n (Intermedijator 5b)
[0295]
[0296] Heksahloroetan (375 mg, 1,59 mmol) dodat je, u porcijama, u rastvor Intermedijatora 5a (189 mg, 0,79 mmol), trifenilfosfina (416 mg, 1,59 mmol) I trietilamina (0,44 ml, 3,17 mmol) u suvom THF (10 ml), na sobnoj temperaturi I mešano je 4 h. Dobijeni precipitat je filtriran I filtrat je ispario. Ostatak je prečišćen pomoću SCX-2, eluiran sa MeOH, zatim sa 2M NH3 u MeOH, I dobijeno jejedinjenje iz naslovakao braon pena (136 mg, 78%). LCMS (Postupak 1): Rt 0,45 min, m/z 221 [MHT].
c. {1S,4R)-4-[3-((SH-Met'l-pirolitfn-2-il)-[1^
(Intermedijator 5c)
[0297]
[0298] Intermedijator A (128 mg, 0,77 mmol) je dodat, u porcijama, u suspenziju natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju, 92 mg, 2,30 mmol) u suvom DMF (3 ml), na sobnoj temp, I mešano je 15 minuta. Zatim je dodata jedna porcija Intermedijatora 5b ( 169 mg, 0,77 mmol), I mešavina je zagrevana na 60°C, 4 h. Nakon hlađenja, dodat je zasićeni NH4CI (ca. 0,2 ml). Smeša je podeljena između vode (10 ml) I etil acetata ( 3x10 ml). Vodena faza je koncentrovana u vakuumu, I ostatak prečišćen sa SCX-2, eluiran sa MeOH, zatim 2M NH3 u MeOH, da bi se dobilojedinjenje iz naslovau vidu pene braon boje (103 mg, 36%). LCMS (Postupak 1): Rt 1,34 min, m/z 364 [MHT].
đ. 1-(5-tert-Butil-2-p-tolil-2H-pirazo!-3-il)-3-^^ 6-tloksi)-1,2,3,4-tetrahidro naftalen-1-il]-urea (Primer 5)
[0299]Jedinjenje iz naslovaje pripremljeno sa Intermedijatorom 5c I [5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-yl]-karbaminska kiselina 2,2,2-trihloro-etil estrom (Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009), korišćenjem procedure analogne onoj opisanoj u Primeru 1 ,korak d. LCMS (Postupak 5): Rt 3,76 min, m/z 319 [MHT]. <1>H NMR (400 MHz, CDC13): 1.33 (9H,s), 1.88-2.12 (6H, m), 2.21 (3H, s), 2,21-2.30 (2H, m), 2.33-2.39 <1H, m), 2.37 (3H, s), 3.19-3.24 (1H, m), 3.98-4.02 (1H,m), 5.05-5.12 (1H, m), 5.17 (1H, t, J 4.0), 5.25 (IH, d, J 8.7), 6.25-6.27 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J 2.0, 9.8), 7.22-7.34 (6H,m), 7.40 (2H, d, J 8.5), 7.61 (1H, d, J 9.8), 8.27 (IH, m).
Primer 6
1-(5-tert-Butil-2-p-toHI-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-((S)-3-pirolidin-2-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]plri 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]-urea
[0300] a.(S)-2-[N'-(5-fluoro-ptridfn-2-il)^kiselina tert-butilestar
(Intermedijator 6a)
[0301]
[0302]EDC (543 mg, 2,83 mmol) je dodat u izmešani rastvor 5-fluoro-2-hidrazinil-piridina (kao referentnu proceduru, pogledati WO2010022O76: 0,30 g, 2,36 mmol), N-tert-butilkarbonil-L-prolina (609 mg, 2,83 mmol) I HOBt (32 mg, 0,24 mmol) u suvom DCM (15 ml), na sobnoj temp, I mešano je 18 h. Rastvor je opran vodom (2 x 20 ml) I osušen ( Na2SCM) I ispario, da bidao jedinjenje iz naslovakao bledo žutu penu (767 mg, 100%). LCMS (Postupak1):Rt 2,69 min, m/z 325
[MHT].
b.(S)-2-(6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridjn-3-il)-pirolidin-1-karboksilna kiselina tert-butil estar (Intermedijator
6b)
[0303]
[0304]Heksahloroetan (1,34 g, 5,65 mmol) je dodat, u porcijama, rastvoru Intermedijatora 6a (917 mg, 2,83 mmol), trifenilfosfina (1,48 g, 5,65 mmol) I trietilamina (1,6 ml, 11,3 mmol) u suvom THF (15 ml), na sobnoj temp, I mešano je 4 h. Dobijeni precipitat je filtriran I filtrat je ispario. Ostatak je prečišćen sa SCX-2, eluiran sa MeOH, zatim 2M NH3 u MeOH, da bi daojedinjenje iz naslovau obliku pene boje kože (669 mg, 77%). LCMS (Postupak 4): Rt 2,48 min, m/z 307 [MHT].
c.(S)-2--[6-((1S,4R)-4-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-^^^karboksilna kiselina tert-butil estar. (Intermedijator 6c)
[0305]
[0306] Intermedijator A (150 mg, 0,92 mmol) je dodat, u porcijama, suspenziji natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju, 110 mg, 2,76 mmol) u suvom DMF (2 ml), na sobnoj temp, I mešano je 15 minuta. Zatim je dodata jedna porcija Intermedijatora 6b (281 mg, 0,92 mmol), I smeša je zagrevana na 60°C, 3 h. Nakon hlađenja, dodat je zasićeni NH4CI
{ca. 0,2 ml). Smeša je pođeljena između vode (15 ml) I etil acetata (3x15 ml). Kombinovani organski ekstrakti su oprani rastvorom soli ( 20 ml), osušeni (Na2S04) I isparili, da bi se dobilojedinjenje iz naslovakao smola braon boje (74 mg, 18%). LCMS (Postupak 1): Rt 2,08 min, m/z 450 [MHt].
d. (S)-2-{6-[{(1S,4R)-4-[3-(5-tert-Butil^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-1l)-pirolidin-1-karboksilnakiselina tert-butil estar. (Intermedijator6d)
[0307]
[0308]Jedinjenje iz naslovaje pripremljeno počevši od Intermedijatora 6c I [5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-karbaminska kiselina 2,2,2-trihloro-etil estra (Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009), korišćenjem postupaka analognih onim opisanim u Primeru 1, korak d. LCMS (Postupak 1): Rt 3,88 min, m/z 705 [MHt].
e.1-<5-tert-Butil-2-p-totil-2H-pirazol-3-il)-3-[^1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-urea (Primer6)
[0309]HCl (4M u dioksanu; 1 ml) je dodata u rastvor Intermedijatora 6d (225 mg, 0,32 mmol) u MeOH ( 0,5 ml), na sobnoj temp, I mešano 8 h. Rastvor je napunjen u SCX-2 (10 g) kertridž, eluiran sa MeOH, zatim 2M NH3 u MeOH, da bi dao braon penu. Dalje prečišćavanje sa HPLC (50-85% MeCN u vodi (0,1% NH3)) dalo jejedinjenje iz naslovau vidu beličastog praha, nakon sušenja smrzavanjem (7 mg, 4%). LCMS (Postupak 5): Rt 3,73 min, m/z 605 [MHt].<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 1.29 (9H, s), 1.84-2.07 (5H, m), 2.18-2.31 (3H, m), 2.35 (3H, s), 2.96-3.07 (2H, m), 4.64 (IH, t, J 7.5),5.01-5.08 (1H, m), 5.19 (1H, t, J 4.0), 5.27 (IH, d, J 8.8), 6.24 (2H, s), 7.02 (IH, dd, J 2.2, 10.0), 7.19-7.28 (6H, m), 7.37(2H, d, J 8.4), 7.58 (1H, d, J 10.0), 7.98 (IH, m).
Primer 7
1-(5-tert-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1^^
1,2,3,4-tetrahiđronaftalen-1-il]-urea
[0310] a. 4-[N'-(5-fluoro-piridin-2-il)-hi^ kiselina tert-butil estar
(Intermedijator 7a)
[0311]
[0312] EDC (543 mg, 2,83 mmol) je dodat, u porcijama, rastvoru 2-(4-Boc-1-piperazinil)sirćetne kiseline (576 mg, 2,36 mmol), 5-fluoro-2-hidrazinil-piridina ( kao referentnu proceduru, pogledati W02010022076; 0,30 g, 2,36 mmol) i HOBt (32 mg, 0,24 mmol) u suvom DCM (15 ml) na sobnoj temp, i mešano 16 h. Rastvor je razblažen sa DCM (20 ml), opran vodom ( 2x20 ml) i osušen (Na2S04). Rastvarač je ispario, da bi se dobilojedinjenje iz naslovau vidu čvrste beličaste materije (667 mg, 80%). LCMS (Postupak 1): Rt 1,99 min, m/z 354 [MHt].
b. 4-(6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetil)-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil estar
(Intermedijator 7b)
[0313]
[0314] Heksahloroetan (893 mg, 3,77 mmol) je dodat, u porcijama, rastvoru Intermedijatora 7a ( 667 mg, 1,89 mmol), trifenilfosfina (990 mg, 3,77 mmol), i trietilamina (1,05 ml, 7,55 mmol) u suvom THF (20 ml), na sobnoj temp, i mešano 4 h. Dobijeni precipitat je filtriran i filtrat je ispario. Ostatak je prečišćen sa SCX-2, eluiran sa MeOH, zatim 2M NH3 u MeOH, da bi se dobio beličasti čvrsti deo. On je triturisan (dietil etar), da bi daojedinjenje iz naslovau vidu bezbojne Čvrste materije. LCMS (Postupak 1): Rt 2,33 min, m/z 336 [MHt].
c. 4-[6-((1S,4R)-4-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-^ karboksilna kiselina tert-butil estar. (Intermedijator 7c)
[0315]
[0316]Jedinjenje iz naslovaje pripremljeno sa intermedijatorom 7b i Intermedijatorom A, korišćenjem procedura analognih procedurama koje su opisane u Primeru 6, korak c. LCMS (Postupak 1): Rt 1,98 min, m/z 479 [MHt].
d. 4-(6-{(1S,4RM-[3-(5-tert-Butil-2-p-toM^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetll) piperazine-1-karboksilna kiselina tert-butil estar. (Intermedijator 7d)
[0317]
[0318]Jedinjenjeiznaslovaje pripremljeno počevši od Intermedijatora 7c I [5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-karbaminska kiselina 2,2,2-trihloro-etil estra (Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009), korišćenjem procedura koje su analogne onim opisanim u Primeru 1, korak d. LCMS (Postupak 1): Rt 3,59 min, m/z 734 [Mrtf].
e. 1-(5-tert-Butit-2-p-tolil-2H-pirazol-3-1i)-3- [(1 S,4R)-4-(3-piperazin-1-ilmethil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea (Primer 7)
[0319] HCl (4M u dioksanu; 1 ml) je dodata u rastvor Intermedijatora 7d (92 mg, 0,12 mmol) u MeOH (1 ml), na sobnoj temp, I mešano 4,5 h. Rastvor je napunjen u SCX-2 kertridž, eluiran sa MeOH, zatim 2M NH3 u MeOH, da bi se dobila bledo žuta pena. Dalje prečišćavanje sa HPLC (40-8036 MeCN u vodi (0,1% NH3)), daloje jedinjenje iz naslovau vidu beličastog praha, nakon sušenja zamrzavanjem (28 mg, 35%). LCMS (Postupak 5): Rt 3,59 min, m/z 634 [MHt]. 'H NMR (400 MHz, CDC13): 1.33 (9H, s), 1.89-1.98 (1H, m), 2.06-2.14 (2H, m), 2.25-2.32 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.38-2.48(4H, m), 2.80-2.83 (4H, m), 4.03 (2H, s), 5.06-5.12 (1H, m), 5.20-5.24 (2H, m), 6.28 (IH, s), 6.34 (1H, br s), 7.08 (1H,dd, J 9.8, 2.0), 7.23-7.36 (6H, m), 7.40 (2H, d, J 7.7), 7.63 (1H, d, J 9.5), 8.14 (IH, m).
Primer 8
1-(5-tert-Butil-2-p-tolil-2H-pfrazol-3-il)-3-[(1S,4R^ 1,2,3,4-tetrahdronaftalen-1 -il]-urea
[0320]
a. 2-(5-Fluoropiridln-2-il)-N-(propan-2-il)hidrazinkarboksamid (Intermedijator 8a)
[0321]
[0322] Izopropil izocijanat (0,25 mt, 2,60 mmot) je dodavan, u kapima, tokom 2 minuta, rastvoru 5-fluoro-2-hidrazinil-piridina (kao referentnu proceduru, pogledati W0 2010022076; 0,30 g, 2,36 mmol) u suvom DCM (10 ml), na sobnoj temp, I mešano je 3h. Rastvarač je ispario I ostatak je triturisan (dietil etar) I filtriran, da bi se dobilojedinjenje iz naslovakao bezbojna čvrsta materija (464 mg, 93%). LCMS (Postupak 1): Rt 1,93 min, m/z 213 [MHt]-
b. (6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-isopropil-amin. (Intermedijator 8b)
[0323]
[0324] Heksahloretan (1,77 g, 7,75 mmol) je dodat, u porcijama, u rastvor Intermedijatora 8a (822 mg, 3,87 mmol), trifenilfosfina (2,03 g, 7,75 mmol) I trietilamina (2,2 ml, 15,49 mmol) u suvom THF (15 ml), na sobnoj temp, I mešano 16 h. Dobijeni precipitat je filtriran I filtrat je ispario. Ostatak je prečišćen sa SCX-2, eluiran sa MeOH, zatim sa 2M NH3 u MeOH, da bidao jedinjenje iz naslovakao penu boje kože (618 mg, 82%). LCMS (Postupak 1): Rt 1,55 min, m/z 195 [MHT].
c. (6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-isopropil-karbaminska kiselina tert-butil estar. (Intermedijator 8c)
[0325]
[0326] Di-tert-butil dikarbonat (472 mg, 2,16 mmol), u suvom DCM (1 ml), je dodat u rastvor Intermedijatora 8b (168 mg, 0,86 mmol) u DCM (2 ml). 4-(1-pirolidinil)piridin (ca. 5 mg) je zatim dodat, na sobnoj temp I mešano je 5 h. Rastvarač je ispario I ostatak je prečišćen sa SCX-2, eluiran sa MeOH, zatim sa 2M NH3 u MeOH, stvarajući tamno obojenu penu. Dalje prečišćavanje sa FCC, korišćenjem 0-10% [2M NH3 u MeOH] u DCM, obezbedilo je dobijanjejedinjenja iz naslova(112 mg). LCMS (Postupak 4): Rt 2,90 min, m/z 295 [MHT]/589 [2MH~f].
d. [6-(<1S,4R)-4-Amino-1,2,3,4-tetrah^ karbaminska kiselina tert-butil estar (Intermedijator 8d)
[0327]
[0328]Natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 45 mg, 1,14 mmol) je dodat, u porcijama, u rastvor Intermedijatora A (62 mg, 0,38 mmol) u suvom DMF (1 ml), na sobnoj temp. I mešano 15 min. Dodat je Intermedijator 8c (112 mg, 0,38 mmol) I mešavina zagrevana na 60°C, 4 h. Nakon hlađenja, mešavina je podeljena između vode (10 ml) I EtOAc (3x10 ml), l kombinovani organski ekstrakti oprani su rastvorom soli (2x15 ml), osušeni (Na2S04) I isparili. Ostatak je prečišćen sa SCX-2, eluiran sa MeOH, zatim sa 2M NH3 u MeOH, stvarajući tamnu smolu. Dalje prečišćavanje sa FCC, korišćenjem 0-10% [2M NH3 u MeOH] u DCM, obezbedila je nastajanjejedinjenjaiznaslova(75 mg, 45%). LCMS (Postupak 1): Rt 2,20 min, m/z 438 [MHt].
e. (6-{(1S,4R)-4-[3-(5-tert-Butil-2-p-tolll-2H-pirazol-3-il)-ureido]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-i
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-izopropil-karbaminskakiselina tert-butil estar. (Intermedijator8e)
[0329]
[0330]Jedinjenje iz naslovapripremljeno je počevši od Intermedijatora 8d I [5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-karbaminska kiselina 2,2,2-trichtoro-etil estra (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009), korišćenjem procedura koje su analogne onim opisanim u Primeru 1, korak d. LCMS (Postupak 4): Rt 3,98 min, m/z 693 [MHt].
f. 1-(5-tert-Buttl-2-p-tolil-2H-pirazolO-il)0-[(1S,4R)-4-(3-izopropilamino-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-i 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-urea (Primer 8)
[0331] HCl ( 4,0 M u dioksanu; 1 ml) je dodata u rastvor Intermedijatora 8e (110 mg, 0,16 mmol) u MeOH (1 ml), na sobnoj temp I mešano je 5 h. Rastvor je napunjen u SCX-2 kertridž, eluiran sa MeOH, zatim sa 2M NH3 u MeOH, da bi se dobila tamna smola. Dalje prečišćavanje sa HPLC (eluiranje sa 50-90% MeCN u H20 (0,1% NH3)), daloje jedinjenje iz naslovakao bezbojni prah, nakon sušenja smrzavanjem (10 mg, 11%). LCMS (Postupak 5): Rt 4,15 min, m/z 593 [MHT]. 'H NMR (400MHz, CDC13): 1.21-1.27 (15H, m), 1.87 (1H, m), 2.00 <2H, m), 2.10 (IH, m), 2.31 (3H, s), 3.85 (IH, br s), 3.94 (IH, m),5.02 (1H, m), 5.11 (1H, t, J 4.13), 5.59 (1H, d), 6.24 (1H, s), 6.54 (1H, s), 6.84 (IH, dd, J 9.93, 2.05), 7.14 (3H, d, J 8.13),7.20-7.26 <3H, m), 7.30-7.34 (3H, m).
Primer 9 1-(5-tetr-Butil-2-p-toli!-2H-plTO^
[0332]
a. 5-((1R,4S)-4-Amino-1,2,3,4-tetrahi^ (Intermedijator 9a)
[0333]
[0334] Intermedijator A (300 mg, 1,84 mmol) dodat je u ledenu, promešanu suspenziju natrjum hidrida (6056 u mineralnom ulju, 221 mg, 5,52 mmol) u DMF (15 ml), I mešano 15 min. 2-cijano-5-fluoropiridin ( 224 mg, 1,84 mmol) je dodat I reakcija zagrevana do sobne temp. Nakon 90 min, reakcija je ugašena dodavanjem kapi vode I mešavina podeljena između EtOAc ( 75 ml ) I vode (150 ml). Vodeni sloj je izdvojen sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su oprani rastvorom soli, osušeni (MgS04), filtrirani I isparili u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa FCC, korišćenjem 0-5%
[2M NH3 u MeOH] u DCM, da bi daojedinjenje iz naslova(255 mg, 0,96 mmol, 52%). LCMS (Postupak 4): Rt 0,28 min, 1,73, m/z 266,1 [MHT].
b. 1-<5-tert-Butil-2-p-tolU-2H-p1razol-3-il)-3-I(1^ urea. (Primer 9)
[0335]Jedinjenje iz naslovaje pripremljeno počevši od Intermedijatora 9a I [5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-yl]-karbaminska kiselina 2,2,2-trihloro-etil estra (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009), korišćenjem procedura koje su analogne procedurama opisanim u Primeru 1, korak d. LCMS (Postupak 5): Rt 5,25 min, m/z 521[MHT]-<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 1.29(9H, s), 1.76-1.88 (1H, m), 2.00-2.20 (3H, m), 2.36 (3H, s), 4.94-4.98 (IH, d, J 8.8), 5.00-5.08 (IH, m), 5.38-5.42 (1H,t, J 3.6), 6.03 (1H, s), 6.22 (1H, s), 7.16-7.20 (1H, m), 7.21-7.26 (3H, m), 7.26-7.32 (3H, m), 7.34-7.38 (2H, d, J 8.3),7.63-7.66 (1H, d, J 8.8), 8.36-8.38 (1H, d, J 2.7).
Primer 10
N-(4-{(1S,4S)-4-[3-(5-tert-Butil-2-p-toliI-2H-^ 2-metoksiacetamid
[0336] a. ((1S,4S)-4-Hiđroksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-l«rbamiriska kiselina tert-butil estar (Intermedijator 10a)
[0337]
[0338] Intermedijator B (1,62 g, 9,94 mmol) je suspendovan u acetonitrilu (35 ml), a zatim je dodat di-tert-butit-dikarbonat (2,40 g, 11 mmol). Mešano je na sobnoj temperaturi, 16 h. Neki nerastvorljivi materijal je još uvek bio prisutan, pa je smeša filtrirana kroz Celit, oprana sa DCM. Filtrat je ispario, ostala je beličasta čvrsta materija, koja je zatim prečišćena sa FCC, eluirana sa 0-80% etil acetatom u cikloheksanu, da binastalo jedinjenje iz naslovakao bela čvrsta materija (2,38 g, 91%). 'H NMR (300 MHz,d6-DMSO): 1.42 (9H, s), 1.54-1.70 (2H, m), 1.92-2.18 (2H, m), 4.46-4.73 (2H, m), 5.17 (IH, d, J 6.3), 7.10-7.25 (4H, m),7.39-7.46 (1H, m).
b. [(1S,4S)-4-(2-hloro-piridin-4-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-karbaminska kiselina tert-butil estar
(Intermedijator 10b)
[0339]
[0340]Natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 0,32 g, 8,00 mmol) je suspendovan u suvom DMF (15 ml), pod dejstvom argona. U ovo je dodat Intermedijator 10a (1,05 g, 4,00 mmol), zatim 2-hloro-4-nitropiridin (0,64 g, 4,02 mmol). Tamno obojena smeša mešana je na sobnoj temp, pod dejstvom argona, 30 minuta. Reakciona smeša razblažena je vodom I ekstrahovana sa DCM ( 3x30 ml). Kombinovani organski slojevi oprani su rastvorom soli, osušeni (Na2S04), filtrirani, koncentrovani u vakuumu. Prečišćavanje sa FCC, eluiranje sa 0-70% etil acetatom u cikloheksanu, daloje jedinjenje iz naslovau vidu bele pene (1,43 g, 95%). LCMS (Postupak 3): Rt 4,22 min, m/z 373,1 [MHt].
c. {(1S,4S)-4-[2-(2-Metoksi-acetttamino)-piridin-4-lloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-karbaminska kiselina tert-butil estar (Intermedijator 10c)
[0341]
[0342 Intermedijator 10b (562 mg, 1,50 mmol), 2-metoksiacetamid (334 mg, 3, 75 mmol), Xantphos (173 mg, 0,30 mmol) I kalijum karbonat (518 mg, 3,75 mmol), suspendovani su 1,4-dioksanu (20 ml), zagrejani, degasirani I stavljeni pod dejstvo argona. U ovu smesu dodat je paladijum acetat (34,0 mg, 0,15 mmol). Smeša je degasirana I onda zagrevana na refluksu, 17h. Nakon hlađenja, smeša je filtrirana kroz Celit, kvašena sa DCM, I isparila do žute smole. Prečišćavanje sa FCC, eluiranje sa 0-100% etil acetatom u cikloheksanu, dalo jejedinjenje iz naslovau vidu bele pene (281 mg, 44%). LCMS (Postupak 3): Rt 3,27 min, m/z 450,2 [MNaf].
d.N-[4-((1S,4S)-4-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-iloksi)-piridin-2-il]-2-metoksi-acetamid(Intermediator10d)
[0343]
[0344]Rastvoru Intermedijatora 10c (272 mg, 0,64 mmol) u DCM (6 ml), dodat je TFA (2 ml), I mešano je 30 min, na sobnoj temp. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen u Isolute SCX-2 kertridžu, eluiran sa MeOH, zatim sa 0,4-1M NH3 u MeOH, da bi daojedinjenje iz naslovau vidu bezbojne smole (208 mg, 100%). LCMS (Postupak 3): Rt 0,44 min, m/z 350,2 [MNafl.
e.N-(4-{(1S,4S)-4-[3-(5-tert-ButU-2-p-to^
il)-2-metoksi-acetamid (Primer 10)
[0345]U rastvor Intermedijatora lOd (204 mg, 0,62 mmol) I DIPEA (0,127 ml, 0,80 mmol) u 1,4-dioksanu (6 ml), dodat je (5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminska kiselina 2,2,2-trihloro-etil estar (Svnthetic Communications, ZO09, 39, 3999-4009; 315 mg, 0,78 mmol). Smeša Je zagrevana na 80°C, pod dejstvom argona, 17 h I onda evaporisana do isušivanja. Ostatak je prečišćen sa FCC, eluiran sa 0-100% etil acetatom u cikloheksanu, da bi dao proizvod sa malo nečistoća (0,262 g). Dalje prečišćavanje sa HPLC (Postupak 6), daloje jedinjenje iz naslovakao belu čvrstu materiju (102 mg, 28%). LCMS (Postupak 5): Rt 4,51 min, m/z 583 [MHt]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.26 (9H, s), 1.69-1.81
<1H,m), 1.90-2.24 (3H, m), 2.36 (3H, s), 3.36 (3H, s), 4.05 (2H, s), 4.86-4.94 (IH, m), 5.62-5.67 (1H, m), 6.32 (1H, s), 6.91(1H, dd, J 2.5, 5.9), 7.03 (1H, d, J 8.4), 7.26-7.37 (8H, m), 7.60 (IH, br d, J 2.0), 8.01 (1H, s), 8.16 (1H, d, J 5.7), 9.90 (IH, s).
Primer 11
1-(5-tert-Butil-2-p-tolil-2H-p1razol-3-^^
nafta le n-1 -i l}-urea
[0346]
a. 6-Fluoro-1-[2-(tetrahidro-p1ran-2-iloksi)-etil]-1H-indazol (Intermedijator11a)
[0347]
[0348]Mešavina 6-fluoro-1H-indazola (2,0 g, 14,7 mmol) I 2-(2-bromoetoksi)-tetrahidro-pirana (3,38 g, 16,2 mmol) u DMF (25 ml), tretirana je cezijum karbonatom (6,1 g, 18,7 mmol) I mešana 18 h, na sobnoj temperaturi. Zapremina rastvarača smanjena je u vakuumu, a ostatak je podeljen između EtOAc (100 ml) I vode (100 ml). Vodeni sloj izvučen je u EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi kvašeni su sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni (MgS04) I isparili u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa FCC, korišćenjem 0-50% cikloheksana u EtOAc, da bi se dobilojedinjenje iz naslovau vidu žutog ulja. LCMS (Postupak 1): Rt 3,42 min, m/z 181 [MHt] (M-THP). ?H NMR (300 MHz;CDCl3) 1.52-1.56 (6 H, m), 3.39-3.49 (1 H, m), 3.57-3.68 (1 H, m), 3.89-3.91 (1 H, m), 4.19-4.21 (1 H, m), 4.56-4.57 <3H, m), 6.88 (1 H, td, J 9.15 and 2.26), 7.30 (1 H, m), 7.62 (1 H, m), 8.04 (1 H, s).
b. 2-[6-((1 R,4S)-4-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-iloksi)-1ndazol-1 -il]-etanol (Intermedijator 11b)
[0349]
[0350] Intermedijator A (212 mg, 1,3 mmol) dodat je, u porcijama, u suspenziju natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju, 120 mg, 3,0 mmol) u DMF (3 ml), na sobnoj temp, I mešano 20 min. Zatim je dodat,u kapima, rastvor Intermedijatora 11a (264,3 mg, 1,o mmol) u DMF (1 ml), I dobijena smeša je mešana 2,5 h, na 60°C, Nakon hlađenja, smeša je razblažena sa EtOAc (50 ml) I sipana preko ledene vode. Organski sloj je opran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen (MgS04), filtriran I koncentrovan u vakuumu. Ostatak je napunjen u SCX-2 kertridž, eluiran sa MeOH, zatim sa 2M NH3 u MeOH. Dalje prečišćavanje sa FCC, korišćenjem 0-10% [2M NH3 u MeOH] u DCM, da bi sedobilo jedinjenje iz naslovau vidu braon ulja. LCM5 (Postupak 1): Rt 1,80 min, m/z 323 [MHt].
c. 1-(5-tert-Butil-2-p-tolil-2H-p1razol-3-il)-3-^ naftalen- 1-il}-urea (Primer 11)
[0351]Jedinjenje iz naslovapripremljeno je počevši od Intermedijatora 11b I (5-tert-butit-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminska kiselina 2,2,2-trihloro-etil estra (Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 315 mg, 0.78 mmol), korišćenjem procedura analognih onim opisanim u Primeru 1, korak d. LCMS (Postupak 5): Rt 4,99 min, m/z 578 [MHT].
'H NMR(400 MHz, d6-DMSO): 1.22 (9 H, s), 1.81-1.92 (2 H, m), 2.02-2.06 (2 H, m), 2.31 (3 H, s), 3.74-3.75 (2 H, m), 4.34 (2 H,t, J 5.75), 4.78 (2 H, m), 5.53 (1 H, t, J 4.8), 6.28 (1 H, s), 6.74 (1 H, dd, J 8.75 and 2.03), 7.08 (1 H, d, J 8.53), 7.27-7.28(9 H, m), 7.57 (1 H, d, J 8.75), 7.89 (1 H, s), 7.96 (1 H, s).
Primer 12
[0352]
1-(5-tert-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-((R)-3-pirolfdin-2-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-urea
[0353]Jedinjenje iz naslovaje pripremljeno počevši od N-tert-butilkarbonil-D-prolina, korišćenjem procedura analognih onim opisanim u Primeru 6. LCMS (Postupak 5): Rt 3.69 min, m/z 605 [MH+];<>>H NMR (400 MHz, CDC13): 1.33 (9H,s), 1.86-2.39 (8H, m), 2.36 (3H, s), 2.96-3.08 (2H, m), 4.51 (1H, t, J 7.4 Hz), 5.04-5.10 (IH, m), 5.24 (1H, t, J 4.0 Hz),5.52 (1H, d, J 8.1 Hz), 6.30 (IH, s), 6.57 (1H, br s), 7.03 <1H, dd, J 2.2, 10.0 Hz), 7.20 (2H, d, J 7.9 Hz), 7.23-7.34 (4H,m), 7.38 (2H, d, J 7.4 Hz), 7.56 (1H, d, J 9.8 Hz), 7.92 (1H, m).
Primer 13
[0354]
N-(4-{(1R,4S)-4-[3-(5-etrt-Butil-2-p-tolil-2H^ 2- metoksi-acetam id
[0355]Jedinjenje iz naslovapripremljeno je počevši od Intermdijatora A, korišćenjem procedura analognih procedurama opisanim u Primeru 10. LCMS (Postupak 5): Rt 4,54 min, m/z 583 [MH+]; "H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 1.21 (9H, s), 1.66-2.11(4H, m>, 2.31 (3H, s), 3.31 (3H, s), 4.0 (2H, s), 4.72-4.81 (IH, m), 5.49-5.58 (1H, m), 6.26 (IH, s>, 6.B6 (IH, dd, J 5.8,2.2 Hz), 7.07 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.19-7.33 (8H, m), 7.68 (1H, d, J 2.2 Hz), 7.96 (1H, s), 8.12 (1H, d, J 5.8 Hz), 9.86 (IH, brs).
Primer 14
1-(5-tert-Butil-2-p-tolil-2H-pirazoh 6-1loksi]-1,2,3,4-tetrah1dro-naftalen-1-1l}-urea mravlja so
[0356]
a. (4-Metil-piperazin-1il)-sirćetna kiselina N'-(5-fluoro-piriđin-2-H)-hidrazid (Intermedijator 14a)
[0357]
[0358] 5-Fluoro-2-hidrazinil-piridin ( kao referentnu proceduru, pogledati VVO2010O22076; 500 mg, 3,94 mmol) I 4-metil-1-piperazin-1-il acetatna kiselina (684 mg, 4,33 mmol), rastvoreni su u DMF (10,0 ml). Dodati su EDC (831 mg, 4,33 mmol) I HOBt (53,0 mg, 0,39 mmol), I reakcija je mešana 18 h. Smeša je napunjena u SCX-2 kertridž, koji je pokvašen sa MeOH, zatim eluirana sa 2M NH3 u MeOH. Dobijeni ostatak je prečišćen sa FCC, koristeći 4-2036 [2M NH3 u MeOH] u DCM, da bi daojedinjenje iz naslova(570 mg,54%).'H NMR (400 MHz, CDC13): 2.32(3H, s), 2.47-2.56 (4H, br s), 2.62-2.71 (4H, br s), 3.18 (2H, s), 6.56-6.61 (1H, br s), 6.60-6.66 (1H, dd, J 8.9, 3.4 Hz),7.2ć-7.32 (1H, m), 8.02-8.05 (1H, d, J 2.9 Hz), 8.93 (1H, br s).
b. 6-Fluoro-3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (Intermedijator 14b)
[0359]
[0360] Intermedijator 14a (570 mg, 2,13 mmol) je rastvoren u THF (20.0 ml) I ohlađen u ledenom vodenom kupatilu. Dodat je trifenilfosfin (1,12 g, 4,27 mmol), zatim trietilamin (1,19 ml, 8,54 mmol) I heksahloretan (1,01 g, 4,27 mmol). Reakcija je mešana 18 h. Smeša je napunjena u SCX-2 kertridž, oprana sa MeOH, I eluirana sa 2M NH3 u MeOH. Ostatak je prečišćen sa FCC, koristeći 0-1056 [2M NH3 u MeOH] u DCM, da bi daojedinjenje iz naslova(470 mg, 1,89 mmol, 89%). LCMS (Postupak 1): Rt 0,36 min, m/z 250 [MHt].
c. (1S,4R)-4-[3-(4-Meftl-plperazin-1-»^ damin (Intermedijator 14c)
[0361]
[0362] Intermedijator A (200 mg, 1,22 mmol) je dodat suspenziji natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju, 146 mg, 3,66 mmol) u DMF (6,0 ml) I mešano je 20 min. Dodat je Intermedijator 14b (305 mg, 1,22 mmol) I reakcija je zagrevana do 60°C, 90 min. Smeša je ohlađena I ugašena dodavanjem kapi MeOH. Rastvor je razblažen sa MeOH I sipan u SCX-2 kertridž, opran sa MeOH I eluiran sa 2M NH3 u MeOH. Ostatak je prečišćen sa FCC, korišćenjem 0-10% [2M NH3 u MeOH] u DCM, da bidao jedinjenje iz naslova(240 mg, 0,61 mmol, 50%). LCMS (Postupak 4): Rt 0,29 min, m/z 393
[MHT].
d. 1-(5-tert-Butil-2-p-totil-2H-pirazol-3-il)-3-K^ a]p1rid1n-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-nafta!en-1-il}-urea mravlja so (Primer 14)
[0363] Intermedijator 14c (120 mg, 0,31 mmol) je rastvoren u 1,4- dioksanu (2,0 ml) I dodati su [5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-karbaminska kiselina 2,2,2-trihloro-etil estar (Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 124 mg, 0,31 mmol) I diizopropiletilamin (106 ul, 0,61 mmol). Reakcija je zagrevana do 6Q°C, 20 h. Nakon hlađenja, smeša je podeljena između EtOAc (50 ml) I vode (50 ml), I ekstrahovana u EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su oprani rastvorom soli, osušeni (MgS04) I isparili u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa FCC, koristeći 0-10% [2M NH3 u MeOH] u DCM, zatim dalje čišćen sa HPLC (C18 X-selektivni stub, 20-70% MeCN u H20, 0,1% mravlja kiselina) da bi daojedinjenjeiznaslovakao so mravlje kiseline (103 mg, 0,16 mmol, 52%). LCMS (Postupak 5): Rt 3,63 min, m/z 648 [MHT]. 'H NMR (400MHz, d4-MeOD): 1.30 (9H, s),1.90-1.99 (1H, m), 1.99-2.07 (1H, m), 2.10-2.19(1H, m), 2.21-2.30 (IH, m), 2.37 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.52-2.67 (8H, br s), 4.05-4.09 (1H, d, J 14.3 Hz), 4.11-4.15 (1H,d, J 14.3 Hz), 4.88-4.93 (1H, dd, J 8.9, 5.6 Hz), 5.41-5.44 (1H, t, J 4.3 Hz), 6.33 (1H, s), 7.22-7.36 (11H, m), 7.63-7.67(1H, d, J 10.0 Hz), 8.21-8.22 (1H, d, J 1.9 Hz), 8.44-8.45 (0.25H, s).
Primer 15
[0364]
1-(5-tert-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-(3-morfolin-4-ilmetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea mravlja so
[0365]Jedinjenje iz naslovapripremljeno je počevši od 1-morfolinoacetatne kiseline, korišćenjem procedura analognih onim opisanim u Primeru 14. LCMS (Postupak 5): Rt 4,02 min, m/z 635 [MHT].<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 1.30(9H, s), 1.90-1.97 (1H, m), 1.97-2.07 (IH, m), 2.10-2.19 (1H, m), 2.23-2.31 (1H, m), 2.38 (3H, s>, 2.42-2.53 (4H, m),3.60-3.64 (4H, m), 4.01-4.05 (1H, d, J 14.3 Hz), 4.08-4.12 (1H, d, J 14.3 Hz), 4.88-4.93 (IH, dd, J 9.0, 5.6 Hz), 5.42-5.45(1H, t, J 4.3 Hz), 6.33 (1H, s), 7.22-7.36 (11H, m), 7.63-7.66 (1H, d, J 10.0 Hz), 8.24-8.26 (1H, d, J 2.0 Hz),8.48-8.52(0.25H, s).
Primer 16
[0366]
1-(5-tert-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ilH^ 1,2,3,4-tetrahidro-naf ta len-1-il]-urea
[0367]Jedinjenjeiznaslovapripremljeno je počevši od 1-pirolidin-l-il-acetatne kiseline hidrohlorida (kao referentnu proceduru, pogledati US5756533) korišćenjem procedura alnalognih onim opisanim u Primeru 14. LCMS (Postupak 5): Rt 3.72min, m/z = 619 [MH+], 'H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 1.30 (9H, s), 1.80-1.85 (4H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.07-2.15 (1H,m>, 2.21-2.30 <1H, m), 2.38 (3H, s), 2.65-2.70 (4H, m), 4.21-4.26 (IH, d, J 14.3 Hz), 4.26-4.31 (IH, d, J 14.3 Hz),4.87-4.92 (IH, dd, J 8.9, 5.6 Hz), 5.40-5.43 (1H, t, J 4.3 Hz), 6.33 (1H, s), 7.21-7.36 (1 IH, m), 7.63-7.67 (1H, d, J 9.9Hz), 8.23-8.24 (IH, d, J 1.9 Hz), 8.29-8.31 (0.3H, brs).
Primer 17
1-(5-tert-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[6-(morfolin-4 karbonil)-piridin-3-1loksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea
[0368]
a. (5-Fluoro-piridin-2-il)-morfolin-4-il-metanon (Intermedijator 17a)
[0369]
[0370] 2-Cijano-5-fluoropiridin (1,00 g, 8,19 mmol) je rastvoren u hlorovodoničnoj kiselini (37% vodeni rastvor, 1,0 ml) I zagrevan do 60°C, 18 h I zatim ispario u vakumu. Ostatak je suspendovan u DMF (40,0 ml) I dodati su EDC (1,89 g, 9,82 mmol), HOBt (111 mg, 0,82 mmol), morfolin (787 ul, 9,00 mmol) I trietilamin (1,25 ml, 9,00 mmol), I reakcija je mešana 18 h. Podeljena je između vode (200 ml) l EtOAc (100 ml), I ekstrahovana u EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi oprani su rastvorom soli, osušeni (MgS04) I isparili u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa FCC, koristeći 0-8% [2M NH3 u MeOH] u DCM, da bi daojedninjenjeiznaslova(350 mg), kontaminirano sa samo jednom nečistoćom (-10% po NMR integraciji). Proizvod je korišćen u sledećem koraku, bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Postupak 1): Rt 1,88 min, m/z 211 [MHfl.
b. [5-«1 R,4S)-4-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1 -iloksi )-piridin-2-il]-morfolin-4-il-metanon (Intermedijator 17b)
[0371]
[0372] Intermedijator A (150 mg, 0,92 mmol) je dodat u suspenziju natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju, 147 mg, 3,66 mmol) u DMF (3,0 ml). Reakcija je mešana 20 minuta, zatim je dodat Intermedijator 17a (280 mg) u DMF (3,0 ml) I reakcija zagrevana do 60°C, 90 minuta. Smeša je ohlađena I ugašena ukapavanjem MeOH. Rastvor je razblažen sa MeOH I sipan na SCX-2 kertridž, koji je postepeno kvašen sa MeOH I 2M NH3 u MeOH. Osnovne frakcije su isparile u vakuumu, zatim prečišćene u FCC, korišćenjem 0-10% [2M NH3 u MeOH] u DCM, da bi se dobilojedinjenje iz naslova(234 mg, 0,66 mmol, 72%). LCMS (Postupak 4): Rt 1,60 min, m/z 354 [MHt].
c. 1-(5-tert-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[6-(mofrolin-4-karbonil)-piridin-3-iloksi]-1,^ tetrahidro-naftalen-1-il]-urea (Primer 17)
[0373] Intermedijator 17b (234 mg, 0,66 mmol) rastvoren je u 1,4-dioksanu (7,0 ml) I dodati su [5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-karbaminska kiselina 2,2,2-trihloro-etil estar (Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 268 mg, Q.66mmol) I diizopropiletilamin (229 mi, 1.32 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 60°C, 20h, zatim ohlađena, podeljena između EtOAc (50 ml) I vode (50 ml), zatim ekstrahovana na EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi oprani su rastvorom soli, osušeni (MgS04) I isparili u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa FCC, korišćenjem 0-10% [2M NH3 u MeOH] u DCM, da bi daojedinjenje iz naslova(120 mg, 0,20 mmol, 30%). LCMS (Postupak 5): Rt 4,76 min, m/z 609 [MHt]. 'H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 1.30 (9H, s), 1.85-2.05 (2H, m), 2.05-2.18 (2H, m), 2.38 (3H, s),3.57-3.76 (8H, br m), 4.86-4.92 <1H, dd, J 8.6, 5.5 Hz), 5.54-5.57 (1H, t, J 4.3 Hz), 6.33 (IH, s), 7.20-7.34 (9H, m>,7.58-7.65 (2H, m>, 8.24-8.26 (IH, dd, J 2.4, 0.8 Hz).
Primer 18
1-(5-tert-Butil-2-p-tolfl-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S^ i loksi ]-1,2,3,4-tetrahi dro-n af ta len-1 -il ]-urea
[0374] a. 4-Morfolin-4-ilmetil-benzoiena kiselina N'-{5-fluoro-pfridin-2-it)-hidrazid (Intermedijator 18a)
[0375]
[0376]HOBt (53 mg, 0,39 mmol) je dodat u (5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazin (kao referentnu proceduru pogledati WO2010022076; 500 mg, 3,94 mmol), 4-morfolin-4-ilmetil-benzoična kiselina (1,04 g, 4,72 mmol) I EDC (907 mg, 4,72 mmol) u DCM (5,0 ml) I reakcija je mešana 4 h. Reakcija je podeljena između DCM (75 ml) i zasićenog vodenog rastvora NaHC03 (75 ml) I vodeni sloj je izdvojen sa DCM (3x). Kombinovani organski slojevi oprani su rastvorom soli, osušeni (MgS04), filtrirani I isparili u vakuumu, zatim prečišćeni sa FCC, korišćenjem 0,5-7,5% [2M NH3 u MeOH] u DCM, da bidali jedinjenje iz nastova(980 mg, 2,97 mmol, 75%). LCMS (Postupak 4): Rt 0,27 min, m/z 331 [MHt].
b. 6-Fluoro-3-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (Intermedijator 18b)
[0377]
[0378] U ledeni rastvor Intermedijatora 18a (980 mg, 2,97 mmol), dodati su trifenilfostin (1,56 g, 5,94 mmol), trietilamin (1,65 ml, 11,9 mmol) I heksahloretan (1,40 g, 5,94 mmol). Reakcija je mešana 90 minuta, zatim podeljena između EtOAc (75 ml) I vode (75 ml), l vodeni sloj je izdvojen sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi oprani su rastvorom soli, osušeni (MgS04), filtrirani I isparili u vakuumu, zatim prečišćeni sa SCX-2, oprani sa MeOH I eluirani sa 2M NH3 u MeOH, da bi dalijedinjenje iz nastova(640 mg, 2,05 mmol, 69%). LCMS (Postupak 2): Rt 0,28, 1,32 min, m/z313[MHT].
c. 1-(5-tetr-Butil-2-p-tolil-2H-p{ra^ 6-floksi]-1.2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea (Primer 18)
[0379]Jedinjenje iz naslovapripremljeno je, počevši od Intermedijatora 18b, korišćenjem procedura analognih onim opisanim u Primeru 14. LCMS (Postupak 5): Rt 3,79 min, m/z-711 [MHt]. 'H NMR (400 MHz, CDC13): 1.29 (9H, s), 1.80-1.90(1H, m), 1.96-2.08 (2H, m), 2.16-2.24 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.44-2.49 (4H, t, J 4.2 Hz), 3.56 (2H, s), 3.68-3.71 (4H, t, J4.6 Hz), 5.00-5.06 (1H, td, J 8.8, 5.2 Hz), 5.11-5.17 (2H, m), 6.22 (2H, s), 7.06-7.10 (1H, dd, J 9.9, 2.1 Hz), 7.17-7.22(3H, m), 7.24-7.30 (3H, m), 7.33-7.36 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.49-7.53 (2H, d, J 8.1 Hz), 8.68-7.71 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.71 (IH, s), 7.81-7.82 (IH, d, J 1.6 Hz).
Primer 19
[0380]
1-(5-tert-Butil-2-p-toM-2H-pirazoiO-it}-3-[0^ iloksf]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il}-urea
[0381]Jedinjenje iz nastovapripremljeno je počevši od 3-morfolin-4-ilmetil-benzoične kiseline, korišćenjem procedura analognih onim opisanim u Primeru 18. LCMS (Postupak 5): Rt 3,81 min, m/z 711,3 [MHt].<1>H NMR (400 MHz,d4-MeOD): 1.29 (9H, s), 1.89-2.10 (3H, m), 2.20-2.28 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.45-2.50 (4H, t, J 4.3 Hz), 3.61 (2H, s),3.61-3.65 (4H, t, J 4.6 Hz), 4.84-4.88 (1H, dd, J 8.9, 5.7 Hz), 5.36-5.39 (1H, t, J 4.1 Hz), 6.31 (1H, s), 7.18-7.38 (9H, m),7.53-7.59 (2H, m), 7.70-7.74 (IH, dt, J 6.4, 2.3 Hz), 7.72-7.75 (1H, d, J 9.9 Hz), 7.80 (1H, s), 8.02-8.04(1H, d, J1.7 Hz).
Primer 20
[0382]
1-(5-tert-But1l-2-p-tolil-2H-p1razol-3-il)-3-^ i loksi ]-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -1 -i 1} -urea
[0383]Jedinjenje iz nastavapripremljeno je, počevši od 2-morfolin-4-ilmetil-benziočne kiseline, korišćenjem procedura analognih onim opisanim u Primeru 18. LCMS (Postupak 5): Rt 4,00 min, m/z 711,4 [MHt].<1>H NMR (400 MHz,d4-MeOD): 1.30 (9H, s), 1.82-2.02 (3H, m), 2.04-2.18 (5H, m), 2.38 (3H, s), 3.08-3.16 (4H, brs), 3.50-3.54 (IH, d, J13.5 Hz), 3.54-3.58 (1H, d, J 13.5 Hz), 4.81-4.86 (IH, dd, J 8.8, 5.6 Hz), 5.29-5.33 (1H, t, J 4.0 Hz), 6.31 (IH, s), 7.17-7.35(9H, m), 7.35-7.39 (IH, dd, J 9.9, 2.0 Hz), 7.49-7.59 (6H, m), 7.74-7.78 (IH, d, J 9.9 Hz).
Primer 21
[0384]
1-(5-tert-Butil-2-p-totil-2H-pirazol-3-il)-3-^^ naftalen-1 -il]-urea
[0385] Borni dimetilsulfid kompleks (2M u THF, 99 ul, 0,20 mmol) je dodat u rastvor iz Primera 17 (60,0 mg, 0,099 mmol) u THF (3,00 ml). Reakcija je mešana 20 minuta, I zatim zagrevana do 60°C, preko noći. Reakcija je ohlađena I zatim dodat borni dimetilsulfid kompleks (2M u THF, 99 ul, 0,20 mmol). Nakon mešanja od 20 min, na sobnoj temp, reakcija je zagravana do 60°C, tokom noći. Reakcija je ohlađena I zatim dodat borni dimetilsulfid kompleks (2M u THF, 99 ul, 0,20 mmol). Nakon mešanja od 20 min, na sobnoj temp, reakcija je zagravana do 60°C, tokom noći. Reakcija je ohlađena I ugašena dodavanjem MeOH u kapima, zatim isparila u vakuumu. Ostatak je onda podeljen između EtOAc I vode. Vodeni sloj je onda izdvojen sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi oprani su rastvorom soli, osušeni (MgS04), filtrirani I isparili u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa HPLC ( C18 X-selektivni stub, 10-60% MeCN u H20, 0,1% HC02H), da bi dalijedinjenje iz naslovau vidu belog praha, nakon sušenja smrzavanjem (11 mg, 19%). LCMS (Postupak 5): Rt 3,78 min, m/z 595,2 [MHt]- 'H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 1.30 (9H, s), 1.86-2.15 (4H, m),2.38 (3H, s), 2.46 (4H, t, J 9.3), 3.57 (2H, s), 3.66 (4H, t, J 9.4), 4.89 (1H, dd, J 8.7, 5.7), 5,44 (1H, t, J 8.7), 6.33 (1H,s), 7.19-7.34 (8H, m), 7.44 (IH, d, J 8.5), 7.51 (IH, dd, J 8.7, 2.9), 8.15 (1H, d, J 2.8).
Primer 22
1-(5-tert-Butil-2-p-tolH-2H-pirazol-3-il)-3-^ 6-Hoksi]-1,2,3,4-tetrahtdro-naftalen-1 -il}-urea
[0386]
a. 4-(6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-llmetil)-pipeirdin-1-karboksilna kiselina tert-butil estar
(Intermedijator 22a)
[0387]
[0388] Tamno braon rastvor (5-fluoro-piriđin-il)-hidrazina (549 mg, 4,32 mmol) I N-Boc-4-piperidin acetaldehida (Aldrich, 982 mg, 4,32 mmol) u EtOH (10 ml), mešan je 30 minuta, zatim ohlađen do 0°C, razblažen sa DCM (25 ml) I onda je dodat, u porcijama, (diacetoksioido)benzen (1,67 g, 5,18 mmol), tokom 1 minuta. Ljubičasti rastvor je mešan, na sobnoj temp, 30 minuta, zatim je dodat vodeni NaOH (1M, 20 ml) I smeša promućkana. Vodeni sloj je izdvojen sa DCM (2x20 ml), zatim su kombinovani organski slojevi propušteni kroz hidrofobni frit I koncentrovani u vakuumu, da bi ostala narandžasta čvrsta materija. FCC je, korišćenjem 3% MeOH u DCM, daojedinjenje iz naslovau vidu bledo narandžaste čvrste materije (1,53 g, 90%). LCMS (Postupak 3): Rt 3,15 min, m/z 235 [M-C02C4H9+H+].
b, 4-[6-<(1R,4S)-4-Am1no-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1^^ karboksilna kiselina tert-butil estar (Intermedijator 22b)
[0389]
[0390] U rastvor Intermedijatora A (392 mg, 2,40 mmol) u suvom DMF (5 ml), dodat je NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 240 mg, 6,00 mmol) I dobijena braon suspenzija je mešana 45 min, na sobnoj temperaturi (OPREZ: gasna evolucija). Dodat je Intermedijator 22a (669 mg, 2,00 mmol) I tamno braon rastvor je mešan 2 h, na 60°C. Ohlađeni rastvor je koncentrovan u vakuumu, ponovo razblažen sa MeOH (5 ml), stavljen u SCX-2 kertridž (20 g) I opran sa MeOH (100 ml). Proizvod je eluiran sa 2M NH3 u MeOH (75 ml); koncentrovanje u vakuumu dalo je tamno braon ostatak. FCC, korišćenjem 4-9% 2M [NH3 u MeOH] u DCM, dalo jejedninjenje iz naslovakao braon ulje (421 mg, 44%). LCMS (Postupak 3): Rt 2,45 min, m/z 478 [MHT].
c. 4-(6-£(1 R,4S)-4-[3-(5-tert-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -iloksi}-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetil)piperidin-1-karboksilna kiselina tert-butil estar (Intermedijator 22c)
[0391]
[0392]Tamno braon rastvor (5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminska kiselina 2,2,2-trihtoro-etil estra (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 162 mg, 0,401 mmol), Intermedijatora 22b (174 mg, 0,364 mmol) I DIPEA (0,079 ml, 0,455 mmol) u DMF (5 ml), mešan je na 100°C, 3 h. Rastvor je ohlađen đo sobne temp, koncentrovan u vakuumu, suspendovan u vodi (10 ml) I izdvojen sa DCM (2x10 ml). Kombinovani organski slojevi propušteni su kroz hidrofobni frit I koncentrovani u vakumu, da bi ostavili braon smolu. FCC, korišćenjem 2-6% MeOH u DCM, dala jejedinjenje iz naslovakao beličastu čvrstu materiju (155 mg, 58%). LCMS (Postupak 3): Rt 4,16 min, m/z 733 [MHt].
d. 1-(5-tert-Butil-2-p-tolil-2H-p1razol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-4-ilmetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea (Intermedijator 22d)
[0393]
[0394] Narandžasti rastvor Intermedijatora 22c (155 mg, 0,211 mmol) I TFA (0,157 ml, 2,11 mmol) u DCM (3 ml), mešan je 3 h, na sobnoj temperaturi. Rastvor je koncentrovan u vakuumu, ponovo razblažen sa MeOH (1 ml), stavljen u SCX-2 kertridž (2 g) I opran sa MeOH (15 ml). Proizvod je eluiran sa 2M NH3 u MeOH (15 ml); koncentrovan je u vakuumu daloje jedinjenjeiznaslovakao bledo braon čvrstu materiju (116 mg, 87%). LCMS (Postupak 3): Rt 2,90 min, m/z 633 [MHt].
e. 1-(5-tert-Butil-2-p-tolil-2H-pirazot-3-il)0^ a]piridin-6-Hoksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea (Primer 22)
[0395] Suspenziji Intermedijatora 22d (58 mg, 0,0917 mmol) I formaldehida (37%wt, 0,074 ml, 0,917 mmol) u DCM-MeOH (4:1, 2,5 ml), dodati su, redom, AcOH (0,015 ml, 0,183 mmol) I NaBH(OAc)3, zatim je rastvor mešan 2,5 h, na sobnoj temp. Rastvor je koncentrovan u vakuumu do -0,5 ml zapremine, razblažen sa MeOH (15 ml), zatim stavljen u SCX-2 kertridž I opran sa MeOH (15 ml). Proizvod je eluiran sa 2M NH3 u MeOH (15 ml); koncentrovanje u vakuumu ostavilo je bledo braon čvrstu materiju. HPLC (XMost C 18, 40-98% MeCN u H20, 0,1% KH40H) je daojedinjenje iz naslovakao belu čvrstu materiju, nakon sušenja zamrzavanjem (15,0 mg, 25%). LCMS (Postupak 5): Rt 3,66 min, m/z 647 [MHt]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.22 (9H, s), 1.26 (2H, m), 1.58 (2H, d, J 12.6), 1.75I2H, t, J 11.4), 1.78-1.92 (3H, m), 2.03 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.68 (2H, d, J 10.7), 2.97 (2H, d, J 7.0), 4.78(1H, m), 5.48 (IH, t, J 4.5), 6.27 (1H, s), 7.07 (1H, d, J 8.5), 7.11 (IH, dd, J 9.5, 2.0), 7.23-7.35 (8H, m), 7.63 (1H, d, J9.8), 8.03 (1H, s), 8.17 (1H, s).
Primer 23
[0396]
1-<5-tert-Butit-2-p-tolil-2H-pim^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]pfridln-6-iloksl}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l -il)-urea
[0397] U narandžasti rastvor Intermedijatora 22d (58 mg, 0.0917 mmol) i DIPEA {0.0319 mL, 0.183 mmol) u DCMMeOH(4:1, 2.5 mL), dodat je 2,2-đifluoroetil trifluorometan-sulfonat (Fluorochem, 29.4 mg, 0.138 mmol) I rastvor mešan na sobnoj temp 2 h. DIPEA (0.0319 mL, 0.183 mmol) i 2,2-difluoroet.il trifluorometansulfonat (29.4mg, 0.138 mmol) redom su dodati, I bledo zeleni rastvor je mešan na sobnoj temp 1 h. Voda (2 mL) je dodata I smeša izdvojena sa DCM (2 x3 mL). Kombinovani organski slojevi su propušteni kroz hiđrofobni frit I koncentrovani u vakuumu, da bi ostavili bledu zeleno-braon čvrstu materiju. HPLC (XBridge C 18, 50-9836 MeCN u H20, 0.1 36 NH40H) jedao jedinjenje iz naslovakao belu čvrstu materi ju, nakon sušenja smrzavanjem (11.5 mg, 18%). LCMS (Postupak 5): Rt 3.75 min, m/z 697 [MH+]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 1.22 (9H, s), 1.24-1.33 (2H, m), 1.59 (2H, d, J 13.0), 1.75-1.92 (3H, m), 2.01-2.1014H, m), 2.31 (3H, s), 2.62 (2H, td, J 15.8, 4.8), 2.82 (2H, d, J 11.4), 2.98 (2H, d, J 7.2), 4.78 (1H, m>, 5.48 (1H, t, J 4.7),6.04 (IH, tt, J 55.7, 4.4), 6.27 (1H, s), 7.07 (1H, d, J 8.9), 7.11 (IH, dd, J 10.0, 2.2), 7.21-7.35 (8H, m), 7.63 (1H, d, J9.8), 8.03 (1H, s), 8.17 (1H, d, J 2.0).
Primer 24
1-(5-tert-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,^ iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea
[0398]
a. 6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (Intermedijator 24a)
[0399]
[0400] (5-fluoro-pirldin-2-il)-hidrazin (500 mg, 3,93 mmol) u dietoksimetil acetat (5 ml), mešan je 2 h, na sobnoj temp. Dobijeni precipitat je razblažen sa cikloheksanom (5 ml) I filtriran, da bi daojedinjenje iz naslova(379 mg, 70%). 'H NMR (400MHz, CDC13): 7.25 (1H, m), 7.84 (IH, m), 8.09 (1H, t), 8.84 (1H, s).
b. 3-Hloro-6-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (Intermedijator 24b)
[0401]
[0402]Rastvor Intermedijatora 24a (789 mg, 5,98 mmol) I N-hlorosukcinimida (878 mg, 6,57 mmol)Uhloroformu (15 ml), zagrevan je na 65°C, tokom noći. Ohlađena mešavina oprana je zasićenim vodenim rastvorom NaHC03 (2x15 ml) I osušena (Na2S04). Rastvarač je ispario, a ostatak je suspendovan u dietil etru (10 ml) I filtriran, da bi daojedinjenje iz nastova(730 mg,76%).LCMS (Postupak 1): Rt 1,83 min, m/z 172 [MH+].
c. 1-(6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il-piperidin-4-ol(Intermedijator 24c)
[0403]
[0404]Braon rastvor Intermedijatora 24b (855 mg, 4,98 mmol) i 4-hidroksipiperidina (2,02 g, 19,9 mmol) u DMA (15 ml), izložen je zračenju u mikrotalasnoj, 3 h, na 175°C. Ohlađeni rastvor koncentrovan je u vakuumu, zatim je ostatak razblažen vodom (20 ml) i rastvorom soli (20 ml). Mešavina je oprana sa dietil etrom (2x50 ml), zatim ekstahovana sa EtOAc (2x50 ml). Kombinovani EtOAc slojevi su oprani rastvorom soli (50 ml), osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani u vakuumu, da bi ostalo žuto ulje. Vodeni deo je dalje izdvojen sa DCM (3x50 ml). Kombinovani DCM slojevi propušteni su kroz hidrofobni frit i koncentrovani u vakuumu, da bi ostavili braon ulje. Dva ulja su kombinovana. FCC, korišćenjem 4-5% [2M NH3 u MeOH] u DCM, dala jejedinjenje iz nastovau vidu žute kristalne čvrste materije (514 mg, 44%). LCMS (Postupak 3): Rt 1,96 min, m/z 237 [MH+].
d. 6-Fluoro-3-(4-trifsopropilsilaniloks1-piperidin-1 -1l)-[ 1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin (Intermedijator24d)
[0405]
[0406]Triizopropilsilil trifluorometansulfonat (395 mg, 1,29 mmol) dodat je u kapima u rastvor Intermedijatora 24c (254 mg, 1,07 mmol) I Et3N (0,20 ml, 1,40 mmol) u DMF, na sobnoj temp, pod dejstvom azota. Smeša je mešana 1 h, zatim su redom dodavani Et3N (0,10 ml, 0,70 mmol) I triizopropilsilil trifluorometansulfonat (200 mg, 0,65 mmol), I smeša mešana 1 h. Rastvarač je ispario, ostatak stavljen u SCX-2 kertridž I opran sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3 u MeOH; koncentrovanje u vakuumu daloje jedinjenje iz naslova(339 mg, 80%). LCMS (Postupak 1): Rt 4,74 min, m/z 393 [MH+].
e. (1S,4R)-4-[3-(4-Triisop^opilsilam^okst-p^peridln-^il-[1,2,4]t^iazolo[4,3a]piridin-6-iloksi]1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamin. (Intermedijator 24e)
[0407]
[0408]Intermedijator A (81 mg, 0,497 mmol) je dodat, u kapima, u suspenziju NaH (60% uljana disperzija, 59 mg, 1,49 mmol) u DMF (3 ml), na sobnoj temp, pod dejstvom azota. Smeša je mešana 15 min, zatim je dodat Intermedijator 24d (150 mg, 0,382 mmol) I to je mešano na 60°C, pod azotom, 3 h. NH4CI rastvor (0,2 ml) je dodat u ohlađenu smešu, koja je zatim razblažena vodom (15 ml) I ekstrahovana sa EtOAc (3x15 ml). Kombinovane organske mat. su oprane rastvorom soli (15 ml) I osušene (Na2S04). Rastvarač je ispario, ostatak stavljen u SCX-2 kertridž I opran sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3 u MeOH; koncentrovanje u vakuumu dalo jejedinjenje iz naslova(180 mg, 90%). LCMS (Postupak 1): Rt 3,05 min, m/z 536 [MH+].
f. 1-(5-tert-BuHl-2-p-tolil-2H-pirazolO-H)-3-[0^^
[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrah1dro-naftalen-1-il]-urea. (Intermedijator 24f)
[0409]
[0410] Smeša (5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)karbaminska kiselina 2,2,2-trihloro-etil estra (Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 140 mg, 0,346 mmol), Intermedijatora 24e (185 mg, 0,346 mmol) i DIPEA (0,18 ml, 1,03 mmol) u DMF (3 ml), zagrevana je na 60°C, 4 h, pod dejstvom azota. Ohlađena smeša stavljena je u SCX-2 kertridž i oprana sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3 u MeOH; koncentrovanje u vakuumu dalo je braon smolu. FCC, korišćenjem 0,6-6% [2M NH3 u MeOH] u DCM, dala jejedinjenje iz naslova(124 mg, 45%). LCMS (Postupak 4): Rt 5,15 min, m/z 791 [MH+].
g. 1-(5-tert-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)^ iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea (Primer 24)
[0411]TBAF (IM u THF, 0,235 ml, 0,235 mmol) dodat je, u .kapima, u rastvor Intermedijatora 24f (124 mg, 0,157 mmol) u suvom THF (3 ml), na -30°C, 4 h, pod dejstvom azota. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, a zatim mešana 5 h. Rastvor je stavljen u SCX-2 kertridž I opran sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3 u MeOH; koncentrovanjem u vakuumu, ostala je braon pena. HPLC (Gemini C18; 40-90% MeCN u H20, 0,1% KH40H) dao jejedinjenje iz nastovau vidu belog praha (77 mg, 77%). LCMS (Postupak 5): Rt 4,18 min, 635 [MH+]. 'H NMR (400 MHz, CDC13): 1.33 (9H, s), 1.71-1.80 (2H, m), 1.87-1.96 (IH, m), 2.01-2.12 (4H, m), 2.25 (1H, m), 2.36 (3H, s), 3.04-3.11 (2H, m),3.37-3.44 (2H, m), 3.93 (1H, m), 5.09 (IH, td, J 8.9, 5.3), 5.19 (1H, t, J 4.0), 5.44 (IH, d, J 8.8), 6.28 (IH, s), 6.46 (1H.br s), 6.99 (1H, dd, J 9.9, 2.1), 7.21 (2H, d, J 8.1), 7.25-7.33 (5H, m), 7.39 (2H, d, J8.1), 7.49 (IH, d, J9.9).
Primer 25
1-(5-tert-ButH-2-p-tolit-2H-pirazol-3-^
a]plrid1ri-6-floksi]-1,2,3,4-tetrah1dro-naftalen-1-il]-urea
[0412]
a. 2-(6-Fluoro-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-metil-amino]etanol and 2-[(3-hloro-[ 1,2,4]tirazolo[4,3-a]pirtdin-6-il)-metil-amino]etanot (Intermedijator 25a)
[0413]
[0414]Rastvor Intermedijatora 24b (300 mg, 1,75 mmol) i 2-metilamino etanola (660 mg, 8,77 mmol) u NMP(2 ml) je zagrevan na 165"C , 2 h, u mikrotalasnoj. Ohlađena smeša je stavljena u SCX-2 kertridž I oprana sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3 u MeOH; koncentrovanje u vakuumu dalo je braon smolu. FCC, korišćenjem 3-6% [2M NH3 in MeOH] u DCM, dao je smešujedinjenja iz naslova(240 mg, 65%). LCMS (Postupak 4): Rt 1.05 min, m/z 211 [MH+] i Rt 1.76 min, m/z 227 [MH+].
b. (6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-metil-(2-triizopropilsilaniloksi-etil)-amin. (Intermedijator 25b)
[0415]
[0416]Triizopropilsilil trifluorometansulfonat (454 mg, 1,48 mmol) dodat je, u kapima, u rastvor Intermedijatora 25a (240 mg, 1,14 mmol) I Et3N (0,24 ml, 1,71 mmol) u DMF (2 ml), na sobnoj temperaturi, pod dejstvom azota, I mešano je 3 h. Rastvarač je ispario, ostatak stavljen u SCX-2 kertridž I opran sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3 u MeOH; koncentrovanje u vakuumu dalo je braon smolu. FCC, korišćenjem 0-3%
[2M NH3 u MeOH] u DCM, daoje jedinjenje iz naslova(160 mg, 38%). LCMS (Postupak 4): Rt 4,25 min, m/z 367 [MH+].
c. t6-((1R,4S)-4-Amino-1,2,3,4-t£trahidro triizoproptlsilani!oksi-etil)-amin. (intermedijator 25c)
[0417]
[0418] Intermedijator A (93 mg, 0,568 mmol) dodat je, u kapima, u suspenziju NaH (60% uljana disperzija, 68 mg, 1,71 mmol) u DMF (3 ml), na sobnoj temp, pod dejstvom azota. Mešano je 15 minuta, a onda je dodat Intermedijator 25b (160 mg, 0,437 mmol) I smeša mešana na 60°C, 3 h, pod dejstvom azota. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NH4CI (0,2 ml), u ohlađenu smešu, koja je zatim razblažena vodom (15 ml) I izdvojena sa EtOAc (3x15 ml). Kombinovani organski slojevi oprani su rastvorom soli (15 ml) I osušeni (Na2S04). Rastvarač je ispario, ostatak je stavljen u SCX-2 kertridž I opran sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3 u MeOH; koncentrovanje u vakuumu dalo je braon penu. FCC, korišćenjem 0-6%[2M NH3 u MeOH] u DCM, dao jejedinjenje iz naslova(64 mg, 29%). LCMS (Postupak 1 >: Rt 2,71 min, m/z 510 [MH+].
d. 1-(5-tert-Butfl-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ilH-[(^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahldro-naftalen-1 -il]-urea. (Intermedijator 25d)
[0419]
[0420] Smeša (5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)karbaminska kiselina 2,2,2-trihloro-etil estra (Svnthetic Communications,2009, 39, 3999-4009; 71 mg, 0.175 mmol), Intermedijatora 25c (64 mg, 0.125 mmol) i DIPEA (0.093 mL,0.524 mmol) u DMF (2 ml) zagrevana je na 60'C , 4 h, pod dejstvom azota. Ohlađena smeša stavljena je u SCX-2 kertridž I oprana sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3 u MeOH; koncentrovanje u vakuumu dalo je braon smolu. FCC, korišćenjem 3-6% [2M NH3 u MeOH] u DCM, dao jejedinjenje iz naslova(65 mg, 68%). LCMS (Postupak 1): Rt 4,78 min, m/z 765 [MH+].
e. 1-(5-tert-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-^ a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea (Primer 25)
[0421] TBAF (1M u THF; 0,127 ml, 0,235 mmol) dodat je,u kapima, u rastvor Intermedijatora 25d (65 mg, 0,085 mmol) u suvom THF (0,3 ml), na -30°C, pod dejstvom azota. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, a zatim mešana 1 h. Rastvor je stavljen u SCX-2 kertridž I opran sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3 u MeOH; koncentrovanje u vakuumu dalo je bledo žuto ulje. Dalje prečišćavanje sa HPLC (Gemini Cl 8; 40-100% MeCK u H20, 0,1% NH40H) dalo jejedinjenje iz naslovau vidu belog praha (32 mg, 62%). LCMS (Postupak 5): Rt 4,11 min, m/z 609 [MH+]. 'H NMR (400 MHz,CDCl3): 1.32 (9H, s), 1.90-1.99 (1H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.23-2.30 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.11 (1H, ddd.J 14.3, 6.9, 3.5), 3.18 (1H, ddd, J 14.3, 5.6, 3.2), 3.68-3.79 (2H, m), 5.06 (IH, td, J 8.6, 5.5), 5.20 (1H, t, J 4.2), 5.50(1H, d, J 8.7), 6.31 (1H, s), 6.42 (1H, s), 6.98 (IH, dd, J 9.9, 2.0), 7.18-7.30 (6H, m), 7.39 (2H, d, J 8.2), 7.49 (1H, d, J 9.9), 7.58 (1H, d, J 2.0).
Primer 26
1-<5-tert-Butil-2-p-otll|-2H-pirazol-3-^ 6-floksi]-1,2,3,4-tetrah1dro-naftalen-1-1l]-urea
[0422]
a. (S)-1-(6-Fluoro-[1,2,4]tr1azolo[4,3-a]piridin-3-il)-pirolidin-3-ol (Intermedijator 26a)
[0423]
[0424] Smeša 24b (300 mg, 1.74 mmol) i (5)-3-hidroksipirolidina (600 mg, 9.96 mmol) u NMP(6 mL) je zagrevana u mikrotalasnoj na 160'C, 2 h. Reakciona smeša je stavljena u SCX-2 kertridž (70 g) I oprana sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3 in MeOH; koncentrovanje u vakuumu dalo je ostatak. FCC,korišćenjem 0-8% [2M NH3 u MeOH] u DCM, daoje jedinjenje iz nastova(150 mg, 38%). LCMS (Postupak 1): Rt 1.45 min, m/z 223 [MH+],
b. 6-Fluoro-3-((S)-3-trifzopropilsilaniloksi-piroHdin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pfridin (Intermedijator 26b)
[0425]
[0426] Triizopropilsilil trifluorometansulfonat (250 mg, 0.81 mmol) dodat je u rastvor Intermedijatora 26a (150 mg, 0.67 mmol) i Et3N (101 mg, 1,00 mmol) u DMF (2 ml) I smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je stavljena u SCX-2 kertridž (5 g) I oprana sa MeOH . Proizvod je eluiran sa 2M NH3 u MeOH; koncentrovanjeUvakuumu daloje jedinjenje iz naslova(220 mg, 86%). LCMS (Postupak 4): Rt 4.15 min, m/z 379 [MH+].
c,(1S,4R)-4-[3-((S)0-Triizopropilsilanifoksi-pirolfdtn-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piird1n-6-1toksi naftalen-1 -ilamin (Intermedijator 26c)
[0427]
[0428]U rastvor Intermedijatora A (104 mg, 0,640 mmol) u DMF (2 ml), dodat je NaH (60% u ulju, 70 mg, 1,74 mmol) I smesa je mešana na sobnoj temp 20 min, pre nego što je dodat Intermedijator 26b (220 mg, 0,582 mmol). Smeša je mešana termički na 60°C, 4 h, zatim na 6Q°C u mikrotalasnoj, 3 h. Ohlađena reakciona smeša stavljena je u SCX-2 kertridž (10 g) I oprana sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3 u MeOH; koncentrovanje u vakuumu dalo je ostatak. FCCkorišćenjem 0-10% [2M NH3 u MeOH] u DCM, dao jejedinjenje iz nastovau vidu žute smole (170 mg, 23%). LCMS (Postupak 1): Rt 2,B9 min, m/z 522 [MH+],
d. 1-(5-tert-Butil-2-p-tolil-2H-pirazoI-3-fl)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-triizopropilsilaniloksi-pfro [1,2,4]tirazolo[4,3-a]pir1din-6-iloksi] 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea (Intermedijator 26d)
[0429]
[0430] Rastvor Intermedijatora 26c (70 mg, 0.134 mmol), (5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminska kiselina 2,2,2-trihloro-etil estra (Synthetic Communications, 2009 , 39, 3999-4009; 81 mg, 0.201 mmol) i DIPEA (70 mg, 0.54mmol) u DMF (2 ml) mešan je na 60°C, 30 min. Reakciona smeša stavljena je u SCX-2 kertridž (5 g) I oprana sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3 in MeOH; koncentrovanje u vakuumu dalo je ostatak. FCC, korišćenjem 0-10%
[2M NH3 in MeOH] u DCM, dao jejedinjenje iz nastovakao beličastu penu (19 mg, 23%). LCMS (Postupak 1): Rt 4.70, m/z 777 [MH+].
e. 1-<5-tert-Butfl-2-p-tolil-2H-pirazol-3^ a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea (Primer 26)
[0431] Rastvoru Intermedijatora 26d (19 mg, 0.024 mmol) u THF (1 mL) na - 30°C, dodat je TBAF (IM in THF, 36 ul, 0.036 mmol) I smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temp tokom 1 h. Reakciona smeša je stavljena u SCX-2 kertridž (2 g) I oprana sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3 u MeOH; koncentrovanje u vakuumu dalo je ostatak. Prečišćavanje sa HPLC (C6-Ph stub, 35-75% MeCN u H20, 0.1% HC02H) daloje jedinjenje iz naslovakao beličasti prah, nakon sušenja smrzavanjem (10.0 mg, 60%). LCMS (Postupak 5): Rt 4.00 min, m/z 621 [MH+]. 'H NMR (400 MHz,CDCl3): 1.29 (9H, s), 1.89-2.09 (4H, m), 2.13-2.29 (2H, m), 2.34 (3H, s), 3.35 (1H, td, J 9.2, 4.6), 3.45 (1H, d, J 11.1),3.50 (IH, dd, J 11.1, 4.3), 3.60 (1H, m), 4.51 (1H, m), 5.04 (1H, td, J 8.5, 5.3), 5.15 (1H, t, J 4.1), 5.57 (1H, d, J 8.6),6.26 (IH, s), 6.67 <1H, br s), 6.89 (1H, dd, J 9.9, 1.7), 7.15 (2H, d, J7.1), 7.24-7.29 (4H, m), 7.30-7.38 (4H, m).
Primer 27
1-(5-tert-Butil-2-p-tolil-2H-pfrazol-3-il^ a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-urea
[0432] a. [(R)-1 -(6-Fluoro-[ 1,214]triazolo[4,3-a]pfrldtn-3-il)-pirolldin-2-il]-metanol (Intermedijator 27a)
[0433]
[0434] Smeša Intermedijatora 24b (300 mg, 1.74 mmol) i (R)-(-)-2-(hidroksimetil)-pirolidina (704 mg, 9.96mmol) u NMP (6 ml) zagrevana je u mikrotalsnoj na 160'C , 2 h. Reakciona smeša stavljena je u SCX-2 kertridž (75 g) I oprana sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3 u MeOH; koncentrovanje u vakuumu dalo je ostatak. FCC, korišćenjem 0-10% [2M NH3 u MeOH] u DCM, dala jejedinjenje iz naslova(220 mg, 53%). LCMS (Postupak 4);Rt 1.50, m/z 237 [MH+],
b. 6-Fluoro-3-((S)-2-triizopropilsilaniloksi-pirolidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (Intermedijator 27b)
[0435]
[0436]Triizopropilsilil trifluorometansulfonat (430 mg, 1.40 mmol) dodat je rastvoru Intermedijatora 27a (220 mg, 0.93 mmol) i Et3N (190 mg, 1.86 mmol) u DMF (2 ml) I mešano je na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je stavljena u SCX-2 kertridž (10 g) I oprana sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3 u MeOH; koncentrovanje u vakuumu daloje jedinjenje iz naslova(170 mg, 47%). LCMS (Postupak 1): Rt 4.45, m/z 393 [MH+].
c. (1S,4R)-4-[3-((R)-2-TirizopropilsilaniloksimeM tetrahidro-naftalen-1-ilamin (Intermedijator 27c)
[0437]
[0438] U rastvor Intermedijatora A (60 mg, 0,364 mmol) u DMF (2 ml), dodat je NaH (60% u ulju, 40 mg, 0,99 mmol) i smeša je mešana 20 min, na sobnoj temp, pre nego što je dodat Intermedijator 27b (130 mg, 0,331 mmol). Ova smeša je zagrevana na 60"C, u mikrotalasnoj, 1,5 h. Reakciona smeša je stavljena u SCX-2 kertridž (5 g) i oprana sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3 uMeOH; koncentrovanje u vakuumu dalo je ostatak. FCC, korišćenjem 0-7% [2M NH3 u MeOH] u DCM, dalaje jedinjenje iz nastovau vidu braon ulja (50 mg,28%). LCMS (Postupak 4): Rt 2,36 min, m/z 536
[MH+].
d. 1-(5-tert-Butil-2-p-tol1l-2H-pirazol-3-il)-3-W [1,2,4]trlazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea (Intermedijator 27d)
[0439]
[0440] Rastvor Intermedijatora 27c (50 mg, 0.093 mmol), (5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminska kiselina 2,2,2-trihloro-etil estra (Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 56 mg, 0.140 mmol) i DIPEA (70 mg, 0.54 mmol) u DMF (2 ml) mešan je na 60°C ,1 h. Reakciona smeša je stavljena u SCX-2 kertridž (5 g) I oprana sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3 u MeOH; koncentrovanje u vakuumu dalo je ostatak. FCC, korišćenjem 0-10% [2M NH3 u MeOH] u DCM, daoje jedinjenje iz naslovau vidu beličaste pene (27 mg, 36%). LCMS (Postupak 4): Rt 4.58, m/z 791
[MH+].
e. 1-(5-tert-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol^ a]piriđin-ć-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea (Primer 27)
[0441] U rastvor Intermedijatora 27d (27 mg, 0.034 mmoi) u THF (1 ml), na - 30°C, dodat je TBAF (IM u THF, 36 ul, 0.036 mmol) I smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, tokom 1 h. Reakciona smeša je stavljena u SCX-2 kertridž (2 g) I oprana sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3 u MeOH; koncentrovanje u vakuumu dalo je ostatak. Prečišćavanje sa HPLC (C6-Ph stub, 10-70% MeCN u H20, 0.1% HC02H) dalo jejedinjenje iz naslovau vidu belog praha, nakon sušenja smrzavanjem (10.0 mg, 45%). LCMS (Postupak 5): Rt 4.18 min, m/z 635 [MH+].<1>H NMR (400 MHz,CDCl3): 1.25 (9H, s), 1.63-1.75 (IH, m), 1.81-1.95 (3H, m), 1.97-2.01 (3H, m), 2.26 (1H, m), 2.31 (3H, s), 3.17-3.26 (1H,m), 3.32-3.47 (2H, m), 3.57 (1H, dd, J 11.6, 3.2), 4.07-4.15 (1H, m), 4.99-5.07 <1H, m), 5.15 (1H, t, J4.1), 5.57 (1H, d,J 8.9), 6.25 (IH, s), 6.61 (1H, s), 6.91 (IH, d, J 10.2), 7.16 (2H, d, J 8.3), 7.20-7.29 (4H, m), 7.32 (2H, d, J 8.0), 7.35-7.41(2H,m).
Primer 28
1-(5-tert-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-^ a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea
[0442] a. [(S)-H6-Fluoro-[1,2,4]tirazo^ (Intermedijator 28a)
[0443]
[0444] Smeša Intermedijatora 24b (300 mg, 1.74 mmol) i L-prolinola (704 mg, 9.96 mmol) u NMP (4 ml) je zagrevana u mikrotalasnoj na 160"C, 2 h. Reakciona smeša je stavljena u SCX-2 kertridž (70 g) I oprana sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3 u MeOH; koncentrovanje u vakuumu dalo je ostatak. FCC, korišćenjem 0-10% [2M NH3 u MeOH] u DCM,dao je jedinjenje iz naslova (210 mg,50%). LCMS (Postupak 4): Rt 1.50 min, m/z 237 [MH+].
b. 6-Fluoro-3-((S)-2-triizopropilsilaniloksimetil-pirolidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridfn (Intermedijator 28b)
[0445]
[0446]Triizopropilsilil trifluorometansulfonat (327 mg, 1.06 mmol) dodat je rastvoru Intermedijatora 28a (210 mg, 0.89 mmol) i Et3N (135 mg, 1.33 mmol) u DMF (3 ml) I smeša je mešana na sobnoj temp, 1 h. Reakciona smeša je stavljena u SCX-2 kertridž (25 g) I oprana sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3 u MeOH; koncentrovanje u vakuumu dalo je ostatak. FCC, korišćenjem 0-10% [2M NH3 u MeOH] u DCM, dala jejedinjenje iz nastova(110 mg, 31%). LCMS (Postupak 1): Rt 4.45 min, m/z 393 [MH+],
c. (1S,4R)-4-[3-((S)-2-Tirizopropilsilaniloksfmetll-pirolidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin tetrahidro-naftalen-1-ilamin (Intermedijator 28c)
[0447]
[0448] Rastvoru Intermedijatora A (50 mg, 0.309 mmol) u DMF (Z mL), dodat je NaH (60% u ulju, 3 mg, 0.80 mmol) I smeša je mešana, na sobnoj temp, 20 min, pre nego što je dodat Intermedijator 28b (110 mg, 0.280 mmol). Ova smeša je zagrevana na 60" C, u mikrotalasnoj, 1,25 h. Reakciona smeša je stavljena u SCX-2 kertridž (25 g) I oprana sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3 in MeOH; koncentrovanje u vakuumu dalo je ostatak. FCC, korišćenjem 0-7% [2M NH3 u MeOH] u DCM dalo jejedinjenje iz nastovau vidu viskoznog, žutog ulja (42 mg, 28%). LCMS (Postupak 4): Rt2.55 min, m/z 536 [MH+].
d.1-(5-tert-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1-ilJ-urea (Intermedijator 28d>
[0449]
[0450] Rastvor Intermedijatora 28c (40 mg, 0.074 mmol), (5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminska kiselina 2,2,2-trihloro-etil estra (Svnthetic Communications, 2009, 39 , 3999-4009; 45 mg, 0.112 mmol) i DIPEA (38 mg, 0.296 mmol) u DMF (2 ml) mešan je na 60°C, 30 min. Reakciona smeša stavljena je u SCX-2 kertridž (5 g) I oprana sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3 u MeOH; koncentrovanje u vakuumu dalo je ostatak. FCC, korišćenjem 0-7% [2M NH3 u MeOH] u DCM, dalaje jedinjenje iz naslovau vidu viskoznog žutog ulja (38 mg, 65%). LCMS (Postupak 1): Rt 4.72 min, m/z 791 [MH+].
e. 1-(5-tert-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-hidroksime«l-pirolidin-1-il)-[1,^ a3piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea(Pirrner28)
[0451] U rastvor Intermedijatora 28d (38 mg, 0.048 mmol) u THF (1 ml), na - 30°C, dodat je TBAF (1M u THF, 72 ul, 0.072 mmol) I smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temp, tokom 1 h. Reakciona smeša je stavljena u SCX-2 kertridž (5 g) I oprana sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3 u MeOH; koncentrovanje u vakuumu dalo je ostatak. Prečišćavanje sa HPLC (C6-Ph stub, 10-70% MeCN u H20, 0.1% HC02H) dalo jejedinjenje iz nastovakao beli prah, nakon sušenja smrzavanjem (12 mg, 39%). LCMS (Postupak 5): Rt 4.20 min, m/z 635 [MH+].<1>H NMR (400 MHz,d4-MeOH): 1.29 (9H, s), 1.78-2.28 (8H, m>, 2.38 (3H, s), 3.36-3.46 (1H, m), 3.53 (2H, dd, J 5.0, 1.6), 3.64-3.73 (1H, m),4.04-4.12 (1H, m), 4.85-4.91 (1H, m), 5.36 (1H, t, J 4.1), 6.32 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J 10.0, 2.1), 7.20-7.35 (8H, m), 7.44(1H, d, J 9.9), 7.99-8.01 (1H, m).
Primer 29
1-[5-tert-Butil-2-(3-m"droksimetil-fenH)^ 6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea
[0452] a. 3-(5-Am1no-3-tert-butil-pirazol-1-il)-benzoična kiselina etil estar (Intermediate 29a)
[0453]
[0454]Rastvor 3-hidrazino benzoične kiseline (5.53 g, 36.4 mmol) i 4,4-dimetil-3-okso pentannftrila (5.00 g, 40.0 mmol) I koncentrovane sumporne kiseline (2 ml) u EtOH (72 ml), mešan je, pod refluksom, 19 h. Ohlađena smeša koncentrovana je u vakuumu, razblažena sa 1N NaOH rastvorom (15 ml) I izdvojena sa EtOAc. Kombinovani organski delovi su osušeni I koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa FCC, korišćenjem 0-40% EtOAc u cikloheksanu, da bidao jedinjenje iz naslovau vidu beličastog praha (5,92 g, 56%). LCMS (Postupak 3): Rt 3,04min, m/z 288 [MH+].
b. [3-(5-Amino-3-tert-butil-pfrazol-1-il)-fenil]-metanol(Intermedijator29b)
[04551
[0456]U rastvor Intermedijatora 29a (1.00 g, 3.48 mmol) i Et3N (265 ul, 1.91 mmol) u EtOH (35 ml) dodat je NaBH4 (198 mg, 5.23 mmol) I suspenzija mešana na sobnoj temp, 1.5 h. NaBH4 (198 mg, 5.23 mmol) je dodat I suspenzija mešana narednih 19 h. NaBH4 (1.31 g, 34.8 mmol) je dodat I suspenzija mešana narednih 24 h, zatim razblažena vodom I izdvojena sa DCM. Kombinovani organski delovi su osušeni I koncentrovani u vakuumu.. Ostatak je prečišćen sa FCC, korišćenjem 0-10% [2M NH3 u MeOH] u DCM, da bi dalijedinjenje iz nastovau vidu bele čvrste materije (740 mg, 87%). LCMS (Postupak 3): Rt 2.05 min, m/z 246 [MH+].
c.[5-tert-Butil-2-(3-hidroksimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-karbaminska kiselina 2,2,2-trihloro-etil estar
(Intermedijator 29c)
[0457]
[0458] Dvofazno] smeši Intermedijatora 29b (737 mg, 3.00 mmol) u EtOAc (22.5 ml) i 1N NaOH rastvora (8.11 ml, 8.11 mmol), na O'C, dodat je 2,2,2-trihloroetil hloroform (0.45 ml, 3.30 mmol) I smeša je mešana 1.25 h. Odvojili su se slojevi I organski sloj je opran rastvorom soli, osušeni I koncentrovani u vakuumu, da bi dalijedinjenje iz naslovau vidu beličaste čvrste materije (1.26 g, 99%). LCMS (Postupak 3): Rt 4.00 min, m/z 420, 422 [MH+].
d. 1-[5-tetr-Butil-2-(3-hidroksimetil-fert^ a]piridin-6-1loksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea (Primer 29)
[0459] Rastvor Intermedijatora 29c (509 mg, 1.21 mmol) i Intermedijatora 3c (400 mg, 1.10 mmol) i DIPEA (0.58 ml, 3.30 mmol) u THF (11 ml) mešan je pod refluksom 15 h. Ohlađena reakciona smeša razblažena je vodom I izdvojena sa DCM. Kombinovani organski delovi su osušeni I koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa FCC, korišćenjem 0-10% [2M NH3 in MeOH] u DCM, da bi se dobio proizvod. Porcija ovoga, od 50 mg, dalje je prečišćena sa HPLC (XMost C 18 stub, 10-98% MeCN u H20, 0.1% NH40H) da bi se dobilojedinjenje iz naslovau vidu belog praha, nakon sušenja smrzavanjem (10 mg, 20%). LCMS (Postupak 5): Rt 4.23 min, m/z 635 [MH+]. 'H NMR (400 MHz, d4-Me0H): 1.35 (9H, s),1.57-1.74 (6H, m), 1.89 (1H, t, J 10.7), 2.01-2.08 (2H, m), 2.14-2.22 (IH, m), 3.06 (4H, t, J 5.1), 4.56 (2H, s), 5.09 (1H,m), 5.18 (1H, t, J 4.3), 5.92 (1H, d, J 8.6), 6.40 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J 9.9, 2.1), 7.14-7.17 (3H, m), 7.30-7.32 (5H, m),7.42 (1H, d, J 8.1), 7.50 (1H, s).
Primer 30
3-[3-tert-Buttl-5-(3-£(1S,4R)-4-[3-((S)-1-metil-pirolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-ureido)-pirazol-1-il]-benzoična kiselina etil estar
[0460]
a. 3-[3-tert-Butfl-5-(2,2,2-trihloro-etoksikarbonilamino)-pirazol-1-il]-benzoična kiselina etil estar (Intermedijator 30a)
[0461]
[0462]Jedinjenje iz naslovapripremljeno je od Intermedijatora 29a, korišćenjem procedura alnalognih onim opisanim za Intermedijator 29c. LCMS (Postupak 3): Rt 4.67 min, m/z 462, 464 [MH+].
b. 3-[3-tert-Buttl-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-m^ tetrahidro-naftalen-1-il]-ureido)-pirazol-1-il]-benzoična kiselina etil estar (Primer 30)
[0463] Smeša Intermedijatora 5c (163 mg, 0.45 mmol), Intermedijatora 30a (208 mg, 0.45 mmol) 1,4-dioxanu (3 ml) i DIPEA (119 ul, 0.68 mmol), mešana je na 90°C 3 h. Ohlađena smeša koncentrovana je u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa FCC, korišćenjem 0-12% MeOH u DCM, da bi dao proizvod (291 mg, 96%). Porcija ovog proizvoda, od 64 mg, dalje je prečišćena sa HPLC (C18 X-selektivni stub, 30-98% MeCN u H20, 0.1% HC02H) da bidala jedinjenje iz naslovau vidu belog praha, nakon sušenja smrzavanjem (38 mg). LCMS (Postupak 5): Rt 3.85 min, m/z 677.3 [MH+]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMS0>: 1.26-1.33 (12H, m), 1.80-2.27 (11H, m), 2.30-2.39 (1H, m), 3.09-3.16 (IH, m), 3.99 (1H, br t, J 8.2), 4.32 (2H, q, J 7.1), 4.74-4.83 (IH, m), 5.36-5.41 (1H, m), 6.33 (1H, s), 7.11 (IH, d, J 8.6), 7.19-7.37 (5H, m), 7.66 (1H, t, J 7.9), 7.75 (1H, d, J 9.9), 7.80-7.84 (1H, m), 7.93-7.98 (1H, m), 8.07-8.09 (1H, m), 8.22-8.28 (2H, m).
Primer 31
[0464]
1-[5-tert-Butil-2-(3-hidroksimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-metil-p1rolidin-2-il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-1loksi]-1,2,3,4-tetrah1dro-naftalen-1-il}-urea, delimična mravlja so
[0465] Rastvor iz Primera 30 (225 mg, 0.333 mmol) I natrijum borohidrida (31.5 mg, 0.833 mmol) u etanolu (3 ml) mešan je na sobnoj temp, 2.5 h. Natrijum borohidrid (31.5 mg, 0.833 mmol) je dodat I rastvor mešan 90 min. Dodat je natrijum borohidrid (31.5 mg, 0.833 mmol) I rastvor mešan 2.5 h. Dodat je natrijum borohidrid (31.5 mg, 0.833 mmol) I rastvor mešan narednih 15.5 h. Dodata je voda, a zatim zasićeni vodeni rastvor NH4CI. Smeša je zatim izdvojena sa DCM (4 x 20 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni I koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa FCC, korišćenjem 0-14% MeOH u DCM, da bi dao proizvod (150 mg). On je dalje prečišćen sa HPLC (C 18 X-selektivni stub, 30-98% MeCN u H20, 0.1 % HC02H) da bi daojedinjenje iz naslovau vidu belog praha, nakon sušenja smrzavanjem (97 mg, 46%). LCMS (Postupak 5): Rt 3.29 min, m/z 635.2 [MH+]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.28 (9H, s), 1.82-2.26 (11H, m), 2.30-2.39 (1H, m), 3.09-3.16 (1H, m), 3.99 (1H, t, J 8.1), 4.57 (2H,s), 4.78-4.86 (1H, m), 5.39 (IH, t, J 4.3), 6.33 (1H, s), 7.11 (1H, d, J 8.4), 7.24-7.38 (7H, m), 7.42-7.48 (2H, m), 7.75(1H, d, J 9.9), 8.1 (1H, s), 8.20 (0.5H, s), 8.24 (1H, m).
Primer 32
1-(5-tert-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-(2-morfolin-4-il etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea
[0466]
a. 2-((1S,4R)-4-Hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-izoindol-l,3-dion (Intermedijator 32a)
[0467]
[0468]Rastvor Intermedijatora A (150 mg, 0.92 mmol) I ftalenskog anhidrida (143 mg, 0.97 mmol) u toluenu (9 ml) je mešan I zagravan 19.5 h. Nakon hlađenja, smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa FCC, korišćenjem 0-50% EtOAc u cikloheksanu, da bi daojedinjenje iz nastovau vidu belog praha (215 mg, 79%). LCMS (Postupak 3): Rt 3.36 min, m/z 316 [MNa+].
b. 2-[(1S,4R)-4-(2-Morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1 -il]-izoindol-1,3-dion (Intermedijator
32b)
[0469]
[0470] U rastvor Intermedijatora 32a (115 mg, 0.39 mmol) u suvom THF (4 m) dodat je NaH (60% u mineralnom ulju, 23 mg, 0.59 mmol) na sobnoj temp, I mešano 15 min. 4-(hloroacetil)morfoline (56 ul, 0.43 mmol) je zatim dodat l smeša mešana pod refluksom 3.5 h. Nakon hlađenja, tamno braon smeša je razblažena vodom I izdvojena sa DCM. Kombinovani organski delovi su osušeni I koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa FCC, korišćenjem 0-556 MeOH inDCM, da bidao jedinjenje iz naslovau vidu svetio braon pene (103 mg, 6256). LCMS (Postupak 3): Rt 3.44 min, m/z 443 [MNa+].
c. 2-(( 1 R,4S)-4-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1 -i loksi)-1 -mofrolin-4-il-etanon (Intermedijator 32c)
[0471]
[0472] Rastvor Intermedijatora 32b (100 mg, 0.23 mmol) I hidrazin hidrata (74 ul, 2.4 mmol) u suvom MeOH (6 ml) mešan je na sobnoj temp, 5 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa FCC, korišćenjem 0-2056 [2M NH3 u MeOH] u DCM, da bi daojedinjenje iz naslovakao beličastu penu (50 mg, 72%). LCMS (Postupak 3): Rt 1.70 min, m/z 291 [MH+].
d. 1-(5-tert-Butil-2-p-tolU-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,^ 1-il]-urea (Intermedijator 32d)
[0473]
[0474] Promešani rastvor Intermedijatora 32c (50 mg, 0.17 mmol) i 5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminska kiselina 2,2,2-trihloro-etil estra (Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 84 mg, 0.21 mmol) i DIPEA (90 ul, 0.52 mmol) u THF (1.7 ml) je zagrevan sa refluksom 21 h. Ohlađena reakciona smeša je razblažena vodom I izdvojena sa DCM. Ostatak je prečišćen sa FCC, korišćenjem 0-5% [2M NH3u MeOH] u DCM, da bi nastao proizvod sa nečistoćama. Ostatak je prečišćen sa HPLC (Gemini C18 stub,<30->98% MeCN u H2O, 0.1% HCO2H) da bi daojedinjenje iz naslovakao beli prah, nakon sušenja smrzavanjem (37 mg, 39%).|_CMS (Postupak 5): Rt 4.73 min, m/z 546 [MH<+>],
e.1-(5-tert-Butil-2-p-tolil-2H-p1razol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea (Primer 32)
[0475] Rastvoru Intermedijatora 32d (50 mg, 62.3 mmol) u THF (1.7 ml) dodat je boran (1M u THF, 0.12 ml, 0.12 mmol) I smeša mešana na 60<*>C. Nakon 23 h, dodato je još borana (1M u THF, 0.31 ml, 0.31 mmol). Nakon 26 h, dodato je još borana (IM u THF, 0.31 ml, 0.31 mmol). Nakon 3 d, ohlađena reakciona smeša je razblažena vodom I izdvojena sa DCM. Kombinovani organski delovi su osušeni I koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa HPLC (Gemini C 18 stub, 20-98% MeCN u H20, 0.1 % HC02H) da bidao jedinjenje iz naslovakao beli prah, nakon sušenja smrzavanjem (15 mg, 47%). LCMS (Postupak 5): Rt 3.64 min, m/z 532 [MH+]. 'H NMR (400 MHz, CDC13): 1.32 (9H, s), 1.93-1.96 (3H, m), 2.02-2.07 (1H, m), 2.32 (4H, t, J 4.5), 2.38 (3H, s), 2.47 (IH, dt, J 13.0, 5.3), 2.61 (IH, ddd, J 13.0, 7.3, 5.4), 3.56-3.58 (5H, m), 3.67-3.68 (IH, m>, 4.35-4.37 (1H, m), 4.98-5.02 (1H, m), 5.50 (1H, d, J 8.8), 6.27 (2H, s), 7.18-7.28 (5H, m), 7.30-7.32 (IH, m), 7.36 (2H, d, J 8.2).
Primer 33
1-[5-tert-Butil-2-(4-hldroksimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-metil-pirolidin-2-il)-[1,2,4]tirazolo£4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -iljurea
[0476]
a. [5-tert-Butil-2-(4-hidroksimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-karbaminska kiselina 2,2,2-trihloro-etil estar
(Intermedijator 33a)
[0477]
[0478]U suspenziju [4-(5-amino-3-tert-butil-pirazol-1-il)-fenil]-metanola (WO2011 /070368; 3.05 g, 12.4 mmol) u vodenom rastvoru NaOH (1 M, 31 ml, 31 mmol) i EtOAc (30 ml), na sobnoj temp, dodat je 2,2,2-trihloroetil hloroform (1.88 ml, 13.7 mmol) tokom 3 min (PAŽNJA: egzotermna reakcija na -35°C) I smeša je mešana na sobnoj temp, 1 h. Vodeni sloj je izdvojen sa EtOAc (20 ml), zatim kombinovani organski delovi oprani rastvorom soli (25 ml), osušeni (Na2S04), filtrirani I koncentrovani u vakuumu, da bi ostavili bledo narandžastu čvrstu materiju. Rekristalizacija iz vrućeg cikloheksan-EtOAc (3:1, 30 ml) I sušenje u vakuumu, dali sujedinjenje iz naslovau vidu flokulentne beličaste čvrste materije (3.87 g, 74%), LCMS (Postupak 3): Rt 4.00 min, m/z 420, 422 [MH+],
b. 1-[5-tert-Butil-2-(4-hidroksimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-meti [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}urea (Primer 33)
[0479]Smeša Intermedijatora 5c (109 mg, 0.300 mmol) i Intermedijatora 33a (126 mg, 0.300 mmol) u 1,4-dioksanu (3 ml) i DIPEA (78 ul, 0.45 mmol) mešana je na 80°C 3 h, a zatim na 95'C, 2 h. Ohlađena smeša koncentrovana je u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa FCC, korišćenjem 0-14% MeOH u DCM, da bi daojedinjenje iz naslovau vidu beličastog praha, nakon sušenja smrzavanjem (95 mg, 50%). LCMS (Postupak 5): Rt 3.26 min, m/z 635.3 [MH+]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.81-2.26 (11H, m), 2.31-2,40 (1H, m) 3.10-3,17 (IH, m), 3.99 (1H, br t, J 8.1), 4.56 (2H, d, J 5.6), 4.78-4.87 (1H, m), 5.29 (IH, t, J 5.7), 5.37-5.42 (1H, m), 6.33 (1H, s), 7.11 (1H, d, J 8.7), 7.24-7.47 (9H, m>, 7.75 (1H, d, J 9.7), 8.07 (IH, s), 8.24 (1H, br d).
Example 34
[0480]
1-[5-tert-Butil-2-(4-hidroksimetil-fem
6-i loksi)-1,2,3,4-tetrahid ro-naftalen-1 -i I] -u rea
[0481] Smeša Intermedijatora 3c (109 mg, 0.300 mmol) i Intermedijatora 33a (126 mg, 0.300 mmol) u 1,4-dioksanu (3 ml) i DIPEA (78 ul, 0.45 mmol) mešana je na 80°C 3 h, a zatim na 95°C, 2 h. Ohlađena smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa FCC, korišćenjem 0-14% MeOH u DCM, da bi daojedinjenje iz naslovau vidu beličastog praha, nakon sušenje smrzavanjem. LCMS (Postupak 5): Rt 4.21 min, m/z 635.2 [MH+]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.28 (9H, s), 1.56-2.17 (10H, m), 3,11-3.17 (4H, m), 4.56 (2H, d, J 5.7), 4.77-4.86 (IH, m), 5.29 (1H, t, J 5.7), 5.52-5.57 (1H, br t), 6.33 (1H, s), 7.09 (1H, d, J 8.4), 7.16 (1H, dd, J 9.7, 2.2), 7.25-7.47 (8H, m), 7.58-7.64 (2H,m), 8.07 (IH, s).
Example 35
1-[5-tert-8util-2-[3-(2-hidroksi-etilsu^
[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-1loksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea
[0482]
a. Di-tert-butil 1-{3-[(2-{[tert-butil(dimetil)silil]o^ (Intermedijator 35a)
[0483]
[0484]Mešavina 3-bromotiofenola (1.00 g, 5.29 mmol), bromoetoksidimetibilil etra (1.36 ml, 6.35 mmol) i K2C03 (1.46 g, 10.6 mmol) u acetonu (15 ml), mešana je na sobnoj temperaturi, tokom noći. Smeša je filtrirana, evaporisana I ostatak je ponovo rastvoren u suvom THF (15 ml) I ohlađena do -78°C. nBuLi (1.6 M u heksanima, 4.5 ml, 7.28 mmol) dodat je u kapima I mešano je 20 min. Di-tert-butil azodikarboksilat (1.54 g, 6.68 mmol) je dodat, u jednoj porciji, na -78 °C I smeša mešana 20 min. Smeša je zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature, tokom 2 h. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI (15 ml), zatim ekstrahovana sa EtOAc (3x15 ml). Kombinovani organski ekstrati oprani su rastvorom soli (20 m), osušeni (Na2S04) I koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa FCC, korišćenjem 0-20% EtOAc u pentanu, da bi daojedinjenje iz naslovau vidu bledo žutog ulja (1.68 g, 64%). 'H NMR (400 MHz, CDC13): 0.04 (6H, s), 0.84 (9H, s), 1.48 (18H, m), 3.04 (2H, t), 3.79 (2H, t), 7.14-7.28 (3H, m), 7.42 (IH, s).
b. 2-[3-(5-Amino-3-tert-butil-pirazol-1-il)fenilsulfanil]-etanol. (Intermedijator 35b)
[0485]
[0486]Smeša Intermedijatora 35a (1.68 g, 3.37 mmol), pivaloil acetonitrila (0.42 g, 3.37 mmol) koncentrovanog rastvora HG (1.7 ml) u etanolu (10 ml), zagrevana je pod refluksom 3 h. Nakon hlađenja, pH je podešena na -7 (korišćenjem zasićenog vodenog rastvora NaHC03) I mešavina razblažena vodom (20 ml) I ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski ekstrakti oprani su rastvorom soli (20 ml), osušeni (Na2S04) I koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa FCC, eluiran sa 20-B0% EtOAc u pentanu, da bi daojedinjenje iz nastovau vidu bledo žutog ulja (458 mg, 4756). LCMS (Postupak 1): Rt 2.35 min, m/z 292 [MH+].c. {5-tert-Butil-2-[3-(2-hidroksi-etilsulfanil)-fenil]-2H-pirazol-3-il]-karbaminska kiselina 2,2,2-trihloro-etil estar.
(Intermedijator 35c)
[0487]
[0488]2,2,2-Trihloroetil hloroformat (0.10 mL, 0.78 mmol) dodat je rastvoru Intermedijatora 35b (176 mg, 0.60 mmol) i DIPEA (0.31 ml, 1.81 mmol) u THF (10 ml) I smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Smeša je razblažena vodom (15 ml), ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml), zatim su kombinovani organski eksrtakti osušeni (Na2S04) I koncentrovani u vakuumu. Ostatak je rastvoren u cikloheksanu, I filtriran da bi daojedinjenje iz naslovakao žutu čvrstu materiju (280 mg, 100%). LCMS (Postupak 1): Rt 3.93 min, m/z 466, 468 [MH+]
d. 1-{5-tert-Butil-2-[3-(2-hidrok51-etilsulfart^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-fl}-urea (Primer 35)
[0489]Smeša Intermedijatora 5c (109 mg, 0,3 mmol) i Intermedijatora 35c (140 mg, 0,3 mmol) u 1,4-dioksanu (3 ml) i DIPEA (78 ul, 0,45 mmol) mešana je na 90'C, 4 h. Ohlađena smeša koncentrovana je u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa FCC, korišćenjem 0-14% MeOH u DCM, da bi daojedinjenje iz naslovau vidu beličastog praha, nakon sušenja smrzavanjem (115 mg, 56%). LCMS (Postupak 5): Rt 3.47 min, m/z 681 [MH+].<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.28 <9H, s),1.83-2.26 (11H, m), 2.31-2.39 (1H, m), 3.04 (2H, t, J 6.8), 3.09 (1H, m), 3.59 (2H, q, J 6.0), 3.99 (1H, t, J 8.2), 4.78-4.86 (IH, m), 4.95 (1H, t, J 5.6), 5.36-5.41 (1H, m), 6.33 (1H, s), 7.08 (1H, d, J 8.4), 7.24-7.46 (9H, m), 7.75 (1H, d, J 9.6), 8.12 (IH, s), 8.25 (tH, br d).
b. 2-[3-(5-amino-3-terc-butil-pirazol-1-il)fenilsulfanil]-etanol (Intermedijar 35b)
Primer 36
[0490]
1-[5-(2-hidroksi-1 J-dimetil-etil)-2-p-tolil-2H-p1razo a]piridin-6-<lorai)-1,2,3,4-tetrahidro-riaftalen-1-il]-urea
[0491] Jedinjenje iz naslova pripremljeno je kao beličasta čvrsta supstanca (120 mg, 68%) koristeći intermedijar 3c (100 mg, 0.28 mmol) i 2,2,2-trihloro-etil estar [5-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-2-p-totil-2H-pirazol-3-il]-karbaminsku kiselinu (WO2009/015000; 138 mg, 0.34 mmol) na sličan način kao u primeru 34. LCMS (metoda 5): Rt 4.02 min, m/z 635 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.21 (6H, s), 1.58-1.64 (2H, m), 1.69-1.75 (4H, m), 1.81-1.97 (2H, m), 2.00-2.16 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.14 (4H, t, J 5.4), 3.43 (2H, s), 4.55 (1H, br s), 4.79-4.85 (1H, m), 5.54 (1H, t, J 4.3), 6.32 (1H, s), 7.08 (1H, d, J 8.6), 7.16 (1H, dd, J 4.9, 2.3), 7.26-7.39 (8H, m), 7.59-7.63 (2H, m), 8.07 (1H, s).
Primer 37
1-[5-terc-butil-2-(4-hidrokstmetil-^^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]plridin-6-iloksi]'indan-l-il}-urea
[0492]
a. (1S,3S)-3-[3-((S)-l-metil-pirolidin-2-1l)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-ć-iloksi]-indan-1-ilamin (intermedijar 37a)
[0493]
[0494](1S,3S)-3-amino-indan-1-ol (110 mg, 0.74 mmol) dodat je suspenziji NaH (60% u mineralnom ulju, 87 mg, 2.17 mmol) u anhidrovanom DMF-u (5 ml) na sobnoj temperaturi i mešana je 20 minuta. Onda je dodat intermedijar 5b (160 mg, 0.72 mmol) u jednoj porciji i smeša je zagrevana 3 sata na 60°C. Nakon hlađenja, smeša je razblažena vodom (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni su (MgSO«) i upareni u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10% MeOH u DCM.u kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao pena (132 mg, 52%). LCMS (metoda 1): Rt 0.34 min, m/z 350 [MH-]. 'H NMR (300 MHz, CDCU): 1.95-2.16 (6H, m), 2.24 (3H, s), 2.26-2.45 (2H, m), 2.77 (1H, ddd, J 14.1, 7.0, 2.0), 3.23-3.30 (1H, m), 4.02-4.09 (1H, m), 4.71 (IH, t, J 6.8), 5.68 (1H, dd, J 6.2, 1.9), 7.04 (1H, dd, J 9.9, 2.2), 7.29-7.50 (4H, m), 7.64 (IH, dd, J9.9, 0.9), 8.35 (1H, d, J2.2).
b. 1-[5-terc-butil-2-(4-hidroksime^
[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-indan-1 -il]-urea(primer 3 7)
[0495]Rastvor intermedijara 33a (190 mg, 0.454 mmol), intermedijara 37a (132 mg, 0.378 mmol) i DIPEA (132 ul, 0.756 mmol) u anhidrovanom DMF-u (3 ml) mešan je 3 sata na 100°C. Nakon hlađenja, smeša je podeljena na EtOAc (50 ml) i vodu (50 ml) i onda je ekstrahovana u EtOAc (3 x 50 ml), Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni su (MgS04) i upareni u vakuumu. Ostaci su prečišćeni pomoću FCC koristeći 0-10% MeOH u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca nakon sušenja zamrzavanjem (143 mg, 61%). LCMS (metoda 5): Rt 3.23, m/z 621 [MH']. 'H NMR (400 MHz, d6-DM50): 1.22 (9H, s), 1.95-1.97 (3H, m), 2.07 (3H, s), 2.20-2.23 (3H, m), 2.52-2.53 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.92 (1H, t,J8.1),4.51 (2H, d, J 5.6),5.25-5.27 (2H, m), 5.83 (1H, d, J 5.8), 6.25 (IH, s), 6.99 (1H, d, J 7.9), 7.18 (1H, dd, J 9.9, 2.2), 7.24-7.32 (2H, m), 7.35-7.41 (6H, m), 7.67 (1H, d, J 9.9), 8.10 (1H, s), 8.20 (1H, s).
Primer38
1-(5-terc-butfl-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il^
6-iloksiJ-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il}-urea
[0496]
a. (R)-1-(6-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pfridin-3-il)-pirolidin-3-ol (intermedijar 38a)
[0497]
[0498] Smeša intermedijara 24b (300 mg, 1.74 mmol) i (R)-3-hidroksipirotidina (607 mg, 9.96 mmol) u NMP-u (4 ml) zagrevana je u mikrotalasnoj 2 sata na 160°C. Reakciona smeša nanešena je na SCX-2 kertridž (70 g) i isprana sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH; koncentrovanje u vakuumu dobijen je ostatak. Pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NH3u MeOH] u DCM, dobijeno je jedinjenje iz naslova (170 mg, 44%). LCMS (metoda 1): Rt 0.39 min, m/z 223
[MH*].
b. 6-fluoro-3-((R)-3-triizopropils1laniloksi-piroHdin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (intermedijar 38b)
[0499]
[0500] Triizopropilsilil trifluorometansulfonat (280 mg, 0.919 mmol) dodat je rastvoru intermedijara 38a (170 mg, 0.766 mmol) i Et3N (116 mg, 1.14 mmol) u DMF (3 ml) i smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je nanešena na SCX-2 kertridž (10 g) i isprana sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijen je ostatak. Pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NH5u MeOH] u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova (260 mg, 90%). LCMS (metoda 3): Rt 4.26 min, m/z 379 [MH<*>].
c. (S,4R)-4-[3-((R)-3-triizopropflsilaniloksi-pirolidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin^ naftalen-1-itamin (intermedijar 38c)
[0501]
[0502] Rastvoru intermedijara A (123 mg, 0.755 mmol) u DMF-u (4 ml) dodat je NaH (60% u ulju, 82 mg, 2.06 mmol) i smeša je mešana 20 minuta na sobnoj temperaturi pre nego što je dodat intermedijar 38b (260 mg, 0.687 mmol). Ova smeša je zagrejana do 60°C u mikrotalasnoj tokom 3 sata. Reakciona smeša je nanešena na SCX-2 kertridž (25 g) i isprana sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijen je ostatak. Pomoću FCC, koristeći 0-7% [2M NHju MeOH] u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao viskozno žuto ulje (100 mg, 23%). LCMS (metoda 1): Rt 2.90 min, m/z 522 [MH-].
d.1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -iI}-urea (intermedijar 38d)
[0503]
[0504] Rastvor intermedijara 38c (100 mg, 0.191 mmol), 2,2,2-trihloro-etil estra (5-terc-butil-2-p-tolit-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (Svnthetic Communications, 2009 , 39, 3999-4009; 115 mg, 0.286 mmol) i DIPEA (100 mg, 0.764 mmol) u DMF-u (2 ml) mešana je 1 sat na 60° C. Reakciona smeša nanešena je na SCX-2 kertridž (10 g) i isprana sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NHju MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijen je ostatak. FCC, koristeći 0-10%
[2M NHj u MeOH] u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao viskozno žuto ulje (80 mg, 53%). LCMS (metoda 4): Rt
4.55 min, m/z 777 [MH'].
e. 1-(5-terc-butil-2-p-toMI-2H-pirazol-3^ a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea (primer 38)
[0505] Rastvoru intermedijara 38d (80 mg, 0.10 mmol) u THF-u (1 ml) na • 30T dodat je TBAF (IM u THF-u, 150 ul, 0.150 mmol) i dozvoljeno je da se smeša zagreje do sobne temperature preko 1 sat. Reakciona smeša nanešena je pomoću SCX-2 kertridža (5 g) i isprana pomoću MeOH. Reakciona smeša nanešena je pomoću SCX-2 kertridža (5 g) i isprana je sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NHju MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijen je ostatak. Prečišćavanjem pomoću HPLC-a (C6-Ph kolona, 35-75% MeCN u H20, 0.1% HCOiH) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao beli prašak nakon sušenja zamrzavanjem (22 mg, 35%). LCMS (metoda 5): Rt 4.01 min, m/z 621 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, di-MeOH): 1.29 (9H, s), 1.86-2.13 (4H, m), 2.14-2.28 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.40-3.45 (IH, m), 3.49-3.56 (1H, m), 3.66-3.71 (IH, m), 3.74-3.81 (1H, m), 4.50-4.55 (1H, m), 4.85-4.91 (1H, m), 5.37 (1H, t J4.2), 6.33 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J 9.8, 2.2), 7.19-7.36 (8H, m), 7.43 (IH, d, J 9.8), 7.76 (1H, d, J 1.6).
Primer 39
H5-terc-butil-2-[3-(2-hidroksi-etoks^ a]plrid1n-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-urea
[O5061
a. 5-terc-butil-2-{3-[2-(tetrahi^ (intermedijar 39a)
[0507]
[0508] DIAD (847 ul, 4.32 mmot) polako je dodat rastvoru 3-(5-amino-3-terc-butil-1H-pirazol-1-il)fenola (US20O6/35922; 500 mg, 2.16 mmol), 2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etanola (439 ul, 3.25 mmol) i Ph3P (1.13 g, 4.32 mmol) u THF-u (10.0 ml) i smeša je mešana 72 h. Reakciona smeša podeljena je na EtOAc (75 ml) i H20 (75 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgS0„), filtrirani i upareni u vakuumu. Prečišćavanjem pomoću FCC, koristeći 5-60% EtOAc u cikloheksanu, dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.26 g). LCMS (metoda 4): Rt 2.77, m/z 360 [MH'].
b. 2,2,2-trihloro-etil estar (5-terc-butil-2-{3-[2-(tetrahidro-piran-2-ilokst)-etoksi]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (Intermedijar 39b)
[0509]
[0510] Jedinjenje iz naslova pripremljeno je polazeći od 2,2,2-trihloroetilhloroformata i intermedijara 39a koristeći analogne procedure koje su opisane za intermedijar 35c. LCMS (metoda 4): Rt 3.85, m/z 536 [MH'].
c. 1-(5-terc-butil-2-{3-[2-(tetrahidro-pira^^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-1loksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea (intermedijar 39c)
[0511]
[0512] Rastvor intermedijara 39b (287 mg, 0.53 mmol), intermedijara 3c (177 mg, 0.49 mmol) i DIPEA (256 ul, 1.46 mmol) u THF-u (5 ml) mešan je 16.5 h na 60'C. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana DCM-om (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi osušeni su i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-5%
[2M NHju MeOH] u DCM, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasti prah (361 mg, 99%). LCMS (metoda 3): Rt 4.05 min, m/z 749 [MH*].
d. 1-{5-terc-butil-2-[3-(2-hidroks1-etoksi)-fe^^ a]piridm-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea (primer 39)
[0513] Piridinijum p-toluensulfonat (362 mg, 1.44 mmol) dodat je rastvoru intermedijara 39c (360 mg, 0.48 mmol) u MeOH (5 ml). Rastvor je mešan 19h na 40T, onda razblažen vodom i ekstrahovan DCM-om (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi osušeni su i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-7.5% [2M NHj u MeOH] u ĐCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prašak nakon sušenja zamrzavanjem (218 mg, 68%). LCMS (metoda 5): Rt 4.22 min, m/z 665 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d<,-DMS0): 1.28 (9H, s), 1.60-1.63 (2H, m), 1.70-1.75 (4H, m), 1.86-1.92 (2H, m), 2.01-2.06 (1H, m), 2.10-2.16 (1H, m), 3.14 (4H, t, J 5.2), 3.71 (2H, q, J 5.1), 4.03 (2H, t, J 5.0), 4.79-4.82 (1H, m), 4.87 (1H, t, J 5.5), 5.54 (1H, t, J 4.3), 6.33 (IH, s), 6.96 (1H, m), 7.11-7.22 (4H, m), 7.34-7.46 (5H, m), 7.61-7.64 (2H, m>, 8.11 (1H, s).
Primer 40
1-{5-terc-butil-2-[3-(2-dimetilamino-eto [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea parcijalna formatna so
[0514]
a. 2-[3-(3-terc-butil-5-{3-[(1S,4fi)-4-(3-pfperidin^ naftalen-1-il]-ure1do}-pirazoM-il)-f"enoksi]-etil estar metansulfonske kiseline (Intermedijar 40a)
[0515]
[0516] Metan sulfonil hlorid (46.0 ul, 0.59 mmol) dodat je ledeno hladnom rastvoru primera 39 (187 mg, 0.28 mmol) i DIPEA (122 ul, 0.70 mmol) u DCM (3.0 ml). Nakon 2.5 h reakcija je podeljena na DCM i vode. Vodeni sloj je onda ekstrahovan DCM-om (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgS04), filtrirani i upareni u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (208 mg, 99%). LCMS (metoda 2): Rt 3.38 min, m/z 743 [MH ].
b. 1-[5-terc-butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-fem'l]-2H-pirazol-3-il}-3-[(1S,4R)-4-(3-piperi [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridfn-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea, parcijalna formatna so (primer 40)
[0517] Dimetilamin (2M u MeOH, 1.12 ml, 2.24 mmol) dodat je rastvoru intermedijara 40a (208 mg, 0.28 mmol) u THF (3.0 ml). Reakcija je zagrejana do 50"C u zatvorenoj okolini preko noći. Dalje, dodat je dimetilamin (2M u MeOH, 250 ul, 0.50 mmol) i zagrevanje je nastavljeno još 8 h. Onda je smeša ohlađena i podeljena na EtOAc i vodu. Vodeni sloj je onda ekstrahovan sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni (MgSO*), filtrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NH3u MeOH] u DCM-u. Daljim prečišćavanjem pomoću HPLC-a (C 18 X-izabrana kolona, 20-98% MeCN u H20, 0.1% HC02H) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao beli prašak nakon sušenja zamrzavanjem (110 mg, 57%). LCMS (metoda 5): Rt 3.47 min, m/z 692.5 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 1.30 (9H, s), 1.63-1.69 (2H, m), 1.73-1.80 (4H, m), 1.88-2.04 (2H, m), 2.04-2.14 (1H, m), 2.22-2.32 (IH, m), 2.60 (6H, s), 3.08-3.14 (4H, m), 3.17 (2H, t, J 5.4), 4.23 (2H, t, J 5.4), 4.89 (1H, dd, J 8.7, 5.8), 5.41 (1H, t, J 8.2), 6.34 (1H, s), 7.03-7.07 (IH, ddd, J 8.5, 2.4, 0.6), 7.09-7.13 (2H, m), 7.18-7.25 (3H, m), 7.26-7.31 (2H, m), 7.39-7.44 (IH, t, J 7.8), 7.50-7.54 (2H, m), 8.45 (0.7H, br s).
Primer 41
[0518]
1-{5-terc-buHI-2-[3-(4-metit-p^
[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1 -1|]-urea
[0519] Rastvoru primera 29 (100 mg, 0.15 mmol) i Et3N (65 ul, 0.47 mmol) u THF-u (7 ml) na 0°C dodat je mezil hlorid (19 ul, 0.19 mmol) i smeša je mešana 30 minuta. Rastvoru je dodat 1-metil piperazin (52 ul, 0.47 mmol) i zagrevan je na refluksu 35 minuta. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana DCM-om. Kombinovani organski slojevi osušeni su i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC-a (Gemini C18 kolona, 30-98% MeCN u H20, 0.1% HC02H) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prašak nakon sušenja zamrzavanjem (32 mg, 28%). LCMS (metoda 5): Rt 3.52 min, m/z 717 [MH*]. 'H NMR (400 MHz, CDClj): 1.34 (9H, s), 1.66 (2H, q, J 5.4), 1.72-1.76 (4H, m), 1.90-1.99 (IH, m), 2.04-2.13 (3H, m), 2.23 (3H, s), 2.39-2.55 (10H, m), 3.16 (4H, t, J 5.2), 3.60 (IH, d, J 13.4), 3.62 (1H, d, J 13.4), 5.13 (1H, td, J 8.7, 5.3), 5.21 (1H, t, J 4.4), 6.00 (IH, br s), 6.37 (1H, s), 6.91 (1H, br s), 6.97-6.98 (IH, m), 7.23 (IH, d, J 7.5), 7.29-7.54 (9H, m).
Primer 42
1-{5-terc-butit-2-[3-(2-hidroksi-eto [1,2,4]triazolo [4,3-a] piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea
[0520] a. 1-(5-terc-butil-2-{3-[2-(tetrahidro-piran^
pirol1dfn-2-H)-[1,2,4]triazolo[4^ (tritermedijar 42a)
[0521]
[0522] Smeša intermedijara 5c (150 mg, 0.410 mmol) i intermedijara 39b (230 mg, 0.430 mmol) u 1,4-dioksanu (4 ml) i DIPEA (113 ul, 0.65 mmol) mešana je 4.5 h na 90'C. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen dvaput pomoću FCC, koristeći 0-10% MeOH u DCM-u kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledožuta pena (234 mg, 76%). LCMS (metoda 3): Rt 3.03 min, m/z 749.2 [MH<*>].
b. 1-[5-terc-butnl-2-[3-(2-hidroksi-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}0-{(1S,4R)-4-[3-((S)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea(Primer 42)
[0523] Smeša intermedijara 42a (230 mg, 0.300 mmol) i piridinijum p-toluensulfonata (226 mg, 0.900 mmol) u MeOH (3 ml) mešana je 15 h na sobnoj temperaturi. Dodat je piridinijum p-totuensulfonat (113 mg, 0.450 mmol) i smeša je mešana 8 h na 50-55 °C. Ohlađena smeša razblažena je zasićenim vodenim rastvorom NaHCOi i ekstrahovana DCM-om (3x15 ml). Kombinovani organski slojevi osušeni su i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-14% MeOH u DCM-u kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prašak nakon sušenja zamrzavanjem (163 mg, 82%). LCMS (metoda 5): Rt 3.33 min, m/z 665.3 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, dt-DMSO): 1.28 (9H, s), 1.82-2.27 (11H, m), 2.31-2.39 (1H, m), 3.10-3.17 (1H, m), 3.71 (2H, q, J 5.1), 3.96-4.05 (3H, m), 4.79-4.89 (2H, m), 5.37-5.41 (1H, m), 6.34 (1H, s), 6.95-6.99 (IH, m), 7.05-7.15 (3H, m), 7.24-7.43 (6H, m), 7.75 (1H, d, J 9.9), 8.11 (1H, s), 8.25 (IH, brd).
Primer 43
1-(5-terc-butil-2-p-toli'l-2^ a]piridin-6-iloksi}-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1 -il)-urea
[0524]
a. N-(6-f luoro-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-N,N',N'-trimetil-etan-1,2-dfamin (intermedijar 43a)
[0525]
[0526] SmeŠa intermedijara 24b (300 mg, 1.74 mmol) i N,N,N-trimetlriletan-1,2-diamina (900 mg, 8.77 mmol) u NMP-u (2 ml) zagrevana je 2 h na 170'C. Reakciona smeša nanešena je na SCX-2 kertridž (25 g) i isprana sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NHj u MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijen je ostatak. Pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao braon ulje (190 mg, 46%). LCMS (metoda 4): Rt 0.38 min, m/z 238 [MH*].
b. N-[6-<(1R,4S)-4-amino-1,2,3,4-tetrah1dro-naftalen-1-iloksi)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]-N,N%N'-tri etan-1,2-diamin (intermedijar 43b)
[0527]
[052B]Rastvoru intermedijara A (143 mg, 0.88 mmol) u DMF-u (3 ml) dodat je NaH (60% u ulju, 96 mg, 2.4 mmol) i smeša je mešana 20 minuta na sobnoj temperaturi pre dodavanja intermedijara 43a (190 mg, 0.80 mmol). Smeša je zagrejana na 60° C u mikrotalasnoj 1 h. Reakciona smesa nanesena je na SCX-2 kertridž i isprana pomoću MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijen je ostatak. Pomoću FCC, koristeći 0-20%
[2M NHj u MeOH] u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao bledo braon ulje (140 mg, 46%). LCMS (metoda 1): Rt 1.34 min, m/z 381 [MH<*>].
c.1-(5-terc-Buttl-2-p-toHI-2H-pirazol-3-tl)-3-((1S,4R)-4-{3-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]p1ridin-6-iloksi}-1,2,3,4-tetrah1dro-naftalen-1-il)-urea(Primer 43)
[0529] Rastvor intermedijara 43b (140 mg, 0.36 mmol), 2,2,2-trihloro-etil estra (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 218 mg, 0.54 mmol) i DIPEA (186 mg, 1.44 mmol) u DMF-u (6 ml) mešan je 1 h na 60"C. Reakciona smeša nanešena je na SCX-2 kertridž (25 g) i isprana sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3 u MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijen je ostatak. Pomoću FCC, koristeći 0-10%
[2M NH3u MeOH] u DCM-u, dobijena je viskozna žuta guma. Pomoću HPLC-a (C6-Ph kolona, 10-40% MeCN u HA 0.1% HCCbH) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao beličasti prašak nakon sušenja zamrzavanjem (80 mg, 35%). LCMS (metoda 5): Rt3.67min, m/z 636.3 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 1.30 (9H, s), 1.86-2.15 (3H, m), 2.19-2.30 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.57 (6H, s), 2.92 (3H, s), 3.00 <2H, t J 6.2), 3.46-3.60 (2H, m), 4.89 (IH, m), 5.42 (1H, t, i 3.9), 6.33 (1H, s), 7.16-7.36 (9H, m), 7.52 (1H, d, J 10.1), 7.90 (1H, s).
Primer 44
[0530]
1-[5-terc-butil-2-(3-pipeirdtn-1-ilmetil-fenil)-2H-plrazol-3-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4]tria
a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea
[0531]Rastvoru primera 29 (100 mg, 0.15 mmol) i EtjN (65 ml, 0.47 mmol)uTHF-u (7 ml) na 0°C dodat je mezil hlorid (19 ul, 0.19 mmol) i smeša je mešana 0.5 h. Rastvoru je dodat piperidin (47 ul, 0.47 mmol) i smeša je zagrevana na refluksu 16 h. Dodat je Nal (24 mg, 0.15 mmol) i rastvor je zagrevan na refluksu 1 h. Ohlađena reakciona smeša razblažena je vodom i ekstrahovana pomoću DCM-a. Kombinovani organski slojevi osušeni su i koncentrovaniuvakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC-a (XBridge C18 kolona, 20-98% MeCN u H20, 0.1% HCOjH) kako bi se dobio proizvod sa nečistoćama. Ostatak je ponovo prečišćen pomoću HPLC-a (Gemini C18 kolona, 20-98% MeCN u H3O, 0.1% HCOjH), frakcije koje sadrže proizvod podeljene su na DCM i zasićen rastvor NaHCOj. Kombinovani organski slojevi osušeni su i koncentrovani u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prašak (14 mg, 12%). LCMS (metoda 5): Rt 3.60 min, m/z 702 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 1.34 (9H, s), 1.39-1.44 (2H, m), 1.52-1.55 (4H, m), 1.67-1.71 (2H, m), 1.77-1.80 (4H, m), 2.03-2.08 (3H, m), 2.24-2.33 (1H, m), 3.20 (4H, t, J 5.3), 3.55 (2H, s), 4.93 (1H, dd, J 8.6, 5.6), 5.44 (1H, t, J 4.2), 6.38 (1H, s), 7.21-7.33 (5H, m), 7.40-7.56 (6H, m).
Primer 45
1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(^
a]piridin-6-iloksi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-urea
[0532]
a. terc-butil estar (2-morfolin-4-il-etil)-karbam1nske kiseline (intermedijar 45a)
[0533]
[0534] 4-(2-aminoetil)morfolin (5.00 g, 38.5 mmol) dodat je izmešanoj smeši di-terc-butil dikarbonata (8.38 g, 38.5 mmol) i indijum(lll)hlorida (85 mg, 0.39 mmol). Ova smeša mešana je 1 minut pre razblaživanja sa EtOAc (200 ml) i isprana je vodom (x 2). Organski sloj osušen je (MgS0<) i uparen je u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bistro ulje (8.14 g, 9256). 'H NMR (400 MHz, CDCl,): 1.45 (9H, s), 2.40-2.50 (6H, m), 3.23 (2H, q, J 5.9), 3.70 (4H, t, J4.7), 4.96 (1H, brs).
b. Metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amln (intermedijar 45b)
[0535]
[0536] Rastvoru intermedijara 45a (6.0 g, 24.6 mmol) u THF-u (123 ml) dodat je litijum aluminijum hidrid (2.33 g, 61.5 mmol) u porcijama, i smeša je onda mešana na refluksu 4 h. Dalje, dodata je porcija litijum aluminijum hidrida (1.28 g, 33.6 mmol) ohlađenom rastvoru i smeša je mešana na refluksu narednih 8 h. Dodata je voda (3.75 ml) ukapavanjem, praćena 4N vodenim NaOH (11.3 ml) i vodom (3.75 ml). Smeša je filtrirana, isprana dietil etrom, osušena (MgSO*) i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (3.67 g, 9956). 'H NMR (400 MHz, CDClj): 2.40-2.52 (9H, m), 2.67 (2H, t, J 2.7), 3.70 <4H, t, J 4.5).
c. (6-fluoro-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-3-1l)-metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amin (intermedijar 45c)
[0537]
[0538] Smeša intermedijara 24b (300 mg, 1.74 mmol) i intermedijara 45b (1.26 g, 8.77 mmol) u NMP-u (2 ml) zagrevana je u mikrotalasnoj 2 h na 170" C. Reakciona smeša nanešena je na SCX-2 kertridž (25 g) i isprana je sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NHju MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijen je ostatak. Pomoću FCC, koristeći 0-10%
[2M NHj u MeOH] u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao narandžasto ulje (350 mg, 71%). 'H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.41-2.52 (4H, m), 2.58 (2H, t, J 5.6), 3.03 (3H, s), 3.27 (2H, t, J 6.0), 3.62 (4H, t, J 5.2), 7.04-7.08 <1H,m), 7.58-7.65 (IH, m), 8.39 (1H, t, J 2.4).
d. [6-((1 R,4S)-4-amfno-1,2,3,4-tetrah1dro-naftalen-1 -iloksi)-[ 1,2,4]tr1azolo[4,3-a]piridin-3-il]-metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amin (intermedijar 45d)
[0539]
[0540] Rastvoru intermedijara A (225 mg, 1.38 mmol) u DMF-u (3 ml) dodat je NaH (60% u ulju, 150 mg, 3.75 mmol) i smeša je mešana 20 minuta na sobnoj temperaturi pre nego Što je dodat intermedijar 45c (350 mg, 1.25 mmol). Ova smeša je mešana 7 h na 60°C. Reakciona smeša nanešena je na SCX-2 kertridž (25 g) i isprana pomoću MeOH, Proizvod je eluiran sa 2M NHju MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijen je ostatak. Pomoću FCC, koristeći 0-20% [2M NH3in MeOH] u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao narandžasto ulje (270 mg, 51 %). LCMS (metoda 4): Rt 0.22 min, m/z 423 [MH*].
e. 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((1S,4R)-4-{3-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-[1,2,4]triazo[o[4,3-a]plridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-urea (primer 45)
[0541] Rastvor intermedijara 45d (270 mg, 0.63 mmol), 2,2,2-trihloro-etil estra (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (Svnthetic Communications, 2009, 39 , 3999-4009 ; 380 mg, 0.95 mmol) i DIPEA (325 mg, 2.52 mmol) u DMF-u (8 ml) mešan je 1 h na 60 "C. Reakciona smeša nanešena je na SCX-2 kertridž (25 g) i isprana pomoću MeOH. Proizvod je eluiran 2M NH3u MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijen je ostatak. Pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NH) u MeOH] u DCM-u, dobijena je kruta žuta guma koja je dalje prečišćena pomoću HPLC-a (C 18 kolona, 10-45% MeCN u HiO, 0.1% HCOzH). Ostatak je rekristalizovan iz ključalog EtOAc kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prašak (60.0 mg, 14%). LCMS (metoda 5): Rt 3.65 min, m/z 678.3 [MH']. 'H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 1.30 (9H, s), 1.87-2.15 (3H, m), 2.18-2.27 (1H, m), 2.32 (4H, t, J 4.4), 2.38 (3H, s), 2.55 (2H, t, J 5.6), 2.96 (3H, s), 3.31-3.40 (6H, m), 4.89 (1H, m), 5.40 (IH, t, J 4.2), 6.33 (1H, s), 7.19-7.36 (9H, m), 7.53 <1H, d, J 10.0), 7.92 (1H, d, J 1.6).
Primer 46
1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3-((R)-1-morfolin-4-il-etil)-[1,2,4] triazolo [4,3-a]piridin-6-floksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l -il}-urea i 1 (5-terc-butil-2-p-tol1l-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-1-morfolin-4-il-etil)-[ 1,2.4]triazolo[4,3-a]piridln-6-iloks1]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il}-urea (1:1 smeša dijastereoizomera)
[0542]
a. N'-(5-fluoro-piridin-2-H)-hldrazfd 2-morfolin-4-il-propionske kiseline (intermedijar 46a)
[0543]
[0544] Rastvoru (5-fluoro-piridin-2-it)-hidrazina (1.62 g, 12.8 mmol), 2-(morfolin-4-il)propanske kiseline (Enamin, 2.50 g, 12.8 mmol), HOBt. H20 (196 mg, 1.28 mmol) i Et3N (2.14 ml, 15.3 mmol) u DCM (50 ml) dodat je EDC (2.94 g, 15.3 mmol) i braon rastvor mešan je 16 h na sobnoj temperaturi. Dodati su voda (20 ml) i zasićeni vodeni rastvor soli (20 ml) i smeša je promućkana. Vodeni sloj ekstrahovan je pomoću DCM-a (20 ml), onda su kombinovani organski slojevi propušteni kroz hidrofobni frit i koncentrovani su u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz nastova kao braon pena (3.43 g, >99%). LCMS (metoda 3): Rt 0.44 min, m/z 269 [MH'],
b. 6-fluoro-3-(1-morfolin-4-il-etil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (intermedijar 46b)
[0545]
[0546]Rastvoru intermedijara 46a (3.43 g, 12.8 mmol), Ph3P (6.71 g, 25.6 mmol) i Et3N (7.14 ml, 51.2 mmol) u THF-u (75 ml) na 0°C dodat je heksahloroetan (6.06 g, 25.6 mmol) i rastvor je mešan 4 h na sobnoj temperaturi. Braon suspenzija je isfiltrirana i čvrsta komponenta je isprana pomoću THF-a (10 ml). Kombinovani organski slojevi naneseni su na SCX-2 kertridž koji je ispran pomoću DCM-MeOH (1:1, 100 ml) i MeOH (100 ml). Proizvod je eluiran pomoću 2M NH3u MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijena je čvrsta supstanca beličaste boje. Pomoću FCC, koristeći 1-5% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca beličaste boje (1.70 g, 53%).<*>H NMR (300 MHz, CDCl3>: 1.66 (3H, d, J 6.8), 2.45-2.60 (4H, m), 3.63-3.76 (4H, m), 4.28 (1H, q, J 6.8), 7.21 (1H, ddd, J 10.0, 7.5, 2.3), 7.76 (1H, ddd, J 10.0, 4.9, 0.9), 8.50 (IH, ddd, J 3.9, 2.3, 0.9).
c. (1S,4R)-4-[3-((R)-1 -morfolin-4-il-etilH^ 1 (1S,4R)-4-[3-((S)-1-morfol1n-4-H-etll)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]p(riđfn-6-iloksi
(1:1 smeša dijastereomera, Intermedijar 46c)
[0547]
[0548] Suspenzija intermedijara A (343 mg, 2.10 mmol) i NaH (60% disperzija u ulju, 240 mg, 6.00 mmol) u suvom DMF-u (10 ml) na sobnoj temperaturi pod argonom mešana je 30 minuta (CARE: oslobađanje gasa), onda je dodat intermedijar 46b (501 mg, 2.00 mmol) i braon smeša mešana je pod argonom 1 h na 60°C. Rastvor je koncentrovan u vakuumu, ponovo razblažen u MeOH (4 ml) i AcOH (0.60 ml, 10.0 mmol), onda je nanešen na SCX-2 kertridž (20 g) i ispran pomoću MeOH (100 ml). Proizvod je eluiran pomoću 2M NH3u MeOH (50 ml); koncentrovanjem u vakuumu dobijena je tamnobraon pena. Pomoću FCC, koristeći 2-8% [2M NH) u MeOH] u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao svetlobraon pena (558 mg, 71%). LCMS (metoda 3): Rt 0.44 min, m/z 394 [MH*].
d, 1-(5-terc-butll-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1*morfolin-4-il-etilH1.2.4] triazok»[4,3-a]piridin-6-floksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea i 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ll)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-morfolfn-4-H-etil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]p1ridfn-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea (1:1 smeša dijastereomera). (primer 46)
[0549] Žuti rastvor 2,2,2-trihloro-etil estra (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 223 mg, 0.550 mmol), intermedijara 46c (197 mg, 0.500 mmol) i DIPEA (0.109 ml, 0.625 mmol) u dioksanu (10 ml) mešan je 18 h na 60°C. Ohlađeni rastvor koncentrovan je u vakuumu, suspendovan u vodi (10 ml) i ekstrahovan pomoću DCM-a (2x10 ml). Kombinovani organski slojevi propušteni su kroz hidrofobni frit i koncentrovani u vakuumu pri čemu ostaje žutobraon guma. Pomoću FCC, koristeći 2-7% [2M NH3 u MeOH] u DCM-u, dobija se jedinjenje iz naslova kao bledožuta čvrsta supstanca (192 mg, 59%). LCMS (metoda 5): dva pika u odnosu 1:1, Rt 4.13 i 4.15 min, m/z 649 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, ds-DMSO): 1.27 (9 H, s), 1.52 (1.5 H, d, J 6.8), 1.53 (1.5 H, d, J 6.8), 1.83-1.99 (2 H, m), 2.10-2.17 (2 H, m), 2.36 (3 H, s), 2.43 (2 H, t, J 4.5), 2.51-2.55 (2 H, m), 3.47-3.55 (4 H, m), 4.46 (0.5 H, q, J 6.8), 4.49 (0.5 H, q, J 6.8), 4.83 (1 H, m), 5.45 (0.5 H, t, J 4.5), 5.52 (0.5 H, t, J 4.5), 6.33 (1 H, s), 7.10 (1H, d, J 8.5), 7.21-7.44 (9 H, m), 7.73 (1 H, dd, J 9.9, 2.6), 8.03 (1 H, s), 8.32 (0.5 H, d, J 2.1), 8.37 (0.5 H, d, J 2.1).
Primer 47
1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-fl)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-dimetil-pirolidin-2-il)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirfdin-6-iloksl]-1,2,3,4-tetrahidro-naf ta len-1 -il}-urea
[0550]
a. N<*->(5-fluoro-pir1din-2-il)-hidrazld (S)-1,2-dimet1l-pirolidfn-2-karboksilne kiseline (intermedijar 47a) 10551]
[0552] Suspenziji (S)-1,2-dimetil-pirotidin-2-karboksilne kiseline (660 mg, 4.61 mmol), (5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (488 mg, 3.84 mmol) i EtjN (1.1 mL, 7.7 mmol) u DCM-u (20 ml) dodati su HOBt.H20 (51 mg, 0.38 mmol) i EDCI.HCl (884 mg, 4.61 mmol) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je podeljena na EtOAc/vodu i ekstrahovana je pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi osušeni su (Na2SO<), isfiltrirani i koncentrovani u vakuumu. Pomoću FCC, koristeći 0-10!% MeOH u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (668 mg, 69%). LCMS (metoda 4): Rt 0.40, m/Z 253 [MH<*>].
b. 3-((S)-1,2-dimetil-piroltdin-2-il)-6-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (intermedijar 47b)
[0553]
[0554] Rastvoru intermedijara 47a (668 mg, 2.64 mmol), Et3N (1.5 ml, 11 mmol) i Ph3P (1.4 g, 5.3 mmol) u THF-u (20 ml) na 0°C dodat je heksahloroetan (1.25 g, 5.29 mmol). Smeša je mešana 10 minuta na 0°C, a onda 1 h na sobnoj temperaturi. Smeša je podeljena između EtOAc/vode i vodeni rastvor ekstrahovan je pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi osušeni su (NazSO*), isfiltrirani i koncentrovani u vakuumu. PreČićavanjem pomoću FCC, koristeći 0-10% MeOH u EtOAc, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao bledobraon čvrsta supstanca (300 mg, 49%). LCMS (metoda 4): Rt 0.39, m/z 235 [MH<*>].
c. (1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-dimetil-pirolidin-2-iW ilamfn (intermedijar 47c)
[0555]
[0556] Rastvoru intermedijara 47b (150 mg, 0.64 mmol) i intermedijara A (126 mg, 0.64 mmol) u DMF-u (3 ml) dodat je NaH (60% u mineralnom ulju, 90 mg, 2.24 mmol) u porcijama. Smeša je mešana 1.5 h na 60°C, a onda je dozvoljeno hlađenje do sobne temperature. Smeša je pažljivo usporena sipanjem u MeOH (10 ml), onda nanešena na SCX-2 kertridž i isprana pomoću MeOH. Proizvod je eluiran pomoću 2M NHju MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijen je ostatak. Pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (180 mg, 75%). LCMS (metoda 4): Rt 0.49, m/z 378 [MH'].
d. 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-dimetil-pirolidin-2-il)-[ 1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea(primer47)
[0557] Jedinjenje iz naslova pripremljeno je kao beličasta čvrsta supstanca (80 mg, 53%) koristeći 2,2,2-trihloro-etil estar (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 80 mg, 0.20 mmol) i intermedijar 47c (90 mg, 0.24 mmol) na sličan način kao u primeru 1, korak d. LCMS (metoda 5): Rt 3.83 min, m/z 633 [MH<*>].<>>H NMR (400 MHz, d4-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.78-1.99 (5H, m), 2.02 (3H, s), 2.03-2.22 (3H, m>, 2.36 (3H, s), 2.65 (1H, q, J 8.6), 3.11-3.17 (IH, m), 4.79-4.86 (1H, m>, 5.32 (IH, t, J 4.2), 6.32 (1H, s), 7.11 (IH, d, J 8.6), 7.25-7.39 (9H, m), 7.75 (1H, d, J 9.8), 8.05 (1H, s), 8.43(IH, d, J 2.2).
Primer 48
[0558]
1-{5-terc-butil-2-[3-(2-hidroksf-etoksime [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea
[0559] Rastvoru primera 29 (204 mg, 0.32 mmol) i Et3N (134 ul, 0.97 mmol) u DCM-u (3.2 ml) na 0°C dodat je mezil hlorid (39 ul, 0.39 mmol) i smeša je mešana 1 h. Rastvor je ispran vodom, osušen, i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio 3-(3-terc-butil-5-{3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-ureido]-pirazol-1-il)-benzil estar metansulfonske kiseline. Odmah je rastvoren u dioksanu (1.5 ml) i etilen glikolu (1.5 ml) i rastvor je mešan 1 h na 85°C. Ohlađena reakciona smeša suspendovana je u vodi i isfiltrirana kako bi ostala čvrsta supstanca. Prečišćavanjem pomoću HPLC-a (XBridge C 18 kolona, 40-98% MeCN u HiO, 0.1% NH«0H) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao beli prašak nakon liofilizacije (59 mg, 27%). LCMS (metoda 5): Rt 4.27 min, m/z 679 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d4-DMSO): 1.28 (9H, s), 1.60-1.64 (2H, m), 1.70-1.75 (4H, m), 1.86-1.93 (2H, m), 2.03 (1H, m), 2.11 (IH, m), 3.14 (4H, t, J 5.2), 3.54-3.48 (4H, m), 4.56 (2H, s), 4.64 (1H, s), 4.80 (IH, m), 5.54 (IH, t, J 4.3), 6.34 (IH, s), 7.07 (1H, d, J 8.6), 7.16 (IH, dd, J 9.8, 2.2), 7.37-7.49 (8H, m), 7.60-7.63 (2H, m), 8.11 (1H, s).
Primer 49
1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-(3-[1,4]oksazepan-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pi ridin -6-i loksi)-1,2,3,4-tetra hid ro- n af talen -1 -i I] - u rea
[0560]
a. 6-fluoro-3-[1,4]oksazepan-4-il-[1,2,4]triazoIo[4,3-a]piridin (intermedijar 49a)
[0561]
[0562]Rastvor intermedijara 24b (429 mg, 2.50 mmol) i homomorfolina (939 mg, 9.30 mmol) u NMP-u (10 ml) zagrevan je 10 h na 170°C. Ohlađena smeša nanesena je na SCX-2 kertridž (70 g), isprana metanolom, onda eluirajući osnovne komponente sa 0.4-2 M NH3u MeOH. Frakcije koje sadrže proizvod kombinovane su i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-12% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobio proizvod sa nečistoćama. Daljim prečišćavanjem pomoću FCC, koristeći 0-12% MeOH u EtOAc dobijeno je jedinjenje iz naslova kao bledobraon guma (147 mg, 25%). LCMS (metoda 3): Rt 2.11 min, m/z 237 [MH-].
b. (1S,4R)-4-(3-[1,4]oksazepan-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-^
(intermedijar49 b)
[0563]
[0564]Rastvoru intermedijara A (145 mg, 0.614 mmol) u DMF-u (3 ml) dodat je NaH (60% disperzija u ulju, 74 mg, 1.84 mmol). Smeša je mešana 15 minuta na sobnoj temperaturi, onda je dodat rastvor intermedijara 49a (100 mg, 0.614 mmol) u DMF-u (3 ml) i smeša je mešana 2.25 h na 60T. Ohlađena smeša razblažena je vodom i ekstrahovana DCM-om (4 x 25 ml). Kombinovani organski slojevi osušeni su i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-12% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledobraon guma (93 mg, 40%). LCMS (metoda 3): Rt 0.43 min, m/z 380 [MH'].
c. 1-(5-terc-butil-2-p-toMI-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-(3-[1,4]oksazepan-4-il-[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ii]-urea (primer 49)
[0565] Rastvor intermedijara 49b (90.0 mg, 0.237 mmol) i 2,2,2-trihloro-etil estra (5-terc-butil-2-p-tolit-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 97 mg, 0.24 mmol) u 1,4-dioksanu (3 ml) i DIPEA (63 ul, 0.36 mmol) mešan je 4 h na 90'C, onda je dodatna DIPEA (63 ul, 0.36 mmol) dodata i smeša je mešana 3.5 h na 100-110'C. Ohlađena smeša koncentrovana je u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-12%
[2M NHj u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobio proizvod (31 mg, 21%). Dalje je prečišćen pomoću HPLC-a (C18 X-izabrana kolona, 35-98% MeCN u H20, 0.1% HCChH) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prašak nakon sušenja zamrzavanjem (20 mg, 13%). LCMS (metoda 5): Rt 4.40 min, m/z 635.2 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.80-2.18 (6H, m), 2.36 (3H, s), 3.44-3.51 (4H, m), 3.78-3.85 (4H, m), 4.77-4.85 (IH, m), 5.51 (1H, t, J 4.4), 6.32 (1H, s), 7.10-7.16 (2H, m), 7.25-7.40 (8H, m), 7.60 (1H, d, J 9.6), 7.65 (1H, d, J 1.5), 8.10 (1H, s).
Primer 50
[0566]
1-{5-terc-butil-2-{3-[4-(2-hidroksi-etil)-pipera^^
[1,2,4]trtazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea
[0567] Rastvoru primera 29 (150 mg, 0.24 mmol) i Et3N (98 pl, 0.71 mmol) u DCM-u (7 ml) na 0'C dodat je mezil hlorid (28 pl, 0.28 mmol) i smeša je mešana 1 h. Rastvor je ispran vodom, osušen i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio 3-(3-terc-butil-5-[3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-ureido]-pirazol-1-il)-benzil estar metansulfonske kiseline. Odmah je rastvoren u THF-u (2.5 ml) i DIPEA (83 ul, 0.47 mmol), onda je dodat 1-(2-hidroksietil) piperazin (87 ul, 0.71 mmol) i rastvor je mešan na refluksu 1 h. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana DCM-om. Kombinovani organski slojevi osušeni su i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC-a (XBridge C 18 kolona, 20-98% MeCN u H20, 0.1 % NH40H) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prašak nakon sušenja zamrzavanjem (45 mg, 25%). LCMS (metoda 5): Rt 3.42 min, m/z 747 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.28 (9H, s), 1.60-1.64 (2H, m), 1.69-1.75 (4H, m), 1.83-1.94 (2H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.29-2.45 (8H, m), 2.33 (2H, t, J 6.4), 3.14 (4H, t, J 5.2), 3.44 (2H, m), 3.49 (2H, s), 4.31 (1H, s), 4.80 (IH, m), 5.54 (IH, t, J 4.4), 6.33 (1H, s), 7.03 (1H, d, J 8.6), 7.16 (1H, dd, J 9.8, 2.2), 7.34-7.46 (8H, m), 7.60-7.63 (2H, m), 8.10 (IH, s).
Primer 51
1-{2-terc-butil-5-p-tolil-3H-imidazol-4-il)-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-itoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea
[0568]
a. 2-terc-Butil-5-p-tolil-1H-imidazol (Intermedijar 51a)
[0569]
[0570]Crvena suspenzija 2,2-dimetilpropionamid hidrohlorida (Atlantic, 1.00 g, 7.32 mmol), 2-bromo-4'-metilacetofenona (Aldrich, 1.56 g, 7.32 mmol) i KjC03 (1.52 g, 11.0 mmol) u DMF-u (20 ml) mešana je 3 h na 75°C. Smeša je ohlađena do sobne temperature, koncentrovana u vakuumu, suspendovana u vodi (25 ml) i ekstrahovana pomoću DCM-a (2 x 25ml). Kombinovani organski slojevi propušteni su kroz hidrofobni frit, koncentrovani su u vakuumu, ponovo rastvoreni u MeOH (5 ml), naneseni na SCX-2 kertridž (20 g) i isprani sa MeOH (100 ml). Proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH (60 ml); koncentrovanjem u vakuumu ostala je žuta pena (1.26 g). Pomoću FCC, koristeći 1 - 5% MeOH u DCM, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao bledožuta čvrsta supstanca (770 mg, A9%). LCMS (metoda 3): Rt 2.26 min, m/z 215 [MH*].
b. 2-terc-butil-4-nitrozo-5-p-tolil-1H-imidazol (intermedijar 51b)
[0571]
[0572]Žuti rastvor intermedijara 51 a (390 mg, 1.82 mmol) i izopentil nitrita (0.294 ml, 2.18 mmol) u THF-u (10 ml) mešan je 8 h na 50° C, onda je ohlađen do sobne temperature i koncentrovan u vakuumu kako bi ostalo tamnozeleno ulje. Pomoću FCC, koristeći 0-25% EtOAc u cikloheksanu, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao zelena čvrsta supstanca (154 mg, 35%). LCMS (metoda 3): Rt 3.82 min, m/z 244 [MH*].
c. 2-terc-butil-5-p-tolil-1H-imidazol-4-ilamin (intermedijar 51c)
[0573]
[0574]Suspenzija intermedijara 51b (150 mg, 0.617 mmol) i Pd/C (10%, 15 mg) u EtOH (10 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 2 h pod Hj. Erlenmajer je ispražnjen i očišćen triput pomoću N2, onda je smeša filtrirana kroz celit, a filter pogača isprana je sa EtOH (10 ml). Kombinovani organski slojevi koncentrovani su u vakuumu kako bi ostavili crveno-braon gumu. Pomoću FCC, koristeći 1-6% MeOH u DCM, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao crveno-braon guma (96.3 mg, 68%). LCMS (metoda 3): Rt 2.26 min, m/z 230 [MH<*>].
d. 2,2,2-trihloro-etll estar (2-terc-butil-5-p-tolil-1H-imidazol-4-il)-karbam1nske kiseline (intermedijar 51d)
[0575]
[0576]Rastvoru intermedijara 51c (45.3 mg, 0.197 mmol) u EtOAc (1 ml) i vodenom rastvoru NaOH (IM, 0.49 mL) dodat je 2,2,2-trihloroetil hloroformat (0.0326 ml, 0.237 mmol) i rezultujuća smeša mešana je 45 minuta na sobnoj temperaturi. Slojevi su odvojeni i vodeni su ekstrahovani pomoću EtOAc (2 ml). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli (2 ml), osušeni su (NazSO*), filtrirani i koncentrovani u vakuumu kako bi ostala narandžasto-crvena guma. Pomoću FCC, koristeći 0-50% EtOAc u cikloheksanu, dobijeno je jedinjenje iz nastova kao bledonarandžasti film (44.1 mg, 55%). LCMS (metoda 3): Rt 2.87 min, m/z 404, 406 [MH-].
e. 1-(2-terc-butil-5-p-tolil-3H-imidazol-^ 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea. (primer 51)
[0577] Narandžasti rastvor intermedijara 51 d (65.4 mg, 0.162 mmol), intermedijara 3c (55.9 mg, 0.153 mmol) i DIPEA (0.042 ml, 0.242 mmol) u dioksanu (2 ml) mešan je 18 h na 60°C. Nakon hlađenja, smeša je koncentrovana u vakuumu, suspendovana u vodi (5 ml) i ekstrahovana DCM-om (2x5 ml). Kombinovani organski slojevi propušteni su kroz hidrofobni frit i koncentrovani u vakuumu kako bi ostala naranđžasto-braon guma. Pomoću FCC, koristeći 2-8% MeOH u DCM-u, dobijena je bledožuta čvrsta supstanca (50.5 mg). Daljim prečišćavanjem pomoću HPLC-a (C18 XBridge kolona, 25-75% MeCN u H2O, 0.1% NH«0H) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca nakon sušenja zamrzavanjem (33.3 mg, 33%). LCMS (metoda 5): Rt 3.35 min, m/z 619 [MH']. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 3:1 odnos tautomera: 1.30 (6.75H,5), 1.31 (2.25H, s),1.61(2H, m), 1.72 (4H, m), 1.83-2.00 (2H, m), 2.05 (1H, m), 2.15 (IH, m), 2.30 (0.75H, s), 2.32 (2.25H, s), 3.13 (4H, q, J 5.2), 4.87 (1H, m), 5.54<1H, t, J 4.3), 7.14-7.19 (2.5H, m), 7.21 (1.5H, d, J 8.2), 7.25-7.40 (4H, m), 7.54 (1.5H, d, J8.3), 7.60-7.71 (3.5H, m), 11.56 (0.75H, s), 11.68 (0.25H, s).
Primer 52
[0578]
1-{5-terc-Butil-2-[3-(4-hi^^
[1,2,4]tirazoto[4,3-a ]pir1din-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-urea
[0579] Rastvoru primera 29 (150 mg, 0.24 mmol) i Et3N (98 ul, 0.71 mmol) u DCM-u (7 ml) na 0°C dodat je mezil hlorid (28 ul, 0.28 mmol) i smeša je mešana 1 h. Rastvor je ispran vodom, osušen i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio 3-(3-terc-butil-5-[3-[(15,4R)-4-(3-pipeirdin-1-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahid ureido]-pirazol-1-il)-benzil estar metansulfonske kiseline. Odmah je rastvoren u THF-u (2.5 ml) i DIPEA (83 ul, 0.47 mmol), onda je dodat 4-hidroksipiperidin (83 ul, 0.71 mmol) i rastvor je mešan na refluksu 1 h. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana pomoću DCM-a. Kombinovani organski slojevi osušeni su i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobio proizvod. Dalje je prečišćen pomoću HPLC-a (XBridge C 18 kolona, 20-98% MeCN u H20, 0.1 % NH.OH) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prašak nakon sušenja zamrzavanjem (30 mg, 18%). LCMS (metoda 5): Rt 3.41 min, m/z 718 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.28 (9H, s), 1.34-1.40 (2H, m), 1.60-1.75 (7H, m), 1.81-1.96 (3H, m), 2.00-2.15 (4H, m), 2.64-2.69 (2H, m>, 3.14 (4H, t, J 5.2), 3.40-3.45 (IH, m), 3.47 (2H, s), 4.51 (1H, d, J 3.9), 4.82 (1H, m), 5.54 (1H, t, J 4.4), 6.33 (1H, s), 7.04 (1H, d, J 8.5), 7.16 (IH, dd, J 9.8, 2.2), 7.26-7.33 (4H, m), 7.35-7.46 (4H, m), 7.60-7.63(2H,m), 8.10 (1H, s).
Primer 53
[0580]
1-{5-terc-butil-2-[3-(2-hidroksi-etilsulfanil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea
[0581] Rastvor intermedijara 3c (107 mg, 0.29 mmol) i intermedijara 53c (151 mg, 0.32 mmol) u THF-u (3 ml) i DIPEA (169 ul, 0.97 mmol) mešan je na refluksu 20.5 h. Ohlađena reakciona smeša razblažena je vodom i ekstrahovana pomoću DCM-a. Kombinovani organski slojevi osušeni su i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-5% [2M NHju MeOH] u DCM-u, kako bi se dobio proizvod. Ostatak je dalje prečišćen pomoću HPLC-a (XBridge C 18 kolona, 30-98% MeCN u H2O, 0.1% NH„OH) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prašak nakon sušenja zamrzavanjem (21 mg, 10%). LCMS (metoda 5): Rt 4.42 min, m/z 681 [MH<*>]. "H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.28
(9H, s), 1.60-1.63 (2H, m), 1.69-1.74 (4H, m), 1.86-1.93 (2H, m), 2.03 (1H, m), 2.13 (IH, m), 3.09 (2H, t, J 6.8), 3.14 (4H, t, J 5.2), 3.59 (2H, q, J 6.2), 4.80 (1H, m), 4.95 (1H, t, J 5.6), 5.54 (IH, t, J 4.3), 6.33 (1H,S), 7.07 (IH, d, J 8.6), 7.16 (1H, dd, J9.8, 2.1), 7.35-7.47 (8H, m), 7.60-7.64 (2H, m), 8.14 (IH, s).
Primer 54
1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-^ a]piridtn-6-iloks1]-1,2,3,4-tetrahidro-naftaten-1-1l}-urea
[0582]
a. [1-(6-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-p1peirdiri-4-il3-metanol (intermedijar 54a)
[0583]
[0584] Rastvor intermedijara 24b (593 mg, 3.45 mmol) i 4-piperidinmetanola (1.59 g, 13.8 mmol) u NMP-u (10 ml) zagrevan je u mikrotalasnoj 3 h na 170T. Ohlađena smeša nanešena je na SCX-2 kertridž (70 g), isprana metanolom, eluirajući osnovne komponente sa 0.4 - 2 M NHj u MeOH. Proizvod koji sadrži frakcije kom bi nova n je i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći0-1 5%MeOH u EtOAc, pri čemu je dobijeno jedinjenje iz naslova kao braon guma (481 mg, 5696). LCMS (metoda 3): Rt 2.12 min, m/z 251 [MH*].
b. 6-fluoro-3-(4-triizopropilsilaniloksimetil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (Interme- dijar 54b)
[0585]
[0586] Rastvoru intermedijara 54a (470 mg, 1.88 mmol) i Et3N (390 ul, 2.82 mmol) u DCM-u (5 ml) dodat je triizopropilsililtrifluorometan sulfonat (607 ul, 2.26 mmol) i smeša je mešana 0.5 h na sobnoj temperaturi. Smeša je isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHC03, osušena i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-100% EtOAc u cikloheksanu, onda 10% MeOH u EtOAc, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledožuta čvrsta supstanca (565 mg, 74%). LCMS (metoda 3): Rt 5.21 min, m/z 407 [MH<*>].
c. (S,4R)-4-[3-(4-triizopropilsilaniloksimetiM^ tetrahidro-naftalen-1-ilamin (intermedijar 54c)
[0587]
[0588] Rastvoru intermedijara A (223 mg, 1.37 mmol) u DMF-u (3 ml) dodat je NaH (60% disperzija u ulju, 168 mg, 4.20 mmol) i smeša je mešana 15 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je rastvor intermedijara 54b (555 mg, 1.37 mmol) u DMF-u (3 ml) i smeša je mešana 1.75 h na 60° C. Ohlađena smeša razblažena je vodom i ekstrahovana DCM-om (5 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi osušeni su i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-14% [2MNH3u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon guma (344 mg, 46%). LCMS (metoda 3): Rt 3.29 min, m/z 550 [MH<*>].
d. 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pfrazol-3-il)-3^ -1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pfridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -iI]-urea (intermedijar 54d)
[0589]
[0590]Rastvor intermedijara 54c (171 mg, 0.311 mmol) i 2,2,2-trihloro-etil estra (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 132 mg, 0.327 mmol) u 1,4-dioksanu (3 ml) i DIPEA (87 ul, 0.50 mmol) mešan je 3 h na 90°, a onda 2.5 h na 100°C. Ohlađena smeša koncentrovana je u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-8% MeOH u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledobraon čvrsta supstanca (215 mg, 86%). LCMS (metoda 3): Rt 5.70 min, m/z 805.4 [MH<*>].
e. 1-(5-terc-butil-2-p-tolll-2H-pirazol-3-1l)-3-[(1S,4R)-4-[3-(4-hidroksimetil-piperidfn-1-il)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea (primer 54)
[0591]Rastvor intermedijara 54d (210 mg, 0.261 mmol) i TBAF-a (1M u THF, 0.31 ml, 0.31 mmol) u THF-u (5 ml) mešan je 1.25 h na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana DCM-om (3x15 ml). Kombinovani organski slojevi osušeni su i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-16% MeOH u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasti prašak nakon sušenja zamrzavanjem (134 mg, 79%). LCMS (metoda 5): Rt 4.24 min, m/z 649.2 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, ds-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.38-2.16 (9H, m), 2.36 (3H, s), 2.85-2.97 (2H, m), 3.28-3.49 (4H, m), 4.52 (1H, t, J 5.2), 4.78-4.85 (1H, m), 5.55 (1H, t, J 4.3), 6.32 (1H, s), 7.07 (1H, d, J 8.6), 7.15 (1H, dd, J 9.7, 2.1), 7.25-7.41 (8H, m), 7.60 (1H, d, J 9.7), 7.64 (IH, d, J 1.6), 8.04 (1H, s).
Primer 55
1-{5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4S)-4-(3-piperidin-1-i|-[l,2,4]triazolo[4,3-a] pi ri din-6 -iloksi )-1,2,3,4- tetrahi dro- naf talen-1 - i I ]-urea
[0592]
a. (1S,4S)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2.4]triazolo[4,3-a]p1rid^
(intermedijar 55a)
[0593]
[0594]Intermedijar B (74.0 mg, 454 umot) dodat je smeši NaH (60% u mineralnom ulju, 27.2 mg, 681 umot) u DMF-u (2.5 ml) na sobnoj temperaturi i mešana je 15 minuta. Onda je dodat intermedijar 3b (100 mg, 454 umol) i dobijena smeša zagrevana je 1 h do 60°C. Nakon hlađenja, reakcija je usporena zasićenim vodenim rastvorom NH.Cl. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti koncentrovani su u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC, koristeći od 0 do 10% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova kao naranđžasti ostatak (122 mg, 74%). LCMS (metoda 3): Rt 2.13 min, m/z 364 [MH<*>].
c.1-(5-terc-butil-2-p-tollt-2H-pirazol-3-il)^1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea(primer55)
[059S] Smeša intermedijara 55a (120 mg, 0.33 mmol), 2,2,2-trihloro-etil estra (5-terc-butil-2-p-totil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (Synthetic Communications, 2009 , 39, 3999-4009; 147 mg, 0.36 mmol), DIPEA (86.0 ul, 0.50 mmol) i 1,4-dioksana (2.5 ml) zagrevana je 18 h do 60T. Nakon hlađenja, rastvarač je uparen u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10% MeOH u DCM-u, kako bi se dobila bledožuta pena. Ovo je liofilizovano kako bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (28 mg, 20%). LCMS (metoda 5) Rt 4.76 min, m/z 619 [MH']. 'H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 1.26 (9H, s), 1.61 (2H, m), 1.72 (5H, m), 2.02-2.17 (3H, m), 2.35 (3H, s), 3.13 (4H, m), 4.90 (IH, m), 5.58 (IH, m), 6.31 (IH, s), 6.99 (1H, d, J 7.8), 7.19 (1H, dd, J 9.7, 2.2), 7.26-7.43 (8H, m), 7.58-7.64 (2H, m), 7.98 (1H, s).
Primer 56
1-<5-terc-butil-2-p-tolH-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(3-hidroksfmetil-4-metil-p1perazin-1-ilmetil)-[1,2,4]trlazolo[4,3-a]piridin-6-iloks1]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen- 1-il}-urea
[0596]
a. etil estar (3-hfdroksimetil-4-metil-piperazin-1-il)-acetatne kiseline (intermedijar 56a)
[0597]
[0598]Smeša <1-metil-2-piperazinil)metanol dihidrohlorida (500 mg, 2.46 mmol), etil bromoacetata (410 mg, 2.46 mmol), K3CO5(1.02 g, 7.38 mmol) i MeCN (15 ml) zagrevana je na 18 h do refluksa. Nakon hlađenja, smeša je isfiltrirana i koncentrovana u vakuumu. Jedinjenje iz naslova izolovano je kao bezbojno ulje (525 mg, 98%) i korišćeno je bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (300 MHz, CDCl,): 1.25 (3H, t, J 7.0), 2.35 (3H, s), 2.35-2.59 (4H, m), 2.76-2.90 (3H, m), 3.19 (2H, m), 3.44 (1H, dd, J 11.3, 2.0), 3.87 (1H, dd, J 11.3, 4.0), 4.15 (2H, q, J 7.1).
b. Natrijum (4-metil-3-triizopropilsilaniloksimctil-piperazin-1-il)-acetat (intermedijar 56b)
[0599]
[0600] Smeši intermedijara 56a (520 mg, 2.40 mmol), Et3N (485 mg, 4.80 mmol) i DCM-a (15 ml), dodat je triizopropilsilil trifluorometansulfonata (774 ul, 2.88 mmol). Smeša je mešana 1 h. Smeša je razblažena DCM-om i isprana vodom, zasićenim vodenim rastvorom NaHC03, zasićenim vodenim rastvorom soli i koncentrovana u vakuumu. Jedinjenje iz naslova fzolovano je kao bledožuto ulje (882 mg, kvant.) i korišćeno je bez daljeg prečišćavanja.
[0601] Smeša sirovog silil-zaštićenog proizvoda (440 mg, 1.18 mmol), NaOH (47.0 mg, 1.18 mmol), vode (10 ml) i THF-a (10 ml) mešana je 18 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao roze čvrsta supstanca (393 mg, 91%). LCMS (metod 3): Rt 2.81 min, m/z 345 [M-Na+2H*].
c. N'-{5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazid (4-metil-3-triizopropilsilamloksimetil-piperazin-1-il)-acetatne kiseline
(intermedijar 56c)
[0602]
[0603] Smeši intermedijara 56b (390 mg, 1.06 mmol), (5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (135 mg, 1.06 mmol) i HOBt.H20 (14.4 mg, 106 umol) u DCM (15 ml) dodat je EDC (245 mg, 1.27 mmol) i mešana je 18 h. Smeša je isprana vodom, zasićenim vođenim rastvorom NaHCOji zasićenim vodenil rastvorom soli, i koncentrovana je u vakuumu kako bi ostalo jedinjenje iz naslova kao braon ostatak (412 mg, 86%). LCMS (metod 3): Rt 3.00 min, m/z 454 [MH<*>].
d. 6-fluoro-3-(4-metil-3-tirizopropilsilam'loksimetil-piperazin-1-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin (intermedijar 56d)
[0604]
[0605] Heksahloroetan (426 mg, 1.80 mmol) dodat je u porcijama izmešanoj smeši intermedijara 56c (410 mg, 0.90 mmol), Ph3P (472 mg, 1.80 mmol) i EtiN (500 ul, 3.60 mmol) u THF-u (15 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša mešana je 18 h, onda filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC, koristeći 0-25% MeOH u EtOAc, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (237 mg, 60%). LCMS (metoda 3): Rt 2.95 min, m/z 436 [MH'].
e. (1S,4R)-4-[3-(4-metil-3-tri1zopro piridln-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamin 'intermedijar 56e)
[0606]
[0607] Intermedijar A (115.4 mg, 0.71 mmol) dodat je smeši NaH (60% u mineralnom ulju, 87.2 mg, 2.18 mmol) u DMF-u (4 ml) na sobnoj temperaturi i mešana je 15 minuta. Onda je dodat intermedijar 56d (237 mg, 0.54 mmol) i dobijena smeša je zagrejana za 2 h do 60° C. Nakon hlađenja, reakcija je usporena zasićenim vodenim rastvorom NrUCl. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti isprani su zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i zasićenim vodenim rastvorom soli i koncentrovani su u vakuumu. Rezultujući ostatak nanešen je na SCX-2 kertridž, ispran sa MeOH i onda eluiran sa 1M NHju MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijeno je jedinjenje iz naslova kao braon ostatak (91 mg, 29%). LCMS (metoda 3): Rt 3.08 min, m/z 579 [MH<*>].
f. 1-<5-terc-buril-2-p-totil-2H-pirazol^ ilmetilH1,2,43triazolo[4,3-a]piirdin-6-iloksi^1,2,3,4-tetrahid^o-naftalen-1-il}-u^ea (intermedijar 56f)
[0608]
[0609] Smeša intermedijara 56e (87.0 mg, 0.15 mmol), 2,2,2-trihloro-etil estra (5-terc-butit-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (Svnthetic Communications, 2009 , 39, 3999-4009; 66.8 mg, 0.17 mmol), DIPEA (39.2 pl, 0.23 mmol) i 1,4-dioksana (2.5 ml) zagrejana je do 60° C za 18 h. Nakon hlađenja, rastvarač je uparen u vakuumu i ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10% MeOH u DCM-u, kako bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova kao svetložuta pena (64 mg, 51%). LCMS (metoda 3): Rt 3.63 min, m/z 834 [M<*>].
g. 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-Hoksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea (primer 56)
[0610]Smeša intermedijara 56f (60.0 mg, 72.0Mmol) i TBAF-a (IM u THF, 144 ul, 144 umol) u THF (3 ml) mešana je 1 h na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski ekstrakti isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli i koncentrovani su u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0- 2056 MeOH u DCM-u, kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (24.9 mg, 51%). LCMS (metoda 5): Rt 3.54 min, m/z 678 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.82-2.01 (4H, m), 2.01-2.25 (7H, m), 2.53-2.88 (3H, m), 3.21 (1H, m), 3.54 (IH, m), 3.96-4.11 (2H, m), 4.37 (1H, dt, J 12.5, 5.4), 4.84 (IH, m), 5.47 (1H, m), 6.32 (1H, s), 7.10 (1H, d, J 8.4), 7.22-7.44 (9H, m), 7.72 (1H, d, J 10.3), 8.02 (IH, s), 8.30 (IH, m).
Primer57
1- [5-terc-butil-2-(4-hfdroksimetiI-fe^
[I^^Jtriazolo^.a-alpiridin-ć-ilokstJ-ljZ.S^-tetrahidro-naftalen-l-ilJ-urea
[0611]
a. 3-(4-aliloksi-piperidin-1-il)-6-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (intermedijar 57a)
[0612]
[0613] Neprozirnom bledožutom rastvoru intermedijara 24c (510 mg, 2.16 mmol) u suvom THF-u na 0°C pod Ar dodat je NaH (60% disperzija u ulju, 216 mg, 5.40 mmol) (CARE: oslobađanje gasa) i dobijena suspenzija mešana je 30 minuta na O'C. Dodat je alil bromid (0.467 ml, 5.40 mmol) i suspenzija je mešana 1 h na sobnoj temperaturi pod Ar i 18 h na 70°C. Ohlađenom rastvoru dodata je voda (25 ml), onda je smeša ekstrahovana pomoću EtOAc (3 x 25 ml). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli (25 ml), osušeni su (NaiSO*), filtrirani i koncentrovani u vakuumu kako bi ostalo tamnobraon ulje. Pomoću FCC, koristeći 0-8% MeOH u EtOAc, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao braon ulje (171 mg, 29%). LCMS (metoda 3): Rt 2.81 min,m/z277 [MH*].
b. (1S,4R)-4-[3-(4-aliloksi-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-te^^
ilamin (intermedijar 57b)
[0614]
[0615] Suspenzija intermedijara A (108 mg, 0.661 mmol) i NaH (60% disperzija u ulju, 72.1 mg, 180 mmol) u suvom DMF-u (5 ml) na sobnoj temperaturi pod Ar mešana je 1 h (CARE: oslobađanje gasa). Dodat je rastvor intermedijara 57a (166 mg, 0.601 mmol) u suvom DMF-u (3 ml) i tamnobraon rastvor mešan je 90 minuta na 60°C. Rastvor je koncentrovan u vakuumu i ostatak je ponovo rastvoren u MeOH (5 ml) i AcOH (0.171 ml, 3.00 mmol). Rastvor je nanesen na SCX-2 kertridž (10 g) i ispran pomoću MeOH (100 ml). Proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH (75 ml); koncentrovanjem u vakuumu ostala je tamnobraon čvrsta supstanca. Pomoću FCC, koristeći 2-8% [2M NH3u MeOH] u DCM, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao tamnobraon ulje (204 mg, 81%). LCMS (metoda 3): Rt 2.34 min, m/z 420
[MH<*>].
c. 1-£(1S,4R)-4-[3-(4-aliloksi-piperidin-1-il)-[1,2,4]tr1azolo[4,3-a]piridin-6-iloksf]-1,2,3,4-tetra hidro-naftalen-1-i^3-[5-terc-butil-2-(4-hidroksimetiI-fenil)-2H-pirazol-3-il]-urea (intermedijar 57c)
[0616]
[0617]Žuto-braon rastvor intermedijara 33a (99.6 mg, 0.237 mmol), intermedijara 57b (90.3 mg, 0.215 mmol) i DIPEA (0.047 ml, 0.269 mmol) u dioksanu (3 ml) mešan je 18 h na 60"C. Rastvor je koncentrovan u vakuumu, onda je ostatak suspendovan u vodi (5 ml) i ekstrahovan pomoću DCM-a (2x5 ml). Kombinovani organski slojevi propušteni su kroz hidrofobni frit i koncentrovani su u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 2-8% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledožuta čvrsta supstanca (96.4 mg, 65%). LCMS (metoda 3): Rt 3.54 min, m/z 691 [MH<*>].
d. 1 -[5-terc-butil-2-(4-hidroksimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1 S,4R)-4-[3-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-H}-urea (primer 57)
[0618]Ar propušten je kroz rastvor intermedijara 57c (93.0 mg, 0.135 mmol) i 1,3-dimetit barbiturne kiseline (63.0 mg, 0.404 mmol) u DCM-u (5 ml) na sobnoj temperaturi 30 minuta pod Ar, onda je dodat Pd(PPh3)„ (15.6 mg, 0.0135 mmol) i narandžasti rastvor mešan je 1 h na sobnoj temperaturi i onda 17 h na refluksu. Suspenzija je koncentrovana u vakuumu, ostatak je ponovo rastvoren u DCE (10 ml) i Ar je mehurićima propušten kroz smešu 30 minuta. Dodat je Pd(PPh3)<(15.6 mg, 0.0135 mmol) i neproziran narandžasto-crveni rastvor mešan je pod Ar 2 h na 75'C. Ohlađen rastvor koncentrovan je u vakuumu do - 3 ml zapremine, onda je nanesen na SCX-2 kertridž (5 g) i ispran sa MeOH (25 ml). Proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH (20 ml); koncentrovanjem u vakuumu ostavilo je narandžastu čvrstu supstancu. Pomoću FCC, koristeći 5-15% MeOH u DCM-u, dobijena je bledonarandžasta čvrsta supstanca (46.0 mg). Daljim prečišćavanjem pomoću HPLC-a (XBridge C18 kolona, 20-80% MeCN u HiO, 0.1% NHiOH) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao beli prašak nakon sušenja zamrzavanjem (27.1 mg, 31%). LCMS (metoda 5): Rt 3.59 min, m/z 651 [MH<*>].
'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.23 <9H, s), 1.56-1.67 (2H, m), 1.76-1.92 (4H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 2.91-2.97 (2H, m), 3.31-3.35 (2H, m), 3.64-3.71 (IH, m), 4.51 (2H, d, J 4.2), 4.70 (1H, d, J 3.9), 4.77 (1H, m), 5.25 (1H, t, J 5.3), 5.50 (1H, t, J 4.4), 6.29 (IH, s), 7.05 (IH, d, J 8.5), 7.10 (1H, dd, J 9.9, 2.1), 7.21-7.25 (2H, m), 7.28-7.34 (2H, m), 7.39 (2H, d, J9.1), 7.40 (2H, d, J9.1), 7.56 (IH, dd, J9.9, 0.8), 7.61 (IH, dd, J 2.1, 0.9), 8.04 (IH, s).
Primer 58
1-(5-terc-budl-2-p-tolll-2H-plrazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-izopropil-pirolidin-2-t[)-[1,2,4] triazoto[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea, parcijalna formatna so
[0619]
a. fV'-(5-fluoro-piridin-2-il)-htdrazid (S)-1-izopropil-pirolidin-2-karboksilne kiseline (intermedijar 58a)
[0620]
[0621] Rastvoru (5-fluoro-piridin-2-il>-hidrazina (200 mg, 1.57 mmol) u DMF-u (15.0 ml) dodati su (S)-l-izopropit-piroliđin-2-karboksilna kiselina (Chem. Commun. 2006, 14, 1482; 247 mg, 1.57 mmol), EDC (332 mg, 1.73 mmol) i HOBt.H20 (20.0 mg, 0.16 mmol). Reakcija je mešana preko noći, onda podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj ekstrahovan je pomoću EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSOj), filtrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10% MeOH u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (346 mg, 83%). LCMS (metoda 1): Rt 0.37 min, m/z 267.1 [MH*].
b. 6-fluoro-3-({S)-1-izopropil-pirolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-lf]piridin (Intermedijar 58b)
[0622]
[0623]Rastvoru intermedijara 58a (346 mg, 1.30 mmol), Ph3P (681 mg, 2.60 mmol) i EtjN (723 ul, 5.20 mmol) u THF-u (10.0 ml) na 0"C dodat je heksahloroetan (616 mg, 2.60 mmol). Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, onda je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je onda ekstrahovan pomoću EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO,), filtrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je rastvoren u MeOH i nanešen na SCX-2 kertridž, koji je ispran pomoću MeOH. Proizvod je eluiran pomoću 2M NH3u MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijeno je jedinjenje iz naslova (220 mg, 6856). LCMS (metoda 4): Rt 0.32 min, m/z 249.1 [MH*].
c. (1S,4fl)-4-[3-((S)-1-izopropil-pirolidin-2-il)-[^ ilamin (intermedijar 58c)
[0624]
[0625]Suspenziji NaH (60% u mineralnom ulju, 142 mg, 3.56 mmol) u DMF-u (2.00 ml) dodat je (1 f?,4S)-4-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ol intermedijar A (145 mg, 0.88 mmol) i reakcija je mešana 20 min. Dodat je rastvor intermedijara 58b (220 mg, 0.88 mmol) u DMF-u (2.00 ml) i reakcija je zagrevana 1 h do 60°C. Reakcija je ohlađena i usporena ukapavanjem dodatnog metanola, pre razblaživanja metanolom i nanošenja na SCX-2 kertridž, koji je ispran pomoću MeOH. Proizvod je eluiran pomoću 2M NH3 u MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijen je ostatak. Pomoću FCC. koristeći 2-10% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz nastova (145 mg, 44%). LCMS (metoda 4): Rt 0.29 min, m/z 392.2 [MH'].
d. 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-1l)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-izopropil-pirolidin-2-il)-[1,2,4] triazolo[4,3-o]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea, parcijalna formatna so (primer 58)
[0626]Rastvoru intermedijara 58c (140 mg, 0.37 mmol) u 1,4-dioksanu (3.00 ml) dodati su DIPEA (130 ul, 0.75 mmol) i 2,2,2-trihloro-etil estar (5-terc-butil-2-p-tolfl-2H-pirazol-3-il)-karbaminska kiselina (Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 151 mg, 0.37 mmol). Reakcija je zagrejana do 60<*>C preko noći, onda je ohlađena i podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je onda ekstrahovan pomoću EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO«), filtrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-5% MeOH u DCM-u. Daljim prečišćavanjem pomoću HPLC-a (C 18 X-izabrana kolona, 10-98% MeCN u H20, 0.1% HCOjH) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao beli prašak nakon sušenja zamrzavanjem (60 mg, 25%). LCMS (metoda 5): Rt 3.84 min, m/z 647.3 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 0.99 (6H, d, J 6.5), 1.29 (9H, s), 1.90-2.06 (5H, m), 2.11 (IH, m>, 2.22-2.36 (2H, m>, 2.38 (3H, s), 2.73-2.84 (2H, m), 3.25 (IH, m), 4.59 (1H, t, J 7.3), 4.90 (IH, dd, J 9.1, 5.7), 5.29 (1H, t, J 4.1), 6.33 (1H, s), 7.20-7.36 (9H, m), 7.65 (1H, d, J 10.0), 8.25 (0.5H, br s), 8.42 (1H, d, J 1.8).
Primer 59
1-(5-terc-butH-2-p-toM-2^ piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrah1dro-naftalen-1-fl]-urea
[0627]
a. 2-(5-fluoropiridin-2-il)-N,N-dirnetilhidraz1n karboksamid (intermedijar 59a)
[0628]
[0629] Rastvor (5-fluoro-piridin-2-U)-hidrazina (500 mg, 3.93 mmol), dimetilkarbamil hlorida (505 mg, 4.72 mmol) i DIPEA (1.01 g, 7.86 mmol) u DCM-u (20 ml) mešan je na refluksu 16 h. Reakciona smeša je nanešena na SCX-2 kertridž
(25 g) i isprana pomoću MeOH. Proizvod je eluiran pomoću 2M NH3 u MeOH; koncentrovanjem u vakuumu i drobljenjem dietil etrom dobijeno je jedinjenje iz naslova (600 mg, 77%). 'H NMR (400 MHz, CDCIV): 2.99 (6H, s), 6.46 (2H, m), 6.75 (1H, dd, J 9.1, 3.5), 7.22-7.32 (1H, m), 8.03 (1H, d, J 2.7).
b. (6-fluoro-[1,2,4]trfazolo[4,3-a]piridin-3-il)-dimetil-amfn (intermedijar 59b)
[0630]
[0631] Rastvoru intermedijara 59a (590 mg, 2.98 mmol), Ph3P (1.56 g, 5.96 mmol) i Et3N (1.20 g, 11.9 mmol) u THF-u (40 ml) dodat je heksahloroetan (1.41 g, 5.96 mmol) i smeša je mešana 9 h na 60'C. Smeša je razblažena pomoću EtOAc (100 ml), isprana vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena je (MgSO<) i onda koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, onda je zdrobljeni dietil etrom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (78 mg, 14%). LCMS (metoda 1): Rt 2.24 min, m/z 181 [MH<*>].
c.t6-((1R,4S)-4-amino-1,2,3,4-tet^
(intermedijar59c)
[0632]
[0633]Rastvoru intermedijara A (75 mg, 0.458 mmol) u DMF-u (2 ml) dodat je NaH (60% u ulju, 50 mg, 1.25 mmol) i smeša je mešana 20 minuta na sobnoj temperaturi, pre nego što je dodat intermedijar 59b (75 mg, 0.416 mmol). Ova smeša je mešana 1 h na 60°C. Reakciona smeša je nanešena na SCX-2 kertridž (10 g) i isprana pomoću MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijen je rezultat. Pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NHju MeOH] u DCM-u dobijeno je jedinjenje iz naslova kao žuta guma (82 mg, 61%). LCMS (metoda 4):Rt1.49 min, m/z 324
[MH<*>].
d. 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-{3-dimetilamino-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pi ridin-6-iloksi )-1,2,3,4-tetrahidro-naftaten-1-il]-urea (primer 59)
[0634]Rastvor intermedijara 59c (80 mg, 0.25 mmol), 2,2,2-trihloro-etil estra (5-terc-butil-2-p-tolit-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (Svnthetic Communications, 2009, 39 , 3999-4009; 150 mg, 0.370 mmol) i DIPEA (129 mg, 1.00 mmol) u DMF-u (2 ml) mešan je 30 minuta na 60'C. Reakciona smeša je nanešena na SCX-2 kertridž (10 g) i isprana je sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijen je ostatak. Pomoću FCC, koristeći 0-5%[2MNH3u MeOH] u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz nastova kao betičasta čvrsta supstanca (75 mg, 52%). LCMS (metoda 5): Rt 4.39 min, m/z 579.1 [MH<*>].<1>H NMR (400 MHz, di-MeOH): 1.29 (9H, s), 1.83-2.17 (3H, m), 2.17-3.00(IH,m), 2.38 (3H, s), 2.92 (6H, s), 4.88 (1H, dd, J 8.5, 5.4), 5.41 (1H, t, J 3.0), 6.33(1H,s), 7.14-7.36 (9H, m), 7.50(1H,d, J 9.7), 7.70 <1H, d, J 1.4).
Primer60
1-(5-terc-butil-2-p-tolH-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1-metil-pirol1din-2-il)-[1,2,4] tr1azolo[4,3-a]piridin-6-floksi]-1,2,3,4-te trahidro-naftalen-1-1l}-urea
[0635]
a. 6-ftuoro-3-((R)-1-metil-pirolidin-2-ilHl,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (intermedijar 60a)
[0636]
[0637] Smeša (5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (889 mg, 7.00 mmol), N-metil-D-prolin hidrohlorida (1.274 g, 7.7 mmol) i HOBt.HjO (95 mg, 0.70 mmol) u DCM-u (20 ml) tretirana je EDC-om (1.494 g, 7.8 mmol), i smeša je mešana 6.5 h na sobnoj temperaturi. Smeša je onda razblažena zasićenim vodenim rastvorom NaHC03, dodat je NaCl i smeša je ekstrahovana pomoću DCM-a (8 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi osušeni su i koncentrovani u vakuumu kako bi se dobio N'-(5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazid (R)-1-metilpirolidin-2-karboksilne kiseline kao bleđonarandžasta čvrsta supstanca (1.09 g).
[0638] Rastvoren je u THF-u (20 ml), onda dodati Ph3P (2.40 g, 9.16 mmol), Et3N (2.6 ml, 18.3 mmol) i heksahloroetan (2.17 g, 9.16 mmol), respektivno. Smeša je mešana 4 h na sobnoj temperaturi, onda je filtrirana, a filter pogača isprana je dietil etrom i kombinovani organski slojevi koncentrovani su u vakuumu. Ostatak je prečišćen na SCX-2 kertridžu (50 g), ispran metanolom, onda eluiran osnovnim komponentama sa 0.2 - 2 M amonijakom u metanolu. Frakcije koje sadrže proizvod kombinovane su i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je dalje prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-100% EtOAc u cikloheksanu, onda 8-10% MeOH u EtOAc, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledocrveno ulje (876 mg, 57%). LCMS (metoda 3): Rt 0.55 min, m/z 221 [MH<*>].
b. (1S,4R)-4-[3-((R)-1-metil-pirolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetra hidro-naftalen-1-ilamin (intermedijar 60b)
[0639]
[0640] Rastvoru intermedijara A (245 mg, 1.50 mmol) u DMF-u (4 ml) dodat je NaH (60% disperzija u ulju, 180 mg, 4.50 mmol) i smeša je mešana 0.5 h na sobnoj temperaturi. Dodat je rastvor intermedijara 60a (330 mg, 1.50 mmol) u DMF-u (5 ml) i smeša je mešana 2 h na 60<*>C. Ohlađen rastvor razblažen je vodom i ekstrahovan DCM-om (5 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi osušeni su i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-15%
[2M NHju MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca nakon sušenja zamrzavanjem (408 mg, 74%). LCMS (metoda 3): Rt 0.44 min, m/z 364 [MH'].
c. 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1-metil-pirolidin-2-il)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1-il}-urea (primer 60)
[0641]Rastvor intermedijara 60b (123 mg, 0.339 mmol) i 2,2,2-trihloro-etil estra (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 140 mg, 0.346 mmol) u 1,4-dioksanu (4 ml) i DIPEA (91 ul, 0.52 mmol) mešan je 3.25 h na 93 °C. Ohlađena smeša koncentrovana je u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-20% MeOH u DCM-u, kako bi se dobio proizvod sa nečistoćama. Daljim prečišćavanjem pomoću HPLC-a (C18 X-izabrana kolona, 25-70% MeCN u H20, 0.1% mravlje kiseline) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao beli prašak nakon sušenja zamrzavanjem (118 mg, 56%). LCMS (metoda 5): Rt 3.67 min, m/z 619.2 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO); 1.27 (9H, s), 1.80-2.27 (11H, m), 2.31-2.40 (4H, m), 3.11-3.18 (1H, m), 3.98 (1H, t, J 8.2), 4.78-4.86 (1H, m), 5.42 (1H, t, J 4.3), 6.32 (1H, s), 7.09 (1H, d, J 8.5), 7.26-7.42 (9H, m), 7.75 (1H, dd, J 9.7, 1.0), 8.03 (1H, s), 8.28 (1H, d, J 1.0).
Primer 61
1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pir^ [4,3-o]piridin-6-Uokst]-1,2,3,4-tetrah1dro-naftalen-1 -il}-urea
[0642]
a. N"-(5-fluoro-piridin-2-il)-riidrazld (S)-1-eti'-pirol'din-2-karboksilne kiseline (intermedijar 61a)
[0643]
[0644]Rastvoru (5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (178 mg, 1.39 mmol) u DMF-u (10.0 mL) dodata je (S)-1-etilpirolidin-2-karboksilna kiselina (200 mg, 1.39 mmol), EDC (293 mg, 1.53 mmol) i HOBt.H20 (18.0 mg, 0.14 mmol). Reakcija je mešana 4 h, onda podeljena na EtOAc i vodu. Vodeni sloj je onda ekstrahovan pomoću EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO,), filtrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, 0-1056 [2M NHju MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (190 mg, 5496). LCMS (metoda 4): Rt 0.29 min, m/z 253.1 [MH<*>].
b. 6-flLtoro-3-((S)-1-etll-plrolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (intermedijar 61b)
[0645]
[0646] Rastvoru intermedijara 61a (190 mg, 0.75 mmol), Ph3P (395 mg, 1.51 mmol) i Et3N (419 ul, 3.01 mmol) u THF-u (6.00 ml) na 0°C dodat je heksahloroetan (357 mg, 1.51 mmol). Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, onda je podeljena na EtOAc i vodu. Vodeni sloj je onda ekstrahovan pomoću EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni (MgSO<), filtrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je rastvoren u MeOH i nanesen na SCX-2 kertridž, koji je ispran sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijen je ostatak. Pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NH3 u MeOH] u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova (157 mg, 89%). LCMS (metoda 2): Rt 0.28 min, m/z 235.2 [MH'].
c. (1S,4R)-4-[3-((S)-1-etil-p1rolidin-2-ilH^
(intermedijar 61c)
[0647]
[0648] Suspenziji NaH (60% u mineralnom ulju, 107 mg, 2.68 mmol) u DMF-u (2.00 ml) dodat je intermedijar A (110 mg, 0.67 mmol) i reakcija je mešana 20 minuta. Dodat je intermedijar 61b (150 mg, 0.67 mmol) u DMF-u (2.00 ml) i reakcija je zagrevana 1 h do 60 °C. Reakcija je ohlađena i usporena ukapavanjem metanola, pre razblaživanja metanolom i nanošenja na SCX-2 kertridž, koji je ispran sa MeOH. Proizvod je eluiran pomoću 2M NH3u MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijen je ostatak. Pomoću FCC, koristeći 2-10% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova (72.0 mg, 28%). LCMS (metoda 4): Rt 0.29 min, m/z 378.2 [MH*].
d. 1-(5-terc-butil-2-p-toiil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-etil-pirolidin-2-il)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahiđro-naftalen-1-il]-urea (primer 61)
[0649] Rastvoru intermedijara 61c (72.0 mg, 0.19 mmol) u 1,4-dioksanu (2.00 ml) dodati su DIPEA (66 ul, 0.38 mmol) i 2,2,2-trihloro-etil estar (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 77.0 mg, 0.19 mmol). Reakcija je zagrevana do 60°C preko noći, onda je ohlađena i podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je onda ekstrahovan pomoću EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSOO, filtrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0- 7.5% MeOH u DCM-u. Daljim prečišćavanjem pomoću HPLC-a (C18 X-izabrana kolona, 20-70% MeCN u H2O, 0.1% HCOiH dobijeno je jedinjenje iz naslova kao beli prašak nakon sušenja zamrzavanjem (37 mg, 31 %). LCMS (metoda 5): Rt 3.73 min, m/z 633.2 [MH<*>].<1>H NMR (400 MHz, d<-MeOD>: 0.94 (3H, t, J 7.2), 1.30 (9H, s), 1.89-2.16 (6H, m), 2.22-2.31 (2H, m), 2.31-2.38 (2H, m), 2.38 (3H,5), 2.49 (1H, m), 3.32 (1H, m), 4.11 (1H, t, J 8.0), 4.90 (IH, dd, J 9.0, 5.6), 5.28 (1H, t, J4.1), 6.33 (1H, 5), 7.19-7.36 (9H, m), 7.65 (IH, dd, J 10.0, 0.7), 8.37 (1H, d, J 1.9),
Primer 62
1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-1l)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-metil-piperidin-2-U)-[l,2,4] triazolo[4,3-o]piridin-6-lloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il}-urea
[0650}
a. N'-(5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazid (S)-1-metil-p1peridin-2-karboksilne kiseline (intermedijar 62a)
[0651]
[0652]Rastvoru (5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (250 mg, 1.96 mmol) u DMF-u (20.0 ml) dodati su (S)-1-metil-piperidin-2-karboksilna kiselina (281 mg, 1.96 mmol), EDC (416 mg, 2.16 mmol) i HOBt.HjO (25.0 mg, 0.20 mmol). Reakcija je mešana preko noći i onda je podeljena na EtOAc i vodu. Vodeni sloj je onda ekstrahovan sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSOi), filtrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je sipan u MeOH i nanesen na SCX-2 kertridž, koji je ispran pomoću MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijen je ostatak. Pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NHiu MeOH] u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova (331 mg, 67%). LCMS (metoda 1): Rt 0.35 min, m/z 253.2 [MH-].
b.6-fluoro-3-((S)-1-metil-piperidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-o]piridin(intermedijar62b)
[0653]
[0654]Rastvoru intermedijara 62a (331 mg, 1.31 mmol), Ph3P (688 mg, 2.63 mmol) i Et3N (731 ul, 5.25 mmol) u THF-u (13.0 ml) na 0'C dodat je heksahloroetan (622 mg, 2.63 mmol). Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, onda je podeljena na EtOAc i vodu. Vodeni sloj je onda ekstrahovan pomoću EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO,), filtrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je sipan u MeOH i nanesen na 5CX-2 kertridž, koji je ispran pomoću MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NHju MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijeno je jedinjenje iz naslova (250 mg, 81%). LCMS (metoda 4): Rt 0.31 min, m/z 235.1 [MH<*>].
c. (1S,4R)-4-[3-(<S)-1-metfl-piperidin-2^^ hidro-naftalen-1-ilamin (Intermedijar 62c)
[0655]
[0656] Suspenziji NaH (60% u mineralnom ulju, 171 mg, 4.27 mmol) u DMF-u (4.00 ml) dodat je intermedijar A (175 mg, 1.07 mmol) i reakcija je mešana 20 minuta. Dodat je intermedijar 62b (250 mg, 1.07 mmol) u DMF (2.00 ml) i reakcija je zagrevana 1 h do 60° C. Reakcija je ohlađena i usporena ukapavanjem dodatnog metanola pre razblaživanja metanolom i nanošenja na SCX-2 kertridž, koji je ispran pomoću MeOH i proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH. Rezultujući ostatak prečišćen je pomoću FCC, koristeći 2-10% [2M NH3 u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (287 mg, 71%). LCMS (metoda 1): Rt 1.64, m/z 378.2 [MH<*>].
d. 1-(5-terc-but1l-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-metfl-piperidin-2-il)-[1,2,4] triazolo[4,3-o]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea (Primer 62)
[0657] Rastvoru intermedijara 62c (140 mg, 0.37mmol) u 1,4-dioksanu (4.00 ml) dodati su DIPEA (129 ul, 0.74 mmol) i 2,2,2-trihloro-etil estar (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3 il)-karbaminske kiseline (Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 150 mg, 0.37 mmol). Reakcija je zagrevana preko noći do 60°C, onda je ohlađena i podeljena na EtOAc i vodu. Vodeni sloj je onda ekstrahovan pomoću EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO<), filtrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-7.5% MeOH u DCM-u. Daljim prečišćavanjem pomoću HPLC-a (C18 X-izabrana kolona, 10-98% MeCN u HA 0.1% HCOiH) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao beli prašak nakon sušenja zamrzavanjem (73 mg, 31 %). LCMS (metoda 5): Rt 3.75 min, m/z 633.2 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d,-MeOD): 1.30 (9H, s), 1.45 (1H, m), 1.60-1.83 (3H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 1.93-2.07 (5H, m), 2.11 (IH, m), 2.20-2.33 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.05 (1H, dt, J11.8, 2.8), 3.79 (1H, dd, J10.9, 2.8), 4.91 (1H, dd, J 9.0, 5.7), 5.32 (IH, t, J 4.0), 6.33 (1H, s), 7.19-7.36 (9H, m), 7.64 (IH, d, J 10.0), 8.43 (1H, d, J 1.7).
Primer 63
1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-hidroksi-piperidin-1-il)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-1loksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea
[0658]
a. (S)-1-(6-fluoro-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-3-il)-piperidin-3-ol (intermedijar 63a)
[0659]
[0660] Smeša intermedijara 24b (394 mg, 2.30 mmol), (S) 3-hidroksipiperidin rtidrohlorida (1.00 g, 7.27 mmol) i DIPEA (1.27 ml, 7.30 mmol) u DMA (8 ml) zagrevana je u mikrotalasnoj 9.5 h na 170-180"C. Ohlađena smeša koncentrovana je u vakuumu i nanešena je na SCX-2 kertridž (70 g), isprana metanolom, onda eluirana osnovnim komponentama sa 0.4 - 2 M amonijaka u metanolu. Frakcije koje sadrže proizvod kombinovane su i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-20% MeOH u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledobraon čvrsta supstanca (204 mg, 38%). LCMS (metoda 3): Rt 2.02 min, m/z 237 [MH'].
b. 6-fluoro-3-((S)-3-tri1zopropilsilaniloksi-piperidin-1-1l)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridln (intermedijar 63b)
[0661]
[0662] Rastvoru intermedijara 63a (204 mg, 0.864 mmol) i Et3N (180 ul, 1.3 mmol) u DCM-u (5 ml) dodat je triizopropilsililtrifluorometan sulfonat (279 ul, 1.04 mmol) i smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Smeša je isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCOj, osušena je i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-100% EtOAc u cikloheksanu, onda 10% MeOH u EtOAc, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledobraon guma (290 mg, 86%). LCMS (metoda 3): Rt 4.99 min, m/z 393 [MH<*>].
c. (1S,4R)-4-[3-((S)-3-triizopropHsllaniloksi-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin tetrahidro-naftalen-1-ilamin (intermedijar 63c)
[0663]
[0664]Rastvoru intermedijara A (116 mg, 0.714 mmol) u DMF-u (3 ml) dodat je NaH (60% disperzija u ulju, 44 mg, 1.1 mmol) i smeša je mešana 20 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je rastvor intermedijara 63b (280 mg, 0.714 mmol) u DMF-u (3 ml) i smeša je mešana 25 minuta na 60 "C i do 150"C preko 20 minuta. Ohlađena smeša razblažena je vodom i ekstrahovana DCM-om (4 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen dvaput pomoću FCC, koristeći 0-12% [2M NH3 u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao tamno braon guma (141 mg, 37%). LCMS (metoda 3): Rt 3.12 min, m/z 536 [MH<*>].
d. 1-(5-tere-butil-2-p-tolil-2H-p1arzol-3-il)^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridln-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-1l]-urea (intermedijar 63đ)
[0665]
[0666]Rastvor intermedijara 63c (140 mg, 0.261 mmol) 1 2,2,2-triMoro-etil estra (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 106 mg, 0.261 mmol) u 1,4-dioksanu (3 ml) i DIPEA (70 ul, 0.4 mmol) mešan je 3 h na 90" C. Ohlađena smeša koncentrovana je u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10% MeOH u DCM, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledobraon guma (124 mg, 60%). LCMS (metoda 3): Rt 5.43 min, m/z 791 [MH*].
e. 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-hidrol«t-piperidin-1-il)-[1,2,^ triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea (primer63)
[0667]Rastvor intermedijara 63d (123 mg, 0.156 mmol) i TBAF (1M u THF, 195 ul, 0.195 mmol) u THF-u (4 ml) mešan je 1 h na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana DCM-om (4 x 15 ml). Kombinovani organski slojevi osušeni su i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-12% [2M NHj u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prašak nakon sušenja zamrzavanjem (82 mg, 83%). LCMS (metoda 5): Rt 4.27 min, m/z 635.2 [MH*]. 'H NMR (400 MHz, dt-DMS0): 1.27 (9H, s), 1.38-1.47 (IH, m), 1.62-1.74 (IH, m), 1.79-1.98 (4H, m), 1.99-2.16 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.78-2.86 (1H, m), 2.89-2.98 (1H, m), 3.20-3.36 (2H, m, podvodni signal), 3.77-3.86 (1H, m), 4.77-4.86 (1H, m), 4.90 (IH, d, J 5.2), 5.53 (1H, t, J 4.3), 6.32 (1H, s), 7.08 (1H, d, J 8.7), 7.16 (1H, dd, J 10.1, 2.1), 7.26-7.41 (8H, m), 7.61 (1H, d, J 10.0), 7.69 (1H, d, J 1.4), 8.03 (1H, s).
Primer64
[0668]
1-'5-terc-butil-2-p-tolil-2H^ a]piridin-6-Uoksi3-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea
[0669]Jedinjenje iz naslova pripremljeno je polazeći od (R)-3-hidroksipiperidin hidrohlorida koristeći analogne procedure koje su opisane za primer 63. LCMS (metoda 5): Rt 4.27 min, m/z 635.2 [MH']. 'H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 1.27 (9H, s), 1.36-1.47 (1H, m), 1.65-1.76 (1H, m), 1.77-1.98 (4H, m), 1.99-2.17 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.78-2.85 (1H, m), 2.87-2.95 (1H, m), 3.20-3.37 (2H, m, podvodni signal), 3.75-3.84 (1H, m), 4.78-4.85 (1H, m), 4.90 (1H, d, J 5.0), 5.51 (IH, t, J4.3), 6.32 (1H, s), 7.08 (1H, d, J 8.4), 7.17 (1H, dd, J 10.0, 2.2), 7.26-7.41 (8H, m), 7.61 (1H, d, J 10.0), 7.69(1H,d,J 1.4), 8.03 (1H, s).
Primer 65
1-[5-terc-butfl-2-(4-h1droksimetil^
[1,2,4]tirazolo[4,3-a]plridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naf ta len-1-il]-urea, parcijalna formatna so
[0670]
[0671] Rastvoru intermedijara 62c (117 mg, 0.31 mmol) u 1,4-dioksanu (3.00 ml) dodati su DIPEA (108 ul, 0.62 mmol) i intermedijar 33a (130 mg, 0.31 mmol). Reakcija je zagrejana preko noći do 60°C, onda ohlađena i podeljena na EtOAc i vodu. Vodeni sloj je onda ekstrahovan pomoću EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgS&O, filtrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10% MeOH u DCM-u. Daljim prečišćavanjem pomoću HPLC-a (C18 X-izabrana kolona, 10-98% MeCN i H20, 0.1% HCOjH dobijeno je jedinjenje iz naslova kao beli prašak nakon sušenja zamrzavanjem (80 mg, 39%). LCMS (metoda 5): Rt 3.31 min, m/z 649.3 [MH']. 'H NMR (400 MHz, d4-Me0D): 1.31 (9H, s), 1.49 (1H, m), 1.60-2.05 (7H, m), 2.05 (3H, s), 2.10 (IH, m), 2.25-2.35 (2H, m), 3.09 (IH, m), 3.87 (1H, dd, J 10.9, 2.4), 4.65 (2H, s), 4.91 (IH, m), 5.33 (IH, t, J 4.0), 6.34 (IH, s), 7.19-7.33 (5H, m), 7.42-7.51 (4H, m), 7.65 (1H, d, J 9.6), 8.26 (0.5H, br s), 8.43 (1H, d, J 1.7).
Primer 66
1-(5-terc-butit-2-p-to'U-2H-pirazol-3-it)-3-W 6-ilok5i]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea
[0672] a. [1-(6-fluoro-[1,2,4]triazo'o[4,3-a]piridin-3-'l|-pipetrd1n-4-il]-etanol (intermedijar 66a)
[0673]
[0674] Smeša intermedijara 24b (542 mg, 3.17 mmol) i 4-piperidin-etanola (1.54 g, 11.9 mmol) u DMA (10 ml) zagrevana je 3 h u mikrotalasnoj na 170</>C. Ohlađena smeša nanešena je na SCX-2 kertridž (50 g), isprana metanolom, onda eluirana osnovnim komponentama pomoću 0.4 - 2 M amonijaka u metanolu. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-20% MeOH u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledobraon čvrsta supstanca (324 mg, 41%). LCMS (Metoda 3): Rt 2.28 min, m/z 265
[MH'].
b. 6-fluoro-3-(4-triizopropilsilaniloksietil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pir1din (intermedijar 66b)
[0675]
[0676]Rastvoru intermedijara 66a (319 mg, 1.21 mmol) i EtjN (252 ul, 1.82 mmol) u DCM-u (10 ml) dodat je triizopropilsililtriftuorometan sutfonat (319 ul, 1.45 mmol) i smeša je mešana 1.5 h na sobnoj temperaturi. Smeša je isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCOj, osušena i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10% MeOH u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasta čvrsta supstanca (465 mg, 92%). LCMS (metoda 3): Rt 5.35 min, m/z 421 [MH<*>].
c. (1$,4R)-4-[3-(4-tritzopropilsilamloksiet1l-p^^ tetrahldro-naftalen-1-ilamin (intermedijar 66c)
[0677]
[0678] Rastvoru intermedijara A (122 mg, 0.75 mmol) u DMF-u (3 ml) dodat je NaH (6056 disperzija u ulju, 60 mg, 1.5 mmol) i smeša je mešana 25 min na sobnoj temperaturi. Dodat je rastvor intermedijara 66b (315 mg, 0.75 mmol) u DMF-u (2.5 ml) i smeša je mešana 1.5 h na 60°C. Ohlađena smeša razblažena je vodom i ekstrahovana DCM-om (5 x 25 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-14% [2M NHju MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao tamnobraon guma (180 mg, 42%). LCMS (metoda 3): Rt 3.35 min, m/z 564 [MH<*>].
d. 1-(5-terc-butft-2-p-tolil-2H-pirazotO^
[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-1loksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il}-urea (intermedijar 66d)
[0679]
[0680] Smeša intermedijara 66c (178 mg, 0.316 mmol) i 2,2,2-trihloro-etil estra (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 128 mg, 0.316 mmol) u 1,4-dioksanu (3 ml) i DIPEA (83 ul, 0.474 mmol) mešana je 4 h na 95°C. Ohlađena smeša koncentrovana je u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10% MeOH u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon pena (208 mg, 81%). LCMS (metoda 3): Rt 5.96 min, m/z 819 [MH*].
e. l-<5-terc-butil-2-p-totil-2H-pirazol-3-ilH^ triazolo[4,3-a]piridin-6-Hoksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea (primer 66)
[0681] Rastvor intermedijara 66d (207 mg, 0.253 mmol) i TBAF-a (IM u THF, 0.303 ml, 0.303 mmol) u THF-u (4 ml) mešan je 2.25 h na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana DCM-om (4 x 15 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-15% MeOH u DCM-u, kako bi se dobio proizvod. Dalje je prečišćen pomoću HPLC-a (C18 X-izabrana kolona, 30-9B% MeCN u H20, 0.1% mravlja kiselina) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao nečisto beli prašak nakon sušenja zamrzavanjem (114 mg, 68%). LCMS (metoda 5): Rt 4.29 min, m/z 663.3 [MH']. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.38-1.51 (4H, m), 1.57-1.68 (1H, m), 1.72-1.97 (4H, m), 1.99-2.16 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.85-2.95 (2H, m), 3.30-3.52 (4H, m, podvodni signal), 4.38(1H,s), 4.77-4.85 (IH, m), 5.55 (1H, t, J 4.3), 6.32 (IH, s), 7.09 (1H, d,J8.6), 7.16 (1H, dd, J 9.9, 2.2), 7.26-7.40(8H,m), 7.61 (1H, d,J9.9), 7.65 (1H, d, J 1.4), 8.06 (1H, s).
Primer67
1- [(1S,4R)-4-(3-azepan-1-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]ptrid^
2- p-tolil-2H-pirazol-3-il)-urea
[0682]
a. 6-fluoro-3-azepan-1-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (intermedijar 67a)
[0683]
[0684]Rastvor intermedijara 24b (451 mg, 2.50 mmol) i azapana (990 mg, 10.0 mmol) u DMA (10 ml) zagrevan je u mikrotalasnoj 6 h na 175-18C<T>C. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-20% MeOH u DCM-u, kako bi se dobio proizvod sa nečistoćama. Daljim prečišćavanjem pomoću FCC, koristeći 0-12% MeOH u DCM-u, dobijen je proizvod sa nečistoćama. Daljim prečišćavanjem pomoću FCC, koristeći 0-6% MeOH u EtOAc, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao zelena guma (260 mg, 44%). LCMS (metoda 3): Rt 2.76 min, m/z 235 [MH*].
b. (1S,4R)-4-(3-azepan-1-fl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piirdin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamin
(intermedijar 67b)
[0685]
[0686]Rastvoru intermedijara A (137 mg, 0.84 mmol) u DMF-u (3 ml) dodat je NaH (60% disperzija u ulju, 68 mg, 1.7 mmol) i smeša je mešana 25 min na sobnoj temperaturi. Dodat je rastvor intermedijara 67a (197 mg, 0.84 mmol) u DMF-u (3 ml) i smeša je mešana 1.25 h na 60"C. Ohlađena smeša razblažena je vodom i ekstrahovana pomoću DCM-a (5 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi osušeni su i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-14% [2M NH3 u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao tamnobraon guma (175 mg, 55%). LCM5 (metoda 3): Rt 2.22 min, m/z 378 [MH*].
c. 1-[(1S,4R)-4-(3-azepan-1-il-[1,2,4]triazofo[4,3-a]piirdin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-3-tercbutil-2-p-tolil-2H-pfrazol-3-il)-urea (primer 67)
[0687] Rastvor intermedijara 67b (173 mg, 0.458 mmol) i 2,2,2-trihloro-etil estra (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 186 mg, 0.458 mmol) u 1,4-dioksanu (3 ml) i DIPEA (122 ul, 0.700 mmol) mešana je 3.5 h na 95* C. Ohlađena smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-14% [2M NH3u MeOH] u DCM-u. Daljim prečišćavanjem pomoću FCC, koristeći 0-10% MeOH u DCM-u, dobijen je proizvod sa nečistoćama. Dalje je prečišćavan pomoću HPLC-a (Cl 8 X-izabrana kolona, 30-98% MeCN u HjO, 0.1% HC&H) kako bi se dobio proizvod sa nečistoćama. Dalje je prečišćavan pomoću HPLC-a (XBridge kolona, 35-98% MeCN u HjO, 0.1% NH„OH) kako bi se dobio beličast prašak nakon sušenja zamrzavanjem (50 mg). Ovaj materijal dalje je prečišćen pomoću MDAP (metoda 7) kako bi se dobilo jedinjenje iz nastova kao bela čvrsta supstanca (28 mg, 10%). LCMS (metoda 5): Rt 4.77 min, m/z 633.2 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 1.27 (9H, s), 1.64-1.71
<4H, m), 1.74-1.97 (6H, m), 1.99-2.18 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.38-3.43 (4H, m, under water signal), 4.77-4.85 (1H, m), 5.47 (1H, t, J 4.3), 6.32 (1H, s), 7.07-7.14 (2H, m), 7.25-7.40 (8H, m), 7.55-7.59 (2H, m), 8.06 (1H, s).
Primer 68
1-(5-terc-butfl-2-p-otlil-2H-pirazot-3-^ [4,3-a]plridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea
[0688]
a. 6-fluoro-3-(4-metil-piperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (intermedijar 68a)
[0689]
[0690] Rastvor intermedijara 24b (451 mg, 2.50 mmol) i N-metilpiperazina (1.11 ml, 10.0 mmol) u DMA (10 ml) zagrevan je u mikrotalasnoj 8 h na 170°C. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-20% [2M NHju MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasta guma (190 mg, 32%). LCMS (metoda 3): Rt 0.43 min, m/z 236 [MH<*>].
b. (1S,4R)-4-[3-(4-metil-piperaz1n-1-il)-[1,2,4]
(intermedijar68b)
[0691]
[0692] Rastvoru intermedijara A (125 mg, 0.766 mmol) u DMF-u (3 ml) dodat je NaH (60% disperzija u ulju, 62 mg, 1.54 mmol) i smeša je mešana 0.5 h na sobnoj temperaturi. Dodat je rastvor intermedijara 68a (180 mg, 0.766 mmol) u DMF (3 ml) i smeša je mešana 1.75 h na 60'C. Ohlađena smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću DCM-a (5 x 25 ml). Kombinovane organske faze su osušene i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-20% [2M NH]u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo braon guma (225 mg, 78%), LCMS (metoda 3): Rt 0.44 min, m/z 379 [MH'].
c. 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1 S,4R)-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-ć-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-nafUlen-1-il}urea (primer 68)
[0693] Rastvor intermedijara 68b (215 mg, 0.560 mmol) i 2,2,2-trihloro-etil estra (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (Svnthetie Communications, 2009, 39, 3999-4009; 226 mg, 0.560 mmol) u 1,4-dioksanu (3 ml) i DIPEA (146 ul, 0.840 mmol) mešan je 18 h na 65°C. Ohlađena smeša koncentrovana je u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 10% MeOH u DCM-u, onda sa 0-14% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobio proizvod sa nečistoćama. Daljim prečišćavanjem pomoću HPLC-a (XBridge C18 kolona, 35-95% MeCN u H20, 0.1% NH<OH) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao beli prašak nakon sušenja zamrzavanjem (205 mg, 58%). LCMS (metoda 5): Rt 3.58 min, m/z 634.2 [MH*]. 'H NMR (400 MHz, dt-DMS0): 1.27 (9H, s), 1.79-1.98 (2H, m), 1.99-2.15 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.52-2.57 (4H, m>, 3.15-3.24 (4H, m), 4.78-4.85 (1H, m), 5.56 (1H, t, J 4.4), 6.33 (1H, s), 7.07 (IH, d, J 8.6), 7.15 (1H, dd, J 9.9, 2.1),7.26-7.40 (8H, m), 7.62 (1H, d, J 9.9), 7.68 (1H, d, J 1.8), 8.04 (1H, s).
Primer 69
1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-fl)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]urea
[0694] a. 6-fluoro-3-(4-metil-[1,4]cHazepan-1-il)-[1,2,4]tria2olo[4,3-a]piridin (intermedijar 69a)
[0695]
[0696] Rastvor intermedijara 24b (451 mg, 2.50 mmol) i 1-metil-[1,4]diazepana (1.14 g, 10.0 mmol) u DMA (10 mL) zagrevan je u mikrotalasnoj 6 h na 175°C. Ohlađena smeša koncentrovana je u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-20% [2M NH3 u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon ulje (480 mg, 77%). LCMS (metoda 3): Rt 0.44 min, m/z 250 [MH'].
b. (1S,4R)-4-[3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetra hi dro-naftalen-1 - ilamin (Intermedijar 69b)
[0697]
[0698] Rastvoru intermedijara A (183 mg, 1.12 mmol) u DMF-u (3 ml) dodat je NaH (60% disperzija u ulju, 149 mg, 2.24 mmol) i smeša je mešana 0.5 h na sobnoj temperaturi. Dodat je rastvor intermedijara 69a (400 mg, 1.12 mmol) u DMF (3 ml) i smeša je mešana 1.5 h na 60"C. Ohlađena smeša razblažena je vodom i ekstrahovana sa DCM-om (3 x 20 ml) i sa DCM-MeOH (4:1, 2 3 25 ml). Kombinovani organski slojevi osušeni su i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-25% [2M NHju MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao tamno braon guma (179 mg, 41%). LCMS (metoda 3): Rt 0.44 min, m/z 393 [MH<*>].
c. 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol^ a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -iljurea (primer 69)
[0699] Rastvor intermedijara 69b (170 mg, 0.43 mmol) i 2,2,2-trihloro-etil estra (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (Svnthetic Communications, 2009, 39 , 3999-4009; 174 mg, 0.43 mmol) u 1,4-dioksanu (3 ml) i DIPEA (113 pl, 0.65 mmol) mešan je 18h na 65 *C. Ohlađena smeša koncentrovana je u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 10% MeOH u DCM-u, onda sa 0-15% [2M NH, u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobio proizvod sa nečistoćama. Daljim prečišćavanjem pomoću HPLC-a (XBridge C18 kolona, 35-95% MeCN u HiO, 0.1% NH«OH) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao beli prašak nakon sušenja zamrzavanjem (186 mg, 67%). LCMS (metoda 5): Rt 3.57 min, m/z 648.2 [MH'], 'H NMR (400 MHz, dt-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.79-1.98 (4H, m), 2.00-2.18 (2H, m), 2.31 <3H, s), 2.36 (3H, s), 2.62-2.67 (2H, m), 2.68-2.73 (2H, m), 3.44-3.52 (4H, m), 4.78-4.85 (1H, m), 5.49 (1H, t, J 4.4), 6.32 (1H, s), 7.08 (1H, d, J 8.5), 7.11 (IH, dd, J 9.7, 2.0), 7.26-7.40 (8H, m), 7.58 (1H, d, J 9.7), 7.63 (IH, d, J 1.9), 8.03 (IH, s).
Primer 70
1-[5-terc-buitl-2-<4-h^^ [4,3-a]piridin-6-i loksi)-1,2,3,4-tetrahid ro-nafta len -1 - il]- urea
[0700]
a. 1-{5-terc-butil-2-[4-(terc-buti^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1-il]-urea (Intermedijar 70a)
[0701]
[0702] Jedinjenje iz naslova sintetisano je iz 5-terc-butil-2-[4-(terc-butildimetil-silaniloksi)-fenil]-2H-pirazol-3-ilamina (ref: US2O06/035922) i intermedijara 3c koristeći analogne procedure koje su korišćene za pripremu primera 30. Dobijena je bež čvrsta supstanca. LCMS (metoda 3) Rt 4.78 min, m/z 735 [MH"].
b. 1-[5-terc-butil-2-(4-h1droksi-fenit)-2H-pirazol-3-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ll]-urea (primer 70)
[0703] Smeša intermedijara 70a (124 mg, 169 umol) i TBAF-a (1M u THF-u, 0.34 ml, 0.34 mmol) u THF-u (5 ml) mešana je 1 h. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski ekstrakti su Isprani zasićenim vodenim rastvorom soli i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-20% MeOH u DCM-u, dalje je prečišćen pomoću HPLC-a (30-98% MeCN u HiO 0.1% HCOzH kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (18.4 mg, 18%). LCMS (metoda 5) Rt 4.22 min, m/z 621 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 1.25 (9H, s), 1.61 (2H, m), 1.72 (4H, m), 1.79-1.98 (2H, m), 1.99-2.15 (2H, m), 3.13 (4H, m), 4.81 (1H, m), 5.54 (IH, t, J 4.5), 6.29 (1H, s), 6.85 (2H, m), 7.09 (1H, d, J 8.7), 7.14 (1H, dd, J 9.7, 2.0), 7.20-7.39 (6H, m), 7.59-7.64 (2H, m), 7.95 (1H, s), 9.77 (1H, brs).
Primer 71
1-[5-terc-butil-2-(4<ift^ [4,3-a]piridin-6-iloksl )-1,2,3,4-tetrahfdro-naftalen-1 -il]-urea
[0704]
a. 4-(5-amino-3-terc-butil-pirazol-1-il)-benzonitril (intermedijar 71a)
[0705]
[0706] Kremasta suspenzija 4-rijanofenilhiđrazin hidrohlorida (1.70 g, 10.0 mmol) i 4,4-dimetlril-3-okso-pentannitrila (1.31 g, 10.5 mmol) u EtOH (25 ml) mešana je na refluksu 4 h, onda na sobnoj temperaturi 64 h i ponovo na refluksu 24 h. Rastvor je ohlađen do sobne temperature, koncentrovan u vakuumu i podeljen na vodu (50 ml) i EtOAc (75 ml). Organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni (Na2SO<), isfiltrirani i koncentrovani u vakuumu kako bi ostala narandžasta čvrsta supstanca (2.28 g, 95%). LCMS (metoda 3): Rt 3.45 min, m/z 241 [MH<*>].
b. 2,2,2-trihloro-etil estar [5-terc-butil-2-(4-cijano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-karbaminske kiseline (intermedijar 71b)
[0707]
[0708]Suspenziji intermedijara 71a (2.28 g, 9.49 mmol) u EtOAc (25 ml) i vodenom NaOH (1M, 23.7 ml, 23.7 mmol) dodat je 2,2,2-trihloroetil hloroformat (1.57 ml, 11.4 mmol) ukapavanjem preko 2 min. Formiran je talog koji je ponovo rastvoren nakon 15 minuta i onda je narandžasti rastvor mešan 90 min na sobnoj temperaturi. Dodat je 2,2,2-trihloroetil hloroformat (0.391 ml, 2.85 mmol) i narandžasta smeša mešana je 16 h na sobnoj temperaturi. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (25 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (25 ml), osušeni su (Na:S04), isfiltrirani i koncentrovani u vakuumu kako bi ostalo narandžasto-crveno ulje. Rekristalizacijom iz cikloheksana dobijena je beličasta čvrsta supstanca (3.12 g, 79%). LCMS (metoda 3): Rt 4.46 min, m/z415,417 [MH*].
c. 1-[5-terc-butil-2-(4-djano-fenil)-2H-pirazol-3-ii]-3-[(1S,4R)-4-(3-pfperidin-1-il-[1,2,4]triazolo [4,3-a]p1r1d1n-6-
iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-urea(primer71)
[0709]Braon rastvor intermedijara 71b (114 mg, 0.275 mmol), intermedijara 3c (91.0 mg, 0.250 mmol) i DIPEA (0.054 ml, 0.313 mmol) u dioksanu (3 ml) mešan je 16 h na 60°C. Ohlađeni rastvor koncentrovan je u vakuumu, ostatak je suspendovan u vodi (4 ml) i ekstrahovan pomoću DCM-a (2x4 ml). Kombinovani organski slojevi propušteni su kroz hidrofobni frit i koncentrovani su u vakuumu. Pomoću FCC, koristeći 3% [2M NHj u MeOH] u DCM-u, dobijena je bledožuta čvrsta supstanca (99.5 mg, 63%). LCMS (metoda 5): Rt 4.63 min, m/z 630 [MH*]. 'H NMR (400 MHz, dt-DMSO): 1.29 (9H, s), 1.60-1.64 (2H, m), 1.70-1.76 (4H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 1.99-2.07 (1H, m), 2.11-2.18 (IH, m), 3.14 (4H, t, J 5.2), 4.79 (IH, m), 5.54 (1H, t, J 4.3), 6.38 (1H, s), 7.12 (1H, d, J 8.6), 7.16 (1H, dd, J 9.8, 2.2), 7.25 (IH, d, J 7.7), 7.27-7.37 (2H, m), 7.39 (1H, đ, J 7.6), 7.60-7.63 (2H, m), 7.78 (2H, d, J8.6),7.98 (2H, d, J 8.6), 8.30 (IH, s).
Primer 72
1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4S)-4-[3-((S)-1-metil-pirolidin-2-il)-[1,2,4] triazolo [4,3-a]piridin-6-
iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il}-urea
[0710]
a. (1 S,4S)-4-[3-((S)-1 -metil-pirolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksf ]-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1 -
i lami n (intermedijar 72a)
[0711]
[0712] Rastvor intermedijara B (179 mg, 1.10 mmol) u suvom DMF-u (2.5 ml) dodat je NaH (6096 u mineralnom ulju, 333 mg, 5.00 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan je 15 min. Onda je dodat intermedijar 5b (220 mg, 1.00 mmol) u DMF (2.5 ml) i smeša je zagrevana 1 h do 60°C. Nakon hlađenja, rezultujuća braon smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću DCM-a. Kombinovani organski slojevi osušeni su i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-1096 MeOH u DCM-u kako bi se dobio ostatak. Pomoću FCC, koristeći 0-1096 [2M NH3u MeOH] u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao svetlobraon prašak nakon sušenja zamrzavanjem (224 mg, 6196). LCMS (Metoda 3): Rt 1.34 min, m/z 364 [MH<*>].
b. 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-it)-3-{(1S,4S)-4-[3-((S)-1-metil-piroiidin-2-HH1»2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea (primer 72)
[0713] Izmešan rastvor intermedijara 72a (219 mg, 0.60 mmol) i 2,2,2-trihloro-etlril estra 5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (Svnthetic Communications, 2009, 39 , 3999-4009; 269 mg, 0.66 mmol) i DIPEA (317 ul, 1.14 mmol) u THF-u (6 ml) zagrevan je na refluksu 23 h. Ohlađena reakciona smeša razblažena je vodom i ekstrahovana DCM-om. Kombinovani organski slojevi osušeni su i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-596 [2M NH5u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobio proizvod sa nečistoćama. Ovaj ostatak, dalje je prečišćen pomoću HPLC-a (ChiralPak IC kolona, 50% IPA u heptanu) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prašak nakon sušenja zamrzavanjem (225 mg, 60%). LCMS (metoda 5): Rt 3.65 min, m/z 619 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.26 (9H, s), 1.74 (1H, m), 1.93-1.99 (3H, m), 2.08 (3H, s), 2.13-2.20 (4H, m), 2.32 (1H, m), 2.36 (3H, s), 3.14 (1H, td, J 8.1, 2.5), 3.95 (IH, t, J 8.1), 4.90 (1H, m), 5.48 (1H, t, J 4.0), 6.32 (1H, s), 7.00 (1H, d, J 8.2), 7.33-7.45 (9H, m), 7.74 (1H, dd, J 9.9, 0.8), 7.98 (1H, s), 8.24 (1H, d, J 2.1).
Primer 73
1-[5-terc-butil-2-(4-hidroks'-fetf^ a]p1ridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrah1dro-naftalen-1-il}-urea
[0714]
a. 1-{5-terc-butil-2-[4-(terc-butil-dimetiW^ il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-i[oksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea (intermedijar 73a)
[0715]
[0716] Jedinjenje iz naslova sintetisano je iz 5-terc-butil-2-[4-(terc-butildimetil-sitaniloksi)-fenil]-2H-pirazol-3-ilamina (ref: US20O6/035922) i intermedijara 5c koristeći analogne procedure kao one koje su korišćene u pripremi primera 30. Dobijen je Žuti prašak. LCMS (metoda 3): Rt 3.59 min, m/z 735 [MH*].
b. 1-[5-terc-butil-2-(4-hldroksi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-metil-pirolidin-2-il)-[ 1,2,4]trlazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-urea (primer 73)
[0717] Rastvor intermedijara 73a (160 mg, 0.21 mmol) i TBAF-a (1M u THF, 0.26 ml, 0.26 mmol) u THF-u (2 ml) mešan je 30 min na sobnoj temperaturi, onda je razblažen vodom i ekstrahovan DCM-om (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-5% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prašak nakon sušenja zamrzavanjem (107 mg, 79%). LCMS (metoda 5): Rt 3.24 min, m/z 621 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.26 (9H, s), 1.81-2.25 (11H, m), 2.34-2.36 (1H, m), 3.12-3.14 (1H, m), 3.99 (1H, t, J 8.2), 4.81-4.84 (1H, m), 5.39 (IH, t, J 4.3), 6.29 (1H, s), 6.85-6.88 (2H, m), 7.09 (1H, d, J 8.6), 7.28-7.39 (7H, m), 7.75 (1H, dd, J 9.9, 0.8), 7.92 (1H, s), 8.24 (IH, d, J 2.1), 9.72 (1H, s).
Primer 74
1-(5-terc-butil-2-p-toltl-2H-pirazoi-3-1l)-3-((1^
[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridln-6-iloksl}-1,2,3,4-tetrahldro-naftalen-1-il)-urea
[0718]
a. 2-[1-(6-fluoro-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-3-il)-piperidin-4-il]-propan-2-ol (intermedijar 74a)
[0719]
[0720] Braon rastvor intermedijara 24b (666 mg, 3.88 mmol) i 2-piperidinil propan-2-ola (TCI, 1.39 g, 9.71 mmol) u DMA (10 ml) izložen je mikrotalasima 3 h do 175°C. Ohlađeni rastvor koncentrovan je u vakuumu, suspendovan u vodi (10 ml) i zasićenom vodenom rastvoru soli (10 ml), onda je ekstrahovan pomoću DCM-a (2 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi propušteni su kroz hidrofobni frit i koncentrovani su u vakuumu kako bi ostalo braon ulje (1.3 g). Pomoću FCC, koristeći 5% MeOH u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca (484 mg, 45%). LCMS (metoda 3): Rt 2.42 min, m/z 279 [MH<*>].
b. 6-fluoro-3-[4-(1-met1l-1-^^(intermedijar
74b)
[0721]
[0722]Rastvor intermedijara 74a (480 mg, 1.72 mmol), triizopropilsilil trifluorometan-sulfonata (0.579 ml, 2.16 mmol) i Et3N (0.361 ml, 2.59 mmol) u suvom DCM-u (5 ml) pod Nimešan je na refluksu 2 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, onda su dodati Et3N (0.361 ml, 2.59 mmol) i triizopropilsilil trifluorometansulfonat (0.579 ml, 2.16 mmol) i narandžasti rastvor mešan je na refluksu 3 h. Ohlađenom rastvoru, dodata je voda (5 ml) i smeša je promućkana. Vodena faza je ekstrahovana DCM-om (5 ml), a onda su kombinovani organski slojevi propušteni kroz hidrofobni frit i koncentrovani u vakuumu kako bi ostalo narandžasto ulje. Pomoću FCC, koristeći 1-356 MeOH u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao bledožuta čvrsta supstanca (592 mg, 7956). LCMS (metoda 3): Rt 5.66 min, m/z 435 [MH'].
c. (1S,4R)-4-{3-[4-(1-metil-1-triizoprop1lsilaniloksi-etil)-piperidin-1-1l]-[1,2,4]triazolo[4,3-a] plrldin-6-iloksi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamin(intermedijar 74c)
[0723]
[0724]Rastvoru intermedijara A (129 mg, 0.788 mmol) u suvom DMF-u (2 ml) na sobnoj temperaturi pod Ar dodat je NaH (6096 disperzija u ulju, 45.0 mg, 1.13 mmol) (CARE: oslobađanje gasa) i rezultujući neprozirni braon rastvor mešan je 45 min na sobnoj temperaturi. Dodat je rastvor intermedijara 74b (326 mg, 0.750 mmol) u suvom DMF-u (2 ml) i dobijeni tamnobraon rastvor mešan je 2.5 h na 60"C. Rastvor je koncentrovan u vakuumu, ponovo rastvoren u MeOH (2 ml) i AcOH (0.100 ml), nanešen na SCX-2 kertridž i ispran sa MeOH (100 ml). Proizvod je eluiran sa 2M NH, u MeOH (75 ml); koncentrovanjem u vakuumu dobijeno je viskozno tamnobraon ulje. Pomoću FCC, koristeći 1-6% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, dobijeno je viskozno braon ulje (131 mg, 30%). LCMS (metoda 3): Rt 3.53 min, m/z 578 [MH*].
d. 1-(5-terc-butil-2-p-tolll-2H-pirazol-3-il)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(1-hidroksi-1-metil-etil)-piperidin-1-il]-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi}-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1 -1l)-urea(primer 74)
[0725]Braon rastvor 2,2,2-trihloro-etil estra (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (Synthetic Communications, 2009 , 39, 3999-4009; 89.6 mg, 0.221 mmol), intermedijara 74c (128 mg, 0.221 mmol) i DIPEA (0.048 ml, 0.277 mmol) u dioksanu (3 ml) mešan je 16 h na 60°C, i 6 h na 80°C. Ohlađeni rastvor koncentrovan je u vakuumu, suspendovan u vodi (4 ml) i ekstrahovan DCM-om (2x4 ml). Kombinovani organski slojevi propušteni su kroz hidrofobni frit i koncentrovani su u vakuumu kako bi ostalo viskozno braon ulje. Pomoću FCC, koristeći 1-4% [2M NH3u MeOH] u DCM-u) dobijena je 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(1-metil-1-triizopropibilaniloksietil)-piperidin-l-ilj-tl^^JtriazoloH.S-ajpiridin-ć-iloksij-I^.S^-tetrahidro-naftalen-l-itJ-urea kao žuta čvrsta supstanca (125 mg).
[0726]Čvrsta supstanca rastvorena je u THF-u (3 ml), tretirana sa TBAF (IM u THF-u, 0.161 ml, 0.161 mmol) i rastvor je mešan 2 h na sobnoj temperaturi i onda na refluksu 1 h. Rastvor je ohlađen do -40* C, onda je dodat TBAF (1M u THF-u, 0.161 ml, 0.161 mmol) i rastvor je mešan 16 h na refluksu. Ohlađeni rastvor koncentrovan je u vakuumu, suspendovan u vodi (10 ml) i ekstrahovan sa EtOAc-MeOH (19:1, 2 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli (10 ml), osušeni su (NajSO*), isfiltrirani i koncentrovani u vakuumu kako bi ostao tamnozeleni ostatak. Pomoću FCC, koristeći 2-7% MeOH u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao bledožuta čvrsta supstanca (60.6 mg, 41%). LCMS (metoda 5): Rt 4.42 min, m/z 677 [MH<*>].<l>H NMR (400 MHz, d*-DMSO): 1.09 (6H, s), 1.27 (9H, s), 1.37-1.44 (1H, m), 1.49-1.61 (2H, m), 1.80 (2H, d, J 12.6), 1.83-1.96 (2H, m), 2.01-2.10 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.81-2.90 (2H, m), 3.49 (2H, t, J 11.2), 4.16 (1H, s), 4.81 (1H, td, J 8.5, 5.5), 5.56 (1H, t, J 4.4), 6.32 (IH, s), 7.08 (1H, d, J 8.6), 7.14 (1H, dd, J 9.9, 2.1), 7.27-7.40 (8H, m), 7.61 (1H, d, J 9.9), 7.66 (1H, d, J 2.0), 8.04 (1H, s).
Primer 75
1-<5-terc-butil-2-p-toiil-2H-pirazol^
1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-1l]-urea
[0727]
a. 6-fluoro-3-pirolidtn-1-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (intermedijar 75a)
[0728]
[0729]Smeša intermedijara 24b (515 mg, 3.00 mmol), pirolidina (0.85 g, 12.0 mmol) i DMA (10 ml) zagrevana je 4 h do 175°C koristeći mikrotalasno zračenje. Nakon hlađenja, rastvarač je uklonjen u vakuumu i dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC, koristeći 0 do 15% MeOH u DCM-u, kako bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova kao braon guma (285 mg, 26%). LCMS (metoda 3): Rt 1.95 min, m/z 207 [MH<*>].
b.(1 S,4R)-4-(3-pirolidin-1 -il-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l -ilamin
(intermedijar75b)
[0730]
[0731] Intermedijar A (222 mg, 1.36 mmol) dodat je smeši NaH (60% u mineralnom ulju, 163 mg, 4.08 mmol) u DMF-u (15 ml) na sobnoj temperaturi i mešana je 30 min. Onda je dodat intermedijar 75a (280 mg, 1.36 mmol) I rezultujuća smeša zagrevana je 1 h do 60°C. Nakon hlađenja, reakcija je usporena zasićenim vodenim rastvorom NH^Cl. Smeša je razblažena vođom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti isprani su zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i zasićenim vodenim rastvorom soli i koncentrovani su u vakuumu. Rezultujući ostatak prečišćen je pomoću FCC, koristeći 0 do 15% [2M NHiu MeOH] u DCM-u, kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (65.0 mg, 14%). LCMS (metoda 3); Rt 1.89 min, rn/z 350 [MH<*>].
c. 1-(5-terc-butil-2-p-tol1l-2H-plrazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-(3-pirolidln-1-il-[1,2,4]tiiazolo[4,3-a] piridln-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1-il]-urea (primer 75)
[0732] Smeša intermedijara 75b (62.0 mg, 0.18 mmol), 2,2,2-trihloro-etil estra (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 78.9 mg, 0.195 mmol), DIPEA (46.3 ul, 0.27 mmol) i 1,4-dioksana (2.5 ml) zagrevana je 18 h do 60<*>C. Nakon hlađenja, rastvarač je uparen u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10% MeOH u DCM-u, dalje je prečišćen pomoću HPLC-a (30-98% MeCN u HjO, 0.1% HCOiH) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (22 mg, 20%). LCMS (metoda 5) Rt 4.30 min, m/z 605 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO>: 1.27 (9H, s), 1.79-2.15 (8H, m), 2.36 (3H, s), 3.49 (4H, m), 4.81 (IH, m), 5.51 (1H, t, J 4.5), 6.30 (1H, s), 7.03 (IH, dd, J 10.1, 2.2), 7.09 (IH, d, J 8.5), 7.25-7.40 (8H, m), 7.51 (IH, m), 7.83 (1H, m), 8.07 (1H, s).
Primer 76
1-(5-terc-but1l-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3-(1-dimetilamino-1-metil-etil)-[1,2,4] triazolo[4,3-o]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea parcijalna formatna so
[0733]
a. N'-(5-fluoro-pirtdin-2-il)-hidrazid 2-dimetilamino-2-metil-propionske kiseline (intermedijar 76a)
[0734]
[0735] Rastvoru (5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (200 mg, 1.57 mmol) u DMF-u (10.0 ml) dodata je 2-dimetilamino-2-metil-propion5ka kiselina (206 mg, 1.57 mmol), EDC (332 mg, 1.73 mmol) i HOBt.HzO (21.0 mg, 0.16 mmol). Reakcija je mešana preko noći i podeljena je na EtOAc i vodu. Vodeni sloj je onda ekstrahovan sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO«), isfiltrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-109= [2M NHju MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (195 mg, 51%). 'H NMR (300 MHz, CDClj): 1.25 (6H,S), 2.28 (6H, s), 6.44 (1H, br s), 6.62 (1H, dd, J 9.1, 3.6), 7.27 (IH, ddd, J 9.1, 8.0, 3.1), 8.03 (1H, d, J 2.9), 9.04 (1H, br s).
b. [1-(6-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piirdin-3-1l)-1-metil-etil]-dimetil-amin (intermedijar 76b)
[0736]
[0737] Rastvoru intermedijara 76a (195 mg, 0.81 mmol), Ph3P (426 mg, 1.62 mmol) i Et3N (452 ul, 3.25 mmol) u THF-u (9.00 ml) na 0'C dodat je heksahloroetan (385 mg, 1.62 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, onda je podeljena na EtOAc i vodu. Vodeni sloj je onda ekstrahovan sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO<), isfiltrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je rastvoren u MeOH i nanesen na 5CX-2 kertridž, koji je ispran pomoću MeOH i eluiran sa 2M NHj u MeOH. Reakcija je pokazala 50% konverzije tako da je ponovo podvrgnuta uslovima reakcije preko noći na 50 °C. Procedure napredovanja i prečišćavanja ponovljene su kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (153 mg, 85%). 'H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.60 (6H, s), 2.20 (6H, s), 7.16 (IH, ddd, J 9.9, 7.4, 2.4), 7.71 (1H, ddd, J 9.9, 5.0, 0.8), 8.89 (IH, ddd, J 4.4, 2.4, 0.8).
c. (1S,4fi)-4-[3-(1-dimetilamino-1-metil-et1l)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirldin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetra hidro-naftalen-1-ilamin (intermedijar 76c)
[0738]
[0739]Suspenziji NaH (60% u mineralnom ulju, 112 mg, 2.80 mmol) u DMF-u (2.50 ml) dodat je intermedijar A (114 mg, 0.70 mmol) i reakcija je mešana 20 min. Intermedijar 76b (153 mg, 0.70 mmol) dodat jeuDMF (2.50 mL) i reakcija je zagrevana 1 h do 60" C. Reakcija je ohlađena i usporena ukapavanjem metanola pre razblaživanja metanolom i nanešena je na SCX-2 kertridž, koji je ispran sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NHju MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijen je ostatak. Pomoću FCC, koristeći 2-10% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova (120 mg, 47%). LCMS (metoda 4); Rt 0.31, m/z 366 [MH<*>].
d. 1-(5-terc-butil-2-p-tolfl-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4l!)-4-[3-(1-d1metllamino-1-metil-etil)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]ptr1dtn-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea, parcijalna formalna so (primer 76)
[0740]Rastvoru intermedijara 76c (120 mg, 0.33 mmol) u 1,4-dioksanu (3.00 ml) dodata je DIPEA (117 ul, 0.66 mmol) i 2,2,2-trihloro-etil estar (5-terc-butil-2-p-tolit-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 133 mg, 0.33 mmol). Reakcija je zagrevana do 60°C preko noći, onda je ohlađena i podeljena na EtOAc i vodu. Vodeni sloj onda je ekstrahovan sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO«), isfiltrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-8% MeOHUDCM-u. Daljim prečišćavanjem pomoću HPLC-a (C 18 X-izabrana kolona, 25-60% MeCN u HjO, 0.1% HCOiH) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao beli prašak nakon sušenja zamrzavanjem (21 mg, 10%). LCMS (metoda 5): Rt 3.86 min, m/z 621.1 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 1.30 (9H, s), 1.55 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.88-2.04 (2H, m), 2.10 (1H, m), 2.17 (6H, s), 2.26 (1H, m), 2.38 (3H, s), 4.90 (1H, dd, J 5.7, 8.7), 5.30 (1H, t, J 4.1), 6.33 (IH, s), 7.20-7.36 (9H, m), 7.60-7.64 (1H, d, J 9.9), 8.51 (0.5H, br s), 8.66(1H,d, J 1.9).
Primer 77
1-(5-terc-butH-2-p-tolil-2H-p1razoi-3^
a]p1ridln-ć-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il}-urea
[0741]
a. [(R)-1-(6-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-pipeird1n-3-il]-metanol (intermedijar 77a)
[0742]
[0743]Braon rastvor intermedijara 24b (565 mg, 3.29 mmol) i R-3-hiđroksimetil piperidina (Chess GmbH, 948 mg, 8.23 mmol) u DMA (10 ml) izračen je 3 h na 175'C u mikrotalasnoj. Ohlađeni rastvor koncentrovan je u vakuumu, suspendovan u vodi (10 ml) i zasićenom vodenom rastvoru soli (10 ml) i onda je ekstrahovan sa DCM-om (2 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi propušteni su kroz hidrofobni frit i koncentrovani su u vakuumu kako bi ostalo braon ulje. Pomoću FCC, koristeći 4-5% MeOH u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao viskozno žuto ulje (237 mg, 29%). LCMS (metoda 3): Rt 2.11 min, m/z 251 [MH'].
b. 6-fluoro-3-((R)-3-triizopropilsilaniloksimet1l-piperidin-1-il)-[1,2,4]tr1azolo[4,3-a]pirfdin (Intermedijar 77b)
[0744]
[0745] Rastvoru intermedijara 77a (233 mg, 0.931 mmol) i EtjN (0.195 ml, 1.40 mmol) u suvom DCM-u (5 ml) na sobnoj temperaturi pod Ni, dodat je triizopropilsilil trifluorometansulfonat (0.313 ml, 1.16 mmol) i žuti rastvor mešan je 30 min na sobnoj temperaturi. Dodata je voda (5 ml) i smeša je promućkana. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM-om (5 ml), onda su kombinovani organski slojevi propušteni kroz hidrofobni frit i koncentrovani u vakuumu kako bi ostalo žuto ulje. Pomoću FCC, koristeći 1-5% MeOH u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (333 mg, 88%). LCMS (metoda 3): Rt 5.23 min, m/z 407 [MH<*>].
c. (1 S,4R)-4-[3-((R)-3-trlizopropilsilaniloksimetll-piperidin-1-1!)-[ 1,2,4]trfazolo[4,3-a]pir1din-6-1toksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamin (intermedijar 77c)
[0746]
[0747] Rastvoru intermedijara A (140 mg, 0.860 mmol) u suvom DMF-u (2 ml) na sobnoj temperaturi pod Ar dodat je NaH (60% disperzija u ulju, 49.0 mg, 1.23 mmol) (CARE: oslobađanje gasa) i dobijena braon suspenzija mešana je 45 min na sobnoj temperaturi. Dodat je rastvor intermedijara 77b (333 mg, 0.819 mmol) u suvom DMF-u (2 ml) i dobijeni tamnobraon rastvor mešan je 2.5 h na 60"C pod Ar. Rastvor je koncentrovan u vakuumu, ponovo je rastvoren u MeOH (2 ml) i AcOH (0.100 ml), onda je nanešen na SCX-2 kertridž i ispran sa MeOH (100 ml). Proizvod je eluiran sa 2M NHju MeOH (75 ml); koncentrovanjem u vakuumu ostalo je viskozno tamnobraon ulje. Pomoću FCC, koristeći 2-7% [2M NH3u MeOH] u DCM, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao žuto-braon viskozno ulje (257 mg, 57%). LCMS (metoda 3): Rt 3.27 min, m/z 550 [MH*].
d. H5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-1[)-3^
[ 1,2,4]tirazoio[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -1 l]-urea (intermedijar 77d)
[0748]
[0749]Narandžasto-braon rastvor 2,2,2-trihloro-etU estra (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 103 mg, 0.255 mmol), intermedijara 77c (140 mg, 0.255 mmol) i DIPEA (0.055 ml) u dioksanu (3 ml) mešan je 16 h na 60" C i onda 2 h na 80°C. Ohlađeni rastvor koncentrovan je u vakuumu, suspendovan u vodi (4 ml) i ekstrahovan sa DCM (2 x 4 ml). Kombinovani organski slojevi propušteni su kroz hidrofobni frit i koncentrovani su u vakuumu do zapremine od - 0.5 ml. Pomoću FCC, koristeći 2-3% [2M NHiu MeOH] u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (136 mg, 66%). LCMS (metoda 3): Rt 5.65 min, m/z 805 [MH<*>].
e. 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ll)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-hidroksimetil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-l loksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il}-urea (pri mer 77)
[0750]Braon rastvor intermedijara 77d (135 mg, 0.168 mmol) i TBAF-a (1M u THF, 0.184 ml, 0.184 mmol) u THF-u (3 ml) mešan je 1 h na sobnoj temperaturi. Rastvor je koncentrovan u vakuumu, suspendovan u vodi (10 ml) i ekstrahovan pomoću EtOAc-MeOH (19:1, 2 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli (10 ml), osušeni su (Na?.S0«), isfiltrirani i koncetrovani u vakuumu kako bi ostala braon čvrsta supstanca. Pomoću FCC, koristeći 5-9% MeOH u DCM-u, dobijena je svetlobraon čvrsta supstanca. Daljim prečišćavanjem pomoću HPLC-a (XBridge C18 kolona, 25-75% MeCN u H2O, 0.1% NH40H) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao beli prašak nakon sušenja zamrzavanjem (63.9 mg, 59%). LCMS (metoda 5): Rt 4.33 min, m/z 649 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9 H, s), 1.29-1.35 (1H, m), 1.71-1.77 (3H, m), 1.82-1.96 (3H, m), 2.01-2.17 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.02-3.07 (2H, m), 3.20 (1H, dd, J 11.9, 3.3), 3.25-3.28 (1H, m), 3.42 (1H, dt, J 10.5, 5.0), 3.52-3.58 (1H, m), 4.69 (1H, t, J 5.1), 4.81 (1H, td, J 8.6, 5.4), 5.48 (1H, t, J 4.3), 6.32 (IH, s), 7.09 (1H, d, J 8.3), 7.12 (IH, dd, J 9.9, 2.1), 7.27-7.39 (8H, m), 7.60 (IH, d, J 9.9), 7.80 (1H, d, J 2.1), 8.04 (1H, s).
Primer 78
1-(5-terc-butH-2-p-tolfl-2H-pirazol-3^
a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -i I}-urea
[0751]
[0752] Jedinjenje iz naslova pripremljeno je polazeći od (S)-3-hidroksimetil piperidina (Chess GmbH) koristeći analogne procedure koje su opisane u primeru 77. LCMS (metoda 5): Rt 4.33 min, m/z 649 [MH*]. 1H NMR (400 MHz, d6*DMSO): 1.27 (9H, s), 1.27 <1H, m), 1.69-1.79 (3H, m), 1.82-1.96 (3H, m), 2.03-2.14 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.96 (1H, dd, J 11.9, 8.2), 3.02-3.08 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J 11.9, 3.3), 3.29 (IH, m), 3.43 (1H, dt, J 10.6, 5.1), 3.47-3.54 (1H, m), 4.65 (1H, t, J 5.2), 4.81 (1H, td, J 8.5, 5.4), 5.50 (IH, t, J 4.4), 6.32 (IH, s), 7.09 (IH, d, J 8.5), 7.13 (IH, dd, J 9.9, 2.1), 7.27-7.40 (8H, m), 7.60 (1H, d, J 9.9), 7.78 (1H, s), 8.05 (IH, s).
Primer 79
1 -(5-terc-butil-2-p-tolH-2H-pirazol-3-1l )-3-{( 1 S,4R)-4-[3-<4-hidroksi-4-metll-ptperidin- 1-1I>-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirldin-6-Hoksi]-1,2,3,4-tetrah1dro-naftalen-1-H}-urea
[0753]
a. terc-butil estar 4-hidroksf-4-metil-p1peridln-1-karboksilne kiseline (Intermedijar 79a)
[0754]
[0755]Rastvoru 1-Boc-4-piperidona (10.0 g, 50.0 mmol) u dietil etru (100 ml) na 0<*>C dodat je metilmagnezijum bromid (3.0 M u Et20 22.3 ml, 67.0 mmol) održavajući temperaturu ispod +10'C. Dozvoljeno je bilo da se smeša zagreva do sobne temperature preko 1 h. Reakcija je usporena dodatkom zasićenog vodenog rastvora NH(C1 i onda je smeša ekstrahovana dietil etrom (2 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSOi), isfiltrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-1009S EtOAc u cikloheksanu, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.76 g, 62?.<1>H NMR (400 MHz, CDCl5): 1.26 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.48-1.62 (4H, m), 3.15-3.32 (2H, m), 3.70 (2H, d, J 12.5).
b. 4-metil-piperidin-4-ol (intermedijar 79b)
[0756]
[0757] Rastvor intermedijara 79a (5.50 g, 25.6 mmol) u TFA (20 ml) i DCM-u (40 ml) mešan je 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša nanešena je na SCX-2 kertridže (2 x 70 g) i isprana sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijeno je jedinjenje iz naslova (3.19 g, 99%). 'H NMR (400 MHz, CDCli): 1.24 (3H,s), 1.51-1.61 (4H, m), 2.75-2.87 (2H, rn), 2.89-3.02 (2H, m).
c.1-(6-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-4-metil-piperidin-4-ol (intermedijar 79c)
[0758]
[0759]Smeša Intermedijara 24b (400 mg, 2.32 mmol) i intermedijara 79b (1.33 g, 11.6 mmol) u NMP-u (5 ml) zagrevana je u mikrotalasnoj 3 h na 170°C. Reakciona smeša nanešena je na SCX-2 kertridž (25 g) i isprana sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijen je ostatak. Pomoću FCC, koristeći 0-8%
[2M NHj u MeOH] u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova (190 mg, 32%). LCMS (metoda 1): Rt 2.01 min,m/z251
[MH+].
d. 6-fluoro-3-(4-metil-4-triizopropilsilaniloksi-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pfridin (interme- dijar 79d)
[0760]
[0761]Triizopropilsilil trifluorometansulfonat (550 mg, 1.81 mmol) dodat je rastvoru intermedijara 79c (150 mg, 0.60 mmol) i EtjN (242 mg, 2.40 mmol) u DCM-u (5 ml) i smeša je mešana 1 h na refluksu. Reakciona smeša razblažena je pomoću DCM-a (30 ml), isprana vodom (2 x), zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena je (MgSOO, i onda koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10% MeOH u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (235 mg, 96%). 'H NMR (400 MHz, CDClj): 1.00-1.20 (21H, m), 1.40 (3H, s), 1.76-1.93 (4H, m), 3.18-3.29 (2H, m), 3.44-3.58 (2H, m), 7.03-7.12 (IH, m), 7.58-7.69 (2H, m).
e. (1S,4R)-4-[3-(4-metil-4-trtizopropllsllaniloksl-plperidin-1-ll)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-lloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamin (Intermedijar 79e)
[0762]
[0763] Rastvoru intermedijara A (111 mg, 0.680 mmol) u DMF-u (2 ml) dodat je NaH (60% u ulju, 68 mg, 1.70 mmol) i smeša je mešana 20 min na sobnoj temperaturi, pre nego što je dodat intermedijar 79d (230 mg, 0.566 mmol). Ova smeša je mešana 1 h na 60°C. Ohlađena reakciona smeša razblažena je sa EtOAc (100 ml), isprana vodom (2 x), zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena je (MgSOi) i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (160 mg, 51%). LCMS (metoda 1): Rt 3.06 min, m/z 550 [MH<*>] .
f. 1-(5-terc-but1l-2-p-toHI-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-metil-4-trtizopropilsilaniloksi-plperi- đin-1-il)-[ 1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahi dro-nafta len-1 -1 l}-urea (intermedijar 79f)
[0764]
[0765] Rastvor intermedijara 79e (160 mg, 0.291 mmol), 2,2,2-trihloro-etlril estra (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 176 mg, 0.437 mmol) i DIPEA (150 mg, 1.16 mmol) u DMF-u (4 ml) mešan je 1 h na 50 °C. Reakciona smeša razblažena je sa EtOAc i isprana vodom (2 x), zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena je (MgSO«), isfiltrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (210 mg, 93%). LCMS (metoda 4): Rt 5.32 min, m/z 805 [MH<*>].
g. 1-(5-terc-budl-2-p-tolil-2H-pirazolO-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-hidroksi-4-metll-piperidin-1-il)-[1,2,4]tr*azoio[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il}-urea (primer 79)
[0766] Rastvoru intermedijara 79f (210 mg, 0.260 mmol) u THF-u (4 ml) na -30'C dodat je TBAF (1M u THF-u, 390 ul, 0.390 mmol) i dozvoljeno je da se smeša zagreje do sobne temperature preko 1 h. Reakciona smeša nanešena je na SCX-2 kertridž (10 g) i isprana je sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijen je ostatak. Pomoću FCC, koristeći 0-10% I2M NHju MeOH] u DCM-u, i onda rekristalizacijom iz ključalog EtOAc (-40 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao beli prašak (67 mg, 40%). LCMS (metoda 5): Rt 4.31 min, m/z 649.1 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d<-MeOH): 1.30 (3H, s), 1.33 (9H, s), 1.71-1.77 (2H, m), 1.84-1.93 (2H, m), 1.95-2.17 (3H, m), 2.25-2.32
(1H, m), 2.41 (3H, s), 3.20-3.28 (2H, m), 3.36-3.45 (2H, m), 4.72-4.92 (IH, m), 5.47 (1H, t, J 4.4), 6.36 (IH, s), 6.88 (1H, d, J 9.3), 7.21-7.40 (8H, m), 7.58 (1H, d, J 9.7), 7.62 (1H, d, J 1.7).
Primer80
1-(5-terc-butH-2-p-tom-2H-pfrazo^^ triazolo[4,3-a]piridln-6-1loks1]-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1-il}-urea
[0767]
a. N'-(5-fIuoro-piridin-2-1l)-hidrazid 2-metil-2-pirolldin-1-ll-prop1onske kiseline (Intermedijara 80a)
[0768]
[0769]Rastvoru (5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (200 mg, 1.57 mmol) u DMF-u (10.0 ml) dodata je 2-metil-2-pirolidin-1-il-propionska kiselina (246 mg, 1.57 mmol), EDC (332 mg, 1.73 mmol) i HOBt.HiO (21.0 mg, 0.16 mmol). Reakcija je mešana preko noći i onda je podeljena na EtOAc i vodu. Vodeni sloj je onda ekstrahovan sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO<), isfiltrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NH3 u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (260 mg, 62%). 'H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.30 (6H, s), 1.76-1.84 (4H, m), 2.64-2.72 (4H, m),6.46 (1H,br s), 6.62 (1H, dd, J 9.0, 3.6), 7.28 (1H, ddd, J 9.0, 8.0, 2.9), 8.03 (1H, d, J 2.9), 9.06 (1H, br s).
b. 6-fluoro-3-(1-metil-1-pirolidin-1-il-et1l)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]p1ridin(Intermedijar80b)
[0770]
[0771]Rastvoru intermedijara 80a (260 mg, 0.98 mmol), Ph3P (511 mg, 1.95 mmol) i Et3N (544 pl, 3.91 mmol) u THF-u (10.0 ml) na 0°C dodat je heksahloroetan (462 mg, 1.95 mmol). Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i onda je podeljena na EtOAc i vodu. Vodeni sloj je onda ekstrahovan pomoću EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSOO, isfiltrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je razmućen u MeOH i nanesen na SCX-2 kertridž, koji je ispran sa MeOH i eluiran sa 2M NH3u MeOH. Reakcija je pokazala 50% konverzije tako da je ponovo podvrgnuta reakcionim uslovima preko noći na 50°C. Procedure napredovanja i prečišćavanja ponovljene su kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (209 mg, 86%). 'H NMR (300 MHz, CDClj): 1.64 (6H, s), 1.74-1.82 (4H, m), 2.52-2.57 (4H, m), 7.16 (IH, ddd, J 9.8, 7.4, 2.3), 7.69 (IH, m), 8.93 (1H, ddd, J 4.5, 2.3, 0.7).
c. (1S,4R)-4-[3-(1-metil-1-pirolidin-1-il-etil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirldin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetra- hidro-naftalen-1-ilamin (intermedijar 80c)
[0772]
[0773]Suspenziji NaH (60% u mineralnom ulju, 135 mg, 3.37 mmol) u OMF-u (4.50 ml) dodat je intermedijar A (137 mg, 0.84 mmol) i reakcija je mešana 20 min. Dodat je intermedijar 80b (209 mg, 0.84 mmol) u DMF (1.50 ml) i reakcija je zagrevana 1 h do 60<*>C. Reakcija je ohlađena i usporena ukapavanjem metanola, pre nego što je razblažena metanolom i nanešena na SCX-2 kertridž, koji je ispran sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH. Rezultujući ostatak prečišćen je pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (180 mg, 55%). LCMS (metoda 4): Rt 0.31, m/z 392.2 [MH<*>].
d. 1-(5-terc-but1l-2-p-tolil-2H-pirazol-3-H)-3^ o]piridln-ć-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea (primer 80)
[0774] Rastvoru intermedijara 80c (180 mg, 0.46 mmol) u 1,4-dioksanu (5.00 ml) dodati su DIPEA (160 ul, 0.92 mmol) i 2,2,2-trihloro-etil estar (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazot-3-il)-karbaminske kiseline (Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 185 mg, 0.46 mmol)- Reakcija je zagrejana do 60°C preko noći i onda je ohlađena i podeljena na EtOAc i vodu. Vodeni sloj ekstrahovan je pomoću EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO<), isfiltrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-8% MeOH u DCM-u. Daljim prečišćavanjem pomoću HPLC-a (C 18 X-izabrana kolona, 10-98% MeCN u HjO, 0.1% HCOjH) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao beli prašak nakon sušenja zamrzavanjem (58 mg, 20%). LCMS (metoda 5): Rt 3.84 min, m/z 647.2 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d«-Me0D): 1.30 (9H, s), 1.60 (6H, s), 1.70-1.76 <4H, m), 1.86-2.06 (2H, m), 2.11 (1H, m), 2.20 (IH, m), 2.38 (3H, s), 2.45-2.52 (2H, m), 2.55-2.62 (2H, m), 4.89 (1H, dd, J 5.6, 8.9), 5.29 (1H, t, J 4.2), 6.33 (1H, s), 7.20-7.36 (9H, m), 7.62 (IH, d, J 9.9), 8.77 (1H, d, J 2.0).
Primer 81
1 -(5-terc-butii-2-p-tolll-2H-pirazol-3-il)-3-{( 1 S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-ptperidin-1 -ll)-[ 1,2,4] triazolo[4,3-a]p1ridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea
[0775] a. (S)-2-metil-piperidin-1-karbonil hlorld (Intermedijar 81a)
[0776]
[0777] Bledo žutom rastvoru trifozgena (742 mg, 2.50 mmol) i piridina (0.404 ml, 5.00 mmol) u suvom DCM-u (10 ml) na 10°C pod H2dodat je (S)-2-metil piperidin (Aldrich, 0.603 ml, 5.00 mmol) oprezno preko 2 min. Jako narandžasti rastvor mešan je 18 h na sobnoj temperaturi, onda su sekvencijalno dodati piridin (0.404 ml, 5.00 mmol) i trifozgen (742 mg, 2.50 mmol) (CARE: egzotermno pri adiciji trifozgena) i narandžasti rastvor mešan je 4 h na sobnoj temperaturi. Dodat je vodeni rastvor HCl (1M, 10 ml) i smeša je energično mešana sve dok nije prestalo oslobađanje gasa (30 min). Vodeni sloj ekstrahovan je sa DCM-om (10 ml), onda su kombinovani organski slojevi propušteni kroz hidrofobni frit i koncentrovani su u vakuumu kako bi ostalo jedinjenje iz naslova kao tamnocrveno ulje (745 mg,92%).
'H NMR (300 MHz, CDClj): 1.25 (3H, d, J 7.0), 1.42-1.77 (6H, m), 3.07 (1H, brs), 4.17 (IH, dd, J 13.8, 4.0), 4.62 (1H, apparent quin, J 6.3).
b. N'-(5-fluoro-piridin-2-fl)-hidrazid (S)-2-metil-pipeirdin-1-karboksilne kiseline (intermedijar 81b)
[0778]
[0779] Rastvoru (5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (582 mg, 4.58 mmol) i DIPEA (0.997 l 5.72 mmol) u suvom DCM-u (20 ml) dodat je Intermedijar 81a (740 mg, 4.58 mmol) i rezultujući crveni rastvor mešan je 66 h na sobnoj temperaturi i na refluksu 4 h. Ohlađenom rastvoru dodata je voda (20 ml) i smeša je promućkana. Vodena faza ekstrahovana je pomoću DCM-a (20 ml) i onda su kombinovani organski slojevi propušteni kroz hidrofobni frit i koncentrovani su u vakuumu kako bi ostala svetlobraon čvrsta supstanca. Pomoću FCC, koristeći 0-5* MeOH u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao svetio žuta čvrsta supstanca (657 mg, 57%). 'H NMR (300 MHz, CDClj): 1.22 (3H, d, J 6.9), 1.40-1.77 (6H, m), 2.96 (IH, td, J 13.0, 2.9), 3.85 (1H, ddd, J 13.3, 4.5, 2.2), 4.31 (1H, m), 6.50 (IH, s), 6.59 (1H, br s), 6.75 (1H, ddd, J 9.0, 3.6, 0.7), 7.27 (IH, ddd, J 9.1, 8.1, 3.1), 8.02 (1H, d, J 2.9).
c. 6-fluoro-3-((S)-2-metil-plperidln-1-il)-[1,2,4]trlazolo[4,3-a]pirid1n (Intermedijar 81c)
[0780]
[0781]Rastvoru intermedijara 81b (657 mg, 2.60 mmol), Ph3P (1.37 g, 5.21 mmol) i EtjN (1.45 ml, 10.4 mmol) u THF-u (20 ml) na 0°C dodat je heksahloroetan (1.23 g, 5.21 mmol) i rezultujuća žuta suspenzija mešana je 2 h na sobnoj temperaturi i na refluksu 19 h. Ohlađeni rastvor filtriran je i koncentrovan u vakuumu. Braon ulje ponovo je rastvoreno u MeOH (3 ml), naneseno na SCX-2 kertridž (20 g) i isprano sa MeOH (100 ml). Proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH (75 ml); koncentrovanjem u vakuumu dobijeno je braon ulje. Pomoću FCC, koristeći 1-5% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao braon ulje (542 mg, 89%). LCMS (metoda 3): Rt 3.00 min, m/z 235 [MH<*>].
d.(1 S,4R)-4-[3-((S)-2-metti-p1peridin-1 1, 2,4]triazolo[4,3-a]pi ridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetra- hidro-naftalen-1 -
ilamin (intermedijar81d)
[0782]
[0783]Rastvoru intermedijara A (374 mg, 2.29 mmol) u suvom DMF-u (3 ml) pod N2dodat je NaH (60% disperzija u ulju, 183 mg, 4.58 mmol) i dobijeni neprozirni braon rastvor mešan je 45 minuta na sobnoj temperaturi (CARE: oslobađanje gasa). Dodat je rastvor intermedijara 81c (537 mg, 2.29 mmol) u suvom DMF-u (7 ml) i braon rastvor mešan je 90 min na 60°C pod N2. Ohlađen rastvor koncentrovan je pod vakuumom, ponovo rastvoren u MeOH (3 ml) i AcOH (0.10 ml) i onda je nanešen na SCX-2 kertridž (20 g) i ispran sa MeOH (50 ml). Proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH (50 ml); koncentrovanjem u vakuumu dobijena je braon čvrsta supstanca. Pomoću FCC, koristeći 2-7% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao bledobraon pena (505 mg, 58%). LCMS (metoda 3): Rt 2.29 min, m/z 378 [MH*].
e. 1-(5-terc-butil-2-p-toHI-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperid1n-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]p1ridln-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-1l}-urea (primer81)
[0784]Narandžasto-braon rastvor 2,2,2-trihloro-etil estra (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 106 mg, 0.263 mmol), intermedijara 81 d (94.4 mg, 0.250 mmol) i DIPEA (0.054 ml, 0.313 mmol) u suvom dioksanu (3 ml) mešan je 16 h na 70°C. Ohlađeni rastvor koncentrovan je u vakuumu, suspendovan u vodi (5 ml) i ekstrahovan u DCM-u (2x5 ml). Kombinovani organski slojevi propušteni su kroz hidrofobni frit i koncentrovani su u vakuumu kako bi ostala braon guma. Pomoću FCC, koristeći 2-6% MeOH u DCM-u, dobijena je bledožuta čvrsta supstanca (123 mg). Daljim prečišćavanjem pomoću HPLC-a (XBridge C18 kolona, 40-90% MeCN u H;0, 0.1 % NH4OH) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao beli prašak nakon sušenja zamrzavanjem (72.4 mg, 46%). LCMS (metoda 5): Rt 5.04 min, m/z 633 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d4-DMS0): 0.91 (3H, d, J 6.3), 1.27 (9H, s), 1.48-1.55 (2H, m), 1.63-1.71 (2H, m), 1.75-1.97 (4H, m), 2.00-2.16 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.90 (1H, ddd, J 12.1, 9.0, 3.9), 3.16 (1H, dt, J 12.1, 4.3), 3.29 (1H, m), 4.82 (IH, td, J 8.6, 5.5), 5.51 (1H, t, J 4.4), 6.32 (1H, s), 7.08 (1H, d, J 8.6), 7.19 (1H, dd,J9.9, 2.2), 7.25-7.38 (8H, m), 7.64 (1H, dd, J 9.8, 0.8), 7.69 (IH, d, J 2.1), 8.04 (IH, s).
Primer 82
[0785]
1■(5-te^c-but1l-2•p-to^i^2H-p^^azol-3-ll)-3-{(1S,4R)-4-[3-{<R)-2-met^[-pfper^di^-1•^l)-[1,2,4] trfazolo[4,3-a]piridin-6-iloksf ]-1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-1 -il}-urea
[0786] Jedinjenje iz naslova pripremljeno je polazeći od (R)-2-metil piperidina (ABCR) koristeći analogne procedure onima opisanim za primer 81. LCMS (metoda 5): Rt 5.03 min, m/z 633 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, dt-DMSO): 0.88 (3H, d, J6.3), 1.27 (9H, s), 1.48-1.55 (2H, m), 1.65-1.71 (2H, m), 1.76-1.98 (4H, m), 2.01-2.14 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.94 (1H, ddd, J 12.2, 8.1, 4.8), 3.17 (1H, dt, J 12.1, 4.3), 3.26-3.30 (1H, m), 4.82 (1H, td, J 8.6, 5.4), 5.54 (IH, t, J 4.4), 6.32 (1H, s), 7.08 (1H, d, J 8.6), 7.18 (1H, dd, J 9.8, 2.2), 7.26-7.38 (8H, m), 7.64 (IH, d, J 9.9), 7.70 (IH, d, J 2.1), 8.04 (1H,S).
Primer 83
1-(5-terc-butil-2-p-tol1l-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-4-me«l-morfolin-3-il)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksl]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea, parcijalna formatna so
[0787]
a. terc-butil estar (R)-3-[N'-(5-fluoro-plridin-2-il)-hidrazinokarbonil]-morfolin-4-karboksilne kiseline (intermedijar 83a)
[0788]
[0789]Rastvoru (5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (143 mg, 1.13 mmol) u DCM-u (10.0 ml) dodat je 4-terc-butil estar (fi>-morfoUn-3,4-dikarboksilrie kiseline (260 mg, 1.13 mmol), EDC (238 mg, 1.24 mmol) i HOBt.HiO (15.0 mg, 0.11 mmol). Reakcija je mešana preko noći, a onda je podeljena na EtOAc i vodu. Vodeni sloj je onda ekstrahovan sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO<), isfiltrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NH3 u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (375 mg, 98%). LCMS (metoda 1): Rt 2.69, m/z 341.2 [MH*].
b. terc-butll estar (S)-3-(6-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-morfolin-4-karboks1he kiseline (Intermedijar
83b)
[0790]
[0791]Rastvoru intermedijara 83a (375 mg, 1.10 mmol), Ph3P (578 mg, 2.20 mmol) i Et3N (614 ul, 4.41 mmol) u THF-u (11.0 ml) na O'C dodat je heksahloroetan (523 mg, 2.20 mmol). Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i onda je podeljena na EtOAc i vodu. Vodeni sloj je onda ekstrahovan pomoću EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO*), isfiltrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je promućkan u MeOH i nanesen na SCX-2 kertridž, koji je ispran sa MeOH i eluiran sa 2M NHju MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijeno je jedinjenje iz naslova (297 mg, 84%). LCMS (metoda 1): Rt 2.73, m/z 323.2 [MH*].
c. 6-fluoro-3-((S)-4-met1l-morfol1n-3-1l)-[1,2,4]triazolo [4,3-c]pirtd1n (intermedijar 83c)
[0792]
[0793]Rastvoru intermedijara 83b (297 mg, 0.92 mmol) u DCM-u (8.0 ml) na 0°C dodat je TFA (400 ul) i reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dalje, dodat je TFA (600 ul) i reakcija je mešana 1 h i onda podeljena na DCM i zasićeni vodeni rastvor NaHCOi. Vodeni sloj je onda ekstrahovan DCM-om (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO«), isfiltrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je promućkan u DCM-u (4.0 ml) i dodat je MeOH (3 kapi). Dodat je rastvor formaldehida (37 wt% u vodi, 162 ul, 2.00 mmol) praćen natrijum triacetoksiborohidridom (372 mg, 2.40 mmol). Reakcija je mešana preko noći i onda je nanesena na SCX-2 kertridž, koja je isprana pomoću MeOH i eluirana sa 2M NH3u MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijeno je jedinjenje iz naslova (75.0 mg, 34%). 'H NMR (400 MHz, d«-MeOD): 2.09 (3H, s), 2.49 (IH, td, J 11.4, 3.8), 2.98 (1H, dt, J 11.9, 2.0), 3.79-3.90 (3H, m), 3.94 (1H, m), 4.01 (1H, dd, J 10.1, 4.0), 7.50 (1H, ddd, J 10.0, 7.7, 2.2), 7.81 (1H, ddd, J 10.1,4.9, 0.8), 8.98(IH, ddd, J 4.0, 2.3, 0.8).
d. (1S,4fi)-4-[3-((S)-4-metil-morfolin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-fl]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetra hidro-naftalen-1-
ilamfn(intermedijar83d)
[0794]
[0795]Suspenziji NaH (60% u mineralnom ulju, 51.0 mg, 1.27 mmol) u DMF-u (1.50 ml) dodat je intermedijar A (51.0 mg, 0.32 mmol) i reakcija je mešana 20 min. Dodat je intermedijar 83c (75.0 mg, 0.32 mmol) u DMF-u (1.50 ml) i reakcija je zagrevana 1 h do 60°C. Reakcija je ohlađena i usporena ukapavanjem dodatnog metanola, pre nego što je razblažena metanolom i nanešena na SCX-2 kertridž, koji je ispran sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijen je ostatak. Pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova (31 mg, 26%). LCMS (metoda 4): Rt 0.32, m/z 380.0 [MH<*>].
e.1-(5-terc-butH-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-4-metil-morfolin-3-il)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]p!r1din-6-1loksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea, parcijalna formatnaso(primer 83)
[0796] Rastvoru intermedijara 83d (31.0 mg, 0.082 mmol) u 1,4-dioksanu (2.00 ml) dodati su DIPEA (28.0 ul, 0.16 mmol) i 2,2,2-trihloro-etil estar (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 33.0 mg, 0.082 mmol). Reakcija je zagrejana preko noći do 60"C, onda je ohlađena i podeljena na EtOAc i vodu. Vodeni sloj je onda ekstrahovan pomoću EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO*), isfiltrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10% MeOH u DCM-u. Daljim prečišćavanjem pomoću HPLC-a (C18 X-izabrana kolona, 10-98% MeCN u H2O, 0.1% HCOiH) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao beli prašak nakon sušenja zamrzavanjem (10 mg, 19%). LCMS (metoda 5): Rt 3.90 min, m/z 635.2 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, di-MeOD): 1.30 (9H, s), 1.86-2.06 (3H, m), 2.11 (IH, m), 2.08 (3H, s), 2.25 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.46 (1H, td, J 11.7, 3.5), 2.92 (1H, dt, J 11.8, 1.7), 3.73-3.91 (3H, m), 3.97 (1H, dd, J 9.9, 4.0), 4.90 (IH, dd, J 8.6, 5.6), 5.39 (1H, t, J 4.1), 6.33 (1H, s), 7.21-7.36 (9H, m), 7.65 (1H, d, J 9.9), 8.24 (0.4H, br s), 8.55 (1H, d, J 1.4).
Primer 84
1-(5-terc-butll-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((1S,4R)-4-£3-[(S)-1-(3-hidroksi-propil(-pirolid1n-2-il]-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]piridtn-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1 -i t)-urea
[0797]
a. benzil estar (S)-1-(2-terc-butoksikarbonil-etil)-piroiidin-2-karboksilne kiseline (intermedijar 84a)
[0798]
[0799]Terc-butit akrilat (5.00 ml) dodat je rastvoru L-prolin benzil estra hidrohloridne soli (1.10 g, 4.54 mmol) i EtjN (632 ul, 4.54 mmol) u terc-butanolu (5.00 ml). Reakcija je zagrevana 3 h na 80°C i onda je uparena u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-50% EtOAc u cikloheksanu, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.20 g, 79%). 'H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.43 (9H, s), 1.72-2.00 (3H, m), 2.08 (1H, m), 2.39-2.48 (3H, m), 2.72 (1H, ddd, J 12.2, 8.4, 6.7), 3.00 (IH, dt, J 12.3, 7.8), 3.13 (1H, m), 3.28 (1H, dd, J 8.6, 5.4), 5.13 (1H, d, J 12.3), 5.18 (IH, d, J 12.3), 7.29-7.39 (5H, m).
b. (S)-1-(2-terc-butoksikarboml-et1l)-pirolidin-2-karboksilna kiselina (Intermedijar 84b)
[0800]
[0801]Rastvoru intermedijara 84a (1.10 g, 3.29 mmol) u IMS-u (25.0 ml) dodat je paladijum na uglju (10 wt%, 110 mg) i reakcija je mešana 1 h pod Hz. Smeša je isfiltrirana kroz celit i uparena u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz nastova (840 mg, 99%). 'H NMR (300 MHz, d«-MeOD): 1.48 (9H, s), 1.91 (1H, m), 2.02-2.24 (2H, m), 2.41 (IH, m), 2.74 (2H, t, J 7.1), 3.13 (1H, ddd, J 11.1, 10.2, 7.0), 3.32-3.53 (2H, m), 3.72 (1H, ddd, J 11.0, 7.2, 3.5), 3.89 (1H, dd, J 9.5, 5.3).
c. terc-butil estar 3-{(S)-2-[N'-(5-fluoro-pir1din-2-il)-hidrazinokarbon1l]-pirolid(n-1-{l}-propionske kiseline
(intermedijar 84c)
[0802]
[0803]HOBt.HzO (695 mg, 3.62 mmol) dodat je suspenziji (5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (418 mg, 3.29 mmol), intermedijara 84b (840 mg, 3.29 mmol) i EDC (44.0 mg, 0.33 mmol) u DMF-u (25.0 ml). Reakcija je mešana preko noći i onda podeljena na EtOAc 1 vodu. Vodeni sloj je onda ekstrahovan sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO*), isfiltrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz nastova (1.16 g, 99%). LCMS (metoda 1): Rt 2.06 mins, m/z 353.3 [MH'].
d. terc-butil estar 3-[(S)-2-(6-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-£i]p1rid1n-3-il)-plrolldin-1-tl]-propionske kiseline
(intermedijar 84d)
[0804]
[0805]Heksahloroetan (1.56 g, 6.58 mmol) dodat je rastvoru intermedijara 84c (1.16 g, 3.29 mmol), Ph3P (1.72 g, 6.58 mmol) i Et3N (1.80 ml, 13.1 mmol) u THF-u (30.0 ml) na 0°C. Reakcija je mešana preko noći, a onda je podeljena na EtOAc i vodu. Vodeni sloj je onda ekstrahovan sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgS04), isfiltrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći EtOAc, onda 10% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.06 g, 99%). LCMS (metoda 4): Rt 1.97 min, m/z 335.1 [MH<*>].
e.3-[(S)-2-(6-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-pirolldln-1-il]-propan-1-ol (intermedijar 84e)
[0806]
[0807] Rastvor litijum aluminijum hidrida (2M u THF-u, 1.64 ml, 3.28 mmol) dodat je rastvoru intermedijara 84d (550 mg, 1.64 mmol) u THF (15.0 ml) na -10°C. Reakcija je mešana 1 h, onda usporena ukapavanjem dodatne vode (125 pl), natrijum hidroksidom (3M vodeni rastvor, 125 pm) i vodom (375 ul). Reakcija je mešana 10 min, a onda je podeljena na EtOAc i vodu. Vodeni sloj je onda ekstrahovan pomoću EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO*), isfiltrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 2-10% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (145 mg, 33%). LCMS (metoda 4): Rt 0.32 mins, m/z 265.2 [MH<*>].
f. 6-fluoro-3-[(S)-1-(3-triizopropilsilanfloksi-propil)-pirolidin-2-il]-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]piridfn (intermedijar 84f)
[0808]
[0809] Triizopropilsilil hlorid (266 ul, 1.24 mmol) dodat je rastvoru intermedijara 84e (218 mg, 0.82 mmol) i Et3N (266 ul, 1.24 mmol) u DCM-u (8.00 ml). Reakcija je mešana preko noći, a onda je dodat 4-(dimetilamino)piridin (10.0 mg, 0.082 mmol). Reakcija je mešana 3 h i onda podeljena na EtOAc i vodu. Vodeni sloj je onda ekstrahovan pomoću EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSOO, isfiltrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-7.5% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (317 mg, 92%). 'H NMR (300 MHz, CDCl3): 0.92 (21H, s), 1.56-1.68 (2H, m), 1.89-2.10 (3H, m), 2.21-2.40 (3H, m), 2.56 (1H, dt, J 12.1, 7.9), 3.40 (1H, m), 3.46-3.64 (2H, m), 4.22 (IH, t, J 8.4), 7.16 (1H, ddd, J 9.9, 7.5, 2.3), 7.71 (1H, ddd, J 10.0, 4.9, 0.6), 8.64 (1H, m).
g. (1S,4fi)-4-{3-[(S)-1-(3-triizopropilsilaniloksi-propil)-pirolidin-2-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-fl]piridln-6-iloksi}-^ tetrahidro-naftalen-1-ilamin (intermedijar 84g)
[0810]
[0811] Suspenziji NaH (60% u mineralnom ulju, 121 mg, 3.02 mmol) u DMF-u (2.00 ml) dodat je intermedijar A (122 mg, 0.75 mmol) i reakcija je mešana 20 min. Dodat je intermedijar 84f (317 mg, 0.75 mmol) u DMF (2.00 ml) i reakcija je zagrevana 1 h do 60° C. Ohlađena reakcija je usporena ukapavanjem dodatnog metanola, pre razblaživanja metanolom i nanošenja na SCX-2 kertridž, koji je ispran sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijen je ostatak. Pomoću FCC, koristeći 2-10% [2M NHju MeOH] u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova (140 mg, 33%). LCMS (metoda 4): Rt 2.37, m/z 564.2 [MH<*>].
h. 1-(5-terc-butll-2-p-toHI-2H-pirazol-3-1l)-3-((1S,4R)-4-[3-[(S)-1-(3-triizopropilsilaniloksi-propil) -piroIldin-2-tl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-urea (intermedijar 84h)
[0812]
[0813] Rastvoru intermedijara 84g (140 mg, 0.25 mmol) u 1,4-dioksanu (3.00 ml) dodati su DIPEA (86.0 ul, 0.50 mmol) i 2,2,2-trihloro-etil estar (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 100 mg, 0.25 mmol). Reakcija je zagrevana preko noći do 60°C, dalje je dodat 2,2,2-trihloro-etil estar (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (50.0 mg, 0.12 mmol) i nastavljeno je zagrevanje na 60°C preko noći. Reakcija je ohlađena i podeljena na EtOAc i vodu. Vodeni sloj je onda ekstrahovan pomoću EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgS04), isfiltrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je onda prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (70.0 mg, 34%). LCMS (metoda 1): Rt 3.46, m/z 820.4 [MH*].
1. 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((1S,4if)-4-{3-[(S)-1-(3-hidroksi-propil)-pirolidln-2-il]-[ 1,2,4]tirazolo[4,3-o]plridin-6-HoksiJ-1,2,3,4-tetra hi dro-nafta len-1 -1l)-urea (primer 84)
[0814] TBAF (1M u THF-u, 100 ul, 0.10 mmol) dodat je rastvoru intermedijara 84h (70.0 mg, 0.085 mmol) u THF-u (2.00 ml). Reakcija je mešana 2 h i onda podeljena na EtOAc i vodu. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgS04), isfiltrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NH3u MeOH] u DCM-u. Daljim prečišćavanjem pomoću HPLC-a (C18 X-izabrana kolona, 10-98% MeCN u H20, 0.1% HCOzH) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao beli prašak nakon sušenja zamrzavanjem (29 mg, 52%). LCMS (Metoda 5): Rt 3.63 min, m/z 663.3 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 1.30 (9H, s), 1.54-1.62 (2H, quin, J 7.0), 1.88-2.15 (6H, m), 2.20-2.37 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.55 (1H, dt, J 12.0, 8.1), 3.32-3.48 (3H, m),4.11 (1H, t, J 8.0), 4.90 (1H, dd, J9.1, 5.7), 5.31 (1H, t, J 4.0), 6.33 (1H, s), 7.20-7.36 (9H, m), 7.65 (1H, d, J 9.9), 8.32 (1H, d, J 1.7).
Primer 85
1 -(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[( 1 S,4R)-4-[ 3-( (S)-2-h1droksimetl I-1 -metil-pirol1din-2-tl)-[ 1,2,4]tirazolo[4,3-a]plridin-6-iloks1]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -ll]-urea
[0815]
a. (3R,7aS)-3-trihloromet1l-tetrahldro-pirolo[1,2-c]oksazol-1-on (Intermedijar 85a)
[0816]
[0817]Suspenzija L-prolina (10.0 g, 87.0 mmol) i hloral hidrata (21.6 g, 130 mmol) u hloroformu (100 ml) zagrevana je na refluksu 6 h pod soksletovim adapterom napunjenim natrijum sulfatom. Ohlađena smeša isprana je vodom (2 x), osušena je (MgS04) i koncentrovana u vakuumu. Proizvod je rekristalisan iz ključalog apsolutnog etanola kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bele iglice (13.3 g, 63%). 'H NMR (400 MHz, CDClj): 1.65-1.83<1H, m), 1.86-2.01 (1H, m), 2.04-2.31 (2H, m), 3.06-3.18 (1H, m), 3.36-3.49 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J 4.6, 4.0), 5 .16 (IH, s).
b. (3R,7aR)-7a-benziloksimetil-3-trihlorometil-tetrahidro-pirolo[1,2-c]oksazol-1-on (Intermedijar 85b)
[0818]
[0819]Rastvoru LDA (531 ml, 0.109M, 58.1 mmol) na -78'C dodat je rastvor intermedijara 85a (10.0 g, 41.2 mmol) u THF-u (200 ml) preko 30 min održavajući temperaturu ispod -70* C. Smeša je mešana 2 h na -78°C, onda je dodat rastvor benziloksimetil hlorida (11.6 g, 74.1 mmol) u THF (50 ml), održavajući temperaturu ispod -70<*>C. Dozvoljeno je da se smeša zagreje do -30°C tokom 3 h pre usporavanja ukapavanjem vode (300 ml). Vodeni sloj ekstrahovan je sa EtOAc (2 x). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSOi) i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-60% dietil etar u cikloheksanu, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čisto ulje (6.39 g, 42%). 'H NMR (400 MHz, CDCU): 1.63-1.77 (1H, m>, 1.94-2.04 ('H, m), 2.0R-2.17 (1H, m), 2.26-2.36 (1H, m), 3.22-3.29 (1H, m), 3.30-3.38 (IH, m), 3.74, (2H, s), 4.62 (2H, s), 4.99 (IH, s), 7.26-7.37 (5H, m).
c. metil estar (R)-2-benziloksimetil-pirolidln-2-karboksilne kiseline (intermedijar 85c)
[0820]
[0821] Rastvor intermedijara 85b (6.39 g, 17.9 mmol) i natrijum metoksida (580 mg, 10.8 mmol) u MeOH (100 ml) mešan je 18 h na sobnoj temperaturi. Smeša je ohlađena do Q°C, onda je dodat acetil hlorid (28.4 g, 359 mmol). Ova smeša mešana je 1 h na refluksu, onda je ohlađena i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podeljen, nanesen na SCX-2 kertridže (3 x 70 g) i ispran sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NHj u MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijeno je jedinjenje iz naslova kao biedožuto ulje (3.92 g, 8756). 'H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.62-1.86 (3H, m), 1.07-2.13 (1H, m), 2.48 (1H, brs), 2.93-3.11 (2H, m), 3.69-3.78 (4H, m), 4.53 (IH, d, J 12.9), 4.55 (1H, d, J 12.9), 7.21-7.37 (5H, m).
d. metil estar (R)-2-benziloksimetil-1-metil-pirolidin-2-karboksilne kiseline (intermedijar 85d)
[0822]
[0823] Rastvor intermedijara 85c (3.37 g, 13.5 mmol) i formaldehida (37% vodena faza, 4.38 ml, 54.1 mmol) u DCM-u (140 ml) mešan je 30 min na sobnoj temperaturi, a onda je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (5.74 g, 27.1 mmol). Ova smeša mešana je 18 h na sobnoj temperaturi, onda je isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCOj, osušena je (MgSO*) i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NHi u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bistro ulje (2.59 g, 72%). LCMS (metoda 4): Rt 1.85 min, m/z 263 [MH'].
e. metil estar (R)-2-hidroksimetil-1-metfl-piroiidin-2-karboksilne kiseline (intermedijar 85e)
[0824]
[0825]Suspenzija intermedijara 85d (2.59 g, 9.84 mmol), paladijum hidroksida na uglju (10%, 250 mg) 1 glacijalne acetatne kiseline (1 ml) u IMS-u (20 ml) pod atmosferom vodonika (1 atm) mešana je 5 dana na sobnoj temperaturi. Smeša je isfiltrirana i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo Jedinjenje iz naslova kao bistro ulje (1.70 g, 99%), kao smeša metil i etil estara. Podaci za glavni proizvod, meti! estar: 'H NMR (400 MHz, CDCL): 1.75-1.95 (2H, m), 2.01-2.18 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.86-2.99 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.19 (2H, m), 4.91 (1H, br s).
f. metil estar (R)-1-metil-2-triizoprop1lsilaniloksimet1l-p1ro!1din-2-karboksilne kiseline (Intermedi- jar 85f)
[0826]
[0827] Triizopropilsilil trifluorometansulfonat (11.7 g, 38.1 mmol) dodat je rastvoru intermedijara 85e (2.20 g, 12.7 mmol) i Et3N {12.8 g, 127 mmol) u DCM-u (100 ml) na 0°C, onda je smeša mešana 30 min na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena DCM-om i isprana sa 10% vodenim rastvorom KjCOj, vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena je (MgSCM i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-5% [2M NHj u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledožuta čvrsta supstanca (2.51 g, 65%). 'H NMR (400 MHz, CDClj): 0.97-1.15 (21H, m), 1.72-1.96 (2H, m), 2.23-2.35 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2,89-2.99 (2H, m), 3.69 (3H, m), 4.12-4.22 (2H, m).
g.(R)-1-metil-2-tri1zopropi[s1laniloksimetil-pirolfdin-2-karboksflna kiselina (intermedijar85g)
[0828]
[0829] Rastvor intermedijara 85f (2.50 g, 7.93 mmol) i litijum hidroksid monohidrata (3.33 g, 79.3 mmol) u MeOH i vodi (50ml) mešan je 2 h na refluksu. Ohlađeni rastvor zakišeljen je sa 1M HCt do pH vrednosti od 5. MeOH uklonjen je u vakuumu i rezultujući vodeni sloj ekstrahovan je sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi osušeni su (MgSO<) i koncentrovani u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela pena (2.21 g, 92%). 'H NMR (400 MHz, CDClj): 1.00-1.21 (21H, m), 1.93-2.04 (2H, m), 2.32-2.42 (1H, m), 2.43-2.56 (1H, m), 2.96-3.09 (4H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 4.20 (1H, d, J 10.9), 4.22 (1H, d, J 10.9).
h. N'-(5-fluoro-p1r1din-2-il)-hidrazid (R)-1-metll-2-trHzopropHsilanlloksimetil-pirolid1n-2-karboksil- na kiselina
(intermedijar85h)
[0830]
[0831]Rastvoru intermedijara 85g (1.08 g, 3.58 mmol), (5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (500 mg, 3.93 mmol) i DIPEA (1.3B g, 10.7 mmol) u DCM-u (120 ml) dodat je HATU (2.04 g, 5.37 mmol) i smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Rastvor je ispran sa 10% vodenog rastvora KjC03, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen je (MgS04) i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-6% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetložuto ulje (1.37 g, 90%). LCMS (metoda 4): Rt 2.74 min, m/z 425 [MH<*>].
i. 6-fluoro-3-((S)-1-met1l-2-trilzopropils1lan1loksimetil-pirolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]p1ridin (Intermedijar 851)
[0832]
[0833]Rastvoru intermedijara 85h (1.37 g, 2.08 mmol), PhjP (1.09 g, 4.16 mmol) i EtjN (840 mg, 8.32 mmol) u THF-u (60 ml) dodat je heksahloroetan (980 mg, 4.16 mmol) i smeša je mešana 20 h na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa DCM-om, isprana sa 10% vodenim rastvorom K2COj, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena je (MgS04) i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-100% EtOAc u cikloheksanu, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bistro ulje (350 mg, 41%). LCMS (metoda 4): Rt 3.07 min, m/z 407 [MH<*>].
j.(1 S,4R)-4-[3-((S)-1 -metil-2-triizopropilsilaniloksimet1 l-pirolidin-2-il)-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-6-lloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamin(Intermedijar85j)
[0834]
[0835] Rastvoru intermedijara A (170 mg, 1.03 mmol) u DMF-u (4 ml) dodat je NaH (60% u ulju, 103 mg, 2.59 mmol) i smesa je mešana 20 min na sobnoj temperaturi, pre nego što je dodat intermedijar 85i (350 mg, 0.862 mmol). Smeša je mešana 4 h na 60°C. Ohlađena smeša razblažena je pomoću EtOAc, isprana vodom (3 x), zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena je (MgS04) i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NH3 u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čisto viskozno ulje (230 mg, 48%). LCMS (metoda 1): Rt 2.28 min, m/z 550 [MH<*>].
k. 1-(5-terc-but1l-2-p-toMI-2H-p1razol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-1-metil-2-triizoprop1lsilan1loksi metll-pirolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirldin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ll]-urea (intermedijar 85k)
[0836]
[0837] Rastvor intermedijara 85j (230 mg, 0.418 mmol), 2,2,2-trihloro-etil estra (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (Svnthetic Communications, 2009 , 39 , 3999-4009 ; 253 mg, 0.628 mmol) i DIPEA (215 mg, 1.67 mmol) u DMF-u (4 ml) mešan je 1 h na 50'C. Smeša je razblažena sa EtOAc, isprana vodom (2 x), zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena je (MgSOi) i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NHj u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz nastova kao bela pena (250 mg, 48%). LCMS (metoda 3): Rt 3.70 min, m/z 805 [MH*].
1. 1-(5-terc-butll-2-p-tolil-2H-plrazol-3-1l)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-hidroksimet1l-1-metil-pirolidin-2-1l)-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]piridln-6-1loksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -i 1]-urea (primer 85)
[0838] Rastvoru intermedijara 85k (250 mg, 0.310 mmot) u THF-u (10 ml) na -30°C dodat je TBAF (IM u THF, 620 ul, 0.620 mmol) 1 dozvoljeno je da se smeša zagreje do sobne temperature u toku 2 h. Reakciona smeša nanešena je na SCX-2 kertridž (10 g) i isprana sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NHju MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijen je ostatak. Pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, dobijen je sirov proizovod. Rekristalizacijom uz vrućeg dietil etra (50 ml), EtOAc (10 ml) i cikloheksana (20 ml) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao beli prašak (113 mg, 56%). LCMS (metoda 5): Rt 3.68 min, m/z 649.1 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d4-MeOD): 1.29 (9H, s), 1.86-2.34 (11H, m), 2.38 (3H, s), 3.02 (1H, m), 3.09 (1H, dt, J 8.8, 3.5), 4.07 (1H, d, J 11.0), 4.25 <1H, d, J4.3), 4.52 (1H, brs), 4.90 (IH, m), 5.25 (IH, t, J 4.3), 6.33 (1H, s), 7.18-7.36 (9H, m), 7.62 (1H, d J 7.6), 8.44 (IH, s).
Primer 86
1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-1l)-3-[(1S,4R)-4-[3-(1,4-dimetil-piperazin-2-ilH1,2,'»] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea formalna so
[0839]
a. di-terc-butll estar 2-[N'-(5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazinokarbonil]-piperazin-1,4-d1karboks1lne kiseline
(intermedijar 86a)
[0840]
[0841] Rastvoru 1,4-di-terc-butil estra piperazin-1,2,4-trikarboksilne kiseline (780 mg, 2.4 mmol) i (5-fluoro piridin-2-ii)-hidrazina (250 mg, 2.0 mmol) i EtjN (0.83 ml, 6 mmol) u DCM-u (20 ml) dodati su HOBt.HjO (27 mg, 0.2 mmol) i EDC (542 mg, 2.4 mmol), respektivno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je podeljena na EtOAc/vod u i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi osušeni su preko Na2SOj, isfiltrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10% MeOH u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (550 mg, 63%). LCMS (metoda 4): Rt 3.28, m/z 440 [MH'].
b. 6-fluoro-3-plperazin-2-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridln (intermedijar 86b)
[0842]
[0843]Rastvoru intermedijara 86a (550 mg, 1.25 mmol), Et3N (0.69 ml, 5 mmol) i Ph3P (657 mg, 2.5 mmol) u THF-u (20 ml) na O'C dodat je heksahloroetan (590 mg, 2.5 mmol) i smeša je mešana 10 minuta. Dozvoljeno je bilo da se rastvor zagreje do sobne temperature, mešan je 1 h, onda podeljen na EtOAc/vodu i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi osušeni su preko NaiSO*, isfiltrirani su i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-1O0S6 EtOAc u cikloheksanu, kako bi se dobio sirov dl-tercbutil estar 2-{6-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-piperazin-1,4-dikarboksilne kiseline, kontaminiran trifenilfosfin oksidom, kao bledobraon čvrsta supstanca (500 mg).
[0844]Čvrsta supstanca (500 mg) tretirana je sa 4M rastvorom HCl u dioksanu (30 ml) i smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Suspenzija je razblažena sa MeOH, onda je nanešena na SCX-2 kertridž i isprana sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijeno je jedinjenje iz naslova kao bledožuta čvrsta supstanca (100 mg, 23% over 2 steps). LCMS (metoda 4): Rt 0.26, m/z 222 [MH<*>].
c. 3-(1,4-dimetil-piperazin-2-il)-6-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (intermedijar 86c)
[0845]
[0846] Suspenziji intermedijara 86b (100 mg) u 1,2-dihloroetanu (10 ml) dodati su redom formaldehid (30% u vodi, 104 ul, 1.13 mmol) i NaBH(OAc)3(240 mg, 1.13 mmol). Smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi, onda je nanešena na SCX-2 kertridž i isprana sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NHju MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijeno je jedinjenje iz naslova kao bledožuta čvrsta supstanca (100 mg, 89%). LCMS (metoda 4): Rt 0.49, m/z 250 [MH*].
d. (1S,4R)-4-[3-(1,4-dimetil-p1perazin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]ptridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetra hidro-naftalen-1-ilamin (intermedijar 86d)
[0847]
[0848]Rastvoru intermedijara 86c (100 mg, 0.40 mmol) i intermedijara A (79 mg, 0.40 mmol) u DMF-u (3 ml) dodat je NaH (60% u mineralnom ulju, 56 mg, 1.4 mmol) u porcijama. Smeša je mešana 1.5 h na 60°C i onda je bilo dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature. Smeša je pažljivo usporena sipanjem u MeOH (10 ml), onda je nanešena na SCX-2 kertridž i isprana sa MeOH. Proizvod je eluiran pomoću 2M NHju MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijen je ostatak. Pomoću FCC, koristeći 0-20% [2M NHju MeOH] u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao braon ulje (104 mg, 66%). LCMS (metoda 4): Rt 0.26, m/z 393 [MH<*>].
e. 1-<5-terc-butil-2-p-toM-2^ triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahiđro-naftalen-1-il}-urea formatna so (primer 86)
[0849] Jedinjenje iz naslova pripremljeno je kao beličasta čvrsta supstanca (70 mg, 4256) koristeći 2,2,2-trihloro-etil estar (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 107 mg, 0.26 mmol) i intermedijar 86d (104 mg, 0.26 mmol) na sličan način kao u primeru 1, korak d. LCMS (metoda 5): Rt 3.64 min, m/z 648 [MH-]. 'H NMR (400 MHz, d4-DMS0): 1.27 (9H, s), 1.83-1.98 (5H, m), 2.05-2.25 (6H, m), 2.30-2.42
<5H, m), 2.75 (2H, d, J 10.7), 2.89-2.94 (1H, m), 3.92-3.95 (1H, m), 4.80-4.86 (1H, m), 5.38-5.46 (1H, m), 6.32 (IH, s), 7.10 (1H, d, J 8.6), 7.26-7.42 (9H, m), 7.75 (1H, d, J 9.7), 8.04 (IH, s), 8.16 (1H, s), 8.46-8.50 (IH, m).
Primer 87
1-(5-terc-butll-2-p-tol1l-2H-pirazol-3-1l)-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-1,4,4-trimetil-pirolidin-2-il)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-floksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea
[0850]
a. (S)-1,4,4-trimet1l-plrolidtn-2-karboksilna kiselina (intermedijar 87a)
[0851]
[0852] Suspenzija 4,4-dimetlirl-L-prolin hidrohlorida (900 mg, 5.00 mmol), formaldehida (37% vodeni rastvor, 450 pl), DIPEA (645 mg, 5.00 mmol) i paladijuma na ugljeniku (10%, 400 mg) u IMS-u (50 ml) mešana je 4 h pod atmosferom vodonika (1 atm). Suspenzija je isfiltrirana i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao viskozno roze ulje (780 mg, 99%). 'H NMR (400 MHz, CDCt3): 1.47 (3H, s), 1.49 (3H, s), 2.04-2.16 (1H, m), 2.23-2.34 (1H, m>, 2.93 (3H, s), 3.10 (2H, m), 3.78-3.89 (1H, m), 4.BĆ (1H, brs).
b. N*-(5-fluoro-piridin-2-H)-hidrazid(S)-1,4,4-trimetil-pirolidin-2-karbok5ilne kiseline (Intermedijar 87b)
[0853]
[0854]Rastvoru intermedijara 87a (1.70 g, 5.00 mmol), (5-fluoro-piridin-2-ii)-hidrazina (600 mg, 5.00 mmol) i DIPEA (1.29 g, 10.0 mmol) u DCM-u dodat je HATU (2.28 g, 6.00 mmol) i smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša nanesena je na SCX-2 kertridž (70 g) i isprana sa MeOH. Proizvod je eluiran pomoću 2M NH3u MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijen je ostatak. Pomoću FCC, koristeći 0-1056 [2M NH3u MeOH] u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (950 mg, 71%). "H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.13 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.74 (IH, dd, J 12.5, 6.2), 2.12 (1H, dd, J 11.6, 10.0), 2.29 (1H, d, J 8.9), 2.46 (3H, s), 2.88 (1H, d, J 8.9), 3.15 (IH, dd, J 9.7, 6.5), 6.56-6.65 (2H, m), 7.28 (1H dt, J B.6, 2.9), 8.03 (1H, d, J 2.5), 9.09 (1H, br s).
c. 6-fluoro-3-((5)-1,4,4-trimetil-pirolidi n-2-il)-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (intermedijar 87c)
[0855]
[0856]Rastvoru intermedijara 87b (950 mg, 3.57 mmol), Ph3P (1.87 g, 7.14 mmol) i Et3N (1.44 g, 14.28 mmol) u THF-u (40 ml) dodat je heksahloroetan (1.65 g, 7.14 mmol) i smeša je mešana 20 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša nanešena je na SCX-2 kertridž (70 g) i isprana sa MeOH. Proizvod je eluiran pomoću 2M NH3u MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijen je ostatak. Pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NH3u MeOH] u DCM-u dobijeno je jedinjenje iz naslova kao bistro ulje (750 mg, 84%). 'H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, s), 1.24 (3H, s), 1.84 (1H, dd, J 12.7, 10.8), 2.04 (IH, dd, J 12.4, 7.4), 2.16 (3H, s), 2.25 (1H, d J, 9.1), 3.04 (1H, d, J 9.3), 4.22 (1H, dd, J 10.0, 7.6), 7.14-7.23 (1H, m), 7.69-7.77 (1H, m), 8.75-8.80 (1H, m).
d.(1S,4R)-4-[3-<<S)-1,4,4-tr1met1l-p1rol1dln-2-1l)^^
1-1'amin (Intermedijar B7d)
[0857]
[0858] Rastvoru intermedijara A (552 mg, 3.89 mmol) u DMF-u (25 ml) dodat je NaH (60% u ulju, 338 mg, 8.46 mmol) i smeša je mešana 20 min na sobnoj temperaturi pre nego što je dodat intermedijar 87c (700 mg, 2.82 mmol). Smeša je mešana 1 h na 60'C. Ohlađena reakciona smeša nanešena je na SCX-2 kertridž (70 g) i isprana sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijen je ostatak. Pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NHj u MeOH] u DCM-u dobijeno je jedinjenje iz naslova (820 mg, 74%). LCMS (metoda 4): Rt 1.53 min, m/z 392 [MH'].
e. 1-(5-terc-butll-2-p-tolil-2H-p1razol-3-1l)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,4,4-tirmetil-pirol1din-2MI)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-1l}-urea (primer 87)
[0859] Rastvor intermedijara 87d (150 mg, 0.383 mmol), 2,2,2-trihloro-etil estra (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 232 mg, 0.575 mmol) i DIPEA (198 mg, 1.53 mmol) u DMF-u (4 ml) mešan je 1 h na 50°C. Ohlađena reakciona smeša nanešena je na SCX-2 kertridž (10 g) i isprana sa MeOH. Proizvod je eluiran pomoću 2M NHj u MeOH; koncentrovanjem u vakuumu dobijen je ostatak. Pomoću FCC, koristeći 0-6% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, onda je zdrobljen dietil etrom, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao beličasti prašak (170 mg, 68%). LCMS (metoda 5); Rt 3.80 min, m/z 647.5 [MH']. 'H NMR (400 MHz, d,-MeOH): 1.15 (3H, s), 1.24 (3H, s), 1.30 (9H, s), 1.85-2.05 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.19-2.31 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.97 (IH, d, J 10.3), 3.45 (1H, dd, J 7.5, 6.1), 4.06 (1H, t, J 9.3), 4.90 (1H, m), 5.30 (1H, t, J 4.2), 6.33 (1H, s), 7.20-7.36 (9H, m), 7.65 (1H, d, J 10.8), 8.46 (IH, d, J 1.1).
Primer 88
1 -(5-terc-buttl-2-p-tolll-2H-pirazol-3-i l)-3 -{(1 S,4R)-4-[ 3-((S)-1 -meti l-piperidin-3-i J)-[ 1,2,4] triazolo[4,3-a] piri din-6-iloks1]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il}-urea
[0860] a. terc-butil estar (S)-3-[N'-(5-fluoro-piridin-2-il)-hidraztnokarbonll]-pipeddin-1-karboksilne kiseline (intermedijar 88a)
[0861]
[0862] Rastvoru (5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (1.27 g, 10.0 mmol), (S)-I-BOC piperidin-3-karboksilne kiseline (Alfa Aesar, 2.29 g, 10.0 mmol) i HOBt.H20 (153 mg, 1.00 mmol) u DCM-u (50 ml) dodat je EDC (2,30 g, 12.0 mmol) i rezultujući narandžasti rastvor mešan je 16 h na sobnoj temperaturi. Dodata je voda (25 ml) i smeša je promućkana. Vodena faza ekstrahovana je pomoću DCM-a (25 ml), onda su kombinovani organski slojevi propušteni kroz hidrofobni frit i koncentrovani u vakuumu kako bi ostala bledo braon pena. Pomoću FCC, koristeći 0-5% MeOH u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao narandžasta pena (3.21 g, 95%). LCMS (metoda 3): Rt 3.14 min, m/z 361 [MNa<*>].
b. terc-butil estar (S)-3-(6-fluoro-[1,2,4]trlazolo[4,3-a]piridin-3-il)-piperid1n-1-karboksilne kiseline (Intermedijar 88b)
[0863]
[0864] Rastvoru intermedijara 88a (3.21 g, 9.49 mmol), Ph3P (4.98 g, 19.0 mmol) i Et3N (5.29 ml, 37.9 mmol) u THF-u (100 ml) na 0°C dodat je heksahloroetan (4.49 g, 19.0 mmol) i rezultujući neproziran narandžasti rastvor smažno je mešan 2 h na sobnoj temperaturi. Suspenzija je isfiltrirana i fitter pogača isprana je THF-om (20 ml). Kombinovani organski slojevi koncentrovani su u vakuumu, ponovo su rastvoreni u MeOH (5 ml), naneseni na SCX-2 kertridž (70 g) i isprani pomoću MeOH (150 ml). Proizvod je eluiran sa 2M NH3 u MeOH (150 ml); koncentrovanjem u vakuumu dobijena je bledonarandžasta čvrsta supstanca (2.62 g). Pomoću FCC, koristeći 2-5% MeOH u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao bledožuta čvrsta supstanca (2.01 g, 66%). LCMS (metoda 3): Rt 3.09 min, m/z 221 [M-C5H902+H<*>].
c. 6-fIuoro-3-(S)-piperidfn-3-1l-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (Intermedijar BBc)
[0865]
[0866]Žuti rastvor intermedijara 88b (2.01 g, 6.27 mmol) i TFA (11.0 ml, 148 mmol) u DCM-u (50 ml) mešan je na refluksu 30 min. Ohlađen rastvor koncentrovan je u vakuumu, ponovo rastvoren u MeOH (3 ml), nanesen je na SCX-2 kertridž (50 g) i ispran sa MeOH (150 ml). Proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH (100 ml); koncentrovanjem u vakuumu ostalo je jedinjenje iz naslova kao bledo narandžasta čvrsta supstanca (1.26 g, 91%). LCM5 (metoda 3): Rt 0.35 min, m/z 221 [MH'].
d. 6-fluoro-3-((S)-1-metil-piperid1n-3-fl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]p1ridln(Intermedijar 88d)
[0867]
[0868]Žutom rastvoru intermedijara 88c (220 mg, 1.00 mmol), formaldehida (37% u vodi, 0.811 ml, 10.0 mmol) i AcOH (0.057 ml, 1.00 mmol)UDCM-MeOH (5:1, 12 ml) dodat je NaBH(0Ac)3(424 mg, 2.00 mmol) (CARE: oslobađanje gasa) i rastvor je mešan 2 h na sobnoj temperaturi. Rastvor je koncentrovan u vakuumu do zapremine od -5 ml, onda je nanešen na SCX-2 kertridž (10 g) i ispran pomoću MeOH (50 ml). Proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH (50 ml); koncentrovanjem u vakuumu dobijeno je jedinjenje iz naslova kao bledo žuta guma, koja je stajanjem postala bela čvrsta supstanca (234 mg, kvant.). LCMS (metoda 3): Rt 0.45 min, m/z 235 [MH+],
e.(1S,4R)-4-[3-((S)-1-metil-piperidln-3-il)-[1,2,4]tr1azolo[4,3-a]pirldin-6-iloksl]-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1-tlamln (intermedijar 88e)
[0869]
[0870]Rastvoru intermedijara A (196 mg, 1.20 mmol) u suvom DMF-u (3 ml) na sobnoj temperaturi pod N2dodat je NaH (60% disperzija u ulju, 80 mg, 2.00 mmol) i rezultujući neproziran braon rastvor mešan je 45 min. Dodat je rastvor Intermedijara 88d (234 mg, 1.00 mmol) u suvom DMF-u (2 ml) i rezultujući tamnobraon rastvor mešan je 90 min na 60" C. Ohlađeni rastvor koncentrovan je u vakuumu, ponovo rastvoren u MeOH (2 ml) i AcOH (0.1 ml), nanešen na SCX-2 kertridž i ispran sa MeOH (75 ml). Proizvod je eluiran pomoću 2M NH3u MeOH (60 ml); koncentrovanjem u vakuumu ostala je tamnobraon čvrsta supstanca. Pomoću FCC, koristeći 3-13% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao svetlobraon čvrsta supstanca nakon sušenja zamrzavanjem (280 mg, 74%). LCMS (metoda 3): Rt 0.44 min, m/z 378 [MH'].
f.1 -(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{( 1 S,4R)-4-[3-((S)-1 -metil-p'peridin-3-il)-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]piridtn-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea (primer 88)
[0871]Narandžasto-braon rastvor 2,2,2-trihloro-etil estra (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-it)-karbaminske kiseline
<Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 243 mg, 0.600 mmol), intermedijara 88e (151 mg, 0.400 mmol) i DIPEA (0.122 ml, 0.700 mmol) u suvom dioksanu (5 ml) mešan je 15 h na 65" C. Ohlađeni rastvor koncentrovan je u vakuumu, ponovo rastvoren u MeOH (2 ml), nanešen na SCX-2 kertridž (10 g) i ispran pomoću MeOH (50 ml). Proizvod je eluiran pomoću 2M NHju MeOH (30 ml); koncentrovanjem u vakuumu ostala je braon čvrsta supstanca. Pomoću FCC, koristeći 2-7% [2M NHju MeOH] u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao bledožuta čvrsta supstanca (188 mg, 74%). LCMS (metoda 5): Rt 3.63 min, m/z 633 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d4-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.55 (1H, qd, J 11.9, 5.3), 1.68-1.79 (2H, m), 1.83-2.03 (4H, m), 2.06-2.14 (2H, m), 2.22 (1H, t, J 10.9), 2.22 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.83 (IH, brd, J 10.9), 3.01 (1H, ddd, J 11.1, 3.6, 1.6), 3.54 (1H, tt, J 11.1, 3.7), 4.83 (IH, td, J 8.4, 5.5), 5.57 (IH, t, J 4.5), 6.33 (1H, s), 7.09 (1H, d, J 8.5), 7.15 (1H, dd, J 9.8, 2.0), 7.27-7.42 (8H, m), 7.68 (1H, d, J 9.9), 8.03 (1H, s), 8.32 (1H,d, J2.0).
Primer89
[0872]
1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1-metll-piperidin-3-1l)-[ 1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-
floksf]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il}-urea
[0873]Jedinjenje iz naslova pripremljeno je polazeći od (R)-1-BOC-piperidin-3-karboksilne kiseline (Alfa Aesar) koristeći analogne procedure koje su opisane u primeru 88. LCMS (metoda 5): Rt 3.62 min, m/z 633 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 <9H, s), 1.55 (1H, qd, J 12.0, 5.5), 1.67-1.79 (2H, m), 1.82-2.16 (6H, m), 2.22 (3H, s), 2.23 (1H, t, J 11.0), 2.36 (3H, s), 2.83 (IH, br d, J 11.0), 2.99 (1H, br d, J 11.2), 3.53 (1H, tt, J 11.1, 3.7), 4.83 (IH, td, J 8.4, 5.5), 5.57 (1H, t, J 4.5), 6.33 (1H, s), 7.09 (1H, d, J 8.5), 7.16 (1H, dd, J 9.8, 2.1), 7.35-7.33 (8H, m), 7.68 (1H, d, J9.9), 8.04(1H, s), 8.29(1H,d, J 2.0).
Primer90
1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ll)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1-metil-pirolidin-3-il)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pir1din-6-1loksf]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il}-urea
[0874] a. terc-butil estar (R)-3-[N'-(5-fluoro-piridin-2-il)-hiđrazinokarbonil]-plrolldin-1-karboksllne kiseline (intermedijar
90a)
[0875]
[0876]Braon rastvoru (5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (590 mg, 4.64 mmol), (RJ-1-N-BOC-beta prolina (Manchester Organi«, 1.00 g, 4.64 mmol) i HOBt. H;0 (71.1 mg, 0.464 mmol) u DCM-u (20 ml) na sobnoj temperaturi dodat je EDC (1.07 g, 5.57 mmol) (CARE: egzoterman do -35°C) i rezultujući rastvor mešan je 4 h na sobnoj temperaturi. Dodata je voda (20 ml) i smeša je promućkana. Vodeni sloj ektrahovan je pomoću DCM-a (20 ml), onda su kombinovani organski slojevi propušteni kroz hidrofobni frit i koncentrovani su u vakuumu do zapremine od -1 ml. Pomoću FCC, koristeći 1-1056 MeOH u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao bledobraon pena (1.37 g, 9196). LCMS (metoda 3): Rt 2.93 min, m/z347[MNa'j.
b. terc-butil estar (R)-3-(6-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (Intermedijar 90b)
[0877]
[0878]Braon rastvoru intermedijara 90a (1.37 g, 4.22 mmol), Ph3P (2.22 g, 8.45 mmol) i EtjN (2.35 ml, 16.9 mmol) u THF-u (25 mL) na 0"C dodat je heksahloroetan (2.00 g, 8.45 mmol) u 3 porcije u intervalima od po 1 min. Rastvor je mešan 30 min na 0<*>C i na sobnoj temperaturi 3.5 h. Suspenzija je isfiltrirana i filter pogača je isprana pomoću THF-a (10 ml). Kombinovani organski slojevi nanešeni su na 5CX-2 kertridž (50 g), onda su isprani pomoću DCM-MeOH (1:1, 50 ml) i MeOH (50 ml). Proizvod je eluiran pomoću 2M NH5u MeOH (75 ml); koncentrovanjem u vakuumu dobijeno je braon ulje koje je stajanjem očvrsnulo.
[0879] Čvrsta supstanca rastvorena je u DCM-u (10 ml), onda su dodati Et3N (0.580 ml, 4.16 mmol) i BOC anhidrid (454 mg, 2.08 mmol), respektivno. Rastvor je mešan 45 min na sobnoj temperaturi, onda je dodata voda (10 ml) i vodeni sloj ekstrahovan je pomoću DCM-a (5 ml). Kombinovani organski slojevi propušteni su kroz hidrofobni frit i koncentrovani u vakuumu kako bi se dobila braon guma. Pomoću FCC, koristeći 2.5-3% MeOH u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao bleda braon čvrsta supstanca (933 mg, 73%). LCMS (metoda 3): Rt 2.94 min, m/z 207 [MH<*->C5H,Oz].
c. 6-fluoro-3-(R)-pirolidin-3-1l-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (Intermedijar 90c)
[0880]
[0881]Smeša intermedijara 90b (335 mg, 1.09 mmol) i TFA (0.812 ml, 10.9 mmol) u DCM-u (5 ml) mešana je 45 min na refluksu. Ohlađen rastvor koncentrovan je u vakuumu, ponovo rastvoren u MeOH (2 ml), nanešen na SCX-2 kertridž (10 g) i ispran je sa MeOH (50 ml). Proizvod je eluiran pomoću 2M HHiu MeOH; koncentrovanjem u vakuumu ostalo je jedinjenje iz naslova kao svetložuta čvrsta supstanca (225 mg, >99%). LCMS (metoda 3): Rt 0.44 min, m/z 207 [MH*].
d. 6-fluoro-3-((R)-1-metil-pirolidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (intermedijar 90d)
[0882]
[0883] Rastvoru intermedijara 90c (225 mg, 1.09 mmol), formaldehida (37% u vodi, 0.885 ml, 10.9 mmol) i AcOH (0.0625 ml, 1.09 mmol) u DCM-u (20 mL) i MeOH (1 ml) dodat je NaBH(OAc)3(462 mg, 2.18 mmol) (CARE: oslobađanje gasa) i svetložuti rastvor mešan je 16 h na sobnoj temperaturi. Rastvor je koncentrovan do zapremine od -2 ml, onda je nanešen na SCX-2 kertridž i ispran je pomoću MeOH (25 ml). Proizvod je eluiran pomoću 2M NH3u MeOH (25 ml); koncentrovanjem u vakuumu ostalo je jedinjenje iz naslova kao svetlobraon viskozno ulje (228 mg, 95%). LCMS (metoda 3): Rt 0.44 min, m/z 221 [MH'].
e. (1S,4R)-4-[3-((R)-1-metil-p1rol1din-3-1l)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-lloksi]-1,2,3,4-tetrahidro -naftalen-1-llamin (intermedijar 90e)
[08B4]
[0885]Rastvoru intermedijara A (203 mg, 1.24 mmol) u suvom DMF-u (3 ml) pod N2dodat je NaH (60% disperzija u ulju, 83.0 mg, 2.07 mmol) (CARE: oslobađanje gasa) i rezultujući neproziran braon rastvor mešan je 45 min na sobnoj temperaturi. Dodat je rastvor intermedijara 90d (228 mg, 1.03 mmol) u suvi DMF (2 ml) i tamnobraon rastvor mešan je 90 min pod H2na 60°C. Ohlađeni rastvor koncentrovan je u vakuumu, ponovo je rastvoren u MeOH (2 ml) i AcOH (0.1 ml), nanešen na SCX-2 kertridž (20 g) i ispran sa MeOH (75 ml). Proizvod je eluiran pomoću 2M NH} u MeOH (50 ml); koncentrovanjem u vakuumu dobijena je tamnobraon čvrsta supstanca. Pomoću FCC, koristeći 5-15% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao braon prašak nakon sušenja zamrzavanjem (299 mg, 80%). LCMS (metoda 3): Rt 0.44 min, m/z 364 [MH'].
f. 1-{5-terc-but1l-2-p-tol1l-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1-metil-pirotidin-3-il)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea (primer 90)
[0886] Braon rastvor 2,2,2-trihloro-etil estra (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 227 mg, 0.560 mmol), intermedijara 90e (145 mg, 0.400 mmol) i DIPEA (0.111 ml, 0.640 mmol) u suvom dioksanu (5 ml) mešan je 15 h na 65°C. Ohlađen rastvor koncentrovan je u vakuumu, ponovo rastvoren u MeOH (2 ml), nanešen na SCX-2 kertridž (10 g) i ispran sa MeOH (50 ml). Proizvod je eluiran pomoću 2M NH3u MeOH (30 ml); koncentrovanjem u vakuumu dobijena je braon čvrsta supstanca. Pomoću FCC, koristeći 2-7% [2M NH3u MeOH]uDCM-u, dobijena je svetlobraon čvrsta supstanca (195 mg). Daljim prečišćavanjem pomoću MDAP (metoda 8) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao beli prašak nakon sušenja zamrzavanjem (10.0 mg, 4%). LCMS (metoda 5): Rt 3.62 min, m/z 619 [MH']. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.83-1.98 (2H, m), 2.08-2.20 (3H, m), 2.32 (3H, s), 2.33-2.40 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.59-2.70 (2H, m), 2.75 (1H, dd, J 9.2, 6.1), 2.96 (IH, t, J 8.7), 3.93-4.01 (1H, m), 4.83 (1H, td, J 8.4, 5.4), 5.46 (1H, t, J 4.6), 6.32 (IH, s), 7.10 (1H, d, J 8.5), 7.18 (IH, dd, J 9.9, 2.1), 7.27-7.40 (8H, m), 7.69(1H,dd, J9.9, 0.8), 8.04(1H, s), 8.44 (1H, d, J 2.0).
Primer 91
1-(5-terc-buttl-2-p-tolil-2H-p1razol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3-((2S,4R)-4-fluoro-1-metil-plroHdln-2-il)-[l^^ltriazoloKS-alpiridin-e-iloksiJ-I^.S^-tetrahfdro-naftalen-l-tlJ-urea
[0887]
a.(2S,4R)-4-fluoro-1-metil-pirolidin-2-karboksilna kiselina(intermedijar 91a)
[0888]
[0889] Rastvor (2S,4R)-4-fluoropirolidin-2-!"arboksiine kiseline (1.00 g, 7.52 mmol), formaldehida (37%wt u vodi, 1.00 ml, 30.8 mmol), 12N HCl (0.5 ml) u IMS-u (38 ml) prečišćen je argonom. Rastvoru je dodat Pd/C (100 mg), onda je erlenmajer ispražnjeni i napunjen sa H2. Rezultujuća suspenzija mešana je 3 dana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša propuštena je kroz podlogu od Celita i smeša je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bteda žuta guma (600 mg, 54%). 'H NMR (300 MHz, d(-ĐMSO): 2.29-2.37 (IH, m), 2.63-2.67 (IH, m), 2.97 (3H, s), 3.44-3.53 (IH, m), 4.00-4.04 (IH, m), 4.58 (1H, dd, J 11.6, 7.11), 5.41-5.45 (1H, m).
b. N,-(5-fluoro-pirldin-2-il)-hidrazid (2S,4RH-fluoro-1-metil-pirolidin-2-karboksiine kiseline (Intermedijar 91b)
[0890]
[0891] Rastvor (5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (378 mg, 2.98 mmol), intermedijara 91a (600 mg, 4.08 mmol) i HOBt.HjO (44 mg, 0.12 mmol) u DCM-u (10 ml) i DMF-u (3 ml) dodat je EDC (628 mg, 3.28 mmol) u porcijama na sobnoj temperaturi i smeša je mešana 17 h na sobnoj temperaturi. Rastvor je razblažen vodom i ekstrahovan pomoću DCM-a. Kombinovani organski slojevi osušeni su i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-7.5%
[2M NH3 u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio narandžasti prašak (366 mg, 35%). LCMS (metoda 3): Rt 0.56 min, m/z 257 [MH'].
c. 6-fluoro-3-((2S,4R)-4-fluoro-1-metil-pirolidin-2-il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin (intermedijar91c)
[0892]
[0893]Rastvor intermedijara 91b (189 mg, 0.79 mmol), PhjP (416 mg, 1.59 mmol) i EtiN (0.44 ml, 3.17 mmol) u THF-u (10 ml) na sobnoj temperaturi dodat je heksahloroetan (375 mg, 1.59 mmol) u porcijama i smeša je mešana 4 h. Rastvor je razblažen vodom i ekstrahovan DCM-om. Kombinovani organski slojevi osušeni su i koncentrovani u vakuumu, Ostaci su prečišćeni pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NHju MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žuti prašak (214 mg, 63%). LCMS (metoda 3): Rt 0.42 min, m/z 239 [MH'].
d. (1 S,4R)-4-[ 3-(( 2S,4R)-4-f luoro-1 -metil-pirolldin-2-l l)-[ 1,2,4]tr1azolo[4,3-a]p1ridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-llamin (intermedijar 91d)
[0894]
[0895] Rastvoru intermedijara A (161 mg, 0.99 mmol) u suvom DMF-u (2.5 ml) na sobnoj temperaturi dodat je NaH (60% u mineralnom ulju, 108 mg, 2.70 mmol) i smeša je mešana na 15 min. Onda je dodat intermedijar 91c (214 mg, 0.89 mmol) u DMF (2.5 ml) i smeša je zagrevana 1 h na 60°C. Nakon hlađenja, rezultujuća braon smeša razblažena je vodom i ekstrahovana DCM-om. Kombinovani organski slojevi osušeni su i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10% MeOH u DCM-u, kako bi se dobio sirov proizvod. Pomoću FCC, koristeći 0-10%
[2M NH} u MeOH] u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao svetla braon pena (175 mg, 51 %). LCMS (metoda 3): Rt 0.43 min, m/z 382 [MH'].
e. 1-(5-terc-but1l-2-p-tolil-2H-p1razol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3-((2S,4R)-4-fluoro-1-metil-ptrolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridln-6-iloksl]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-MI]-urea (primer 91)
[0896] Rastvor intermedijara 91d (164 mg, 0.43 mmol) i 2,2,2-trihloro-etil estra 5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbamlnske kiseline (Svnthetic Communications, 2009 , 39 , 3999-4009; 191 mg, 0.47 mmol) i DIPEA (225 ul, 1.14 mmol) u THF-u (5 ml) mešan je 18.5 h na refluksu. Ohlađena reakciona smeša razblažena je vodom i ekstrahovana pomoću DCM-a. Kombinovani organski slojevi osušeni su i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-5% [2M NH>u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobio proizvod sa nečistoćama. Dalje, ostatak je prečišćen pomoću HPLC-a (X6ridge C 18 kolona, 30-98% MeCN u H20, 0.1% NH4OH) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prašak nakon sušenja zamrzavanjem (63 mg, 23%). LCMS (metoda 5): Rt 3.88 min, m/z 637 [MH'], 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.88-1.93 (2H, m), 2.06-2.10 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.30-2.41 (2H, m), 2.36 |3H, s), 2.61-2.64 (2H, m), 3.49 (1H, ddd, J 25.6, 11.5, 5.5), 4.54 (1H, t, J 7.7), 4.80-4.83 (IH, m), 5.49 (IH, t, J 4.3), 6.32 (IH, s), 7.10 (1H, d, J 8.5), 7.30-7.42 (9H, m), 7.75 (1H, dd, J 9.9, 0.8), 8.05 (1H, s), 8.35 (1H, d, J 2.1).
Primer 92
1-(5-terc-but1l-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-{(S)-3-h1droks1met1l-ptrolld1n-1-il)-[1,2,43triazolo[4,3-a]p1ridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea
[0897] a. [(S)-1 -(6-fluoro-[ 1,2,4Jtriazolo[4,3-a]p1ridln-3-il)-pirolidin- 3-il]-metanol (Intermedijar 92a)
[0898]
[0899] Rastvor intermedijara 24b (485 mg, 2.83 mmol) i (S)-3-(hidroksimetil)pirolidina (1.00 g, 9.90 mmol) u DMA (10 ml) zagrevan je u mikrotalasnoj 2.5 h na 175°C. Ohlađena smeša koncentrovana je u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-20% [2M NHju MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon guma (670 mg, kvant.). LCMS (metoda 3): Rt 0.44 min, m/z 237 [MH+J.
b, 6-fluoro-3-((S)-3-triizopropilsilaniloksimetil-pirolidin-1-ll)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (intermedijar 92b)
[0900]
[0901] Rastvoru intermedijara 92a (667 mg, 2.83 mmol) i EtjN (630 ul, 4.53 mmol) u DCM (5 mL) dodat je triizopropilsililtrifluorometan sulfonat (950 ul, 3.54 mmol) i smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Smeša je isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, onda zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena je i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, 2-6% MeOH u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao zeleno viskozno ulje (1.11 g, quant.). LCMS (Metoda 3): Rt 4.76 min, m/z 393 [MH<*>].
c. (1S,4R)-4-[3-((S)-3-trHzopropnsilanilokd^ tetrahidro-nafthalen-1-ilamin (Intermedijar 92c)
[0902]
[0903] Rastvoru intermedijara A (179 mg, 1.10 mmol) u DMF-u (3 ml) dodat je NaH (60% disperzija u ulju, 120 mg, 3.00 mmol) i smeša je mešana 25 min na sobnoj temperaturi. Dodat je rastvor intermedijara 92b (958 mg, 1.10 mmol) u DMF (3 ml) i smeša je mešana 1.5 h na 60°C. Rastvor je ohlađen, dodata je voda i smeša je ekstrahovana pomoću DCM-a (4 x 25 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-16% MeOH u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon guma (216 mg, 37%). LCMS (metoda 3): Rt 3.08 min, m/z 536 [MH<*>].
d. 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-triizopropilsilanlloksi-metil-piroHdin-1-U)-[1,2,4]trtazolo[4,3-a]pir1din-6-ilok5i]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea (intermedijar 92d)
[0904]
[0905] Rastvor intermedijara 92c (210 mg, 0.39 mmol) i 2,2,2-trihloro-etil estra (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-it)-karbaminske kiseline (Svnthetic Communications, 2009, 39 , 3999-4009; 159 mg, 0.390 mmol) u 1,4-dioksanu (4 ml) i DIPEA (105 ul, 0.600 mmol) mešana je 15.5 h na 65'C i 1.5 h na 90°C. Ohlađena smeša koncentrovana je u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10% MeOH u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledobraon čvrsta supstanca (242 mg, 79%). LCMS (metoda 3): Rt 5.18 min, m/z 791 [MH<*>].
e. 1-(5-terc-butll-2-p-tolll-2H-plrazol-3-il)-3"[(1S,4R)-4-[3-((S)-3-h1droksimetil-pirolidln-1-1l)-[1,2,4]triazolo[4 a]plr1din-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-1t]-urea (primer 92)
[0906]Rastvor intermedijara 92d (240 mg, 0.300 mmol) i TBAF (1M u THF-u, 0.400 ml, 0.400 mmol) u THF-u (3 ml) mešan je 1 h na sobnoj temperaturi. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana DCM-om DCM (4 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi osušeni su i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-14% MeOH u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao nečisto beli prašak nakon sušenja zamrzavanjem (154 mg, 81%). LCMS (metoda 5): Rt 4.01 min, m/z 635.3 [MH*]. 'H NMR (400 MHz, ds-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.68-1.79 (1H, m), 1.79-1.97 (2H, m), 1.98-2.14 (3H, m), 2.36 (3H, s), 2.40-2.48 (1H, m), 3.23-3.30 (IH, m), 3.41-3.64 (5H, m), 4.71 (1H, t, J 5.3), 4.77-4.85 (IH, m), 5.51 (1H, br t, J 4.4), 6.33 (1H, s), 7.03-7.10 (2H, m), 7.25-7.40 (8H, m), 7.53 (1H, d, J 9.9), 7.82 (1H, d, J 1.8), 8.03 (1H, s).
Primer 93
[0907]
1-(5-terc-butil-2-p-toIil-2H-pirazol-3-il)-3-^ a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-nafta'en-1 -il}-urea
[0908] Jedinjenje iz naslova pripremljeno je polazeći od (R)-3-(hidroksimetil)pirolidina koristeći analogne procedure koje su opisane u primeru 92. LCMS (metoda 5): Rt 4.01 min, m/z 635.3 [MH<*>]. "H NMR (400 MHz, d*-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.67-1.77 (1H, m), 1.79-1.97 (2H, m), 1.98-2.15 (3H, m), 2.37 (3H, s), 2.40-2.48 (1H, m), 3.25-3.30 (IH, m), 3.41-3.62 (5H, m), 4.71 (IH, t, J 5.3), 4.77-4.85 (IH, m), 5.51 (1H, br t, J 4.3), 6.33 (1H, s), 7.04-7.10 (2H, m), 7.25-7.40 (8H, m), 7.53 (1H, d, J 9.9), 7.82 (IH, d, J 1.6), 8.04 (1H, s).
Primer 94
1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-<(^^ a]piridin-6-iloksi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)-urea
[0909]
a. 2-[4-(6-lfuoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridfn-3-il)-piperazin-1-il]-etanol (intermedijar 94a)
[0910]
[0911]Rastvor intermedijara 24b (485 mg, 2.82 mmol) i 1-(2-hidroksiletil)-piperazina (1.39 ml, 11.3 mmol) u DMA (10 ml) zagrevan je u mikrotalasnoj 8 h na 170°C. Ohlađena smeša koncentrovana je u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-20% [2M NHju MeOH] u DCM-u, kako bi se dobio proizvod sa nečistoćama. Daljim prečišćavanjem pomoću FCC, koristeći 0-7% [2M NH5u MeOH] u DCM-u dobijeno je jedinjenje iz naslova kao bledobraon guma (175 mg, 23%). LCMS (metoda 3): Rt 0.43 min, m/z 266 [MH<*>].
b. 6-fluoro-3-[4-(2-triizopropilsilaniloksi-etil)-piperazin-1 -il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (Intermedijar 94b)
[0912]
[0913]Rastvoru intermedijara 94a (169 mg, 0.64 mmol) i EtjN (265 ul, 1.91 mmol) u DCM-u (6 ml) dodat je triizopropilsilil trifluorometansulfonat (189 ul, 0.70 mmol). Rastvor je mešan 2.5 h, onda razblažen vodom i ekstrahovan DCM-om. Kombinovani organski slojevi osušeni su i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-5% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon guma (242 mg, 90%). LCMS (metoda 3): Rt 2.93 min, m/z 422 [MH'].
c. (1S,4R)-4-{3-[4-(2-triizopropilsilaniM^
tetrahidro-naftalen-1-ilamin (intermedijar 94c)
[0914]
[0915]Rastvoru intermedijara A (102 mg, 0.63 mmol) u DMF-u (1.5 ml) dodat je NaH (60% disperzija u ulju, 68 mg, 1.71 mmol). Smeša je mešana 5 min na sobnoj temperaturi, onda je dodat rastvor intermedijara 94b (240 mg, 0.57 mmol) u DMF (1.5 ml) i smeša je mešana 1.25 h na 60°C. Ohlađena smeša razblažena je vodom i ekstrahovana DCM-om (4 x 25 ml). Kombinovani organski ekstrakti osušeni su i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova nako bledobraon guma (219 mg, 68%). LCMS (metoda 3): Rt 2.65 min, m/z 565 [MH'].
d. 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((1S,4R
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-itoksi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-urea (intermedijar 94đ)
[0916]
[0917]Rastvor intermedijara 94c (170 mg, 0.42 mmol), 2,2,2-trihloro-etil estra 5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 170 mg, 0.42 mmol) i DIPEA (199 ul, 1.14 mmol) u THF-u (4 ml) mešan je 15.5 h na refluksu. Ohlađena reakciona smeša razblažena je vodom i ekstrahovana DCM-om. Kombinovani organski slojevi osušeni su i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-7.5% [2M NH3 u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuti prašak (293 mg, 93%). LCMS (metoda 3): Rt 3.70 min, m/z 820 [MH-].
e. 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-p1razol-3-il)^ a]piridin-6-i loksi}-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1 -il )-urea (primer94)
[0918]Rastvor intermedijara 94d (243 mg, 0.29 mmol) i TBAF (1M u THF-u, 0.53 ml, 0.53 mmol) u THF-u (3.5 mL) mešan je 45 min na sobnoj temperaturi, onda je razblažen vodom i ekstrahovan DCM-om (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi osušeni su i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-7.5% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prašak nakon sušenja zamrzavanjem (135 mg, 58%). LCMS (metoda 5): Rt 3.52 min, m/z 664 [MH']. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.86-1.92 (2H, m), 2.04-2.11 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.48 (2H, q, J 5.8), 2.66 (4H, t, J 4.8), 3.19 (4H, t, J 4.5), 3.55 (2H, q, J 5.8), 4.44 (IH, t, J 5.4), 4.79-4.82 (1H, m), 5.57 (1H, t, J 4.4), 6.32 (1H, s), 7.07 (1H, d, J 8.5), 7.15 (1H, dd, J 9.9, 2.1), 7.32-7.44 (8H, m), 7.60-7.63 (1H, m), 7.68 (1H, d, J 2.0), 8.04 (IH, s).
Primer 95
1-{5-terc-butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperi [1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-urea
[0919]
a. 3-(5-amino-3-terc-butil-pirazol-1-il-fenol (intermedijar 95a)
[0920]
[0921] Smeša 5-terc-butil-2H-pirazol-3-Hamina (1 g, 7.18 mmol), 3-jodofenola (1.7 4g, 7.90 mmol), bakar (l)jodida (68 mg, 0.36 mmol), (1S,2S)-N.N<*->dimetil cikloheksan-1,2-diamina (204 mg, 1.44 mmol) i kalijum karbonata (2.08 g, 15.09 mmol) u toluen u (8 ml) degasirana je i isprana argonom (3x). Reakciona smeša onda je tretirana mikrotalasnim zračenjem, 1 h na 150°C. Smeša je razblažena EtOAc (20 ml) i isprana vodom (20 ml). Vodeni sloj ekstrahovan je sa još 20 ml EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (20 ml), osušeni su (MgSOO, isfiltrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je dobijen prečišćavanjem pomoću FCC, koristeći 0-10056 EtOAc u cikloheksanu kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova kao braon guma (1.42 g,86%).LCMS (metoda 3): Rt 2.21 min, m/z 232 [MH'].
b.5-terc-butil-2-{3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksl)-etoksi]-fenil]-2H-pirazol-3-ilamfn(intermedijar95b)
[0922]
[0923] Rastvor intermedijara 95a (1.42 g, 6.15 mmol, i trifenit fosfina (3.22 g, 12.29 mmol) u THF-u (50 ml), pod atmosferom argona tretiran je 2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etanolom (1.25 ml, 9.22 mmol), praćen ukapavanjem dietil azodikarboksilata (1.94 ml, 12.29 mmol). Reakciona smeša mešana je 1 h na sobnoj temperaturi. Dodata je voda (0.5 ml) i smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je sipan u EtOAc (B ml) i dodat je cikloheksan sve dok se potpuno ne istaloži trifenilfosfin oksid iz rastvora. Ovo je filtriran i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10096 EtOAc u cikloheksanu kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova kao narandžasto-braon ulje (2.98 g, >100%). LCMS (metoda 3): Rt 3.20 min, m/z 360 [MH<*>].
c. 2,2,2-trihloro-etil estar (5-terc-butil-2-[3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etoksil-fenil]-2H-pirazol-3-il)-karbamfnske kiseline (intermedijar 95c)
[0924]
[0925] Rastvor intermedijara 95b (2.21 g, 6.16 mmol) u EtOAc (20 ml) tretiran je vodenim rastvorom NaOH (IM, 11.08 mmol), praćen 2,2,2-trihloroetil hloroformatom (1.01 ml, 7.39 mmol) i reakciona smeša mešana je 1 h na sobnoj temperaturi. Smeša je podeljena na EtOAc (50 ml) i vodu (50 ml). Slojevi su podeljeni i vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa 50 ml EtOAc. Kombinovani organski slojevi osušeni su (MgS0<), isfiltrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-100% EtOAc u cikloheksanu kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova kao tamnonarandžasto ulje (2.39 g, 73%). LCMS (metoda 3): Rt 4.70 min, m/z 534/536 [MH<*>].
d. 1-(5-terc-butil-2-{3-[2-(tetrahidro-piran^ piperidin-1 -il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksf]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-urea (intermedijar 95d)
[0926]
[0927] Smeša intermedijara 95c (200 mg, 0.37 mmol), intermedijara 81d (141 mg, 0.37 mmol) i DIPEA (98 ul, 0.56 mmol) u dioksanu (1.5 ml) zagrevana je 20 h na 70°C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena DCM-om (5 ml) i isprana vodom (2x5 ml). Organski sloj propušten je kroz hidrofobni frit i koncentrovan je u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NH3u MeOH] u DCM-u kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova kao žuto staklo (158 mg, 55%). LCMS (metoda 3): Rt 4.25 min, m/z 763 [MH<*>].
e. 1-{5-terc-buitl-2-[3M2-hM^^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]p1ridin-6-iloksi]-1,2,^^ (intermedijar 95e)
[0928]
[0929] Smeša intermedijara 95d (158 mg, 0.21 mmol) i piridinijum p-toluene sutfonata (156 mg, 0.62 mmol) u metanolu zagrevana je 18 h na 45°C. Smeša je ohlađena do sobne temperature i podeljena na DCM (5 ml) i zasićeni vodeni NaHCOj(5 ml). Slojevi su odvojeni i organski sloj propušten je kroz hidrofobni frit i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-1056 [2M NH3u MeOH] u DCM-u kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova kao bež čvrsta supstanca (105 mg, 7456). LCM5 (metoda 3): Rt 3.64 min, m/z 679 [MH"].
f. l-{5-terc-but1l-2-[3-(2-cflmeHlamino-eto^^
[1,2,4]tirazolo[4,3-a]pir1din-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-urea (primer 95)
[0930] Rastvoru intermedijara 95e (105 mg, 0.15 mmol) i DIPEA (81 ul, 0.46 mmol) u DCM-u (2 ml) dodat je metansulfonil hlorid (16 ul, 0.20 mmol). Reakciona smeša mešana je 30 min na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena DCM-om (5 ml) i isprana vodom (2x5 ml). Organski sloj propušten je kroz hidrofobni frit i koncentrovan je u vakuumu. Ostatak je sipan u THF (2 ml) i rastvor dimetilamina u THF (2M, 1.55 ml) je dodat. Reakciona smeša zagrevana je 20 h do 60°C u zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša ohlađena je do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je zdrobljen sa Et20 (1 ml) i dobijena Čvrsta supstanca prečišćena je pomoću MDAP kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova kao staklasta čvrsta supstanca (44 mg, 40%). LCMS (metoda 5): Rt 3.64 min, m/z 706.6 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d„-DMSO): 0.91 (3H, d, J 6.7 Hz), 1.28 (9H, s), 1.46-1.54 (2H, m), 1.63-1.72 (2H, m), 1.75-1.76 (4H, m), 2.00-2.18 (2H, m), 2.22 (6H, s), 2.66 (2H, t, J 5.8 Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.12-3.20 (IH, m, obscured by vvater), 3.27-3.35 (1H, m, obscured by vvater), 4.10 (2H, t, J 5.4 Hz), 4.78-4.86 (IH, m), 5.52 (1H, t, J 4.0 Hz), 6.33 (1H, s), 6.95-6.99 (1H, m), 7.06-7.14 (3H, m), 7.19 (1H, dd, J 10.0Hz), 7.25-7.43 (5H, m), 7.64 (IH, d, J 10.6 Hz), 7.69 (1H,d, J1.8 Hz), 8.12 <1H, s).
Primer 96
1-{5-terc-butil-2-[3-(2-<*imetitamino-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-1(1S,4R)-4-[3-(cis-2,6-d^
[1,2,4]tirazolo[4,3-a]pir1din-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea formatna so
[0931] a.N'-<5-fluoro-pir'rJin-2-il)-hidraziđc i's-2,6-di meti I-piperidin-1- karboksilnakiselina (intermedijar 96a)
[0932]
[0933] Piridin (2.40 ml, 29.7 mmol) dodat je ukapavanjem u ledeno hladnu suspenziju trifozgena (4.42 g, 14.9 mmol) u DCM-u (30.0 ml). Dodat je cis-2,6-dimetitpiperidin (2.00 ml, 14.9 mmol) i reakcija je mešana 3 h, onda je usporena ukapavanjem HCl (IM vođeni rastvor, 30 ml). Smeša je ekstrahovana u DCM-u (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni (MgSG\), isfiltrirani i upareni u vakuumu. Proizvod je korišćen u narednoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
[0934] Dodat je đ5-2,6-dimetilpipeirdin-karbamoilhlorid (1.79 g, 10.2 mmol) rastvoren u DCM-u (90.0 ml) i DIPEA (2.42 ml, 13.9 mmol) i praćen je (5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazinom (WO2010022076, 1.18 g, 9.30 mmol) i reakcija je zagrevana do 45°C preko noći. Reakcija je ohlađena i zaustavljena u vodi. Smeša je ekstrahovana u DCM-u (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO<), isfiltrianf i upareni u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC koristeći 0-696 [2M NH3u MeOH] u DCM-u kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.38 g, 56%). 'H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.29 (6H, d, J 7.1 Hz), 1.48-1.90 (6H m), 4.26 (2H, qn, J 6.9 Hz), 6.39 (1H, d, J 2.3 Hz), 6.50 (1H, d, J 2.3 Hz), 6.74 (1H, dd, J 9.0, 3.6 Hz), 7.27 (1H, ddd, J 8.9, 8.0, 2.9 Hz), 8.03 (IH, d, J 2.9 Hz).
b. 3-(cjs-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-6-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (intermedijar 96b)
[0935]
[0936] U ledeno hladni rastvor intermedijara 96a (1.38 g, 5.19 mmol) u THF (50.0 ml) dodati su redom trifenilfosfin (2.72 g, 10.4 mmol), EtjN (2.89 ml, 20.8 mmol) i heksahloroetan (2.46 g, 10.4 mmol). Ohlađeno vodeno kupatilo uklonjeno je i reakcija je zagrevana preko noći do 55'C. Reakcija je ohlađena i podeljena na EtOAc i vodu. Vodeni sloj je onda ekstrahovan pomoću EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSOO, isfiltrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je sipan u MeOH i nanešen na SCX-2 kertridž, koji je ispran sa MeOH i eluiran sa 2M NHju MeOH. Ostatak je koncentrovan u vakuumu i onda je ponovo podvrgnut reakcionim uslovima preko noći. Nakon analogne obrade, ostatak je koncentrovan u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.03 g, 80%). 'H NMR (300 MHz, CDCU): 0.68 (6H, d, J 6.2 Hz), 1.36-1.68 (3H m), 1.74-1.90 (3H, m), 3.35 (2H, m), 7.14 (IH, ddd, J 9.8, 7.5, 2.3 Hz), 7.65 (1H, ddd, J 9.9, 4.7, 0.8 Hz), 8.02 (1H, ddd, J 3.2, 2.3, 0.8 Hz).
c. (1S,4fi)-4-[3-(cis-2,6-dimet1l-piperidin-1-HH^ ilamin (intermedijar 96c)
[0937]
[0938]Suspenziji natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju, 323 mg, 8.06 mmol) u DMF-u (10.0 ml) dodat je (1/?,4S)-4-amino-1,2,3,4- tetrahidro-naf talen- 1-ol (329 mg, 2.02 mmol) i reakcija je mešana 20 min. Intermedijar 96b (500 mg, 2.02 mmol) dodat je u DMF (2.00 ml) i reakcija je zagrevana 1 h do 60'C. Reakcija je ohlađena i usporena ukapavanjem dodatnog metanola, pre nego što je razblažena metanotom i nanešena na SCX-2 kertridž, koji je ispran sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NHju MeOH. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (453 mg, 57%). LCMS (metoda 4): Rt 2.13, m/z 392 [MH*].
d. 1-<5-terc-butil-2-{3-[2-(tetrahi
pfperidin-1-fl)-[1,2,4]triazolo[4,3-fl]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea (intermedijar 96d)
[0939]
[0940]Rastvoru intermedijara 96c (100 mg, 0.25 mmol) u 1,4-dioksanu (3.00 ml) dodati su DIPEA (89.0 ul, 0.51 mmol) i intermedijar 39b (133 mg, 0.25 mmol). Reakcija je zagrejana do 70°C preko noći, onda je ohlađena i podeljena na EtOAc i vodu. Vodeni sloj je onda ekstrahovan sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi ekstrahovani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgS04), isfiltrirani 1 upareni u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC koristeći 0-8% MeOH u DCM-u kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (metoda 4): Rt 4.09 min, m/z 777[MH"].
e. 1-{5-terc-butil-2-[3-(2-hidroksi-etoksi)-f^
[1,2,4]triazolo[4,3-fl]piridin-6-1loksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -iI}-urea (Intermedijar 96e)
[0941]
[0942] Piridinijum p-toluensulfonat (65.0 mg, 0.26 mmol) dodat je rastvoru intermedijara 96d u MeOH (2.0 ml). Reakcija je zagrejana do 60°C u toku 3.5 h, onda je ohlađena i zapremina rastvarača redukovana je u vakuumu. Ostatak je podeljen na EtOAc i vodu. Vodeni sloj je onda ekstrahovan pomoću EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO.i), isfiltrirani i upareni u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (89.0 mg, 99%). LCMS (metoda 4): Rt 3.49 min, m/z 693 [MH<*>].
f. 2-{3-[3-terc-butfl-5-(3-{(1S,4R)-4^ piri din-6-i loksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-ureido)-pirazol-1-il]-fenoksi}-etil estar metansulfonske kiseline (intermedijar 96f)
[0943]
[0944] Metan sulfonil htorid (11.0 ul, 0.13 mmol) dodat je u ledeno hladan rastvor intermedijara 96e (89.0 mg, 0.13 mmol) i DIPEA (27.0 ul, 0.15 mmol) u DCM-u (1.5 ml). Nakon 1 h dodati su još DIPEA (27.0 ul, 0.15 mmol) i metan sulfonil hlorid (11.0 ul, 0.13 mmol). Nakon još jednog sata dodato je još DIPEA (27.0 mu, 0.15 mmol) i metan sulfonil hlorida (11.0 ul, 0.13 mmol). Nakon 1 h reakcija je podeljena na DCM i vodu. Vodeni sloj onda je ekstrahovan DCM-om (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSOi), isfiltrirani i upareni u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg, 99%). LCMS (metoda 1): Rt 3.73 min, m/z 771
[MH<*>].
g. 1-{5-terc-butH-2-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-^ il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea formatna so (primer 96)
[0945] Dimetilamin (2M u MeOH, 520 ul, 1.04 mmol) dodat je rastvoru intermedijara 9ćf (100 mg, 0.13 mmol) u THF-u (1.5 ml). Reakcija je zagrejana do 50°C u zatvorenoj okolini preko noći. Smeša je ohlađena i podeljena na EtOAc i vodu. Vodeni sloj onda je ekstrahovan pomoću EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgS04), isfiltrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10%
[2M NH3u MeOH] u DCM-u. Daljim prečišćavanjem pomoću HPLC-a (C18 X-izabrana kolona, 10-9856 MeCN u HA 0.1% HC02H) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao beli prašak nakon sušenja zamrzavanjem (50 mg, 54%). LCMS (metoda 5): Rt 3.79 min, m/z 720.5 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, di-MeOD): 0.65 (3H, d, J 6.0 Hz), 0.68 (3H, d, J 6.0 Hz), 1.31 (9H, s), 1.40-1.50 (2H, m), 1.53-1.65 (1H, m), 1.73-1.87 (3H, m), 1.92-2.05 (2H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 2.19-2.26 (1H, m), 2.43 (6H, s), 2.92 (2H, t, J 5.2 Hz), 3.24 (2H, m), 4.18 (2H, t, J 5.3 Hz), 4.90 (1H, dd, J 8.7, 5.8), 5.42 (1H, t, J 8.2), 6.34 (1H, s), 7.02-7.06 (1H, ddd, J 8.5, 2.4, 0.6), 7.08-7.13 <2H, m), 7.17-7.25 (3H, m), 7.26-7.31 <2H, m), 7.38-7.44 (1H, t, J 7.8), 7.56-7.60 (1H, dd, J 9.8, 0.7 Hz), 7.86 (1H, d, J 1.8 Hz), 8.45 (0.3H, br s).
Primer 97
1-[5-terc-butii-2-(3-morfoHn-4-ilme«
[1,2,4]tirazolo[4,3-a]pir1din-6-i'oksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-urea formatna so
[0946]
a. 1-[5-terc-butil-2-(3-hldroksimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-p1peri [1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1 -i l]-urea (intermedijar 97a)
[0947]
[0948] Braon rastvor intermedijara 29c (177 mg, 0.420 mmol), intermedijara 81d (151 mg, 0.400 mmol) i DIPEA (0.087 ml, 0.50 mmol) u suvom dioksanu (5 ml) mešan je 3 h na 100°C. Ohlađen rastvor koncentrovan je u vakuumu, suspendovan u vodi (10 ml) i ekstrahovan pomoću DCM-a (2 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi propušteni su kroz hidrofobni frit i koncentrovani pod vakuumom kako bi ostala tamnobraon guma. Pomoću FCC, koristeći 3-8% MeOH u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz nastova kao narandžasta čvrsta supstanca (188 mg, 72%). LCMS (metoda 4): Rt 3.63 min, m/z 649 [MH*].
b. 3-[3-terc-butit-5-(3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metf^^ tetrahidro-naftalen-1-il]-ureido)-pirazol-1-il]-benzi l estar metan sulfonske kiseline i 1-[5-terc-butil-2-(3-
hlorometit-fenil)-2H-pta^^ 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea (smeša 1:1). (intermedijar smeše97b)
[0949]
[0950] Rastvoru intermedijara 97a (187 mg, 0.288 mmol) i DIPEA (0.151 ml, 0.865 mmol) u DCM-u (5 ml) na 0"C dodat je mezil hlorid (0.056 ml, 0.721 mmol) i dobijeni narandžasti rastvor mešan je 1 h na 0°C. Dodata je voda (5 ml) i smeša je promućkana. Vodeni sloj ekstrahovan je DCM-om (5 ml), onda su kombinovani organski slojevi propušteni kroz hidrofobni frit i koncentrovani u vakuumu kako bi ostala smeša jedinjenja iz naslova kao braon guma. LCMS (metoda 4): odnos 1:1, Rt 3.87 min, m/z 727 [MH*] i Rt 4.11, m/z 667 [MH'].
c. 1-[5-terc-butil-2-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2H-p1razol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-floksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea formatna so (primer 97)
[0951] Braon rastvor smeše intermedijara 97b (0.144 mmol) i morfolina (0.063 ml, 0.72 mmol) u suvom DMF-u (3 ml) mešan je 2 h na 75°C. Ohlađen rastvor koncentrovan je u vakuumu, suspendovan u vodi (10 ml) i ekstrahovan pomoću DCM-a (2x10 ml). Kombinovani organski slojevi propušteni su kroz hidrofobni frit i koncentrovani u vakuumu kako bi ostala braon guma. Pomoću FCC, 3-7% MeOH u DCM-u, dobijena je svetložuta čvrsta supstanca (58.6 mg). Pomoću MDAP (metoda 7) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao bledožuta čvrsta supstanca (31 mg, 28%). LCMS (metoda 5): Rt 3.59 min, m/z 718.6 [MH']. 'H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 0.91 (3H, d, J 6.3), 1.28 (9H, s), 1.48-1.55 (2H, m), 1.63-1.71 (2H, m), 1.75-1.97 (4H, m), 2.00-2.16 (2H, m), 2.37 (4H, t, J 4.2), 2.90 (1H, ddd, J 12.2, 9.0, 4.0), 3.15 (IH, dt, J 12.0, 4.2), 3.51 (2H, s), 3.55 <4H, t, J 4.4), 4.82 (1H, td, J 8.6, 5.6), 5.51 (1H, t, J 4.3), 6.33 (1H, s), 7.04 (1H, d, J 8.6), 7.19 (1H, dd, J 9.9, 2.2), 7.25-7.29 (2H, m), 7.31-7.48 (6H, m), 7.64 (IH, dd, J 9.8, 0.8), 7.69 (1H, d, J 2.1), 8.10 (1H, s), 8.16 (1H, s). Jedan 'H signal ispod pika rastvarača.
Primer 98
1-{5-terc-butil-2-[3-(4-meitl-piperazin-1-ilme«l)-fenil]-2H-ptrazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-met1l-piperi [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-1loksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea formatna so
[0952]
[0953] Jedinjenje iz naslova pripremljeno je polazeći od N-metil piperazina koristeći analogne procedure koje su opisane u primeru 97. LCMS (metoda 5): Rt 3.61 min, m/z 731.6 [MH']. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J 6.3), 1.28 (9H, s), 1.48-1.56 (2H, m), 1.63-1.71 (2H, m), 1.75-1.96 (4H, m), 2.00-2.16 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.26-2.43 (8H, m), 2.90 (1H, ddd, J 11.8, 9.2, 4.2), 3.16 (1H, dt, J 12.0, 4.2), 3.28-3.34 (IH, m), 3.50 (2H, s), 4.82 (1H, td, J 8.6, 5.5), 5.52 (1H, t, J 4.3), 6.33 (1H, s), 7.04 (1H, d, J 8.6), 7.19 (1H, dd, J 9.9, 2.2), 7.25-7.47 (8H, m), 7.64 (IH, dd, J 9.8, 0.8), 7.69 (1H, d, J 2.1), 8.11 (IH, s), 8.18 (1H, s).
Primer 99
1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-dimetilamino-ciktopentil)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksl]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l -i l}-urea
[0954]
a. 1 dimetilamino-ciklopentankarboksilna kiselina (intermedijar 99a)
[0955]
[0956] Rastvor 1-amino-ciktopentankarboksilne kiseline (2.0 g, 15.5 mmol) i formaldehida (3796 vodeni rastvor, 3 ml) u mravljoj kiselini (4 ml) zagrevan je 2.5 h na 80" C. Isparljive supstance koncentrovane su u vakuumu i dobijeni ostatak nanešen je na SCX kertridž. Kertridž je ispran sa MeOH i proizvod je eluiran sa 2M NHi u MeOH kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (1.82 g, 7596). 'H NMR (400 MHz, CĐ5OD): 1.71-2.02 (6H, m), 2.16-2.29 (2H, m), 2.77 (6H, s).
b. N'-(5-fluoro-ptridin-2-il)-hidrazid 1-dimet1larnino-ciklopentankarboksilne kiseline (intermedijar 99b)
[0957]
[0958]Rastvoru (5-fluoro-p!ridin-2-il)-hidrazina (za referencu procedure videti W02010022076; 200 mg, 1.57 mmol) u DMF-u (10 ml) dodat je intermedijar 99a (247 mg, 1.57 mmol), EDC (333 mg, 1.73 mmol) i HOBt (21 mg, 0.16 mmol). Reakciona smeša mešana je 18 h na sobnoj temperaturi i onda je podeljena na EtOAc i vodu. Vodena faza dalje je ekstrahovana pomoću EtOAc (x 3) i kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgS04) i koncentrovani u vakuumu. Rezultujući ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent 0-8% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (282 mg, 67%). 'H NMR (400 MHz, CDCl,): 1.54-1.73 (4H, m), 1.76-2.04 (4H, m), 2.25 (6H,S), 6.46 (1H, s), 6.64 (IH, dd, J = 9.0, 3.5 Hz), 7.23-7.33 (1H, m>, 8.04 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.94 (1H, s).
c. [1-(6-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piirdin-3-il)-ciklopentil]-dimetil-amin (intermedijar 99c)
[0959]
[0960]Heksahloroetan (503 mg, 2.12 mmol) dodat je u porcijama u periodu od 5 minuta na sobnoj temperaturi izmešanom rastvoru intermedijara 99b (282 mg, 1.06 mmol), trietilamina (590 ul, 4.24 mmol) i trifenilfosfina (555 mg, 2.12 mmol) u THF-u (11 ml). Reakciona smeša mešana je 2.5 h na 50'C i onda je podeljena na EtOAc i vodu. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3) i kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSOi) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC koristeći SCX-2 kertridž. Kertridž je ispran sa MeOH i proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (207 mg, 79%). 'H NMR (400 MHz, CDCU): 1.67-1.78 (4H, m), 2.10-2.22 (8H, m), 2.24-2.34 (2H, m), 7.15 (1H, ddd, J = 10.0, 7.4, 2.3 Hz), 7.69(1H,dd, J = 10.0, 5.0 Hz), 8.65-8.68 (1H, m).
d. (1S,4R)-4-[3-(1-dimetilamino-ciklopentil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetra hidro-naftalen-1-ilamin (intermedijar 99d)
[0961]
[0962]Suspenziji natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju, 133 mg, 3.34 mmol) u DMF-u (5 ml) dodat je intermedijar A (136 mg, 0.83 mmol) i reakciona smeša mešana je 20 min. Dodat je rastvor intermedijara 99c (207 mg, 0.83 mmol) u DMF (3 ml) i reakciona smeša zagrevana je 90 min na 60"C. Nakon hlađenja, reakciona smeša je usporena pažljivim dodavanjem MeOH i onda je nanešena na SCX kertridž. Kertridž je ispran sa MeOH i proizvod je eluiran sa 2M NH3 u MeOH. Frakcije koje sadrže proizvod koncentrovane su u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-10% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (211 mg, 65%). LCMS (metoda 4): Rt 1.49 min, m/z 392 [MH'].
e. 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-dimetilamino-ciklopentil)-[1,2,4] tr1azolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea(primer99)
[0963] Smeša intermedijara 99d (108 mg, 0.27 mmot), 2,2,2-trihloro-etil estra (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (kao referencu procedure videti Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 105 mg, 0.27 mmol) i DIPEA (93 ul, 0.54 mmol) u dioksanu (3 ml) mešana je 18 h na 60°C i onda 4 h na 80'C. Reakciona smeša razblažena je sa EtOAc i onda sipana u vodu. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3) i kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO..) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću MDAP (metoda 7) kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (23 mg, 13%). LCMS (metoda 5): Rt 3.90 min, m/Z 647 [MH']. 'H NMR (400 MHz, CDjOD): 1.34 (9H,S), 1.59-1.85 (4H, m), 1.91-2.15 (3H, m), 2.18 (6H,S), 2.21-2.36 (5H, m), 2.42 (3H, s), 4.91-4.96 (IH, m), 5.34 (1H, t, J = 4.1 Hz), 6.37 (IH, s), 7.22-7.40 (9H, m), 7.65 (IH, d, J = 9.9 Hz), 8.46 (IH, d, J = 2.2 Hz).
Primer 100
[0964]
1-(5-terc-butit-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3^ a]piri di n-6-i loksi ] -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il}-urea
[0965] Jedinjenje iz naslova pripremljeno je polazeći od Intermedijara 96c i 2,2,2-trihloro-etil estra (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (kao referencu procedure videti Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009) koristeći analogne procedure koje su opisane u primeru 3. LCMS (metoda 5): Rt 5.33 min, m/z 647 [MH*]. 'H NMR (400 MHz, CDjOD): 0.64-0.74 (6H, m), 1.34 (9H, s), 1.41-1.72 <3H, m), 1.75-2.19 (6H, m), 2.21-2.31 (IH, m), 2.42 (3H, s), 3.22-3.35 (2H, m), 4.90-4.98 (1H, m), 5.45 (IH, t, J = 4.1 Hz), 6.37 (1H, s), 7.19-7.40 (9H, m), 7.62 (1H, dd, J = 9.9, 0.8 Hz), 7.89 (IH, d, J = 2.1 Hz).
Primer 101
1-[(1S,4R)-4-(3-amino-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin^ tolil-2H-pirazol-3-il)-urea
[0966] a. 2-(5-fluoropiriđin-2-il)-N,N-di(prop-2-en-1-il)hidrazinkarboksamid (intermedijar 101a)
[0967]
[0968] Rastvoru (5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (kao referencu procedure videti WO2010022076; 2.54 g, 20.0 mmol) u DCM-u (150 ml) i DIPEA (3.87 g, 30.0 mmol) dodat je N,N-di-2-propen-1-il-karbaminski hlorid (kao referencu procedure videti na primer Tetrahedron 1996, 52, 13739-13750; 4.13 g, 26.0 mmol) i reakciona smeša mešana je 18 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša razblažena je sa MeOH (50 ml) i nanešena je na SCX kertridž. Kertridž je ispran sa MeOH i proizvod je eluiran pomoću 2M NHju MeOH. Frakcije koje sadrže jedinjenje koncentrovane su u vakuumu i rezultujući ostatak je prečišćen pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-6% [2M NHju MeOH] u DCM-u, kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (2.30 g, 46%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS (metoda 1); Rt 2.26 min, m/z 251 [MH<*>].
b. Diallil-(6-ffuoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piirdin-3-il)-amin (intermedijar 101b)
[0969]
[0970] Heksahloroetan (4.34 g, 18.4 mmol) dodat je u porcijama u toku 5 min na sobnoj temperaturi izmešanoj smeši intermedijara 101a (2.30 g, 9.2 mmol), trietilamina (3.71 g, 36.8 mmol) i trifenilfosfina (4.82 g, 18.4 mmol) u THF-u (90 ml). Reakciona smeša mešana je 1 h na sobnoj temperaturi, onda je razblažena sa MeOH i prečišćena pomoću FCC koristeći SCX-2 kertridž. Kertridž je ispran sa MeOH i proizvod je eluiran sa 2M NHju MeOH. Frakcije koje sadrže jedinjenje kombinovane su i koncentrovane u vakuumu. Rezultujući ostatak podvrgnut je sledećim procedurama prečišćavanja; FCC na silicijum dioksidu (0-6% [2M NH3u MeOH] u DCM-u), onda na SCX-2 kertridžu (uslovi koji su opisani iznad) i konačno još jednom FCC na silicijum dioksidu (0-2% MeOH u EtOAc), kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (1.34 g, 62%). 'H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.87 (4H, d, J = 6.2 Hz), 5.16-5.35 (4H, m), 5.85-6.02 (2H, m), 7.11 (1H, ddd, J = 10.0, 7.6, 2.3 Hz), 7.58-7.67 (IH, m>, 7.75-7.80 (1H, m).
c. [6-((1R,4S)-4-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-iloksi)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]-bis-((E)-propenil)-amin (intermedijar 101c)
[0971]
[0972] Suspenziji natrijum hidrida (40% u mineralnom ulju, 690 mg, 17.31 mmol) u DMF-u (20 ml) dodat je intermedijar A (1.12 g, 6.92 mmol) i reakciona smeša mešana je 20 min na sobnoj temperaturi. Dodat je rastvor intermedijara 101b (1.34 g, 5.77 mmol) u DMF-u (20 ml) i reakciona smeša mešana je 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša usporena je pažljivim dodavanjem MeOH i onda je nanešena na SCX kertridž. Kertridž je ispran sa MeOH i proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH. Frakcije koje sadrže proizvod kocentrovane su u vakuumu i rezultujući ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-10% [2M NHj u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.33 g, 61%) kao narandžasta guma. 'H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.92-1.13 (IH, m), 1.39 (6H, dd, J = 7.2, 1.7 Hz), 1.82-2.16 (4H, m), 2.26-2.38 (1H, m), 3.93-3.99 (1H, m), 4.99-5.10 (2H, m), 5.18 (1H, t, J = 4.4 Hz), 6.10 (2H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.09 (IH, dd, J = 9.9, 2.2 Hz), 7.25-7.44 (3H, m), 7.48-7.53 (1H, m), 7.57-7.66 (2H, m).
d. 1-[(1S,4R)-4-{3-amino-[1,2,4]trtazolo[4,3-a]pin^^ tolil-2H-pirazol-3-il)-urea (primer 101)
[0973] Smeša intermedijara 101c (1.33 g, 3.54 mmol), 2,2,2-trihloro-etil estra (5-terc-butil-2-p-totil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (kao referencu procedure videti Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 2.0 g, 4.96 mmol) i DIPEA (1.82, 14.16 mmol) u DMF-u (20 ml) mešana je 20 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša razblažena je sa MeOH i nanešena je na SCX kertridž. Kertridž je ispran sa MeOH i proizvod je eluiran pomoću 2M NH3u MeOH. Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane u vakuumu i rezultujući ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-10% [2M NHj u MeOH] u DCM-u, praćeno rekristalizacijom iz 5% MeOH u DCM (nekoliko kapi cikloheksana dodato je na početku rekristalizađje), kako bi se dobilo jedinjenje iz nastova (760 mg, 39%) kao beličasti prašak. LCMS (metoda 5): Rt 3.81 min, m/z 551 [MH<*>].<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 1.34 (9H, s), 1.86-2.08 (2H, m), 2.09 2.19 (1H, m), 2.22-2.34 (1H, m), 2.42 (3H, s), 4.89-4.96 (1H, m), 5.32 (1H, t, J - 4.4 Hz), 6.37 (1H, s), 7.05 (IH, dd, J = 10.0, 2.1 Hz), 7.23-7.44 (9H, m), 7.83 (IH, d, J = 2.0 Hz).
Primer 102
1-[5-terc-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-i loksf)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]-urea
[0974] a. 2,2,2-trihloro-etil estar [5-terc-butil-2-(6-metil-piridln-3-fl)-2H-pirazol-3-il]-karbarninske kiseline (Intermedijar 102a)
[0975]
[0976] SmeŠi 5-terc-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-ilamina (za referencu procedure videti npr. WO20O3072569; 833 mg, 3.62 mmol) u NaOH (1M u vodi, 5.4 ml, 4.4 mmol) i EtOAc (5 ml) dodat je 2,2,2-trihloroetil hloroformat (548 ul, 3.98 mmol) i reakciona smeša mešana je 1 h na sobnoj temperaturi. Dodati su još NaOH (IM u vodi, 5.4 ml) i 2,2,2-trihloroetil hloroformat (548 ul) i mešanje na sobnoj temperaturi nastavljeno je 1 h. Dodati su još NaOH (1M u vodi, 5.4 ml) i 2,2,2-trihloroetil hloroformat (548 ul) i mešanje na sobnoj temperaturi nastavljeno je 2 h. Dodati su još NaOH (IM u vodi, 10.8 ml) i 2,2,2-trihloroetil hloroformat (1.10 ml) i mešanje na sobnoj temperaturi nastavljeno je 24 h. Vodeni sloj ekstrahovan je pomoću EtOAc (x 3) i kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (NažSO«) i koncentrovani u vakuumu. Rezultujući ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijen od 10-50% EtOAc u cikloheksanu, kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (550 mg, 37%) kao bela pena. LCMS (metoda 3): Rt 3.67 min, m/z 405 [MH<*>].
b. 1-[5-terc-butil-2-(6-met1l-pirid1n-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]plrid1n-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-nafta'en-1-il]-urea (primer 102)
[0977] SmeŠa intermedijara 102a (84 mg, 0.206 mmol), intermedijara 3c (75 mg, 0.206 mmol) i DIPEA (45 ul, 0.258 mmol) u dioksanu (3 ml) mešana je 16 h na 65<*>C. Nakon hlađenja, lako isparljive supstance koncentrovane su u vakuumu i rezultujući ostatak podeljen je na vodu i DCM. Organski sloj osušen je kroz fazu separacije i koncentrovan je u vakuumu. Rezultujući ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 2-7% MeOH u DCM-u praćen HPLC-om (XBridge C 18 kolona, 25-75% MeCN u H20, 0.1 % NH40H), kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (41 mg, 32%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (metoda 5): Rt 4.06 min, m/z 620 [MH+]. H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.56-1.66 (2H, m), 1.67-1.77 (4H, m), 1.79-1.96 (2H, m), 1.96-2.20 (2H, m), 2.53 (3H, s), 3.13 (4H, t, J = 5.2 Hz), 4.75-4.84 (IH, m), 5.54 (IH, t, J = 4.3 Hz), 6.35 (IH, s), 7.06 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.3, 2.2 Hz), 7.23-7.43 (5H, m), 7.58-7.64 (2H, m), 7.81 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 8.18 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 2.6 Hz).
Primer 103
1-{5-terc-butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(1S,4R)-4-(3-diizopropilamino-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksf)-1,2,3,4-tetrah1dro-naftalen-1-il]-urea
[0978] a. 2-(5-fluoropfridin-2-il)-N,N-di(propan-2-il)hidrazinkarboksamid (intermedijar 103a)
[0979]
[0980] Rastvoru (5-fluoro-piriđin-2-il)-hidrazina (referenca procedure WO2010022076; 200 mg, 1.57 mmol) u DCM-u (15 ml) dodat je trietilamin (328 ul, 2.35 mmol) praćen N,N-diizopropilkarbamoil hloridom (282 mg, 1.73 mmol). Reakciona smeša zagrevana je 4 h na 45 " C, onda je sipana u vodu i ekstrahovana pomoću DCM-a (x 3). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO<) i koncentrovani u vakuumu. Rezultujući ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-100% EtOAc u cikloheksanu, kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (200 mg, 50%). 'H NMR (400 MHz, CDClj): 1.30 (12H, d, J = 6.8 Hz), 3.80-4.03 (2H, m), 6.17 (1H, s), 6.53 (1H, s), 6.67-6.81 (IH, m), 7.24-7.36-(1H, m), 8.02 (1H, d, J = 3.0 Hz).
b. (ć-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-diizopropil-amin (intermedijar 103b)
[0981]
[0982]Jedinjenje iz naslova pripremljeno je polazeći od intermedijara 103a koristeći analogne procedure kao one koje su opisane za intermedijar 99c. 'H NMR (400 MHz, CDClj): 1.09 (12H, d, J= 6.5 Hz), 3.60-3.79 (2H, m), 7.11-7.24 (1H, m), 7.44-7.62 (1H, m), 7.98-8.05 (IH, m).
c. [6-((1R,4S)-4-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-iloksi)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]-diizopropilamin
(intermedijar 103c)
[0983]
[0964] Suspenziji natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju, 136 mg, 3.39 mmol) u DMF-u (5 ml) dodat je intermedijar A (138 mg, 0.85 mmol) i reakciona smeša mešana je 15 min na sobnoj temperaturi. Dodat je rastvor intermedijara 103b (200 mg, 0.85 mmol) u DMF-u (3 ml) i reakciona smeša zagrevana je 1 h na 60° C. Reakciona smeša je usporena pažljivim dodavanjem MeOH i onda je nanešena na SCX kertridž. Kertridž je ispran sa MeOH i proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH. Frakcije koje sadrže proizvod koncentrovane su u vakuumu i rezultujući ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-10% [2M NHiu MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (220 mg, 68%). LCMS (metoda 4): Rt 2.07 min, m/z 380 [MH"].
d. 1-(5-terc-butil-2-{3-[2-(tetrah^ diizopropilamino-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea (intermedijar 103d)
[0985]
[0986] Jedinjenje iz naslova pripremljeno je polazeći od intermedijara 103c i intermedijara 95c koristeći analogne procedure koje su opisane u intermedijaru 95d. LCMS (metoda 4): Rt 3.92 min, m/z 765 [MH<*>].
e. ^{5-terc-butil-2-[3-(2-hidroksl-etoksi)-fenil]-2H-pi^azolO-^l}0-[(1S,4R)-4-(3-diizopropiiamino-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea (intermedijar 103e)
[0987]
[0988] Rastvoru intermedijara 103d (100 mg, 0.13 mmol) u MeOH (2 ml) dodat je piridinijum p-toluensulfonat (65 mg, 0.26 mmol) i reakciona smeša zagrevana je do temperature refluksa 3 h. Lako isparljive supstance koncentrovane su u vakuumu i rezultujući ostatak podeljen je na EtOAc i vodu. Vodena faza ekstrahovana je pomoću EtOAc (x 3) i kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO,) i koncentrovani u vakuumu kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (97 mg, 99%). LCMS (metoda 2): Rt 3.39 min, m/z 681 [MH<*>].
f. 2-[3-(3-terc-butil-5-{3-['^
naftalen-1-il]-ureido}-p1razol-1-il)-fenoksi]-etil estar metansulfonske kiseline (intermedijar I03f)
[0989]
[0990]Rastvoru intermedijara 103e (97 mg, 0.13 mmol) ohlađenom u ledenom vodenom kupatilu u DCM-u (2 ml) dodata je DIPEA (58 ul, 0.32 mmol) praćena metansulfonil hloridom (22 ul, 0.27 mmol). Reakciona smeša mešana je 2 h, onda je podeljena na DCM i vodu. Vodena faza ekstrahovana je pomoću DCM (x 3) i kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO*) i koncentrovani u vakuumu kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (130 mg, kvantitativno). LCMS (metoda 1): Rt 3.69 min, m/z 759[MH<*>].
g. 1-[5-terc-butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(1S,4R)-4-(3-điizopropil amino-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea (primer 103)
[0991]Rastvoru intermedijara 103f (130 mg, 0.13 mmol) u THF-u (1.5 ml) dodat je dimetilamin (2M u MeOH, 520 ul, 1.04 mmol). Reakciona smeša zagrevana je 18 h na 50°C, onda je ohlađena i podeljena na EtOAc i vodu. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgS0<) i koncentrovani u vakuumu. Rezultujući ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-1096 [2M NH] u MeOH] u DCM-u praćen HPLC-om (C18 X-izabrana kolina, 10-9896 gradijent MeCN u H20, 0.1* HCOjH), kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (37 mg, 4096). LCMS (metoda 5): Rt 3.70 min, m/z 708 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 1.05 (12H, dd, J = 6.4, 1.8 Hz), 1.33 (9H, s), 21.89-2.30 (4H, m), 2.43 (6H, s), 2.91 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.62-3.74 (2H, m), 4.19 <2H, t, J = 5.3 Hz), 4.88-4.97 (1H, m), 5.42 (1H, t, J = 4.1 Hz), 6.37 (1H, s), 7.04-7.13 (3H, m), 7.19-7.34(5H,m), 7.44 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.60 (IH, d, J = 9.8 Hz), 7.87(1H,d, J =2.1Hz).
Primer104
N-(5-terc-butil-2-metoksi-3-£3-[(1S,4R)-4-(3-p1peridin-1-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksf)-1^
tetrahidro- nafta len-1 -i I] -urei do}-feni I)- metansu Ifo n a mi d
[0992]
a. 2,2,2-trihloro-etfl estar (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoksf-fenil)-karbaminske kiseline (intermedijar
104a)
[0993]
[0994] NaOH (199 mg, 4.97 mmol) dodat je rastvoru ohlađenom u ledenom vodenom kupatilu N-[3-amino-5-(1,1-dimetiletil)-2-metoksifenil]-metansulfonamida (za referencu procedure videti W02010026096; 500 mg, 1.84 mmol). Ledeno vodeno kupatilo uklonjeno je i došlo je do potpunog rastvaranja reagenasa. Dodat je 2,2,2-trihloroetil hloroformat (380 ml, 2.76 mmol) i reakciona smeša zagrejana je do sobne temperature i mešana je 90 min. Reakciona smeša podeljena je na EtOAc i vodu. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO*) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-60% EtOAc u cikloheksanu, kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (620 mg, 75%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (metoda 1): Rt 3.98 min, m/z 445, 447, 449 [MH<*>].
b. N-(5-terc-butil-2-metoksiO-{3-[(1S,4R)-4-^ tetrahidro-naftalen-1-i l]-ureido]-fenil)-metansulfonamid (primer 104)
[0995] Smeša intermedijara 3c (50 mg, 0.14 mmol), intermedijara 104a (62 mg, 0.14 mmol) i DIPEA (48 ul, 0.27 mmol) u dioksanu (1.5 ml) mešana je 18 h na 70°C i onda 48 h na 80°C. Reakciona smeša razblažena je sa EtOAc i onda je sipana u vodu. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO<) i koncentrovani u vakuumu. Rezultujući ostatak je prečišćen pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 1-856 MeOH u DCM-u i onda pomoću HPLC-a (Cl8 X-izabrana kolona, 10-9856 gradijent MeCN u HA 0.156 HC02H), kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (19 mg, 2156). LCMS (metoda 5): Rt 4.47 min, m/z 662 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 1.25 (9H, s), 1.57-1.66 (2H, m), 1.69-1.78 (4H, m), 1.83-1.95 (1H, m), 1.98-2.24 (3H, m), 3.05 (3H, s), 3.15 (4H, t, J = 5.3 Hz), 3.69 (3H, s), 4.87-4.96 (1H, m), 5.59 (IH, t, J = 4.5 Hz), 6.94 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.9, 2.1 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.2, 6.7 Hz), 7.35-7.45 (4H, m), 7.60-7.69 (2H, m), 8.07 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz).
Primer 105
H5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazolOMl)-3-^ a]piridin-6-ilok5i]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea
[0996] a. N-benzhfdriHden-N"-(5-fluoro-3-metil-piridin-2-1l)-hidra2in (intermedijar 105a)
[0997]
[0998]Smeša 2-bromo-5-fluoro-3-metil-piridina (190 mg, 1.0 mmol), benzhidriliden-hidrazina (216 mg, 1.1 mmol), fenilboronske kiseline (5 mol%, 6 mg) i kalijumterc-butoksida(157 mg, 1.4 mmol) u anhidrovanom toluenu (6 ml) degasirana je parom argona, tretirana sa Pd(OAc)2(2 mol%, 5 mg) i racemat (1,1'-binaftaten-2,2'- diil)bis(difenilfosfin)
(2 mol%, 12 mg) i mešana je 1 h na 80"C. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša razblažena je sa EtOAc i isprana vodom praćena zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj osušen je (MgS0<) i koncentrovan u vakuumu. Rezultujući ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 1-10% MeOH u DCM-u praćen 100% DCM-om, kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (196 mg, 64%). LCMS (metoda 4): Rt 3.44 min,
m/z 306 [MH*].
b. (5-fluoro-3-metil-piridin-2-il)-hidrazin (intermedijar105b)
[0999]
[1000]Rastvor intermedijara 105a (194 mg, 0.635 mmol) u toluenu (13 ml) tretiran je sa HCl (37%, 3.5 ml) i zagrevan 1.5 h na 110° C. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana toluenom (x 3). Vodeni sloj ohlađen je do 0°C, neutralisan sa 5N NaOH i ekstrahovan pomoću DCM-a (x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO<) i koncentrovani u vakuumu kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (78 mg, 86%) kao srebrno-zelena čvrsta supstanca. LCMS (metoda 4): Rt 0.29 min, m/z 142 [MH<*>].
c. N'-<5-fluoro-3-metil-pir1din-2-il)-h1drazfd (S)-1-metil-pirolidin-2-karboksilne kiseline (intermedijar 105c)
[1001]
[1002]Rastvor intermedijara 105b (76 mg, 0.537 mmol), (S)-1-metilpirolidin-2-karboksilne kiseline (55 mg, 0.72 mmol) i HOBT (8 mg, 0.72 mmol) u anhidrovanom DCM-u (5 ml) tretiran je sa EDC (138 mg, 0.717 mmol) i mešan je 18 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Reakciona smeša razblažena je DCM-om i isprana zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je (MgSO,) i koncentrovan u vakuumu. Rezultujući ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 1-10% MeOH u DCM-u, kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (76 mg, 56%). 'H NMR (400 MHz, CDClj): 1.74-2.05 <3H, m), 2.15-2.33 (4H, m), 2.34-2.46 (1H, m), 2.52 (3H, s), 3.02-3.12 (IH, m), 3.15-3.25 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.08-7.18 (1H, m), 7.90 (IH, d, J = 2.8 Hz), 9.52 (IH, br s).
d. 6-fluoro-8-metil-3-((S)-1 -metil-pirolidin-2-il)-[ 1,2,4]tirazolo[4,3-a]p1r1din (intermedijar 105d)
[1003]
[1004] Heksahloroetan (141 mg, 0.587 mmol) dodat je u porcijama na sobnoj temperaturi izmešanom rastvoru intermedijara 105c (74 mg, 0.293 mmol), trietilamina (166 ul, 1.17 mmol) i trifenilfosfina (154 mg, 0.587 mmol) u THF-u (5 ml). Reakciona smeša mešana je 2 h na 80"C, onda je ohlađena do sobne temperature i isfiltrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i dobijeni ostatak prečišćen je pomoću SCX kertridža. Kertridž je ispran sa 10% MeOH u DCM-u i proizvod je eluiran sa 10% (2M NH3u MeOH) u DCM-u. Frakcije koje sadrže proizvod koncentrovane su u vakuumu i dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 1-10% MeOH u DCM-u, kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (59 mg, 86%) kao bezbojno ulje. 'H NMR (400 MHz, CDClj): 1.88-2.12 (3H, m), 2.15-2.53 (5H, m), 2.69 (3H, s), 3.28 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.01-4.15 (1H, m>, 6.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.50 (1H, s).
e. (1S,4R)-4-[8-metil-3-((S)-1-metil-piroHdin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi^ tetrahtdronaftalen-1-ilamin (intermedijar 105e)
[1005]
[1006]Smeša intermedijara A (44 mg, 0.267 mmol) i natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju, 29 mg, 0.729 mmol) u anhidrovanom DMF-u (1 ml) mešana je 20 min na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Reakcionoj smeši dodat je rastvor intermedijara 105d (57 mg, 0.243 mmol) u anhidrovanom DMF-u (2 ml) i mešanje je nastavljeno 2.5 h na 60° C. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša razblažena je sa EtOAc i sipana je u ledenu vodu. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi osušeni su (MgS04) i koncentrovani u vakuumu. Rezultujući ostatak prečišćen je na SCX kertridžu ispiranjem kertridža sa 10% MeOH u DCM-u i eluirajući proizvod sa 10% (2M NH3u MeOH) u DCM-u i onda pomoću FCC-a na silicijum dioksidu, koristeći 10% MeOH u DCM-u praćen sa 10% [2M NHju MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (53 mg, 58%). LCMS (metoda 1): Rt 0.38, 1.54 min, m/z 378 [MH'].
f. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H^ a]pirldin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-H}-urea (primer 105)
[1007] Smeša intermedijara 105e (53 mg, 0.14 mmol), 2,2,2-trihloro-etit estra (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (za referencu procedure videti Svnthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009 ; 67 mg, 0.168 mmol) 1 DIPEA (49 ul, 0.28 mmol) u DMF-u (2 ml) mešana je 1.5 h na 100°C pod atmosferom argona. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša razblažena je sa EtOAc i isprana zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je (MgS04) i koncentrovan u vakuumu. Rezultujući ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-100% EtOAc u cikloheksanu praćen 10% [2M NH3u MeOH] u EtOAc. Frakcije koje sadrže proizvod koncentrovane su u vakuumu i rezultujući ostatak je prečišćen pomoću HPLC-a (Cl 8 Phenomenex Gemini kolona, 5-98% gradijent MeCN u HA 0.1% NH40H), kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (52 mg, 74%). LCMS (metoda 5): Rt 3.76 min, m/z 633 [MH']. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.23 (9H, s), 1.75-2.30 (13H, m), 2.32 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.19 (1H, br s), 4.72-4.83 (1H, m), 5.30-5.38 (IH, m), 6.28 (1H, s), 7.03-7.11 (2H, m), 7.20-7.36 (8H, m), 8.00 (IH, s), 8.11 (1H, s).
Primer 106
1-{5-terc-butil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-i^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-fl]-urea
[1008]
a. 1-[5-terc-butil-2-(4-hidroksimetil-feml)-2H-pirazol-3-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-pipericrin-1-il-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirldin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-urea (intermedijar 106a)
[1009]
[1010] Smeša intermedijara 3c (100 mg, 0.28 mmol), intermedijara 33a (116 mg, 0.28 mmol) i DIPEA (96 ul, 0.55 mmol) u dioksanu (3 ml) mešana je 16 h na 80'C. Nakon hlađenja, reakciona smeša podeljena je na vodu i EtOAc. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSCU) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 1-10% MeOH u DCM-u, kako bi se nagradilo jedinjenje iz nastova (156 mg, 88%). LCMS (metoda 4): Rt 3.07 min, m/z 635 [MH<*>].
b. 1-[5-terc-butit-2-(4-hlorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4] triazolo[4,3-a]ptr1d1n-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea (intermedijar 106b)
[1011]
[1012] Rastvoru intermedijara 106a (150 mg, 0.25 mmot) ohlađenom u ledenom vodenom kupatilu u DCM-u (3 ml) dodata je DIPEA (107 ul, 0.61 mmol) praćena metansulfonil hloridom (29 ut, 0.37 mmot). Reakciona smeša mešana je 2 h. Nakon zagrevanja do sobne temperature, dodatna količina DIPEA (65 ul) i metansulfonil hlorida (30 ml) dodata je i mešanje je nastavljeno 2 h. Reakciona smeša je podetjena na DCM i vodu. Vodena faza je ekstrahovana sa DCM-om (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgS0<) i koncentrovani u vakuumu kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (kvantitativno). Proizvod je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (metoda 4): Rt 3.59 min, m/z 653 [MH<*>].
c. 1-{5-terc-butil-2-[4-(4-metU-p1perazin-1-ilmetil)-fenll]-2H-pirazol-3-ilJ-3-[(1S,4RH-(3-piperiđtn-1-i [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksf)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea (primer 106)
[1013] Rastvoru intermedijara 106b (0.25 mmol) u THF-u (2.5 ml) dodata je DIPEA (130 ul, 0.75 mmol) praćena N-metlrilpiperazinom (83 ul, 0.75 mmol). Reakciona smeša zagrevana je 18 h na 50°C u zatvorenoj epruveti, onda je ohlađena i podeljena na EtOAc i vodu. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO<) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-10% [2M NH3 u MeOH] u DCM-u, praćen HPLC-om (C 18 X-izabrana kolona, 10-98% gradijent MeCN u H20, 0.1% HCOjH), kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13 mg, 7%). LCMS (metoda 5): Rt 3.44 min, m/z 717 [MH<*>]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 1.27 (9H, s), 1.57-1.66 (2H, m), 1.68-1.77 (4H, m>, 1.79-1.95 (2H, m), 1.98-2.19 (5H, m), 2.22-2.46 (8H, m>, 3.14 (4H, t, J = 5.3 Hz), 3.49 (2H, s), 4.76-4.85 (IH, m), 5.54 (1H, t, J = 4.4 Hz), 6.33 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 9.8, 2.2 Hz), 7.25-7.47 (8H, m), 7.59-7.65 (2H,m),8.11 (1H, s).
Primer 107
[1014]
1-(3-terc-butil-1'-meitM^ [4,3-a]piridirt-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftaIen-1 -il]-urea
[1015] Rastvoru intermedijara 3c (100 mg, 0.27 mmol) u dioksanu (3 ml) dodata je DIPEA (90 ul, 0.55 mmol) praćena 2,2,2-trihloro-etil estrom (3-terc-butil-1'-metil-rH-[1,4']bipirazolil-5-il)-karbaminske kiseline (za referencu procedure videti na primer US6492529; 109 mg, 0.27 mmol). Reakciona smeša zagrevana je 18 h na 60 °C, onda je ohlađena i sipana u vodu. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgS04) i koncentrovani u vakuumu. Rezultujući ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-10% MeOH u DCM-u praćen prečišćavanjem sa MDAP (metoda 7), kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg, 61%). LCMS (metoda 5): Rt 4.05 min, m/z 609 [MH<4>]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.24 (9H, s), 1.54-1.66 (2H, m), 1.67-1.76 (4H, m), 1.81-2.18 (4H, m), 3.13 (4H, t, J = 5.2 Hz), 3.86 (3H, s), 4.78-4.87 (IH, m), 5.55 (1H, t, J = 4.1 Hz), 6.26 (IH, s), 7.10-7.18 (2H, m), 7.25-7.41 (4H, m), 7.58-7.64 (3H, m), 7.98-8.02 (2H, m).
Primer 108
1-[3-terc-butil-1'-(2-dimetilamino-etil)-1^
[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-urea
[1016]
a. 3-terc-butil-1'-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-rH-[1,4']bipirazolil-5-ilamin (intermedijar 108a)
[1017]
[1018]Smeši 4-jodo-1-[2-(tetrahidro-piran-2-ibksi)-etil]-1H-pirazola (za referencu procedure videti na primer VVO2010139731; 1.54 g, 4.81 mmol), 5-terc-butil-2H-pirazol-3-ilamina (668 mg, 4.81 mmol), bakar (I) jodida (45 mg, 0.24 mmol) i KiCOi (1.39 g, 10.1 mmol) dodat je rastvor toluena (5 ml), prethodno degasiranog pomoću pare argona. Onda je dodat (R,R)-(-)-N,N-dimetil-1,2-cikloheksandiamin (151 ul, 0.96 mmol) i reakciona smeša zagrevana je 2.5 h na 150°C pod mikrotalasnim zračenjem. Sirova reakciona smeša sipana je u vodu i ekstrahovana sa EtOAc (x 3). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgS04) i koncentrovani u vakuumu. Rezultujući ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-100% EtOAc u cikloheksanu, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.29 g, 81%). LCMS (metoda 1): Rt 2.31 min, m/z 334 [MH<*>].
b. 2,2,2-trihloroetil estar {3-terc-butil-r-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1 'H-[1,4']bipirazolil-5-it}-karbaminske kiseline (intermedijar 108b)
[1019]
[1020]Smeši intermedijara 108a (1.29 g, 3.87 mmol) u vodi (5 ml) i EtOAc (13 ml) dodat je NaOH (310 mg, 7.74 mmol). Nakon mešanja od 10 min, dodat je 2,2,2-trihloroetil hloroformat (640 ul, 4.65 mmol) i reakciona smeša mešana je 1 h na sobnoj temperaturi. Vodeni sloj ekstrahovan je sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSOi) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu koristeći gradijent od 0-75% EtOAc u cikloheksanu, kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (1.24 g, 63%). LCMS (metoda 4): Rt 3.92 min, m/z 508, 510 [MH<*>].
c.1-{3-terc-butil-r-[2-<tetrah1dro-pto^
[1,2,4]trfazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi )-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-urea(Intermedijar108c)
[1021]
[1022]Jedinjenje iz naslova pripremljeno je polazeći od intermedijara 3c i intermedijara 108b koristeći analogne procedure kao one koje su opisane za intermedijar 106a. LCMS (metoda 4): Rt 3.27 min, m/z 723.5 [MH<*>].
d. 1-[3-terc-butil-r-(2-hfdroks1-etil)-r
a]pirldin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea (intermedijar 108d)
[1023]
[1024] Rastvoru intermedijara 108c (170 mg, 0.23 mmol) u MeOH (2.5 ml) dodat je piridinijum p-toluensulfonat (118 mg, 0.47 mmol) i reakciona smeša zagrevana je 2 h na 60° C. Dobijena smeša sipana je u vodu i dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHC03. Vodena faza ekstrahovana je pomoću EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgS04> i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-10% MeOH u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (105 mg, 72%). LCMS (metoda 1): Rt 2.96 min, m/z 639 [MH'].
e.2-(3-terc-butil-5-{3-[(1S,4R)-4-(3-piperid naftalen-1-il]-ureido}-[1,4']bipirazolil-1'-1l)-etilestarmetansulfonskekiseline(intermedijar 108e)
[1025]
[1026]Rastvoru intermedijara 108d (105 mg, 0.16 mmol) ohlađenom u vodenom kupatilu in DCM-u (2 ml) dodata je DIPEA (43 ul, 0.25 mmol) praćena metansulfonil hloridom (15 ml, 0.20 mmol). Reakciona smeša mešana je 2 h i onda je usporena vodom. Vodena faza ekstrahovana je DCM-om (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO«) i koncentrovani u vakuumu kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (kvantitativno). Proizvod u narednom koraku korišćen je bez daljeg prečišćavanja. LCMS (metoda 4): Rt 3.09 min, m/z 717 [MH<*>].
f. 1-[3-terc-butil-r-(2-dimetilamino-e^
[1,2,4]triazolot4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea (primer 108)
[1027] Rastvoru intermedijara 108e (0.20 mmol) u THF-u (2 ml) dodat je dimetilamin (2M u MeOH, 0.8 ml, 1.6 mmol) i mešanje je nastavljeno 48 h na sobnoj temperaturi. Sirova reakciona smeša podeljena je na EtOAc i vodu. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vođenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO<) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-10% [2M NH3u MeOH] u DCM-u praćen prečišćavanjem sa MDAP (metoda 7), kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg, 15%). LCMS (metoda 5): Rt 3.34 min, m/z 666 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 1.24 (9H, s), 1.54-1.65 (2H, m), 1.67-1.77 (4H, m), 1.81-2.13 (4H, m), 2.16 (6H, s), 2.67 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.13 (4H, t, J = 5.3 Hz), 4.20 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.79-4.87 (1H, m), 5.55 (1H, t, J = 4.5 Hz), 6.26 (1H, s), 7.11-7.19 (2H, m), 7.26-7.41 (4H, m), 7.58-7.64 (3H, m), 7.99-8.05 (2H, m).
Primer 109
[1028]
N-[5-terc-butil-2-metoksl-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-metil-pirolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]plirdln-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il}-ureido)-fenil]-metansulfonamid formatna so
[1029]Smeša intermedijara 5c (122 mg, 0.33 mmol), intermedijara 104a (150 mg, 0.33 mmol) i DIPEA (87 ul, 0.50 mmol) u dioksanu (2 ml) mešana je 18 h na 60T i onda 48 h na 85°C. Lako isparljive supstance koncentrovane su u vakuumu i dobijeni ostatak prečišćen je pomoću MDAP (metoda 7) kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (88 mg, 40%). LCMS (metoda 5): Rt 3.41 min, m/z 662 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d»-DMSO): 1.24 (9H, s), 1.81-2.27 (10H, m), 2.28-2.40 (1H, m), 3.04 (3H, s), 3.11-3.18 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.99 (IH, t, J = 8.3 Hz), 4.83-4.99 (1H, m), 5.43 (1H, t, J = 4.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.25-7.44 (7H, m), 7.76 (1H, d, J = 10.3 Hz), 8.05 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.27 (1H, d, J - 2.1 Hz).
Primer 110
1-[5-terc-butil-2-(2-hidroksf-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((5)-2-metil-piperidin-1-l[)-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il}-urea
[1030]
a. 2-(5-am'no-3-terc-buti'-pirazol-1-il)-etanol (intermedijar110a)
[1031]
[1032] 2-hidrazino-etanol (2.98 ml, 44.0 mmol) dodat je izmešanom rastvoru 4,4-dimetil-3-okso-pentannitrila (5.0 g, 40.0 mmol) u EtOH (IMS ocena, 40 ml) na sobnoj temperaturi praćeno koncentrovanim HCl (0.4 ml). Reakciona smeša zagrejana 18 h do temperature refluksa, onda je ohlađena i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak mleven je sa pentanom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.4 g, kvantitativno) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS (metoda 3): Rt 0.81 min, m/z 184 [MH'].
b. 2,2,2-trfhloro-etil estar [5-terc-butil-2-(2-hidroksi-etil)-2H-pirazol-3-il]-karbaminske kiseline (Intermedijar 110b)
[1033]
[1034]2,2,2-trihloroetil hloroformat (3.24 ml, 23.5 mmol) dodat je ukapavanjem u periodu od 5 min rastvoru intermedijara 110a (4.11 g, 22.4 mmol) u NaOH (1M u vodi, 33.6 ml, 33.6 mmol) i EtOAc (35 ml) ohlađenom na 0'C pod atmosferom argona. Reakciona smeša mešana je 5 h na sobnoj temperaturi. Dodato je još 2,2,2-trihloroetil hloroformata (462 ul) i mešanje na sobnoj temperaturi nastavljeno je još 16 h. Dodato je još NaOH (IM u vodi, 15 ml) i 2,2,2-trihloroetil hloroformata (462 ul) i mešanje na sobnoj temperaturi nastavljeno je još 1 h. Vodeni sloj ekstrahovan je sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO«) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak rastvoren je u cikloheksanu (100 ml) i ostavljen je da stoji 5 dana. Dobijena suspenzija isfiltrirana je i čvrsta supstanca sakupljena filtracijom isprana je dodatnim cikloheksanom nagrađujući jedinjenje iz naslova (3.64 g, 4556) kao belu čvrstu supstancu. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći smešu 5056 EtOAc u cikloheksanu, i onda je podeljen na DCM i vodu. Organski sloj osušen je kroz fazu separacije i koncentrovan je u vakuumu kako bi se nagradilo dodatno jedinjenje iz naslova (1.43 g, 1856) kao narandžasta guma. LCMS (metoda 3): Rt 3.72 min, m/z 358 [MH'].
c. ^[5-te^c-butil-2-(2-hidroksi-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-pipe^idin-1-il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]pfridin-6-1loksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea(primer 110)
[1035] Smeša intermedijara 110b (143 mg, 0.40 mmol), intermedijara 81d (1151mg, 0.40 mmot) i DIPEA (82 ul, 0.50 mmol) u dioksanu (5 ml) mešana je 4 h na 100°C. Nakon hlađenja, reakciona smeša koncentrovana je u vakuumu i onda je podeljena na vodu i DCM. Vodena faza ekstrahovana je DCM-om (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni kroz fazu separacije i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 3-1556 MeOH u DCM-u praćeno prečišćavanjem sa MDAP (Metoda 7), kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (36 mg, 15%) kao staklasta beta čvrsta supstanca. LCMS (metoda 5): Rt 4.02 min, m/z 587 [MH-]. 'H NMR (400 MHz, d^-DMSO): 0.92 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.21 (9H, s), 1.44-1.57 (2H, m), 1.60-1.74 (2H, m), 1.74-1.87 (2H, m), 1.88-2.22 (4H, m), 2.86-2.96 (1H, m), 3.12-3.20 (2H, m), 3.63-3.71 (2H, m), 3.95 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.82-4.91 (1H, m), 5.00 (1H, br s), 5.54 (1H, t, J = 4.3 Hz), 6.07 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J - 9.8, 2.2 Hz), 7.26-7.32 (1H, m), 7.35-7.42 (3H, m), 7.65 (IH, d, J = 10.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.19-8.23 (1H, m).
Primer 111
[1036]
1-(5-terc-buitl-izoksazolO-il)0-{(1S^ piridin-6-i loksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1 -il}-urea
[1037] Jedinjenje iz naslova pripremljeno je polazeći od intermedijara 81 d i 2,2,2-trihloro-etil estra (5-terc-butil-izoksazol-3-il)-karbaminske kiseline (za referencu procedure videti WO2006O91671) koristeći analogne procedure kao one koje su opisane u primeru 110, korak c. LCMS (metoda 5): Rt 4.67 min, m/z 544 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J =6.3Hz), 1.28 (9H, s), 1.44-1.57 (2H, m), 1.60-1.73 (2H, m), 1.74-1.86 (2H, m), 1.88-2.22 (4H, m), 2.86-2.94 (1H, m), 3.12-3.20 (2H, m), 4.86-4.95 (1H, m), 5.54 (1H, t, J = 4.2 Hz), 6.40 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.21-7.26 (1H, m>, 7.27-7.33 (1H, m), 7.34-7.42 (3H, m), 7.64 (1H, dd, J = 9.8, 0.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.10 Hz), 9.31 (1H, s).
Primer 112
[1038]
1-[3-terc-butil-r-(2-morfoli^ a]pi rf di n -6-i loksi)-1,2,3,4-tet ran fd ro- naftalen-1 -i I ] - u rea f or matn a so
[1039] Jedinjenje iz naslova pripremljeno je polazeći od intermedijara 108e i morfolina koristeći analogne procedure koje su opisane u primeru 108. LCMS (metoda 5): Rt 3.37 min, m/z 708 [MH']. 'H NMR (400 MHz, d4-DMSO): 1.24 (9H, s), 1.55-1.65 (2H,m), 1.67-1.76 (4H, m),1.79- 2.19 (4H, m), 2.41 (4H, d, J = 4.7 Hz), 2.72 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.13 (4H, t, J - 5.3 Hz), 3.53 (4H, t, J = 4.6 Hz), 4.23 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.78-4.87 (1H, m), 5.55 (1H, t, J = 4.4 Hz), 6.25 (1H, s), 7.11-7.18 (2H, m), 7.25-7.41 (4H, m), 7.58-7.64 (3H, m), 8.00 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.16 (1H, s).
Primer 113
1 -[3-terc-butil-1'-(3-dimetilamino-propil)-1' H-[ 1,4' ]bipirazolil-5-il]-3-[(1S, 4R)-4-(3-pfperidin-1-il-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-U]-urea formatna so
[1040] a. 4-j<xJo-1-[3-(tetfahidro-<p>lran-2-iloksO-propil]-1H-pirazol (intermedijar 113a)
[1041]
[1042] Smeši 4-jodo-1H-pirazol (2.0 g, 10.3 mmol) i Cs;C03(5.04 g, 15.5 mmol) u MeCN (28 ml) dodat je 2-(3-bromopropoksi)tetrahidro-2H-piran (1.84 ml, 10.8 mmol) i smeša je mešana preko noći. Sirova reakciona smeša sipana je u vodu i ekstrahovana sa EtOAc (x 3). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgS04) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-8056 EtOAc u cikloheksanu, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.95 g, 8156). 'H NMR (300 MHz, CDCl,): 150-1.58 (4H, m), 1.65-1.90 (2H, m). 2.12 (2H, qn, J = 6.4 Hz), 3.35 <1H, dt, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.46-3.54 (IH, m), 3.73 (IH, dt, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.80-3.88 (IH, m), 4.26 (2H, td, J = 6.9, 1.5 Hz), 4.54 (IH, dd, J = 4.5, 3.1 Hz), 7.46 (1H, s), 7.50 (1H, s).
b. 3-terc-butil-1'-[3-(tetrahidro-piran-Z-iloksi)-propil]-1'H-[1,4']bipirazolil-5-ilamin (intermedijar 113b)
[1043]
[1044] Smeši intermedijara 113a (1.50 g, 4.46 mmol), 5-terc-butil-2H-pirazol-3-ilamina (620 mg, 4.46 mmol), bakar (1) jodida (42 mg, 0.22 mmol) i K3COj (1.29 g, 9.37 mmol) dodat je rastvor toluena (4.6 ml) koji je prethodno degasiran pomoću pare argona. Onda je dodat (R,R)-(-)-N,N'-dimetil-1,2-cikloheksaneiamin (141 ul, 0.89 mmol) i reakciona smeša zagrevana je 2.5 h na 140 'C pod mikrotalasnim zračenjem. Sirova reakciona smeša sipana je u vodu i ekstrahovana sa EtOAc (x 3). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgS04) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-100% EtOAc u cikloheksanu, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.14 g, 73%). LCMS (metoda 4): Rt 2.34 min, m/z 348 [MH*].
c. 2,2,2-trihloroetil estar {3-terc-butil-1 '-[3-(tetrahidro-piran-2-floksi)-propil]-1'H-[1,4-]bipirazolil-5-il)-karbaminske kiseline (intermedijar 113c)
[1045]
[1046]Izmešanom rastvoru intermedijara 113b (1.14 g, 3.28 mmol) u vodi (6 ml) i EtOAc (12 ml) dodat je NaOH (263 mg, 6.57 mmol). Nakon 10 min, dodat je 2,2,2-trihloroetil hloroformat (543 ul, 3.94 mmol) i reakciona smeša mešana je 1 h na sobnoj temperaturi. Vodeni sloj ekstrahovan je sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSOt) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-100% EtOAc u cikloheksanu, kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (1.57 g, 91%). LCMS(metoda 4):Rt 3.99 min, m/z 522, 524 [MH'].
d. 1-{3-terc-butil-r-[3-(tetrah1dro^
[1,2,4]trfazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-urea (Intermedijar 113d)
[1047]
[1048]Jedinjenje iz naslova pripremljeno je polazeći od intermedijara 3c i intermedijara 113c koristeći analogne procedure kao one koje su opisane u intermedijaru 106a. LCMS (metoda 4): Rt 3.34 min, m/z 737 [MH<*>].
e. 1-[3-terc-butil-r-(3-hidroksi-propil)-1'H-[1,4']bipirazolil-5-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-1l-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-urea (intermedijar 113e)
[1049]
[1050]Rastvoru intermedijara 113d (263 mg, 0.36 mmol) u MeOH (2.5 ml) dodat je piridinijum p-toluensulfonat (179 mg, 0.71 mmol) i reakciona smeša zagrevana je 3 h na 60 ° C. Dobijena smeša sipana je u vodu i dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCOj. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3) i kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO«) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 3-10% MeOH u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (163 mg, 70%). LCMS (metoda 4): Rt 3.00 min, m/z 653 [MH'].
f, 3-(3-terc-but1l-5-{3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin^
naftalen-1-il]-ureido}-[1,4']bipirazolil-1'-il)-propil estar metansulfonske kiseline (Intermedijar 113f)
[1051]
[1052]Ohlađenom rastvoru intermedijara 113e (163 mg, 0.25 mmol) u ledenom vodenom kupatilu u DCM-u (3 ml) dodata je DIPEA (174 ul, 1.0 mmol) praćena metansulfonil hloridom (39 ul, 0.50 mmol). Reakciona smeša mešana je 1 h i onda je usporena vodom. Vodena faza ekstrahovana je DCM-om (x 3) i kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSOi) i koncentrovani u vakuumu kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (kvantitativno). Proizvod je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (metoda 4): Rt 3.12 min, m/z 731 [MH'].
g. l-[3-terc-butfl-1'-(3-dim^^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-1toksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il>ureaform so (primer 113)
[1053] Rastvoru intermedijara 113f (0.125 mmol) u THF-u (1.5 ml) dodat je dimetilamin (2M in MeOH, 0.5 ml, 1.0 mmol) i reakcija je mešana 24 h na 50 °C. Sirova reakciona smeša ohlađena je i podeljena na EtOAc i vodu. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3) i kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO<) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0- 10% [2M NH3in MeOH] u DCM-u, praćen MDAP (Metoda 7) prečišćavanjem, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 12%). LCMS (metoda 5): Rt 3.36 min, m/z 680 [MH']. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.21 (9H, s), 1.54-1.65 (2H, m), 1.67-1.77 (4H, m), 1.81-1.95 (4H, m), 1.99-2.07 (4H, m) 2.08 (6H, s), 2.16 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.10 (4H, t, J = 5.2 Hz), 4.09 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.79 (1H, td, J = 8.4, 5.5 Hz), 5.51 (1H, t, J = 4.5 Hz), 6.21 (1H, s), 7.09-7.14 (2H, m), 7.22-7.37 (4H, m), 7.55-7.62 (3H, m), 7.97-8.01 (2H, m), 8.22 (0.4H, brs).
Primer 114
[1054]
1-[3-terc-butil-1'-(3-morfolin-4-il-propil)-1'H-[1,4']bipirazolil-5-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperid1n-1-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea formatna so
[1055] Jedinjenje iz naslova pripremljeno je polazeći od intermedijara 113f i morfolina koristeći analogne procedure kao one koje su opisane u primeru 113. LCMS (metoda 5): Rt 3.36 min, m/z 722 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.20 (9H, s), 1.54-1.60 (2H, m), 1.65-1.72 (4H, m), 1.80-1.96 (4H, m), 1.98-2.10 (4H, m) 2.22 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.24-2.30 (4H, m), 3.10 (4H, t, J = 5.2 Hz), 3.50 (4H, t, J = 4.6 Hz), 4.09 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.79 (1H, td, J = 8.4, 5.5 Hz), 5.51 (1H, t, J = 4.5 Hz), 6.21 (1H, s), 7.10-7.15 (2H, m), 7.22-7.36 (4H, m), 7.55-7.62 (3H, m), 7.97-8.01 (2H, m), 8.22 (0.3H, brs).
Primer 115
1-{(1S,4R)-4-[3-((2S.6R)-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridfn-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}-3-(3-fluoro-5-morfolin-4-il-fenil)-urea
[1056] a. 2,2,2-trihloro-etil estar (3-fluoro-5-morfolin-4-it-feml)-otrbaminske kiseline (intermedijar 115a)
[1057]
[1058] 2,2,2-trihloroetil hloroformat (1.05 ml, 7.65 mmol) dodat je ledeno hladnom rastvoru 3-fluoro-5- morfolin-4-ilanilina (videti referencu procedure u EP1102743; 1.0 g, 5.10 mmol) i trietilamina (1.77 ml, 10.2 mmol) u THF-u (25 ml). Reakicona smeša mešana je 1.5 h na sobnoj temperaturi, onda je usporena vodom. Vodeni sloj ekstrahovan je sa EtOAc (x 3) i kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSOO i koncentrovani u vakuumu kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (1.89 g, 99%) kao bistro ulje. LCMS (metoda 3): Rt 3.75 min, m/z 371, 373 [MH'].
b. 1 -{(1 S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-pipeirdin-1 -il)-[ 1,2,4] triazolo [4,3-a]piridin-6-iloksi ]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-3-(3-fluoro-5-morfolin-4-il-fenil)-urea (primer 115)
[1059] Jedinjenje iz naslova pripremljeno je polazeći od intermedijara 96c i intermedijara 115a koristeći analogne procedure kao one koje su opisane u primeru 99. LCMS (metoda 5): Rt 4.70 min, m/z 614 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, dn-DMSO): 0.55 (3H, d, J =6.3 Hz), 0.59 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.35-1.53 (3H, m), 1.63-1.69 (2H, m), 1.72-1.78 (1H, m), 1.82-1.99 (2H, m), 2.00-2.13 (2H, m), 3.03 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.08-3.20 (2H, m), 3.65-3.69 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.80-4.88 (1H, td, J = 8.7, 5.5 Hz), 5.50 (1H, t, J = 4.0 Hz), 6.31 (1H, dt, J = 12.4, 2.0 Hz), 6.68 (IH, br s), 6.71 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.81 (1H, dt, J = 11.3, 1.9 Hz), 7.18-7.25 (2H, m), 7.29-7.37 (3H, m), 7.62 (1H, dd, J =9.8, 0.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.51 (IH, s).
Primer 116
[1060]
1-[5-tert-butil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metll-pirjeridm-1-il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea
[1061]Rastvor primera 110 (80 mg, 0.136 mmol), DIPEA (71 ul, 0.409 mmol) i metansulfonil hlorida (26 ul, 0.34 mmol) u DCM-u (3 ml) mešan je 90 min na sobnoj temperaturi. Dodatna DIPEA (71 ul) i metansulfonil hlorid (26 ul) dodati su i mešanje je nastavljeno 1 h. Dodati su voda (1 ml) i zasićeni vodeni rastvor NaHCO](2 ml) i reakciona smeša snažno je mešana 30 min. Vodena faza ekstrahovana je DCM-om (x 3) i kombinovani organski slojevi osušeni su kroz fazu separacije i koncentrovana je u vakuumu. Dobijeni ostatak rastvoren je u DMF-u (2 ml) i morfolinu (36 pl, 0.41 mmol) i zagrevan je 18 h na 75°C. Nakon hlađenja, lako isparljive supstance koncentrovane su u vakuumu i dobijeni ostatak nanešen je na SCX kertridž. Kertridž je ispran sa MeOH i proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH. Frakcije koje sadrže proizvod kombinovane su i koncentrovane u vakuumu i dobijeni ostatak prečišćen je pomoću MDAP (metoda 7) kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (23 mg, 26%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (metoda 5): Rt 3.48 min, m/z 656 [MH*]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.92 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.21 (9H, s), 1.46-1.58 (2H, m), 1.63-1.73 (2H, m), 1.74-1.87 (2H, m), 1.89-2.02 (2H, m), 2.02-2.24 (2H, m), 2.35-2.43 (4H, m), 2.63 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.87-2.97 (IH, m), 3.14-3.22 (2H, m), 3.55 (4H, t, J =4.5 Hz), 4.01 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.82-4.92 (1H, m), 5.51-5.57 (1H, m), 6.04 (1H, s), 7.10 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (IH, dd, J = 9.8, 2.2 Hz), 7.27-7.42 (4H, m), 7.65 (IH, d, J = 9.9 Hz), 7.72 (1H, s), 8.37-8.45 (1H, m).
Primer 117
[1062]
1-ciklopropfl-3-{{1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimeti
tetrahidro-naftalen-1 -il]-urea formatna so
[1063]Jedinjenje iz naslova pripremljeno je polazeći od intermedijara 96c i 4-nitrofenil ciklopropilkarbamata (kao referencu procedure videti WO2007/72158) koristeći analogne procedure kao one koje su opisane u primeru 99. LCMS (metoda 5): Rt 4.70 min, m/z 614 [MH']. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.31-0.35 (2H, m), 0.52-0.60 (8H, m), 1.33-1.56 (3H, m), 1.63-1.70 (2H, m), 1.73-1.88 (3H, m), 1.94-2.11 (2H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 4.78 (1H, td, J = 8.6, 6.8 Hz), 5.47 (IH, t, J = 3.8 Hz), 6.07 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.24 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.15-7.22 (2H, m), 7.27-7.32 (3H, m), 7.62(IH, d,J = 9.8 Hz), 7.84 (IH, d, J = 1.7 Hz), 8.12 (0.6H, brs).
Primer 118
[1064]
1-[5-terc-butil-2-<2-hidro^^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]p1r1di^
[1065]Smeša intermedijara 96c (160 mg, 0.41 mmol), intermedijara 110b (142 mg, 0.41 mmol)iDIPEA (142 ul, 0.82 mmol)udioksanu (5 ml) mešana je preko noći na 80"C. Nakon hlađenja, reakciona smeša podeljena je na vodu i DCM. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgS04) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 1 -&% MeOH u DCM-u praćen prečišćavanjem sa MDAP (metoda 7), kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (86 mg, 32%) kao staklasta bela čvrsta supstanca. LCMS (metoda 5): Rt 4.32 min, m/z 601 [MH']. 'H NMR (400 MHz, ds-DMSO>: 0.55 (3H, d, J = 6.2 Hz), 0.58 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.17 (9H, s), 1.35-1.55 (3H, m), 1.63-1.69 (2H, m), 1.73-1.79 (IH, m), 1.82-2.00 (2H, m), 2.00-2.13 (2H, m), 3.09-3.19 (2H, m), 3.62 (2H, br s), 3.90 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.82 (IH, td, J = 8.6, 5.7 Hz), 4.92-4.98 (1H, br s), 5.50 (1H, t, J = 4.2 Hz), 6.02 (IH, s), 7.04 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.8, 2.3 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.30-7.36 (3H, m), 7.62 (IH, dd, J = 9.7, 0.6 Hz), 7.86 (1H, d, J =2.1Hz),8.14(1H, s).
Primer 119
1-{5-terc-butil-2-[1-(2-dimet1lamino-etil)-1H-imfdazol-4-ll]-2H-pirazol-3-il}-3-[(1S,4R)-4-(3-piperi
[ 1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetra hl dro-naftalen-1 -il]-urea
[1066]
a. 4-jodo-1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1H-1midazol i 5-jodo-1-[2-(tetrahidro-piran-2-lloksi)-etil]-1H-imidazol (intermedijar 119a)
[1067]
[1068]Ledeno hladnoj smeši 4-jodo-1H-imidazola (1.0 g, 5.13 mmol) i natrijum hidroksida (226 mg, 5.64 mmol) u DMF-u (10 ml) dodat je 2-(2-bromotoksi)tetrahidro-2H-piran (1.18 ml, 5.64 mmol) i smeša je mešana preko noći. Sirova reakciona smeša sipana je u vodu i ekstrahovana pomoću EtOAc (x 3). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSOi) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 20-100% EtOAc u cikloheksanu, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.50 g, 91%) kao smeša regioizomera u odnosu 2:1. LCMS (metoda 4): Rt 2.03 min, m/z 323 [MH<*>].
b. 5-terc-buyi-2-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-lloksi)-etil]-1H-imidazol-4-il}-2H-pirazot-3-ilamin(intermedijar119b)
[1069]
[1070]Smeši intermedijara 119a (1.50 g, 4.66 mmol), 5-terc-butil-2H-pirazol-3-ilamina (648 mg, 4.66 mmol), bakar(l)jodida (44 mg, 0.23 mmol) i K2C03(1.35 g, 9.78 mmol) dodat je rastvor toluena (10 ml), prethodno degasiran parom argona. Onda je dodat (R,R)-(-)-N,N'-dimetil-1,2-rikloheksandiamin (147 ul, 0.93 mmol) i reakciona smeša zagrevana je 3 h na 150'C pod mikrotalasnim zračenjem. Sirova smeša sipana je u vodu i ekstrahovana je sa EtOAc (x 3). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgS04) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-100% EtOAc u cikloheksanu, kako bi se dobio proizvod koji sadrži jedinjenje iz naslova (550 mg) u smeši sa neizreagovalim izomerom 5-jodo-1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1H-imidazola. LCMS (metoda 4): Rt 2.32 min, m/z 334 [MH<*>].
c. 2,2,2-trihloro-etil estar (5-terc-butil-2-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1 H-imidazol-4-il}-2H-pirazol-3-il)-karbaminskekiseline (intermedijar119c)
[1071]
[1072]Smeši intermedijara 119b (550 mg) u vodi (3 ml) i EtOAc (6 ml) dodat je NaOH (132 mg, 3.30 mmol). Nakon 10 min mešanja, dodat je 2,2,2-trihloroetil hloroformat (273 ul, 1.98 mmol) i reakciona smeša mešana je 2 h na sobnoj temperaturi. Vodeni sloj ekstrahovan je sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO«) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-80% EtOAc u cikloheksanu, kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (175 mg). LCMS (metoda 4): Rt 4.54 min, m/z 508, 510 [MH-].
d. 1-(5-terc-butil-2-{1-[2-(tetrahidro-p1ran-2-iloksi)-etil]-1H-imidazol-4-il}-2H-pirazot-3-il)-3-[(1S,4R
piperidin-1-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1-1l]-urea (intermedfjar 119d)
[1073]
[1074]Jedinjenje iz naslova pripremljeno je polazeći od intermedijara 3c i intermedijara 119c koristeći analogne procedure kao one koje su korišćene za intermedijar 106a. LCMS (metoda 4); Rt 5.52 min, m/z 723 [MH<*>].
e. 1-{5-terc-butil-2-[1-(2-hidroksi-etilH^
[ 1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi )-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-urea (intermedijar 119e)
[1075]
[1076]Rastvoru intermedijara 119d (135 mg, 0.19 mmol) u MeOH (2 ml) dodat je piridinijum p-toluensulfonat (94 mg, 0.37 mmot) i reakciona smeša zagrevana je 3 h na 60" C. Dobijena smeša sipana je u vodu i dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCOj. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO.) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 2-10% MeOH u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (65 mg, 53%). LCMS (metoda 4): Rt 2.96 min, m/z 639 [MH'].
f. 2-[4-(3-terc-butil-5-{3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-iK^ naf*alen-1-1l]-ureido}-pirazol-1-il)-irnidazol-1-il]-etil estar metansulfonske kiseline (intermedijar119f)
[1077]
[1078] Rastvoru ohlađenom u ledenom vodenom kupatilu intermedijara 119e (65 mg, 0.10 mmol) u DCM-u (1.5 ml) dodata je DIPEA (71 ul, 0.41 mmol) praćena metansulfonil hloridom (16 ul, 0.20 mmol). Reakciona smeša mešana je 1 h, a onda usporena vodom. Vodena faza ekstrahovana je DCM-om (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgS04) i koncentrovani u vakuumu kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (kvantitativno). Proizvod je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (metoda 4): Rt 3.23 min, m/z 717 [MH+].
g. 1-{5-terc-butil-2-[1-(2-dimetilamina-etil)-^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea (primer 119)
[1079] Rastvoru intermedijara 119f (0.10 mmol) u THF-u (2 ml) dodat je dimetilamin (2M in MeOH, 0.4 ml, 0.8 mmol) i reakcija je mešana 24 h na 50'C. Sirova reakciona smeša ohlađena je i podeljena na EtOAc i vodu. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO<) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-10% [2M NHju MeOH] u DCM-u praćen HPLC-om (XBridge C18 kolona, 30-98% MeCN u H20, 0.1% NH4OH), kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12 mg, 18%). LCMS (metoda 5): Rt 3.43 min, m/z 666 [MH*]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.21 (9H, s), 1.54-1.60 (2H, m), 1.65-1.71 (4H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 1.95-2.05 (1H, m) 2.13 (6H, s), 2.13-2.16 (IH, m), 2.55 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.10 (4H, t, J = 5.2 Hz), 4.05 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.86 (1H, td, J = 8.4, 5.5 Hz), 5.51 (IH, t, J = 4.5 Hz), 6.32 (IH, s), 7.12 (1H, dd, J = 10.0, 1.9 Hz), 7.20-7.25 (2H, m>, 7.28-7.36 (3H, m), 7.56-7.59 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.90 (IH, d, J = 8.6 Hz), 9.63 (1H, br s).
Primer 120
1-[5-terc-butil-2-(2-hidroksi-et^ a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-urea
[1080]
a. N'-(5-fluoro-pirldin-2-il)-hidrazid (S)-1-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline (intermedijar 120a)
[1081]
[1082] Rastvoru (S)-1-metil-pipeirdin-2-karboksilne kiseline (250 mg, 1.74 mmot) i (5-fluoro-piridiri-2-il)-hidrazina (244 mg, 1.92 mmol) u DCM-u (20 mt) dodati su HATU (790 mg, 2.09 mmol) i DIPEA (606 ul, 3.48 mmol) i reakcija je mešana 18 h. Reakcija je onda zagrevana 1 h na 45°C i podeljena je na EtOAc i vodu. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSOO i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-109S [2M NH3in MeOH] u DCM-u kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (272 mg, 6256). LCMS (metoda 4): Rt 0.87 min, m/z 253 [MH'].
b. 6-fluoro-3-((S)-1-metil-piperidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (intermedijar 120b)
[1083]
[1084] Heksahloroetan (505 mg, 2.14 mmol) dodat je u porcijama u periodu od 5 min na sobnoj temperaturi izmesanom rastvoru intermedijara 120a (270 mg, 1.07 mmol), trietilamina (595 ul, 4.28 mmol) i trifenilfosfina (560 mg, 2.14 mmol) u THF-u (10 ml). Reakciona smeša mešana je 1.5 h i onda je razblažena metanolom i nanešena na SCX kertridž. Kertridž je ispran sa MeOH i proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH i koncentrovan je u vakuumu. Dobijen ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-896 [2M NHju MeOH] u EtOAc kako bi se dobilo jedinjenje iz nastova (105 mg, 4256). 'H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.34-1.51 (IH, m), 1.62-1.92 (5H, m), 2.00 (3H, s), 2.20 (IH, td, J - 11.4, 3.7 Hz), 3.06 (1H, m), 3.87 (1H, dd, J = 10.9, 3.3 Hz), 7.18 (IH, ddd, J = 9.8, 7.6, 2.3 Hz), 7.71 (1H, ddd, J = 9.9, 5.0, 0.7 Hz), 8.75-7.79 (1H, m).
c. (1S,4R)-4-[3-<(S)-1-metil-piperidin-2-ilH1,2^ ilamin (Intermedijar 120c)
[1085]
[1086] Suspenziji natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju, 54 mg, 1.34 mmot) u DMF-u (1 ml) dodat je intermedijar A (88 mg, 0.54 mmol) i reakciona smeša mešana je 20 min. Rastvor intermedijara 120b (105 mg, 0.45 mmot) u DMF-u (1 mt) dodat je i reakciona smeša zagrevana je 90 min na 60°C. Nakon hlađenja, reakciona smeša usporena je pažljivim dodavanjem MeOH i onda je nanešena na SCX kertridž. Kertridž je ispran sa MeOH i proizvod je eluiran pomoću 2M NHj u MeOH. Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane u vakuumu i dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-10% [2M NHju MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (77 mg, 45%). 'H NMR (400 MHz, CDCU): 1.38-1.51 (1H, m), 1.52-1.90 (6H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.03 (3H, s), 2.04-2.15 (1H, m), 2.15-2.22 (1H, m), 2.33-2.44 (1H, m), 2.99-3.06 <1H, m), 3.82 (1H, dd, J = 11.3, 3.2 Hz), 3.99 (IH, dd, J = 7.9, 5.1 Hz), 5.23 (IH, t, J = 4.5 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 9.9, 2.2 Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 7.34-7.41 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 9.9, 0.7 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.2 Hz).
d. 1-[5-terc-butfl-2-(2-hfdroks^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea (primer 120)
[1087] Smeša intermedijara 120c (35 mg, 0.10 mmol), intermedijara 110b (54 mg, 0.15 mmot) i DIPEA (53 ul, 0.30 mmol) u dioksanu (1 ml) mešana je preko noći na 50°C. Nakon hlađenja, reakciona smeša nanešena je na SCX kertridž. Kertridž je ispran pomoću MeOH i proizvod je eluiran sa 2M NHju MeOH. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 1-8% MeOH u DCM-u praćen MDAP (metoda 7) prečišćavanjem, kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (4 mg, 7%) kao staklasta bela Čvrsta supstanca. LCMS (metoda 5): Rt 3.02 min, m/z 586 [MH']. 'H NMR (400 MHz, d«-MeOD): 1.20-1.30 (2H, m), 1.25 (9H, s), 1.40-1.52 (1H, m), 1.63-1.83 (3H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.06-2.20 (3H, m), 2.24 (1H, td, J = 11.7, 3.1 Hz), 2.31-2.38 (IH, m), 3.04-3.09 (IH, m), 3.76-3.81 (IH, m), 3.81 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.08 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.98 (1H, dd, J = 8.1, 6.5 Hz), 5.36 (IH, t, J = 3.8 Hz), 6.12 (1H, s), 7.24 (IH, t, J = 7.4 Hz), 7.28-7.37 (3H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.66 (IH, dd, J = 9.9, 0.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.9 Hz).
Primer 121
1-[5-terc-butil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-[(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetll-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea
[1088]
a. 2-[ 3-terc-butf l-5-(3-[( 1 S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetH-piperidf n-1 -il)-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a] ptrfdin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-ureido)-pirazol-1-il]-etil estar metansulfonske kiseline (intermedijar 121a)
[1089]
[1090] Rastvoru primera 118 (43 mg, 0.07 mmol) u DCM-u (1.5 ml) ohlađenom u ledenom vodenom kupatilu dodata je DIPEA (49 ul, 0.18 mmol) praćena metansulfonil hloridom (11 ul, 0.11 mmol). Reakciona smeša mešana je 1 h i onda usporena vodom. Vodena faza ekstrahovana je DCM-om (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSCM i koncentrovani su u vakuumu kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (kvantitativno). Proizvod je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (metoda 4): Rt 3.38 min, m/z 679 [MH<*>].
b. 1-[5-terc-butil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-2H-pfrazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimeti [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea (primer 121)
[1091] Rastvoru intermedijara 121a (0.07 mmol) u THF-u (2 ml) dodati su DIPEA (50 ul, 0.29 mmol) i morfolin (25 ul, 0.29 mmol) i reakcija je mešana 24 h na 50°C. Sirova reakciona smeša ohlađena je i podeljena na EtOAc i vodu. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3) i kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSOi) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-1096 [2M NH3u MeOH] u DCM-u praćen MDAP (metoda 7) prečišćavanjem, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (19 mg, 39%). LCMS (metoda 5): Rt 3.65 min, m/z 670 [MH']. 'H NMR (400 MHz, dt-DMSO): 0.56 (3H, d, J = 6.2 Hz), 0.59 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.16 (9H, s), 1.37-1.55 (3H, m), 1.63-1.69 (2H, m), 1.73-1.79 (IH, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.04-2.10 (2H, m), 2.34 (4H, t, J = 4.5 Hz), 2.57 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.09-3.19 (2H, m), 3.50 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.95 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.82 (1H, td, J - 8.6, 5.7 Hz), 5.50 (1H, t, J = 4.2 Hz), 5.99 (1H, s), 6.92 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.18 (IH, dd, J = 9.8, 2.3 Hz), 7.20-7.26 (IH, m), 7.30-7.36 (3H, m), 7.62 (1H, dd, J = 9.7, 0.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.19 (IH, s).
Primer 122
1-{(1S,4R)-4-[3-(8-aza-biciklo[3.2.1]oct-8-1l)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetra hidro-naftalen-1-il}-3-{5-terc-butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-urea formatna so
[1092] a. 8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karbonil hlorid (intermedijar 122a)
[1093]
[1094]Ohlađenom rastvoru (10°C) 8-aza-biciklo[3.2.1]oktana (295 mg, 2.00 mmol) i piridina (486 ul, 6.02 mmol) u DCM-u (10 ml) dodat je trifozgen (595 mg, 2.00 mmol) u porcijama. Dozvoljeno je da reakcija dostigne sobnu temperaturu i mešana je preko noći. Smeša je usporena sa HCl (1M vodeni rastvor, 10 ml) i mešana je 30 min. Vodena faza ekstrahovana je DCM-om (x 3) i kombinovani organski slojevi isprani su sa HCl (1M vodeni rastvor), zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO«) i koncentrovani u vakuumu, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (244 mg, 70%). 'H NMR (400 MHz, CDClj): 1.46-1.70 (4H, m), 1.72-1.92 (5H, m), 2.04-2.11 (2H, m), 4.39-4.44 (2H, m).
b.N'-(5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazid 8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilne kiseline (intermedijar122b)
[1095]
[1096]Rastvoru intermedijara 122a (240 mg, 1.38 mmol) i (5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (176 mg, 1.38 mmol) u DCM-u (10 ml) dodata je DIPEA (721 ul, 4.15 mmol) i reakcija je mešana 5 dana. Reakcija je onda podeljena na DCM i vodu. Vodena faza ekstrahovana je DCM-om (x 3) i kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO«) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-10% MeOH u DCM-u kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (170 mg, 47%). LCMS (metoda 3): Rt 2.31 min, m/z 265 [MH-].
c. 3-(8-aza-biciklo[3.2.1]oct-8-il)-6-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (intermedijar 122c)
[1097]
[1098]Heksahloroetan (296 mg, 1.25 mmol) dodat je u porcijama u periodu od 5 min na sobnoj temperaturi izmešanom rastvoru intermedijara 122b (165 mg, 0.62 mmol), trietilamina (350 ul, 2.50 mmol) i trifenilfosfina (327 mg, 1.25 mmol) u THF-u (10 ml). Reakciona smeša mešana je 3.5 h i onda je zagrevana preko noći do 60°C. Temperatura je porasla na 70"C u toku 5 dana, onda je smeša ohlađena i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je stavljen u dioksan i ponovo je tretiran heksahloroetanom (150 mg, 0.63 mmol) i trietilaminom (200 ul, 1.43 mmol) preko noći na 115°C. Smeša je ohlađena i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je stavljen u metanol i nanešen je na SCX kertridž. Kertridž je ispran sa MeOH i proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH i koncentrovan je u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (117 mg, 7696). LCMS (metoda 3): Rt 2.88 min,m/z247 [MH'].
d. (1S,4R)-4-[3-(8-aza-biciklo[3.2.1]oct-8-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3 hidro-naftalen-1-
ilamin (intermedijar122d)
[1099]
[1100]Suspenziji natrijum hidrida (6096 u mineralnom ulju, 51 mg, 1.3 mmol) u DMF-u (1.5 ml) dodat je intermedijar A (73 mg, 0.45 mmol) praćen intermedijarom 122c (110 mg, 0.45 mmol) i reakciona smeša zagrevana je 1 h na 60" C. Nakon hlađenja, reakciona smeša usporena je pažljivom adicijom NHXl (zasićeni vodeni rastvor) i vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgS04) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-1096 [2M NH3u MeOH] u DCM-u kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (98 mg, 5696). LCMS (metoda 3): Rt 2.26 min, m/z 390 [MH<*>].
e. 1-{(1S,4R)-4-[3-(8-aza-b1đklo[3.2.1]oct-8-il)-[^
1-il]-3-{5-terc-butil-2-[3-(2-dimetflamino-etoksi)-fenii]-2H-pirazol-3-il]-urea formatnaso(primer 122)
[1101]Jedinjenje iz naslova pripremljeno je koristeći intermedijar 95c i intermedijar 122d prateći procedure kao one koje su opisane u primeru 95. LCMS (metoda 5): Rt 3.55 min, m/z 318.5 [MH<*>]. "H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.46-1.58 (3H, m), 1.63-1.79 (3H, m), 1.87-2.16 (8H, m), 2.19 (6H, s), 2.61 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.99 (2H, m), 4.08 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.81 (1H, m), 5.52 (1H, m), 6.32 (1H,S), 6.96 (1H, m), 7.05-7.17 (4H, m), 7.25-7.42 (5H, m), 7.56-7.61 (2H, m), 8.14 (1H, s), 8.19 (IH, s).
Primer123
1-{5-terc-butfl-2-[3-(2Kiimetilamino-e^
[1,2,4]tr1azolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea parcijalna formatna so
[1102]
a. 1-{5-terc-butil-2-[3-(2-h"dro^
[1,2,4]tirazolo[4,3-a]pyridin-6-ilokst]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea
(Intermedijara 123a)
[1103]
[1104]Jedinjenje iz naslova pripremljeno je iz (R)-2-metil piperidina koristeći analogne procedure koje su opisane u pripremi intermedijara 95e. LCMS (metoda 3): Rt 3.63 min, m/z 679 [MH<*>].
b. 1-{5-terc-butil-2-[3-(2-dimetflamino-eto^
[1,2,4]tirazolo[4,3-a]pirfdin-6-iloksf]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-1l}-urea parcijalna formatna so (primer 123)
[1105]Rastvoru intermedijara 123a (108 mg, 0.159 mmol) i DIPEA (0.083 ml, 0.48 mmol) u DCM-u (4 ml) dodat je metansulfonil hlorid (36.5 mg, 0.318 mmol) i dobijeni žuti rastvor mešan je 20 min na sobnoj temperaturi. Dodati su voda (2 ml) i zasićeni vodeni rastvor NaHCCh(2 ml), onda je vodena faza ekstrahovana DCM-om (4 ml). Kombinovani organski slojevi propušteni su kroz hidrofobni frit i koncentrovani su u vakuumu kako bi se dobila žuta čvrsta supstanca.
[1106]Čvrsta supstanca rastvorena je u THF-u (2 ml), onda je dodat dimetilamin (2 M u THF-u, 1.6 ml, 3.2 mmol) i smeša je mešana u zatvorenoj bočici 18 h na 60°C. Ohlađeni rastvor koncentrovan je u vakuumu, ponovo rastvoren u MeOH (1 ml), nanešen na SCX-2 kertridž (5 g), ispran sa MeOH (20 ml) i eluiran sa 2 M NH, u MeOH (20 ml); koncentrovanjem u vakuumu dobijena je staklasta žuta čvrsta supstanca (98 mg). MDAP (metoda 7) dala je svetio žutu čvrstu supstancu (63 mg). Dodatnim prečišćavanjem pomoću HPLC-a (Gemini C18, 15-6556 MeCN u vodi, 0.1% HCOjH, 20 min, x 2) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao bela Čvrsta supstanca (18.6 mg, 1756). LCMS (metoda 5): Rt 3.62 min, m/z 706.6 [MH*]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.88 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.28 (9H, s), 1.48-1.56 (2H, m), 1.65-1.71 (2H, m), 1.76-1.96 (4H, m), 2.00-2.14 (2H, m), 2.17 (6H, s), 2.59 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.95 (IH, ddd, J = 12.2, 8.1, 4.8 Hz), 3.18 (1H, dt, J = 12.1, 4.3 Hz), 3.26-3.29 (1H, m), 4.07 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.81 (IH, td, J = 8.6, 5.6 Hz), 5.53 (IH, t, J = 4.3 Hz), 6.31 (1H, s), 6.95 (IH, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.09 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J = 9.8, 2.2 Hz), 7.25-7.41 (6H, m), 7.64 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.34 (1H, s), 8.50 (0.3H, s).
Prlrner 124
1-[3-terc-but1l-V-(2-morf metfl-pfperidin-1-il)-[1,2,4]triazolot4,3-a]pfrid1ri-6-i(oksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea formatna so
[1107]
a. 1-{3-terc-butU-1'-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksj)-etil]-1'H-[1,4']bipirazoti dimetil-piperidfn-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-^ (intermedijar 124a)
[1108]
[1109] Smeša intermedijara 96c (200 mg, 0.51 mmol), intermedijara 108b (261 mg, 0.51 mmol) i DIPEA (178 ul, 1.02 mmot) u dioksanu (5 ml) mešana je preko noći na 80°C. Nakon hlađenja, reakciona smeša podeljena je na vodu i DCM. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MsjSO„) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 1-10% MeOH u DCM-u kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (364 mg, 95%) kao staklasta bela čvrsta supstanca. LCMS (metoda 4): Rt 3.69 min, m/z 751 [MH'].
b. HS-tere-butil-l'-tZ-hf^^
[1,2,4]tirazolo[4,3-a]ptridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l -ilj-urea (intermedijar 124b)
[1110]
[1111] Rastvoru intermedijara 124a (239 mg, 0.32 mmol) u MeOH (3.5 ml) dodat je piridinijum p-toluensulfonat (160 mg, 0.64 mmol) i reakciona smeša zagrevana je 3 h na 60'C. Dobijena smeša sipana je u vodu i dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCOj. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO*) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 3-10% MeOH u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz nastova (174 mg, 82%). LCMS (metoda 4): Rt 3.22 min, m/z 667 [MH<*>].
c. 2-[3-terc-butH-5-(3-{(1S,4RM-[3-((2S,6R)-2,6-dim^^ 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-ureido)-[1,4']bfpirazoMI-1'-il]-etil estar metan- sulfonske kiseline (intermedijar 124c)
[1112]
[1113]Rastvoru ohlađenom u ledenom vodenom kupatilu intermedijara 124b (174 mg, 0.26 mmol) u DCM-u (3 mL) dodata je DIPEA (182 ul, 1.0 mmol) praćena metansulfonil hloridom (41 ul, 0.52 mmol). Reakciona smeša mešana je 1 h i onda je usporena vodom. Vodena faza ekstrahovana je DCM-om (x 3) ), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSCV) i koncentrovani u vakuumu kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (kvantitativno). Proizvod je koriščen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (metoda 4): Rt 3.47 min, m/z 746 [MH'].
d. 1-[3-terc-butil-1'-(2-morfoMn-4-il^
1-UH 1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6^formatna so (primer124)
[1114]Rastvoru intermedijara 124c (0.13 mmol) u THF-u (2.5 ml) dodati su DIPEA (90 ul, 0.52 mmol) i morfolin (45 ul, 0.52 mmol) i reakciona smeša mešana je 24 h na 50°C. Sirova reakciona smeša ohlađena je i podeljena na EtOAc i vodu. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgS04) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-1096 [2M NH3u MeOH] u DCM-u, praćen prečišćavanjem pomoću MDAP (metoda 7), kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26 mg, 2696). LCMS (metoda 5): Rt 3.70 min, m/z 736 [MH']. 'H NMR (400 MHz, ds-DMSO): 0.55 (3H, d, J = 6.2 Hz), 0.58 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.20 (9H, s), 1.34-1.54 3H, m), 1.63-1.68 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 1.89-1.97 (1H, m), 2.01-2.07 (2H, m), 2.37 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.69 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.08-3.18 (2H, m), 3.49 (4H, t, J = 4.6 Hz), 4.19 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.80 (1H, dt, J = 8.6, 5.6 Hz), 5.49 (IH, t, J = 4.3 Hz), 6.22 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.8, 2.2 Hz), 7.19-7.25 (IH, m), 7.28-7.33 (3H, m), 7.59 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.84(IH, d, J =1.9 Hz), 7.96 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.14 (0.6H, br s).
Primer 125
[1115]
1-[3-terc-butil-1'-(2-dimetilamino-etil)-1 ^
il)-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a Jptridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il}-urea
[1116]Rastvoru intermedijara 124c (0.13 mmol) u THF-u (2.5 ml) dodat je dimetilamin (2M u MeOH, 1.3 ml, 2.6 mmol) i reakcija je mešana 24 h na 50° C. Sirova reakciona smeša ohlađena je i podeljena na EtOAc i vodu. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgS04) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 2-10% [2M NHju MeOH] u DCM-u, praćen prečišćavanjem pomoću MDAP (metoda 7), kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26 mg, 29%). LCMS (metoda 5): Rt 3.68 min, m/z 694 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, dt-DMSO): 0.55 (3H, d, J = 6.2 Hz), 0.58 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.20 (9H, s), 1.34-1.54 3H, m), 1.63-1.68 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 1.89-1.97 (1H, m), 2.01-2.07 (2H, m), 2.23 (6H, br s), 2.77 (2H, br s), 3.08-3.18 (2H, m), 4.22 (2H, brs), 4.80 (1H, dt, J = 8.6, 5.6 Hz), 5.49 (1H, t, J = 4.3 Hz), 6.22 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.8, 2.2 Hz), 7.19-7.25 (1H, m), 7.28-7.33 (3H, m), 7.60 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.98 (1H, s), 8.02 (1H, s).
Primer 126
1-{5-terc-butil-2-metil-2H-pirazo^3-il)-3-£(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperiđin-1-ilK1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-i loksi ] -1,2,3,4-tetrah'dron af talen ■ 1 -i I ] -u rea
[1117]
a. 2,2,2-trihloro-etil estar (5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline (intermedijar 126a)
[1118]
[1119] Rastvor 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina (0.5 g, 3.26 mmol) u EtOAc (10 ml) tretiran je vođenim NaOH (1M, 5.87 mmol), praćen 2,2,2-trihloroetil hloroformatom (0.54 ml, 3.92 mmol) i reakciona smeša mešana je 1 h na sobnoj temperaturi. Smeša je podeljena na EtOAc (10 ml) i vodu (2 x 10 ml). Organski sloj je osušen (MgSO*), isfiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-100% EtOAc u cikloheksanu kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova kao bledonaranđžasta guma (0.915 g, 86%). LCMS (metoda 3): Rt 3.88 min, m/z 328/330 [MH'].
b. 1-(5-terc-butfl-2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-1l]-urea (primer 126)
[1120] Rastvor intermedijara 126a (70 mg, 0.21 mmol), intermedijara 81d (80 mg, 0.21 mmol) i DIPEA (55 ul, 0.32 mmol) u dioksanu (1 ml) zagrevan je 18 h na 70°C. Smeša je zdrobljena dietil etrom (1 ml) i čvrsta supstanca dobijena je prečišćavanjem sa MDAP (metoda 7) kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova kao staklasta čvrsta supstanca (25 mg, 21%). LCMS (metoda 5): Rt 4.19 min, m/z 557.3 [MH*]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 <3H, d, J = 6.1 Hz), 1.20 (9H, s), 1.44-1.57 (2H, m), 1.61-1.73 (2H, m), 1.74-1.87 (2H, m), 1.87-2.03 (2H, m), 2.03-2.22 (2H, m), 2.87-2.95 (IH, m), 3.13-3.20 (1H, m,), 3.39 (1H, m, obscured by water), 3.57 (3H, s), 4.83-4.91 (1H, m), 5.54 (1H, t, J = 4.0 Hz), 6.02 (IH, s), 6.93 (IH, d, J = 8.9 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 9.8 Hz), 7.26-7.32 (1H, m), 7.35-7.42 (3H, m), 7.65 (IH, dd, J = 9.7, 1.0 Hz), 7.70-7.73(1H, m), 8.28 (1H, s).
Primer 127
1-[5-terc-butil-2-(2-dimetilamtno-etil)-2H-pirazoi-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il}-urea formatna so
[1121] a. 2-[3-terc-butil-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-({S)-2-metil-piper^
tetrahidro-natfalen-1-fl}-ureido)-pirazol-1-il]-eti I estar metansulfonske kiseline (Intermedijar 127a)
[1122]
[1123]Rastvoru primera 110 (176 mg, 0.300 mmol) i DIPEA (0.157 ml, 0.900 mmol) u DCM-u (5 ml) na 0"C dodat je metansulfonil hlorid (0.047 ml, 0.600 mmol) i dobijeni narandžasti rastvor mešan je 30 min na 0°C. Dodati su voda (2 ml) i zasićeni vodeni rastvor NaHCOj(2 ml) i smeša je promućkana. Vodena faza ekstrahovana je DCM-om (5 ml), onda su kombinovani organski slojevi propušteni kroz hidrofobni frit i koncentrovani su u vakuumu kako bi ostalo jedinjenje iz naslova kao žuta guma (199 mg, 1009"). LCMS (Metoda 3): Rt 3.59 min, m/z 665 [MH*].
b.1-[5-terc-butil-2-(2-dimetilamino-etil)-2H-pirazol-3-1l]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]pfridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea formatna so (primer 127)
[1124]Žuti rastvor intermedijara 127a (0.100 mmol) i dimetilamina (2M u THF-u, 1.0 ml, 2.0 mmol) u THF-u (1 ml) mešan je u zatvorenoj bočici 16 h na 60°C. Ohlađen rastvor koncentrovan je u vakuumu, ponovo rastvoren u MeOH (2 ml), nanešen je na SCX-2 kertridž (5 g) i ispran sa MeOH (15 ml). Proizvod je eluiran sa 2M NH] u MeOH (15 ml); koncentrovanjem u vakuumu ostao je žuti film. MDAP (metoda 7) dalo je jedinjenje iz naslova kao beličastu čvrstu supstancu (42 mg, 62%). LCMS (metoda 5): Rt 3.43 min, m/z 614.4 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.21 (9H, s), 1.46-1.56 (2H, m), 1.63-1.72 (2H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 1.92-2.01 (2H, m), 2.03-2.11 (1H, m), 2.15-2.19 (IH, m), 2.21 (6H, s), 2.61 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.91 (1H, ddd, J = 12.2, 9.2, 4.0 Hz), 3.17 (1H, dt, J = 12.2, 4.3 Hz), 3.28-3.36 (IH, m), 3.99 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.87 (1H, td, J = 8.5, 6.2 Hz), 5.53 (IH, t, J = 4.1 Hz), 6.03 (1H,S), 6.97 (IH, d, J = 8.7 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 9.8, 2.2 Hz), 7.29 (1H, td, J = 7.3, 2.0 Hz), 7.34-7.41 (3H, m), 7.65 (IH, dd, J = 9.8, 0.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.17 (1.4H, s), 8.48 (1H, s).
Primer 128
[1125]
1-[5-terc-butil-2-(2-ptperi^
[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naf ta len-urea formatna so
[1126] Žuti rastvor intermedijara 127a (0.100 mmol) i piperidina (0.049 ml, 0.50 mmol) u suvom DMF-u (2 ml) mešan je 2.5 h na 75T. Ohlađen rastvor koncentrovan je u vakuumu, ponovo je rastvoren u MeOH (2 ml), nanešen na SCX-2 kertridž (2 g) i ispran je sa MeOH (20 ml). Proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH (15 ml); koncentrovanjem u vakuumu ostala je žuta čvrsta supstanca. MDAP-om (metoda 7) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (37 mg, 52%). LCMS (metod 5): Rt 3.68 min, m/z 654.5 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 0.91 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.20 (9H,s), 1.33-1.38 (2H, m), 1.45-1.55 (6H, m), 1.63-1.72 (2H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 1.89-2.02 (2H, m), 2.04-2.12 (IH, m), 2.14-2.21 (1H, m), 2.40 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.61 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.91 (1H, ddd, J = 12.2, 9.2, 4.2 Hz), 3.16 (IH, dt, J = 12.0, 4.3 Hz), 3.32 (1H, m), 3.99 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.87 (IH, td, J = 8.5, 5.7 Hz), 5.54 (IH, t, J = 4.3 Hz), 6.04 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 9.8, 2.2 Hz), 7.29 (1H, td, J = 7.2, 1.8 Hz), 7.34-7.41 (3H, m), 7.65 (IH, dd, J = 9.8, 0.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.16 (1.4H, s), 8.29 (IH, s).
Primer 129
[1127]
1-{5-terc-buitl-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etilH [ 1,2,4]triazolo [4,3 -a ]pi ridi n-6-i loksi ] -1,2,3,4-tetrahi dr o-naf ta len -1 -i 1}-u rea f or matn a so
[1128] Žuti rastvor intermedijara 127a (0.100 mmol) i N-metil piperazina (0.056 ml, 0.50 mmol) u suvom DMF-u (2 mL) mešan je 2.5 h na 75<*>C. Ohlađen rastvor koncentrovan je u vakuumu, ponovo rastvoren u MeOH (2 ml), nanesen je na SCX-2 kertridž (5 g) i ispran je sa MeOH (20 ml). Proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH (15 ml); koncentrovanjem u vakuumu ostala je narandžasta čvrsta supstanca. MDAP-om (metoda 7) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (12 mg, 17%). LCMS (metoda 5): Rt 3.36 min, m/z 669.5 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, ds-DMSO): 0.91 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.20 (9H, s), 1.49-1.56 (2H, m), 1.63-1.72 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 1.91-2.02 (2H, m), 2.04-2.10 (1H, m), 2.12 (3H, s>, 2.14-2.21 (1H, m), 2.29 (4H, br s), 2.40 (4H, br s), 2.60 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.91 (1H, ddd, J = 12.2, 9.0, 4.0 Hz), 3.17 (IH, dt, J = 12.0, 4.3 Hz), 3.28-3.36 (IH, m), 3.97 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.87 (1H, td, J = 8.5, 5.7 Hz), 5.54 (IH, t, J - 4.3 Hz), 6.04 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 9.8, 2.1 Hz), 7.29 (1H, td, J = 7.2, 1.7 Hz), 7.34-7.41 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J = 9.8, 0.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.20 (IH, s), 8.27 (1H, s).
Primer 130
1-[5-terc-butil-2-(3-morfo [1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-1to^^ so
[1129]
a. 1-[5-terc-butil-2-(3-hidroksim^^
[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-floksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-1l}-urea (intermedijar 130a)
[1130]
[1131] Smeša intermedijara 96c (150 mg, 0.38 mmol), intermedijara 29c (161 mg, 0.38 mmol) i DIPEA (133 ul, 0.77 mmol) u dioksanu (4 ml) mešana je 7 h na 80X. Nakon hlađenja, reakciona smeša podeljena je na vodu i DCM. Vodena faza ekstrahovana je sa (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSCM i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 1 -10% MeOH u DCM-u kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (364 mg, 95%) kao staklasta bela čvrsta supstanca. LCMS (Metod 4): Rt 3.50 min, m/z 663 [MH<*>].
b. 3-[3-terc-butil-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-1-1l)-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piirdin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-ureido)-pirazol-1-il]-benzil estar metansulfonske kiseline (intermedijar 130b)
[1132]
[1133]Rastvoru intermedijara 130a (175 mg, 0.26 mmol) u DCM-u (2.5ml) ohlađenom u ledenom vodenom kupatilu dodata je DIPEA (184 ul, 1.0 mmol) praćena metansulfonil hloridom (41 ul, 0.52 mmol). Reakciona smeša mešana je 1 h i onda je usporena vodom. Vodena faza ekstrahovana je DCM-om (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSCU) i koncentrovani su u vakuumu kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (kvantitativno). Proizvod je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (metoda 4): Rt 3.72 min, m/z 741[MH<*>].
c.1-£5-terc-butil-2-(3-morfolin-4-ilmetil^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]<p>iridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea formatna so (primer 130)
[1134]Rastvoru intermedijara 130b (0.17 mmol) u THF-u (2 ml) dodati su DIPEA (122 ul, 0.70 mmol) i morfolin (62 ul, 0.70 mmol) i reakcija je mešana 24 h na 50 X. Sirova reakciona smeša ohlađena je i podeljena na EtOAc i vodu. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO<) i koncentrovani su u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-1056 [2M NHi u MeOH] u DCM-u, praćen prečišćavanjem sa MDAP (metoda 7), kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25 mg, 1956). LCMS (metoda 5): Rt 3.75 min, m/z 732 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, ds-DMSO): 0.55 (3H, d, J = 6.2 Hz), 0.58 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.23 (9H, s), 1.35-1.53 3H, m), 1.63-1.68 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 1.86-1.92 (1H, m), 2.01-2.07 (2H, m), 2.32 (4H, t, J =4.1 Hz), 308-3.20 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.50 (4H, t, J = 4.5 Hz), 4.78 (1H, td, J = 8.6, 5.9 Hz), 5.47 (1H, t, J = 4.2 Hz), 6.28 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (IH, dd, J = 9.8, 2.1 Hz), 7.17-7.23 (2H, m), 7.25-7.31 (3H, m), 7.32-7.44 (3H, m>, 7.61 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.83 (IH, d,J= 1.8 Hz), 8.05(1H, s),8.12 (1.6H, s).
Primer131
1-{5-terc-butil-2-[3-(2-morfolin^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea formatnaso
[1135] a. 2-[3-(5-amino-3-terc-butil-pirazol-1-il-fenol]-etanol (intermedijar 131a)
[1136]
[1137] Smeša 5-terc-butil-2H-pirazol-3-ilamina (629 mg, 4.52 mmol), 2-(3-bromofenil)-etanola (ig, 4.52 mmol), bakar(l)jodida (43 mg, 0.23 mmol), (1S,2S)-N.N'-dimetil cikloheksan-1,2-diamina (129 mg, 0.90 mmol) i kalijum karbonata (1.31 g, 9.50 mmol) u toluenu (8 ml) degasirana je i isprana argonom (3x). Reakciona smeša onda je tretirana mikrotalasnim zračenjem, 3 h na 150°C i onda 16 h na 160"C. Smeša je razblažena sa EtOAc (10 ml) i isprana vodom (10 ml). Vodeni sloj ekstrahovan je dalje sa 10 ml EtOAc, a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli (10 ml), osušeni su (MgSOj), isfiltrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC, koristeći 0-100% EtOAc u cikloheksanu kako bi se nagradilo jedinjenje iz nastova kao braon guma (364 mg, 31 %). LCMS (metoda 3): Rt 0.43/2.00/2.24 min, m/z 260 [MH'].
b. 2,2,2-trihloro-etil estar {5-terc-butil-2-[3-[2-(hidroksietll)-fenfl]-2H-pirazol-3-il]-karbamlnske kiseline
(Intermedijar 131b)
[1138]
[1139] Rastvor intermedijara 131a (364 mg, 1.40 mmot) u EtOAc (5 mt) tretiran je vodenim NaOH (1M, 2.53 mmol), praćen 2,2,2-trihloroetil hloroformatom (231 ul, 1.68 mmol) i reakciona smeša mešana je 1 h na sobnoj temperaturi. Smeša je podeljena na EtOAc (5 ml) i vodu (5 ml). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj dalje je ekstrahovan sa 5 ml EtOAc. Kombinovani organski slojevi osušeni su (MgSO.,), isfiltrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-50% EtOAc u cikloheksanu kako bi se nagradilo jedinjenje iz nastova kao crvena guma (516 mg, 85%). LCMS (metoda 3): Rt 4.03 min, m/z 434/436 [MH<*>].
c. 1-{5-terc-butil-2-[3-(2-(hidroksietil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidi [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirtdin-6-1loksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea (intermedijar 131c)
[1140]
[1141] Smeša intermedijara 131b (328 mg, 0.75 mmol), intermedijara 81 d (285 mg, 0.75 mmol) i DIPEA (197 ul, 1.13 mmol) u dioksanu (4.5 ml) zagrevana je 20 h na 70 X. Reakciona smeša ohlađena je do sobne temperature, razblažena DCM-om (10 ml) i isprana vođom (2 x 10 ml). Organski sloj propušten je kroz hidrofobni frit i koncentrovan je u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-1036 [2M NHju MeOH] u DCM-u kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova kao bež čvrsta supstanca (358 mg, 7296). LCMS (metoda 3): Rt 3.67 min, m/z 663 [MH'].
d. 2-{3-[3-terc-butil-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)^ tetrahidro-natfalen-1-ilJ-ureido)-pirazol-1-il]-fenil}-etil estar metansulfonske kiseline (intermedijar 131d)
[1142]
[1143] Žutom rastvoru intermedijara 131c (358 mg, 0.540 mmol) i DIPEA (0.28 ml, 1.6 mmot) u DCM-u na 0X dodat je mezil hlorid (0.084 ml, 1.1 mmol) ukapavanjem 30 sekundi i onda je rastvor mešan 30 min na 0°C. Dodati su voda (10 ml) i zasićeni vodeni NaHC03(10 ml) i smeša je promućkana. Vodena faza ekstrahovana je DCM-om (10 ml), onda su kombinovani organski slojevi propušteni kroz hidrofobni frit i koncentrovani su u vakuumu kako bi ostala braon guma. LCMS (metoda 3): Rt 3.91 min, m/z 741 [MH'].
e. 1-{5-terc-butil-2-[3-(2-mofrolin-4-i^
[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksl]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea formatna so (primer 131)
[1144] Rastvor intermedijara 131d (44.5 mg, 0.06 mmol) i morfolina (25.9 ul, 0.30 mmol) u THF-u (1 ml) mešan je 20 h na 60X u zatvorenoj epruveti. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen pomoću MDAP (metoda 7). Proizvod iz naslova izolovan je kao beličasta čvrsta supstanca (12 mg, 2796). LCMS (metoda 5): Rt 3.64 min, m/z 732.6 [MH']. "H NMR (400 MHz, d4-DMS0): 0.91 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.28 <9H, s), 1.50 (2H, m), 1.66 <2H, m), 1.76-2.18 (6H, overlapped m), 2.40 (4H, m), 2.53 (m, zaklonjen rastvaračem), 2.80 (2H, m), 2.90 (1H, m), 3.15 (1H, m, zaklonjen rastvaračem), 3.31 (m, zaklonjen rastvaračem), 3.54 (4H, m), 4.82 (1H, m), 5.51 (1H, t, J = 4.0 Hz), 6.32 (IH, s), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.8, 2.4 Hz), 7.24-7.44 (8H, m), 7.63 (1H, m), 7.69 (IH, m), 8.10 (1H, s), 8.20 (1H,s).
Primer 132
[1145]
1-[5-terc-butil-2-[3-(2-pirolid^^
[1,2,4]tirazolo[4,3-a]ptrid1n-6-lloks1]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-itJ-urea formatna so
[1146]Rastvor intermedijara 131d (44.5 mg, 0.06 mmol) i pirolidina (24.8 ul, 0.30 mmol) u THF-u (1 ml) mešan je 20 h na 60° C u zatvorenoj epruveti. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen pomoću MDAP (metoda 7). Proizvod iz naslova izolovan je kao beličasta čvrsta supstanca (15 mg, 3556). LCMS (metoda 5): Rt 3.70 min, m/z 716.6 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.28 (9H, s), 1.50 (2H, m), 1.61-1.72 (6H, m), 1.76-2.18 (6H, overlapped m), 2.53 (m, obscured by solvent), 2.72 (2H, m), 2.82 (2H, m), 2.90 (IH, m), 3.16 (1H, m, obscured by solvent), 3.31 (m, obscured by solvent), 4.82 (1H, m), 5.52 (1H, t, J = 4.2 Hz), 6.33 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (1H, dd, J =- 10.0, 2.0 Hz), 7.24-7.44 (8H, m), 7.64 (1H, m), 7.69 (1H, m), 8.14 (1H, s), 8.19(IH,s).
Primer 133
[1147]
1-(5-terc-butil-2-l3-[2-(etfl-metil-amino^
[l^^ltriazolo^.S-aJpirldin-ć-iloksiJ-l^^^-tetranidro-naftalen-l-IlJ-urea formatna so
[1148]Rastvor intermedijara 131d (44.5 mg, 0.06 mmol) i N-etilmetilamina (25.8 ul, 0.30 mmol) u THF-u (1 ml) mešan je 20 h na 60°C u zatvorenoj epruveti. Smeša je koncentrovana u vakuumu, a ostatak je prečišćen pomoću MDAP
(metoda 7). Proizvod iz naslova izolovan je kao nečisto bela čvrsta supstanca (10 mg, 24%). LCMS (metoda 5): Rt 3.68 min, m/z 704.6 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, ds-DMS0): 0.91 (3H, d, J = 6.2 Hz), 0.96 <3H, t, J = 7.5 Hz), 1.28 (9H, s), 1.50 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.76-2.17 (6H, overlapped m), 2.20 (3H, s), 2.42 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.60 (2H, m), 2.78 (2H, m), 2.90 (IH, m), 3.16 (1H, m, zaklonjen rastvaračem), 3.31 (m, zaklonjen rastvaračem), 4.82 (IH, m), 5.52 (1H, t, J = 4.4 Hz), 6.33 (IH, s), 7.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.7, 2.2 Hz), 7.24-7.43 (8H, m), 7.64 (IH, d, J = 9.6 Hz), 7.69 (1H, m), 8.12 (1H, s), 8.20 (1H, s).
Primer 134
[1149]
1-[5-terc-butil-2-[3-(2-dimetilamino-etilH^
[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetram'dro-naftalen-1 -il}-urea formatna so
[1150] Rastvor intermedijara 131d (44.5 mg, 0.06 mmol) i rastvor dimetilamina (2M in THF, 0.6 ml, 1.2 mmol) u THF-u (1 ml) mešan je 20 h na 60°C u zatvorenoj epruveti. Smeša je koncentrovana u vakuumu, a ostatak je prečišćen pomoću MDAP (metoda 7). Proizvod iz naslova izolovan je kao beličasta čvrsta supstanca (18 mg, 41%). LCMS (metoda 5): Rt 3.63 min, m/z 690.6 [MH*]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.28 (9H, s), 1.47-1.55 (2H, m), 1.63-1.71 (2H, m), 1.75-1.97 (4H, m), 2.00-2.16 (2H, m), 2.19 (6H, s), 2.53 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.78 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.90 (1H, ddd, J = 12.2, 9.0, 4.0 Hz), 3.16 (1H, dt, J = 12.1, 4.2 Hz), 3.31 (1H, m), 4.82 (IH, td, J = 8.6, 5.5 Hz), 5.52 (IH, t, J = 4.3 Hz), 6.33 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.8, 2.2 Hz), 7.24-7.42 (8H, m), 7.64 (1H, dd, J = 9.8, 0.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.12 (1H, s), S.19 (1H, s).
Primer 135
[1151]
1-{5-terc-butil-2-[3-(2-pipeirdfn-1-il^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea formatna so
[1152]Rastvor intermedijara 131d (44.5 mg, 0.06 mmol.) i piperidina (30 ul, 0.30 mmol) u THF-u (1 ml) mešan je 20 h na 60° C □ zatvorenoj epruveti. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen pomoću MDAP (metoda 7). Proizvod iz naslova izolovan je kao beličasta Čvrsta supstanca (26 mg, 55%). LCMS (metoda 5): Rt 3.75 min, m/z 730.7 [MH']. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.28 (9H, s), 1.31-1.37 <2H, m), 1.43-1.55 (6H, m), 1.62-1.71 (2H, m), 1.75-1.97 (4H, m), 2.00-2.17 (2H, m), 2.41 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.52-2.56 (2H, m), 2.79 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.90 (IH, ddd, J = 12.1, 9.1, 4.0 Hz), 3.16 (1H, dt, J = 11.8, 4.1 Hz), 3.28-3.35 (1H, m),4.82(1H, td, J =8.6, 5.5 Hz), 5.52 (IH, t, J = 4.3 Hz), 6.32 (IH, s), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.9, 2.1 Hz), 7.24-7.42 (8H, m), 7.64 (1H, dd, J = 9.8, 0.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.11 (1H, s), 8.19 (1.4H, s).
Primer 136
[1153]
1-(5-terc-buHI-2-{3-[2-(4-metil-piperazta^
ilH1.2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahtdro-nafUlen-1-il}-urea formatna so
[1154] Rastvor intermedijara 131d (44.5 mg, 0.06 mmol) i N-metlrilpiperazina (33 ul, 0.30 mmol) u THF-u (1 ml) mešan je 20 h na 60°C u zatvorenoj epruveti. Smeša je koncentrovana u vakuumu, a ostatak je prečišćen pomoću MDAP (metoda 7). Proizvod iz naslova izolovan je kao beličasta čvrsta supstanca (16 mg, 33%). LCMS (metoda 5): Rt 3.54 min, m/z 745.6 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.28 (9H, s), 1.47-1.55 (2H, m), 1.63-1.71 (2H, m), 1.75-1.97 (4H, m), 2.00-2.08 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2.12-2.17 (1H, m), 2.29 (4H, br s), 2.42 (4H, br s), 2.51-2.55 (2H, m), 2.76-2.80 (2H, m), 2.90 (1H, ddd, J - 12.1, 9.1, 4.1 Hz), 3.16 (1H, dt, J =- 11.9, 4.2 Hz), 3.28-3.34 (1H, m), 4.82 (IH, td, J = 8.6, 5.6 Hz), 5.52 (1H, t, J = 4.3 Hz), 6.32 (1H, s), 7.08 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.8, 2.2 Hz), 7.24-7.42 (8H, m), 7.64 (1H, dd, J = 9.8, 0.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.10 (1H, s), 8.19 (1.4H, s).
Primer 137
[1155]
1-{5-terc-but1l-2-[3-^
[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-itoksi]-1,2,3,4-tetrahfdro-naftalen-1 -il}-urea formatna so
[1156] Rastvor intermedijara 131 d (44.5 mg, 0.06 mmol) i homomorfolina (30.4 mg, 0.30 mmol) u THF-u (1 ml) mešan je 20 h na 60'C u zatvorenoj epruveti. Smeša je koncentrovana u vakuumu, a ostatak je prečišćen pomoću MDAP (metoda 7). Proizvod iz naslova izolovan je kao beličasta čvrsta supstanca (15 mg, 31%). LCMS (metoda 5): Rt 3.66 min, m/z 746.6 [MH']. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.28 (9H, s), 1.47-1.55 (2H, m), 1.63-1.71 (2H, m), 1.73-1.97 (6H, m), 2.00-2.17 (2H, m), 2.66-2.81 (8H, m), 2.90 (1H, ddd, J = 12.2, 9.0, 4.0 Hz), 3.16 (1H, dt, J = 12.2, 4.4 Hz), 3.28-3.34 (1H, m), 3.56-3.59 (2H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.82 (1H, td, J = 8.6, 5.5 Hz), 5.52 (1H, t, J = 4.3 Hz), 6.33 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.8, 2.2 Hz), 7.24-7.42 (8H, m), 7.64 (1H, dd, J = 9.8, 0.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz), 8.09 (1H, s), 8.18 (1.3H, s).
Primer 138
[1157]
1-(5-terc-butil-2-{3-[2-(4-metil-[1,4^
piperidin-1 -il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-urea formatnaso
[1158] Rastvor intermedijara 131 d (44.5 mg, 0.06 mmol) i N-metilhomopiperazina (34.3 mg, 0.300 mmol) u THF-u (1 ml) mešan je 20 h na 60"C u zatvorenoj epruveti. Smeša je koncentrovana u vakuumu, a ostatak je prečišćen pomoću MDAP (metoda 7) kako bi se dobila beličasta čvrsta supstanca (22 mg). Preparativnom HPLC (Gemini C 18, 20-60% MeCN u vodi, 0.1 % HCOjH, 20 min) i koncentrovanjem željenih frakcija uklonjen je MeCN. Vodena faza isprana je DCM-om (30 ml), postala je bazna pomoću vodenog rastvora NaOH (IM, 0.5 ml) i ekstrahovana je DCM-om (2 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi propušteni su kroz hidrofobni frit, onda je dodat HC02H (0.01 ml) i smeša je koncentrovana u vakuumu kako bi ostalo jedinjenje iz naslova kao čist film koji je postao čvrst stajanjem (10.6 mg, 23%). LCMS (Metoda 5): Rt 3.19 min, m/z 759.7 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d4-DMSO): 0.91 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.28 (9H, s), 1.48-1.55 (2H, m), 1.64-1.74 (4H, m), 1.77-1.96 (4H, m), 2.00-2.16 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.58-2.62 (4H, m), 2.69-2.80 (8H, m), 2.91 (1H, ddd, J = 12.4, 9.3, 4.3 Hz), 3.16 (1H, dt, J = 11.9, 4.3 Hz), 3.28-3.34 (1H, m), 4.82 (1H, td, J = 9.0, 5.7 Hz), 5.52 (1H, t, J = 4.3 Hz), 6.33 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.8, 2.2 Hz), 7.24-7.42 (8H, m), 7.64 (1H, dd, J = 9.8, 0.8 Hz), 7.69 (IH, dd, J = 2.2, 0.9 Hz), 8.10 (1H, s), 8.19 (1.4H, s).
Primer 139
1-[5-terc-butH-2-(2-hidroksi-etil)-2H-piraz^ a] pi ri din-6-i loksi ] -1,2,3,4-tetrahi dro - n af ta le n -1 -i 1} - u rea
[1159]
a.N'-(5-fluoro-piridin-2-il)-hidra2ld (5)-3-metH-morfolin-4-karboksilne kiseline (intermedijar 139a)
[1160]
[1161] Ledeno hladnoj suspenziji trifozgena (2.94 g, 9.90 mmol) u DCM-u (20.0 ml) dodat je piridin (1.60 ml, 19.8 mmol) ukapavanjem. Dodat je (S)-3-metlirlmorfolin (1.00 ml, 9.90 mmol) i reakcija je mešana 3 h, a onda je usporena dodatkom HCl (IM vodeni, 20 ml). Smeša je ekstrahovana j DCM (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO«), fiiltrirani i upareni u vakuumu kako bi se dobio (S)-3-metilmorfolin-karbamoilhlorid (1.25 g, 77%). Proizvod je korišćen u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
[1162] (S)-3-metlrilmorfolin-karbamoilhlorid (766 mg, 4.33 mmol) rastvoren je u DCM-u (35.0 ml) i dodata je DIPEA (1.03 ml, 5390 mmol) praćena (5-fluoro-piridin-2-il)-lirdrazinom (WO2010022076, 500 mg, 3.94 mmol) i reakcija je zagrevana preko noći do 45 *C. Reakcija je ohlađena i usporena u vodi. Smeša je ekstrahovana u DCM-u (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO<), isfiltrirani i upareni u vakuumu. Smeša je ekstrahovana u DCM-u. Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO<), isfiltrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC koristeći 0-10% [2M NH^u MeOH] u DCM-u kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (574 mg, 57%). 'H NMR (300 MHz, CDClj): 1.36 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.30 (1H, td, J = 12.5, 3.9 Hz), 3.47-3.74 (4H, m), 3.89-4.03 (2H, m), 6.41 (1H, br s), 6.45 (1H, br s), 6.73 (IH, dd, J = 9.0, 3.5 Hz), 7.29 (1H, ddd, J = 9.0, 7.9, 2.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.9 Hz).
b. 6-fluoro-3-((S)-3-metil-morfolin-4-fl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (intermedijar 139b)
[1163]
[1164] Ledeno hladnom rastvoru intermedijara 139a (574 mg, 2.26 mmot) u THF-u (23.0 ml) dodati su trifenilfosfin (1.18 g, 4.52 mmol), trietilamin (1.26 ml, 9.04 mmol) i heksahloroetan (1.07 g, 4.52 mmot), respektivno. Ohlađeno vodeno kupatilo uklonjeno je i reakcija je zagrejana preko noći do 55'C. Reakcija je ohlađena i podeljena na EtOAc i vodu. Vodeni sloj je onda ekstrahovan sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSOi), isfiltrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je razmućen u MeOH i nanešen na SCX-2 kertridž, koji je ispran pomoću MeOH i eluiran sa 2M NH3u MeOH. Ostatak je koncentrovan u vakuumu i ponovo podvrgnut reakcionim uslovima preko noći koji su opisani iznad. Reakcija je ohlađena i podeljena na EtOAc i vodu. Vodeni sloj onda je ekstrahovan sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgS04), isfiltrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC koristeći 0-10% [2M NH3u MeOH] u DCM-u kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (154 mg, 29%). 'H NMR (300 MHz, CDCl3): 0.94 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.13 (IH, dt, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.32 (1H, ddd, J = 12.4, 9.5, 3.2 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 11.1, 8.6 Hz), 3.56-3.68 (IH, m), 3.84 (1H, ddd, J = 12.1, 9.4, 2.7 Hz), 3.92-4.01 (2H, m), 7.16 (1H, ddd, J = 9.9, 7.5, 2.3 Hz), 7.68 (IH, ddd, J = 10.0, 4.8, 0.8 Hz), 7.85 (IH, m>.
c. (1S,4R)-4-[3-((S)-3-metil-morfoHn-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetra h1dro-rtaftalen-1-ilamin (intermedijar 139c)
[1165]
[1166] Suspenziji natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju, 187 mg, 4.68 mmol) u DMF-u (6.0 ml) dodat je intermedijar A (191 mg, 1.17 mmol) i reakciona smeša mešana je na 20 min. Intermedijar 139b (276 mg, 1.17 mmol) dodat je u DMF (2.00 ml) i reakcija je zagrevana 1 h do 60°C. Reakcija je ohlađena i usporena ukapavanjem dodatnog metanola, pre nego što je razblažena metanolom i nanešena na SCX-2 kertridž, koji je ispran sa MeOH. Proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (250 mg, 56%). LCMS (metoda 4): Rt 1.83, m/z 380 [MH*].
d. 1-[5-terc-butil-2-<2-hldroksi-etiI)-2H-pirazo^ o]piridin-6-iloksl]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea(pirmer139)
[1167] Smeša intermedijara 139c (125 mg, 0.33 mmol), intermedijara 110b (115 mg, 0.33 mmol) i DIPEA (115 ul, 0.66 mmol) u dioksanu (3 ml) mešana je preko noći na 80°C. Nakon hlađenja, reakciona smeša podeljena je na vodu i DCM. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO«) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC, koristeći gradijent od 0- 10% MeOH u DCM-u, kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (94 mg, 48%). Uzorak ovoga (40.0 mg) dalje je prečišćen pomoću MDAP (Metoda 7) kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (20 mg) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (metoda 5): Rt 3.64 min, m/z 589 [MH-]. 'H NMR (400 MHz, dt-DMSO): 0.83 (3H, d, J = 5.6 Hz), 1.16 (9H, s), 1.83-1.96 (2H, m), 1.97-2.07 (1H, m), 2.08-2.17 (1H, m), 2.95 (1H, ddd, J = 12.0, 7.2, 4.9 Hz), 3.17 (1H, dt, J = 12.2, 3.3 Hz), 3.36-3.44 (2H, m), 3.62 (2H, q, J - 5.5 Hz), 3.72-3.80 (2H, m), 3.81-3.88 (1H, m), 3.88-3.92 (2H, t, J - 6.0 Hz), 4.81 (1H, td, J = 8.5, 6.1 Hz), 4.96 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.52 (1H, t, J = 4.2 Hz), 6.02 (IH, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.9, 2.1 Hz), 7.22-7.27 (1H, m), 7.30-7.37 (3H, m), 7.62 (IH, d, J = 9.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.16 (1H,s).
Primer 140
1- (5-terc-butil-2-{2-[(2-dime«lamino-etil)-met1l-amino]-piirmidin-4-il}-2H-pirazol-3-H)-3-[(1S, 4R)-4-[3-((S)-2-metil-p1peridin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea
[1168] a. 5-terc-butil-2-(2-hloro-pirimidin-4Ml)-2H-pirazol-3-1lamin(intermedijar140a)
[1169]
[1170]Smeša 2,4-dihloropirimidina (1.0 g, 6.7 mmol), 3-(terc-butil)-1H-p'razol-5-amina (1.03 g, 7.4 mmol) i natrijum karbonata (1.42 g, 13.4 mmol) u 1,4-dioksanu tretirana je 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantenom (ksantfos) (58 mg, 0.10 mmol) praćen tris(dibenzilidenaceton)dipaladijumorrt (31 mg, 0.03 mmol). Smeša je degasirana i onda zagrevana 5 h do 70<*>C pod N2. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je isfiltrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je podeljen na EtOAc i vodu i faze su odvojene. Vodeni sloj ekstrahovan je sa EtOAc (x2) i kombinovana organska faza isprana je zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena je (Na2SO-) i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0*1556 EtOAc u cikloheksanu, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.59 g, 35%). LCMS (metoda 3): Rt 3.97 min, m/z 252.2 [MH'].
b. N-[4-(5-amino-3-terc-butil-pirazol-1-il)-pirimidin-2-il]-N,N',N'-trimetil-etan-1,2-djamin (intermedijar 140b)
[1171]
[1172]Rastvor intermedijara 140a (250 mg, 0.99 mmol) i N,N,N'-trtmettirletilendiamina (0.32 ml, 2.48 mmol) u IPA (2.5 ml) zagrevan je 10 min do 120" C pod mikrotalasnim zračenjem. Ohlađena reakciona smeša koncentrovana je u vakuumu, a ostatak je podeljen na EtOAc i vodu. Faze su odvojene i vodeni sloj ekstrahovan je pomoću EtOAc (x2). Kombinovana organska faza isprana je zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena je (Na2SOi) i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.31 g, quant.) kao zlatno ulje koje je korišćeno u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (metoda 3): Rt 2.51 min, m/z 318.3 [MH<*>].
c. fenil estar (5-terc-butil-2-{2-[(2-dimettlamino-etil)-metil-amino]-pirimtdin-4-f[]-2H-pirazol-3-i
kiseline (Intermedijar 140c)
[1173]
[1174]Rastvor intermedijara 140b (129 mg, 0.41 mmol) u DCM-u (4.1 ml) tretiran je piridinom (0.046 ml, 0.57 mmol) i smeša je ohlađena do 0<*>C. Dodat je fenil hloroformat (0.066 ml, 0.53 mmol) i dobijena smeša mešana je 16 h na sobnoj temperaturi. Smeša je ohlađena do 0°C i tretirana je piridinom (0.013 ml, 0.16 mmol), onda fenil hloroformatom (0.015 ml, 0.12 mmol) i mešana je dalje 1.75 h na sobnoj temperaturi. Još jednom, smeša je ohlađena do 0"C i tretirana je piridinom (0.013 ml, 0.16 mmol), onda fenil hloroformatom (0.015 ml, 0.12 mmol) i mešana je 1.75 h na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena vodom i faze su odvojene. Vodeni sloj je ekstrahovan DCM-om (x 2) i kombinovana organska faza isprana je zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena je (Na2SO<), i koncentrovana u vakuumu kako bi se nagradila žuta guma (236 mg). Drobljenjem etrom i filtracijom dobijene čvrste supstance dobijeno je jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (75 mg, 39%). LCMS (metoda 3): Rt 3.21 min, m/z 438.4 [MH<*>].
d.1-<5-terc-butil-2-[2-[(2-dimetilamino-eti0metil-piperfdin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro -naftalen-1 -il}-urea(primer140)
[1175]Rastvor intermedijara 81 d (25 mg, 0.066 mmol) u 1,4-dioksanu (0.7 ml) tretiran je intermedijarom 140c (32 mg, 0.073 mmol) i DIPEA (0.014 ml, 0.083 mmol) i smeša je mešana 18 h na 70°C. Ohlađen rastvor koncentrovan je u vakuumu, a ostatak je podeljen na DCM i vodu. Faze su odvojene i vodeni sloj ekstrahovan je DCM-om (x 2). Kombinovana organska faza isprana je zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena je (NajSO^ i koncentrovana u vakuumu do braon gume. Pomoću FCC, koristeći 0-8% MeOH u DCM-u, dobijeno je bezbojno staklo (27 mg). Staklo je dalje prečišćeno pomoću HPLC-a (Phenomenex Gemini C18 kolona, 5-95% MeCN u H20, 0.1% HC02H) u periodu od 30 min. Koncentrovanjem frakcija u vakuumu dobijeno je bezbojno staklo koje je rastvoreno u etru. Čvrsta supstanca istaložena je iz rastvora dodatkom cikloheksana. Čvrsta supstanca isfiltrirana je kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (8 mg, 17%). LCMS (metoda 5): Rt 4.07 min, m/z 721.6 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 353K): 0.92 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.29 (9H, s), 1.49-1.58 (2H, m), 1.65-1.72 (2H, m), 1.77-1.86 (2H, m), 1.99 (6H, s), 2.00-2.14 (4H, m), 2.20-2.29 (1H, m), 3.12-3.19 (5H, m), 3.30-3.39 (1H, m), 3.58-3.72 (2H, m>, 4.94-5.02 (1H, m), 5.42 (1H, t, J = 3.9 Hz), 6.55 (1H, s), 7.03 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.8, 2.3 Hz), 7.22-7.27 (1H, m), 7.31-7.37 (2H, m), 7.41-7.45
(1H, m), 7.56-7.61 (2H, m), 7.70 (1H, br s), 8.35 (1H, d, J = 5.5 Hz), 10.18 (1H, br s).
Primer 141
1-{5-terc-butil-2-[3-(2-d1metilamino-etoksi)-fenil]-2H-p1razol-3-il}-3-{(1S,4fi)-4-[3-((S)-3-metil -morfolin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-1l}-urea formatna so
[1176]
a. 1-(5-terc-butil-2-{3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etoksi]-feni morfolin-4-H)-[1 ,2,4]tirazolo[4,3-a]piridjn-6-iloltti]-1 ,2,3,4-tetrah1dro-nafta'en-1-il}-urea (intermedijar 141a)
[1177]
[1178] Smeša intermedijara 139c (125 mg, 0.33 mmol), intermedijara 39b (177 mg, 0.33 mmol) i DIPEA (115 ul, 0.66 mmol) u dioksanu (3 ml) mešana je preko noći na 80°C. Nakon hlađenja, reakciona smeša podeljena je na vodu i DCM. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO«) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 6-1056 MeOH u DCM-u, kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (214 mg, 8556). LCMS (metoda 4): Rt 3.65 min, m/z 765 [MH'].
b. 1-£5-terc-butil-2-[3-(2-hidroks1-etoksi)-fe^^^
[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksl]-1,2,3,4-tetrahidro-naftaien-1 -il]-urea (intermedijar 141b)
[1179}
[1180] Rastvoru intermedijara 141a (214 mg, 0.28 mmol) u MeOH (3.0 ml) dodat je piridinijum p-toluensulfonat (141 mg, 0.56 mmol) i reakciona smeša zagrevana je 3 h na 60"C. Dobijena smeša sipana je u vodu i dodat je zasićen vodeni rastvor NaHCO-. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgS04) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-10% MeOH u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (132 mg, 69%). LCMS (metoda 4): Rt 3.04 min, m/z 681 [MH'].
c. 2-{3-[3-terc-butil-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-^ tetrahidro-naftalen-1-il]-ureido)-pirazol-1-il]-fenoksi}-etil estar metansulfonske kiseline (Intermedijar 141c)
[1181]
[1182] Ledeno hladnom rastvoru u vodenom kupatilu intermedijara 141b (132 mg, 0.19 mmol) u DCM-u (2.0 ml) dodata je DIPEA (135 ul, 0.78 mmol) praćena metansulfonil hloridom (30 ul, 0.39 mmol). Reakciona smeša mešana je 2 h i onda usporena vodom. Vodena faza ekstrahovana je DCM-om (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO<) i koncentrovani u vakuumu kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (kvantitativno). Proizvod je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (metoda 4): Rt 3.30 min, m/z 759 [MH*].
d. 1-{5-terc-butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoks1)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-3-m^
[1,2,43triazolo[4,3-o]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahtdro-naftalen-1-il}-urea formatna so (Primer 141)
[1183] Rastvoru intermedijara 141c (0.19 mmol) u THF-u (2.0 ml) dodat je dimetilamin (2M u MeOH, 1.9 ml, 3.8 mmol) i reakcija je zagrejana preko noći do 50°C u zatvorenoj epruveti. Sirova reakciona smeša podeljena je na EtOAc i vođu. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO„) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-10% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, praćen prečišćavanjem pomoću MDAP (metoda 7), kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 mg, 3456). LCMS (metoda 5): Rt 3.33 min, m/z 708 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.83 (3H, d, J = 5.7 Hz), 1.23 (9H, s), 1.78-1.92 (2H, m), 1.94-2.04 (1H, m), 2.04-2.12 (1H, m), 2.16 (6H, s), 2.59 <2H, t, J = 5.7 Hz), 2.94 (1H, ddd, J = 12.2, 7.3, 4.7 Hz), 3.16 (1H, dt, J = 12.2, 3.3), 3.35-3.43 (2H, m), 3.72-3.80 (2H, m), 3.81-3.87 (IH, m), 4.04 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.77 (1H, td, J = 8.5, 5.9 Hz), 5.50 (1H, t, J = 4.1 Hz), 6.28 (1H, s), 6.90-6.94 (IH, m), 7.01-7.09 <3H, m), 7.14-7.18 (IH, dd, J = 9.8, 2.1 Hz), 7.20-7.26 (2H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.09 (1H, s), 8.12 (1.4H, s).
Primer 142
1-[5-terc-buttl-2-(2-morfol1n-4-il-eti^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea formatna so
[1184]
a. 2-[3-terc-butil-5-(3-{(1S,4fl)-4-[3-((S)-3-me^ tetrahidro-naftalen-1-il}-ureido)-pirazol-1-il]-etil estar metansulfonske kiseline (intermedijar 142a)
[1185]
[1186]Ledeno hladnom rastvoru ohlađenom u vodenom kupatilu primera 139 (54 mg, 0.092 mmol) u DCM-u (2.0 ml) dodata je DIPEA (65 ul, 0.37 mmol) praćena metansulfonil hloridom (14 ul, 0.18 mmol). Reakciona smeša mešana je 1 h i onda je usporena vodom. Vodena faza ekstrahovana je DCM-om (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vođenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO^ i koncentrovani u vakuumu kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (kvantitativno). Proizvod je koriŠćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (metoda 4): Rt 3.04 min, m/z 667 [MH*].
b. 1-[5-terc-buti'-2-(2-morfolin-4-U-et^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]pfridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea formatna so (primer 142)
[1187] Rastvoru intermedijara 142a (0.092 mmol) u THF-u (2 ml) dodati su DIPEA (64 ul, 0.37 mmol) i morfolin (21 ul, 0.37 mmol) i reakcija je mešana 24 h na 50°C. Sirova reakciona smeša ohlađena je i podeljena na EtOAc i vodu. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (Mg50<) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-1056 [2M NHju MeOH] u DCM-u, praćen MDAP (metoda 7) prečišćavanjem, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (21 mg, 3456). LCMS (metoda 5): Rt 3.16 min, m/z 658 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.83 (3H, d, J = 5.6 Hz), 1.16 (9H, s), 1.83-1.96 (2H, m), 1.97-2.07 (1H, m), 2.08-2.17 <1H, m), 3.34 (4H, t, J = 4.5 Hz), 2.57 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.95 (1H, ddd, J - 12.0, 7.2, 4.9 Hz), 3.17 (1H, dt, J = 12.2, 3.3 Hz), 3.36-3.43 (2H, m), 3.50 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.72-3.80 (2H, m), 3.81-3.88 (1H, m), 3.92-3.98 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.82 (1H, td, J = 8.5, 6.1 Hz), 5.52 (1H, t, J = 4.2 Hz), 5.99 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.9, 2.1 Hz), 7.22-7.27 (IH, m), 7.30-7.38 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.16 (1H, s), 8.16 (0.2H, s).
Primer 143
[1188]
1-£5-terc-butil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-1lmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dim piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea formatna so
[1189] Rastvoru intermedijara 130b (0.25 mmol) u THF-u (2.5 ml) dodat je N-metilpiperazin (277 ul, 2.50 mmol) i reakcija je mešana 24 h na 50"C. Nakon hlađenja, smeša je podeljena na EtOAc i vodu. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc, a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSOi) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-1056 [2M NH3u MeOH] u DCM-u, praćen MDAP (metoda 7) prečišćavanjem, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (37 mg, 1956). LCMS (metoda 5): Rt 3.77 min, m/z 745 [MH']. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO>: 0.55 (3H, d, J = 6.2 Hz), 0.58 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.23 (9H, s), 1.35-1.54 (3H, m), 1.63-1.68 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 1.86-1.92 (1H, m), 2.01-2.06 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.26 (4H, br s), 2.34 (4H, br s), 3.08-3.20 (2H, m>, 3.46 (2H, s), 4.78 (1H, td, J = 8.6, 5.9 Hz), 5.47 (IH, t, J = 4.2 Hz), 6.28 (1H, s), 7.00 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (IH, dd, J = 9.8, 2.1 Hz), 7.18-7.25 <2H, m), 7.25-7.31 (3H, m), 7.32-7.37 (2H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.05 (1H, s), 8.12 (1.1H, s).
Primer 144
[1190]
1-[5-terc-bui tl-2-(3-piroM^
[1,2,4]tr1azo'o[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea formatna so
[1191] Rastvoru intermedijara 130b (0.32 mmol) u THF-u (3.0 ml) dodat je pirolidin (530 ul, 6.-4 mmol) i reakcija je mešana 24 h na 50<*>C. Nakon hlađenja, smeša je podeljena na EtOAc i vodu. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgS04) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-1056 [2M NH-u MeOH] u DCM-u, praćen MDAP (Metoda 7) prečišćavanjem, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (60 mg, 2456). LCMS (metoda 5): Rt 3.79 min, m/z 716 [MH']. 'H NMR (400 MHz, ds-DMSO): 0.55 (3H, d, J = 6.2 Hz), 0.58 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.23 (9H, s), 1.35-1.54 (3H, m), 1.60-1.68 (6H, m), 1.72-1.85 (2H, m), 1.86-1.92 (1H, m), 2.01-2.06 (2H, m), 2.38-2.44 (4H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 3.58 (2H, s), 4.77 (IH, td, J = 8.6, 5.9 Hz), 5.48 (1H, t, J = 4.2 Hz), 6.28 (1H, s), 7.00 (IH, đ, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.8, 2.1 Hz), 7.18-7.25 (2H, m), 7.26-7.35 (4H, m), 7.37 (1H, s), 7.41 (IH, t, J = 7.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.05 (1H, s), 8.13 (1.2H, s).
Primer 145
[1192]
1-{5-terc-butil-2-[3-(2-pirolidin-1-^ II)-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1 -tl}-urea
[1193] Rastvoru intermedijara 96f (111 mg, 0.14 mmol) u THF-u (2 ml) dodat je pirolidin (36 ul, 0.43 mmol). Reakcija je zagrevana do 60<*>C u zatvorenoj bočici preko noći. Smeša je ohlađena, uparena u vakuumu, a ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-1556 MeOH u DCM-u, onda je zdrobljen sa Et-0 kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27 mg, 25%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS (metoda 5): Rt 3.87 min, m/z 746.6 [MH']. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.55 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.58 (3H, d, J6.0 Hz), 1.23 (9H, s), 1.32-1.54 (3H, m), 1.53-1.78 (7H, m), 1.79-1.95 (2H, m), 1.96-2.10 (2H, m), 2.49-2.60 (2H, m), 2.68-2.94 (2H, m), 3.06-3.20 (3H, m>, 3.27 (IH, m, obscured by vvater), 4.03-4.14 (2H, m), 4.74-4.83 (1H, m), 5.49 (1H, t, J = 4.0 Hz), 6.29 (1H, s), 6.90-6.96 (1H, m), 7.01-7.09 (3H, m), 7.16 (1H, dd, J = 9.7, 2.0 Hz), 7.19-7.25 (2H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 7.33-7.39 (1H, m), 7.62 (IH, d, J = 9.7 Hz), 7.84 (1H, m), 8.06 (IH, s).
Primer 146
[1194]
1-(5-terc-butil-2-{3-[2-(4-metit-piperaz^^
piperidin-1-1!)-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a^
[1195]Rastvoru intermedijara 96f (111 mg, 0.14 mmol) u THF-u (2 ml) dodat je 1-metilpiperazin (48 ul, 0.43 mmol). Reakcija je zagrevana do 60'C u zatvorenoj bočici preko noći. Dodat je 1-metilpiperazin (48 ul, 0.43 mmol) 1 reakcija je nastavljena još 24 h. Smeša je ohlađena, uparena u vakuumu, a ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-1596 MeOH u DCM-u, zatim je zdrobljen sa EtiO kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (42 mg, 3896) kao nečisto bela čvrsta supstanca. LCMS (metoda 5): Rt 3.76 min, m/z 775.6 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, dt-DMSO): 0.60 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.63 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.28 (9H, s), 1.36-1.62 (3H, m>, 1.65-1.75 (2H, m), 1.76-1.99 (3H, m), 2.03-2.12 (2H. m), 2.14-2.26 (3H, m), 2.34-2.61 (5H, m, obscured by solvent), 2.63-2.74 (3H, m), 3.11-3.24 (2H, m), 3.28-3.38 (2H, m), 4.1 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.78-4.87 <1H, m), 5.50-5.56 (1H, m), 6.33 (IH, s), 6.93-7.00 (1H, m), 7.05-7.13 (3H, m), 7.20 (1H, dd, J = 9.9, 2.4 Hz), 7.23-7.31 (2H, m>, 7.34 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, t, J - 8.0 Hz), 7.67 (1H, d, J - 9.9 Hz), 7.87-7.91 (1H, m), 8.11 (1H, s).
Primer 147
[1196]
1-(5-terc-butil-2-{3-[2-(etil-meti^ 6R)-2,6-dimetH-piperidin-1 -H)-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksf]-1,2,3,4-tetrahfdro-naftalen-1 -il}-urea formatna so
[1197] Rastvoru intermedijara 96f (111 mg, 0.14 mmol) u THF-u (2 ml) dodat je N-etilmetilamin (37 ul, 0.43 mmol). Reakcija je zagrevana preko noći u zatvorenoj bočici do 60°C. Dodat je N-etilmetilamin (37 ul, 0.43 mmol) i reakcija je nastavljena još 24 h. Smeša je ohlađena, uparena u vakuumu, a ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-15% MeOH u DCM-u, onda je zdrobljena sa EtiO. Daljim prečišćavanjem pomoću HPLC-a (Gemini C 18 kolona, 10-98% MeCN u HiO, 0.1% mravlja kiselina) praćeno uparavanjem frakcija i drobljenjem sa EtjO dobijeno je jedinjenje iz naslova (12 mg, 11%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS (metoda 5): Rt 3.85 min, m/z 734.6 [MH']. 'H NMR (400 MHz, dt-DMSO): 0.55 (3H, d, J = 6 Hz), 0.58 (3H, d, J = 6 Hz), 0.89 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.23 (9H, m), 1.33-1.57 (3H, m), 1.62-1.70 (2H, m), 1.71-1.95 (3H, m), 1.96-2.09 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.35 <2H, q, J = 7.2 Hz), 2.63 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.06-3.20 (3H, m), 3.21-3.36 (2H, m, obscured by solvent), 4.03 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.74-4.83 (1H, m), 5.48 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.28 (1H, s), 6.88-6.94 (IH, m), 7.00-7.10 (3H, m), 7.16 (1H, dd, J = 9.8, 2.0 Hz), 7.18-7.26 (2H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 7.35 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.81-7.86 (1H, m), 8.09 (1H, s), 8.37 (0.2H, s).
Primer 148
1-{(1S,4R)-4-[3-(4-aza-spiro[2.5]okt-4-ilH^ hidro-naftalen-1-il]-3-{5-terc-butlt-2-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-urea formatna so
[1198]
a. 4-aza-spiro[2.5]oktan-4-karbonil hlorid (intermedijar 148a)
[1199]
[1200] Snažno izmešanom bledo žutom rastvoru 4-azaspiro[2.5]oktan hidrohlorida (ABCR, 443 mg, 3.00 mmol), piridina (0.36 ml, 4.5 mmol) i DIPEA (0.52 ml, 3.0 mmol) u DCM-u (10 ml) na 0'C dodat je rastvor trifozgena (594 mg, 2.00 mmol) u DCM (5 ml) ukapavanjem u periodu od 5 min. Dobijeni narandžasti rastvor mešan je 30 min na 0°C, i 66 h na sobnoj temperaturi. Dodat je vodeni rastvor HCl (1M, 15 ml) i smeša je mešana 30 min. Vodena faza ekstrahovana je DCM-om (4x15 ml), onda su kombinovane organske faze propuštene kroz hidrofobni frit i koncentrovane u vakuumu kako bi ostalo jedinjenje iz naslova kao crveno-braon ulje (prinos 100%). 'H NMR (300 MHz, CDCI-): - 2:1 odnos rotamera, 0.71-0.76 (1.33 H, m), 0.82 (0.67H, br s), 1.00-1.04 (1.33H, m), 1.09 (0.67H, br s), 1.53-1.59 (2H, m), 1.64-1.72 (2H, m), 1.75-1.83 (2H, m), 3.61-3.74 (2H, m).
b. N'-(5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazid 4-aza-spiro[2.5]oktan-4-karboksilne kiseline (intermedijar 148b)
[1201]
[1202] Crveni rastvor (5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (477 mg, 3.75 mmol), intermedijara 148a (3.00 mmol) i DIPEA (0.78 ml, 4.5 mmol) u DCM-u (20 ml) mešan je na refluksu 40 h. Ohlađenom rastvoru dodata je voda (20 ml) i smeša je promućkana. Vodena faza ekstrahovana je DCM-om (2x10 ml), onda su kombinovane organske faze propuštene kroz hidrofobni frit i koncentrovane u vakuumu. Flash hromatografijom (silicijum dioksid 40g, 1-5% [2M NH3u MeOH] u DCM-u) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (587 mg, 74%). LCMS (metoda 3): Rt 2.66 min, m/z 265
[MH+J.
c. 3-(4-aza-spiro[2.5]okt-4-il)-6-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]plridin (intermedijar 148c)
[1203]
[1204] Rastvoru intermedijara 148b (587 mg, 2.22 mmol), trifenil fosfina (1.17 g, 4.44 mmol) i trietilamina (1.24 ml, 8.88 mmol) u dioksanu (25 ml) dodat je heksahloroetan (1.05 g, 4.44 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijen proziran rastvor mešan je 30 min na sobnoj temperaturi i 16 h na refluksu. Ohlađen rastvor isfiltriran je, a filter pogača isprana je THF-om (5 ml). Kombinovane organske faze nanešene su na SCX-2 kertridž, koji je ispran sa MeOH (100 ml).Proizvod je eluiran sa 2M NH-u MeOH (75 ml); koncentrovanjem u vakuumu ostalo je braon ulje. Flash hromatografijom (silicijum dioksid 40 g, 1.5-4.5% MeOH in DCM) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao braon guma (82%). LCMS (metoda 3): Rt 2.92 min, m/z 247 [MH'].
d. (1S,4R)-4-[3-(4-aza-spiro[2.5]oct-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahi ilamin (intermedijar 148d)
[1205]
[1206] Neprozirnom braon rastvoru intermedijara A (371 mg, 2.28 mmol) u suvom DMF-u (5 ml) pod N2dodat je natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 273 mg, 6.83 mmol) i dobijena smeša mešana je 30 min na sobnoj temperaturi. (CARE: oslobađanje gasa) Dodat je rastvor intermedijara 148c (448 mg, 1.82 mmol) u suvom DMF-u (5 ml) i dobijeni tamnobraon rastvor mešan je 1 h na 60°C. Rastvor je ohlađen do sobne temperature, onda je dodata voda
(0.2 ml) (CARE: gas evolution) i smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u MeOH (10 ml), nanešen na SCX-2 kertridž (25 g) i ispran sa MeOH (100 ml). Proizvod je eluiran sa 2M NH3u MeOH (75 ml); koncentrovanjem u vakuumu ostala je tamnobraon guma. Flash hromatografijom (silicijum dioksid -40 g, 4-756 [2M NH3u MeOH] u DCM-u) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao bledobraon pena (446 mg, 6356). LCMS (metoda 3): Rt 2.31 min, m/z 390 [MH<*>].
e. 2,2,2-trihloro-etil estar {5-terc-butil-2-[3-(2-hidroksi-etoksi)-feml]-2H-pirazol-3-il}-karbaminske kiseline
(intermedijar148e)
[1207]
[1208]Bezbojni rastvor intermedijara 39b (120 mg, 0.224 mmol) i piridinijum p-toluensulfonata (169 mg, 0.673 mmol) u MeOH (5 ml) mešan je 90 min na 40 °C. Rastvor je koncentrovan u vakuumu, suspendovan u vodi (3 ml) i zasićenom vodenom rastvoru NaHC03(3 ml), onda je ekstrahovan DCM-om (2x5 ml), Kombinovane organske faze propuštene su kroz hidrofobni frit, koncentrovane su u vakuumu i azeotropirane toluenom (2x5 ml) kako bi ostalo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (100 mg, 99%). LCMS (metoda 3): Rt 4.01 min, m/z 450, 452 [MH*].
f. 1-{(1S,4R)-4-[3-(4-aza-spiro[2.5]oct^ hidro-naftalen-1-
il}-3-{5-terc-butil-2-[3-(2-hidroksi-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il]-urea (intermedijar 148f)
[1209]
[1210]Narandžasto-braon rastvor intermedijara 148d (87.2 mg, 0.224 mmol), intermedijara 148e (100 mg, 0.224 mmol) i DIPEA (0.049 ml, 0.28 mmol) u suvom dioksanu (3 ml) mešan je 16 h na 75<*>C. Ohlađen rastvor koncentrovan je u vakuumu, suspendovan u vodi (5 ml) i ekstrahovan DCM-om (2x5 ml). Kombinovane organske faze propuštene su kroz hidrofobni frit i koncentrovane u vakuumu kako bi ostala braon guma. Flash hromatografijom (silicijum dioksid I2g, 4-856 MeOH u DCM-u) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao bledožuta čvrsta supstanca (138 mg, 8956). LCMS (metoda 3): Rt 3.57 min,m/z 691[MH<*>].
g. 2-[3-[5-(3-[(1S,4R)-4-[3-(4-aza-spiro[2.5]oct-4-il)-[1,2,4]tr1azolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2, 3, 4-tetrahidro-
naftalen-1-1l}-ureido)-3-terc-butil-pirazol-1-il]-fenoksi}-etil estar metansulfonske kiseline (intermedijar148g)
[1211]
[1212] Žuto-narandžasti rastvor intermedijara 148f (137 mg, 0.198 mmol), DIPEA (0.10 ml, 0.60 mmol) i metansulfonil hlorida (45 mg, 0.40 mmol) u DCM-u (5 ml) mešan je 30 min na 0"C, i 30 min na sobnoj temperaturi. Dodati su DIPEA (0.052 ml, 0.30 mmol) i MsCl (23 mg, 0.20 mmol) i rastvor je mešan 30 min na sobnoj temperaturi. Dodati su voda (2 ml) i zasićeni vodeni rastvor NaHC03(2 ml) i smeša je promućkana. Vodena faza ekstrahovana je DCM-om (5 ml), onda su kombinovane organske faze propuštene kroz hidrofobni frit i koncentrovane u vakuumu kako bi ostalo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (100%). LCMS (metoda 3): Rt 3.80 min, m/z 769 [MH<*>].
h. 1-{(1S,4R)-4-[3-(4-aza-spiro[2.5]okt-4-il)-[1,2,4]tr1azolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetra hidro-naftalen-1-il}-3-{5-terc-butil-2-[3-(2-dimetllamino-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-1l}-urea formatna so (primer 148)
[1213] Braon rastvor intermedijara 148g (0.099 mmol) i dimetilamina (2M u THF-u, 0.99 ml, 1.98 mmol) u THF-u (1 ml) mešan je 16 h na 60 °C u zatvorenoj bočici. Rastvor je dekantovan i koncentrovan. Pomoću MDAP (metoda 7) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao bledožuta čvrsta supstanca (50 mg, 65%). LCMS (metoda 5): Rt 3.62 min, m/z 718.6 [MH*].
'H NMR (400 MHz, d4-DMSO): 0.42-0.53 (4H, m), 1.27 (9H, s), 1.53-1.61 (2H, m), 1.74-1.96 (6H, m), 1.99-2.15 (2H, m), 2.20 (6H, s), 2.63 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.22-3.29 (2H, m), 4.09 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.81 (1H, td, J = 8.6, 5.5 Hz), 5.48 (IH, t, J = 4.3 Hz), 6.33 (1H, s), 6.95-6.98 (IH, m), 7.06-7.12 (3H, m), 7.14 (1H, dd, J = 9.9, 2.2 Hz), 7.25-7.42 (5H, m), 7.56 (IH, d, J = 2.1 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 9.8, 0.8 Hz), 8.12 (1H, s), 8.17 (1.4H, s).
Primer 149
1-[5-terc-butf!-2-<3-morfolin-4-il-meti^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-urea formatna so
[1214]
a. 1-[5-terc-butil-2-{3-hidroksimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-metil-pirol1din-2-ll)-{l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea (intermedijar 149a)
[1215]
[1216] Rastvor intermedijara 5c (1.60 g, 4.40 mmol) i intermedijara 29c (1.85 g, 4.40 mmol) u dioksanu (20 ml) tretiran je sa DIPEA (1.15 ml, 6.60 mmol) i reakciona smeša zagrevana je 36 h na 70° C. 5mesa je koncentrovana u vakuumu, a ostatak je rastvoren u DCM-u (150 ml) i ispran vodom (2 x 75 ml) i zasićenim vodenim rastvorom soli (75 ml). Organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgS04) i koncentrovani u vakuumu, a dobijena pena prečišćena je pomoću FCC, koristeći 0-5% MeOH u DCM-u onda 0-5% [2M NHju MeOH] u DCM-u kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova kao žuta penasta čvrsta supstanca (0.94 g, 85%). LCMS (metoda 3): Rt 2.76 min, m/z 635 [MH*].
b. 3-[3-terc-butil-5-(3-{(1S,4RM-[3-((SH-me^ tetrahidro-naftalen-1-1l]-ureido)-pirazol-1-il]-benzfl estar metansulfonske kiseline (intermedijar 149b)
[1217]
[1218] Rastvor intermedijara 149a (200 mg, 0.32 mmol) i DIPEA (164 ul, 0.95 mmol) u DCM-u (4 ml) tretiran je metansulfonil hloridom (32 ul, 0.41 mmol) i reakciona smeša mešana je 0.5 h na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena DCM-om (5 ml) i isprana vodom (10 ml) i zasićenim vodenim rastvorom soli (10 ml). Slojevi su odvojeni i organski sloj propušten je kroz fazu separacije i koncentrovan je u vakuumu kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova kao bledožuta čvrsta supstanca (208 mg, 92%). LCMS (metoda 3): Rt 3.02 min, m/z 713 [MH<*>].
c. 1-[5-terc-butil-2-(3-morfolin-4-ii-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-metil-ptroli [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}-urea formatna so (primer 149)
[1219] Smeša intermedijara 149b (104 mg, 0.15 mmol) i morfolina (64 ul, 0.73 mmol) u THF-u (2 ml) mešana je 18 h na 60 °C. Reakciona smeša ohlađena je do sobne temperature, razblažena DCM-om (5 ml) i isprana vodom (5 ml) i zasićenim vodenim rastvorom soli (5 ml). Organski sloj propušten je kroz fazu separacije, koncentrovan jeUvakuumu i dobijeni ostatak prečišćen je pomoću preparativne HPLC, koristeći 5-50% CH-CN u vodi, usporen mravljom kiselinom na Gemini C18 koloni, preko 20 min kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (22 mg, 21 %). LCMS (metoda 5): Rt 2.66 min, m/z 704.6 [MH']. 'H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 1.28 (9H, s), 1.84-2.11 (6H, m), 2.13 (3H, s), 2.15-2.26 (2H, m), 2.31-2.40 (5H, m), 3.10-3.17 (1H, m, zaklonjen vodom), 3.51 (2H, s, obscured by vvater), 3.55 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.99 (IH, t, J = 8.0 Hz), 4.78-4.86 (1H, m), 5.39 (IH, t, J = 4.2 Hz), 6.33 (IH, s), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.24-7.49 (9H, m), 7.75 (IH, d, J = 9.7 Hz), 8.10 (1H, s), 8.19 (0.6H, br s), 8.24 (IH, d, J = 1.8 Hz).
Primer 150
1-(5-terc-butil-2-{3-[<2-dtme^
piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-ureaso mravlje kiseline
[1220]
a. N-(3-bromo-fenil)-N,N^N"-trimetit-etan-1,2-diamm (intermedijar 150a)
[1221]
[1222]Rastvor N'-(3-bromo-fenil)-N,N-dimetil-etan-1,2-diamina (400 mg, 1.6 mmol) formiran je u 1,2-dihloroetanu (10 ml). Dodat je formaldehid (250 ul, 3756 u vodi, 3.3 mmol) i smeša je mešana 10 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je natrijum triacetoksi borohidrid (700 mg, 3.3 mmol) i smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Dalje, dodati su formaldehid (250 ul, 3756 u vodi, 3.3 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrid (700 mg, 3.3 mmol) i smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Smeša je usporena zasićenim NaHCCb(aq) i ekstrahovana DCM-om. Kombinovane organske faze osušene su (Na2S04) i koncentrovane su u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-2056 MeOH u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200 mg, 47%). LCMS (metoda 3): Rt 2.35 min, m/z 257, 259
[MH-].
b. N-[3-(5-amino-3-terc-butil-pirazol-1-il)-fenll]-N,N',N'-trimetil-etan-1,2-diamin(intermedijar150b)
[1223]
[1224] Rastvor intermedijara 150a (200 mg, 0.78 mmot), 3-(terc-butil)-1H-pirazol-5-amina (130 mg, 0.93 mmol) i trans-N,N'-dimetilcikloheksan diamina (22mg, 0.16 mmol) formiran je u toluenu (2 ml). Dodat je kalijum karbonat (226 mg, 1.6 mmol) i smeša je degasirana prolaženjem mehurića azota kroz nju. Dodat je bakar (I) jodid (15 mg, 0.08 mmol) i smeša je zagrevana 24 h do 150°C pod mikrotalasnim zračenjem. Ohlađena reakciona smeša koncentrovana je u vakuumu, a ostatak je podeljen na EtOAc i vodu. Faze su odvojene i vodeni stoj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovane organske faze isprane su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušene su (NajSO«) i koncentrovane su u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-2096 MeOH u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 mg, 20%). LCMS (metoda 3): Rt 1.84 min, m/z 316 [MH<*>].
c. fenil estar (5-terc-butil-2-{3-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amlno]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-karbamlnske kiseline
(intermedijar 150c)
[1225]
[1226]Rastvor intermedijara 150b (50 mg, 0.16 mmot) u DCM-u (2 ml) tretiran je piridinom (26 ul, 0.32 mmol) i fenil hloroformatom (32 ul, 0.25 mmol). Dobijena smeša mešana je 2 h na sobnoj temperaturi. Dalje, dodati su piridin (26 pl, 0.32 mmol) i fenil hloroformat (32 ul, 0.25 mmol) i smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena vodom i faze su odvojene. Vodeni sloj ekstrahovan je DCM-om, a kombinovana organska faza isprana je zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena (Na2SO<) i koncentrovana je u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-20% MeOH u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg, 43%). LCMS (metoda 3): Rt 2.97 min, m/z 436 [MH*].
d. 1-(5-terc-butil-2-C3-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1 -ii)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il}-urea so mravlje kiseline
(primer 150)
[1227]Rastvor intermedijara 81d (26 mg, 0.07 mmol) u 1,4-dioksanu (2 ml) tretiran je intermedijarom 150c (30 mg, 0.07 mmol) i DIPEA (24 pl, 0.13 mmol) i smeša je mešana 18 h na 70T. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-20% MeOH u DCM-u, onda preparativnom HPLC (C 18 kolona, 10-9B% MeCN u HA 0.1 % HC02H) preko 20 min. Koncentrovanjem frakcija u vakuumu dobijeno je svetložuto staklo. Drobljenjem sa Et20 dobijeno je jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (20 mg, 40%). LCMS (metoda 5): Rt 3.70 min, m/z 719.6 [MH*]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.27 (9H, s), 1.47-1.53 (2H, m), 1.64-1.71 (2H, m), 1.77-1.97 (4H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.39 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.87-2.92 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.13-3.21 <4H, m), 3.35-3.46 (4H, m), 4.80-4.87 (1H, m), 5.52 (1H, t, J = 4.3 Hz), 6.32 (1H, s), 6.68-6.72 (3H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (IH, dd, J = 9.7, 2.2 Hz), 7.24-7.38 (5H, m), 7.64 (IH, d, J = 9.7 Hz), 7.69 (IH, m>, 8.11 (1H, s).
Primer 151
1-{5-terc-butil-2-[3-((R)-2-dimetilam1no-1-met1l-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-1l}-3-{(1S, 4R )-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-^ so
[1228]
a. 2-[3-((R)-2-benziloksi-1-metil-etoksi)-feml]-5-terc-but1l-2H-p1razol-3-1lamiri (Intermedijar 151a)
[1229]
[1230] Smeša intermedijara 95a (0.50 g, 2.2 mmol) u suvom THF-u (17 ml) tretirana je trifenilfosfinom (1.13 g, 4.32 mmol) i (S)-(+)-1-benziloksi 2-propanolom (0.52 ml, 3.24 mmol). Smeša je ohlađena do 0°C, a onda je dodat diizopropilazodikarboksilat (0.85 ml, 4.32 mmol) ukapavanjem. Nakon mešanja 1.75 h na temperaturi okoline, smeša je tretirana vodom (0.2 ml), onda je nanešena na predtretirani (sa MeOH) SCX-2 kertridž. Kertridž je eluiran sa MeOH, onda sa 2N NHju MeOH. Frakcije koje sadrže proizvod kombinovane su i koncentrovane u vakuumu do viskoznog braon ulja. Ulje je prečišćeno pomoću FCC, koristeći 0-3056 EtOAc u cikloheksanu, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao zlatno ulje (0.37 g, 45%). LCMS (metoda 3): Rt 3.71 min, m/z 380.3 [MH*].
b. (R)-2-[3-(5-amino-3-terc-butil-p1razol-1-il)-fenoksi]-propan-1-ol (intermedijar 151b)
[1231]
[1232] Rastvor intermedijara 151a (0.37 g, 0.97 mmol) u etanolu (IMS grade, B ml) tretiran je vodom (1ml) i amonijum formatom (0.61 g, 9.7 mmol). Smeša je produvana sa Ni, onda je dodat 10% Pd/C (0.31g, 0,29 mmol Pd). Smeša je zagrevana 16 h do refluksa, onda je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je podeljen na EtOAc i vođu. Faze su razdvojene, a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (x2). Kombinovana organska faza isprana je zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena je (Na2SO.) i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-75% EtOAc u cikloheksanu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.22 g, 79%) kao rože guma. LCMS (metoda 3): Rt 2.44 min, m/z 290.3 [MH'].
C. 2,2,2-trihloroetil estar {5-terc-butil-2-[3-((R)-2-hidroksi-1-metil-etoksi)-fenil]-2H-pirazot-3-1l}-karbaminske kiseline (intermedijar 151c)
[1233]
[1234] Rastvor intermedijara 151b (112 mg, 0.39 mmol) u EtOAc (2.1 ml) tretiran je vodenim 1N NaOH (0.7 mL, 0.70 mmol), onda sa 2,2,2-trihloroetil hloroformatom(0.056 ml, 0.41 mmol) i smeša je mešana 2.5 h na sobnoj temperaturi. Smeša je tretirana još jednom porcijom 2,2,2-trihloroetil hloroformata (0.015 ml, 0.11 mmol) i dalje je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa EtOAc i vodom i faze su razdvojene. Vodeni sloj ekstrahovan je sa EtOAc (x 2), a kombinovana organska faza isprana je zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena je (Na2S04> i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobila bledocrvena guma (195 mg). Guma je prečišćena pomoću FCC, koristeći 0-40% EtOAc u cikloheksanu, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledozlatna guma (134 mg, 74%). LCMS (metoda 3): Rt 4.15 min, m/z 464.2, 466.2 [MH<*>].
d. 1-£5-terc-butil-2-[3-({R)-2-hidroksi-1^ 1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]plridin-6-floksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-1l}-urea (intermedijar 151d)
[1235]
[1236]Rastvor intermedijara 151c (102 mg, 0.22 mmol) u 1,4-dioksanu (2.0 ml) tretiran je intermedijarom 81d (75 mg, 0.20 mmol) i DIPEA (0.043 ml, 0.25 mmol) i smeša je mešana 7.5 h na 70'C, a onda 64 h na 50<*>C. Ohlađen rastvor koncentrovan je u vakuumu, a ostatak je podeljen na DCM i vodu. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan DCM-om (x 2). Kombinovana organska faza isprana je zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena je (Na2S04) i koncentrovana u vakuumu kao braon guma. Guma je prečišćena pomoću FCC, koristeći 0-1056 MeOH u DCM-u kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto staklo (84 mg, 6156). LCMS (metoda 3): Rt 3.75 min, m/z 693.5 [MH<*>].
e.(R)-2-{3-[3-terc-butH-5-(3-£(1S,4R>-4^1,2,3,4-tetrahfdro-naftalen-1-il]-ureido)-pirazol-1-H]-fenoksi}-propil urea metansulfonske kiseline (Intermedijar
151e)
[1237]
[1238]Rastvor intermedijara 151d (81 mg, 0.12 mmol) u DCM-u (2.7 ml) tretiran je sa DIPEA (0.061 ml, 0.35 mmol), onda sa metansulfonil hloridom (0.012 ml, 0.15 mmol). Nakon 30 minuta, smeša je tretirana metansulfonil hloridom (0.012 ml, 0.15 mmol) i onda, nakon još 30 min, sa DIPEA (0.030 ml, 0.18 mmol). Smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Dodati su u još jednoj porciji metansulfonil hlorida (0.012 ml, 0.15 mmol) i DIPEA (0.030 ml, 0.18 mmol). Nakon 30 minuta, smeša je razblažena DCM-om i zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su razdvojene i vodeni sloj ekstrahovan je DCM-om (x 2). Kombinovana organska faza isprana je vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena je (Na2SO-) i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon staklo (92 mg, kvant.). LCMS (metoda 3): Rt 3.97 min, m/z 771.5 [MH*].
f.1-{5-terc-butil-2-[3-((R)-2-dimetilam^
piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrah1dro-naftalen-1-1l}-urea formatna so (primer
151)
[1239]Rastvor intermedijara 151e (89 mg, 0.12 mmol) u THF-u (0.8 mL) tretiran je 2M rastvorom dimetilamina u THF-u (1.2 ml, 2.3 mmol) i smeša je mešana 42 h na 60°C. Ohlađen rastvor koncentrovan je u vakuumu, a ostatak je podeljen na DCM i vodu. Faze su odvojene i vodeni sloj ekstrahovan je DCM-om (x 2). Kombinovana organska faza isprana je zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena je (Na2S04) i koncentrovana u vakuumu do braon stakla. Staklo je prečišćeno pomoću HPLC-a (Phenomenex Gemini C18 kolona, 5-9556 MeCN u H20, 0.156 HC02H) preko 25 min. Koncentrovanjem frakcija u vakuumu dobijeno je bledožuto staklo. Staklo je zdrobljeno sa etrom kako bi se dobila čvrsta supstanca koja je isfiltrirana kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žutosmeda čvrsta supstanca (16 mg, 19%). LCMS (metoda 5): Rt 3.68 min, m/z 720.5 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO>: 0.91 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.27 (9H, s), 1.46-1.56 (2H, m), 1.61-1.72 (2H, m), 1.74-1.98 (4H, m), 1.99-2.16 (2H, m), 2.17 (6H, s), 2.32-2.39 (IH, m), 2.86-2.95 (1H, m), 3.13-3.19 <1H, m), 3.29-3.34 (1H, m), 4.56-4.65 (1H, m), 4.79-4.86 (1H, m), 5.52 (1H, t, J = 4.4 Hz), 6.32 (IH, s), 6.94-6.99 (1H, m), 7.03-7.12 <3H, m), 7.19 (IH, dd, J = 9.9, 2.0 Hz), 7.24-7.41 (5H, m), 7.64 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.68-7.70 (1H, m), 8.15 (IH, s), 8.20 (1H, s).
Primer 152
1-{5-terc-butil-7-[3-((S)-2-dimetilamino-1-me^ pfperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea formatna so
[1240]
a. 2-[3-((S)-2-benziloksi-1-metil-etoksi)-fenil]-5-tere-butil-2H-pirazol-3-itamin (intermedijar 152a)
[1241]
[1242] Smeša intermedijara 95a (0.50 g, 2.2 mmol) u suvom THF-u (17 ml) tretirana je trifenilfosfinom (1.13 g, 4.32 mmol) i (R)-(-)-1-benziloksi-2-propanolom (0.52 ml, 3.24 mmol), onda je dodat ukapavanjem diizopropilazodikarboksilat (0.85 ml, 4.32 mmol) [reakciona smeša postala je veoma topla]. Nakon mešanja 1.75 h na temperaturi okoline, smeša je tretirana vodom (0.2 ml), onda je koncentrovana u vakuumu do viskozno narandžastog ulja. Ulje je prečišćeno pomoću FCC, koristeći 0-7% EtOAc u DCM-u. Dobijeno ulje dalje je prečišćeno pomoću FCC, koristeći 0-30% EtOAc u cikloheksanu. Proizvod je nanešen na predtretirani (sa MeOH) SCX-2 kertridž i eluiran je sa MeOH, onda sa 2N NH5u MeOH. Frakcije koje sadrže proizvod kombinovane su i koncentrovane u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao viskozno zlatno ulje (0.39 g, 48%). LCMS (metoda 3): Rt 3.77 min, m/z 380.4 [MH*].
b. {S)-2-[3-(5-amino-3-terc-butil-pirazoI-1-il)-fenoksi]-propan-1-ol (intermedijar 152b)
[1243]
[1244]Rastvor intermedijara 152a (0.39 g, 1.0 mmol) u etanolu (IMS ocena, 10 ml) prođuvan je sa N2i onda je dodat 10% Pd/C (0.11g, 0.1 mmol Pd). Smeša je produvana sa Hi, onda je mešana pod atmosferom Hi (u balonu) 2 h na temperaturi okoline, onda 1.5 h na 50"C for 1.5 h i 30 min na 45°C. Još jedna porcija Pd/C (0.11 g, 0.1 mmol Pd) dodata je i smeša je mešana 16 h na 45'C. Ohlađena reakciona smeša produvana je sa N2i tretirana vodom (2 ml), potom amonijum formatom (0.65 g, 10.3 mmol) i zagrejana do refluksa 5. Još jedna porcija amonijum formata (0.65 g, 10.3 mmol) i Pd/C (0.11 g, 0.1 mmol) dodata je smeši i mešana je 16 h na refluksu. Smeša je isfiltrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je podeljen na EtOAc i vodu. Faze su razdvojene i vodeni sloj ekstrahovan je sa EtOAc (x2). Kombinovana organska faza isprana je zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena je (NazS04) i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-75% EtOAc u cikloheksanu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.25 g, 83%) kao roze guma. LCMS (metoda 3): Rt 2.44 min, m/z 290.3 [MH<*>].
c.2,2,2-trihloroetilestar [5-terc-butil-2-[3-((S)-2-hidroksi-1-met1l-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-karbaminske kiseline (intermedijar 152c)
[1245]
[1246]Rastvor intermedijara 152b (69 mg, 0.24 mmol) u EtOAc (1.2 ml) tretiran je vodenim 1N NaOH (0.4 ml, 0.43 mmol) onda 2,2,2-trihloroetil hloroformatom (0.034 ml, 0.25 mmol) i smeša je mešana 2.5 h na sobnoj temperaturi. Smeša je tretirana još jednom porcijom 2,2,2-trihloroetil hloroformata (0.010 ml, 0.07 mmol) i dalje je mešana 0.75 h na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa EtOAc i vodom i faze su razdvojene. Vođeni sloj ekstrahovan je sa EtOAc (x 2), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO,) i koncentrovani u vakuumu kako bi se dobila bledocrvena guma (121 mg). Guma je prečišćena pomoću FCC, koristeći 0-40% EtOAc u cikloheksanu, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo zlatna guma (62 mg, 56%). LCMS (metoda 3): Rt 4.15 min, m/z 464.2 , 466.2 [MH<*>].
d.1-{5-terc-butil-2-[3-((S)-2-hidroksl-1-metfl-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-£3-((S)-2-metilpiperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea(intermedijar152d)
[1247]
[1246]Rastvor intermedijara 152c (59 mg, 0.13 mmol) u 1,4-dioksanu (1.3 ml) tretiran je intermedijarom 81d (44 mg, 0.12 mmol) i DIPEA (0.025 ml, 0.14 mmol) i smeša je mešana 6.75 h na 70'C, a onda 64 h na 50°C. Ohlađen rastvor koncentrovan je u vakuumu, a ostatak je podeljen na DCM i vodu. Faze su odvojene, a vodeni sloj ekstrahovan je DCM-om (x 2). Kombinovana organska faza isprana je zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena je (Na2S04) i koncentrovana u vakuumu do braon gume. Guma je prečišćena pomoću FCC, koristeći 0-10% MeOH u DCM-u kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledožuto staklo (49 mg, 61%). LCMS (metoda 3): Rt 3.74 min, m/z 693.5[MH-].
e.(S)-2-{3-[ 3-terc-butil-5-(3-{( 1 S,4R)-4-[ 3-((S)-2-metil-p1peridin-1 -i l)-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-ureido)-pirazol-1-il]-fenoksi}-propil urea metansulfonska kiselina (Intermedijar
152e)
[1249]
[1250]Rastvor intermedijara 152d (46 mg, 0,066 mmot) u DCM-u (1.5 ml) tretiran je sa DIPEA (0.035 ml, 0.20 mmol), onda sa metansulfonil hloridom (0.0067 ml, 0.086 mmol). Nakon 30 min, smeša je tretirana metansulfonil hloridom (0.0067 ml, 0.086 mmol) i onda nakon dodatnih 30 min, tretirana sa DIPEA (0.018 ml, 0.10 mmol). Smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Još jedna porcija metansulfonil hlorida (0.0067 ml, 0.086 mmot) je dodata i nakon 30 minuta još jedna porcija metansulfonil hlorida (0.0067 ml, 0.086 mmol) i DIPEA (0.018 ml, 0.10 mmol) je dodata. Nakon 30 minuta smeša je razblažena DCM-om i zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan DCM-om (x 2). Kombinovana organska faza isprana je vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom soli, osušene su (Na-SO<) i koncentrovane u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon staklo (54 mg, kvant.). LCMS (metoda 3): Rt 3.99 min, m/z 771.5 [MH'].
f. 1-{5-terc-butil-2-[3-((S)-2-dfmetilamino-1^
piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahldro-naftalen-1-il}-urea formatna so(primer
152)
[1251]Rastvor intermedijara 152e (51 mg, 0.066 mmol) u THF-u (0.4 ml) tretiran je 2M rastvorom dimetilamina u THF-u (0.66 ml, 1.32 mmol) i smeša je mešana 42 h na 60<*>C. Rastvor je koncentrovan u vakuumu, a ostatak je podeljen na DCM i vodu. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan DCM-om (x 2), Kombinovana organska faza isprana je zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena je (Na2S04) i koncentrovana u vakuumu kao braon staklo. Staklo je prečišćeno pomoću HPLC-a (Phenomenex Gemini C18 kolona, 5-95% MeCN u H20, 0.1% HC02H) preko 25 min. Koncentrovanjem frakcija u vakuumu dobijeno je svetložuto staklo. Staklo je zdrobljeno dietil etrom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žutosmeđa čvrsta supstanca (2.5 mg, 5%). LCMS (metoda 5): Rt 3.68 min, m/z 720.5 [MH*]. 'H NMR (400 MHz, ds-DMSO): 0.91 <3H, d, J = 6.5 Hz), 1.24 (3H, d, J -= 6.5 Hz), 1.27 (9H, s), 1.46-1.56 (2H, m), 1.61-1.72 (2H, m), 1.74-1.98 (4H, m), 1.99-2.16 (2H, m), 2.18 (6H, s), 2.32-2.38 (IH, m), 2.86-2.95 (1H, m), 3.12-3.19 (1H, m), 4.56-4.65 (IH, m), 4.78-4.86 (1H, m), 5.52 (1H, t, J = 4.1 Hz), 6.32 (1H, s), 6.94-6.99 (1H, m), 7.03-7.11 (3H, m), 7.19 (IH, dd, J = 9.6, 2.4 Hz), 7.24-7.41 (5H, m), 7.64 (IH, d, J = 10.0 Hz), 7.68-7.70 (IH, m>, 8.15 (IH, s), 8.21 (1H, s).
Primer 153
1-[2-[3-(2-dimetilam1no-etoksiHeml]-5-{2^4R) -4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1 -1l)-[ 1, 2,4]triazolo[4,3-a]piridln-6-1loksf ]■1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il}-ureaformatna so
[1252]
a. metil estar 3-(terc-butfl-difenil-silaniloksi)-2,2-dimetil-propionske kiseline (intermedijar 153a)
[1253]
[1254] Rastvor metil 2,2-dimetil-3-hidroksipropionata (5.0 g, 37.8 mmol) u DMF-u (75 ml) ohlađen je na 0"C i tretiran imidazolom (3.86 g, 56.7 mmol), a onda terc-butil difenilhlorosilanom (11.8 ml, 45.4 mmol). Smeša je mešana 22 h na sobnoj temperaturi i onda je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podeljen na EtOAc i vodu. Faze su odvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (x2). Kombinovana organska faza isprana je sa 1056 vodenim rastvorom limunske kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena je (NazSO«) i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao zlatno ulje (15.93 g, quant.). LCMS (metoda 3): Rt 5.32 min, m/z 393.3 [M+Na<*>].
b. 5-(terc-butil-difeml-silaniloksi)-4,4-dimetil-3-okso-pentannitril (intermedijar 153b)
[1255]
[1256] Suspenziji natrijum hidrida (6096 disperzija u ulju) (2.12 i, 52.9 mmol) u toluenu (65 ml) na refluksu pod N2dodati su u toku 55 min rastvori intermedijara 153a (15.93 g, pretpostavljajući 37.8 mmol) i acetonitrila (2.87 ml, 54.9 mmol) u toluen (31 ml). Smeša je zagrevana na refluksu 67 h. Ohlađena reakciona smeša je polako zakišeljena do pH vrednosti od 5 vodenim 1N HCl i ekstrahovana je sa EtOAc. Vodeni sloj ekstrahovan je sa EtOAc (x 2), a kombinovana organska faza isprana je zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena je (Na2SO<) i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-5096 etar u pentanu, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.52 g, 2596) kao žuto ulje. LCMS (metoda 3): Rt 4,94 min, m/z 402.3 [M+Na*].
c. 2-(3-benziloksi-fenil)-5-[2-(terc-butil-difenil-silaniloksi)-1,1 -dimetil-etil]-2H-pirazol-3-ilamin (intermedijar 153c)
[1257]
[1258] Rastvor intermedijara 153b (1.00 g, 2.63 mmol) u etanolu (IMS ocena, 20 ml) tretiran je 3-benziloksifenilhidrazin hidrohtoridom (0.66 ml, 2.63 mmol), onda sa DIPEA (0.46 ml, 2.63 mmol) i smeša je zagrevana 114 h do refluksa. Ohlađena reakciona smeša razblažena je sa EtOAc i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata je isfiltriran i faze su odvojene. Vodeni sloj ekstrahovan je pomoću EtOAc (x 2) i kombinovana organska faza isprana je zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena je (Na2SO<), i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo narandžasto ulje (1.62 g). Guma je prečišćena pomoću FCC, koristeći 0-2096 EtOAc u cikloheksanu, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (1.21 g, 8096). LCMS (metoda 3): Rt 5.40 min, m/z 576.5 [MH'].
d. 3-[5-amino-3-[2-(terc-butil-difenil-silaniloksi)-1,1-dimetil-etil]-pirazol-1-il}-fenol (intermedijar 153d)
[1259]
[1260] Rastvor intermedijara 153c (1.21 g, 2.1 mmol) u etanolu (IMS grade, 20 ml) tretiran je vodom (1 ml) i amonijum formatom (1.33 g, 21 mmol). Smeša je produvana sa N;, onda je dodat 1096 Pd/C (0.67g, 0.63 mmol Pd). Smeša je zagrevana 1 h do refluksa, onda je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je podeljen na EtOAc i vodu. Faze su razdvojene i vodeni sloj ekstrahovan je pomoću EtOAc (x2). Kombinovana organska faza isprana je zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena je (NaiS04) i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-40% EtOAc u cikloheksanu, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.53 g, 41% preko 2 koraka) kao zlatna guma. LCMS (metoda 3): Rt 4.55 min, m/z 486.5 [MH<*>].
e. 5-[2-(terc-butil-difenil-silanlloksi)-1,1 -dimetil-etil]-2-{3-[2-(tetrahidro-piran-2-1loksi)-etoksi]-fenil}-2H-pirazol-3-ilamin (intermedijar 153e)
[1261]
[1262] Smeša intermedijara 153d (0.53 g, 1.09 mmol) u suvom THF-u (8 ml) tretirana je trifenilfosfinom (0.57 g, 2.18 mmol) i 2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etanolom (0.22 ml, 1.64 mmol). Smeša je ohlađena do 0°C i onda je dodat diizopropilazodikarboksilat (0.43 ml, 2.18 mmol) ukapavanjem. Nakon mešanja 20 h na temperaturi okoline smeša je tretirana vodom (0.1 ml) i koncentrovana u vakuumu kao žuto ulje. Ulje je prečišćeno pomoću FCC, koristeći 0-30% EtOAc u cikloheksanu, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasto ulje (0.41 g, 61%). LCMS (metoda 3): Rt 5.25 min, m/z 614.6 [MH<*>].
f. 2,2,2-trihloro-etil estar (5-[2-(terc-butil-dffenil-silaniloksi)-1,1-dimetil-etil]-2-{3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etoksi]-fenil]-2H-<p>1razol-3-il)-karbaminske kiseline (intermedijar 153f)
[1263]
[1264] Rastvor intermedijara 153e (0.41 g, 0.67 mmol) u EtOAc (3.6 ml) tretiran je vodenim 1N NaOH (1.2 ml, 1.2 mmol), onda sa 2,2,2-trihloroetil hloroformatom (0.10 ml, 0.74 mmol) i smeša je mešana 4 h na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa EtOAc i vodom i faze su razdvojene. Vodeni sloj ekstrahovan je sa EtOAc (x2| i kombinovana organska faza isprana je zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena je (NaiS04) i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo bledocrveno ulje (0.67 g). Ulje je prečišćeno pomoću FCC, koristeći 0-25% EtOAc u cikloheksanu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledozlatna guma (0.38 g, 72%). LCMS (metoda 3): Rt 5.86 min, m/z 788.3, 790.3
[MH<*>].
g. 1-[3-(1 -{[terc-butil(difenil)silil]oksi]-2-metilpropan-2-il)-1 -{3-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etoksi]fenil}-1 H-pirazol-5-il]-3-[(1S,4R)-4-({3-[(2S)-2-metilpiperidin-1-il][1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il}oksi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] urea (intermedijar 153g)
[1265]
[1266] Rastvor intermedijara 153f (377 mg, 0.48 mmot) u 1,4-dioksanu (4.8 ml) tretiran je intermedijarom 81d (164 mg, 0.43 mmol) i DIPEA (0.095 ml, 0.54 mmol) i smeša je mešana 30 min na 70° C, onda 64 h na 50 °C i onda 22 h na 70" C. Ohlađen rastvor koncentrovan je u vakuumu i ostatak je podeljen na DCM i vodu. Faze su razdvojene i vodeni sloj ekstrahovan je DCM-om (x 2). Kombinovana organska faza isprana je zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena je (Na-SO«) i koncentrovana u vakuumu do braon gume. Guma je prečišćena pomoću FCC, koristeći 0-7% MeOH u DCM-u kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon staklo (320 mg, 72%). LCMS (metoda 3): Rt 5.66 min, m/z 1017.7
[MH<*>].
h. 1-{3-(1-{[terc-butil(difenil)si^
[(1 S,4R)-4-({3-[(2S)-2-metilpiperidin-1-i ^ il]urea (intermedijar 153h)
[1267]
[1263] Rastvor intermedijara 153g (317 mg, 0.31 mmol) u MeOH (3.1 ml) tretiran je piridinijum paratoluensulfonatom (235 mg, 0.93 mmol) i smeša je mešana 19 h na 45°C. Ohlađen rastvor koncentrovan je u vakuumu i ostatak je podeljen na DCM i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Faze su odvojene i vođeni sloj ekstrahovan je DCM-om (x 2). Kombinovana faza isprana je vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena je (NajSO,) i koncentrovana u vakuumu do pene kremastog obojenja. Pena je prečišćena pomoću FCC, koristeći 0-10% MeOH u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno staklo (217 mg, 75%). LCMS (Metoda 3): Rt 5.06 min, m/z 933.7 [MH'].
1. 2-{3-[3-(1-{[terc-butil(difenil)sW [1,2,4]tirazoto[4,3-a]piridin-6-1l}oks1)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il] karbamoil]amino)-1H-pirazol-1 - il]fenoksi]*etil metansulfonat (intermedijar 153i)
[1269]
[1270] Rastvor intermedijara 153h (214 mg, 0.23 mmol) u DCM-u (2.3 ml) tretiran je pomoću DIPEA (0.12 ml, 0.69 mmol), onda sa metansulfonil hloridom (0.037 ml, 0.48 mmol). Nakon 30 min, smeša je razblažena DCM-om i zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su razdvojene i vodeni sloj ekstrahovan je pomoću DCM-a (x 2). Kombinovana organska faza isprana je vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena je (Na2S04) i koncentrovana u vakuumu do narandžaste gume. Guma je prečišćena pomoću FCC, koristeći 0-8% MeOH u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlobraon staklo (134 mg, 58%). LCMS (Metoda 3): Rt 5.18 min, m/z 1011.7 [MH+].
j. 1-[3-(1 •{[terc-butil(difenil)s1Hl]oksi}-2-metilpropan-2-il)-1 -{3-[2-(dimet1lamino)etoksi]fenil}-1 H-pirazol-5-il]-3-[(S,4R)-4-({3-[(2S)-2-metilpipeirdin-1 -il][ 1,2,4]triazo!o[4,3-a]pi ridfn-6-il}oksi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 - il]urea (primer 153j)
[1271]
[1272] Rastvor intermedijara 153i (131 mg, 0.13 mmol) u THF-u (0.8 ml) tretiran je 2M rastvorom dimetilamina u THF-u (1.3 ml, 2.6 mmol) i smeša je mešana 18 h na 60"C. Ohlađen rastvor koncentrovan je u vakuumu, a ostatak je podeljen na DCM i vodu. Faze su razdvojene i vodeni sloj ekstrahovan je DCM-om (x 2). Kombinovana organska faza isprana je zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena je (Na2SO<) i koncentrovana u vakuumu do braon gume. Guma je prečišćena pomoću FCC, koristeći 0-856 (2N NH3/MeOH) u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela pena (93 mg, 75%). LCMS (metoda 3): Rt 3.91 min, m/z 960.6 [MH<*>].
1-[2-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-5-(2-M^ piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]p1ridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahldro-naftalen-1-il}-urea formatna so (primer 153)
[1273] Rastvor intermedijara 153j (90 mg, 0.09 mmol) u THF-u (0.5 ml) tretiran je sa 1M rastvorom tetrabutilamonijum fluorida u THF-u (0.5 ml, 0.5 mmol) i reakciona smeša mešana je 1 h na sobnoj temperaturi, a onda 16 h na 50<*>C. Ohlađen rastvor koncentrovan je u vakuumu, a ostatak je podeljen na DCM i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Faze su razdvojene i vodeni sloj ekstrahovan je DCM-om (x 2). Kombinovana organska faza isprana je zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena je (NazSO<) i koncentrovana vakuumu do braon gume. Guma je prečišćena pomoću FCC, koristeći 0-856 [2M NH3 u MeOH] u DCM-u, i onda je dalje prečišćena pomoću HPLC-a (Phenomenex Gemini C18 kolona, 5-9556 MeCN u H-O 0.1% HCO-H) preko 25 min kako bi se dobilo bezbojno staklo. Staklo je zdrobljeno sa dietil etrom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (11 mg, 16%). LCMS (metoda 5): Rt 3.17 min, m/z 722.6 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, dt-DMSO): 0.91 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.21 (6H, s), 1.44-1.57 (2H, m), 1.62-1.73 (2H, m), 1.74-1.98 (4H, m), 1.99-2.17 (2H, m), 2.18 (6H, s), 2.61 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.86-2.95 (1H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 3.27-3.36 (IH, m), 3.44 (2H, s), 4.08 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.78-4.86 (1H, m), 5.52 (1H, t, J = 4.0 Hz), 6.32 <1H, s), 6.94-6.99 (1H, m), 7.06-7.14 (3H, m), 7.19 (1H, dd, J = 10.1, 2.0 Hz), 7.24-7.43 (5H, m), 7.64 (IH, d, J = 9.7 Hz), 7.68-7.71 (1H, m), 8.15 (1H, s), 8.20 (1H, s).
Primer 154
1-£5-terc-buttl-2-[3-(2-pirolidin-^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naf ta len-1-il}-urea formatna so
[1274]
2-{3-[3-terc-butil-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]p1rirfin-6 iloksi]-1,2,3,4-tetrah1dro-naftaten-1-il]-ureido)-pirazol-1-il]-fenoksl}-etil estar metansutfonske kiseline (Intermedijar 154a)
[1275]
[1276] Metansulfonil hlorid (81 ul, 1.05 mmol) dodat je izmešanom rastvoru intermedijara 95e (545 mg, 803 mmol) i DIPEA (420 ul, 2.41 mmol) u DCM-u (20 ml), pod argonom i smeša je mešana 1.5 h na sobnoj temperaturi. Dalje je dodat metan sulfonil hlorid (25 ul, 0.32 mmol) i nastavljeno je mešanje još 2 h na sobnoj temperaturi. Dodata je voda (20 ml) i dva sloja su temeljno promućkana pre razdvajanja. Vodeni sloj ekstrahovan je DCM-om (2 x 20 ml), a kombinovani organski sloj propušten je kroz fazu separacije i koncentrovan je u vakuumu kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova kao narandžasto staklo (690 mg, >100%). LCM5 (metoda 3): Rt 3.89 min, m/z 757 [MH<*>].
1-{5-terc-butil-2-[3-(2-piroMdin-^
[1,2I4]tirazolo[4)3-a]piridin-6-Hoksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea formatna so (primer 154)
[1277] Rastvor intermedijara 154a (50.5 mg, 0.067 mmol) i pirolidina (27 ul, 0.33 mmol) u THF-u (1 ml) mešan je 20 h na 60<*>C u zatvorenoj epruveti. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen pomoću MDAP (metoda 7). Proizvod iz naslova izolovan je kao beličasta čvrsta supstanca (29 mg, 59%). LCMS (metoda 5): Rt 3.72 min, m/z 732.6 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J = 8.0 Hz), 1.28 (9H, s), 1.46-1.56 <2H, m), 1.61-1.72 (6H, m), 1.75-1.98 (4H, m), 1.99-2.18 (2H, m), 2.52 (4H, m, zaklonjen rastvaračen), 2.80 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.86-2.95 (IH, m), 3.12-3.19 (1H, m, obscured by water), 3.27-3.35 (1H, m, obscured by water), 4.11 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.78-4.86 (1H, m), 5.52 (1H, t, J = 4.0 Hz), 6.33 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 4.0 Hz), 7.05-7.14 (3H, m), 7.19 (IH, dd, J = 8.0 Hz, 4.0 Hz), 7.24-7.42 (5H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.14 (1H, s), 8.18 (1.3H, s).
Primer 155
[1278]
1-[5-terc-butil-2-[3-(2-dietilamino-etol^
[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea formatna so
[1279]Rastvor intermedijara 154a (50.5 mg, 0.067 mmol) ( dietilamina (34 ul, 0.33 mmol) u THF-j (1 ml) mešan je 20 h na 60<*>C u zatvorenoj epruveti. Dodatni dimetilamin (102 ul, 0.99 mmol) dodat je i smeša je zatim mešana u zatvorenoj epruveti 24 h na 60 °C. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen pomoću MDAP (metoda 7). Proizvod iz naslova izolovan je kao beličasta čvrsta supstanca (22 mg,45%).LCMS (metoda 5): Rt 3.74 min, m/z 734,6 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.89-0.96 (9H, m), 1.28 (9H, s), 1.46-1.56 (2H, m), 1.62-1.73 (2H, m), 1.74-1.98 (4H, m), 1.99-2.18 (2H, m), 2.52 (4H, m, obscured by solvent), 2.76 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.87-2.94 (1H, m), 3.12-3.19 (IH, m, obscured by water), -3.30 (1H, m, obscured by water), 4.05 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.77-4.86 (1H, m), 5.52 (1H, t, J = 4.0 Hz), 6.33 (1H, s), 6.95 (IH, dd, J = 8.0 Hz, 4.0 Hz), 7.05-7.13 (3H, m), 7.19 (IH, dd, J = 8.0 Hz, 4.0 Hz), 7.24-7.42 (5H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.13 (1H, s), 8.19 (1H, s).
Primer 156
[1280]
H5-terc-butil-2-[3-<2-mofrolin-4-^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il}-urea parcijalna formatna so
[1281]Rastvor intermedijara 154a (50.5 mg, 0.067 mmol)imorfolina (29 ul, 0.33 mmol) u THF-u (1 ml) mešan je 20 h na 60<*>C u zatvorenoj epruveti. Dodatni morfolin (29 pl, 0.33 mmol) je dodat i smeša je zatim mešana u zatvorenoj epruveti 24 h na 60° C. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen pomoću MDAP (metoda 7). Proizvod iz naslova izolovan je kao beličasta čvrsta supstanca (25 mg, 50%). LCMS (metoda 5): Rt 3.66 min, m/z 748.6 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.27 (9H, s), 1.46-1.56 (2H, m), 1.61-1.73 (2H, m), 1.75-1.98 (4H, m), 1.99-2.19 (2H, m), 2.42 (4H, t, J = 4.0 Hz), 2.67 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.86-2.95 (1H, m), 3.12-3.20 (1H, m, obscured by vvater), -3.30 (1H, m, obscured by water), 3.53 (4H. t, J = 8.0 Hz), 4.12 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.77-4.86 (IH, m), 5.52 (1H, t, J = 4.0 Hz), 6.33 (IH, s), 6.95-6.99 (1H, m), 7.07-7.13 (3H, m), 7.19 (IH, dd, J = 8.0 Hz, 4.0 Hz), 7.25-7.43 (5H, m), 7.64(IH,d, J = 8.0 Hz), 7.69 (IH, d, J = 4.0 Hz), 8.13 (1H, s), 8.21 (0.5H, s).
Primer 157
[1282]
1-£5-tere-butil-2-[ 3-(2-piperitf [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridi^ so
[1283] Rastvor intermedijara 154a (66 mg, 88 mmol) i piperidina (44 ul, 0.45 mmot) u THF-u (2 ml) zagrevan je preko noći u zatvorenom sudu na 60°C. Reakciona smeša koncentrovana je u vakuumu i ostatak je prečišćen pomoću MDAP (metoda 7) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (31 mg, 46%). LCMS (metoda 5): Rt 3.77 min, m/z 746 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, ds-DMSO): 0.91 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.24-1.34 (11H, m), 1.39-1.55 (6H, m), 1.61-2.18 (8H, m), 2.34-2.43 (4H, m), 2.63 (2H, t, J 6.1 Hz), 2.86-2.94 (1H, m), 3.11-3.19 (IH, m), 3.27-3.36 (IH, m), 4.09 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.77 (1H, m), 5.52 (1H, t, J = 4.0 Hz), 6.32 (1H, s), 6.93-6.98 (IH, m>, 7.04-7.13 (3H, m), 7.19 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 2.6 Hz), 7.24-7.42 (5H, m), 7.64 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.12 (IH, s), 8.17 (1.5H, s).
Primer 158
[1284]
1-(5-terc-butil-2-£3-[2-(4-metil-piperazln-1-il)-etoksi]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S) -2-metilpi peri din - 1 -il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridtn-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahtdro-naftalen-l-il]-urea formatna so
[1285] Rastvor intermedijara 154a (50.5 mg, 0.067 mmol) i 1-metilpiperazina (37 ul, 0.33 mmot) u THF-u (1 ml) mešan je 20 h na 60'C u zatvorenoj epruveti. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen pomoću MDAP (metoda 7). Proizvod iz naslova izolovan je kao beličasta čvrsta supstanca (28 mg, 55%). LCMS (metoda 5): Rt 3.62 min, m/z 761.6 [MH-]. 'H NMR (4O0 MHz, dj-DMSO): 0.91 (3H, d, J = 8.0 Hz), 1.28 (9H, s), 1.47-1.56 (2H, m), 1.61-1.73 (2H, m), 1.74-1.97 (4H, m), 2.00-2.19 (5H, m), 2.21-2.35 (4H, m,), 2.36-2.49 (4H, m), 2.66 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.86-2.95 (IH, m), 3.12-3.19 (1H, m, obscured by water), 3.27-3.35 (IH, m, obscured by water), 4.10 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.78-4.86 (1H, m), 5.52 (1H, t, J = 4.0 Hz), 6.33 (1H, s), 6.94-6.98 (1H, m), 7.05-7.13 (3H, m), 7.19 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 4.0 Hz), 7.24-7.42 (5H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.13 (IH, s), 8.17 (1.4H, s).
Primer 159
[1286]
1-[5-terc-butil-2-{3-[2-'4-fluoropiperi^
1-1'H1,2,4]triazolo[4,3-a]pK^
[1287]Rastvor intermedijara 154a {50.5 mg, 0.067 mmol) i 4-fluoropiperdina (34 mg, 0.33 mmol) u THF-u (1 ml) mešan je 20 h u zatvorenoj epruveti na 60"C. Dodatni 4-fluoropiperidin (34 mg, 0.33 mmol) je dodat i smeša je zatim mešana 24 h u zatvorenoj epruveti na 60"C. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen pomoću MDAP (metoda 7). Proizvod iz naslova izolovan je kao beličasta čvrsta supstanca (24 mg, 47%). LCMS (metoda 5): Rt 3.75 min, m/z 764.6 [MH']. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO>: 0.91 (3H, d, J = 8.0 Hz), 1.27 (9H, s), 1.44-1.64 (2H, m), 1.59-1.72 (4H, m), 1.72-1.98 (6H, m), 1.99-2.19 (2H, m), 2.31-2.40 (2H, m), 2.55-2.64 (2H, m,>, 2.68 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.87-2.95 (1H, m), 3.12-3.19 (IH, m, obscured by vvater),^3.30 (1H, m, completely obscured by vvater), 4.10 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.51-4.59 (0.5H, m), 4.64-4.71 (0.5H, m), 4.78-4.86 (1H, m), 5.52 (1H, t, J = 4.0 Hz), 6.33 (1H, s), 6.95-6.99 (IH, m), 7.06-7.13 (3H, m), 7.19 (IH, dd, J = 8.0 Hz, 4.0 Hz), 7.25-7.42 (5H, m), 7.64(IH,d, J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 4.0Hz), 8.12 (1H, s), 8.18 (IH,s).
Primer 160
[1288]
1-(5-terc-butil-2-{3-[2-(4-metil-[ M
piperidtn-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ll}-urea formatna so
[1289]Rastvor intermedijara 154a (50.5 mg, 0.066 mmol) i N-metil homopiperazina (39 mg, 0.34 mmol) u THF-u (1 ml) zagrevan je preko noći u zatvorenom sudu na 60 *C. Reakciona smeša koncentrovana je u vakuumu i ostatak je prečišćen pomoću MDAP (metoda 7) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (28 mg, 5496). LCMS (Metoda 5): Rt 3.28 min, m/z 775 [MH']. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.27 (9H, s), 1.47-1.56 (2H, m), 1.62-1.73 (4H, m), 1.75-2.18 (6H, m), 2.28 (3H, s), 2.56-2.63 (4H, m), 2.70-2.77 (4H, m), 2.85 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.87-2.95 (IH, m), 3.12-3.20 (IH, m), 3.27-3.35 (1H, m), 4.07 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.77-4.86 (1H, m), 5.52 (1H, t, J = 3.8 Hz), 6.32 (IH, s), 6.93-6.98 (1H, m), 7.04-7.10 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.19 (IH, dd, J = 9.8 Hz, 2.2 Hz), 7.24-7.42 (5H, m), 7.64 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.69(1H,d, J = 1.8 Hz), 8.18 (1H, s), 8.20 (2H, s).
Primer 161
[1290]
1-{5-terc-buitl-2-[ 3-(2-[1
1l)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri^ formatna so
[1291]Rastvor intermedijara 154a (50.5 mg, 66 umol) i [1,4]oksazepina (70 mg, 0.68 mmol) u THF-u (1 ml) zagrevan je 48 h na 60°C u zatvorenom sudu. Reakciona smeša koncentrovana je u vakuumu i ostatak je prečišćen pomoću MDAP (metoda 7) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (27 mg, 5356). LCMS (metoda 5): Rt 3.68 min, m/z 762 [MH"]. 'H NMR (400 MHz, dt-DMS0): 0.91 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.27 (9H, s), 1.46-1.54 (2H, m), 1.62-2.17 (12H, m), 2.67-2.72 (3H, m), 2.86 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.88-2.94 (1H, m), 3.12-3.19 (1H, m), 3.28-3.34 (1H, m, zaklonjen pikom vode), 3.53-3.58 (2H, m), 3.61 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.09 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.77-4.86 (1H, m), 5.52 (1H, t, J = 4.3 Hz), 6.33 (1H, s), 6.94-6.99 (1H, m), 7.05-7.12 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.0 Hz), 7.24-7.42 (5H, m), 7.64(1H,d, J = 9.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.17 (1H, s), 8.18 (1H, s).
Primer 162
[1292]
1-(2-{3-[2-(8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-i^^
piperidin-1 -il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-floksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l -il}-urea formatna so
[1293]Rastvor intermedijara 154a (50.5 mg, 66 umol) i 8-aza-biciklo[3.2.1]oktana (38 mg, 0.34 mmol) u THF-u (1 ml) zagrevan je na 60°C preko noći u zatvorenom sudu. Reakciona smeša koncentrovana je u vakuumu i ostatak je prečišćen pomoću MDAP (metoda 7) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (32 mg, 623S). LCMS (metoda 5): Rt 3.84 min, m/z 772 [MH "J. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.21-1.36 (11H, m), 1.37-1.54 (4H, m), 1.58-1.72 (4H, m), 1.74-2.18 (8H, m), 2.72 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.86-2.95 (1H, m), 3.11-3.20 (IH, m), 3.22-3.36 (5H, m), 4.09 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.77-4.86 (1H, m), 5.52 (IH, t, J = 4.1 Hz), 6.33 (1H, s), 6.94-6.99 (IH, m), 7.04-7.11 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 10.2 Hz, 2.1 Hz), 7.24-7.42 (5H, m), 7.64 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.17 <1H, s), 8.19 (1.6H, s).
Primer 163
[1294]
1-(5-terc-butil-2-{3-[2-(etil-metil-amino)-etoksf]-fenil]-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-m [ 1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il}-urea formatna so
[1295] Rastvor intermedijara 154a (50.5 mg, 66 umol) i N-etilmetilamina (40 mg, 0.68 mmol) u THF-u (1 ml) zagrevan je 48 h na 60'C u zatvorenom sudu. Reakciona smeša koncentrovana je u vakuumu, a ostatak je prečišćen pomoću MDAP (metoda 7) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (24 mg,50%).LCMS (metoda 5): Rt 3.69 min, m/z 720 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, dt-DMSO): 0.91 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.27 (9H, s), 1.46-1.55 (2H, m), 1.64-1.72 (2H, m), 1.76-2.09 (6H, m), 2.19 (3H, s), 2.41 (2H, quart, J = 7.0 Hz), 2.68 (2H, t, J = 4.7 Hz), 2.86-2.94 (1H, m), 3.12-3.19 (1H, m), 3.29-3.34 (IH, m, zaklonjen pikom vode), 4.08 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.77-4.86 (IH, m), 5.52 (IH, t, J = 4.4 Hz), 6.33 (IH, s), 6.94-6.98 (1H, m), 7.05-7.13 (3H, m), 7.19 (1H, dd, J = 9.6 Hz, 2.2 Hz), 7.23-7.42 (5H, m), 7.64 (IH, d, J = 10.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.13 (IH, s), 8.18 (IH, s).
Primer 164
[1296]
1-£5-terc-butil-2-(3-{2-[(2-m^ 4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1 -il)-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-Hoksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il}-urea formatna so
[1297] Rastvor intermedijara 154a (50.5 mg, 0.067 mmol) i N-(2-metoksietil)metilamina (35 ul, 0.33 mmol) u THF-u (1 ml) mešan je 20 h na 60" C u zatvorenoj epruveti. Dodatni N-(2-metoksietil)metilamin (35 ul, 0.33 mmol) je dodat i smeša je zatim mešana 24 h na 60' C u zatvorenoj epruveti. Smeša je koncentrovana u vakuumu, a ostatak je prečišćen pomoću MDAP (metoda 7). Proizvod iz naslova izolovan je kao beličasta čvrsta supstanca (24 mg, 48%). LCMS (metoda 5): Rt 3.72 min, m/z 750.6 [MH']. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J =8.0 Hz), 1.27 (9H, s), 1.44-1.56 (2H, m), 1.61-1.73 (2H, m), 1.73-1.98 (4H, m), 1.98-2.22 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.55 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.74 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.86-2.95 (1H, m), 3.12-3.18 (1H, m, zaklonjen vodom), 3.19 (3H, s, zaklonjen vodom), -3.30 (1H, m, zaklonjen vodom), 3.38 (2H, t, J = 8.0 Hz, zaklonjen vodom), 4.07 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.78-4.86 (1H, m), 5.52 (1H, t, J = 4.0 Hz), 6.33 (1H, s), 6.94-6.99 (1H, m), 7.05-7.14 (3H, m), 7.19 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 4.0 Hz), 7.24-7.42 (5H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (IH, d, J = 4.0 Hz), 8.13 (1H, s), 8.19 (1H, s).
Primer 165
[1298]
1-(5-terc-butil-2-{3-[2-(4-metoksi-piperi metilpiperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo^ formatna so
[1299] Rastvor intermedijara 154a (50.5 mg, 0.066 mmol) i 4-metoksipiperidina (39 ul, 0.34 mmol) u THF-u (1 ml) zagrevan je preko noći na 60°C u zatvorenom sudu. Reakciona smeša koncentrovana je u vakuumu, a ostatak je prečišćen pomoću MDAP (metoda 7) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (31 mg, 6056). LCMS (metoda 5): Rt 3.75 min, m/z 776 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d4-DMSO): 0.91 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.27 (9H, s), 1.30-1.42 (2H, m), 1.45-1.57 (2H, m), 1.61-2.18 (13H, m), 2.66 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.68-2.76 (1H, m), 2.86-2.95 (IH, m), 3.04-3.19 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.28-3.34 (1H, m), 4.09 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.77-4,85 (1H, m), 5.52 (1H, t, J = 4.3 Hz), 6.33 (1H, s), 6.93-6.98 (1H, m), 7.04-7.13 (3H, m), 7.18 (1H, dd, J = 10.3 Hz, 2.3 Hz), 7.24-7.42 (5H, m), 7.64 (IH, d, J = 9.5 Hz), 7.69 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.12 (1H, s), 8.16 (1.7H, s).
Primer 166
[1300]
1-(5-terc-buftl-2-{3-[2-(3^ 4R)-4-[3-((S)-2-
metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirid1n-6 formatna so
[1301]Rastvor intermedijara 154a (50.5 mg, 66 umol) i 3-oksa-8-aza-biciklo[3,2.1]oktana (76 mg, 0.68 mmol) u THF-u (1 ml) zagrevan je 48 h na 60°C u zatvorenom sudu. Reakciona smeša koncentrovana je u vakuumu, a ostatak je prečišćen pomoću MDAP (metoda 7) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (24 mg, 46%). LCMS (metoda 5): Rt 3.72 min,m/z774 [MH"]. "H NMR (400 MHz, dt-DM50): 0.91 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.28 (9H, s), 1.46-1.54 (2H, m), 1.64-1.71 (4H, m), 1.75-2.17 (8H, m), 2.59 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.86-2.95 (IH, m), 3.07-3.11 (2H, m), 3.12-3.19 (IH, m), 3.28-3.34 (3H, m, zaklonjen pikom vode), 3.49 (2H, d, J = 9.6 Hz), 4.09 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.78-4.85 (IH, m), 5.52 (IH, t, J = 4.3 Hz), 6.33 (1H, s), 6.94-6.99 (1H, m), 7.05-7.14 (3H, m), 7.19 (IH, dd, J = 9.6 Hz, 2.4 Hz), 7.24-7.42 (5H, m), 7.64 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.15 (1H, s), 8.20 (1H, s>.
Primer 167
1-£5-terc-butil-2-[3-(4-metoksi-piperidin^
il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloks1]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea formatna so
[1302] a. 1-[5-terc-but1l-2-(3-hidroksimetil-fe^^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iM^ (intermedijar 167a)
[1303]
[1304] Smeša intermedijara 81 d (319 mg, 0.85 mmol), intermedijara 29c (335 mg, 0.85 mmol) i DIPEA (294 ul, 1.69 mmol) u dioksanu (10 ml) mešana je 18 h na 80°C. Nakon hlađenja, reakciona smeša podeljena je na vodu i DCM. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgS04) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-10% MeOH u DCM-u, kako bi se nagradilo jedinjenje iz nastova (362 mg, 66%). LCMS (metoda 4): Rt 3.29 min, m/z 649 [MH'].
b. 3-[3-terc-butil-5-(3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-2-m^ tetrahidro-naftalen-1-il]-ureido)-pirazol-1-il]-benzil estar metansulfonske kiseline (Intermedijar 167b)
[1305]
[1306] Ledeno hladnom rastvoru ohlađenom na vodenom kupatilu intermedijara 167a (316 mg, 0.49 mmol) u DCM-u (5.0 ml) dodata je DIPEA (339 ul, 1.95 mmol) praćena metansulfonil hloridom (76 ul, 0.97 mmol). Reakciona smeša mešana je 3 h i onda je usporena vodom. Vodena faza ekstrahovana je DCM-om (x 3) i kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSOi) i koncentrovani u vakuumu kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (kvantitativno, pretpostavka 0.49 mmol). Izolovani proizvod korišćen je u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (metoda 4): Rt 3.61 min, m/z 727 [MH<*>].
c. 1-{5-terc-butil-2-[3-(4-metoksi-piperidin-1^ 1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piriđin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ll}-urea formatna so (primer 167)
[1307]Rastvoru intermedijara 167b (0.19 mmol) u THF-u (2 ml) dodati su DIPEA (130 ul, 0.75 mmol) i 4-metoksipiperidin (86 mg, 0.75 mmol) i reakcija je mešana 24 h na 50°C. Sirova reakciona smeša ohlađena je i podeljena na EtOAc i vodu. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO,) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-10% [2M NHiu MeOH] u DCM-u, praćen MDAP (Metoda 7) prečišćavanjem, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg, 14%). LCMS (metoda 5): Rt 3.66 min, m/z 746 [MH<*>].<1>H NMR (400 MHz, d»-DMSO): 0.86 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.23 (9H, s), 1.30-1.40 (2H, m), 1.42-1.50 (2H, m), 1.58-1.67 (2H, m), 1.70-1.83 (5H, m), 1.83-1.93 (IH, m), 1.96-2.12 (4H, m), 2.56-2.64 (2H, m), 2.86 (1H, ddd, J = 12.7, 9.0, 3.9 Hz), 3.05-3.12 (3H, m), 3.13 (3H, s), 3.45 (2H, s), 4.77 (1H, td, J = 8.4, 5.7 Hz), 5.47 (IH, t, J = 4.2 Hz), 6.28 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 9.8, 2.1 Hz), 7.20-7.30 (4H, m), 7.30-7.37 (3H, m), 7.40 (1H, t, J - 7.7 Hz), 7.59 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.07 (IH, s), 8.23 (0.3H, s).
Primer 168
[1308]
1-[5-terc-butil-2-(3-{[(2-metoks1-etil)-metil-amino]-metil}-fenil)-2H-pirazol-3-1l]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-
piperio^n-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea formatna so
[1309]Rastvoru intermedijara 167b (0.19 mmol) uTHF-u(2 ml) dodati su DIPEA (130 ul, 0.75 mmol) iN-(metoksietil)metilarnin (81 ul, 0.75 mmol) i reakciona smeša mešana je 24 h na 50°C. Sirova reakciona smeša ohlađena je i podeljena na EtOAc i vodu. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgS0<) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-10% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, praćen MDAP (metoda 7) prečišćavanjem, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg, 14%). LCMS (metoda 5): Rt 3.65 min, m/z 720 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, ds-DMSO): 0.86 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.23 (9H, s), 1.42-1.48 (2H, m), 1.58-1.67 (2H, m), 1.72-1.92 (4H, m), 1.96-2.12 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.49 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.86 (1H, ddd, J = 12.7, 9.0, 3.9 Hz), 3.12 (1H, dt, J = 12.1, 4.3 Hz), 3.16 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.50 (2H, s), 4.77 (1H, td, J = 8.4, 5.7 Hz), 5.47 (IH, t, J = 4.2 Hz), 6.28 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 9.8, 2.1 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.38 (1H, s), 7.40 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.59 (1H, đ, J = 10.0 Hz), 7.64 (IH, d, J = 1.8 Hz), 8.07 (IH, s), 8.28 (0.2H, s).
Primer 169
[1310]
1-£5-terc-butil-2-[3-<4-^
[1,2,4]triazolo[4,3-<»]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetraW formatna so
[1311] Rastvoru intermedijara 167b (0.19 mmol) u THF-u (2 ml) dodati su DIPEA (260 ul, 1.5 mmol) i 4-fluoropiperidin hidrohlorid (104 mg, 0.75 mmol) i reakcija je mešana 24 h na 5Q°C. Sirova reakciona smeša ohlađena je i podeljena na EtOAc i vodu. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSOt) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-1096 [2M NH-u MeOH] u DCM-u, praćen MDAP (metoda 7) prečišćavanjem, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25 mg, 16«). LCMS (metoda 5): Rt 3.68 min, m/z 734 [MH']. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.86 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.23 (9H, s), 1.42-1.50 (2H, m), 1.58-1.70 (4H, m>, 1.70-1.92 (6H, m), 1.95-2.12 (2H, m), 2.23-2.31 (2H, m), 2.86 (1H, ddd, J = 12.7, 9.0, 3.9 Hz), 3.11 (1H, dt, J = 12.2, 4.3 Hz), 3.24-3.30 (2H, m), 3.48 (2H, s), 4.60 (IH, dsp, J = 48.9, 3.5 Hz), 4.77 (1H, td, J = 8.4, 5.7 Hz), 5.47 (1H, t, J - 4.2 Hz), 6.28 (1H, s), 6.98 (1H, d, J - 8.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 9.8, 2.1 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.25-7.34 (3H, m), 7.35-7.38 (2H, m), 7.40 (IH, t, J = 7.7 Hz), 7.59 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.05 (1H, s), 8.10 (1.8H, s).
Primer 170
[1312]
1-[5-terc-butil-2-<3-d1met1laminometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metfl-piperidin-1-il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il}-urea formatna so
[1313] Rastvoru intermedijara 167b (0.16 mmol) u THF-u (2.5 ml) dodat je rastvor dimetilamina (2M THF, 1.6 mL, 3.27 mmol) i reakcija je mešana 24 h na 50' C u zatvorenom sudu. Sirova reakciona smeša ohlađena je i podeljena na EtOAc i vodu. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO«) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-10% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, praćen MDAP (metoda 7) prečišćavanjem, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg, 16%). LCMS (metoda 5): Rt 3.58 min, m/z 676 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, dt-DMSO): 0.86 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.23 (9H, s), 1.42-1.50 (2H, m), 1.58-1.67 (2H, m), 1.70-1.90 (4H, m), 1.94-2.03 (1H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.11 (6H, s), 2.86 (1H, ddd, J = 12.7, 9.0, 3.9 Hz), 3.12 (1H, dt, J = 11.9, 4.1 Hz), 3.39 (2H, s), 4.77 (1H, td, J = 8.4, 5.7 Hz), 5.46 (1H, t, J = 4.2 Hz), 6.27 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.8, 2.1 Hz), 7.20-7.29 (4H, m),7.29-7.34 (1H, m), 7.35-7.41 (3H, m), 7.59 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.07 (1H, s), 8.25 (0.3H, s).
Primer 171
[1314]
1-[5-terc-butil-2-(3-pirolidin-1-ilme^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea formatna so
[1315] Rastvoru intermedijara 167b (0.16 mmol) u THF-u (2 ml) dodat je pirolidin (273 pl, 3.27 mmol) i reakcija je mešana 24 h na 50'C. Sirova reakciona smeša ohlađena je i podeljena na EtOAc i vodu. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSOi) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-10%
[2M NH3u MeOH] u DCM-u, praćen MDAP (metoda 7) prečišćavanjem, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26 mg, 22%). LCMS (metoda 5): Rt 3.64 min, m/z 702 [MH*]. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.86 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.23 (9H, s), 1.42-1.50 (2H, m), 1.58-1.66 (6H, m), 1.70-1.84 <3H, m), 1.84-1.92 (1H, m), 1.95-2.12 (2H, m), 2.36-2.42 (4H, m), 2.86 (IH, ddd, J = 12.7, 9.0, 3.9 Hz), 3.12 (1H, dt, J = 11.9, 4.1 Hz), 3.58 (2H, s), 4.77 (1H, td, J = 8.4, 5.7 Hz), 5.46 (IH, t, J = 4.2 Hz), 6.28 (IH, s), 7.01 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.8, 2.1 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.26-7.34 (4H, m), 7.35 (1H, s), 7.39 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (IH, d, J = 10.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.07 (1H, s), 8.19 (0.7H, s).
Primer 172
[1316]
1-[(1S,4R)-4-[3-(4-aM-spiro^ hidro-naftaten-1-il}-3-{5-terc-butH-2-[3-(2-morfolin-4-H-etoksi)-fenil]-2H-pii-M^^ so
[1317] Braon rastvor intermedijara 148g (0.099 mmol) i morfolina (43 mg, 0.50 mmol) u THF-u (1 ml) mešan je u zatvorenom sudu 18 h na 60 X. Rastvor je dekantovan i koncentrovan. Pomoću MDAP (metoda 7) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (44 mg, 54%). LCMS (metoda 5): Rt 3.64 min, m/z 760.6 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, d4-DMSO>: 0.41-0.54 (4H, m), 1.27 (9H, s), 1.52-1.62 <2H, m), 1.72-1.81 (3H, m), 1.83-1.96 (3H, m), 1.99-2.15 (2H, m), 2.42 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.66 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.22-3.29 (2H, m), 3.52 (4H, t, J = 4.58 Hz), 4.11 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.81 (1H, td, J = 8.6, 5.5 Hz), 5.48 (1H, t, J = 4.3 Hz), 6.33 (IH, s), 6.95-6.98 (1H, m), 7.06-7.12 (3H, m), 7.14 (IH, dd, J = 9.9, 2.2 Hz), 7.25-7.42 (5H, m), 7.57 (1H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 9.8, 0.8 Hz), 8.11 (IH, s), 8.16 (1.3H, s).
Primer 173
[1318]
1-[5-terc-butil-2-(3-piperidin-1-ilmeti^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-fl}-ureaforma so
[1319] Rastvoru intermedijara 167b (0.22 mmol) u THF-u (2.5 ml) dodat je piperidin (424 ul, 4.3 mmol) i reakcija je mešana 24 h na 50°C. Sirova reakciona smeša ohlađena je i podeljena na EtOAc i vodu. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO«) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-10%
[2M NH3u MeOH] u DCM-u, praćen MDAP (metoda 7) prečišćavanjem kako bi se dobilo jedinjenje iz nastova (44 mg, 25%). LCMS (metoda 5): Rt 3.69 min, m/z 716 [MH*]. 'H NMR (400 MHz, dt-DMSO): 0.86 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.23 (9H, s), 1.28-1.33 (2H,m), 1.38-1.48 (6H, m), 1.58-1.66 (2H, m), 1.70-1.92 (4H, m), 1.95-2.12 (2H, m), 2.26-2.34 (4H, m), 2.86 (1H, ddd, J = 12.7, 9.0, 3.9 Hz), 3.11 (1H, dt, J = 11.9, 4.1 Hz), 3.23-3.29 (1H, m), 3.44 (2H, s), 4.77 (IH, td, J = 8.4, 5.7 Hz), 5.46 (IH, t, J = 4.2 Hz), 6.28 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (IH, dd, J = 9.8, 2.1 Hz), 7.20-7.25 (2H,
m), 7.25-7.29 (2H, m), 7.29-7.36 (3H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.64 (IH, d, J = 1.8 Hz), 8.06 (1H, s), 8.12 (1.8H.S).
Primer 174
[1320]
1-{5-terc-butil-2-[3-(4-metH 1 -il)-[l,2,4]triazoto[4,3-a]piridin-ć-iIoksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naf ta len-1 -i l}-urea formatna so
[1321] Rastvoru intermedijara 167b (0.22 mmol) u THF (2.5 ml) dodat je 1-metlrilhomopiperazin (534 ul, 4.3 mmol) i reakcija je mešana 24 h na 50°C. Sirova reakciona smeša ohlađena je i podeljena na EtOAc i vodu. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO«) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-1056 [2M NH3u MeOH] u DCM-u, praćen MDAP (metoda 7) prečišćavanjem, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (28 mg, 1556). LCMS (metoda 5): Rt 3.27 min, m/z 745 [MH*]. 'H NMR (400 MHz, ds-DMSO): 0.86 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.23
<9H, s), 1.42-1.50 (2H, m), 1.58-1.66 (2H, m), 1.68-1.84 (5H, m), 1.84-1.92 (1H, m), 1.95-2.05 (IH, m), 2.05-2.12 (IH, m), 2.32 (3H, s), 2.58-2.66 (6H, m), 2.69 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2. 86 (1H, ddd, J = 12.7, 9.0, 3.9 Hz), 3.11 (1H, dt, J = 11.9, 4.1 Hz), 3.23-3.29 (1H, m), 3.62 (2H, s), 4.77 (1H, td, J = 8.4, 5.7 Hz), 5.47 (IH, t, J = 4.2 Hz), 6.28 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 9.8, 2.1 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.26-7.36 (4H, m), 7.38-7.43 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.64 (IH, d, J = 1.8 Hz), 8.12 (1H, s), 8.16 (2.4H, s).
Primer 175
[1322]
1-{ 5-terc-buitl-2-[3-{(1S,^
((SK-metfl-piperfdl^ formatna so
[1323] Rastvoru intermedijara 167b (0.15 mmol) u THF-u (20 ml) dodat je (1S,4S)-2-metil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan (366 mg, 3.3 mmol) i reakcija je mešana 24 h na 50"C. Sirova reakciona smeša ohlađena je i podeljena na EtOAc i vodu. Vodena faza ekstrahovana je sa EtOAc (x 3), ,a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSOO i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-10% [2M NHju MeOH] u DCM-u, onda je dalje prečišćen pomoću HPLC-a (C 18 X-izabrana kolona, 10-75% MeCN u H20, 0.1 % mravlja kiselina) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11 mg, 9%). LCMS (metoda 5): Rt 3.45 min, m/z 743 [MH']. 'H NMR (400 MHz, d*-DMSO): 0.86 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.23 (9H, s), 1.42-1.50 (2H, m), 1.54-1.66 (4H, m), 1.72-1.84 (3H, m), 1.84-1.92 (1H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.46-2.48 (IH, m), 2.52 (1H, dd, J = 9.6, 2.4 Hz), 2.59 (1H, d, J = 9.7 Hz), 2.71 (1H, d, J = 9.6 Hz), 2.86 (1H, ddd, J = 12.7, 9.0, 3.9 Hz), 3.09-3.13 (2H, m), 3.22 (1H, s), 3.28-3.32 (1H, m), 3.63 (IH, d, J = 13.9 Hz), 3.70 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.77 (1H, td, J = 8.4, 5.7 Hz), 5.47 (1H, t, J = 4.2 Hz), 6.28 (IH, s), 7.04 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (IH, dd, J = 9.8, 2.1 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.26-7.36 (4H, m), 7.36-7.41 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.11 (IH, s), 8.25 (0.7H, s).
Primer 176
1-[5-terc-butil-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3MI]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridln-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea
[1324]
a. 1-[5-terc-butil-2-(4-h'droksimetlH^^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piirdin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea dihlorometan solvat (intermedijar 176a)
[1325]
[1326]Crveno-braon rastvor intermedijara 33a (883 mg, 2.10 mmol), intermedijara 81d (755 mg, 2.00 mmol) i DIPEA (0.44 ml, 2.5 mmol) u suvom dioksanu (20 ml) mešan je 16 h na 70°C, i onda 5 h na 80T. Ohlađen rastvor koncentrovan je u vakuumu, suspendovan u vodi (15 ml) i ekstrahovan pomoću DCM-a (2 x 15 ml). Kombinovana organska faza propuštena je kroz hidrofobni frit i koncentrovana u vakuumu kako bi ostalo braon ulje. Flash hromatografijom (silicijum dioksid 80 g, 4-8% MeOH u DCM-u) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao bledožuta pena (1.27 g, 87%). LCMS (metoda 3): Rt 3.61 min, m/z 649 [MH<*>].
b. 1-[5-terc-buttl-2-(4-formil-fenilh
a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -ilj-urea (intermedijar 176b)
[1327]
[1328] Rastvoruintermedijara 176a (1.10 g, 1.70 mmol) u DCM-u (25 ml) na 0°C dodat je Dess-Martin periodinan (791 mg, 1.86 mmol) i dobijeni crveno-braon rastvor mešan je 45 min na 0"C. Dodati su natrijum metabisulfit (920 mg), voda (10 ml) i zasićeni vodeni rastvor NaHCOj(10 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi sve dok oslobađanje gasa nije prestalo (15 min). Smeša je razblažena vodom (25 ml) i ekstrahovana DCM-om (2 x 25 ml). Kombinovana organska faza propuštena je kroz hidrofobni frit i koncentrovana je u vakuumu kako bi ostalo jedinjenje iz naslova kao staklasta narandžasta čvrsta supstanca (1.10 g, 100%). LCMS (metoda 3): Rt 3.91 min, m/z 647 [MH<*>].
c.1-[5-terc-butfl-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fen1l)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-p1peri
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea (primer 176)
[1329]Rastvoru intermedijara 176b (0.10 mmol) i morfolina (17.4 mg, 0.200 mmol) u DCM-u (3 ml) dodat je natrijum triacetoksi boro hidrid (31.8 mg, 0.15 mmol) i onda je dobijeni žuti rastvor mešan 1 h na sobnoj temperaturi. Dodata je voda (3 ml) i smeša je promućkana. Vodena faza ekstrahovana je DCM-om (3 ml), i onda su kombinovane organske faze propuštene kroz hidrofobni frit i koncentrovane u vakuumu kako bi ostala jarkožuta guma. Flash hromatografijom (silicijum dioksid 12g, 3.5-4.5% [2M NH3u MeOH] u DCM-u) dobijena je jarkožuta guma (70 mg). Preparativnom HPLC (Gemini C18, 25-75% MeCN u vodi, 0.1% HCO2H, 20 min) i koncentrovanjem željenih frakcija uklonjen je MeCN. Vodena faza ekstrahovana je DCM-om (3x15 ml) i onda je kombinovana organska faza propuštena je kroz hidrofobni frit i koncentrovana u vakuumu kako bi ostala staklasta narandžasta čvrsta supstanca (43.7 mg). Preparativnom HPLC
(Gemini C18, 25-5056 MeCN u vodi, 20 min) i koncentrovanjem željenih frakcija uklonjen je MeCN. Vodena faza ekstrahovana je DCM-om (3x5 ml), onda je kombinovana organska faza propuštena kroz hidrofobni frit i koncentrovana u vakuumu kako bi ostala bela čvrsta supstanca (25.-4 mg, 35%). LCMS (metoda 5): Rt 3.61 min, m/z 718.6 [MH']. 'H NMR (400 MHz, d.-DMSO): 0.91 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.27 (9H, s), 1.47-1.55 (2H, m), 1.63-1.71 (2H, m), 1.76-1.95 (4H, m), 2.00-2.16 (2H, m), 2.37 (4H, t, J = 4.3 Hz), 2.90 (1H, ddd, J = 12.1, 9.0, 3.9 Hz), 3.16 (IH, dt, J = 12.2, 4.3 Hz), 3.29-3.34 (1H, m, zaklonjen signalom vode), 3.50 (2H, s), 3.56 (4H, t, J = 4.5 Hz), 4.81 (IH, td, J = 8.6, 5.6 Hz), 5.51 (1H, t, J = 4.3 Hz), 6.34 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.9, 2.2 Hz), 7.25-7.37 (4H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.45 (2H, d, J =- 8.7 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 9.8, 0.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 2.2, 0.9 Hz), 8.08 (1H, s).
Primer 177
[1330]
1-[5-tere-butil-2-(4-dimetilaminome^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksf]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-urea parcijalnaformatnaso
[1331]Narandžastom rastvoru intermedijara 176b (0.188 mmol) i rastvoru đimetilamina (2M u THF-u, 0.19 ml, 0.38 mmol) u DCM-u (3 ml) dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (60 mg, 0.28 mmol) i smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Dodata je voda (3 ml) i smeša je promućkana. Vodena faza ekstrahovana je DCM-om (3 ml), a onda je kombinovana organska faza propuštena kroz hidrofobni frit i koncentrovana u vakuumu kako bi ostala braon guma. Flash hromatografijom (silicijum dioksid 12 g, 4-6.5% [2M NH3u MeOH] u DCM-u) dobijena je žuta čvrsta supstanca (88 mg). Preparativnom HPLC (Gemini C 18, 25-50% MeCN u vodi, 0.1 % HCO2H, 20 min) i koncentrovanjem u vakuumu relevantne frakcije dobijen je svetložuti film. Drobljenjem sa dietil etrom dobijeno je jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (48.4 mg, 36%). LCMS (metoda 3): Rt 2.99 min, m/z 676 [MH<*>].<1>H NMR (400 MHz, d<,-DMSO): 0.91 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.27 (9H, s), 1.45-1.56 (2H, m), 1.62-1.71 (2H, m), 1.75-1.96 (4H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.17 (6H, s), 2.90 (1H, dd, J = 12.3, 9.1, 3.9), 3.16 (1H, dt, J --12.3, 4.3 Hz), 3.28-3.34 (1H, m zaklonjen pikom vode), 3.44 (2H, s), 4.82 (1H, td, J=8.6, 5.7 Hz), 5.51 (IH, t, J=4.3 Hz), 6.34 (1 H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 9.8, 2.2 Hz), 7.25-7.47 (8H, m), 7.64 (1H, dd, J = 9.8, 0.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 2.2, 0.9 Hz), 8.10 (1H, s), 8.16 (0.7H, s).
Primer 178
[1332]
1 -{5-terc-butil-2-[4-(4-metil-pipera^
[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahfdro-naftalen-1 -it}-urea parcijalna formatna so
[1333] Narandžastom rastvoru intermedijara 176b (0.188 mmol) i N-metil piperazina (38 mg, 0.38 mmol) u DCM-u (3 ml) dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (60 mg, 0.28 mijnol} i smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Dodata je voda (3 ml) i smeša je promućkana. Vodena faza ekstrahovana je DCM-om (3 ml), a onda je kombinovana organska faza propuštena kroz hidrofobni frit i koncentrovanjem u vakuumu ostala je braon guma. Flash hromatografijom (silicijum dioksid 12 g, 5-896 [2M NH-u MeOH] u DCM-u) dobijena je žuta čvrsta supstanca (47 mg). Preparativnom HPLC (Gemini C 18, 25-5096 MeCN u vodi, 0.196 HCOjH, 20 min) i koncentrovanjem u vakuumu relevantne frakcije dobijen je svetložuti film. Drobljenjem sa etil etrom dobijeno je jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (20.6 mg, 1496). LCMS (metoda 3): Rt 2.98 min, m/z 731 [MH']. 'H NMRl (400 MHz, dt-DMSO): 0.91 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.27 (9H, s), 1.45-1.56 (2H, m), 1.62-1.71 (2H, m), 1.75-1.95 (4H, m), 1,99-2.16 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.26-2.45 (8H, m), 2.90 (1H, ddd, J = 12.2, 9.0, 4.0 Hz), 3.16 (1H, dt, J = 12.2, 4.2 Hz), 3.28-3.34 (1H, m, zaklonjen pikom vode), 3.49 (2H, s), 4.81 (1H, td, J = 8.6, 5.6 Hz), 5.51 (IH, t, J = 4.3 Hz), 6.33 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 9.9, 2.1 Hz), 7.25-7.47 (8H, m), 7.64 (IH, dd, J = 9.8, 0.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 2.2, 0.9 Hz), 8.10 (1H, s), 8.17 (0.6H, s).
Primer 179
[1334]
1-f5-terc-but'U2-[4-(4-me 1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piirdin-6-1loksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1-il]-urea
[1335] Narandžastom rastvoru intermedijara 176b (0.188 mmol) i N-metil homopiperazina (43 mg, 0.38 mmol) u DCM-u (3 ml) dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (60 mg, 0.28 mmol) i smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Dodata je voda (3 ml) i smeša je promućkana. Vodena faza ekstrahovana je DCM-om (3 ml), a onda je kombinovana organska faza propuštena kroz hidrofobni frit i koncentrovanjem u vakuumu ostala je braon guma. Flash hromatografijom (silicijum dioksid 12 g, 7-11 % [2M NH-u MeOH] u DCM-u) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (102 mg, 73%). LCMS (metoda 3): Rt 2.84 min, m/z 745 [MH<*>]. 'H NMR (300 MHz, CDCU): 0.91 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.34 <9H, s), 1.40-1.55 (2H, m), 1.62-1.99 (7H, m), 2.15-2.02-2.14 (2H, m), 2.21-2.30 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.55-2.69 (8H, m), 2.90 (1H, ddd, J = 12.1, 9.3, 4.1), 3.04 (1H, dt, J = 12.1, 4.2 Hz), 3.23-3.32 (1H, m), 3.58 (2H, s), 5.09 (IH, td, J = 8.9, 5.2 Hz), 5.19 (1H, t, J = 3.9 Hz), 6.04 (1 H, br d, J = 8.6 Hz), 6.33 (1 H, s), 6.94 (1H, dd, J = 9.9, 2.1 Hz), 7.22 (IH, br s), 7.25-7.39 (7H, m), 7.43 (1H, đ, J = 2.2 Hz), 7.47 (2H, m).
Primer 180
[1336]
1-[5-terc-butil-2-[4-(4-metoksf-piperi il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrah1dro-naftalen-1-il}-urea parcijalna formatna so
[1337] Narandžastom rastvoru intermedijara 176b (0.188 mmol) i 4-metoksipiperidina (43 mg, 0.38 mmol) u DCM-u (3 ml) dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (60 mg, 0.28 rrttnot) i smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Dodata je voda (3 ml) i smeša je promućkana. Vodena fa2a ekstrahovana je DCM-om (3 ml), a onda je kombinovana organska faza propuštena kroz hidrofobni frit i koncentrovanjem u vakuumu ostala je braon guma. Flash hromatografijom (silicijum dioksid 12 g, 3.5-6% [2M NH-u MeOH] u DCM-u) dobijena je žuta čvrsta supstanca (140 mg). Preparativnom HPLC (Gemini C18, 25-50% MeCN u vodi, 0.1% HCOiH, 20 min, x 2) i koncentrovanjem u vakuumu relevantnih frakcija dobijen je bledožuti film. Drobljenjem dietil etrom dobijeno je jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (70.5 mg, 48%). LCMS (metoda 5): Rt 3.69 min, m/z 746.6 [MH<*>].<1>H NMR (400 MHz, d4-DMSO): 0.91 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.27 (9H, s), 1.37-1.56 (4H, m), 1.62-1.71 (2H, m), 1.75-1.95 (6H, m), 2.00-2.16 (4H, m), 2.62-2.69 (2H, m), 2.90 (1H, ddd, J =12.2, 9.1, 4.1 Hz), 3.12-3.18 (2H, m), 3.20 (3H, s>, 3.29-3.34 (1H, m), 3.49 (2H, s), 4.82 (IH, td, J = 8.6, 5.6 Hz), 5.51 (1H, t, J = 4.3 Hz), 6.33 <1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (IH, dd, J = 9.8, 2.2 Hz), 7.25-7.46 (8H, m), 7.64 (1H, dd, J = 9.8, 0.8 Hz), 7.69 (IH, dd, J = 2.2, 0.9 Hz), 8.10 (1H,S), 8.16 (0.75H,S).
Primer 181
[1338]
1-[5-terc-butfl-2-(4-pirolidin-1-ilme^^
[1,2I4]triazoto[4,3-a]pir1din-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea formatna so
[1339]Rastvoru intermedijara 176b (0.188 mmol) i pirolidina (31.1 ul, 0.38 mmol) u DCM-u (3 ml), dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (59.8 mg, 0.28 mmol). Smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana DCM-om. Kombinovana organska faza propuštena je kroz fazu separacije i uparena do suva. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću RP-HPLC (C18, 18 ml/min, 20 - 85% MeCN u H20 + 0.1% HCOjH) i relevantne frakcije su kombinovane i koncentrovane do suva. Proizvod iz naslova: izolovan je kao svetlonarandžasta čvrsta supstanca (49.5 mg). LCMS (metoda 5): Rt 3.66 min, m/z 702.6 [MH']. 'H NMR (400 MHz, d4-DMSO): 0.91 (3H, đ, J = 6.3 Hz), 1.27 (9H, s), 1.50 (2H, m), 1.69 (6H, m), 1.75-1.95 (4H, m), 1.98-2.17 (2H, m), 2.47 (4H, m, zaklonjen rastvaračem), 2.90 (1H, m), 3.15 (1H, m, zaklonjen rastvaračem), 3.63 (2H, s, zaklonjen rastvaračem), 4.81 (IH, m), 5.51 (IH, t, J = 4.3 Hz), 6.33 (IH, s), 7.09 (IH, d, J = 8.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.6; 2.2 Hz), 7.24-7.38 (4H, m),7.43 (4H, m), 7.64 (1H, d, J =9.6 Hz), 7.69 (IH, d,J = 1.3 Hz), 8.09 (1H, s), 8.16 (1.4H, s).
Primer182
[1340]
1-[5-terc-butii-2-(4-piperidin-1-flmet^^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-1loksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea formatna so
[1341]Rastvoru interrnedijara 176b (0.188 mmol) i piperidlna (37.2 ul, 0.38 mmol) u DCM-u (3 ml) dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (59.8 mg, 0.28 mmol). Smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana DCM-om. Kombinovana organska faza propuštena je kroz fazu separacije i koncentrovana do suva. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću RP-HPLC (C18, 18 ml/min, 20 - 85% MeCN u H20 + 0.1% HCOzH) i relevantne frakcije su kombinovane i koncentrovane do suva. Proizvod iz naslova izolovan je kao beličasta čvrsta supstanca (14 mg). LCMS (metoda 5): Rt 3.71 min, m/z 716.6 [MH']. 'HNMR(400 MHz, d6-DMSO): 0.91 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.27 (9H, s), 1.36 (2H, m), 1.47 (6H, m), 1.67 (2H, m), 1.76-1.96 (4H, m), 1.98-2.16 (2H, m), 2.33 (4H, m), 2.90 (1H, m), 3.15 (1H, m, zaklonjen rastvaračem), 3.46 (2H, s, zaklonjen rastvaračem), 4.81 (1H, m), 5.51 (1H, t, J = 4.1 Hz), 6.33 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 10.0, 2.2 Hz), 7.24-7.46 (8H, m), 7.64 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.69 (IH, d, J = 1.5 Hz), 8.09 (1H,s), 8.17 (1H,s).
Primer 183
[1342]
1-[5-terc-butfl-2-[4-(4-fluoro-piperid^ ilH1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-Hoks13-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea formatna so
[1343] Rastvoru intermedijara 176b (0.188 mmol) i 4-fluor6piperidina (38.8 mg, 0.38 mmol) u DCM-u (3 ml), dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (59.8 mg, 0.28 mmol). Smefa je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana DCM-om. Kombinovana organska faza propuštena je kroz fazu separacije i koncentrovana do suva. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću RP-HPLC (C|18, 18 ml/min, 20 - 85% MeCN u H20 + 0.1% HCOzH) i relevantne frakcije su kombinovane i koncentrovane do suva. Proizvod iz naslova izolovan je kao beličasta čvrsta supstanca (31 mg). LCMS (metoda 5): Rt 3.71 min, m/z 734.6 [MH']. 'H NMR (400 MHz, dt-DMSO): 0.91 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.27 (9H, s), 1.50 (2H, m), 1.67 (4H, m), 1.76-1.96 (6^, m), 1.98-2.17 (2H, m), 2.31 (2H, m), 2.54 (m, zaklonjen rastvaračem), 2.90 (1H, m), 3.16 (1H, m, zaklonjen rastvaračem), 3.51 (2H, s, zaklonjen rastvaračem), 4.66 (1H, dm, J = 48 Hz), 4.82 (1H, m), 5.51 (IH, t, J = 4.2 Hz), 6.33 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (IH, dd, J = 9.8, 2.3 Hz), 7.24-7.50 (8H, m), 7.63 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.69 (1H, d, J f 1.4 Hz), 8.10 (1H, s), 8.16 (IH, s).
Primer 184
[1344]
1-(5-terc-butil-2-{4-[^^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetraW so
[1345]Rastvoru intermedijara 176b (0.188 mmol) i N-etilmetilamina (32.3 ul, 0.38 mmol) u DCM-u (3 ml), dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (59.8 mg, 0.28 mmol). Smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana DCM-om. Kombinovana organska faza propuštena je kroz fazu separacije i koncentrovana do suva. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću RP-HPLC (C 18, 18 ml/min, 20 - 85% MeCN u H20 + 0.1% HCO-H) ) i relevantne frakcije su kombinovane i koncentrovane do suva. Proizvod iz naslova izolovan je kao beličasta čvrsta supstanca (26.1 mg). LCMS (metoda 5): Rt 3.65 min, m/z 690.6 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, dt-DMSO): 0.91 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.27 (9H, s), 1.50 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.74-1.97 (4H, m), 1.98-2.11 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.90 (1H, m), 3.16 (1H, m, zaklonjen rastvaračem), 3.49 (2H, s, zaklonjen rastvaračem), 4.81 (1H, m), 5.51 (1H, t, J = 4.6 Hz), 6.33 (1H, s), 7.09 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.6, 2.1 Hz), 7.24-7.47 (8H, m), 7.64 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.09 (1H, s), 8.17 (IH, s).
Primer185
[1346]
H5-terc-butit-2-(4K[(2-meto^ piperidin-1-il)-[1,2,4]W^ so
[1347] Rastvoru intermedijara 176b (0.188 mmol) i N-(2-metoksietil)metil amina (32.7 mg, 0.38 mmol) u DCM-u (3 ml), dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (59.8 mg, 0.28 mmol). Smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana DCM-om. Kombinovana organska faza propuštena je kroz fazu separacije i koncentrovana do suva. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću RP-HPLC (C18, 18 ml/min, 20 - 85% MeCN u HiO + 0.1% HCChH) i relevantne frakcije su kombinovane i koncentrovane do suva. Proizvod iz naslova izolovan je kao beličasta čvrsta supstanca (23.9 mg). LCMS (metoda 5): Rt 3.68 min, m/z 720.5 [MH<*>]. "H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 0.91 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.27 (9H, s), 1.50 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.74-1.96 (4H, m), 1.98-2.16 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.54 (2H, t, J = 6.0 Hz, zaklonjen rastvaračem), 2.90 (1H, m), 3.16 (1H, m, zaklonjen rastvaračem), 3.23 (3H, s, zaklonjen rastvaračem), 3.45 (2H, t, J = 6.0 Hz, zaklonjen rastvaračem), 3.54 (2H, s, zaklonjen rastvaračem), 4.82 (IH, m), 5.51 (IH, t, J = 4.3 Hz), 6.33 (1H, s), 7.09 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.7, 2.2 Hz), 7.24-7.50 (8H, m), 7.64 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.09 (1H, s), 8.17 (IH, s).
Primer 186
1-{5-terc-but1l-2-[3-(2-dimetilam^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ifoksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-urea
[1348]
a. 2-[3-(5-amino-3-terc-butil-pirazol-1-il)-fenoksi]-etanol (intermedijar 186a)
[1349]
[1350] Rastvor intermedijara 95a (1.2 g, 5.2 mmol) i trlfenil fosfina (2.72 g, 10.4 mmol) u THF-u (30 ml), pod atmosferom argona tretiran je 2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etanolom (1.05 ml, 7.78 mmol), praćen ukapavanjem dodatnog diizopropilazodikarboksilata (1.64 ml, 10.4 mmol). Reakciona smeša mešana je 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša eluirana je na SCX-2 kertridžu koristeći MeOH i 2M NHju MeOH. Osnovne frakcije uparene su pod sniženim pritiskom i proizvod je prečišćen pomoću FCC, koristeći EtOAc/DCM 0-60% kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova kao braon guma (1.0 g, 80%). LCMS (metoda 3): Rt 2.27 min, m/z 276 [MH<*>].
b. 2,2,2-trihloro-etilestar{5-terc-buttl-2-[3-(2-hidroksi-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-karbamiriske kiseline
(intermedijar 148e)
[1351]
[1352] Rastvor intermedijara 186a (1.0 g, 3.63 mmol) u EtOAc (20 ml) tretiran je vodenim NaOH (1M, 6.53 mmol), praćen 2,2,2-trihloroetil hloroformatom (0.529 ml, 3.85 mmol) i reakciona smeša mešana je 1 h na sobnoj temperaturi. Smeša je podeljena na EtOAc (20 ml) i vodu (20 ml). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj ekstrahovan je dalje sa 20 ml EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni (NajSO*), isfiltrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-40% EtOAc u DCM-u. Kombinovane frakcije uparene su pod sniženim pritiskom i proizvod je zdrobljen DCM-om. Čvrsta supstanca isfiltrirana je i isprana dietil etrom kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.930 g, 58%). LCMS (metoda 3): Rt 4.01 min, m/z 450 [M],
c. (1S,4S)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahfdro -naftalen-1-ilamin (intermedijar 186b)
[13531
[1354]Rastvoru intermedijara B (232 mg, 1.6 mmol) u suvom DMF-u (10 ml) pod N2dodat je natrijum (60% disperzija u ulju, 320 mg, 8.0 mmol) i dobijeni prozirni braon rastvor mešan je 45 min na sobnoj temperaturi (CARE: oslobađanje gasa). Dodat je rastvor intermedijara 81c (342 mg, 1.46 mmol) u suvi DMF (7 ml) i tamnobraon rastvor mesan je 90 min na 60° C pod N2. Ohlađen rastvor koncentrovan je u vakuumu, ponovo rastvoren u MeOH (3 ml) i onda je nanešen na SCX-2 kertridž (20 g) i ispran sa MeOH (50 ml). Proizvod je eluiran sa 2M NH-u MeOH (50 ml); koncentrovanjem u vakuumu dobijena je tamnobraon čvrsta supstanca. Pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NHj u MeOH] u DCM-u, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao svetlobraon pena (262 mg, 45%). LCMS (metoda 3): Rt 2.30 min, m/z 378 [MH*].
d. 1-{5-terc-butil-2-[3-(2-hidroksi-etoksi)-fenil]-2«-pirazol-3-H}-3-{(1S,4S)-4-[3-((S)-2-metU-pipert [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksf]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -1l}-urea (Intermedijar 186c)
[1355]
[1356] Smeša intermedijara 148e (313 mg, 0.7 mmol), intermedijara 186b (262 mg, 0.7 mmol) i DIPEA (182 ul, 1.05 mmol) u dioksanu (4 ml) zagrevana je 20 h na 70<*>C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i eluirana direktno na SCX-2 koristeći MeOH i 2M NH3u MeOH. Osnovne frakcije uparene su pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću FCC, koristeći 0-10% [2M NH3u MeOH] u DCM-u, kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova kao žuto staklo (293 mg). LCMS (metoda 3): Rt 3.63 min, m/z 679 [MH-].
e. 1-{5-terc-but1l-2-[3-(2-dimetilamino-eto [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-urea (primer 186)
[1357] Rastvoru intermedijara 186c (293 mg, 0.44 mmol) i DIPEA (304 ul, 1.76 mmol) u DCM-u (10 ml) dodat je metansulfonil hlorid (103 pl, 1.33 mmol). Reakciona smeša mešana je 1 h na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razmućen u THF-u (2 ml) i dodat je rastvor dimetilamina u THF (2M, 3.3 ml). Reakciona smeša zagrevana je 72 h na 60° C u zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša ohlađena je do sobne temperature i koncentrovana je u vakuumu. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC koristeći Gemini C18 kolonu i koristeći gradijent od 20-35% +0.1% mravlje kiseline preko 10 minuta. Kombinovane frakcije uparene su pod sniženim pritiskom i kristalisane su pomoću MeCN/EtzO kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (90 mg, 30%). LCMS (metoda 3): Rt 3.01 min, m/z 706 [MH<*>]. 'H NMR (300 MHz, ds-DMSO): 0.91 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.23 (9H, s), 1.46-1.54 (2H, m), 1.63-1.72 (2H, m), 1.75-1.76 (2H, m), 2.00-2.18 (2H, m), 2.43 (6H, s), 2.66 (2H, t, J 5.8 Hz), 2.85-2.95 (2H, m), 3.12-3.20 (4H, m), 4.10 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.78-4.86 (1H, m), 5.52 (1H, t, J = 4.0 Hz), 6.33 (1H, s), 6.95-6.99 (2H, m), 7.06-7.14 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J = 10.0Hz), 7.25-7.32 (3H, m), 7.33-7.42 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 10.6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.17 (1H, s).
Primer 187
1 -[3-terc-butf I-1 '-(2-dirrietilamino-etl l)-1 'H-[ 1,4' ]bipirazoli I- 5-il]-3-{( 1 S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-pipeirdin-1 -il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-ureaformatnaso
[1358]
a. 1-[3-terc-buttl-1W2-(teto^ metilpfperidin-1 -il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrah.1dro-naftalen-1-i'}-urea (intermedijar 187a)
[1359]
[1360] Smeša intermedijara 81d (240 mg, 0.64 mmol), intermedijara 108b (325 mg, 0.64 mmol) i DIPEA (221 ul, 1.27 mmol) u dioksanu (6 ml) mešana je preko noći na 80°C. Nakon hlađenja, reakciona smeša podeljena je na vodu i EtOAc. Vodena faza ekstrahovana je pomoću EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgS04) i koncentrovani u vakuumu. Dobijen ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-105= MeOH u DCM-u kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (377 mg, SO%). LCMS (metoda 4): Rt 3.48 min, m/z 737 [MH<*>].
b. 1-[3-terc-butil-1'-(2-hidroksi-etil)-r^^^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l -il}-urea (intermedijar 187b)
[1361]
[1362] Rastvoru intermedijara 187a (377 mg, 0.51 mmol) u MeOH (5 ml) dodat je piridinijum p-toluensulfonat (257 mg, 1.02 mmol) i reakciona smeša zagrevana je 3 h na 55"C. Dobijena smeša sipana je u vodu i dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCOj. Vodena faza ekstrahovana je pomoću EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO«) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 3-10% MeOH u DCM-u, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (250 mg, 75%). LCMS (metoda 1): Rt 3.09 min, m/z 653 [MH<*>].
c. 2-[3-tere-butil-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-me^ tetrahidro-naftalen-1-1l}-ureido)-[1,4*]bip1razolil-1*-il]-etfl estar metansulfonske kiseline (intermedijar 187c)
[1363]
[1364] Ledeno hladnom rastvoru ohlađenom u vodenom kupatilu intermedijara 187b (250 mg, 0.38 mmol) u DCM-u (4 ml) dodata je DIPEA (267 ul, 1.53 mmol) praćena metansulfonil hloridom (60 ul, 0.77 mmol). Reakciona smeša mešana je 2 h i onda je usporena vodom. Vodena faza ekstrahovana je DCM-om (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO<) i koncentrovani u vakuumu kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (kvantitativno). Proizvod je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (metoda 4): Rt 3.25 min, m/z 732 [MH-].
d. 1-[3-terc-butil-r-(2-dimetilamino-etil)-1'H-^
[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-urea formatna so (primer 187)
[1365] Rastvoru intermedijara 187c (0.19 mmol) u THF-u (3 ml) dodat je dimetilamin (2M in MeOH, 1.9 ml, 3.8 mmol) i reakciona smeša mešana je preko noći u zatvorenoj bočici na 50'C. Sirova reakciona smeša podeljena je na EtOAc i vodu. Vodena faza ekstrahovana je pomoću EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO<) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 0-10% [2M NH3u MeOH] u DCM-u praćen MDAP (metoda 7) prečišćavanjem, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (46 mg, 33%). LCMS (metoda 5): Rt 3.50 min, m/z 680 [MH-].<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.87 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.20 (9H, s), 1.43-1.51 (2H, m), 1.58-1.69 (2H, m), 1.70-1.88 (3H, m), 1.88-1.96 (1H, m), 1.96-2.12 <2H, m), 2.13 (6H, s), 2.63 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.87 (1H, ddd, J = 12.6, 9.1, 3.9 Hz), 3.12 (1H, dt, J = 12.1, 4.2 Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.80 (1H, td, J = 8.5, 5.8 Hz), 5.48 (1H, t, J = 4.3 Hz), 6.22 (1H, s), 7.12 (IH, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.9, 2.2 Hz), 7.21-7.26 (1H, m), 7.28-7.36 (3H, m), 7.58 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.96 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.13 (IH, s).
Primer188
[1366]
1-[3-terc-butil-1'-(2-morfo'in-4-il^
[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1 -i l}-urea parcijalna formatna so
[1367]Rastvoru intermedijara 187c (0.19 mmol) u THF-u (3 m() dodat je morfolin (166 ul, 1.9 mmol) i reakcija je mešana preko noći na 50* C. Sirova reakciona smeša podeljena je na EtOAc i vodu. Vodena faza ekstrahovana je pomoću EtOAc (x 3), a kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su (MgSO«) i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću FCC na silicijum dioksidu, koristeći gradijent od 2.5-10% [2M NHju MeOH] u DCM-u praćen MDAP (metoda 7) prečišćavanjem, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (49 mg, 35%). LCMS (metoda 5): Rt 3.53 min, m/z 722 [MH<*>].<*>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.87 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.20 (9H, s), 1.43-1.51 (2H, m), 1.58-1.69 (2H, m), 1.70-1.88 (3H, m), 1.88-1.96 (1H, m), 1.96-2.12 (2H, m), 2.37 (4H, t, J = 4.5 Hz), 2.69 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.87 (1H, ddd, J = 12.6, 9.1, 3.9 Hz), 3.12 (1H, dt, J = 12.1, 4.2 Hz),1H POD RASTVARAČEM,3.50 (4H, t, J = 4.6 Hz), 4.20 (2H, t,J= 6.5 Hz), 4.80 (1H, td, J = 8,5, 5.8 Hz), 5.48 (IH, t, J = 4.3 Hz), 6.22 (1H, s), 7.11(IH,d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.9, 2.2 Hz), 7.21-7.26 (1H, m), 7.28-7.35 (3H, m), 7.60 (IH, d, J = 9.8 Hz), 7.60 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.96 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.12 (0.5H, s).
Primer 189
[1368]
1-{5-twc-butil-2-[3-(4-m^
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-urea formatna so
[1369] Smeša intermedijara 149b (87 mg, 0.12 mmol) i 1 - meti Ipipe ražin a (68 ul, 0.61 mmol) u THF-u (2 ml) mesana je 18 h na 60° C. Reakciona smeša ohlađena je do sobne temerature, razblažena DCM-om (5 ml) i isprana vodom (5 ml). Vođeni sloj ekstrahovan je DCM-om (5 ml). Kombinovani organski ekstrakti isprani su vođom (2x5 ml) i propušteni su kroz fazu separacije. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i dobijeni ostatak prečišćen je pomoću MDAP (metoda 7) kako bi se nagradilo jedinjenje iz naslova (23 mg, 27%). LCMS (metoda 5): Rt 2.69 min, m/z 717.6 [MH<*>]. 'H NMR (400 MHz, dt-DMSO): 1.28 (9H, s), 1.84-2.11 (6H, m), 2.13 (6H, brs), 2.15-2.26 (2H, m), 2.26-2.46 (8H, m), 3.13 (1H, m, obscured by vvater), 3.50 (2H, s, zaklonjen vodom), 3,99 (1H, t, J = 8.4 Hz), 4.82 (1H, m), 5.39 (1H, t, J = 4.3 Hz), 6.33 (IH, s), 7.06 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.24-7.48 (9H, m), 7.75 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.10 (1H, s), 8.19 (1.9H, brs), 8.24 (1H, d, J = 1.7 Hz).
Biološki testovi
Test inhibicije P38alfa enzima
[1370] Aktivnost inhibicije jedinjenja određena je koristeći Alphascreen<*>(Perkin Elmer) baziran na testu aktivnosti kinaze. Reakcije kinaza sastojale su se od 25mM HEPES pH 7.5, 10mM MgCb, lOOuM Na3VO„, 2mM DTT, 0.05mg/ml Tween 20, 100pM p38alfa (Invitrogen, PV3304), 1% DMSO 1 0.3ug/ml ATF-2 fuzionog proteina (New England Biolabs, 9224). Jedinjenja su inkubirana 2 h pod ovim uslovima na 25°C, pre inicijacije aktivnosti kinaze, adicijom 250 uM ATP-a. Reakciona zapremina bila je 20 ul. Nakon 1 h na 25°C reakcije su zaustavljene dodavanjem 10 ul 25mM HEPES, pH 7.5 koji sadrži 62.5mM EDTA, 0.05% Triton X-100, 10% BSA i 0.83ng/ul anti-fosfo-ATF2 antitelo (Abcam, ab28812). Detektovanje je izvršeno merenjem luminiscencije praćene adicijom "Alphascreen Donor beads" (Perkin Elmer 6765300) i "Protein A Alphascreen Acceptor beads" (Perkin Elmer 6760137), oba na finalnoj koncentraciji od 20ug/ml. IC» vrednosti određene su iz krivih zavisnosti koncentracija-odgovor.
[1371] Rezultati su prikazani u tabeli koja sledi:
[1372] U tabeli iznad, moć vezivanja p38a (ICM vrednosti) označene su kao što sledi: 7000-500nM'+'; 500-100nM '++'; 100-10nM '+++'; <10nM '++++'.
Test otpuštanja LPS-stimutišanog PBMC TNFa
[1373] Periferne krve mononuklearne ćelije (eng. Peripfieral Btood Mononuclear Cells, PBMC) izolovane su iz krvi zdravih ljudi (volontera) koristeći standardni gradijent gustine centrifugalne tehnike. Krv tretirana citratima postavljena je na Histopaque<**>i centrifugirana je. PBMC su uklonjene iz interfejsa gradijenta gustine i isprane su natrijum fosfatnim puferom (PBS). PBMC su suspendovane u RPMI 1640 medijumu (bez seruma), sipane su u titarsku pločicu sa 96 udubtjenja i inkubirane su 3 h na 37°C u inkubatoru povećane vlažnosti. Nakon inkubiranja, medijum je zamenjen (medijumom koji sadrži 1% fetusnog goveđeg seruma) i onda je ptočica inkubirana 1h na 37<*>C, u prisustvu test jedinjenje ili pogodnog inertnog medijuma. Onda su ćelijama dodati LPS (10 ng/ml) ili pogodni kontrolni inertni medijum i pločica je vraćena u inkubator na 18 h. Supernatant koji ne sadrži ćelije je uklonjen i testirani su na nivoe TNFa koristeći ELISA kit od R&D Systems.
[1374] Kriva doza-odgovor izvršena je za svako test jedinjenje i efekti jedinjenja u svakom eksperimentu izraženi su kao procenat inhibicije kontrolisanog otpuštanja TNFa. Krive doza-odgovor su ucrtane i određena je snaga jedinjenja (ICW). Jedinjenja su testirana u najmanje tri zasebna eksperimenta.
[1375]Rezultati su prikazani u sledećoj tabeli:
[1376] U tabeli iznad, moć p38a (IC«, vrednosti) označene su kao što sledi: >1000 nM '+'; 1OOO-10OnM '++'; 100-10nM '+++'; <lOnM '++++'. Sva testirana jedinjenja prikazala su ICm vrednosti <1000nM.
Predklinički model miša COPD - Plućna infekcija izazvana duvanskim dimom
[1377] Prethodne studije pokazale su da je broj inflamatornih ćelija oporavljenih bronholaveolarnim ispiranjem značajno povećan 24 h nakon četvorodnevnog uzastopnog izlaganja duvanskim dimom. Ovaj vremenski period korišćen je u studijama koje su ovde opisane.
[1378] Protokol izlaganja miševa duvanskom dimu, dobijanje bronhoalveolarne tečnosti i priprema citospin slajdova za diferencijalno brojanje ćelija naznačeni su ispod.
Dnevnoizlaganje miševa duvanskom dimu A dana uzastopno
[1379] Prema protokolu izlaganja, miševi su izloženi u grupama od po 5 u pojedinačnim prozirnim polikarbonatnim kavezima (27 cm x 16 cm x 12 cm). Dozvoljeno je da dim od cigareta uđe u kaveze za izlaganje, pri protoku od 100 ml/min. U cilju smanjivanja bilo kakvog potencijalnog problema izazvanog ponovljenim izlaganjem miševa visokim nivoima duvanskog dima, izlaganje miševa duvanskom dimu povećavano je postepeno tokom perioda izlaganja do maksimuma od 6 cigareta. Korišćen raspored izlaganja miševa u toku četiri dana prikazan je ispod:
Dan 1: 5 cigareta (izlaganje otprilike 25 min)
Dan 2: 7 cigareta (izlaganje otprilike 35 min)
Dan 3: 9 cigareta (izlaganje otprilike 45 min)
Dan 4: 9 cigareta (izlaganje otprilike 45 min)
[1380] Dalje, grupa miševa izložena je svežem vazduhu svakodnevno kao kontrolna grupa za ekvivalentne dužine vremena (bez duvanskog dima).
Anali2a bronhoalveolarnog ispiranja
[1381] Bronhoalveolarno ispiranje vrši se kao što sledi: stavlja se kanila u traheju koristeći 10mm dugu "Luer-fitting" kanilu od nerdajućeg čelika. Natrijum fosfatni pufer (PBS) korišćen je kao tečnost za ispiranje. Zapremina od 0.4ml pažljivo je ulivena i izvučena 3 puta, koristeći špric od 1 ml i onda je postavljena Eppendorf tuba i držana je na ledu pre daljih određivanja.
Brojanje ćelija:
[1382] Tečnost za ispiranje odvojena je od ćelija centri fugira nj em i supernatant je dekantovan i zamrznut za stedeće analize. Pelet ćelija je ponovo suspendovan u poznatoj zapremini PBS-a i ukupan broj ćelija izračunat je brojanjem obojenja (Turks stain) alikvota pod mikroskopom koristeći hemocitometar.
[1383] Diferencijalno brojanje ćelija vrši se kao što sledi:
[1384] Od ostatka peleta ćelija razblaženo je otprilike 10<5>ćelija po ml. Zapremina od 500 ul postavljena je u levak citospin slajda i centri fugi rana je 6 min na SOOrpm, RCF = 72.26 x g (Shandon Cvtospin 3). Slajd je osušen na vazduhu i obojen koristeći VVrights/Giemsa obojenje prema uputstvima vlasnika. Kada je osušen i skinut poklopac, diferencijalno brojanje ćelija vrši se koristeći svetlosni mikroskop. Otprilike je 400 ćelija izbrojano objektivno od strane operatera pomoću svetlosnog mikroskopa. Ćelije su diferencirane koristeći standardne morfometrijske tehnike.
Tretman lekovima
[1385]Glodan kao što su miševi i pacovi dišu na nos, stoga oralna dostava test materijala (kao što je terapeutski agens) za inhalaciju neće da dovede do dobrog izlaganja pluća ovim materijalima. Kao posledica toga, dostava terapeutskog agensa u pluća glodara generalno je ostvarena intranazalno, intratrahejalno ili inhalacijom ili izlaganjem samo nosa aerosolu ili izlaganje celog tela aerosolu.
[1386]Metode izlaganja samo nosa ili celog tela aerosolu koriste velike količine test materijala i generalno su rezervisane za inhalacione toksikološke studije pre nego za više rutinske studije farmakološke efikasnosti. Intratrahejna administracija veoma je efikasna metoda dostave, gde je skoro sav test materijal dostavljen plućima, ali je to invazivna tehnika. Za studije prvenstveno kod miševa, takođe postoji tehnički zahtev da prečnik traheje bude mali. Intranazalni put je manje invazivan od intratrahejnog puta, tako da je posebno pogodan2a ponavljanje doza u studiji kao što je opisano kod modela miševa u toku četiri dana. Prateći intranazalnu administraciju, -50% od administrirane doze dostavljeno je plućima (Eiles JE, Williamson ED and Alpar HO. 1999, Int J Pharm, 189(1 ):75-9).
[1387]Kao alternativni put za oralnu inhalaciju, miševima je doziran inertni medijum intranazalno (0.2% tvveen 80 u fiziološkom rastvoru) koji sadrži test jedinjenje. Kontrolne grupe miševa dobile su inertni medijum 1 h pre nego što su bili izloženi svežem vazduhu ili duvanskom dimu.
Upravljanje podacima i statističke analize:
[1388]Svi rezultati prisutni su kao pojedinačni podaci za svaku životinju i srednja vrednost izračunata je za svaku grupu. Pošto su testovi na bili pozitivni normiranje, podaci su podvrgnuti "one-way" testu varijanse (ANOVA), praćenu Bonferroni korekcijama za višestruko upoređivanje kako bi se testirale statistički značajne razlike između grupa za tretiranje. Vrednost "p" koja je < 0.05 smatrana je statistički značajnom. Procenat inhibicije automatski je izračunat u Excel-u za podatke ćelija koji koriste formulu ispod:
Dan 1: 5 cigareta (izlaganje otprilike 25 min)
Dan 2: 7 cigareta (izlaganje otprilike 35 min)
Dan 3: 9 cigareta (izlaganje otprilike 45 min)
Dan 4: 9 cigareta (izlaganje otprilike 45 min)
[1389]Podaci inhibicije za druge parametre su izračunati ručno korišćenjem gornje formule.
[1390]Primer 5 iz Pronalaska je testiran u metodu koji je gore navedene i rezultati su ovde prikazani.
[1391]Kako je prikazano u Slici 1, Primer 5 je značajno inhibirao BAL ćeliju induciranu influksom TS na 3,30 ili 100 mg/kg kada je davanje intranazalnim putem. Slični nalazi su uočeni sa BAL neutrofilima (Slka 2). Rezultati pokazuju jasan anti-inflamatorni efekat u plućima miša izloćenom TS-u.
Kratak opis slika
Slika 1 grafički ilustruje efekat intranazalne administracije kod laboratorijskog miša, sa nosačem (0,2% tvveen 80 u fiziološkom rastvoru), Primer 5 (3 mg/kg), Primer 5 (30mg/kg) ili Primer 5 (100 mg/kg) na odredjeni broj BAL ćelija indukovanih duvanskim dimom 24časa nakon konačnog izlaganja. Slika 2 grafički ilustruje efekat intranazalne administracije kod laboratorijskog miša, sa nosačem (0,2% tvveen 80 u fiziološkom rastvoru), Primer 5 (3 mg/kg), Primer 5 (30mg/kg) ili Primer 5 (100 mg/kg) na odredjeni broj BAL neutrofila indukovanih duvanskim dimom 24 časa nakon konačnog izlaganja.

Claims (11)

1. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: naznačeni time, što: W označava NH; Y označava 0;R<1>označava grupu izabranu od (lla)-(llc): naznačenu time, što svaki R' i R' nezavisno označava vodonik ili G-G alkil grupu ili R* i R', zajedno sa atomom azota za koji su vezani, mogu obrazovati zasićeni monociklični ili fuzionisani ili spiro biciklični sistem prstena sa 5-11 članova koji dalje može sadržavati heteroatom poput kiseonika ili azota, pri čemu navedeni atom azota može biti supstituisan sa C,-C4 alkil grupom; ovakve G-G alkil grupe mogu biti supstituisane grupama poput G-C- alkil, G-G cikloalkil, hidroksil ili halogene grupe; svaki X', X7-, X<J>, X' i X' nezavisno označava atom ugljenika, atom azota, -(CH)- grupu ili -NH- grupu, a u kombinacija koja uvek dovodi do obrazovanja sistema aromatičnog prstena; R'° je izabran iz grupe koju čine: vodonik, -CN, -NR<A>R<B>, -N(RC)(C2-C4alkilen)-NR'-RB, -N{Re)(G-C7cikloalkilen)-NR<*>R", -<G-C4atkilen)-NR<4>R<B>, -(C--C7cikloalkilen)-NR*Ra, -0-(C2-C4alkilen)-NR<*>R<B>, -0-(C3-C7Cikloalkilen)-NR*'RB, -S-(C--Ctalkilen)-NR<*>R<8>, -S-(G-C-cikloalkilen)-NR*RB, -N(R<c>)C(0)-(C,-C6alkilen)-NR<*>R<B>, -N(Rc>C(0)-<G-C7Cikloalkilen)-NR<A>R<6>, -C(0)N<R<c>)-(C2-Csalkilen)-NR<i>R<B>, -C(0)N(R<C>)-(G-C7cikloalkilen)-NR<*>R<B>, -C(0)N(R<c>)-(G-C6alkilen)-OR°, -C(0)N(R<c>)-(C3-C7Cikloalkilen)-OR<D>,-N(R<c>)C(0)NR<*>R<a>, -C(0)NR<A>R<6>, -N(R<c>)C(0)N(R<c>)-(C2-Qalkilen)-NR<*>R<B>, -N(Rc)C(0)N(Rc)-(CrC-cikloalkilen)-NRARs, -(C2-Galkilen)-ORD, -(C3-C-đkloalkilen)-ORD, -O-(G-Galkilen)-0R\ -0-(C3-C7Cikloalkilen)-OR<Đ>, -S-(C2-C4alkilen)-OR<D>, -S-(C3-C-cikloalkilen)-ORD, -N(Rc)S(0)2-(G-Qalkilen)-NR<*>R<B>, -N(R<c>)S(0)2-(C3-C7Cikloalkilen)-NR<*>R<9>, -S(0)2N(Rc)-(C2-C6alkilen)-NR*R6, -S(0)2N(R<c>)-(C3-C7cikloalkilen)-NR<*>R<B>, -S(0)2N<Rc)-(C2-C4alk*len)-ORD, -S(0)2N(R<c>)-(C3-C7Cikloalkilen)-OR<D>, -N(R<c>)S(0)2-(C2-C4alkilen)-OR°, -N(R<c>)S(0)2-(G-C7Cikloalkilen)-OR°, -S(0)2N(R*-RB), -N(R<c>)S(0)2R°, -N(R<c>)C(0)R<c>, -0R<C>, -SR<C>, -(G-C7heterocikloalkil), (Cj-GheterocikloalkilMG-Galkil), (Cs-Gheterocikloalkil)(C3-Cscikloalkil)- i C3-C7 heterocikloalkilkarbonil grupa, naznačeni time, što bilo koji udeo G-C4atkil, G-C4cikloalkil, -(G-Galkilen)-, - (G-Galkilen)-, (G-Gcikloalkilen)-, (G-Gheterocikloalkit), (Cs-C7heterodkloalkil)-(CrGalkil>, (GGheterocikloalkil)-(C3-Gcikloalkil) i (G-GheterrcikloalkiOkarbonil grupa sa prethodno navedene liste grupa može biti opciono supstituisan sa G-G alkil, C--Gcikloalkil, hidroksil ili halogenom grupom; R" obrazuje vezu sa X4 i izabran je iz grupe koju čine: vodonik; -CN; G-G alkil grupa supstituisana sa grupom izabranom od -CN, -OR<c>, -SR<C>ili halogene grupe; G-G cikloalkil supstituisana sa grupom izabranom od G-G alkil, -CN, -OR<c>, -SR" ili halogene grupe; -NR<*>R<S>, -N(RC)(C2-Galkilen)-NRARB, -N<Rc)(G-Gcikloalkilen)-NRARB, -<C,-Galkilen>-NR<*>R<B>, -(G-GcikloalkilenJ-NR'R11, -0-(C2-C6alkilen)-NR<A>R<B>, -O-tG-C^ikloalkilenJ-NR'R<8>, -S-<G-C6alkilen)-NR<A>R<B>, -S-'G-CKikloalkilenj-NR'R8, -N(Rc)C(0)-(G-C6alkilen)-NR*RB, -N(R<c>)C<0)-(Cj-C7Cikloalkilen)-NR<*>R<B>, -C(0)N(R<c>)-(CrGalkilen)-NR<A>R<B>, -CfOjN^R^-tCrCTdkloalkilenj-NR'R", -C(0)N(R<c>)-(C2-Csalkilen)-OR<D>, -C(0)N(R<c>)-(C3-C-cikloalkilen)-OR°, -N(R<c>)C(0)N(R<A>R<B>), -C(0)N(RAR<B>), -N(R<c>)C(0)N(R<c>)-(C2-Ctalkilen)-NR<*>R<e>,-N(R,<:>)C(O)N(R<<:>)-(C3-C7cikloalkilen)-NR<*>R<B>, -0-(G-Galkilen )-0RD, -0-(G C7cikloalkilen)-OR<D>, -S-{G-Galkilen )-OR°, -S-(G-C7cikloalkilen)-ORD, -N(Rc)S(0)2-(C,-Galkilen)-NRARs, -N(R<c>)S(0)2-(C3-C-cikloalkilen)-NR<A>R<B>, -S(0);N(R<c>)-(C2-Galkilen)-NR'R<B>, -S(0)2N(Rc)-(CrC7cikloalkilen>-NR4RB, -S(0)2N(Rc)-(C2-Galkilen)-ORD, -S(0)2N(R<c>)-(Cj-C7Cikloalkilen)-OR<0>, -N(Rc)S(0)2-(C2-Galkiten)-ORD, -N(R<c>)S(0)2'C3-C7Cikloalkilen)-OR<D>, -S(0)2N(R<A>R<B>), -N(R<c>)S(0)2R°, -N(R<c>)C(0)R<c>, OR<c>, SR<C>, (GGheterocikloalkil), (C5-C7heterocikloalkil)-(C,-Galkil), {C5-Gheterocikloalkil)(CrGcikloalkil) i (C3-C7heterocikloalkil)karbonil grupa, naznačeni time, što bilo koji udeo ovakvih G-G alkil, G-G cikloalkil, -(G-Galkilen)-, -(C2-Galkilen)-, -(G-C7cikloalkilen)-, -(CrC7heterocikloalkil), (G-C7heterocikloalkil)-(C,-Galkil), (C-.-C7heterocikloalkil)-(G-G cikloalkil) i (G-C7heterocikloalkil)karboni grupa u prethodno navedenoj listi grupa može biti supstituisan sa jednom, sa dve ili sa tri R" grupe koje nezavisno označavaju grupe izabrane sa liste koju čine: G -G alkil, (G-G)haloalkil, (CrG)hidroksialkil, G-C7cikloalkil, hidroksil i halogena grupa; ili R" obrzuje vezu sa X<*>i označava fenil ili monociklični heteroaril sa 5 ili 6 atoma, naznačen time, što je ovakav fenil ili monociklični heteroaril sa 5 ili 6 atoma supstituisan sa grupom koja je izabrana iz grupe koju čine: G -G alkil grupa supstituisana sa -CN; G-G cikloalkil grupa supstituisana sa grupom izabranom od: -CN, -OR<c>, -SRC ili halogene grupe; -N(R<C>)(C2-Galkilen)-NR<A>R<B>, -N(R<c>)'G-C7cikloatkilen)-NR<A>R<B>, -(G-Galkilen)-NRARS, - (G-GcikloalkilenJ-NR^", -0-<G-C7cikloalkilen)-NR''R<B>, -S-(C2-Galkilen)-NRARS, -S-(G-C7cikloalkilen)-NRARe, -N(Rc)C(0)-(G-Galkilen)-NRAR8, -NfR^CfOJ-fG-C-cikloalkilenj-NR^<8>, -C(0)N(R<c>)-{C2-Galkilen)-NR<A>R<s>, -GOJNtR'HG-C^ikloalkilenJ-NR'R0, -C(0)N(R<c>)-(C2-C6alkilen)-OR<D>, -CtOjNfR^-lCj-C^ikloalkilenj-OR0, -N(Rc)C(0)N(Rc)-(C2-Galkilen)-NRARB, -NfR^ClOjN^R^-fCrCTCikloalkilenj-NRV, -O-fG-C.cikloalkilenl-OR1<1>, -S-(Cj-CKikloalkilenj-OR1<1>, -N(R<c>)S(0)2-(G-C6alkilen)-NR<A>R<s>, -N{Rc)S(0)HC3-C7dkloalkilen)-NR*R^ -S(0)2N(R<c>)-(C2-GalkilenJ-NRV, -S(0)2N(R<c>)-{C1-C7cikloalkilen)-NR<A>R<s>, -S(0)2N(R<c>)-(G-Galkilen)-OR°, -S(0)2N(Rc)-(G-Cjcikloalkilen )-OR°, -N<Rc)S<0)2-(C2-Galkilen )- 0R*, -N(R<C>)S(0)2-(C3-C7cikloalkiten)-OR<I>),-N(R<C>)S(0)2R<0>, - (G-C7heterocikloalkil), (G-GheterocikloalkilHC-Galkil), (G-C7heterocikloalkil)(G-Gcikloalkil) i (C3-C7heterocikloalkil)karbonil, pri čemu bilo koji udeo G-C« alkil, G-G cikloalkil, -(G-Galkilen)-, -(G-Galkilen)-, -(G-C^ikloalkilen)-, -(C3-C7heterocikloalkil), (Cs-C;heterocikloalkil)-(G-Galkil), (G-Gheterocikloalkil)-(G-Gcikloatkil) i (C3-Gheterocikloalkil)karboni grupa, pri čemu bilo koja grupa sa prethodno navedene liste grupa može biti opciono supstituisan sa jednom, sa dve ili sa tri R" grupe koji nezavisno označavaju grupe izabrane sa liste koja se sastoji od: G-Galkil, (C-G)haloalkil, (G-G)hidroksialkil, G-CTCikloalkil, hidroksil i halogene grupe; RA iR"pri svakom pojavljivanju nezavesno označavaju vodonik, G-G alkil ili C3-C7cikloalkil grupu, pri čemu ovakve G-G alkil i G-G cikloalkil grupe mogu biti supstituisane sa G-G alkil, G-G cikloalkil, -OR°, -CN ili halogenom grupom; alternativno, R<*>i R<B>mogu, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazovati zasićeni heterociklični monociklični ili biciklični sistem prstena sa 5-11 članova koji opciono može biti supstituisan sa jednom ili sa više -OR<D>, -CN, halogenih, G-G alkil ili C3-C7cikloalkil grupa, naznačenih time, što G-G alkil i G-G cikloalkil grupe mogu biti supstituisane sa G-G alkil, G-G cikloalkil,-OR°, -CN ili halogenom grupom; ili pak, zasićeni heterociklički monociklični ili biciklični prsten sa 5-11 članova može dalje sadržavati heteroatom poput kiseonika ili azota, pri čemu navedeni atom azota može biti supstituisan sa G-C* alkil ili C3-G cikloalkil grupom, naznačenom time, što ovakva G-G alkil ili G-G cikloalkil grupa može biti supstituisana sa G-C« alkil, G-G cikloalkil, -OR<D>, -CN ili halogenom grupom; i/ili RA i R<B>mogu obrazovati vezu sa jednim atomom uglenika iz -(G-Galkilen)-, -(G-Galkilen)- ili -(G-C7Cikloalkilen)- grupe vezanom sa atomom azota tako da se obrazuje zasićeni ciklični molekul sa do 6 atoma u prstenu; R<c>pri svakom pojavljivanju nezavisno označava vodonik, G-G alkil ili G-G cikloalkil grupu, pri čemu G-G alkil i G-G cikloalkil grupa mogu biti supstituisane sa G-G a'kil, -OR<D>, -CN ili halogenom grupom; R° pri svakom pojavljivanju nezavisno označava vodonik, -CH3ili -GH- grupu;R11 i R'3 nezavisno označavaju vodonik, G-G alkil ili halogenu grupu; A označava dvovalentni cikloalkilenski radikal sa 5 ili 6 atoma u prstenu; navedeni cikloalkilenski prsten može biti vezan za W i Y grupe i fuzionisan sa fenilnim prstenom, a ovakav fenil prsten može biti supstituisan sa jednom ili sa dve R" grupe; A je naznačeno i time, što je navedeni dvovalentni cikloalkilen radikal formule: RM pri svakom pojavljivanju nezavisno označava radikal izabran iz grupe koju čine: G-G alkil, halogena i cijano grupa; R2 označava radikal formule (lila), (lllb), (lile) ili (llld): naznačen time. što R'4 označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od: -F, -CH3. -GH5. -CHjOH, -CHjOMe, -CF2CF3. -CH2SCHj. -SCH3i-SGH3 grupe. R'<5>i R" nezavisno označavaju -CH3ili -CzH5grupu- R" je izabran iz grupe koju čine: slobodan elektronski par, vodonik, -CF3. -NR<E>R<F>, -(G-Gcikloalkil), -(C3-Gheterocikloalkil), aril ili heteroaril grupa, naznačeni time, što bilo koja od ovakvih -(G-G cikloalkil), - (G-C-heterocikloalkil), aril ili heteroaril grupa može biti supstituisana sa C,-G alkil, G-G cikloalkil ili halogenom grupom; ili R" označava grupu opšte formule (IV) naznačenu time, Što R<20>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od: -F, -CH3, -GH5,-CH2OH, -CH2OMe, -CF2-CF3. -CH2SCH3, -SCH3 i -SC2HS grupe, R<2>' označava -CH3ili -C2HSgrupu- ili R<20>i R2' mogu zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani obrazovati zasićeni monociklični prsten sa 3-7 članova, a kao što je to prethodno definisano; R<E>i R<F>nezavisno označavaju G-G alkil grupu koja može biti supstituisana sa C -G alkil, -OR<G>, -CN ili halogenom grupom; alternativno, R<£>i R<F>mogu, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazovati zasićeni monociklični ili biciklični heterociklični sistem prstena sa 5-11 članova koji dalje može biti supstituisan sa jednom ili sa više -OR<G>, -CN, halo, G -G alkil ili G-G cikloalkil grupa, pri čemu G-C* alkil i G-G cikloalkil grupe mogu biti supstituisane sa G-G alkil, C3-G cikloalkil, -OR°, -CN ili halogenom grupom; zasićeni monociklični ili biciklični heterociklični prsten sa 5-11 članova dalje može sadržavati heteroatom poput kiseonika ili azota, pri čemu navedeni atom azota može biti supstituisan sa G-G alkil ili G-G cikloalkil grupom, naznačenom time, što ovakva G -G alkil ili G-G cikloalkil grupa može biti supstituisana G-G alkil ili G-G cikloalkil grupom; R<6>označava vodonik, -CH3ili -GHS grupu; R" je izabran iz grupe koju čine: slobodan elektronski par, vodonik, aril, heteroaril, -(G-Galkil), -(G-G cikloalkil), -(C3-Gheterocikloalkil), (G-Gheterocikloalkil)-<G-Galkil) i (G-GheterociktoalkilHG-G cikloalkil) grupa, naznačeni time. što bilo koja od ovakvih aril, heteroaril, -(G-Galkil), -(G-Gcikloalkil), -(G-Gheterocikloalkil), (G-Gheterocikloalkil)-(C-Galkil) i (G-Gheterocikloalkil)-(G-G cikloalkil) grupa može biti supstituisana sa -CN, -OH, halo, COOR", G-G alkil, G-G cikloalkil, -O-(C-Galkil), -0-(C3-Gcikloalkil), -S-(G-Galkil), -S-(G-Gcikloalkil), -NR<H>R<J>, -N(R<L>)(G-Galkilen)-NR<H>R<J>, -N(R<L>)(G-Gcikloalkilen)-NRHRJ, -(C,-Galkilen)-NRHRJ, -<G-C7cikloalkilen)-NR<H>R<J>, -0-(G-Gatkilen>-NRHRJ, -0-(G-C7Cikloalkilen)-NR<H>R<J>, -S-(G-Galkilen)-NR<H>R<J>, -S-(C3-C7Cikloalkilen)-NR<H>R<J>, -N(R<L>)C(0)-(G-C4alkilen)-NR<H>R<J>, -N(RL)C(0)-(C3-G<:ikloalkilen)-NRHRJ, -C(0)N(RL)-(G-Galkilen)-NRHR\ -C(0)N(RL)-(G-C7cikloalkilen)-NRHRJ, -C(0)N(RL)-(G-Galkilen)-ORH, -C(0)N(R<L>)-(C3-C7cikloalkilen)-OR'<1>, -N(R<L>)C(0)N(R<H>R<J>), -C(0)N(R<H>R<J>), -N(R<L>)C(0)N(R<L>)-(G-Galkiten)-NR<H>R<J>, -N(R<L>)C(0)N(R<L>)-(C3-C7Cikloalkilen)-NR<H>R<J>, -0-(G-C6alkilen)-OR'<*>, -0-(G-C7cikloalkilen)-OR>', -S-fG-Gatkilenj-OR"<1>, -S-IG-CTCikloalkilenJ-OR*1, -N(R<l>)S(0)2-(G-G alkilen)-NR<H>R<J>, -N(R<L>)S(0)2-(C3-Crcikloalkilen)-NR<H>R<J>, -S(0)2N(R<L>)-(C2-Galkilen)-NRHRJ, -S(0)2N(R1)-(G-Gcikloalkilen)-NR<H>R<J>, -S(0)2N(R<L>)-(C2-C6alkilen)-OR<H>, -S(0)iN(R<L>MG-C7rikloa,ki[en)-0R'', -N(RL)S(0)2-(C2-Galkilen)-OR\ -N(Rl)S(0)2-(C3-C7Cikloalkilen)-0R'", -S(0)2N(R<H>R<J>), -N(R<L>)S(0)2R<L>, -N(R<l>)C(0)R<L>,0R<L>,SR<L>, -(G-C7heterocikloalkil), (Cs-C7heterocikloalkil)-(G-Galkil) i (G-GheterocikloalkilHG-Gcikloalkil) grupom, naznačenom time, što bilo koja od ovakvih G-Galkil, G-Gcikloalkil, -(G-Galkilen)-, -(G-Galkilen)-, -(G-Gcikloalki'en)-, -(G-Gheterocikloatkil), (G-C,heterocikloalkil)-(G-Galkil) i (G-Grteterocikloalkil)-(G-G cikloalkil) gupa sa prethodno navedene liste grupa može biti supstituisana sa G-G alkil, C3-G cikloalkil, -0R<L>ili halogenom grupom; R<H>i R- pri svakom pojavljivanju nezavisno označavaju vodonik, G-G alkil ili C3-G cikloalkil grupu, pri čemu navedene G-G alkil ili G-G cikloalkil grupe mogu biti supstituisane sa C-G alkil, -0R<M>, CN ili halogenom grupom; alternativno, RH i R<J>mogu, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazovati zasićeni monociklični ili biciklični heterociklični sistem prstena sa 5-11 članova koji dalje može biti supstituisan sa jednom ili sa više -0R<M>, -CN, halo, G -G alkil ili G-G cikloalkil grupa, pri čemu G-G alkil i G-G cikloalkil grupe još dalje mogu biti supstituisane sa G -G alkil, G-G cikloalkil, -OR*1, CN ili halogenom grupom; zasićeni monociklični ili biciklični heterociklični prsten sa 5-11 članova može sadržavati heteroatom poput kiseonika ili azota, pri čemu navedeni atom azota može biti supstituisan sa G-G alkil ili G-G cikloalkil grupom, naznačenom time, što ovakva G -G alkil ili C3-G cikloalkil grupa može biti supstituisana sa G-G alkil, G-G cikloalkil, -0R<H>, CN ili halogenom grupom; i/ili R<H>i R<J>mogu biti vezani za jedan atom ugljenika iz -(C-Galkilen)-, -(G-Galkilen)- ili -(G-C-cikloalkilen)- grupe koja je vezana za atom azota, a da bi se obrazovao zasićeni ciklični motekul sa do 6 atoma u prstenu; R<L>, pri svakom pojavljivanju, nezavisno označava vodonik, G-G alkil ili G-G cikloalkil grupu, pri čemu ovakva G-G alkil ili G-G cikloalkil grupa može biti supstituisana sa G-G alkil, -OR<H>, -CN ili halogenom grupom; R* pri svakom pojavljivanju nezavisno označava vodonik, G-G alkil ili G-G cikloalkil grupu, pri čemu ovakva G-G alkil ili G-G cikloalkil grupa može biti supstituisana sa hidroksil, -CN ili halogenom grupom; z<1>, z<2>, z<3>i z<*>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine: C, N, S, 0, -CH- grupa, kao i -NH- grupa, a u kombinaciji su koja uvek dovodi do obrazovanja sistema aromatičnog prstena; R" je izabran iz grupe koju čine: vodonik, -CF3. -NR<E>R<[>, -(G-Gcikloalkil,, -(G-Gheterocikloalkil), aril ili heteroaril grupa, naznačeni time, što ovakve -(G-Crđktoalkil), -(G-Gheterocikloalkil), aril ili heteroaril grupe mogu biti opciono supstituisane sa G-G alkil, G-G cikloalkil ili halogenom grupom; ili R<1*>označava grupu opšte formule (V) naznačenu time, što R<M>, R", R<E>i R<F>označavaju grupe koje su prethodno definisane; T označava -N= ili -CR23= radikal; R" označava H, CH3, -CN ili radikal halogenog elementa; R" označava H, CH3, -CN ili radikal halogenog elementa; q označava broj 0,1, 2-i li 3.
2.Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1 koje predstavlja jedinjenje formule (la), naznačeno time, što je ugljenik stereogenog centra cikloalkilenskog deta prstena A koji je vezan za grupu W i ovde označen brojem (1), sa apsolutnom konfiguracijom koja je predstavljena kao: ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog jedinjenja.
3. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1 ili 2, koje predstavlja jedinjenje formule (lb), naznačeno time, što su ugljenici stereogenih centara cikloalkilenskog dela prstena A za koje se vezuju za grupe W i Y ovde označeni brojevima (1) i (2), tim redom, sa apsolutnom konfiguracijom koja je predstavljena kao: ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog jedinjenja.
4. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 3, naznačeno time, što R<1>označava grupu formule (llc): ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog jedinjenja.
5. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 4, naznačeno time, što R' označava grupu formule (lica) kao što je to prethodno definisano, a koja obrazuje vezu sa grupom označenom kao Y preko atoma ugljenika na poziciji koja je suseđna poziciji grupe označene kao X<1> Jedinjenje je naznačeno i time, što X<*>označava atom ugljenika, X<5>označava atom azota, X<3>označava atom azota i X<2>označava -CH- grupu, dok R" označava vodonik; Jedinjenje je dalje naznačeno time, što R" označava grupu: naznačenu time, što R" označava radikal koji može biti prisutan ili odsutan, a predstavlja jedan, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine: G-C« alkil, (G-G)haloalkil, (G-G)hidroksialkil, G-C?cikloalkil, hidroksil i halogena grupa; radikal je naznačen i time, što zvezdica predstavlja tačku vezivanja R" grupe za ostatak molekula preko X* Jedinjenje je naznačeno i time, što R<2>predstavlja radikal formule (lllb): naznačen time, što z<1>= -CH-, z<J>= C, a z3 i z<*>označavaju N, dok R" označava grupu opšte formule (IV) Radikal je naznačen i time, što RM označava -CH3ili -CH2OH grupu, R<21>označava -CH-grupu, a R<1>" označava radikal definisan patentnim zahtevom 1.
6. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od patetnih zahteva od 1 do 4, naznačeno time, što R' označava grupu formule (lica) kao što je prethodno definisano, a koja ostvaruje vezu sa grupom označenom kao Y preko atoma ugljenika na poziciji koja je susedna poziciji grupe označene kao X<1> Jedinjenje je naznačeno i time, što X' označava atom ugljenika, X<s>označava atom azota, X<J>predstavlja atom azota i X<1>označava -CH- grupu, dok R" označava vodonik; Jedinjenje je naznačeno i time, što R11 označava grupu: naznačenu time, što R" označava radikal koji može biti prisutan ili odsutan i predstavlja jedan, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine: G-G alkil, (G-G>haloalkil, (G-G)hidroksialkil, G-G cikloalkil, hidroksil i halogena grupa; radikal je naznačen i time, što zvezdica predstavlja tačku vezivanja R" grupe za ostatak molekula preko X<4:> Jedinjenje je naznačeno i time, što R<2>označava radikal formule (lllb): naznačen time, što z<1>= -CH-, z<1>= C, a z<3>i z<*>označavaju N, dok R" označava grupu opšte formule (IV) i naznačen je time, što R20 označava -CH3 ili -CH20H grupu, R21 označava -CHjgrupu, a R18 označava radikal definisan patentnim zahtevom 1.
7. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 izabrano iz grupe koju čine: 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-pirolidin-1-il-etil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-i loksi ] -1,2,3,4 - tetrahid ro - naf talen -1 - il}- u rea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((1S,4R)-4-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-urea; 1-(5-terc-butit-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ilH 1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1 -ilj-urea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il^ 1,2,3,4- tetrahidro - naf talen -1 - il] - u rea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-1-metil-pirolidin-2-iI)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-iL)-3-^ 1,2,3,4 -tetrahidro- naftalen-1-i l]-u rea; 1-(5-terc-butil-2-p-tol)l-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-(3-piperazin-1-ilmetil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1 -il]-urea; 1-{5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-{3-izopropilamino-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4 -((R)-3-pirolidin-2-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piirdin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilj-urea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-'5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4RM^ 1,2,3,4- tetrahidro - n af talen -1 -il] - u rea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ilH 1,2,3,4 - tetrahidro - naf talen -1 -il] - u rea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(15,4R)-4-[3-(3-marfolin-4-ilmetil-feml)-[1,2,4]triazolol4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-morfolin-4-ilmetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea;1-(5-terc-butit-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-'1-metil-piperidin-4-ilmetil)-[1,2,4]triazolo{4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(t1S,4R)-4-{3-[1-(2,2-difluoro-etil)-piperidin-4-ilmetil]-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi}-1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-1 -il)-urea; 1-(5-terc-but«-2-p-to^ 6-i loksi ] -1,2,3,4 - tetrahidro - naf ta len -1-i t] - u rea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazo^ a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-it]-urea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-hidroksi-pirolidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4J3-a]piridin-6-iloks<i>]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-{5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{{1S,4R)-4-[3-((S)-3-hidroksi-pirolidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-(5-terc-butil-2-p-toIil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-i^ a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-[5-terc-butil-2-(3-hidroksimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; etil estar 3-t3-terc-butil-5-(3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-1-metil-pirolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -it]-ureido)-pirazol-1 -H]-benzojeve kiseline; 1-[5-terc-butil-2-(3-hidroksimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-t(1S,4R)-4-[3-((5)-1-rnetil-pirolidin-2-il)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-[5-terc-butil-2-(4-hidroksimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-metil-pirolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}urea; 1-[5-terc-butil-2-(4-hidroksimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-{5-terc-butil-2-[3-(2-hidroksi-etitsulfanil)-fenil]-2H-pirazol-3-it]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-metil-pirolidin-2-i0 [1,2,4]triazoto[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-[5-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-2-p-tolit-2H-pirazol-3-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4]triazo^ a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-te trahidro-naf talen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-(4-hidroksimetil-fenit)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,3S)-3-[3-((S)-1-metil-pirolidin-2-il)-[ 1,2,4] triazolo[4,3 - a] piri di n-6-ilo ksi ] - i nd an -1 - i l]- urea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-hidroksi-pirolidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-{5-terc-butii-2-r3-(2-hidroksi^ a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-{5-terc-butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-{5-terc-butil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen-1 -il]-urea; 1-{5-terc-butil-2-[3-(2-hidroksi-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-t3-((S)-1-metit-pirolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3 -((1S,4R)-4-{3-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-urea; 1-[5-terc-butil-2-(3-piperidin-1-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-1 -it]-urea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3 -((1S,4R)-4-{3-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-urea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1-morfolin-4-il-etil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirid 6 -iloksi ] -1,2,3,4 - tetrahidro - naf talen-1 - il}- u rea; 1-<5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-^ iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-dimetil-pirolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo{4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-{5-terc-butil-2-[3-<2-hidroksi-eto)<simetil,-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-1 -il]-urea; 1-<5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[0^ iloksi) -1,2,3,4-tetra hid ro- n af ta len -1 - i l] - urea; 1-(5-terc-butil-2-{3-[4-(2-hidrol<5i-etil)-piperazin-1-il^ il-I1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-[3-'4-hidroksi-piperidin-^ [1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-1 -il]-urea; 1-{5-terc-butil-2-[3-'2-hidroksi-etilsulfanil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3-(4-hidroksimetil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3 a] pi ridin - 6 - i loksi] -1,2,3,4-tetra hid ro- naf talen-1 - il}- u rea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(lS,4S)-4-(3-piperidin-l-il-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piirdin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-urea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(3-hidroksimetil-4-rnetil-piperazin-1-ilrneti li-li ,2,4]tirazolo[4,3-a] piridin 6 iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen 1 il] urea; 1-[5-terc-butil-2-(4-hidroksimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-[1,2,4] tirazolo [4,3 -a] pi ridin -6 - i loksi] -1,2,3,4-tetrahid ro- naf ta le n -1 - i l]- u rea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-1-izopropil-pirolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pi ridin - 6 - i loksi ] -1,2,3,4 - tetrahidro - naf talen-1 - il}- u rea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-(3-dirnetilamino-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piirdin-6-iloksi)-1,2,3,4- tetrah idro - naf talen-1 - i l] - u rea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazot-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3-((R)-1-metil-pirolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin^6-ilo ksi] -1,2,3,4-tetra hi d ro- naf ta len -1 - i 1} - urea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-1-etit-piYolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-i loksi ] -1,2,3,4 - tetrahidro - naf talen-1 - i l] - u rea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{<1S,4R)-4-[3-((S)-1-metil-piperidin-2-il,-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pi ridin - 6 -i loksi ] -1,2,3,4 - tetrahidro - naf talen -1 -il}- u rea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-a]pi ridin - 6 - i loksi ] -1,2,3,4 - tetrahidro - naf talen -1 -il}-u rea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-it)-3-{{1S,4R)-4-[3-((R)-3-hidroksi-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-[5-terc-butil-2-(4-hidroksimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-({S)-1-metil-piperidin-2-it)-[1,2,4]t irazolo[4,3 - a] piridi n-6 - i lo ksi] -1,2,3,4-tetrahid ro - naf talen-1 - il]- u rea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3-(4-hidroksietil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi ridin - 6 - i loksi ] -1,2,3,4 - tetrahidro - naf talen-1 -il}-u rea; 1-[(1S,4R)-4-(3-azepan-1-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-urea; 1-(5-terc-butit-2-p-tolil-2H-pirazot-3-il^ iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1 -iljurea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{nS,4R)-4-[3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-iljurea; 1-[5-terc-butil-2-(4-hidroksi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-i loksi)-1,2,3,4 - tetrahid ro - naf ta ten -1 - i l] - urea; 1-[5-terc-butil-2-{4-ctjano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilo ksi) -1,2,3,4 -tetra hid ro - naf talen -1 - i l] - urea; 1-'5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4S)-4-[3-((S)-1-metil-pirolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridm 6-iloksi] -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il}-urea; 1-[5-terc-butil-2-(4-hidroksi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-['1S,4R)-4-[3-«S)-1-metil-pirolidin-2-il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-urea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(1-hidroksi-1-rnetil-etil)-piperidin-1-il]-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-urea ; 1-'5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-(3 pirolidin-1-il-[1 ^^ItriazoloH.S-aJpiridin-e-iloksiJ-I^.S^-tetrahidro-naftalen-l-ill-urea; 1-'5-terc-butil-2-p-tolit-2H-pirazo^ a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-(5-terc-buttl-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(lS,4R)-4-[3-((R)-3-hidroksimetil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazo a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; t-(5-terc-butU-2-p-toli^2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-hiđroksi-4-meti^ a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-metil-1-pirolidin-1-il-etil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1-il}-urea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-it)-3-{nS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4Itriazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen- 1-il}-urea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-4-metil-morfotin-3-il)-[1)2,4]triazolo[4,3-a]piri 6-iloksi ] -1,2,3,4-tetra hi d ro- naf ta len-1 - i l]- jrea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((1S,4R)-4-{3-[(S)-1-(3-hidroksi-propil)-pirolidin-2-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi3-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-urea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-'(S)-2-hidroksimetil-1-metil-pirolidin-2-il)-[1,2,4] triazolo[4,3 - a] pi ridi n -6- iloksi ] -1,2,3,4- tetrahid ro- n af ta len -1 -il}- u rea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1,4-dimetil-piperazin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1 -il]-urea; 1-(5-terc-butit-2-p-tolil-2H-piraz^ a]ptridin-6-iloksi}-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen-1 -il}-urea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-metil-piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-ril]-urea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3-((R)-1-metil-piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-<5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3^ 6 - iloksi ] -1,2,3,4 - tetrahidro - naf talen -1 -il}- u rea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3-((2S,4R)-4-ftuoro-1-metil-pirolidin-2-it)-[1>2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea ; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-1 -il}-urea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-U^ a]piridin-6-iloksi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-urea; 1-[5-terc-butil-2-[3-'2-dimetilamino-etoksiH^ [1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoksi^ H)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-[5-terc-butil-2-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[(1S,4R) 4 [3-'(S) 2 metil-piperidin-1-il)-[ 1,2,4] ti razolo [4,3-a] pi rid i n - 6-i loksi ] -1,2,3,4-tetrahid ro-naf ta le n-1 - i l}-urea; 1 -{5-terc-butil-2- [3-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-f enil]-2H-pirazol- 3-il}-3-[1 S,4R)-4- [3- ((S )-2-metil- piperidin-1 - il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-dimetilamino-ciklopentil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirid i n-6- ilo ksi] -1,2,3,4-tetrahid ro - naftalen-1 - il}-u rea; 1-[(1S,4R)-4-(3-amino-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-it)-urea; 1-[5-terc-butil-2-(6-metiM 6 - i loksi) -1,2,3,4- tetra hi d ro- naf ta len-1 - i l] - urea; 1-[5-terc-butil-2-[3-{2-dimetilamino-etoksi)-feni^^ [1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; N-(5-terc-butil-2-rrietoksi-3-{3-['1S^^ tetrahidro-naftalen-1 -il]-ureido}-fenil)-metansulfonarnid; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il,-3-ft^ a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-{5-terc-butil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-itme [1,2,4]tirazoto[4,3-aIpiridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-(3-terc-butil-1'-metil-1,H-[1,4']bipirazolil-5-il)-3-[(1SJ4R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-i loksi) -1, 2,3,4- tetrahidro - naf talen -1 -i l] - urea; 1-[3-terc-butil-1'-(2-dirnetilamino-etil)-1'H-[1,4]bipirazolil-5-il]-3-[(1S>4R)-4-(3-piperidin-1-it-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; N-[5-terc-butil-2-metoksi-3-(3-{(lS,4R)-4-^ 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-ureido)-fenil]-metansulfonamid; 1-[5-terc-butil-2-(2-hidroksi-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metit -piperidin-1-il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-(5-terc-butil-izoksazol-3-il^-3-{(1S(4R^-4-[3-((S)-2-metil-pipe^idin-^il)-[1l2,4]t^iazolo[4,3-aJp!ridin-6-iloksi]-1,2,3,4- tetrahidro - naf talen -1 -il] - u rea; 1-[3-terc-butil-1,-(2-morfolin-4-il-etil)-1'H-[1,4,Jbipirazolil-5-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-[3-terc-butil-1'-'3-dimetilamino-propil)-1'H-[1,4']bipirazolil-5-il]-3-[OS,4R)-4-(3-pipei1din-1-il-[l,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-[3-terc-butit-1^{3-morfolin-4-il-propil)-1'H-[1,4]bipirazotil-5-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4]triazoto[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1, 2,3,4- tetrahidro- naftalen-1 -il]-urea; 1-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2l6-dimetil-pipeirdin-1-il)-[1,2J4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1 -i l}- 3 - (3 - f luoro- 5 - morf ol i n-4- il-feni l) - u rea; 1-[5-terc-butil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-('S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-ciklopropil-3-{0S,4R)-4-[3-{(2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pindin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahid ro- nafta le n -1 - i 1} - urea; 1-[5-terc-butil-2-(2-hidroksi-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-{5-terc-butil-2-[-{2-dimetilamino-etil)-1H-imidazol-4-il]-2H-pirazol-3-il}-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-il-r1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen- 1-il]-urea; r[5-terc-butil-2-(2-hidroksi-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-metil-piperidin-2-il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-(2-morfolin-4-it-etil)-2H-pirazot-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-[(1S,4R)-4-[3-(8-aza-biciklor3.2.1]ok^ 1-il]-3-{5-terc-butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-urea; 1 {5-terc-butit-2-[3-'2-dimetilamino-eto^ [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-it3-urea; 1-[3-terc-butil-r-(2-morfolin-4-il-etil)-1'H-[1,4]bipirazolil-5-il]-3-[(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimeW 1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piirdin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetra hidro-naf talen-1-il]-u rea; 1 -[3-terc-butil-1' - (2-dimetilamino-etil)- 1'H-[1,4']bipirazolil-5-il]-3-{(1 S,4R)-4- [3-({2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -itj-urea; 1-(5-terc-butil-2-rnetil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidtn-1-il)-[1,2,4]triazolo 6-iloksi]-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1 -il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-(2-dimetilamino-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-il>-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-itoksi]-1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-1 -il]-urea; 1-[5-terc-butit-2-(Z-pi^ [1,2,4]triazolor4,3-a]piri^ 1 -{5-terc-butil-2-[2-(4-metil-piperazin-1 -il) -etil] -2H-pirazot-3-U}-3-{(1 S,4R)-4- [3-( (S)-2-metil-piperidin-1 -tl)-[l^^ltriazoloKS-alpiridin-ć-iloksil-I^.S^-tetrahidro-naftalen-l-ilJ-urea; 1-[5-terc-butil-2-(3-morfotin-4-ilmetil-fen^^ il>-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,23.4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1 -{5- terc-butil-2-[3-'2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{{1S,4R)-4- [3-((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen-1 -il}- urea; 1-{5-terc-butil-2-[3-'2-pirolidin-1-il^ [ 1,2,4] tirazolo [4,3 - a] pi ridin-6-i loksi]-1,2,3,4 - tetrahid ro - naf ta le n-1 - i l] - urea; 1-(5-terc-butit-2-[3-t2-(etil-metil-amino)-etil]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-ilJ-fl^^ltriazolo^.S-alpiridin-ć-iloksil-I^.S^-tetrahidro-naftalen-l-ilJ-urea; 1-{5-terc-butil-2-[3-(2-dimetilamino-etil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-{5-terc-butil-2-[3-(2-piperidin-1-il-etil)-fenil]-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-('S)-2-metil-piperid^ [1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-H}-urea; 1-(5-terc-butil-2-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-fenil]-2H-pirazol-3-il,-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-2-m piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen-1-il}-urea; 1-{5-terc-butil-2-[3-'2-[1,4]oksazepan-4-il-etf^^ il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilj-urea; 1-(5-terc-butil-2-{3-[2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-etil]-fenil}-2H-pirazol-3-il>-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-2-m piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-[5-terc-butil-2-(2-hidroksi-etil)-2H-pjrazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-'(S)-3-metil-morfo-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-ijrea; 1-(5-terc-butil-2-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-pirimidin-4-il]-2H-pirazol-3-i metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-{5-terc-butil-2-[3-(2-dimetilamino-e^ 11,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen-1 -il}-urea; 1-[5-terc-butil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-[1S,4R)-4-[3-('S)-3-metil-morfolin-4-il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-{5-terc-butil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenU]-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1 -HJ-urea; 1-[5-terc-butil-2-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidi il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-ć-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-urea; 1-{5-terc-butil-2-[3-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-1 -il}-urea; 1-(5-terc-butil-2-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoksi]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-«2S,6R)-2,6-dimetil-pipeirdin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-(5-terc-butil-2-[3-[2-(etil-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{l1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dim piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-{(1S,4R)-4-[3-(4-aza-spira[2.5]okt-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-3-{5-terc-butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-urea; 1-[5-terc-butil-2-(3-morfolin-4-il-metil-fenil)-2H-pirazot-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-('S)-1-metil-pirolidin-2-il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}-urea; 1-(5-terc-butil-2-{3-[(2-dimetilamino-etil)-rnetil-amino]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{OS,4R)-4-[3-((S)-2-meti piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen-1-il}-urea; 1-{5-terc-butil-2-[3-((R)-2-dimetilamino-1-metil-etoksi)-fenil]-2H-pirazot-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-m piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen-Vil}-urea; 1-{5-terc-butil-2-[3-((S)-2-dimetilamino-1-metil-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-meri piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-[2-[3-(2-dimetHamino-etoksi)-fenil]-5-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-2H-pirazot-3-il]-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-{5-terc-butil-2-[3-(2-p [1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il}-urea; 1-{5-terc-butil-2-[3-'2-dietilamino^^ [1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-{5-terc-butil-2-[3-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-iO [1,2,4] tirazolo [4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4- tetrahid ro-naftalen-1-il}-urea; 1-{5-terc-butil-2-[3-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-US)-2-metil-piperi [1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-(5-terc-butil-2-[3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoksi]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen-1 -UJ-urea; l-{5-terc-butil-2-[3-[2-(4-fluoropiperidin-1-il)-etoksi]-fenil}-2H-pirazol-3-il]-3-{1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-Hoksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-(5-terc-butil-2-{3-[2-(4-rrtetil-[1,4]-diazepan-1-il)-etoksi]-fenil]-2H-pirazol-3-il)- 3-{(1S,4R)-4-[3-'(S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi ]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-{5-terc-butil-2-[3-(2-[1,4]oksazepan-4-il-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{1S,4R)-4-[3-((S)-2-rnetil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piirdin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-(2-{3-[2-(8-aza-biciklo[3.2J]okt-8-il)-etoksi]-fenil}-5-terc-butil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-meti piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-(5-terc-butil-2-[3-[2-(etil-metil-amino)-etok5i]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidi 1 -il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a] piirdin-6-i loksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -UJ-urea; 1-{5-terc-butil-2-(3-[2-[(2-rrretoksi-etil)-metil-amino]-etoksi}-fenil]-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-US)-2^metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-(5-terc-butil-2-[3-[2-(4-metoksi-piperidin-1-il-etoksi]-fenil]-2H-pirazol-3-il)-3-(1S,4R)-4-[3-((S)-2-rnetil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1- (5-terc-butil-2-{3-[2-(3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il)-etoksi]-fenil}-2H-pirazot-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)- 2- metil-pir^irdin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-urea; 1-{5-terc-butil-2-[3-(4-metol«i-piperidin-1-il--ietil)-fenil]-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazoto[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-[5-terc-butil-2-'3-{[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-metil]-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[(1S,4R) piperidin-1-il) [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-{5-terc-butil-2-[3-(4-fluoro-pir^ridin-1-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[1S,4R)-4-[3-((S)-2-rnetil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-[5-terc-butil-2-(3-dimetilaminometil-fen^ [1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-[5-terc-butil-2-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metit-piperidin-1-il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-{(1S,4R)-4-[3-(4-aza-spiro[2.5]okt-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-3-{5-terc-butil-2-[3-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-(3-piperidin-HlmetM^ [1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-{5-terc-butil-2-[3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il]-3-[1S,4R)-4-[3-((S)-2-m piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-{5-terc-butil-2-[3-((1S,4S)-5-metil-2,5-diaza-bidklo[2.2.1]hept-2-ilrnetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a ]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-[5-terc-butil-2-(4-dimetilaminometil-^ [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1-il}-urea; 1-15-terc-butil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetit)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{1S,4R)-4-[3^ il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-urea; 1-{5-terc-butil-2-[4-<4-rnetil-[1,4]diazepan-1-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{15,4R)-4-[3-((S)-2 metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazoto[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-{5-terc-butit-2-[4-(4-metoksi-pipeirdin-1-ilme^ 1-i0-[1,2,4]triazoto[4,3-a]piri^ 1-[5-terc-butU-2-(4-piro^ [ 1,2,4]tirazolo [4,3-a ]pi ridin-6 - ilo ks i ] -1,2,3,4- tetra h id ro - naf talen - 1-il}-urea; 1-[5-terc-butil-2-(4-pipeirdin-1-ilmetil-fenil)-^^ [1,2,4] tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilj-urea; 1 -{5-terc-butil-2- [4- (4-f luoro-pipeirdin-1 -ilmetil) -fenit]-2H- pirazol- 3-il}-3-{1 S,4R)-4- [3-((S )-2-metil-piperidin-1 - il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1 -(5-terc-butil-2-{4- [(etit-metil-amino)-metil]-fenil]-2H-pirazol- 3-il)-3-{( 1 S,4R )-4- [3-((S)-2-metil-piperidin-1-il) - [ 1,2,4] triazolo [4,3 - a] piri d i n-6 - iloksi ] -1,2,3,4- tetrahidro - naf ta len -1 -i l}-urea; 1-t5-terc-butil-2-(4-{[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-metil}-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-{5-terc-butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-2H-pirazol-3-il-3-[(1S,4S)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-urea; 1-[3-terc-butil-1'-(2-dimetilamino-etil)-1'H-[1,4']bipirazolil-5-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naf talen-1-il}-urea; 1-[3-terc-butil-1'-(2-morfolin-4-il-etil)-1,H-[1,4']bipirazolil-5-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1-il)-[1,2,4]tirazolot4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il}-urea; 1-{5-terc-butil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-metil-p il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloksi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-urea; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
8. Farmaceutska formulacija koja sadrži jedinjenje prijavljeno bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva od 1 do 7, zajedno sa jednim ili sa više farmaceutski prihvatljivih nosača.
9. Jedinjenje prijavljeno bilo kojim od patentnih zahteva od 1 do 7 za upotrebu u tretmanu bolesti ili stanja u kojima inhibicija aktivnosti p38 MAP kinaze može biti od koristi.
10. Jedinjenja prijavljena bilo kojim od patentnih zahteva od 1 do 7 za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 9 u tretmanu bolesti ili stanja u kojima inhibicija aktivnosti p38 MAP kinaze može biti od koristi, naznačena time, što bolesti ili stanja označavaju hron<i>čnu eozinofilnu upalu pluća, astmu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), sindrom respiratornog distresa kod odraslih (ARDS), pogoršanu hiper-reaktivnost disajnih puteva usled terapije drugim lekovima ili oboljenje disajnih puteva uzrokovano plućnom hipertenzijom.
11. Upotreba jedinjenja prijavljenog bilo kojim od patentnih zahteva od 1 do 7 u proizvodnji medikamenta za tretman bolesti ili stanja u kojima inhibicija aktivnosti p38 MAP kinaze može biti od koristi. 1Z. Upotreba prema patentnom zahtevu 11, naznačena time, što oboljenje ili stanje označava hroničnu eozinofilnu upalu pluća, astmu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), sindrom respiratornog distresa kod odraslih (ARDS), pogoršanu hiper-reaktivnost disajnih puteva usled terapije drugim lekovima ili oboljenje disajnih puteva uzrokovano plućnom hipertenzijom.
RS20170046A 2011-12-09 2012-12-05 Inhibitori kinaza RS55602B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11192871 2011-12-09
EP12187931 2012-10-10
EP12809140.2A EP2788349B1 (en) 2011-12-09 2012-12-05 Kinase inhibitors
PCT/EP2012/074446 WO2013083604A1 (en) 2011-12-09 2012-12-05 Kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55602B1 true RS55602B1 (sr) 2017-06-30

Family

ID=47471708

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170046A RS55602B1 (sr) 2011-12-09 2012-12-05 Inhibitori kinaza

Country Status (34)

Country Link
US (5) US8907094B2 (sr)
EP (1) EP2788349B1 (sr)
JP (1) JP6128449B2 (sr)
KR (1) KR101994381B1 (sr)
CN (3) CN105503861B (sr)
AR (1) AR089189A1 (sr)
AU (1) AU2012347350C1 (sr)
BR (1) BR112014013760A2 (sr)
CA (1) CA2858447C (sr)
CL (1) CL2014001486A1 (sr)
CO (1) CO6970602A2 (sr)
CY (1) CY1118340T1 (sr)
DK (1) DK2788349T3 (sr)
EA (1) EA025268B1 (sr)
ES (1) ES2612259T3 (sr)
GE (1) GEP201706735B (sr)
HR (1) HRP20161714T1 (sr)
HU (1) HUE029826T2 (sr)
IL (1) IL232958A (sr)
LT (1) LT2788349T (sr)
ME (1) ME02624B (sr)
MX (1) MX359200B (sr)
MY (1) MY170656A (sr)
PE (1) PE20141370A1 (sr)
PH (1) PH12014501277A1 (sr)
PL (1) PL2788349T3 (sr)
PT (1) PT2788349T (sr)
RS (1) RS55602B1 (sr)
SG (1) SG11201402985VA (sr)
SI (1) SI2788349T1 (sr)
TW (1) TWI618703B (sr)
UA (1) UA115320C2 (sr)
WO (1) WO2013083604A1 (sr)
ZA (1) ZA201404156B (sr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2788349T (pt) * 2011-12-09 2017-02-02 Chiesi Farm Spa Inibidores de cinase
SG10201604656YA (en) * 2011-12-09 2016-07-28 Chiesi Farma Spa Kinase inhibitors
BR112014013178A2 (pt) * 2011-12-09 2017-06-13 Chiesi Farm Spa composto, composição farmacêutica e uso de um composto
GB201214750D0 (en) 2012-08-17 2012-10-03 Respivert Ltd Compounds
WO2014033447A2 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Respivert Limited Kinase inhibitors
WO2014033446A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Respivert Limited Kinase inhibitors
EP2890701B1 (en) 2012-08-29 2017-03-29 Respivert Limited Kinase inhibitors
WO2014076484A1 (en) 2012-11-16 2014-05-22 Respivert Limited Kinase inhibitors
US20160016934A1 (en) 2013-03-14 2016-01-21 Respivert Limited Kinase inhibitors
EP2981534B1 (en) 2013-04-02 2017-07-19 Topivert Pharma Limited Kinase inhibitors based upon n-alkyl pyrazoles
AU2014246866B2 (en) 2013-04-02 2018-05-10 Oxular Acquisitions Limited Kinase inhibitor
BR112015029970A2 (pt) 2013-06-06 2017-07-25 Chiesi Farm Spa inibidores de cinase
HK1219101A1 (zh) 2013-06-06 2017-03-24 奇斯药制品公司 作为p38map激酶抑制剂的[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶的衍生物
WO2014195400A1 (en) * 2013-06-06 2014-12-11 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
EP2818471A1 (en) * 2013-06-27 2014-12-31 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Nitrogen bicyclic compounds as inhibitors for Scyl1 and Grk5
WO2015092423A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Respivert Limited Urea derivatives useful as kinase inhibitors
CA2938924C (en) 2014-02-14 2023-01-31 Respivert Limited Pyrazolyl-ureas as kinase inhibitors
MA40775A (fr) 2014-10-01 2017-08-08 Respivert Ltd Dérivé d'acide 4-(4-(4-phényluréido-naphtalén -1-yl) oxy-pyridin-2-yl) amino-benzoïque utilisé en tant qu'inhibiteur de la kinase p38
US10206949B2 (en) 2015-09-21 2019-02-19 Ofer Agam Composition that relieves heartburn, GERD and hangovers
EP3394059B1 (en) 2015-12-23 2020-11-25 Chiesi Farmaceutici S.p.A. 1-(3-tert-butyl-phenyl)-3-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydro- naphthalen-1-yl)-urea derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
EP3394058B1 (en) 2015-12-23 2020-10-14 Chiesi Farmaceutici S.p.A. N-[3-(3-{4-[[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy]-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1-yl} -ureido)-phenyl]-methanesulfonamide derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
EP3394060A1 (en) 2015-12-23 2018-10-31 Chiesi Farmaceutici S.p.A. 1-(3-tert-butyl-2h-pyrazol-5-yl or 5-tert-butyl-isoxaol-3-yl)-3-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalenyl) urea derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
WO2017174995A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 Respivert Limited Kinase inhibitors
US10364245B2 (en) * 2017-06-07 2019-07-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
KR20200067170A (ko) 2017-10-05 2020-06-11 풀크럼 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 FSHD의 치료를 위하여 DUX4 및 하류 유전자 발현을 저감시키는 p38 키나제 저해제
CN108424372B (zh) * 2018-05-11 2021-08-10 浙江华贝药业有限责任公司 2，2，2-三氟-n-[(s)-4-羰基四氢萘-1-基]-乙酰胺的纯化工艺
CN108707086B (zh) * 2018-05-15 2021-08-10 浙江华贝药业有限责任公司 一种(1s，4s)-n-（4-羟基四氢萘-1-基）叔丁氧基碳酰胺的纯化工艺
AR116628A1 (es) 2018-10-18 2021-05-26 Syngenta Crop Protection Ag Compuestos microbiocidas
AU2021232616A1 (en) 2020-03-05 2022-09-22 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compositions
CN112174870B (zh) * 2020-10-12 2023-07-21 蔡霈 (r)-1-烷烃酰基-2-取代吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法及其药用用途

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
US5756533A (en) 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
WO1997002289A1 (en) 1995-07-06 1997-01-23 Zeneca Limited Peptide inhibitors of fibronectine
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
EP1241176A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Purine derivatives for the treatment of ischemia
CA2443697A1 (en) * 2001-04-13 2002-10-24 Pier F. Cirillo 1,4-disubstituted benzo-fused compounds
EP1458682B1 (en) 2001-12-20 2006-08-30 Bayer HealthCare AG 1,4-dihydro-1,4-diphenylpyridine derivatives
EP1549621A1 (en) * 2002-08-08 2005-07-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Fluorinated phenyl-naphthalenyl-urea compounds as inhibitors of cytokines involved in inflammatory processes
EP1601672B1 (en) * 2003-02-14 2006-07-26 Pfizer Products Inc. Triazolo-pyridines as anti-inflammatory compounds
SE0302487D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1751136B1 (en) * 2004-05-07 2014-07-02 Amgen Inc. Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer
PT1761520E (pt) 2004-06-23 2008-09-15 Lilly Co Eli Inibidores de quinase
EP1609789A1 (en) 2004-06-23 2005-12-28 Eli Lilly And Company Ureido-pyrazole derivatives and their use as kinase inhibitors
GB0418015D0 (en) * 2004-08-12 2004-09-15 Pfizer Ltd New compounds
DE602005010714D1 (de) 2004-08-12 2008-12-11 Pfizer Der p38-map-kinase
BRPI0514391A (pt) 2004-08-18 2008-06-10 Pharmacia & Upjohn Co Llc compostos de triazolopiridina para o tratamento de inflamação
GB0502258D0 (en) 2005-02-03 2005-03-09 Argenta Discovery Ltd Compounds and their use
EP1891047A4 (en) 2005-06-03 2008-07-09 Bayer Healthcare Ag A 1-METHYL-1H-PYRAZOLE-4-CARBOXYLIC ACID SUITABLE FOR THE CHEMOTHERAPY OF CANCER
CA2642209A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 Pfizer Limited Triazolopyridine compounds
CN101146029B (zh) * 2006-09-13 2011-12-28 华为技术有限公司 一种分组重排序方法和系统
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
CL2007002867A1 (es) 2006-10-04 2008-06-27 Pharmacopeia Inc Compuestos derivados de 2-(bencimidazolil)purina, inhibidores de janus quinasa 3; composicion farmaceutica que los contiene; y su uso para tratar enfermedades autoinmune, inflamatorias, cardiovasculares, rechazo de implante, entre otras.
MX2009003650A (es) 2006-10-06 2009-04-22 Abbott Lab Nuevos imidazotiazoles e imidazoxazoles.
CN101636397B (zh) 2007-04-13 2012-06-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 脲类化合物、其制备方法及其医药用途
WO2009015000A1 (en) 2007-07-25 2009-01-29 Array Biopharma Inc. Pyrazole urea derivatives used as kinase inhibitors
JP5569857B2 (ja) 2007-08-10 2014-08-13 アステラス製薬株式会社 二環式アシルグアニジン誘導体
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
SG171993A1 (en) 2008-12-08 2011-07-28 Gilead Connecticut Inc Imidazopyrazine syk inhibitors
NZ593104A (en) * 2008-12-11 2012-11-30 Respivert Ltd P38 map kinase inhibitors
US8629157B2 (en) 2009-01-05 2014-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidine compounds which modulate the CB2 receptor
JP2012517992A (ja) * 2009-02-17 2012-08-09 チェシ ファーマスーティシ エス．ピー．エイ． Ｐ３８ｍａｐキナーゼインヒビターとしてのトリアゾロピリジン誘導体
US9127016B2 (en) 2009-03-20 2015-09-08 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Small molecule inhibitors of Dusp6 and uses therefor
US8721380B2 (en) 2009-08-12 2014-05-13 Konica Minolta Holdings, Inc. Method for manufacturing display panel
EP2308866A1 (de) 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
GB0921731D0 (en) 2009-12-11 2010-01-27 Respivert Ltd Theraputic uses
GB201005589D0 (en) * 2010-04-01 2010-05-19 Respivert Ltd Novel compounds
US9024041B2 (en) * 2010-04-08 2015-05-05 Respivert Ltd. P38 MAP kinase inhibitors
GB201009731D0 (en) * 2010-06-10 2010-07-21 Pulmagen Therapeutics Inflamma Kinase inhibitors
SG10201604656YA (en) 2011-12-09 2016-07-28 Chiesi Farma Spa Kinase inhibitors
BR112014013178A2 (pt) 2011-12-09 2017-06-13 Chiesi Farm Spa composto, composição farmacêutica e uso de um composto
PT2788349T (pt) 2011-12-09 2017-02-02 Chiesi Farm Spa Inibidores de cinase
BR112015029970A2 (pt) 2013-06-06 2017-07-25 Chiesi Farm Spa inibidores de cinase
WO2014195400A1 (en) 2013-06-06 2014-12-11 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
HK1219101A1 (zh) 2013-06-06 2017-03-24 奇斯药制品公司 作为p38map激酶抑制剂的[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶的衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015500260A (ja) 2015-01-05
SG11201402985VA (en) 2014-08-28
EA201490949A1 (ru) 2014-11-28
CA2858447C (en) 2020-10-27
NZ625965A (en) 2016-08-26
US9139584B2 (en) 2015-09-22
EP2788349B1 (en) 2016-10-26
TWI618703B (zh) 2018-03-21
IL232958A (en) 2017-08-31
PH12014501277B1 (en) 2014-09-08
PH12014501277A1 (en) 2014-09-08
US20150080375A1 (en) 2015-03-19
WO2013083604A1 (en) 2013-06-13
AU2012347350A1 (en) 2014-07-03
CN105503861B (zh) 2017-08-01
SI2788349T1 (sl) 2017-01-31
ZA201404156B (en) 2016-07-27
CO6970602A2 (es) 2014-06-13
US20160229852A1 (en) 2016-08-11
HK1222647A1 (zh) 2017-07-07
HRP20161714T1 (hr) 2017-02-10
US9315503B2 (en) 2016-04-19
CN104039787A (zh) 2014-09-10
DK2788349T3 (en) 2017-01-30
US20150344475A1 (en) 2015-12-03
CA2858447A1 (en) 2013-06-13
US8907094B2 (en) 2014-12-09
US9145413B2 (en) 2015-09-29
CN105968110A (zh) 2016-09-28
US9527846B2 (en) 2016-12-27
HK1200828A1 (en) 2015-08-14
ES2612259T3 (es) 2017-05-16
CY1118340T1 (el) 2017-06-28
MX2014006724A (es) 2014-08-29
KR20140105516A (ko) 2014-09-01
AU2012347350C1 (en) 2017-01-19
CN105503861A (zh) 2016-04-20
HUE029826T2 (en) 2017-04-28
US20140323470A1 (en) 2014-10-30
MX359200B (es) 2018-09-19
AR089189A1 (es) 2014-08-06
CN105968110B (zh) 2018-04-27
MY170656A (en) 2019-08-24
GEP201706735B (en) 2017-09-25
ME02624B (me) 2017-06-20
CL2014001486A1 (es) 2014-11-14
PT2788349T (pt) 2017-02-02
UA115320C2 (uk) 2017-10-25
AU2012347350B2 (en) 2016-09-08
KR101994381B1 (ko) 2019-06-28
PE20141370A1 (es) 2014-10-17
JP6128449B2 (ja) 2017-05-17
TW201336833A (zh) 2013-09-16
US20130150343A1 (en) 2013-06-13
EA025268B1 (ru) 2016-12-30
IL232958A0 (en) 2014-08-03
CN104039787B (zh) 2016-06-29
PL2788349T3 (pl) 2017-04-28
BR112014013760A2 (pt) 2017-06-13
EP2788349A1 (en) 2014-10-15
LT2788349T (lt) 2016-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55602B1 (sr) Inhibitori kinaza
EP3004097B1 (en) Kinase inhibitors
EP3004098B1 (en) Kinase inhibitors
US12492188B2 (en) 1H-benzo[D]imidazole derivatives as TLR9 inhibitors for the treatment of fibrosis
AU2012347352B2 (en) Kinase inhibitors
EP3004087B1 (en) Derivatives of [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine as p38-map kinase inhibitors
NZ625965B2 (en) Kinase inhibitors useful as anti-inflammatory agents