[go: up one dir, main page]

RS55462B1 - Jedinjenja benzofurana za tretiranje infekcija sa virusom hepatitisa c - Google Patents

Jedinjenja benzofurana za tretiranje infekcija sa virusom hepatitisa c

Info

Publication number
RS55462B1
RS55462B1 RS20161131A RSP20161131A RS55462B1 RS 55462 B1 RS55462 B1 RS 55462B1 RS 20161131 A RS20161131 A RS 20161131A RS P20161131 A RSP20161131 A RS P20161131A RS 55462 B1 RS55462 B1 RS 55462B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compounds
compound
fluorophenyl
benzofuran
formula
Prior art date
Application number
RS20161131A
Other languages
English (en)
Inventor
Pek Yoke Chong
John F Miller
Andrew James Peat
John Brad Shotwell
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47746761&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55462(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of RS55462B1 publication Critical patent/RS55462B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su korisna kao anti-vurusni agensi, specifično kao inhibitori virusa Hepatitisa C (HCV, od engleski, Hepatitis C Virus), na farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuta jeidnjenja i na upotrebu tih jedinjenja u tretiranju ili prevenciji virusnih infekcija, kao što su HCV infekcije, i bolesti koje su povezane sa tim infekcijama.
STANJE TEHNIKE
Infekcija sa HCV je glavni uzrok bolesti jetre kod ljudi u čitavom svetu. Hronična infekcija sa HCV je povezana sa hroničnom bolešću jetre, cirozom ili hepatocelularnim karcinomom i oštećenjem jetre. HCV je jedan hepacivirus, član familije Flaviviridae RNK virusa, koji napada životinje i ljude. Genom predstavlja jednostavan struk od~9.6-kilobaza RNK, a sastoji se od jednog otvorenog okvira koji kodira jedan poliprotein od -3000 aminokiselina, obuhvaćen ne-transliranim regionima i sa 5' i sa 3' kraja (5'- i 3-UTR). Ovaj poliprotein služi kao prekursorza najmanje 10 posebnih proteina virusa, koji su kritični za replikaciju i kombinovanje progenih virusnih čestica. Organizacija strukturnih i ne-strkturnih proteina u poliproteinu HCV je kao što sledi: C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b. Pošto patologija HCV infekcije napada uglavnom jetru, ovaj virus se nalazi i u drugim vrstama ćelija u telu, uključujući limfocite u perifernoj krvi.
Glavni uzročnik HCV jesu transfuzije i sporadični hepatitis. Infekcija sa HCV je podmukla, nalazi se u velikom broju slučajeva hronično inficiranih i infektivnih nosača, i mnogo godina ne mora da ispoljava kliničke simptome. Procena je da na svetu ima oko 170 miliona ovih hroničnih nosača, sa rizikom da im se razvije bolest jetre.
Zahvaljujući visokom stepenu varijabilnosti virusne površine antigena, postojanju višestrukih virusnih genotipova i poznatim specifičnostima imuniteta, malo je verovatan razvoj uspešne vakcine u bliskoj budućnosti. Alfa-interferon, sam ili u kombinaciji sa ribavirinom, široko se koristi u tretmanu hronične HCV infekcije. Međutim, tretman HCV sa interferonom često je povezan sa štetenim sporednim efektima, kao što su zamor, gloznica, jeza, glavobolja, leukopenija, thrombocitopenija, psihijatrijske tegobe i srodni poremećaji, zatim autoimuni fenomen i srodni poremećaji i sa disfunkcijom tiroide. Ribavirin, inhibitor inozin 5'-monofosfat dehidrogenaze (IMPDH), poboljšava efikasnost IFN-alfa prilikom tretmana HCV. I pored uvođenja ribavirina, kod više od 50% pacijenata nije eliminisan ovaj virus pomoću današnje standardne terapije sa interferonom-alfa (IFN) i ribavirinom.
Nedavno, sa uvođenjem pegilovanog interferona, i početni i uzdržani odgovori su poboljšani, a kombinovani tretman Peg-IFN sa ribavirinom predstavlja zlatni standard u terapiji. Međutim, sporeni efekti povezani sa kombinacionom terapijom i dalje postoje. Ribavirin izaziva značajnu hemolizu kod 10-20% pacijenata, tretiranih sa danas preporučenim dozama, a uz to ovaj lek je i teratogen i embriotoksičan. Pored toga, značajan broj pacijenata ne odgovara sa smanjivanjem sadržaja virusa, pa postoji jasna potreba za efikasnijom antivirusnm terapijom za HCV infekciju.
Brojni pristupi nastoje da se bore sa virusom. Ovi obuhvataju, na primer, primenu antisensnih oligonukleotida ili ribozima za inhibiranje replikacije HCV. Pored toga, smatra se da jedinjenja niske molarne mase, koja direktno inhibiraju HCV proteine i interferiraju sa replikacijom virusa, predstavljaju atraktivnu strategiju za kontrolu HCV infekcije. Među ovim virusnim metama, smatra se da NS3/4a proteaza/helikaza i od NS5b RNK-zavisna RNK polimeraza predstavljaju virusne mete koje najviše obećavaju u novim lekovima.
Na osnovu prethodno navedenog, postoji značajna potreba za novim, efikasnijim lekovima za tretiranje infekcija koje izaziva HCV.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
Ovaj pronalazak daje jedinjenja benzofurana, supstituisana u položaju-6 sa ostatkom koji sadrži bor, farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuta jedinjenja, postupke sinteze i upotrebe tih jedinjenja u tretiranu i/ili prevenciji virusnih infekcija, kao što su infekcije sa flavivirusom, na primer, HCV infekcije.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
Ovaj pronalazak daje jedninjenje formule (I):
gde su:
R se nazvisno bira iz grupe koju čine halogen, Ci-6alkil, alkoksi, -CN, -CF3, -O-C6-10aril, opciono supstituisan sa halogen, i -O-heteroaril, opciono supstituisan sa halogen; R<1>je -C(0)OH, -C(0)NHR<5>ili heterociklil;
R2 je Ci-ealkil, Cs-ecikloalkil, -C(H)F2, -CF3, ili -OR6;
R<3>je -S(0)2R<7>ili -C(0)R<7>;
R<4>je
(a) heteroaril, supstituisan sa B(R<8>)(R<9>), XB(R<a>)(R<9>), 0XB(R<8>(R<9>),B-(R8)(R9)(R<12>), XB(R<8>)R<9>)(R<12>) ili Het,opciono supstituisan sa hidroksi ili hidroksialkil; i opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, Ciealkoksi, -C(H)F2, -CF3, Ci-ealkil, hidroksi, hidroksialkil, aminoalkil, -C(0)NH2>-C{0)OH, -C(0)NHR<5>, - S(0)2R<6>, -S(0)2NH2, -CN, -OCF3, -OR<6>, -NR<10>R11, -NHC(0)R<10>, C3-ecikloalkil i heterociklil; (b) Ce-ioaril, supstituisan sa B(R<8>)(R<9>), XB(R<8>)(R<9>), 0XB(R<8>(R9),B-(R8)(R9)(R12),XB(R8)R<9>)(R<12>) ili Het, opciono supstituisan sa hidroksi ili hidroksialkil; i opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, d-ealkoksi, -C(H)F2, -CF3, Ci-ealkil, hidroksi, hidroksialkil, aminoalkil, -C(Q)NH2, -C(0)OH, -C{0)NHR<5>, -
S(0)2R<6>, -S(0)2NH2, -CN, -OCFs, -OR<6>, -NR10R11,-NHC(0)R<10>, C3-e cikloalkil i heterociklil; ili
(c) Het, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, Ci-6alkoksi, -C(H)F2, -CF3, Ci-ealkil, hidroksi, hidroksialkil, aminoalkil, -C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)NHR<5>, -S{0)2R<6>, -S(0)2NH2, -CN,-OCF3, -OR6,-NR10R<11>, -NHC(0)R1<0>, Cs-ecikloalkil i
heterociklil;
Het je neki 5 ili 6-Člani monociklični heterociklični prsten ili 8- to 11-člani biciklični heterociklični prstenasti sistem, u kome je svaki prsten ili zasićen, delimično zasićen ili nezasićen, a koji može biti, ukoliko je monocikličan, opciono fuzionisan sa benzo, ili koji može opciono biti spiro-fuzionisan, a pri tome svaki Het se sastoji od jednog ili više atoma ugljenika i jednog atoma bora, i jednog ili više atoma kiseonika; jednog atoma bora, jednog atoma kiseonika i jednog atoma azota; ili jednog atoma bora i jednog ili više atoma azota;
R5 je vodonik, Ci-ealkil .hidroksi, ili -OR<6>;
R<6>je Ci-ealkil ili C3-6cikloalkil;
R<7>je Ci-ealkil, hidroksialkil, ili aminoalkil;
R<8>, R<9>i R<12>, svaki nezavisno, je hidroksi, alkoksi, ili aminoalkil; ili R<8>i R<9>ili R<8>,R9, i R<12>, zuajedno sa atomom bora sa kojim su spojeni, formiraju neki 5 do 14-člani prsten, a pomenuti prsten sadrži atome ugljenika i opciono jedan ili više heteroatoma, koji mogu biti N ili O; a pomenuti prsten može opciono biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci-ealkil, hidroksialkil, aminoalkil, amino, okso, C(0)OH, C(0)OKSOR13, C(O)N(R<10>)(R11),N(R<1>0)(R11) i C3-ecikloalkil, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine hidroksi, amino, halogen, C(0)OH, C(O)N(R10)(R11), i N(R10)(R11);
R<10>i R<11>, svaki nezavisno, je vodonik ili Ci-ealkil;
R13 je alkoksi;
X je alkilen ili -O-alkilen, pri čemu je alkilen opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, Ci-ealkoksi, -C(H)F2, -CF3, Ci-ealkil, hidroksi, hidroksialkil, aminoalkil, -C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)NHR<5>, -S(0)2R<6>, -S(0)2NH2, -CN, -OCF3, -OR<6->NR10R<11>, -NHC(0)R<10>i C3-6Cikloalkil;
m je 1, 2 ili 3;
ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Termin "alkil" se odnosi na neki ravan ili račvast ugljovodonični lanac sa 1 do 6 atoma ugljenika, ukoliko se drugačije ne naznači. Na primer, Ci-ealkil označava neki ravan ili račvast alkil, koji sadrži najmanje 1. a najviše 6 atoma ugljenika. Primeri "alkil", kako se ovde koriste, su, ali bez ograničavanja istima, metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-heksil, izobutil, izopropil, t-butil i 1,1-dimetilpropil.
Termin "alkilen" se odnosi na neki ravan ili račvast lanac ugljovodoničnih dvovalentnih radikala, koji poželjno ima od jedan do deset atoma ugljenika, ukoliko se drugačije ne naznači. Primeri "alkilen", kako se ovde koriste, su, ali bez ograničavanja istima, metilen, etilen, n-propilen, n-butilen, i slično.
Termin "alkoksi" se odnosi na neku ravnu ili račvastu alkoksi grupu, koja sadrži naznačeni broj atoma ugljenika. Na primer, Ci-ealkoksi označava neku ravnu ili račvastu alkoksi grupu koja sadrži najmanje 1, a najviše 6 atoma ugljenika. Primeri "alkoksi", kako se ovde koriste, su, ali bez ograničavanja istima, metoksi, etoksi, prop-1-oksi, prop-2-oksi, but-1-oksi, but-2-oksi, 2-metilprop-1-oksi, 2-metilprop-2-oksi, pentoksi i heksiloksi.
Termin "halogen" ili "halo" se odnosi na neki atom fluora (fluoro, F), hlora (hloro, Cl), broma (bromo, Br) ili joda Godo, I).
Termin "hidroksi" se odnosi na neki radikal ili substituent formule OH.
Termin "cikloalkil" se odnosi na neku zasićenu cikličnu grupu, koja sadrži 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu (ukoliko se ne naznači drugačije). Primeri su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
Termin "aril" se odnosi na neki karbociklični aromatični ostatak (kao što su fenil ili naftil), koji sadrži naznačeni broj atoma ugljenika, naročito od 6-10 atoma ugljenika. Primeri aril radikala su, ali bez ograničavanja istima, fenil, naftil, indenil, azulenil, fluorenil, antracenil, fenantrenil, tetrahidronaftil, indanil, fenantridinil i slično. Ukoliko se drugačije ne naznači, termin "aril" ouhvata takođe svaki mogući pozicioni izomer nekog aromatičnog ugljovodoničnog radikala, kao što su u 1-naftil, 2-naftil, 5-tetrahidronaftil, 6-tetrahidronaftil, 1-fenantridinil, 2-fenantridinil, 3-fenantridinil, 4-fenantridinil, 7-fenantridinil, 8-fenantridinil, 9-fenantridinil i 10- fenantridinil. Primeri aril radikala su, ali bez ograničavanja istima, fenil, naftil. indenil, azuienil, fluorenil, antracenil, fenantrenil, tetra hidro nafti I, indanil, fenantridinil i slično.
Termin "heteroaril" se odnosi na neki 5-, 6-, 8-, 9- ili 10-člani karbociklični ili biciklični aromatični monociklični ili policiklični prstenasti radikal, koji ima od 5 do 20 atoma ugljenika, poželjno od pet do deset atoma ugljenika, među kojima je jedan ili više ugljenika u prstenu, poželjno jedan od četiri, zamenjen nekim heteroatomom, kao što su N, 0, i S. Poželjne heteroaril grupe su 5-6 Člani monociklični heteroarili i 8 - 10 čkani biciklični heteroarili. Talođe, unutar obima ovog termina je i neka grupa, koju čini neki ne-aromatični prsten, koji sadrži heteroatom, fuzionisan sa jednim ili više aromatičnih prstenova, kao u nekom indolinilu, hromanilu, fenantridinilu ili tetrahidro-hinolinilu, gde se ovaj radikal ili mesto spajanja nalazi na nekom ne-aromatičnom prstenu koji sadrži heteroatom. Heteroaril ostaci su, ali bez ograničavanja istima, piridin, pirazin, tiazol, tiofen, oksadiazol, oksazol, pirimidin, piridazin, triazol, tetrazol, benzodioksol, benzofuran, benzodioksin, indol, benzimidazol, benzofuran, indol, indazol, izoindol, benzotiofen, benzotiazol, benzoksazol, benzizoksazol, benzizotiazol, benzotriazol, furopiridin, furopirimidin, furopiridazin, furopirazin, furotriazin, pirolopiridin, pirolopirimidin, pirolopiridazin, pirolopirazin, pirolotriazin, tienopiridin, tienopirimidin, tienopiridazin, tienopirazin, tienotriazin, tiazolopiridin, tiazolopirimidin, tiazolopiridazin, tiazolopirazin, tiazolotriazin, oksazolopiridin, oksazolopirimidin, oksazolopiridazin, oksazolopirazin, oksazolotriazin, imidazopiridin, imidazopirimidin, imidazopiridazin, imidazopirazin, imidazotriazin, pirazolopiridin, pirazolopirimidin, pirazolopiridazin, pirazolopirazin, pirazolotriazin, triazolopiridin, triazolopirimidin, triazolopiridazin, triazolopirazin, hinolin, nafthiridin, hinoksalin, hinazolin, izohinolin, cinolin, piridopiridazin, piridopirimidin, piridopirazin, pirazinopirazin, pteridin, pirazinopiridazin, pirimidopiridazin, pirimidopirimidin, imidazotiazol i tiazolooksazol. Svi izomeri gornjih heteroaril grupa su unutar obima ovog pronalaska. Svaka heteroaril grupa može biti spojena sa bilo kojim ugljenikom u prstenu, ili može biti spojena preko azota, ukoliko je azot deo nekog 5-članog prstena.
Termin "heteroatom" označava azot, kiseonik ili sumpor, a obuhvata bilo koji oksidacioni oblik, azota, kao što je N(0){N+-0-}, i sumpora kao što su S(O) i S(0)2, i kvaternerni oblik bilo kog baznog azota.
Termin "Het" se odnosi na 5 ili 6-člani monociklični heterociklični prsten ili na 8- do 11-člani biciklični heterociklični prstenasti sistem, u kome je bilo koji prsten ili zasićen, delimično zasićen ili nezasićen, ili može opciono biti fuzionisan sa benzo, ili može opciono biti spiro-fuzionisan, a svaki Het se sastoji od jednog ili više atoma ugljenika, i jednog atoma bora, i jednog ili više atoma kiseonika; jednog atoma bora, jednog atoma kiseonika i jednog atoma azota; ili jednog atoma bora i jednog ili više atoma azota. Ovaj Het može biti vezan za bilo koji atom ugljenika ili azota, pod uslovom da ova veza vodi stvaranju stabilne strukture. Ukoliko Het ima supstituente, podrazumeva se da ovi supstituenti mogu biti vezani za bilo koji atom u prstenu, pod uslovom da se kao rezultat dobije stabilna struktura. Poželjni Het su oksaborolanil, benzoksaborolil, i dihidrobenzoksaborolil.
Termin "heterociklil" se odnosi na neki 3- do 7-člani monociklični heterociklični prsten, koji je ili zasićen, delimično zasićen ili nezasićen. Svaki heterociklil se sastoji od jednog ili više atoma ugljenika i jednog ili više atoma kiseonika, azota ili sumpora. Ovaj heterociklil može biti vezan za bilo koji atom ugljenika ili azota, pod uslovom da ovo vezivanje vodi stvaranju stabilne strukture. Ukoliko ovaj heterociklil ima supstituente, podrazumeva se da se ovi supstituenti mogu vezati za bilo koji atom u prstenu, pod uslovom da tada nastaje neka stabilna hemijska struktura. Poželjan heterociklil je imidazolil.
U ovom opisu daju se karakteristike nekog jedinjenja formule (I), opisanog gore, u kome R predstavlja jedan ili dva halogena.
U ovom opisu daju se karakteristike nekog jedinjenja formule (I), opisanog gore, u kome R<1>predstavlja -C(0)NHR<5>.
U ovom opisu daju se karakteristike nekog jedinjenja formule (I), opisanog gore, u kome R<2>predstavlja C3-ecikloalkil.
U ovom opisu daju se karakteristike nekog jedinjenja formule (I), opisanog gore, u kome R<3>predstavlja -S(0)2R<7>, gdeje R<7>Ci-ealkil.
U ovom opisu daju se karakteristike nekog jedinjenja formule (I), opisanog gore, u kome R<4>predstavlja Cs-ioaril, supstituisan sa B(R<8>)(R<9>), gde i R<8>i R<9>predstavlja hidroksi, i opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, -C(H)F2i -CF3.
U ovom opisu daju se karakteristike nekog jedinjenja formule (I), opisanog gore, u kome R<4>predstavlja heteroaril supstituisan sa B(R<8>)(R<9>), gde su i R<8>i R<9>hidroksi, i opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, -C(H)F2 i -CF3.
U ovom opisu daju se karakteristike nekog jedinjenja formule (I), opisanog gore, u kome R<5>predstavlja Ci-ealkil.
U ovom opisu daju se karakteristike nekog jedinjenja formule (I), opisanog gore, u kome R<6>predstavlja Ci-ealkil.
U ovom opisu daju se karakteristike nekog jedinjenja formule (I), opisanog gore, u kome R<7>predstavlja Ci-ealkil.
U ovom opisu daju se karakteristike nekog jedinjenja formule (I), opisanog gore, u kome m predstavlja 1.
U ovom opisu daju se karakteristike nekog jedinjenja formule (I), opisanog gore, u kome X predstavlja alkilen.
U ovom opisu daju se karakteristike nekog jedinjenja formule (I), opisanog gore, u kome R predstavlja halogen; m je 1; R<1>je -C(0)NHR<5>, gde je R<5>Ci-ealkil; R<2>je
C3 ecikloalkil; R<3>je -S(0)2R<7>, gde je R<7>Ci-ealkil, i R<4>je Ce-ioaril, supstituisan sa B(R<8>)(R<9>) ili X(R<8>)(R<9>), gde R<8>i R<9>oba predstavljaju hidroksi; i gde je Ce-ioaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, -C(H)F2i - CF3.
U ovom opisu daju se karakteristike nekog jedinjenja formule (I), u kome je R halogen; m je 1; R1 je -C(0)NHR<5>, gde je R<5>Ci-ealkil; R<2>je C3-6Cikloalkil; R<3>je -S(0)2R<7>, gde je R<7>Ci-ealkil i R4 je heteroaril, supstituisan sa B(R<8>)(R<9>) ili X(R<8>)(R<9>), gde R<8>i R<9>oba predstavlja hidroksi, i gde je heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, -C(H)F2i -CF3.
U ovom opisu daju se karakteristike nekog jedinjenja formule (I), u kome R predstavlja halogen; m je 1; R<1>je -C(0)NHR<5>, gde je R<5>Ci-ealkil; R<2>je C3-ecikloalkil; R<3>je -
S(0)2R<7>, gde je R<7>Ci-ealkil, i R<4>je Het, supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, hidroksi -CN, i okso.
U ovom opisu daju se karakteristike nekog jedinjenja formule (I), u kome R predstavlja halogen; m je 1; R<1>je -C(0)NHR<5>, gde je R<5>Ci-ealkil; R<2>je C3-scikloalkil; R<3>je - S(0)2R<7>, gde je R<7>Ci-ealkil; i R<4>je Het, supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, hidroksil, i -CN.
U ovom opisu daju se takođe karakteristike nekog jedinjenja formule (I)':
gde su:
R je F ili Cl;
R<1>je -C(0)NHR5;
R<2>je C3-6Cikloalkil;
R<3>je -S(0)2R<7>;
R<4>je
(a) heteroaril, supstituisan sa B(R<8>)(R<9>) ili XB(R<8>)(R<9>), i opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju Čine halogen, Ci-ealkoksi, -C(H)F2, -CF3, Ci-ealkil, hidroksi, hidroksialkil, aminoalkil, - C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)NHR<5>, -S(0)2R<6>, -S{0)2NH2, -CN, -OCF3, -OR<6>, -NR10R<11>, -NHC(0)R1<0>, Cs-ecikloalkil, i heterociklil; (b) Ce-ioaril, supstituisan sa B(R<8>)(R<9>), ili XB(R<8>)(R<9>), i opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, Ci-6alkoksi, -C(H)F2, -CF3, Ci-ealkil, hidroksi, hidroksialkil, aminoalkil, - C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)NHR<5>, -S(0)2R<6>, -S(0)2N-CN, -OCFs, -OR<6>,
-NR10R11, -NHC(0)R<10>, Cs-ecikloalkil, i heterociklil; ili
(c) Het, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, Ci-6alkoksi, -C(H)F2, -CF3, Ci-ealkil, hidroksi, hidroksialkil, aminoalkil, -C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)NHR<5>, -S(0)2R<6>, -S(0)2NH2, -CN, -OCF3, -OR<6>, -NR10R<11>, -NHC(0)R10, Cs-ecikloalkil, i heterociklil; Het je neki 5 ili 6-člani monociklični heterociklični prsten, ili 8- do 11-člani biciklični heterociklični prstenasti sistem, u kome je bilo koji prsten ili zasićen, ili delimično zasićen ili nezasićen, i koji opciono može biti benzo-fuzionisan, ukoliko je monocikličan, ili koji opciono može biti spiro-fuzionisan, a pri čemu svaki Het sadrži jedan ili više atoma ugljenika i jedan atom bora i jedan ili više atoma kiseonika; jedan atom bora, jedan atom kiseonika i jedan atom azota; ili jedan atom bora i jedan ili više atoma azota; R<5>je Ci-ealkil; R6 je Ci-ealkil ili C3-ecikloalkil; R7 je Ci-ealkil, hidroksialkil, ili aminoalkil; R<8>i R<9>, svaki nezavisno, predstavlja hidroksi, alkoksi, ili aminoalkil; ili R<8>i R<9>, zajedno sa atomom bora za koji su vezani, formiraju neki 5- do 14-člani prsten, a pomenuti prsten sadrži atome ugljenika i opciono jedan ili više heteroatoma, koji mogu biti N ili O; a pomenuti prsten može opciono biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci-ealkil, hidroksialkil, aminoalkil, amino, okso, C(0)OH, C(0)OKSOR13, C(O)N(R<10>){R11), N(R10)(R11) i C3-6Cikloalkil, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine hidroksi, amino, halogen, C(0)OH, C(O)N(R<10>)(R<11>) i N(R<10>)(R<11>);R<10>i R<11>, svakinezavisno, predstavlja vodonik ili Ci-ealkil; R13 je alkoksi; X je alkilen ili -O-alkilen, pri čemu je alkilen opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, Ci-ealkoksi, -C(H)F2, -CF3, Ci-ealkil, hidroksi, hidroksialkil, aminoalkil, -C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)NHR<5>, -S(0)2R<6>, -S(0)2NH2, -CN, -OCF3, -OR<6>, -NR10R11,-NHC(0)R<10>i C3-e cikloalkil;
ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U ovom pronalasku daju se karakteristike nekog jedinjenja formule (I)', opisanog gore, gdeR4 predstavlja heteroaril, supstituisan sa B(R<8>)(<R>9) ili X B(R<8>)(R<9>), gdeR<8>iR<9>, svaki nezavisno, predstavlja hidroksi, alkoksi, ili aminoalkil; i gde je heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, -C(H)F2, i -CF3.
U ovom pronalasku daju se karakteristike nekog jedinjenja formule (I)', opisanog gore, gde R<4>predstavlja Ce-ioaril, supstituisan sa B(R<8>)(R<9>) ili XB(R<8>)(R<9>), gde Re i R<9>, svaki nezavisno, predstavlja hidroksi, alkoksi, ili aminoalkil; i gde je Ce-ioaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, - CN, -C(H)F2, i -CF3.
U ovom pronalasku daju se karakteristike nekog jedinjenja formule (I)', opisanog gore, gde R<4>predstavlja Het, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, Ci-6alkoksi, -C(H)F2, -CF3, Ci-e alkil, hidroksi, hidroksialkil, aminoalkil, -C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)NHR<5>, -S(0)2R<6>, -S(0)2NH2, -CN, -OCF3, -OR<6>, -NR<10>R11, -NHC(0)R<10>, Cs-ecikloalkil, i heterociklil; gde Het predstavlja neki 5- do 6-člani monociklični heterociklični prsten, ili 8- do 11- člani biciklični heterociklični prstenasti sistem, u kome je bilo koji prsten zasićen, delimično zasićen ili nezasićen, pri čemu svaki Het sadrži jedan ili više atoma ugljenika i jedan atom bora i jedan ili više atoma kiseonika; jedan atom bora, jedan atom kiseonika, i jedan atom azota; ili jedan atom bora i jedan ili više atoma azota.
U ovom pronalasku daju se karakteristike nekog jedinjenja formule (I)', opisanog gore, gde R<4>predstavlja Het, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, Ci-ealkoksi, -C(H)F2, -CF3, Ci-e alkil, hidroksi, hidroksialkil i aminoalkil.
U ovom pronalasku daju se karakteristike nekog jedinjenja formule (I)', opisanog gore, gde R<6>predstavlja Ci-ealkil.
U ovom pronalasku daju se karakteristike nekog jedinjenja formule (I)', opisanog gore, gde R<7>predstavlja Ci-ealkil.
U ovom pronalasku daju se karakteristike nekog jedinjenja formule (I)', opisanog gore, gdeR8 i R<9>, svaki nezavisno, predstavlja hidroksi.
U ovom pronalasku daju se karakteristike nekog jedinjenja formule (I)', opisanog gore, gde X predstavlja alkilen.
U ovom pronalasku daju se karakteristike nekog jedinjenja formule (I) ili (I)', gde R<8>i R<9>, zajedno sa tomom bora za koji su vezani, formiraju neki 5- do 8-člani prsten; a pomenuti prsten sadrži atome ugljenika i jedan ili više atoma kiseonika. Ovakve 5- do 8-člane prstenove čine oni koji se formiraju iz pinandiola, pinakola, perfluoropinakola, etilenglikola, dietilenglikola, katehola, 1,2,-cikloheksandiola, 1,3-propandiola, 2,3,-butandiolaa, 1,2,-butandiola, 1,4-butandiola, glicerina i dietanolamina.
U ovom pronalasku su opisane karakteristike jedinjenja koje se bira iz grupe koju čine: (2-hloro-4-(N-(5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilkarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)fenil)borna kiselina;
(2-hloro-4-(N-(2-(4-hlorofenil)-5-ciklopropil-3-(metilkarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)fenil)borna kiselina;
4-(N-(5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilkarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)fenilborna kiselina;
3- (N-(5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilkarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)fenilborna kiselina;
4- (N-(5-ciklopropil-2-(4-fluorafenil)-3-(metilkarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)-2-fluorofenilborna kiselina;
4-(N-(5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilkarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)-3-fluorofenilborna kiselina;
4-(N-(2-(4-hlorofenil)-5-ciklopropil-3-(metilkarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)-2-fluorofenilborna kiselina;
6-(N-(5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilkarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)piridin-3-il)borna kiselina;
(4-(N-(5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilkarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)-2-(difluorometil)fenil)borna kiselina;
(4-(N-(5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilkarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)-2-(trifluorometil)fenil)borna kiselina;
(4-(N-(5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilkarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)-2,6-dtfluorofenil)borna kiselina;
(2-cijano-4-(N-(5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilkarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)fenil)borna kiselina
6-(N-(4-borono-3-hlorofenil)metilsulfonamido)-2-(4-hlorofenil)-5-ciklopropilbenzofuran-3-karboksilna kiselina;
(4-(N-(3-karbamoil-2-(4-hloro hloroferiil)borna kiselina;
6-(N-(7-hloro-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-5-il)metilsulfonamido)-5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-N-metilbenzofuran-3-karboksamid; (4-(N-(5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilkarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)-2-(metilsilfonil)fenil)borna kiselina;
1- (2-hloro-4-(N-(5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilkarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)fenil)-4-metil-2,6,7-trioksa-1-borabiciklo[2.2.2]oktan-1-uid; ((4-(N-(5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilkarbamoil)benzofuran-6-il)metilsutfonamido)fenoksi)metil)borna kiselina;
((2-hloro-4-(N-(5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilkarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)fenoksi)metil)borna kiselina;
S-ciklopropil^^-fluorofeniO-B^N^I-hidroksi-I.S-dihidrobenzo^tl^loksaborol-S-il)metilsulfonamido)-N-metilbenzofuran-3-karboksamid;
(4-(N-(2-(4-hlorofenil)-5-ciklopropil-3-(metilkarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)-2-cijanofenil)borna kiselina;
5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-N-rnetil-6-(N-(3-metil-4-(4)4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metilsulfonamido)benzofuran-3-karboksamid; (2-hloro-4-(N-(5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilkarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)fenetil)borna kiselina;
5- ciklopropil-6-(N-(7-fluoro-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-5-il)metilsulfonamido)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbenzofuran-3-karboksamid; 6- (N-(3-hloro-4-(2-hidroksi-1,2-oksaborolan-4-il)fenil)metiisulfonamido)-5-ciklopropil-2- (4-fluorofenil)-N-metilbenzofuran-3-karboksamid;
(3-(N-(5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilkarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)fenetil)borna kiselina;
6-(N-(3-hloro-4-(2-hidroksi-1,2-oksaborolan-5-il)fenil)metilsulfonamido)-5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-N-metilbenzofuran-3-karboksamid;
6-(N-(3-hloro-4-(2-hidroksi-1,2-oksaborolan-5-il)fenil)metilsulfonamido)-5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-N-metilbenzofuran-3-karboksamid, enantiomer 1; 6-(N-(3-hloro-4-(2-hidroksi-1,2-oksaborolan-5-il)fenil)metilsulfonamido)-5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-N-metilbenzofuran-3-karboksamid, enantiomer 2; 5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-6-(N-(1-hidroksi-3,4-dihidro-1H-benzo[c][1,2]oksaborinin-6-il)metilsulfonamido)-N-metilbenzofuran-3-karboksamid;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Jedinjenja formule (I) i (I)', u kojima je prsten koji sadrži bor direktno povezan sa sulfonamidom, pokazala su povećanu metaboličku stabilnost, u poređenju sa jedinjenjima iz PCT/US2011/024822 (VVO2011/103063) i PCT/US2011/024824 (W02012/067663), u kojima je prsten koji sadrži bor povezan preko alkilenskog linkera. Uporedna farmakokinetička ispitivanja na pacovima, psima i majmunima su pokazala da je značajno poboljšano uklanjanje iz krvi (Tabela 2).
Neka jedinjenja formule (I) i (I)' mogu postojati u stereoizomernim oblicima (tj. ona mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika). Pojedinačni stereoizomeri (enantiomeri i dijastereomeri) i njihove smeše obuhvaćeni su obimom ovog pronalaska. Ovaj pronalazak se takođe proteže na konformacione izomere jedinjenja formule (I) i (I)', i na bilo koje geometrijske (cis i/ili trans) izomere pomenutih jedinjenja. Racemska jedinjenja ili se mogu razdvojiti korišćenjem preparativne HPLC i neke kolone sa hiralnom stacionarnom fazom, ili razdvojiti tako da se dobiju individualni enantiomeri, korišćenjem postupaka koji su poznati onima koji su verzirani u stanju tehnike. Pored toga, hiralna intermedijarna jedinjenja se mogu razdvojiti i koristiti za dobijanje hiralnih jedinjenja iz ovog pronalaska.
Dijastereoizomerne smeše jedinjenja formule (I) i (I)' mogu se razdvojiti u skladu sa dobro poznatim postupcima iz literature, na primer preparativnom HPLC ili hromatografskim prečišćavanjima. Racemska jedinjenja se mogu razdvojiti ili korišćenjem preparativne HPLC i neke kolone sa hiralnom stacionarnom fazom, ili razdvojiti, tako da daju individualne enantiomere, korišćenjem postupaka koji su dobro poznati verziranima u stanju tehnike. Pored toga, hiralna intermedijarna jedinjenja se mogu razdvojiti, pa koristiti za dobijanje hiralnih jedinjenja iz ovog pronalaska.
Podrazumeva se takođe da su jedinjenja iz ovog pronalaska, koja postoje kao polimorfi i njihove smeše, unutar obima ovog pronalaska.
Supstitucija sa izotopima, kao što je deuterijum, tj.<2>H, može imati neke terapeutske pogodnosti, koje potiču od veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanog poluživotain vivoili smanjenih zahteva pri doziranju, pa stoga pod nekim okolnostima može biti poželjna.
U ovom pronalasku daju se takođe karakteristike jedinjenja formule (I) ili (I)' ili neke njihove farmaceutski prihvatljive soli. Kako se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljiv" označava neko jedinjenje koje je pogodno za farmaceutsku upotrebu. Termin "farmaceutski prihvatljiv", kada se koristi u vezi sa nekim sastojkom koji može biti uključen u neku farmaceutsku kompoziciju, koja se ordinira nekom pacijentu, se odnosi na to da taj sastojak bude prihvatljiv, u smislu da je kompatibilan sa bilo kojim drugim sastojkom prisutnim u toj farmaceutskoj kompoziciji i da nije štetan za onog ko je upotrebljava. Soli jedinjenja formule (I) i (I)', koje su pogodne za upotrebu u medicini, su one čiji je kontra-jon farmaceutski prihvatljiv. Međutim, i soli koje nemaju farmaceutski prihvatljive kontrajone, uključene su u obim ovog pronalaska, na primer, kada se koriste kao intermedijari prilikom dobijanja drugih jedinjenja formule (I) ili (I)' i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Podrazumeva se da soli jedinjenja formule (I) and (I)', koje se koriste u medicini, treba da budu fiziološki (tj. farmaceutski) prihvatljive.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti u obliku njihove slobodne baze ili u obliku njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, farmaceutski prihvatljivih solvata ili njihovih farmaceutski prihvatljivih estara.
Takođe, unutar obima ovog pronalaska su i farmaceutski prihvatljivi kompleksi soli. Ovaj pronalazak takođe obuhvata i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) i (I)'. Kako se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na soli koje zadržavaju željenu biološku aktivnost posmatranog jedinjenja i ispoljavaju minimalne neželjene toksikološke efekte. Za pregled pogodnih soli. videti članak Berge et al,J. Pharm. Sci.,1977, 66, 1-19. Termin "farmaceutski prihvatljive soli" obuhvata i farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli i farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli. Ove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se pripremajuin situtokom konačnog izolovanja i prečišćavanja ovih jedinjenja, ili odvojenim reagovanjem prečišćenog jedinjenja u obliku njegove slobodne kiseline ili slobodne baze, sa pogodnom bazom ili kiselinom, respektivno. Ovakva so se može istaložiti iz rastvora, pa sakupti filtriranjem, ili se može regenerisati nakon isparavanja rastvarača.
Stoga, u skladu sa sledećim aspektom, ovaj pronalazak daje neku farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja formule (I) ili (I)', i realizacije za njeno dobijanje.
U nekim realizacijama, jedinjenja formule (I) ili (I)' mogu sadržati neku kiselu funkcionalnu grupu, pa stoga mogu biti u stanju da da formiraju farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli, prilikom tratmana sa nekom pogodnom bazom. Farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so se može formirati reakcijom jedinjenja formule (I) ili (I)' sa nekom pogodnom jakom bazom, opciono u nekom pogodnom rastvaraču, kao što je neki organski rastvarač, dajući baznu adicionu so koja se može izolovati, na primer kristaizacijom ili filtriranjem. Farmaceutski prihvatljive bazne soli obuhvataju amonijumove soli (na primer, amonijum ili tetraalkilamonijum), soli metala, na primer soli alkalnih-metala ili zemnoalkalnih metala (kao što su hidroksidi natrijuma, kalijuma, kalcijuma ili magnezijuma), organske amine (kao što je tri(hidroksimetil)aminometan [poznat takođe kao trometamin], etanolamin, dietilamin, trietanolamin, holin, izopropilamin, di-cikloheksilamin ili N-metil-D-glukamin), katjonske aminokiseline (kao što su arginin, lizin ili histidin) ili baze za nerastvorne soli (kao što su prokain ili benzatin).
U nekim realizacijama, jedinjenja u skladu sa formulama (I) ili (I)', mogu sadržati neku baznu funkcionalnu grupu, pa stoga mogu biti u stanju, da tretmanom sa pogodnom kiselinom, formiraju farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli. Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so se može formirati reakcijom jedinjenja formule (I) ili (I)' sa nekom pogodnom jakom neorganskom kiselinom (kao što su bromovodonična, hlorovodonična, sumporna, azotna, fosforna, perhlorna) ili sa nekom pogodnom jakom organskom kiselinom, na primer, sulfonskim kiselinama [kao što su p-toluensulfonska, benzensulfonska, metansulfonska, etansulfonska, 2-hidroksietansulfonska, naftalinsulfonska (tj. 2-naftalinsulfonska)], zatim karboksilnim kiselinama (kao što su sirćetna, propionska, fumarna, maleinska, benzoeva, salicilna ili ćilibarna), sa anjonskim aminokiselinama (kao što su glutaminska ili asparaginska), hidroksilnim kiselinama (kao što su limunska, mlečna, vinska ili glikolna), masnim kiselinama (kao što su kaproinska, kaprilna, dekanoinska, oleinska ili stearinska) ili kiselinama za nerastvorne soli (kao što su pamoinska ili resinska [tj. polistiren sulfonat]), opciono u nekom pogodnom rastvaraču, kao što je neki organski rastvarač, dajući so, koja se obično izoluje, na primer kristalizacijom i filtriranjem. U jednoj realizaciji, neku farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so jedinjenja formule (I) ili (I)' predstavlja so neke jake kiseline, na primer neki bromid, hlorid, jodid, sulfat, nitrat, perhlorat, fosfat p-toluensulfonat, benzensulfonat ili metansulfonat.
Oni koji su verzirani u stanju tehnike znaju da organoborne kiseline i/ili njihovi organoboronatni estri, mogu da formiraju "atne" kompleksne adicione soli, kao što su organoboratne kompleksne adicione soli, u prisustvu pogodnih nukleofilnih kompleksirajućih agenasa. Pogodni nukleofilni kompleksirajući agensi su, ali bez ograničavanja istima, hidroksidi alkalnih metala, na primer, litijum-hidroksid, natrijum-hidroksid ili kalijum-hidroksid, ili fluorid. Primeri organoboratnih kompleksnih adicionih soli i postupci za njihovo dobijanje lako su dostupni. Na primer, jedna takva pogodna organoboratna kompleksna soje trihidroksiorganoboratna so alkalnog metala, kao što je natrijum-trihidroksiorganoboratna so. Primera radi, natrijum-trihidroksiarilboratna i natrijum-trihidroksialkilboratna kompleksna adiciona so, i postupci za njihovo dobijanje, opisani su u članku Cammidge, A.N. et al,Org. Lett.,2006, 8, 4071-4074. Farmaceutski prihvatljive "atne" komleksne adicione soli, kako su ovde opisane, takođe se smatra da ulaze u obim ovog pronalaska.
U ovom pronalasku daju se karakteristike pogodnih farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja formule (I) i (I)', uključujući kisele soli, na primer natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma, amonijuma, tetraalkilamonijuma i tri-(trometaminske - tri(hidroksimetil)aminometanske) soli i slično, ili mono- ili di-bazne soli sa odgovarajućom kiselinom, na primer, sa organskim karboksilnim kiselinama, kao što su sirćetna, mlečna, vinska, jabučna, izetionska, laktobionska i ćilibarna kiselina; sa organskim sulfonskim kiselinama, kao što su metansulfonska, etansulfonska, benzenesulfonska i p-toluensulfonska kiselina i sa neorganskim kiselinama, kao što su hlorovodonična, sumporna, fosforna i sulfaminska kiselina, i slično.
U ovom paronalasku daju se karakteristike farmaceutski prihvatljivih baznih adicionih soli jedinjenja formule (I) ili (I)', koje su soli neke jake baze, na primer, natrijuma, lizina, amonijuma, N-metil-D-glukamina, kalijuma, holina, arginina (na primer L-arginina) ili magnezijuma. U sledećem aspektu, soje natrijumova, lizinova, amonijumova, N-metil-D-glukaminska, kalijumova, holina ili arginina (na primer L-arginina).
Mogu se koristiti i druge farmaceutski neprihvatljive soli, kao što su na primer oksalati, na primer, prilikom izolovanja jedinjenja formule (I) ili (I)', pa su iste obuhvaćene obimom ovog pronalaska.
Unutar obima ovog pronalaska obuhvaćeni su svi mogući stehiometrijski i ne-stehiometrijski oblici soli jedinjenja formule (I) i (I)'.
Soli jedinjenja formule (I) i (I)' se mogu dobiti dovođenjem u kontakt odgovarajućih stehiometrijskih količina slobodne kiseline sa odgovarajućom bazom, u nekom pogodnom rastvaraču. Slobodna kiselina jedinjenja formule (I) ili (I)' može biti, na primer u rastvoru, kojoj se dodaje odgovarajuća baza, kao čvrsta supstanca, ili slobodna kiselina jedinjenja formule (I) ili (I)' i odgovarajuća kiselina mogu nezavisno da budu u rastvoru.
Pogodni rastvračai za solubilizaciju slobodne kiseline nekog jedinjenja formule (I) ili (I)', su, na primer, alkoholi, kao što je izopropanol; ketoni, kao što je aceton; acetonitril ili toluen. Ukoliko baza treba da se dodaje kao rastvor u nekom rastvaraču, ovaj rastvarač može biti aceton, metanol ili voda.
Soli jedinjenja formule (I) ili (I)' se mogu na konvencionalne načine izolovati kao čvrste, iz njihovih rastvora dobijenih kako je gore opisano. Na primer, neka so, koja nije kristalna, može se dobiti taloženjem iz rastvora, sušenjem pri raspršivanju ili sušenjem smrzavanjem rastvora, isparavanjem rastvora na staklu, ili vakuum sušenjem iz ulja, ili očvršćavanjem rastopa, dobijenog u reakciji slobodne baze i kiseline.
Soli jedinjenja formule (I) i (I)' se mogu dobiti direktno kristalizacijom iz nekog rastvarača, u kome ta so ima ograničenu rastvorljivost, ili trituriranjem, ili na drugi način dobijanja ne-kristalnih soli. Na primer, mogu se koristiti organski rastvarači, kao stoje aceton, acetonitril, butanon, 1-butanol, etanol, 1-propanol ili tetrahidrofuran, ili smeše takvih rastvarača. Poboljšan prinos soli se može dobiti isparavanjem dela ili celog rastvarača, ili kristalizacijom na povišenoj temperaturi, posle čega sledi kontrolisano hlađenje, na primer u fazama. Koriste se pažljiva kontrola temperature taloženja i zasejavanje, da bi se poboljšala reproduktibilnost postupka dobijanja, raspodela veličine čestica i oblik proizvoda.
Oni koji su verzirani u stanju tehnike u organskoj herniji znaju da mnoga organska jedinjenja mogu formirati komplekse sa rastvaračima u kojima reaguju ili iz kojih se talože ili kristališu. Ovi kompleksi su poznati kao "solvati". Na primer, neki kompleks sa vodom se naziva "hidrat". Solvati jedinjenja formule (I) i (I)' i solvati soli jedinjenja formule (I) i (I)' su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.
Kako se ovde koristi, termin "solvat" se odnosi na neki kompleks varijabilne stehiometrije, formiran između rastvorene supstance (u ovom pronalasku, nekog jedinjenja formule (I) ili (I)' ili neke njegove soli) i nekog rastvarača. Ti rastvarači, za potrebe ovog pronalaska ne moraju da interferiraju sa biološkom aktivnošću ove rastvorene supstance. Primeri pogodnih rastvarača su voda, metanol, etanol i sirćetna kiselina. Najpoželjniji rastvarač je voda, a solvat se tada naziva hidrat.
Solvati jedinjenja formule (I) i (I)', koji su pogodni za upotrebu u medicini, su oni čiji je solvat farmaceutski prihvatljiv. Međutim, i solvati od farmaceutski neprihvatljivih rastvarača, nalaze se unutar obima ovog pronalaska, jer, na primer, mogu da se koriste kao intermedijari prilikom dobijanja drugih jedinjenja formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.
Pored toga, neki od kristalnih oblika jedinjenja formule (I) i (I)' ili njihovih soli i solvata mogu postojati u jednom ili više polimorfnih oblika, koji se ovde razmatraju.
Opisani su prolekovi jedinjenja formule (I) i (I)'.
Oni koji su verzirani u stanju tehnike znaju da neki zaštićeni derivati jedinjenja formule (I) ili (I)', koji se mogu napraviti pre konačnog koraka deprotekcije, mogu kao takvi da poseduju farmakološku aktivnost, pa se u nekim slučajevima mogu ordinirati oralno, ili parenteralno, a zatim metabolisati u telu, formirajući jedinjenja koja su definisana u prvom aspektu ovog pronalaska, koja su farmakološki aktivna. U skladu a tim, ti derivati se opisuju kao "prolekovi". Svi zaštićeni derivati i prolekovi jedinjenja definisanih u prvom aspektu, obuhvaćeni su obimom ovog pronalaska. Primeri pogodnih prolekova jedinjenja iz ovog pronalaska su opisani u časopisuDrugs of Today,Volumen 19, Number 9, 1983, str. 499 - 538, i u knjigama Topics in Chemistrv", Glava 31, str. 306 - 316 i "Design of Prodrugs", autora H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Glava 1. Prolekovi se takođe mogu napraviti i postupcima koji su opisani, na primer, u patentima US 6,958,319 i US 6,297,217. Oni koji su verzirani u stanju tehnike znaju da su neki ostaci, poznati verziranima u stanju tehnike kao "pro-ostaci", na primer, opisani u knjizi H. Bundgaard "Design od Prodrugs", mogu da se dodaju na određene funkcionalnosti, ukoliko su te funkcionalnosti prisutne u jedinjenjima formule (I) ili (I)'. Pogodni prolekovi jedinjenja opisanih u ovom pronalasku su: estri, karbonatni estri, hemi-estri, fosfatni estri, nitro estri, sulfatni estri, sulfoksidi, amidi, karbamati, azo-jedinjenja, fosfamidi, glikozidi, etri, acetali, ketali, boronski estri i anhidridi bornih kiselina.
Boronatni estri i anhidridi obuhvataju one koji su izvedeni iz šećera, kao što su monosaharidi ili disaharidi, na primer, glukoza, saharoza, fruktoza, ksilitol, manitol i sorbitol. Ovakvi boronski estri se mogu dobiti bilo kojim postupkom koji je poznat verziranima u stanju tehnike, na primer, kao što su oni opisani u literaturi (videti "p-Boronofenilalanine Complexes with Fructose and Related Carbohidrats and poliols" PCT/US00/07833) i "Cvclic Triolborates: Air- and VVater-Stable Ate Complexes of Organoboron acids"Angew. Chem. Int. Ed.2008, 47, 928). Boronski estri i boronski anhidridi, koji imaju atom azota vezan za bor, mogu se takođe dobiti postupcima poznatim verziranimau stanju tehnike, koji su opisani u literaturi (na primer, videti "A Method for the Deprotection of Alkylpinakolyl Boronate Esters", u ČasopisuJ. Org. Chem.2011, 76, 3571, a takođe i "Chemoselective Suzuki Coupling of Diborvlmetan for Facile Svnthesis of Benzylboronat.es" u časopisuOrg. Letters2011.13, 3368).
Borna kiselina se može konvertovati u odgovarajuće borne estre pomoću nekog alkohola (na primer, etanol) ili diola (na primer, pinakol), u nekom pogodnom rastvaraču (na primer, sulfonski), sa nekim agensom za dehidrataciju (na primer, sprašena molekulska sita).
Nađeno je da jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju antivirusnu aktivnost, specifično inhibitornu aktivnost prema HCV, pa stoga mogu biti korisna u tretiranju ili prevenciji virusnih infekcija, kao što su HCV infekcije, ili bolesti povezanih sa tim infekcijama. Ovaj pronalazak opisuje upotrebu jedinjenja formule (I) ili (I)' ili neke njihove farmaceutski prihvatljive soli u medicinskoj terapiji.
Ovaj pronalazak opisuje upotrebu jedinjenja formule (I) ili (I)' ili neke njihove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji nekog medikamenta za tretiranje i/ili prevenciju virusnih infekcija, kao što su HCV infekcije, i/ili bolesti povezane sa tim infekcijama.
Ovaj pronalazak opisuje upotrebu jedinjenja formule (I) ili (I)' ili neke njihove farmaceutski prihvatljive soli u tretiranju t/ili prevenciji virusnih infekcija, kao što su HCV infekcije, i/ili bolesti povezane sa tim infekcijama.
Ovaj pronalazak daje postupak za tretiranje ili prevenciju virusnih infekcija, kao što su HCV infekcije, ili bolesti povezane sa tim infekcijama, postupak koji se sastoji od ordiniranja nekom subjektu, na primer humanom biću, terapeutski efikasne količine nekog jedinjenja formule (I) ili (I)' ili neke njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Podrazumeva se da ovde pozivanje na terapiju ili tretman može da obuhvati, ali ne i da se ograniči na iste, prevenciju, usporavanje, profilaksu i kurativu neke bolesti. Ovaj pronalazak daje jedinjenja i farmaceutske kompozicije za tretman virusnih infekcija, kao što su HCV infekcije, kao i bolesti povezanih sa ovim infekcijama u živim bićima. Pored toga, podrazumeva se da ovde pozivanje na tretman ili profilaksu HCV infekcije obuhvata takođe i tretman ili profilaksu bolesti povezanih sa HCV, kao što su fibroza jetre, ciroza i hepatocelularni karcinom.
Ovaj pronalazak daje jedinjenja i farmaceutske kompozicije za prevenciju virusnih infekcija, kao što su HCV infekcije, kao i bolesti povezanih sa ovim infekcijama u živim bićima. Podrazumeva se još da ovde pozivanje na prevenciju ili profilaksu HCV infekcije obuhvata tretman ili profilaksu bolesti povezane sa HCV, kao što su fibroza jetre, ciroza i hepatocelularni karcinom.
Jedinjenja formule (I) i (I)' mogu da se naprave u skladu sa postupcima koji su ovde opisani ili sa postupcima koji su poznati onima koji su verzirani u stanju tehnike. Ovaj pronalazak obuhvata takođe i neku farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom. Termin "ekscipijent" se odnosi na neko jedinjenje koje je korisno prilikom pripremanja neke farmaceutske kompozicije, tj. kao diluent, nosač.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati konvencionalnim oblicima za doziranje, koji se pripremaju kombinovanjem nekog jedinjenja iz ovog pronalaska sa standardnim farmaceutskim nosačima ili diluentima, u skladu sa konvencionalnim procedurama poznatim u stanju tehnike. Ove procedure mogu da obuhvataju mešanje, granulaciju i komprimovanje, ili rastvaranje sastojaka, prema potrebi, u željeni preparat. Ovi oblici za doziranje i procedure mogu da obuhvataju amorfne disperzije, molekulske disperzije, ekstrudiranje vrućeg rastopa, smanjivanje veličine čestica mikronizacijom ili vlažnim mlevenjem zrnaca (nano-mlevenje), sisteme za samoemulgovanje, ili kompleksiranje, na primer, sa ciklodekstrinom.
Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska mogu da se formulišu za ordiniranje bilo kojim putem, obuhvatajući i one koji su prilagođeni za oralno, površinsko, intravenozno, intraperitonealno, subkutano, intramuskularno, transdermalno ili transmukozalno ordiniranje.
Za oralno ordiniranje, ova jedinjenja se mogu formulisati u bilo koji poogodan oblik za doziranje, kao što su, na primer, tablete, kapsule, praškovi, granule, pastile, kreme ili tečni preparati, kao što su oralni ili sterilni rastvori ili suspenzije, sirupi, eliksiri i koncentrovane kapi. Tablete i kapsule za oralno ordiniranje mogu se pripremati u obliku jedinične doze, i mogu sadržati konvencionalne ekscipijente, kao što su vezivna sredstva, na primer sirup, akacija, želatin, sorbitol, tragakant, ili polivinilpirolidon; punioce, kao štoo su na primer laktoza, šećer, kukuruzni škrob, kalcij um-fosfat, sorbitol ili glicin; lubrikante za tabletiranje, na primer, magnezijum-stearat, talk, polietilenglikol ili silicijum-dioksid; dezintegrante, na primer škrob iz krompira; ili prihvatljive agense za kvašenje, kao što je natrijum-laurilsulfat. Tablete mogu biti obložene postupcima koji su dobro poznati u normalnoj farmaceutskoj praksi. Ukoliko je kompozicija u obliku neke kapsule, pogodna je bilo koja rutina kapsuliranja, na primer u oblogu za tvrde želatinske kapsule ili oblogu za meke želatinske kapsule. Ukoliko je kompozicija u obliku meke želatinske kapsule, može se koristiti bilo koji farmaceutski nosač koji se rutinski koristi za pripremanje dispezija ili suspenzija, na primer, gume rastvorne u vodi, razne celeloze, silikati ili ulja, koji se ugrađuju u oblogu za meke želatinske kapsule. Oralni tečni preparati mogu biti u obliku, na primer, vodenih ili uljanih suspenzija, rastvora, emulzija, sirupa ili eliksira, ili se mogu dati kao suvi proizvod za rekonstituisanje sa vodom ili nekim drugim pogodnim tečnim nosačem, pred samu upotrebu. Ovi tečni preparati mogu sadržati konvencionalne aditive, kao što su agensi za suspendovanje, kao što su na primer, sorbitol, metilceluloza, glukoza sirup, želatin, hidroksietilceluloza, karboksimetil celuloza, aluminijum-stearatni gel ili hidrogenovana jestiva ulja, agensi za emulgovanje, na primer lecitin, sorbitan monooleat, ili akacija; nevodene tečne nosače (koji mogu biti jestiva ulja), kao što su na primer, bademovo ulje, uljani estri, kao što su glicerin, propilenglikol, ili etil alkohol; prezervativi, kao što su na primer, metil ili propil p-hidroksibenzoat ili sorbinska kiselina, i ukoliko se želi, konvencionalni agensi za aromu i boju. Formulacija sirupa obično se sastoji od neke suspenzije ili rastvora ovog jedinjenja ili njegove soli u nekom tečnom nosaču, kao što su na primer, etanol, kikirikijevo ulje, maslinovo ulje, glicerin ili voda, sa nekim agensom za aromu i bojenje.
Fluidi za injekcije (za parenteralno ordiniranje) tj. intramuskularne, intravenozne, intraperitonealne, subkutane injekcije, pripremaju se u obliku jedinične doze, u kojoj se koriste ovo jedinjenje i neki sterilni tečni nosač, kao što su na primer, voda, slani rastvor, Hank-ov rastvor ili Ringer-ov rastvor. Ovo jedinjenje, zavisno od tečnog nosača i koncentracije koja se koristi, može biti ili suspendovano ili rastvoreno u tečnom nosaču. Prilikom pripremanja rastvora, ovo jedinjenje se može rastvoriti u vodi za injekcije, pa sterilno profiltrirati pre punjenja u pogodne fiole ili ampule, pa heremtički zatvoriti. Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu formulisati u neki čvrsti oblik, pa ponovo rastvoriti ili suspendovati neposredno pred upotrebu. Takođe mogu se dobiti i liofilizovani oblici. Tipične parenteralne kompozicije čine neki rastvor ili suspenzija nekog jedinjenja ili soli, u nekom sterilnom vodenm ili nevodenom nosaču, koje opciono sadrže neko parenteralno prihvatljivo ulje, na primer polietilenglikol, polivinilpirolidon, lecitin, kikirikijevo ulje ili susamovo ulje.
Za transmukozalno ili transdermalno ordiniranje, u formulaciji se koriste penetranti u skladu sa barijerom kroz koju treba da penetriraju. Ovi penetranti su obično poznati u stanju tehnike, a obuhvataju, na primer, za transmukozalno ordiniranje, soli žuči i derivate fusidinske kiseleine. Pored toga, za olakšavanje penetracije mogu se koristiti deterdženti. Transmukozalno ordiniranje, na primer, može biti nazalnim sprejovima, rektalnim supozitorijama, ili vaginalnim supozitorijama. Tipična formulacija supozitorije sadrži neko jedinjenje formule (I) ili (I)' ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koja je aktivna kada se ordinira na ovaj način, sa nekim agensom za vezivanje i/ili lubrikantom, kao što su na primer, polimerni glikoli, želatini, kakao buter ili drugi biljni voskovi ili masti niske temperature topljenja, ili njihovi sintetski analozi. Tipične kompozicije za inhalaciju su u obliku nekog rastvora, suspenzije ili emulzije, koje se mogu ordinirati i kao suvi prah, ili u obliku nekog aerosola, uz upotrebu nekog konvencionalnog proprelanta, različitog od CFC, kao što su 1,1,1,2-tetrafluoroetan ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan.
Površinske formulacije iz ovog pronalaska mogu se pripremati, na primer, kao masti, kreme, gelovi, prelivi ili losioni, masti ili kapi za oči ili uši, impregnirani prelivi i aerosoli, a mogu sadržati i odgovarajuće konvencionalne aditive, kao što su prezervatiivi, rastvarači za podršku pri penetraciji leka i emoliante, u mastima ili kremama. Ove formulacije mogu takođe sadržati etanol ili oleil alkohol za losione.
Preparati se mogu pogodno formulisati da pružaju kontrolisano/produženo oslobađanje posmatranog aktivnog jedinjenja.
Količine raznih jedinjenja koja treba da se ordiniraju mogu se odrediti standardnim procedurama, uzimanjem u obzir faktora, kao što su potencija jedinjenja (ICso), efikasnost (EC50) i biološki poluživot (posmatranog jedinjenja), starost, veličina i masa pacijenta i bolest ili poremećaj, koji su povezani sa pacijentom. Značaj ovih i drugih faktora se može smatrati poznatim onima koji su uobičajeno verzirani u stanju tehnike.
Ordinirane količine zavise takođe od načina ordiniranja i stepena oralne bioupotrebljivosti. Na primer, za jedinjenja sa niskom oralnom bioupotrebljivošću, moraće da se ordiniraju relativno veće doze. Oralno ordiniranje je poželjan postupak ordiniranja jedinjenja iz ovog pronalaska.
Poželjno je da kompozicija bude u obliku jedinične doze. Za oralnu primenu, na primer, može se ordiniriati tableta ili kapsula, za nazalnu primenu može se ordinirati odmerena doza aerosola, za transdermalnu primenu može se ordinirati neka površinska formulacija ili flaster, a za transmukozalno oslobađanje može se ordinriati neki bukalni preparat. U svakom slučaju, dozira se tako da pacijent prima jednu dozu.
Obično, pogodna doza za svaki od gore pomenutih uslova, će biti u opsegu od 0.01 do 250 mg na kilogram telesne mase primaoca {tj. nekog humanog bića) na dan, u opsegu od 0.1 do 100 mg na kilogram telesne mase na dan, u opsegu od 0.5 do 30 mg na kilogram telesne mase na dan, ili u opsegu od 1.0 do 20 mg na kilogram telesne mase na dan. Ukoliko se drugačije ne naznači, sve mase aktivnog sastojka se izračunavaju na osnovno jedinjenje formule(l) ili (I)'; za njihove soli iliestre, mase treba da se proporcionalno povećaju. Željena doza se može davati kao jedna, dve, tri, četiri, pet, šest ii više sub-doza, koje se ordiniraju u odgovarajućim intervalima tokom dana. U nekim slučajevima željena doza se može davati u alternativne dane ili po nekom drugom alternativnom planu, na primer, nedeljno ili mesečno. Ove sub-doze se mogu ordinirati u obliku jedinične doze, na primer, koja sadrži 0.5 -100 mg, 5 do 1000 mg ili 50 do 500 mg, ili 20 do 500 mg, ili 50 do 400 mg aktivnog sastojka po obliku jedinične doze.
Onaj ko je verziran u stanju tehnike shvata da se optimalna količina i razmak između individualnih doza jedinjenja iz ovog pronalaska određuje na osnovu prirode i stepena stanja koje treba da se tretira, od oblika, puta i mesta ordiniranja, a posebno od sisara koji treba da se tretira, i da se ovi optimumi mogu odrediti konvencionalnim tehnikama. Takođe, onaj ko je verziran u stanju tehnike shvata da je optimalni tok tretmana, tj., broj doza nekog jedinjenja iz ovog pronalaska koje se dobijaju na dan, tokom definisanog broja dana, može utvrditi od strane onog ko je verziran u stanju tehnike, korišćenjem konvencionalnih testova za određivanje toka tretmana.
Jedinjenja formule (I) ili (I)' ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se takođe upotrebljavati u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima. Stoga, ovaj pronalazak daje, u sledećem aspektu, neku kombinaciju koja sadrži neko jedinjenje formule (I) ili (I)' ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa jednim ili više drugih terapeutskih agenasa.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima, na primer, u imuno terapijama (npr. interferon), terapeutskim vakcinama, antifibroznim agensima, anti-inflamatornim agensima, kao što su kortikosteroidi ili NSAlD-ovi, bronhodilatori, kao što su beta-2 adrenergijski agonisti i ksantini (tj. teophvlline), mukolitički agensi, anti-muskarini, anti-leukotrieni, inhibitoradhezije ćelija (tj. ICAM antagonisti), anti-oksidanti (npr. nacetilcistein), agonisti citokina, antagonisti citokina, plućni surfaktanti i/ili anti-mikrobni i anti-virusni agensi (npr. ribavirin i amantidine). Kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom mogu takođe da se koriste u kombinaciji sa terapijom zamene gena.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se ordinirati u kombinaciji sa drugim terapeutskim anti-virusnim agensima, koji se biraju sa sledeće liste: interferon, pegilovani interferon, ribavirin, inhibitori proteaze, na primer, telepravir, boceprevir, BMS650032, GS9256, BI201335, IDX320 ili jedinjenja opisana u patentima PCT/US2010/046782; inhibitori polimeraze, na primer, filibuvir, VX222, GS7977, GS9190, PSI938, PSI7792, BI207127, R7128, IDX184; inhibitori drugih virusnih proteina, kao što su NS5a, na primer, daclatasvir, i NS4a ili NS4b, mala jedinjenja koja interferiraju sa RNK, anti-sensna jedinjenja, analozi nukleotida, analozi nukleozida, imunoglobulini, imunomodulatori, hepatoprotektanti, anti-inflamatorni agensi, antibiotici, antivirusni agensi i anti-infektivna jedinjenja. Na primer, kombinaciona terapija može da sadrži neko jedinjenje formule (I) ili (I)', ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, sa drugim anti-virusnim agensima, kao što su aciklovir, famciclovir, valganciclovir i srodna jedinjenja, ribavirin i srodna jedinjenja, amantadine i srodna jedinjenja, razni interferoni, kao što su interferon-alfa, interferon-beta, interferon-gama i slično, kaoi alternativni oblici interferona, kao što su pegilovani interferoni.
Interferoni obuhvataju interferon-a, pegilovani interferon-a, neku kombinaciju interferona-a i ribavirina, i neku kombinaciju interferona-a i levovirina. Interferon-a obuhvata, ali se ne iograničava istim, rekombinantni interferon-a2a, interferon-a2b, neki konsenzusni interferon, i nekiproizvod prečišćenog interferona-a.
Kompozicije i postupke iz ovog pronalaska karakterišu neko jedinjenje formule (I) ili (I)' i interferon. Ovaj interferon se može birati iz grupe koju čine interferon-a2b, pegilovani interferon-a, konsenzusni interferon, interferon-a2a i limfoblastoidni interferon-tau.
Kompozicije i postupke iz ovog pronalaska karakterišu neko jedinjenje formule (I) ili (I)' i neko jedinjenje koje ima anti-HCV aktivnost, koje se bira iz grupe koju čine interleukin 2, interleukin 6, interleukin 12, neki RNK, antisensni RNK, imiquimod, ribavirin, neki inhibitor inozin 5'-monofosfat dehidrogenaze, amantadine i rimantadine.
Kada se neko jedinjenje formule (I) ili (I)', iii neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, koristi u kombinaciji sa nekim drugim terapeutskim agensom, doza svakog od jedinjenja se može razlikovati od one kada se to jedinjenje koristi samo. Odgovarajuće doze će lako proceniti onaj ko je verziran u stanju tehnike. Treba znati da će količina jedinjenja iz ovog pronalaska, neophodna za upotrebu u tretmanu, varirati zavisno od prirode stanja koje se tretira i starosti i stanja pacijenta, i da je u potpunosti unutar diskrecionog prava odlučivanja lekara ili veterinara.
Kombinacije na koje se gore poziva mogu pogodno da se upotrebljavaju u obliku neke farmaceutske kompozicije, pa stoga farmaceutske kompozicije koje se sastoje od kombinacije definisane gore, zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem i/ili ekscipijentom, predstavljaju sledeći aspekt ovog pronalaska.
Pojedine komponente takvih kombinacija se mogu ordinirati ili sekvencijalno ili simultano, u odvojenim ili kombinovanim farmaceutskim kompozicijama, bilo kojim pogodnim putem.
Ukoliko je ordiniranje sekvencijalno, prvo se ordinira bilo inhibitor HCV ili drugi terapeutski agens. Ukoliko je ordiniranje simultano, prvo se može ordinirati kombinacija, bilo u istoj ili u različitim farmaceutskim kompozicijama.
Kada su kombinovani u istoj formulaciji, podrazumeva se da oba jedinjenja moraju biti stabina i kompatibilna jedno prema drugom i sa drugim komponentama formulacije. Kada su formulisana odvojeno, ona se mogu dati u bilo kojoj prigodnoj formulaciji, na način koji je poznat u stanju tehnike za takva jedinjenja.
Sledeći primeri, koji nisu ogranučavajući, iiustruju ovaj pronalazak.
PRIMERI
Oni koji su verziraniu stanju tehnike znaju da kada se u reakcijama upotrebljavaju rastvarači da je poželjno da se koriste anhidrovani rastvarači. Pored toga, poželjno je da se reakcije obavljaju u inertnoj atmosferi, na primer, pod azotom ili argonom, prema potrebi.
Jedinjenja formule (I) i (I') se mogu dobiti sledećim postupcima ili bilo kojim postupkom koji je poznat verziranoj osobi u stanju tehnike.
Jedinjenja formule (I) vrste IX (R<a>= halogen, R<b>i R<c>= halogen, alkil, alkoksi, ili prsten) lako se dobijaju iz odgovarajućih jedinjenja bromida (III), ili odgovarajućih jedinjenja triflata (IV, gde je P = OTf), korišćenjem uslova koji su poznati verziranima u stanju tehnike. Na primer, konverzija III u odgovarajući pinakol boronat može da se obavi tretmanom sa nekim katalizatorom (na primer, PdCl2(dppf)), bazom (na primer, KOAc), izvorom bora (na primer, bis-pinakol-dibor), u rastvaraču (na primer, 1,4-dioksan), na toplo (na primer, 80T). Naknadni tretman sa nekom kiselinom (na primer, HCI), u smeši rastvarača (na primer, THF/voda), sa nekim hvatačem pinakola (na primer, benzenborna kiselina na polimernom nosaču) ili sa natrijum- perjodatom, daje IX. Dalje, oni koji su verzirani u stanju tehnike znaju da se nitro II može konvertovati u odgovarajući anilin, uz upotrebu redukcionih uslova, uključujući neki katalizator (na primer, 10% paladijum na ugljeniku), u nekom rastvaraču (na primer, THF), u atmosferi vodonika. Naknadna upotreba neke Sandmeyer-ove reakcije, uključujući neki oksidant (na primer, natrij u m-nitrit), neku kiselinu (na primer, HBr) i kupro-bromid, u rastvaraču (na primer, MeCN), daje III. Triflatna jedinjenja (IV, gde je P = OTf) mogu se generisati tretmanom odgovarajućeg fenolnog intermedijara IV (gde je P = H), sa nekim triflatnim reagensom (na primer, triflični anhidrid).
Jedinjenja II, III i IV su lako dostupna posle kuplovanja odgovarajućeg sulfonamida V (gde je R<a>= halogen) ili sa nekim nitro-fluoroarenom (VI) ili sa bromo bornom kiselinom (VII) ili sa bornom kiselinom zaštićenom sa fenolom (VIII, gde je P = benzil)). U prethodnom slučaju, direktan tretman V sa nekom bazom (na primer, LiHMDS ili kalijum-karbonatom), u rastvaraču (na primer, DMF), posle čega sledi reagovanje sa VI, daje odgovarajuće SNAR, proizvode premeštanja II. Pored toga, tretman sulfonamida Vsa nekom aril-bornom kiselinom, kao štosu VII ili VIII (gde je P = benzil), koristeći uslove Chan-Lam-ove reakcije kuplovanja, i uključujući neki izvor bakra (na primer, bakar(ll)acetat), neku bazu (na primer, trietilamin), i neki desikant (na primer, molekulska sita 3 ili 4A), u rastvaraču (na primer, DCM), daje odgovarajući bromid III ili intermedijar (IV) zaštićen sa fenolom (gde je P = benzil), što posle deprotekcije (na primer, hidrogenovanjem ove benzil grupe), daje fenolni intermedijar IV (gde je P =
H).
Biciklični oksaboril analozi, kao što je X, mogu se napraviti na analogan način. Na primer, kuplovanjem odgovarajućeg sulfonamida V (gde je R<a>= halogen) sa nekim nitro-fluoroarenom VI, u prisustvu neke baze (na primer, LiHMDS ili kalijum- karbonat), u rastvaraču (na primer, DMF), dajući jedinjenja kao što je XI. Nitro XI se može konvertovati u odgovarajući anilin XII (gde je X = H), korišćenjem redukcionih uslova, uključujući neki katalizator (na primer, 10% paladijum na ugljeniku), u nekom rastvaraču (na primer THF), u atmosferi vodonika. Odgovarajući anilin XII se može konvertovati u bromid XIII (X = H), pomoću neke Sandmeyer-ove reakcije, što je poznato verziranim u stanju tehnike, pri čemu se ovaj anilin XII tretira sa nekim oksidantom (na primer, natrijum-nitrit), nekom kiselinom (na primer, HBr) i kupro-bromidom, u rastvaraču (na primer, MeCN). Alternativno, anilin XII (gde je X = H) se može tretirati sa nekim elektrofilnim izvorom halogena (na primer, N-hloro-sukcinimidom), u nekom rastvaraču (na primer, MeCN), dajući odgovarajući halogenovani anilin XII (gde je X = Cl). Ovaj anilin se može zatim konvertovati u odgovarajući bromid XIII (gde je X = Cl), preko prethodno opisane Sandmeyer-ove reakcije. Estarska funkcionalnost intermedijara XIII (gde je X = H ili Cl) se može redukovati u odgovarajući benzil alkohol XIV (gde je P = H), pomoću niza raznih redukcionih agenasa (na primer, LiBhU), u nekom rastvaraču (na primer, THF). Protekciju ovog alkohola sa nekom od brojnih zaštitnih grupa (na primer, -MOM) može obaviti onaj ko je verziran u stanju tehnike, na primer tretmanom benzil alkohola XIV (gde je P = H) sa nekom bazom (na primer, DIPEA) i nekom zaštitnom grupom (na primer, MOM-CI), u nekom rastvaraču (na primer, THF), dajući zaštićen benilni alkohol XIV (gde je P = MOM). Ovaj bromid se može zatim konvertovati u odgovarajući boronski estar, što je poznato onima koji su verzirani u stanju tehnike. Na primer, konverzija XIV (gde je P = MOM) u odgovarajući pinakol boronat se može obaviti tretmanom sa nekim katalizatorom (na primer, PdCl2(dppf)), bazom (na primer, KOAc), izvorom bora (na primer, bis-pinakol-dibor), u rastvaraču (na primer, 1,4-dioksan), na toplo (na primer, 80°C). Naknadni tretman sa nekom kiselinom (na primer, HCI), u rastvaraču (na primer, THF) uklanja i pinakol estar i zaštitnu grupu MOM, pri čemu se formira biciklični oksaboril analog X.
Na sličan način opisanom gore, jedinjenja vrste XV se mogu dobiti direktno tretmanom jedinjenja formule V sa jedinjenjima XVI, u prisustvu neke baze (na primer, natrijum-hidrid ili LHMDS), u rastvaraču (na primer, THF). Konverzija dobijenog bromida u jedinjenja formule XVI se može obaviti načinom koji je analogan konverziji jedinjenja III u jedinjenje IX.
Borne kiseline vrste XVII su dostupne preko alkilovanja odgovarajućeg fenolnog intermedijara IV (gde je P=H) sa 2-(hlorometil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom), u prisustvu neke baze (na primer, K2CO3) u nekom pogodnom rastvaraču (na primer, DMF). Uklanjanje pinakolne grupe, pod ovde opisanim uslovima, daje odgovarajuće borne kiseline XVII. Oni koji su verzirani u stanju tehnike znaju da su benzilne borne kiseline vrste XVIII dostupne iz odgovarajućih boronskih estara vrste IX, ili iz odgovarajućih bromida vrste III. Na primer, tretman odgovarajuće zaštićenog pinakol boronskog estra IX sa L1CH2CI, u odgovarajućem rastvaraču (na primer, THF), na niskoj temperaturi (na primer, -78°C), kao što je opisano u literaturi (na primer, uJ. Med. Chem.2010, 53, 7852) daje odgovarajući benzil boronski estar XVIII (gde je R<đ>= H). Alternativno, odgovarajući benzil boronski estri vrste XVIII (gde je R<d>= H), mogu se dobiti iz odgovarajuće supstituisanih aril bromida vrste III, preko izmene halogen-metal, korišćenjem nekog pogodnog alkil-litijuma (na primer, tBuLi), u nekom pogodnom rastvaraču (na primer, THF), na niskoj temperaturi (na primer, - 78°C), posle čega sledi dodavanje 2-(hlorometil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana). Alternativno, odgovarajući benzil boronski estri vrste XVIII mogu se dobiti iz odgovarajuće supstituisanih aril bromida vrste III, preko unakrsnog kuplovanja, katalizovanog sa Pd, aril bromida sa odgovarajuće supstituisanim bis-boronskim estrom, kao što je XIX (gde je R<d>= alkil, benzil), kao što je opisano u literaturi (na primer, uJ. Am. Chem. Soc.2010, 132, 11033).
Ciklični oksaborili, vrste XX (gde je R<e>= H, alkil), mogu se dobiti na više načina, kao što je opisano u literaturi. Na primer, reakcija bis-pinakol borana (B2pin2) do a,6-nezasićenih estara (na primer, gde je R<f>= OMe), amida (na primer, gde je R<f>= NMe2), i ketona (na primer, gde je R<f>= alkil), vrste XXII, u prisustvu nekog metalnog katalizatora (na primer, CuCI ili Rh(Phebox) XXIII), kao što je opisano u literaturi (J.Org. Chem.2011, 76, 3997 iliChem. Commun.2009, 5987) daje intermedijare vrste XXI, koji posle redukcije tog estra, amida, ili ketona i uklanjanja pinakola daje odgovarajuće ciklične oksaborile XX (gde je R<e>= H, alkil).
Ovi regioizomerni ciklični oksaborili XXIV i XXV se lako dobijaju hidroborovanjem odgovarajućih alkena (XXVI i XXVII, respektivno), korišćenjem standardnih uslova koji su opisani u literaturi.
SINTEZE INTERMEDIJARA
Intermedijar 2: 5- ciklopropil- 2-( 4- fluorofenil)- N- metil- 6-( metilsulfonamido) benzofuran-3- karboksamid
Korak 1: metil 2-( 4- fluorofenil)- 5- hidroksi- 1- benzofuran- 3- karboksilat
U osušenim staklenim sudovima i u atmosferi azota, meša se anhidrovani cink-hlorid (25 g, 183 mmol) u anhidrovanom metanolu (60 mL), pa se zatim zagreva na temperaturi 75°C. U jednoj porciji se doda metil 4-fluorobenzoilacetat (39.6 g, 202 mmol), a zatim, tokom 4 h, sledi ukapavanje rastvora p-benzohinona (19.83 g, 183 mmol) u anhidrovanom dietiletru (500 mL). Ovo se obavlja uz simultanu destilaciju etra iz reakcione smeše, tako da zapremina reakcije ostaje približno konstantna (temperatura kupatila se održava na 140°C, tako da se temperatura reakcije kreće od početnih 75°C, pa postepeno raste do maksimalnih 115°C). Posle 2.5 h od početka dodavanja benzohinona, doda se još metanola (20 mL), da se olakša mešanje. Po završetku dodavanja benzohinona nastavi se još 1 h sa zagrevanjem reakcione smeše na 100°C (interna temperatura). Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, pa se raspodeli između vode (500 mL) i etilacetata (800 mL). Iz dvofaznog rastvora ukloni se nerastvorni talog filtriranjem, pa se zatim organski sloj odvoji, osuši (Na2S04), filtrira i ispari pod vakuumom. Braon ostatak se suspenduje u toplom dihlorometanu (-225 mL), pa se dobijena smeša ostavi da stoji u frižideru sledećih 18 h. Dobijeni talog se profiltrira i odvoji od tamnobraon rastvora, opere sa malom zapreminom dihlorometana i zatim osuši pod vakuumom, dajući metil 2-(4-fluorofenil)-5-hidroksi-1-benzofuran-3-karboksilat. LCMS(m/z,ES<+>) = 285 (M-1).
Korak 2: metil 2-( 4- fluorofenil)- 5-[( 1- metiletil) oksi]- 1- benzofuran- 3- kafa^
Smeša metil 2-(4-fluorofenil)-5-hidroksi-1-benzofuran-3-karboksilata (18.86 g, 65.9 mmol), izopropil bromida (24.74 mL, 264 mmol) i cezijum-karbonata (42.9 g, 132 mmol) u suvom N-metil-2-pirolidonu (191 mL) meša se 20 h na 60°C, pod azotom. Dobijena gusta suspenzija se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa se zatim, uz snažno mešanje, dodaje 7% rastvor amonijka u vodi (200 mL). Ova smeša se ekstrahuje heptanom (700 mL), pa se zatim odvoji vodena faza. U organsku fazu se doda etilacetat (-100 mL), dobijena smeša se mućka, pa zatim osuši iznad Na2S04 i ispari, dajući braon ulje koje preko noći iskristaliŠe. Ovaj materijal se rekristališe iz vrućeg metanola, talog se sakupi filtriranjem, opere metanolom i konačno osuši pod vakuumom, dajući metil 2-(4-fluorofenii)-5-[(1-metiletil)oksi]-1-benzofuran-3-karboksilat. LCMS( m/ z,ES<+>) = 329 (M+1). Matični rastvor, zaostao posle prve rekristalizacije daje dodatak šarže metil 2-(4-fluorofenil)-5-[(1-metiletil)oksi]-1-benzofuran-3-karboksilata.
Korak 3: metil 2-( 4- fiuorofenil)- 5-[( 1- metiletiI) oksi]- 6- nitro- 1- benzofuran- 3- karboksilat
Rastvoru metil 2-(4-fluorofenil)-5-[(1-metiletil)oksi]-1-benzofuran-3-karboksilata (6.16 g, 18.76 mmol) u hloroformu (22 mL), na -15°C, u kapima se dodaje hladan rastvor 70% azotne kiseline (11 mL, 172 mmol) u hloroformu (22 mL). Posle 1 h mešanja na 0°C, reakciona smeša se opere vodom (50 mL), pa se organska faza odvoji pomoću hidrofobne filter cevi i zatim ispari pod vakuumom, dajući braon čvrst ostatak. Ovaj ostatak se triturira sa metil terc-butiletrom (25 mL), a zaostali svetložuti prah se profiltrira, opere sa heptanom i osuši pod vakuumom, dajući metil 2-(4-fluorofenil)-5-[(1-metiletil)oksi]-6-nitro-1-benzofuran-3-karboksilat. LCMS( m/ z,ES<+>) = 764 (2M+ NH4)<+.>
Korak 4: metil 2-( 4- fluorofenil)- 5- hidroksi- 6- nitro- 1- benzofuran- 3- karboksilat
Mešanom rastvoru metil 2-(4-fluorofenil)-5-[(1-metiletil)oksi]-6-nitro-1-benzofuran-3-karboksilata (5.237 g, 14.03 mmol) u suvom dihlorometanu (70 mL), na -15°C, u atmosferi azota, tokom 30 min se dodaje 1 M rastvor bor-trihlorida u dihlorometanu (23.85 mL, 23.85 mmol), uz pomoć špric-pumpe. Reakciona smeša tamnobraon-crvene boje se prespe na led (-250 mL). Ostavi se da se led istopi, pa se smeša ekstrahuje sa dihlorometanom (~450 mL). Organska faza se odvoji pomoću hidrofobne filter-cevi, pa ispari pod vakuumom, dajući metil 2-(4-fluorofenii)-5-hidroksi-6-nitro-1-benzofuran-3-karboksilat. 1H NMR (d6-DMSO): 5 10.97 (1H, br. s), 8.34 (1 H, s), 8.07 (2H, dd), 7.67 (1 H, s), 7.43 (2H, t), 3.86 (3H, s).
Korak 5: metil 2-( 4- fluorofenil)- 6- nitro- 5-{[( trifluorometil) silfonit] oksi)- 1- benzofu
karboksilat
U ledom ohlađenu, mešanu smešu metil 2-(4-fluorofenil)-5-hidroksi-6-nitro-1-benzofuran-3-karboksilata (4.915 g, 14.84 mmol) i 4-(dimetilamino)piridina (0.181 g, 1.484 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (130 mL), pod azotom, doda se trietilamin (3.10 mL, 22.26 mmol), a zatim anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (3.76 mL, 22.26 mmol). Posle 50 min na 0°C, doda se voda, pa se odvoji organski sloj. Vodena faza se ekstrahuje sa još dihlorometana, a kombinovane organske faze se operu sa 2M HCI i vodom. Organska faza se zatim osuši pomoću hidrofobne filter cevi, pa ispari, dajući metil 2-(4-fluorofenil)-6-nitro-5-{[(trifluorometil)silfonil]oksi}-1-benzofuran-3-karboksilat. LCMS(m/z,ES<+>) = 481 (M+ NH4)<+>.
Korak 6: metil 5- ciklopropil- 2-( 4- fluorofenil)- 6- nitro- 1- benzofuran- 3- kaitoksM
Mešaju se zajedno metil 2-(4-fluorofenil)-6-nitro-5-{[(trifluorometil)silfonil]oksi}-1-benzofuran-3-karboksilat (7.12 g, 15.37 mmol), ciklopropilborna kiselina (2.19 g, 25.5 mmol), kalijum-fluorid (3.26 g, 56.1 mmol), natrijum-bromid (1.75 g, 17.01 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.85 g, 0.736 mmol), pod azotomin, u smeši toluena (90 mL) i vode (2.25 mL), pa se 18 h zagrevaju na 100°C. Reakciona smeša se ohladi, razblaži sa etilacetatom i opere sa vodom. Odvoji se organska faza, osuši pomoću hidrofobne filter cevi i ispari pod vakuumom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom, eluira preko silikagela, sa gradijentom 0-5% etilacetata u cikloheksanu. Frakcije koje sadrže proizvod se ispare pod vakuumom, dajući metil 5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-6-nitro-1-benzofuran-3-karboksilat. LCMS(m/z,ES<+>) = 728 (2M+ NH4)<+>.
Korak 7: metil 6- amino- 5- ciklopropil- 2-( 4- fluorofenil)- 1- benzofuran- 3- karboksilat
Rastvor metil 5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-6-nitro-1-benzofuran-3-karboksilata (3.175 g, 8.94 mmol) u etilacetatu (250 mL), koji sadrži 2M HCI (17 kapi), meša se 16 h sa 10% paladijumom na ugljeniku (0.951 g, 0.894 mmol), u atmosferi vodonika. Reakciona smeša se profiltrira kroz Ceiite, a filtrat se ispari pod vakuumom, dajući tamnozeleni talog. Ovaj se rastvori u dihlorometanu, opere sa rastvorom natrijum-bikarbonata, odvoji kroz hidrofobnu fritu, zatim ispari do suva, pa pa prečisti fleš hromatografijom, uz eluiranje kroz silikagel, sa gradijentom 0-30% etilacetata u cikloheksanu. Kombinuju se odgovarajuće frakcije i ispare pod vakuumom, dajući metil 6-amino-5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-1-benzofuran-3-karboksilat. LCMS( m/ z,ES<+>) = 326 (M+H+).
Kora/c 8: metil 6-[ bis( metilsilfonil) amino]- 5- ciklopropil- 2-( 4- fluorofenil)- 1- benzofuran- 3^
karboksilat
Rastvor metil 6-amino-5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-1 -benzofuran-3-karboksilata (1.96 g, 6.02 mmol) i trietilamina (2.52 mL, 18.07 mmol) u suvom dihlorometanu (40 mL) ohladi se (kupatilo sa ledom) na 0°C, pa zatim tretira sa metansulfonil hloridom (1.174 mL, 15.06 mmol). Reakcija se zatim na 0°C (kupatilo sa ledom) meša 2 h. Doda se voda (100 mL), a organska faza se 3 puta ekstrahuje sa dihlorometanom, osuši korišćenjem hidrofobne frite i isapri do suva, dajući metil 6-[bis(metilsilfonil)aminoJ-5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-1-benzofuran-3-karboksilat. LCMS( m/ z,ES<+>) = 482 (M+
H<+>).
Korak 9: 5- ciklopropiI- 2-( 4- fluorofenil)- 6-{( metilsilfonil) amino]- 1 - benzofuran- 3-
karboksilna kiselina
Tretira se suspenzija metil 6-[bis(metilsilfonil)amino]-5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-1-benzofuran-3-karboksilata (2.88 g, 5.98 mmol) u etanolu (50 mL) i vodi (25 mL) sa kalijum-hidroksidom (6.71 g, 120 mmol), pa se 1 h zagreva pod refluksom (suspenzija prelazi u rastvor tokom zagrevanja). Reakcija se koncentriše pod vakuumom, doda se voda (100 mL), a rastvor se zakiseli sa 2M HCI (50 mL). Dobijeni talog se profiltrira, opere sa 0.5 M HCI, pa zatim rastvori u metanolu. Ovaj rastvor se ispari do suva, pa dva puta azeotropira sa toluenom, dajući 5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-6-[(metilsilfonil)amino]-1-benzofuran-3-karboksilnu kiselinu. LCMS( m/ z,ES<+>) = 390 (M+
H<+>).
Korak 10: 5- ciklopropil- 2-( 4- fluorofenil)- N- metil- 6-( meti! sulfonamido) benzofuran- 3-
karboksamid
Meša se rastvor 5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-6-[(metilsilfonil)amino]-1-benzofuran-3-karboksilne kiseline (2.52 g, 6.47 mmol), HATU (2.95 g, 7.77 mmol) i trietilamina (1.984 mL, 14.24 mmol) u suvom dihlorometanu (100 mL), na sobnoj temperaturi, tokom 1 h, pa se zatim tretira sa metilaminom (16.18 mL, 32.4 mmol). Ovaj rastvor se zatim 4 h meša na sobnoj temperaturi, pod azotom, a za to vreme se stvori talog. Reakcija se razblaži sa dihlorometanom (300 mL) i rastvorom natrijum-bikarbonata (200 mL), pa se meša 10 min. Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj ekstrahuje sa još dihlorometana (150 mL). Kombinovane organske faze se operu rastvorom soli (200 mL), osuše pomoću hidrofobne frite i ispare do suva, dajući beličastu čvrstu supstancu. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (eluiranje sa 0-100% etilacetat/cikloheksan, a zatim sa 10% metanol/dihlorometan), dajući belu čvrstu supstancu. Ova supstanca se rastvori u vrućoj smeši metanol-hloroform (10% v/v), pred-adsorbuje na siiikagelu, pa prečisti fleš hromatografijom (0-10% metanol/dihlorometan), dajući 5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-[(metilsilfonil) amino]-1-benzofuran-3-karboksamid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9.30 (br s, 1 H) 8.42 (q, 1 H) 7.88 - 7.98 (m, 2 H) 7.60 (s, 1 H) 7.37 (t, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 3.06 (s,
3 H) 2.83 (d, 3 H) 2.23 - 2.36 (m, 1 H) 0.93 - 1.05 (m, 2 H) 0.65 - 0.74 (m, 2 H). LCMS(m/z,ES<+>) = 403 (M+ H<+>). Primer 15: 6-( N-( 7- hloro- 1- hidroksi- 1, 3- dihidrobenzo[ clf1, 21oksaborol- 5-il) metilsulfonamido)- 5- ciklopropil- 2-( 4- fluorofenil)- N- metilbenzofuran- 3- karboksamid
Korak 1: metil 5-( N-( 5- ciklopropil- 2-( 4- fluorofenil)- 3-( metilkarbamoil) benzofuran- 6- il) metilsulfonamido)- 2- nitrobenzoat
Rastvor 5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(metiisulfonarnido)benzofuran-3-karboksamid (1.0 g, 2.49 mmol), metil 5-fluoro-2-nitrobenzoata (0.99 g, 4.97 mmol), i kalijum-karbonata (1.03 g, 7.45 mmol) u HMPA (6.2 mL) meša se 3 dana na 60°C. Rastvor se razblaži sa EtOAc i vodom, a organski sloj se opere sa rastvorom soli, osuši (Na2SCM), filtrira, ispari i prečisti hromatografijom na silikagelu (0-80% EtOAc/heksani), dajući naslovljeno jedinjenje (1.33 g, 92%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) 5 ppm 7.99 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.50 (dd, J=9.09, 2.64 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 5.80 (d, J=4.59 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 3.02 (d, J=4.98 Hz, 3 H), 1.91 (tt, J=8.37, 5.31 Hz, 1 H), 1.01 (br. s., 1 H), 0.89 (br. s., 1 H), 0.73 - 0.85 (m, 1 H), 0.58 (br. s., 1 H).
Korak 2: metil 2- amino- 5-( N-( 5- ciklopropil- 2-( 4- fluorofenil)- 3-( metilkarbamoil) benzofuran- 6- il) metilsulfonamido) benzoat
Rastvor metil 5-(N-(5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilkarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)-2-nitrobenzoata (1.33 g, 2.29 mmol) i 10% Pd/C (katalizator) u MeOH (20 mL) meša se 1,5 h u atmosferi vodonika (1 bar). Rastvor se profiltrira kroz Celite i ispari, dajući naslovljeno jedinjenje (1.26 g, kvantitativno), kao svetložutu čvrstu supstancu, koja se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3: metil 2- amino- 3- hloro- 5-( N-( 5- ciklopropil- 2-( 4- fluorofenil)- 3-( metilkarbamoit) benzofuran- 6- il) metilsulfonamido) benzoat
Rastvor metil 2-amino-5-(N-(5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilkarbamoil) benzofuran-6-il)metilsulfonamido)benzoata (1.60 g, 2.91 mmol) i NCS (0.39 g, 2.91 mmol) u 80 mL CHsCN meša se 30 min na 40°C. Doda se još NCS (0.39 g, 2.91 mmol), a reakciona smeša se zagreva dodatnih 30 min na 40°C, ispari na silikagelu, pa prečisti hromatografijom na silikagelu (0-70% EtOAc/heksani), dajući naslovljeno jedinjenje (1.29 g, 76%) kao svetloružičastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) 6 ppm 8.00 (d, J=2.54 Hz, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.65 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.15 - 7.22 (m, 2 H), 6.36 (br. s., 2 H), 5.85 (d, J=4.78 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 2.98 (d, J=4.88 Hz, 3 H), 2.15 - 2.30 (m, 1 H), 0.31 -1.11 (m, 4H).
Korak 4: metil 2- bromo- 3- hloro- 5-( N-( 5- ciklopropil- 2-( 4- fluorofenil)- 3-( metilkarbamoil) benzofuran- 6- il) metilsulfonamido) benzoat
Doda se natrijum-nitrit (0.17 g, 2.42 mmol), na 0°C, u rastvor metil 2-amino-3-hloro-5-(N-(5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilkarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)benzoata (1.29 g, 2.20 mmol) u acetonitrilu (7.3 mL) i 48% vodenom rastvoru HBr (7.3 mL), na 0°C, pa se reakciona smeša 30 min meša na 0°C, doda se bakar(l)bromid (0.38 g, 2.64 mmol), a dobijeni rastvor se 30 min zagreva na 50°C. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, pa razblaži sa EtOAc i vodom. Organski sloj se opere sa rastvorom soli, osuši (Na2S04), filtrira, ispari i prečisti hromatografijom na silikagelu (0-50% EtOAc/heksani), dajući naslovljeno jedinjenje (1.24 g, 86%) kao belu penu. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) 5 ppm 7.86 - 7.93 (m, 2 H), 7.50 - 7.63 (m, 4 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 5.79 (br. s., 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 3.01 (d, J=4.88 Hz, 3 H), 1.94 - 2.04 (m, 1 H), 0.76 -1.09 (m, 3 H), 0.55 (br. s., 1 H).
Korak 5: 6-( N-( 4- bromo- 3- hloro- 5-(( metoksimetoksi) metil) fenil) metilsulfonamido)-5- ciklopropil- 2-( 4Jluorofenil)- N- metilbenzofuran- 3- karboksamid
Rastvor LiBH4(2.85 mL, 5.71 mmol) (2M u THF) u kapima se dodaje, na 0°C, u rastvor metil 2-bromo-3-hloro-5-(N-(5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilkarbamoil) benzofuran-6-il)metilsulfonamido)benzoata (1.24 g, 1.90 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (13.5 mL) i metanolu (1.3 mL). Reakciona smeša se 1 h meša na 0°C, pa tretira sa 1 M NaOH. Reakciona smeša se razblaži sa EtOAc i vodom. Organski sloj se opere sa rastvorom soli, osuši (Na2S04), filtrira i ispari. Ovaj sirovi alkohol se razmuti u THF (14 mL). Dodaju se DIEA (1.0 mL, 5.71 mmol) i MOM-CI (0.36 mL, 4.76 mmol), a reakciona smeša se preko noći meša na 50°C. Doda se zasićeni rastvor NaHC03a smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se opere sa rastvorom soli, osuši (Na2S04), filtrira, ispari i prečisti hromatografijom na silikagelu (0-50% EtOAc/heksani), dajući naslovljeno jedinjenje (1.08 g, 85%) kao belu penu.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) 5 ppm 7.86 - 7.93 (m, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.42 (d, J=2.83 Hz, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 5.80 (br. s., 1 H), 4.73 (s, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 3.01 (d, J=4.98 Hz, 3 H), 2.05 - 2.14 (m, 1 H), 0.75 -1.11 (m, 3 H), 0.58 (br. s., 1 H).
Korak 6: 6-( N-( 7- hloro- 1- hidroksi- 1, 3- dihidrobenzo[ c][ 1, 2] oksaborol- 5-
il) metilsulfonamido)- 5- ciklopropil- 2-( 4- f! uorofenil)- N- m
Rastvor 6-(N-(4-bromo-3-hloro-5-((metoksimetoksi)metil)fenil)metilsulfonamido)-5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-N-metilbenzofuran-3-karboksamida (0.25 g, 0.38 mmol), kalijum-acetata (0.15 g, 1.50 mmol), adukta PdCI2(dppf)-CH2CI2(0.031 g, 0.038 mmol), bis(pinakolato)dibora (0.29 g, 1.13 mmol) u 1,4-dioksanu (3.75 mL), degasira se, produvava azotom i 15 h zagreva na 90°C. Reakciona smeša se razblaži sa EtOAc i vodom, filtrira kroz Celite i ispari. Braon ostatak se rastvori u THF (5 mL) i 1 M HCI (5 mL), a dobijeni rastvor se 4 h zagreva na 70°C. Doda se MeOH (2 mL), a rastvor se još 15 h zagreva na 70°C, pa razblaži sa EtOAc i vodom. Organski sloj se opere sa rastvorom soli, osuši (Na2S04), filtrira, ispari i prečisti hromatografijom na silikagelu (100% EtOAc do 10% MeOH/CH2CI2), dajući naslovljeno jedinjenje kao bistro ulje. Doda se MeOH, a talog se sakupi filtriranjem pod vakuumom, opere sa MeOH i osuši, dajući naslovljeno jedinjenje (0.0831 g, 39%) kao svetlomrku čvrstu supstancu. Filtrat se prečisti hromatografijom na reversnoj fazi (5-100% CH3CN/H20 (0.1% mravlja kiselina)), dajući dodatak šarži naslovljenog jedinjenja (0.0146 g, 7%) u obliku bele čvrste supstance. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9.17 (s, 1 H), 8.50 (d, J=4.68 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.94 - 8.02 (m, 2 H), 7.37 - 7.46 (m, 3 H), 7.28 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.22 (S, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 3.47 (s, 3 H), 2.84 (d, J=4.59 Hz, 3 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 0.98 (br. s., 1 H), 0.82 (br. s., 2 H), 0.49 (br. s., 1 H). LCMS(m/z,ES<+>) = 569.2 (M+H<+>).
Referentni primer 32: Biološka aktivnost
Test na bazi replikona ćelija Luciferaze
Postupak
Prebaci se po 150 uL 1 mM polaznog rastvora svakog od testiranih jedinjenja, u DMSO, u prvu kolonu mikroploče sa 96 bazenčića, čija dna imaju V-oblik, dajući 200-struku gornju koncentraciju u zahtevanom nizu razblaženja. U preostalim redovima, u svaki bazenčić, koji sadrži 100 uLDMSO, se dodaju alikvoti od 50 pL, Što daje niz razblaženja 1:3 u deset tačaka. Kolone 11 i 12 sadrže samo DMSO, za pozitivnu i negativnu kontrolu, respektivno. Prebaci se 10 uL iz svakog bazenčića u 90 uL medijuma DMEM (Invitrogen #41965-039), sa dodatkom 5 vol% seruma telećeg fetusa, 1 vol% rastvora ne-esencijalnih aminokiselina, 100 jedinica/mL penicilina, 100 ug/mL streptomicina i 2mM L-glutamina, dajući 20-struku gornju koncentraciju u željenoj seriji razblaživanja.
Pripreme se suspenzije iz kultura ćelija Huh-7, stabilno transficiranih sa sub-genomskim replikonima HCV NS3-NS5B, svakog genotipa 1 b (ET sub-soj su opisali Pietschmann.T., Lohmann, V., Kaul, A., Krieger, N., Rinck, G., Rutter, G., Strand, D. i Bartenschlager, R., uJournall ofVirology,2002, 76,4008-4021), genotipa 1a (sub-soj 1.19 konstuisan u laboratoriji iz H77 SG-Neo, koji sadrži adaptivne mutacije P1496L i S2204I, kao što su opisali Blight, K.J., McKeating, J.A., Marcotrigiano, J., i Rice, CM. uJournal of Virology,2003, 77, 3180-3190), genotipa 1b C316N (konstruisan u laboratoriji pomoću usmerene na mesto mutageneze gena NS5B u sub-soju ET), ili genotipa 1a C316Y (konstruisan u laboratoriji pomoću usmerene na mesto mutageneze gena H77 SG-Neo, koji sadrži adaptivne mutacije P1496L i S2204I, kao što su opisali Blight, K.J., McKeating, J.A., Marcotrigiano, J., i Rice, CM. uJournal of Virology,2003, 77, 3180-3190) povezanih sa reporeter genom luciferaze svitca. Monoslojevi koji se pribliižavaju konfluenciji, odvoje se iz balona za narastanje, uz pomoć rastvora versene-tripsin, pa se ove ćelije resuspenduju u medijumu testa, koji sadrži DMEM. Doda se 95 uL suspenzije, koja sadrži ili 15,000 ćelija (genotipa 1 b replikona luciferaze) ili 20,000 ćelija (genotipa 1 a replikona luciferaze) u sve bazenčiće ploče sa 96 bazenčića (Perkin Elmer, #6005686), izuzimajući kontrolu medijuma u koloni 12 u testiranoj ploči. Suspenzija ćelija se dozira sa 5 uL rastvora jedinjenja, pa se ploča inkubira 48 h, na 37°C u atmosferi 5% CO2.
Za određivanje toksičnosti, ćelije na jednoj ploči su tretirane sa reagensom Cell Titer Glo (Promega, #G7573). Rastvor reagensa Cei! Titer Glo, pripremljen je u skladu sa instrukcijama proizvođača, pa je u svaki bazenčić dodato po 100 uL. Zatim se očitava luminiscencija ploče na čitaču Envision.
Za određivanje potencijala, pripremi se rastvor Steadv Glo (Promega, #E2550), u skladu sa instrukcijama proizvođača, pa se u svaki bazenčić doda po 100 uL. Posle inkubacije od 20 min, očitava se luminiscencija ploče na čitaču Envision.
Analiza podataka
Toksičnost: Vrednosti luminescencije iz bazenčića, dobijene u duplikatu, su uprosečene preko procenta srednje absorbancije u bazenčićima sa jedinjenjem, prema slobodnoj kontroli, kako bi se odredila uporedna vitalnost ćelija. Citotoksičnost jedinjenja se iskazuje ili preko najniže koncentracije pri kojoj je opaženo značajno smanjenje vitalnosti, ili kao 50% toksične koncentracije (CCIDso), koja se određuje iz grafika koji predstavlja procenat citotoksinosti u odnosu na koncentraciju jedinjenja, korišćenjem aktivnosti baze (softver IDBS) sa fitovanjem krive pomoću modula XC50.
Potencijal: Vrednosti luminiscencije iz svih bazenčića bez jedinjenja, koji sadrže ćelije, se uproseče, tako da se dobije vrednost pozitivne kontrole. Ova vrednost srednje luminiscencije iz bazenčića bez jedinjenja, koji nisu dobili ćelije, koristi se za dobijanje vrednosti negativne kontrole (osnovne). Uzmu se očitavanja iz bazenčića za svaku koncentraciju jedinjenja, pa posle oduzimanja srednje osnovne vrednosti od svih vrednosti, iskazuju se kao procenat signala pozitivne kontrole. Kvantitativna mera i specifično smanjenje signala luciferaze u prisustvui nekog leka je direktna mera inhibicije replikona. Koristi se test BioAssav Enterprise (CamebridgeSoft) sa modulom XC50 za fitovanje krive, da bi se prikazala kriva procenta inhibicije u zavisnosti od koncentracije jedinjenja, i odredila vrednost 50% inhibitorne koncentracije (ECso) za posmatrano jedinjenje. Vrednost ECsoje efektivna koncentracija, to jest koncentracija jedinjenja pri kojoj se opaža 50% od maksimalnog efekta. Uzimaju se prosečne vrednosti ECso za dve identične ploče. Ovi rezultati su prikazani u Tabeli 1, kao vrednosti ECso za genotipove (GT) 1a, 1b, 1b316N i 1a 316Y. Tabela 1
Referentni primer 33
Farmakokinetika
Farmakokinetička ispitivanjain vivoobavljena su na miševima, pacovima, psima i majmunima soja cvnomolgus, da bi se odredilo izlučivanje iz krvi, oralno izlaganje i i biodostupnost (%F). Rastvorene doze ovih jedinjenja su ordinirane intravenozno, kroz katetere, ili oralno, kljukanjem. Sakupljani su uzorci krvi u sledećim vremenima (n=2 ili 3/puta/vrsta): 0.083 (samo IV), 0.167 (samo IV), 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, i 24 h. Ne-kompatrmentalni farmakokinetički parametri su određivani korišćenjem softvera Phoenix VVinnonlin 6.1 (Pharsight, Mountain View, CA). Biodostupnost oralne formulacije za svako jedinjenje izračunavana je kao odnos oralne doze, normalizovane preko AUCinf prema intravenoznoj dozi normalizovanoj preko AUCinf. Rezultati su prikazani u Tabeli 2.

Claims (5)

1. Jedinjenje, naznačeno time, što ga predstavlja metil 5-(N-(5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-3-{metilkarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)-2-nitrobenzoat, koje ima strukturu
2. Jedinjenje, naznačeno time, što ga predstavlja metil 2-amino-5-(N-{5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilkarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)benzoat, koji ima strukturu
3. Jedinjenje, naznačeno time, što ga predstavlja metil 2-amino-3-hloro-5-{N-(5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilkarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)benzoat, koje ima strukturu
4. Jedinjenje, naznačeno time, što ga predstavlja metil 2-bromo-3-hloro-5-(N-{5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilkarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)benzoat, koje ima strukturu
5. Jedinjenje, naznačeno time, što ga predstavlja 6-(N-(4-bromo-3-hloro-5-((metoksimetoksi)metil)fenil)metilsulfonamido)-5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-N-metilbenzofuran-3-karboksamid, koje ima strukturu
RS20161131A 2011-08-19 2012-08-10 Jedinjenja benzofurana za tretiranje infekcija sa virusom hepatitisa c RS55462B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161525440P 2011-08-19 2011-08-19
US201261650681P 2012-05-23 2012-05-23
PCT/US2012/050268 WO2013028371A1 (en) 2011-08-19 2012-08-10 Benzofuran compounds for the treatment of hepatitis c virus infections
EP12826498.3A EP2744332B1 (en) 2011-08-19 2012-08-10 Benzofuran compounds for the treatment of hepatitis c virus infections

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55462B1 true RS55462B1 (sr) 2017-04-28

Family

ID=47746761

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20161131A RS55462B1 (sr) 2011-08-19 2012-08-10 Jedinjenja benzofurana za tretiranje infekcija sa virusom hepatitisa c

Country Status (38)

Country Link
US (2) US8927593B2 (sr)
EP (2) EP2744332B1 (sr)
JP (2) JP6367712B2 (sr)
KR (1) KR101913800B1 (sr)
CN (1) CN103732065B (sr)
AR (1) AR087563A1 (sr)
AU (1) AU2012299295B2 (sr)
BR (1) BR112014002845A2 (sr)
CA (1) CA2844086A1 (sr)
CL (2) CL2014000393A1 (sr)
CO (1) CO6862153A2 (sr)
CR (1) CR20140078A (sr)
CY (1) CY1118399T1 (sr)
DK (1) DK2744332T3 (sr)
DO (1) DOP2014000034A (sr)
EA (1) EA032841B1 (sr)
ES (1) ES2611731T3 (sr)
HR (1) HRP20161743T1 (sr)
HU (1) HUE030300T2 (sr)
IL (1) IL230487B (sr)
IN (1) IN2014CN00572A (sr)
JO (1) JO3281B1 (sr)
LT (1) LT2744332T (sr)
MA (1) MA35443B1 (sr)
ME (1) ME02588B (sr)
MX (1) MX354676B (sr)
PE (1) PE20141201A1 (sr)
PH (1) PH12014500385A1 (sr)
PL (1) PL2744332T3 (sr)
PT (1) PT2744332T (sr)
RS (1) RS55462B1 (sr)
SG (1) SG10201606883QA (sr)
SI (1) SI2744332T1 (sr)
SM (2) SMT201700028T1 (sr)
TW (1) TWI538915B (sr)
UY (1) UY34274A (sr)
WO (1) WO2013028371A1 (sr)
ZA (1) ZA201401020B (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2744342B1 (en) 2011-08-17 2019-04-24 GlaxoSmithKline LLC Therapeutic methods
PE20141201A1 (es) 2011-08-19 2014-10-03 Glaxo Group Ltd Compuestos de benzofurano para el tratamiento de infecciones por el virus de hepatitis c (hcv)
EP3218486A1 (en) * 2014-11-10 2017-09-20 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Combination long acting compositions and methods for hepatitis c
EP3218485A1 (en) 2014-11-10 2017-09-20 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Long acting pharmaceutical compositions for hepatitis c
KR20180006522A (ko) 2016-07-07 2018-01-18 삼성디스플레이 주식회사 액정 조성물 및 이를 포함하는 액정 표시 장치
US11738088B2 (en) 2016-08-01 2023-08-29 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Boryl ethers, carbonates, and cyclic acetals as oxidatively-triggered drug delivery vehicles
WO2018160878A1 (en) * 2017-03-02 2018-09-07 Assembly Biosciences, Inc. Cyclic sulfamide compounds and methods of using same
KR102523513B1 (ko) * 2018-01-17 2023-04-18 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Pi4kiii베타 억제제
EP4049680A4 (en) * 2019-10-25 2024-01-10 Sumitomo Pharma Co., Ltd. NEW SUBSTITUTED CONDENSED RING CONNECTION
CN111026203B (zh) * 2019-12-02 2021-01-26 宁波德晶元科技有限公司 一种适用于真空热水壶的加热控制方法与系统

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
WO2001002601A2 (en) * 1999-07-07 2001-01-11 Du Pont Pharmaceuticals Company Cell-based assay systems for examining hcv ns3 protease activity
US6699835B2 (en) 2001-01-25 2004-03-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Formulation of boronic acid compounds
CN1731993A (zh) 2002-11-01 2006-02-08 维洛药品公司 苯并呋喃化合物、组合物以及治疗和预防丙型肝炎病毒感染及相关疾病的方法
AU2006349612A1 (en) 2005-12-01 2008-05-02 Wyeth Anthranilic acid derivatives useful in treating infection with Hepatitis C virus
CA2642583C (en) 2006-02-16 2016-08-23 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as anti-inflammatory agents
US8106031B2 (en) * 2006-05-02 2012-01-31 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Hydrolytically-resistant boron-containing therapeutics and methods of use
US20070286822A1 (en) 2006-06-12 2007-12-13 Anacor Pharmaceuticals Inc. Compounds for the Treatment of Periodontal Disease
JP4827986B2 (ja) * 2007-06-08 2011-11-30 マンカインド コーポレ−ション ＩＲＥ−１αインヒビター
GB0719366D0 (en) * 2007-10-03 2007-11-14 Smithkline Beecham Corp Compounds
BRPI0907885A2 (pt) * 2008-02-14 2015-07-21 Hoffmann La Roche Compostos antiviras hetrocíclicos
EP2187893A4 (en) 2008-03-06 2012-02-22 Anacor Pharmaceuticals Inc SMALL BORON-CONTAINING MOLECULES AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS
WO2009137500A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Wyeth 6-substituted benzofuran compounds to treat infection with hepatitis c virus
WO2009137493A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Wyeth 2-substituted benzofuran compounds to treat infection with hepatitis c virus
TW201008933A (en) 2008-08-29 2010-03-01 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pyrimidine compounds
WO2010027975A1 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
WO2011050284A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Glaxosmithkline Llc Pyrazolylpyridine antiviral agents
WO2011103063A1 (en) 2010-02-19 2011-08-25 Glaxo Group Limited Therapeutic compounds
WO2011106929A1 (en) 2010-03-02 2011-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of hepatitis c virus ns5b polymerase
WO2011106986A1 (en) 2010-03-02 2011-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of hepatitis c virus ns5b polymerase
AR080433A1 (es) 2010-03-02 2012-04-11 Merck Sharp & Dohme Derivados de benzofurancarboxamidas utiles para tratar o prevenir infecciones por vhc y composiciones farmaceuticas que los contienen.
TW201221131A (en) * 2010-11-18 2012-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2011329486A1 (en) 2010-11-18 2013-04-18 Glaxo Group Limited Compounds
EP2744342B1 (en) * 2011-08-17 2019-04-24 GlaxoSmithKline LLC Therapeutic methods
WO2013025975A1 (en) * 2011-08-17 2013-02-21 Glaxosmithkline Llc Combination treatments for hepatitis c
PE20141201A1 (es) 2011-08-19 2014-10-03 Glaxo Group Ltd Compuestos de benzofurano para el tratamiento de infecciones por el virus de hepatitis c (hcv)

Also Published As

Publication number Publication date
TWI538915B (zh) 2016-06-21
US9682999B2 (en) 2017-06-20
WO2013028371A1 (en) 2013-02-28
PH12014500385A1 (en) 2020-06-22
AU2012299295A1 (en) 2014-02-20
PT2744332T (pt) 2017-01-24
MX354676B (es) 2018-03-15
KR20140054287A (ko) 2014-05-08
ZA201401020B (en) 2020-11-25
KR101913800B1 (ko) 2018-11-01
EA201490213A1 (ru) 2014-07-30
CL2017000293A1 (es) 2017-10-06
EP2744332A1 (en) 2014-06-25
IL230487B (en) 2019-06-30
CO6862153A2 (es) 2014-02-10
US20130237501A1 (en) 2013-09-12
EA032841B1 (ru) 2019-07-31
DOP2014000034A (es) 2014-06-01
CL2014000393A1 (es) 2014-08-01
AU2012299295B2 (en) 2016-03-31
MA35443B1 (fr) 2014-09-01
SG10201606883QA (en) 2016-10-28
SMT201700028B (it) 2017-03-08
HUE030300T2 (en) 2017-04-28
PE20141201A1 (es) 2014-10-03
JP2017125010A (ja) 2017-07-20
DK2744332T3 (en) 2017-01-16
US8927593B2 (en) 2015-01-06
BR112014002845A2 (pt) 2017-02-21
PL2744332T3 (pl) 2017-03-31
ME02588B (me) 2017-06-20
UY34274A (es) 2013-04-05
ES2611731T3 (es) 2017-05-10
IL230487A0 (en) 2014-03-31
HRP20161743T1 (hr) 2017-02-24
EP2744332A4 (en) 2015-01-14
IN2014CN00572A (sr) 2015-04-03
AR087563A1 (es) 2014-04-03
LT2744332T (lt) 2017-01-10
JP2014527529A (ja) 2014-10-16
CN103732065B (zh) 2016-10-26
SMT201700028T1 (it) 2017-03-08
TW201321390A (zh) 2013-06-01
US20150080343A1 (en) 2015-03-19
JP6367712B2 (ja) 2018-08-01
CY1118399T1 (el) 2017-06-28
JO3281B1 (ar) 2018-09-16
MX2014001989A (es) 2014-02-27
CN103732065A (zh) 2014-04-16
CR20140078A (es) 2014-03-20
SI2744332T1 (sl) 2017-01-31
EP3199531A1 (en) 2017-08-02
EP2744332B1 (en) 2016-10-26
CA2844086A1 (en) 2013-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55462B1 (sr) Jedinjenja benzofurana za tretiranje infekcija sa virusom hepatitisa c
AU2011329486A1 (en) Compounds
WO2011103063A1 (en) Therapeutic compounds
US10238678B2 (en) Therapeutic methods
HK1193321A (en) Benzofuran compounds for the treatment of hepatitis c virus infections
HK1193321B (en) Benzofuran compounds for the treatment of hepatitis c virus infections
AU2015203011B2 (en) Therapeutic methods
UA113854C2 (xx) 6-(N-(7-ХЛОРО-1-ГІДРОКСИ-1,3-ДИГІДРОБЕНЗО[с][1,2]ОКСАБОРОЛ-5-ІЛ)МЕТИЛСУЛЬФОНАМІДО)-5-ЦИКЛОПРОПІЛ-2-(4-ФЛУОРОФЕНІЛ)-N-МЕТИЛБЕНЗОФУРАН-3-КАРБОКСАМІД