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MX2014001989A - Compuestos de benzofurano para el tratamiento de infecciones por el virus de hepaticis c (hcv). - Google Patents

Compuestos de benzofurano para el tratamiento de infecciones por el virus de hepaticis c (hcv).

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MX2014001989A
MX2014001989A MX2014001989A MX2014001989A MX2014001989A MX 2014001989 A MX2014001989 A MX 2014001989A MX 2014001989 A MX2014001989 A MX 2014001989A MX 2014001989 A MX2014001989 A MX 2014001989A MX 2014001989 A MX2014001989 A MX 2014001989A
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MX
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methyl
phenyl
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fluoro
cyclopropyl
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MX2014001989A
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MX354676B (es
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Pek Yoke Chong
John F Miller
John Brad Shotwell
Andrew James Peat
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
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Publication date
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Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of MX2014001989A publication Critical patent/MX2014001989A/es
Publication of MX354676B publication Critical patent/MX354676B/es

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Abstract

La presente invención proporciona los compuestos de la fórmula (I): y las sales de los mismos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y el uso de estos compuestos en el tratamiento o en la prevención de infecciones virales, tales como las infecciones por el virus de hepatitis C (HCV), y las enfermedades asociadas con esas infecciones. (ver Fórmula).

Description

COMPUESTOS DE BENZOFURANO PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES POR EL VIRUS DE HEPATITIS C (HCVi Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos útiles como agentes antivirales, específicamente como inhibidores del virus de hepatitis C (HCV), a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y al uso de estos compuestos en el tratamiento o en la prevención de infecciones virales, tales como infecciones por el virus de hepatitis C (HCV), y enfermedades asociadas con esas infecciones.
Antecedentes de la invención La infección con el virus de hepatitis C (HCV) es una causa importante de las enfermedades hepáticas humanas a través de todo el mundo. La infección crónica con el virus de hepatitis C (HCV) está asociada con la enfermedad crónica del hígado, cirrosis, carcinoma hepatocelular, e insuficiencia hepática. El virus de hepatitis C (HCV) es un miembro de hepacivirus de la familia Flaviviridae de virus de RNA que afecta a los animales y a los seres humanos. El genoma es un solo filamento de RNA de aproximadamente 9.6 kilobases, y consiste en un marco de lectura abierta que codifica una poliproteína de aproximadamente 3,000 aminoácidos flanqueada por regiones no traducidas en ambos extremos 5' y 3' (UTR 5' y 3'). La poliproteína sirve como el precursor para cuando menos 10 proteínas virales separadas críticas para la réplica y el ensamble de las partículas virales de la progen ie. La organización de las proteínas estructurales y no estructu rales en la poliproteína del virus de hepatitis C (HCV) es como sigue: C-E 1 -E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b. Aunque la patolog ía de la infección por el virus de hepatitis C (HCV) afecta principalmente al h ígado, el virus se encuentra en otros tipos de células en el cuerpo, incluyendo los linfocitos de sangre periférica.
El virus de hepatitis C (HCV) es un agente causante importante de la hepatitis posterior a la transfusión y de la hepatitis esporádica. La infección por el virus de hepatitis C (HCV) es insidiosa en una alta proporción de portadores crónicamente infectados e infecciosos que pueden no experimentar ningún síntoma cl ín ico du rante muchos años. Una estimación de 1 70 millones de portadores crónicos en todo el mundo están en riesgo de desarrollar la enfermedad hepática.
Debido al alto g rado de variabilidad en los antígenos superficiales virales, a la existencia de múltiples genotipos virales, y a la especificidad demostrada de inmunidad , es poco probable el desarrollo de una vacuna de éxito en el futuro cercano. El alfa-interferón, solo o en combinación con ribavirina, se ha utilizado ampliamente para el tratamiento de la infección crónica por el virus de hepatitis C (HCV) . Sin embargo, el tratamiento del virus de hepatitis C (HCV) con interferón con frecuencia se ha asociado con efectos secundarios adversos, tales como fatiga, fiebre, escalofríos, dolor de cabeza , leucopenia, trombocitopenia , efectos psiquiátricos y los trastornos asociados, fenómenos autoinmunes y los trastornos asociados, y disfunción de la tiroides. La ribaviri na, un inhibidor de la deshidrogenasa de 5'-monofosfato de inosina (I M PDH), potencia la eficacia del I FN-alfa en el tratamiento del virus de hepatitis C (HCV). A pesar de la introducción de la ribavirina , más del 50 por ciento de los pacientes no eliminan el virus con la terapia estándar actual de interferón-alfa (I FN) y ribavirina .
Recientemente, con la introducción del interferón pegilado, han mejorado los índices de respuesta tanto inicial como sostenida , y el tratamiento de combinación de Peg-I FN con ribavirina constituye el estándar de oro para la terapia . Sin embargo , persisten los efectos secundarios asociados con la terapia de combinación. La ribavirina provoca una hemolisis significativa en el 1 0 al 20 por ciento de los pacientes tratados con las dosis actualmente recomendadas, y el fármaco es tanto teratogén ico como embriotóxico. Adicionalmente, un número sustancial de los pacientes no responden con una red ucción sostenida en la carga viral , y existe u na clara necesidad de una terapia antiviral más efectiva para la infección por el virus de hepatitis C (HCV) .
Se están siguiendo un número de planteamientos para combatir el virus. Éstos incluyen , por ejemplo, la aplicación de los oligon ucleótidos anti-sentido o ribozimas para inh ibir la réplica del virus de hepatitis C (HCV) . Adicionalmente, los compuestos de bajo peso molecular que inhiben directamente las proteínas del virus de hepatitis C (HCV) e interfieren con la réplica viral, se consideran como estrateg ias atractivas pa ra controla r la infección por el virus de hepatitis C (HCV) . Entre los objetivos virales , se considera que la proteasa/helicasa de NS3/4a y la polimerasa de RNA dependiente del R NA de NS5b, son los objetivos virales más prometedores para los nuevos fármacos.
Basándose en lo anterior, existe una necesidad significativa de nuevos fármacos efectivos para el tratamiento de las infecciones causadas por el virus de hepatitis C (HCV) .
Breve descri pción de la invención La presente invención proporciona compuestos de benzofurano sustituido en la posición 6 con una fracción que contiene boro, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, métodos de síntesis y uso de estos compuestos en el tratamiento y/o en la prevención de infecciones virales, tales como infecciones por flavivirus, por ejemplo, i nfecciones por el virus de hepatitis C (HCV).
Descri pción detallada de la invención La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) : en donde: R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo, -CN, -CF3i -O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, y -O-heteroarilo opcionalmente sustituido por halógeno; R1 es -C(0)OH, -C(0)NHR5 o heterociclilo; R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -C(H)F2, -CF3, u -OR6; R3 es -S(0)2R70 -C(0)R7; R4 es: (a) heteroarilo sustituido con B(R8)-(R9), XB(R8)-(R9), OXB(R8(R9), B (R8)-(R9)-(R12), XB(R8)R9)-(R12) o Het opcionalmente sustituido con hidroxilo o hidroxi-alquilo; y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(H)F2, -CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxi-alquilo, amino-alquilo, -C(0)NH2, -C(0)OH, -C(O) NHR5, -S(0)2 R6, -S(0)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC (O)R10, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y heterociclilo; (b) arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con B(R8)- (R9), XB(R8)-(R9), OXB(R8(R9), B (R8)-(R9)-(R12), XB(R8)R9)-(R12) o Het opcionalmente sustituido con hidroxilo o hidroxi-alquilo; y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(H)F2> -CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hid roxilo, hid roxi-alq uilo, amino-alquilo, -C(O) NH2, -C(0)O H , -C(0)N HR5, -S(0)2 R6, -S(0)2N H2, -CN , -OCF3, -OR6, -N R 0R1 1 , -NHC(0) R10, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y heterociclilo ; o (c) Het opcionalmente sustituido con u no o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del g ru po que consiste en halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono , -C(H)F2, -CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hid roxilo, hidroxi-alq uilo, amino-alquilo, -C(0) NH2, -C(0)OH , -C(0)N HR5, -S(0)2 R6, -S(0)2N H2, -CN , -OCF3, -OR6, -N R10R1 1 , -NHC(0)R10, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y heterociclilo; Het es u n anillo heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros o un sistema de anillos heterocíclico bicíclico de 8 a 1 1 miembros, cualquier anillo del cual está ya sea saturado, parcialmente saturado o insatu rado, el cual puede estar opcionalmente benzo-fusionado si es monocíclico, o el cual puede estar opcionalmente espiro-fusionado, y en donde cada Het consiste en uno o más átomos de carbono, y un átomo de boro y uno o más átomos de oxígeno; un átomo de boro, un átomo de oxígeno, y un átomo de nitrógeno; o un átomo de boro y uno o más átomos de nitrógeno; R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, u -OR6; R6 es alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo, o amino-alquilo; R8 R9, y R12 son cada uno independientemente hidroxilo, alcoxilo, o amino-alquilo; o R8 y R9, o R8, R9, y R12 junto con el átomo de boro con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 14 miembros, comprendiendo este anillo átomos de carbono, y opcionalmente uno o más heteroátomos, los cuales pueden ser N u O; el anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo, amino-alquilo, amino, oxo, C(0)OH, C(0)OXOR13, C(O)N(R10)-(R11), N(R10)-(R11), y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en hidroxilo, amino, halógeno, C(0)OH, C(0)N(R10)-(R1 ), y N(R10)-(R11); R 0 y R 1 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R13 es alcoxilo; X es alquileno u -O-alquileno, en donde el alquileno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(H)F2, -CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxi-alquilo, amino-alquilo, -C(O) NH2, -C(0)OH, -C(0)NHR5, -S(0)2 R6, -S(0)2NH2l -CN, -OCF3, -OR6' -NR10R11 , -NHC(0)R10, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; m es 1 , 2, ó 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El término "alquilo" se refiere a u na cadena de hidrocarburo recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, a menos que se especifique de otra manera. Por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sig nifica un alquilo de cadena recta o ramificada que contiene cuando menos 1 , y cuando mucho 6, átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo", como se utiliza en la presente, incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo normal , butilo normal, pentilo normal, hexilo normal, isobutilo, isopropilo, terbutilo y 1 , 1 -dimetil-propilo.
El término "alquileno" se refiere a un radical de hidrocarburo divalente de cadena recta o ramificada , que tiene de preferencia de uno a diez átomos de carbono, a menos que se especifique de otra manera . Los ejemplos de "alq uileno", como se utiliza en la presente, incluyen , pero no se limitan a , metileno, etileno, propileno normal, butileno normal , y similares.
El término "alcoxilo" se refiere a un g rupo alcoxilo de cadena recta o ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono significa un grupo alcoxilo de cadena recta o ramificada que contiene cuando menos 1 , y cuando mucho 6, átomos de carbono. Los ejemplos de "alcoxilo", como se utiliza en la presente, incluyen , pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, prop-1 -oxilo, prop-2-oxilo, but-1 -oxilo, but-2-oxilo, 2-metil-prop-1 -oxilo, 2-metil-prop-2-oxilo, pentoxilo y hexiloxilo.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a u n átomo de flúor (flúor, F) , cloro (cloro, Cl), bromo (bromo, Br) o yodo (iodo, I).
El término "H idroxilo" se refiere a un radical o a u n sustituyente de la fórm ula O H .
El término "cicloalq uilo" se refiere a u n grupo cíclico saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono del anillo (a menos que se especifique de otra manera). Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "arilo" se refiere a una fracción aromática carbocíclica (tal como fenilo o naftilo) que contiene el número especificado de átomos de carbono, en particular de 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de los radicales de arilo incluyen , pero no se limitan a , fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, fenantrenilo, tetrahidro-naftilo, indanilo, fenantridin ilo, y similares. A menos que se indique de otra manera, el término "arilo" también incluye cada posible isómero de posición de un radical de hidrocarburo aromático, tal como en 1 -naftilo, 2-naftilo, 5-tetrahidro-naftilo, 6-tetrahid ro-naftilo, 1 -fenantridinilo, 2-fenantridinilo, 3-fenantridinilo, 4-fenantridinilo, 7-fenantridinilo, 8-fenantridinilo, 9-fenantridinilo y 1 0-fenantridinilo. Los ejemplos de los radicales de arilo incluyen , pero no se limitan a , fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, fenantrenilo, tetrahid ro-naftilo, indanilo, fenantridinilo, y similares.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical de anillo policíclico o monocíclico aromático, bicíclico, o carbocíclico de 5, 6, 8, 9, ó 10 miembros que contiene de cinco a veinte átomos de carbono, de preferencia de cinco a diez átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono del anillo , de preferencia de uno a cuatro, están cada uno reemplazados por un heteroátomo, tal como N , O , y S . Los grupos heteroarilo preferidos incluyen los heteroarilos monocíclicos de 5 a 6 miembros y los heteroarilos bicíclicos de 8 a 1 0 miembros. También se incluye dentro del alcance del término un grupo en donde u n anillo que contiene heteroátomo no aromático se fusiona con u no o más anillos aromáticos, tales como en un indolinilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidro-qu inolinilo, en donde el radical o el punto de unión está sobre el anillo q ue contiene heteroátomo no aromático. Las fracciones de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a , piridina, pirazina , tiazol , tiofeno, oxadiazol, oxazol, pirimidina , piridazina , triazol, tetrazol , benzodioxol, benzofu rano, benzodioxina, indol, bencimidazol, benzofurano, indol, indazol, isoindol , benzotiofeno, benzotiazol , benzoxazol, bencisoxazol, bencisotiazol, benzotriazol, furopiridina , furopirimidina, furopiridazina , furopirazina , furotriazina, pirrolo-piridina, pirrolo-pirimidina, pirrolo-piridazina , pirrolo-pirazina, pirrolo-triazina, tieno-piridina, tieno-pirimidina , tieno-piridazina, tieno-pirazina , tieno-triazina, tiazolo-piridina, tiazolo-pirimidina , tiazolo-piridazina, tiazolo-pirazina, tiazolo-triazina, oxazolo-piridi na , oxazolo-pirimidina, oxazolo-piridazina , oxazolo-pirazina , oxazolo-triazina , imidazo-piridina, imidazo-pirimidina, imidazo-piridazina , imidazo-pirazina , imidazo-triazina, pirazolo-piridina, pirazolo-pirimidina, pirazolo-piridazina, pirazolo-pirazina , pirazolo-triazina , triazolo-piridina, triazolo-pirimid ina , triazolo-piridazina , triazolo-pirazina, quinolina, naftiridina, quinoxalina , quinazolina , isoqu inolina, cinolina , pirido-piridazina, pirido-pirimidina , pirido-pirazina, pirazino-pirazina, pteridina, pirazino-piridazina, pirimido-piridazina , pirimido-pirimidina, imidazotiazol y tiazolo-oxazol . Todos los isómeros de los grupos heteroarilo anteriores están dentro del alcance de esta invención. Cada grupo heteroarilo se puede unir en cualquier átomo de carbono del an illo, o se puede uni r a través de nitrógeno cuando el nitrógeno es parte de un anillo de 5 miembros.
El término "heteroátomo" sig nifica nitrógeno, oxígeno, o azufre, e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno, tal como N(O) {N+-0 } y azufre, tal como S(O), y S(0)2, y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico.
El término " Het" se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros o un sistema de anillos heterocíclico bicíclico de 8 a 1 1 miembros, cualquier anillo del cual está ya sea saturado, parcialmente satu rado o ¡nsaturado, el cual puede estar opcionalmente benzo-fusionado si es monocíclico, o el cual puede estar opcionalmente espiro-fusionado, y cada Het consiste en uno o más átomos de carbono, y un átomo de boro y uno o más átomos de oxígeno; un átomo de boro, un átomo de oxígeno, y u n átomo de nitrógeno; o un átomo de boro y uno o más átomos de nitrógeno. El Het se puede unir en cualquier átomo de carbono o átomo de nitrógeno, en el entendido de que la unión da como resultado la creación de una estructura estable. Cuando el Het tiene sustituyentes , se entiende que los sustituyentes se pueden unir a cualquier átomo en el anillo, en el entendido de que resulte una estructura q u ímica estable. Los Het preferidos son oxaborolanilo, benzoxaborolilo, y di irobenzoxaborolilo.
El término "heterociclilo" se refiere a u n anillo heterocíclico monociclico de 3 a 7 miembros, el cual está ya sea saturado, parcialmente saturado o insaturado. Cada heterociclilo consiste en uno o más átomos de carbono, y uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno, o azufre. El heterociclilo se puede unir en cualq uier átomo de carbono o átomo de nitrógeno, en el entendido de que la unión da como resu ltado la creación de u na estructura estable. Cuando el heterociclilo tiene sustituyentes, sé entiende q ue los sustituyentes se pueden u nir a cualquier átomo en el an illo, en el entendido de que resulte una estructura química estable. El heterociclilo preferido es imidazolilo.
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se describe anteriormente, en donde R es uno o dos halógenos.
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se describe anteriormente, en donde R1 es -C(0) N H R5.
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se describe anteriormente, en donde R2 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se describe anteriormente, en donde R3 es -S(0)2R7, en donde R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se describe anteriormente, en donde R4 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con B(R8)-(R9), en donde R8 y R9 son ambos hidroxilo, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, -CN, -C(H)F2 y -CF3 La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se describe anteriormente, en donde R4 es heteroarilo sustituido con B(R8)-(R9), en donde R8 y R9 son ambos hidroxilo, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, -CN, -C(H)F2 y -CF3.
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se describe anteriormente, en donde R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se describe anteriormente, en donde R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se describe anteriormente, en donde R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se describe anteriormente, en donde m es 1 .
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se describe anteriormente , en donde X es alquileno.
La presente invención proporciona u n compuesto de la fórmula (I ) , en donde R es halógeno; m es 1 ; R es -C(0) NHR5 en donde R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono ; R3 es -S(0)2R7 en donde R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R4 es arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono sustituido con B(R8)-(R9) o X(R8)-(R9) , en donde R8 y R9 son ambos hidroxilo; y en donde el arilo de 6 a 10 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con u no o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, -CN, -C(H) F2 y -CF3 La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , en donde R es halógeno; m es 1 ; R1 es -C(0)N H R5 en donde R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es -S(0)2R7 en donde R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R4 es heteroarilo sustituido con B(R8)-(R9) o X(R8)-(R9), en donde R8 y R9 son ambos hidroxilo , y en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, -CN, -C(H)F2 y -CF3 La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , en donde R es halógeno; m es 1 ; R es -C(0)N H R5 en donde R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es -S(0)2R7 en donde R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R4 es Het sustitu ido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hid roxilo -C N , y oxo La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , en donde R es halógeno; m es 1 ; R1 es -C(0)N HR5 en donde R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es cicloalq uilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es -S(0)2R7 en donde R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R4 es Het sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo , y -C N La presente invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I)' : en donde: R es F o Cl ; R1 es -C(0)N H R5; R2 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es -S(0)2R7 ; R4 es: (a) heteroarilo sustituido con B(R8)-(R9) o X B(R8)-(R9) , y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(H)F2, -CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxi-alquilo, amino-alquilo, -C(O) NH2, -C(0)OH, -C(0)NHR5, -S(0)2 R6, -S(0)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11 , -NHC(0)R10, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y heterociclilo; (b) arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con B(R8)-(R9) o XB(R8)-(R9), y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(H)F2, -CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxi-alquilo, amino-alquilo, -C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)NHR5, -S(0)2 R6, -S(0)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11 , -NHC(0)R10, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y heterociclilo; o (c) Het opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(H)F2, -CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxi-alquilo, amino-alquilo, -C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)NHR5, -S(0)2 R6, -S(0)2NH2l -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(0)R10, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y heterociclilo; Het es un anillo heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros o un sistema de anillos heterocíclico bicíclico de 8 a 11 miembros, cualquier anillo del cual está ya sea saturado, parcialmente saturado o insaturado, el cual puede estar opcionalmente benzo-fusionado si es monocíclico, o el cual puede estar opcionalmente espiro-fusionado, y en donde cada Het consiste en uno o más átomos de carbono , y u n átomo de boro y uno o más átomos de oxígeno; un átomo de boro, un átomo de oxígeno, y un átomo de nitrógeno; o un átomo de boro y uno o más átomos de nitrógeno; R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hid roxi-alquilo, o amino-alquilo; R8 y R9 son cada uno independientemente h idroxilo, alcoxilo, o amino-alquilo; o R8 y R9 junto con el átomo de boro con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 14 miembros, comprendiendo este anillo átomos de carbono, y opcionalmente uno o más heteroátomos, los cuales pueden ser N u O ; el anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independ ientemente seleccionados a parti r del grupo que consiste en alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo, amino-alquilo, amino, oxo, C(0)OH , C(0)OXOR13, C(O)N(R 0)-(R1 1 ) , N(R10)-(R ), y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cada u no de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en hidroxilo, amino, halógeno, C(0)OH , C(O) N(R 0)-(R 1 1 ) , y N(R10)-(R1 1 ) ; R1 0 y R1 1 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; R 3 es alcoxilo ; X es alquileno u -O-alquileno, en donde el alquileno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono , -C( H)F2, -C F3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hid roxilo, hidroxi-alqu ilo, amino-alq uilo, -C(O) NH2, -C(0)OH , -C(0)N HR5, -S(0)2 R6, -S(0)2N H2, -CN , -OCF3, -OR6, -N R1 0R1 1 , -N HC(0)R1 0 y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I)' como se describe anteriormente, en donde R4 es heteroarilo sustituido con B(R8)-(R9) o X B(R8)-(R9) , en donde R8 y R9 son cada uno independientemente hidroxilo, alcoxilo, o amino-alquilo; y en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, -CN, -C(H)F2, y -CF3.
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I)' como se describe anteriormente, en donde R4 es arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono sustituido con B(R8)-(R9) o X B(R8)-(R9) , en donde R8 y R9 son cada uno independientemente hidroxilo, alcoxilo, o amino-alquilo; y en donde el arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, -C N , -C(H) F2, y -C F3.
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I )' como se describe a nteriormente , en d onde R4 es Het opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono , -C(H)F2, -C F3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxi-alquilo, amino-alquilo, -C(O) N H2, -C(0)OH , -C(0)N HR5, -S(0)2 R6, -S(0)2N H2, -CN , -OCF3, -OR6, -N R10R1 1 , -NHC(0) R1 0, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y heterociclilo ; en donde Het es un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros o u n sistema de anillos heterocíclico bicíclico de 8 a 1 1 miembros, cualquier anillo del cual está ya sea saturado, parcialmente saturado o insaturado, en donde cada Het consiste en uno o más átomos de carbono, y un átomo de boro y uno o más átomos de oxígeno ; un átomo de boro, u n átomo de oxígeno, y un átomo de nitrógeno; o un átomo de boro y uno o más átomos de nitrógeno.
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I )' como se describe anteriormente, en donde R4 es Het opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(H)F2, -C F3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hid roxilo, hidroxi-alquilo y amino-alquilo, La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I)' como se describe anteriormente, en donde R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I)' como se describe anteriormente, en donde R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I)' como se describe anteriormente, en donde R8 y R9 son cada uno independientemente hidroxilo .
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I)' como se describe anteriormente, en donde X es alquileno.
La presente i nvención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o (I)' , en donde R8 y R9 junto con el átomo de boro con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 8 miembros; comprendiendo este anillo átomos de carbono, y u no o más átomos de oxígeno. Estos anillos de 5 a 8 miembros incluyen aquéllos formados a partir de pinanodiol, pinacol , perfluoro-pinacol , etilen-glicol, dietilen-glicol, catecol, 1 ,2,-ciclohexanodiol, 1 ,3-propanodiol , 2 ,3,-butanodiol, 1 ,2 ,-butanodiol , 1 ,4-butanodiol , glicerol , y dietanolamina .
La presente invención proporciona un compuesto seleccionado a partir del grupo q ue consiste en: ácido (2-cloro-4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzo-furan-6-il)-metil-sulfonamido)-fen il)-borónico; ácido (2-cloro-4-(N-(2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-3-(metil-carbamoil)-benzo-fu ran-6-il)-metil-sulfonamido)-fenil)-borónico; ácido 4-( N-(5-ciclopropil-2-(4-flu oro-fe n i l)-3-(metil-ca rbamoi I)-benzo-furan-6-il)-metil-sulfonamido)-fenil-borónico ; ácido 3-(N-(5-cicloprop i l-2-(4-flu oro-fe n i l)-3-(metil-ca rbamoi I)-benzo-furan-6-il)-metil-sulfonamido)-fenil-borónico; ácido 4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzo-furan-6-il)-metil-sulfonamido)-2-fluoro-fen¡l-borónico; ácido 4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzo-furan-6-il)-metil-sulfonamido)-3-fluoro-fenil-borónico; ácido 4-(N-(2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-3-(metil-carbamoil)-benzo-furan-6-il)-metil-sulfonamido)-2-fluoro-fenil-borónico; ácido 6-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzo-furan-6-il)-metil-sulfonamido)-piridin-3-il-borónico; ácido (4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzo-furan-6-il)-metil-sulfonamido)-2-(difluoro-metil)-fenil)-borónico; ácido (4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzo-fu ran-6-il)-metil-sulfonamido)-2-(trifluoro-metil)-fenil)-borónico; ácido (4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzo-furan-6-il)-metil-sulfonamido)-2 ,6-difluoro-fenil)-borónico; ácido (2-ciano-4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzo-furan-6-il)-metil-sulfonamido)-fen¡l)-borónico ácido 6-(N-(4-borono-3-cloro-fenil)-metil-su lfonamido)-2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-benzo-furan-3-carboxílico; ácido (4-(N-(3-carbamoil-2-(4-cloro-fen il)-5-ciclopropil-benzo-furan-6-il)-metil-sulfonamido)-2-cloro-fenil)-borónico; 6-(N-(7-cloro-1 -hid roxi-1 ,3-dihidro-benzo-[c]-[1 ,2]-oxaborol-5-il)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzo-furan-3-carboxamida; ácido (4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)- benzo-furan-6-il)-metil-sulfonamido)-2-(metil-sulfonil)-fenil)-borónico; 1-(2-cloro-4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzo-furan-6-il)-metil-sulfonamido)-fenil)-4-metil-2,6,7-trioxa-1-borabiciclo-[2.2.2]-octan-1 -i uro; ácido ((4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzo-furan-6-il)-metil-sulfonamido)-fenoxi)-metil)-borónico; ácido ((2-cloro-4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzo-furan-6-il)-metil-sulfonamido)-fenoxi)-metil)-borónico; 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-6-(N-(1 -hidroxi-1 ,3-dihidro-benzo-[c]-[1 ,2]-oxaborol-5-il)-metil-sulfonamido)-N-metil-benzo-furan-3-carboxamida; ácido (4-(N-(2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-3-(metil-carbamoil)-benzo-furan-6-il)-metil-sulfonamido)-2-ciano-fenil)-borónico; 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(N-(3-metil-4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-benzo-furan-3-carboxamida; ácido (2-cloro-4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzo-furan-6-il)-metil-sulfonamido)-fenetil)-borónico; 5-ciclopropil-6-(N-(7-fluoro-1 -hidroxi-1 ,3-dihidro-benzo-[c]- [1 ,2]-oxaborol-5-il)-metil-sulfonamido)-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzo-furan-3-carboxamida; 6-(N-(3-cloro-4-(2-hidroxi-1 ,2-oxaborolan-4-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzo-furan-3-carboxamida; ácido (3-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzo-furan-6-il)-metil-sulfonamido)-fenetil)-borónico; 6-(N-(3-cloro-4-(2-h idroxi-1 ,2-oxaborolan-5-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzo-furan-3-carboxamida; 6-(N-(3-cloro-4-(2-h idrox¡-1 ,2-oxaborolan-5-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-cic!opropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzo-furan-3-carboxamida, enantiómero 1 ; 6-(N-(3-cloro-4-(2-h idroxi-1 ,2-oxaborolan-5-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzo-furan-3-carboxamida , enantiómero 2; 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-6-(N-( 1 -hidroxi-3,4-dihidro-1 h-benzo-[c]-[1 ,2]-oxaborin in-6-il)-metil-sulfonamido)-N-metil-benzo-furan-3-carboxamida; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de las fórmulas (I ) y (I)' , en donde el anillo que contiene boro se enlaza directamente a la sulfonamida , demuestran una mayor estabilidad metabólica comparándose con los compuestos de las Publicaciones I nternacionales del PCT N úmeros PCT/US201 1 /024822 (WO201 1 /1 03063) , y PCT/US201 1 /024824 (WO2012/067663) , en donde el anillo que contiene boro está enlazado por medio de un enlazador de alquileno. Los estudios farmacocinéticos en rata , perro, y mono, indicaron que se mejoraba notoriamente la eliminación (Tabla 2) .
Ciertos compuestos de las fórmulas (I) y (I)' pueden existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo, pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diaestereómeros), y las mezclas de los mismos, se incluyen dentro del alcance de la presente invención. La invención también se extiende hasta los isómeros conformacionales de los compuestos de las fórmulas (I) y (I)', y a cualesquiera isómeros geométricos (c/'s y/o trans) de estos compuestos. Los compuestos racémicos se pueden separar utilizando HPLC de preparación y una columna con una fase estacionaria quiral, o bien se pueden resolver para proporcionar los enantiómeros individuales empleando los métodos conocidos por los expertos en este campo. En adición, Los compuestos intermediarios quirales se pueden resolver u utilizar para preparar los compuestos quirales de la invención.
Las mezclas diaestereoisoméricas de los compuestos de las fórmulas (I) y (I)' se pueden separar de acuerdo con los métodos bien conocidos en la literatura, por ejemplo, mediante HPLC de preparación o mediante purificaciones cromatográficas. Los compuestos racémicos se pueden separar utilizando HPLC de preparación y una columna con una fase estacionaria quiral, o bien se pueden resolver para proporcionar los enantiómeros individuales empleando los métodos conocidos por los expertos en este campo. En adición, los compuestos intermediarios quirales se pueden resolver y utilizar para preparar los compuestos quirales de la invención.
Se entiende que los compuestos de las fórmulas (I) y (I)' pueden existir en formas tautoméricas diferentes de aquélla mostrada en las fórmulas, y éstas también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
También se apreciará que los compuestos de la invención que existan como polimorfos, y mezclas de los mismos, están dentro del alcance de la presente invención.
La sustitución con isótopos, tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, un aumento de la vida media in vivo, o requerimientos de dosificación reducida, y, por consiguiente, se puede preferir en algunas circunstancias.
La presente invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I) o (I)', o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como se utiliza en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" significa un compuesto que es adecuado para su uso farmacéutico. El término "farmacéuticamente aceptable", cuando se utiliza en relación con un ingrediente que se pueda incluir en una composición farmacéutica para su administración a un paciente, se refiere a que ese ingrediente es aceptable en el sentido de ser compatible con cualesquiera otros ingredientes presentes en la composición farmacéutica, y que no es perjudicial para el receptor del mismo.
Las sales de los compuestos de las fórmulas (I) y (I)' que son adecuadas para utilizarse en medicina son aquéllas en donde el contra-ion es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales que tiene contra-iones no farmacéuticamente aceptables están dentro del alcance de la presente invención , por ejemplo, para utilizarse como intermediarios en la preparación de otros compuestos de la fórmula (I ) o (I)' y sus sales farmacéuticamente aceptables. Se apreciará que, para utilizarse en medicina , las sales de las fórmulas (I) y (I)' deben ser fisiológicamente (es decir, farmacéuticamente) aceptables.
Los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma de su base libre , o de las sales farmacéuticamente aceptables, de los solvatos farmacéuticamente aceptables, o de los ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En la presente invención también se incluyen los complejos de sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención también cubre las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas (I) y (I )' . Como se utiliza en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que conservan la actividad biológica deseada del compuesto objeto, y exhiben efectos toxicológicos indeseados m ín imos. Para una reseña sobre las sales adecuadas, véase Berge y colaboradores, J . Pharm. Sci. 1 977, 66, 1 -1 9. El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye tanto las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables como las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables. Estas sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final del compuesto, o mediante la reacción por separado del compuesto purificado en su forma de ácido libre o de base libre con una base o con un ácido adecuado, respectivamente. La sal se puede precipitar a partir de una solución , y se puede recolecta r med iante filtración , o se puede recuperar mediante la evaporación del solvente.
Por consig uiente, de acuerdo con u n aspecto adicional, la invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o (I)' , y las modalidades de la misma.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) o ( I)' pueden contener un grupo fu ncional ácido y, por consiguiente, pueden ser capaces de formar las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables mediante el tratamiento con una base adecuada . Una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable se puede formar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (I) o (I)' con u na base fuerte adecuada , opcionalmente en un solvente adecuado, tal como un solvente orgánico, para dar la sal de adición de base, la cual se puede aislar, por ejemplo, mediante cristalización y filtración . Las sales de base farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de amonio (por ejemplo, amonio o tetra-alq uil-amonio) , las sales de metales, por ejemplo , las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos (tales como hidróxidos, sodio, potasio, calcio o magnesio), aminas orgánicas (tales como tris [también conocida como trometamina o tris-(hidroxi-metil)-amino-metano] , etanol-amina, dietil-amina, trietanol-amina, colina , isopropil-amina, diciclohexil-amina o N-metil-D-glucamina), aminoácidos catiónicos (tales como arginina , Usina o histidina), o bases para sales insolubles (tales como proca ína o benzatina) .
En ciertas modalidades, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o (I)' pueden contener un grupo funcional básico y, por consiguiente, pueden ser capaces de formar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables mediante el tratamiento con un ácido adecuado. U na sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable se puede formar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (I) o (I)' con un ácido inorgánico fuerte adecuado (tal como ácido bromh íd rico, clorh ídrico, sulfú rico, nítrico , fosfórico o perclórico), o con un ácido orgánico fuerte adecuado, por ejemplo, ácidos sulfónicos [tales como ácido p-toluen-sulfónico, bencen-sulfónico, metan-sulfónico, etan-sulfónico, 2-hid roxi-etan-sulfónico, naftalen-su lfónico (por ejemplo, ácido 2-naftalen-sulfónico)] , ácidos carboxílicos (tales como ácido acético, propión ico, fumárico, maleico, benzoico, salicílico o succín ico) , aminoácidos aniónicos (tales como ácido glutámico o aspártico) , hid roxi-ácidos (tales como ácido cítrico , láctico, tartárico o glicólico), ácidos grasos (tales como ácido caproico, caprílico, decanoico, oleico o esteárico), o ácidos para sales insolubles (tales como ácido pamoico o resínico [por ejemplo, sulfonato de poliestireno]), opcionalmente en un solvente adecuado, tal como un solvente orgánico, para dar la sal , la cual usualmente se aisla , por ejemplo, mediante cristalización y filtración . En una modalidad , una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o (I)' es una sal de un ácido fuerte, por ejemplo, una sal de bromhidrato, clorhid rato, yodhidrato, sulfato, nitrato, perclorato, fosfato de ácido p-toluen-sulfónico, bencen-sulfónico o metan-sulfónico.
Será apreciado por los expertos en la materia que los ácidos borónicos orgánicos y/o sus ésteres de boronato orgánicos pueden formar sales de adición de complejo "ato" , tales como sales de adición de complejo de borato orgánico, en la presencia de reactivos formadores de complejos nucleofílicos adecuados. Los reactivos formadores de complejos nucleofílicos adecuados incluyen, pero no se limitan a , hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo , hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hid róxido de potasio, o fluoruro. Los ejemplos de las sales de adición de complejos de borato orgánicos y los métodos para su preparación serán fácilmente evidentes. Por ejemplo, una sal de adición de complejo de borato orgánico adecuada es un sal de de tri-hidroxi-borato orgánico de metal alcalino, tal como una sal de tri-hidroxi-borato orgánico de sodio. A manera de ilustración , las sales de adición de complejo de tri-hidroxi-aril-borato de sodio y de trihid roxi-alquil-borato de sodio y los métodos para su preparación , se describen en Cammidge, A. N . y colaboradores, Org . Lett. 2006, 8 , 4071 -4074. Las sales de adición de complejo "ato" farmacéuticamente aceptables , como se describen en la presente, también se consideran dentro del alcance de esta invención .
La presente invención proporciona las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de las fórmulas (I) y (I)', incluyendo las sales de ácidos, por ejemplo, las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetra-alquil-amonio y tris-(trometamina - tris-(hidroxi-metil)-amino-metano) , y similares, o las sales mono- o di-básicas con el ácido apropiado, por ejemplo , con los ácidos carboxílicos orgánicos, tales como los ácidos acético, láctico, tartárico, málico, isetiónico , lactobiónico y succínico; con los ácidos sulfónicos orgánicos, tales como los ácidos metan-sulfónico, etan-sulfónico, bencen-sulfónico y p-toluen-sulfónico, y con los ácidos inorgánicos, tales como los ácidos clorh ídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico, y similares.
La presente invención proporciona las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de u n compuesto de la fórmula (I) o (I)' , las cuales son las sales de una base fuerte, por ejemplo, las sales de sodio, lisina, amonio, N-metil-D-glucamina, potasio, colina, arginina (por ejemplo, L-arginina) o magnesio . En un aspecto adicional, la sal es sodio, lisina, amon io, N-metil-D-glucamina, potasio, colina o arginina (por ejemplo, L-arginina) .
Se pueden utilizar otras sales no farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, oxalatos, por ejemplo, en el aislamiento de los compuestos de la fórmula (I ) o (I)' , y se incluyen dentro del alcance de esta invención .
La invención incluye, dentro de su alcance, todas las posibles formas estequiométricas y no estequiométricas de las sales de los compuestos de las fórmulas (I) y (I )' .
Las sales de un compuesto de las fórmulas (I ) y (I)' se pueden preparar poniendo en contacto las cantidades estequiométricas apropiadas del ácido libre con la base apropiada en un solvente adecuado. El ácido libre de un compuesto de la fórmula (I) o (I)', por ejemplo, puede estar en solución con la base apropiada agregada como un sólido, o tanto el ácido libre de un compuesto de la fórmula (I) o (I)' como el ácido apropiado, pueden estar independientemente en solución .
Los solventes adecuados para solubilizar el ácido libre de un compuesto de la fórmula (I) o (I)' incluyen , por ejemplo, alcoholes, tales como isopropanol ; cetonas, tales como acetona; acetonitrilo, o tolueno. Si la base se va a agregar como una solución en un solvente, el solvente utilizado puede incluir acetona, metanol, o agua .
Las sales de un compuesto de la fórmula (I) o (I)' se pueden aislar en una forma sólida por med ios convencionales a partir de una solución de las mismas obtenida como se menciona anteriormente. Por ejemplo, se puede preparar una sal no cristalina mediante la precipitación a partir de una solución , el secado por aspersión , o el secado por congelación de las soluciones, la evaporación de una solución hasta obtener un cristal, el secado al vacío de aceites, o la solidificación de las fusiones obtenidas a partir de la reacción de la base libre y el ácido.
Las sales de un compuesto de las fórmu las (I) y ( I)' se pueden preparar mediante cristalización directa a partir de u n solvente, en donde la sal tenga una solubilidad limitada , o mediante trituración o la cristalización de otra manera de una sal no cristalina . Por ejemplo, se pueden utilizar solventes orgánicos, tales como acetona, acetonitrilo, butanona , 1 -butanol , etanol , 1 -propanol o tetrahidrofurano, o las mezclas de tales solventes. Se puede obtener un mayor rendimiento de las sales mediante la evaporación de algo o de todo el solvente, o mediante la cristalización a una temperatura elevada , seguida por un enfriamiento controlado, por ejemplo, en etapas. Se puede emplear un control cuidadoso de la temperatu ra de precipitación y la siembra para mejorar la reproducibilidad del proceso de producción y de la distribución de tamaños de partículas y de la forma del producto.
Los expertos en el campo de la qu ímica orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con los solventes en donde se hagan reaccionar o a partir de los cuales se precipiten o se cristalicen. Estos complejos son conocidos como "solvatos". Por ejemplo, u n complejo con ag ua se conoce como un "hidrato". Los solvatos de los compuestos de las fórmulas (I) y (I)' y los solvatos de las sales de los compuestos de las fórmulas (I) y (I)' se incluyen dentro del alcance de la presente invención .
Como se utiliza en la presente, el término "solvato" se refiere a un complejo de una esteq u iometría variable formado por un soluto (en esta invención , un compuesto de la fórm u la (I ) o (I)' , o una sal del mismo) , y un solvente. Los solventes para el propósito de la invención no pueden interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de los solventes adecuados incluyen agua , metanol, etanol y ácido acético. Más preferiblemente, el solvente utilizado es agua, y el solvato también puede ser referido como u n hidrato.
Los solvatos de los compuestos de las fórmulas (I) y (I)' que son adecuados para utilizarse en med icina , son aquéllos en donde el solvente es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, los solvatos que tengan solventes no farmacéuticamente aceptables están dentro del alcance de la presente invención , por ejemplo, para utilizarse como intermediarios en la preparación de otros compuestos de la fórmula (I) , y sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos.
Adicionalmente, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de las fórmulas (I ) y ( I)' , o de las sales y solvatos de los mismos, pueden existir en una o más formas polimórficas, las cuales se incluyen en la presente invención .
Los pro-fármacos de los compuestos de las fórmulas (I) y (I)' se incluyen dentro del alcance de la presente invención .
Será apreciado por los expertos en la materia que ciertos derivados protegidos de los compuestos de la fórmula (I) o (I)' , los cuales se pueden hacer antes de una etapa final de desprotección, pueden no poseer una actividad farmacológica como tales, pero, en ciertas instancias, se pueden administrar oralmente o parenteralmente, y posteriormente se pueden metabolizar en el cuerpo para formar los compuestos definidos en el primer aspecto, los cuales son farmacológicamente activos. Por consiguiente, estos derivados se pueden describir como "pro-fármacos". Todos los derivados protegidos y pro-fármacos de los compuestos definidos en el primer aspecto , se incluyen dentro del alcance de la invención.
Los ejemplos de los pro-fármacos adecuados para los compuestos de la presente invención se describen en Drugs of Today, Volumen 1 9, N úmero 9, 1 983, páginas 499 - 538, y en Topics in Chemistry, Capítulo 31 , páginas 306 - 316, y en "Desig n of Prodrugs" por H. Bundgaard , Elsevier, 1 985, Capítulo 1 (las divulgaciones de cuyos documentos se incorporan a la presente como referencia) . Los profármacos también se pueden elaborar med iante los métodos que se dan a conocer, por ejemplo, en las Patentes estadounidenses Números US 6,958, 31 9 y US 6,297,21 7. Será además apreciado por los expertos en la materia , q ue ciertas fracciones, conocidas por los expertos en este campo como "pro-fracciones ", por ejemplo, como son descritas por H . Bundgaard en "Desig n of Prodrugs" (la divulgación de cuyo documento se incorpora a la presente como referencia) , se pueden colocar sobre las fu ncionalidades apropiadas cuando estas funcionalidades están presentes dentro de los compuestos de la fórmula (I) o (I )' . Los pro-fármacos adecuados para los compuestos de la invención incluyen : ésteres, ésteres de carbonato, hemi-ésteres, ésteres de fosfato, nitro-ésteres , ésteres de sulfato, sulfóxidos , amidas, carbamatos, compuestos azoicos, fosfamidas, glicósídos, éteres, acétales , cetales, ésteres borónicos, y anh íd ridos de ácido borónico.
Los ésteres y los anh íd ridos de boronato incluyen aquéllos derivadas a partir de azúcares, tales como un monosacárido o disacárido, por ejemplo, glucosa , sacarosa , fructosa , xilitol , manitol y sorbitol. Estos ésteres borónicos se pueden preparar mediante cualquier método conocido por un experto en este campo, por ejemplo, como se describe en la literatura (véase "p-Boronophenylalanine Complexes with Fructose and Related Carbohydrates and Polyols", Publicación Internacional del PCT Número PCT/US00/07833), y "Cyclic Triolborates: Air- and Water-Stable Ate Complexes of Organoboronic Acids", Angew. Chem. Int. Editor 2008, 47, 928). Los ésteres borónicos y los anhídridos borónicos que llevan un átomo de nitrógeno enlazado a boro, también pueden ser preparados por los expertos en la materia, como se describe en la literatura (por ejemplo, véase "A Method for the Deprotection of Alkylpinacolyl Boronate Esters", J. Org. Chem. 2011, 76, 3571, y también "Chemoselective Suzuki Coupling of Diborylmethane for Facile Synthesis of Benzylboronates", Org. Letters 2011, 13, 3368).
Los ácidos borónicos se pueden convertir hasta los ésteres borónicos correspondientes por medio de su tratamiento con un alcohol (por ejemplo, etanol) o diol (por ejemplo, pinacol), en un solvente adecuado (por ejemplo, tolueno), con un agente de deshidratación (por ejemplo, tamices moleculares en polvo).
Se ha encontrado que los compuestos de la invención exhiben una actividad antiviral, específicamente una actividad inhibidora del virus de hepatitis C (HCV), y por consiguiente, pueden ser útiles en el tratamiento o en la prevención de infecciones virales, tales como las infecciones por el virus de hepatitis C (HCV), o las enfermedades asociadas con esas infecciones.
La presente invención proporciona u n compuesto de la fórmu la (I) o (I)' , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en terapia médica.
La presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula ( I) o (I )' , o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de infecciones virales, tales como las infecciones por el virus de hepatitis C (HCV) , y/o las enfermedades asociadas con esas infecciones.
La presente i nvención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o (I)' , o u na sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en el tratamiento y/o en la prevención de infecciones virales, tales como las infecciones por el virus de hepatitis C (HCV), y/o las enfermedades asociadas con esas infecciones.
La presente invención proporciona un método para el tratamiento o la prevención de infecciones virales, tales como las infecciones por el virus de hepatitis C (HCV) , o las enfermedades asociadas con esas infecciones, cuyo método comprende administrar a un sujeto , por ejemplo, a un ser h umano, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o (I)' , o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se apreciará que la eferencia en la presente a terapia o a tratamiento puede incluir, pero no se limita a, la prevención , retardo, profilaxis, y cu ra de la enfermedad . La presente invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones virales, tales como las infecciones por el virus de hepatitis C (HCV), así como las enfermedades asociadas con infecciones virales en huéspedes vivos. Será además apreciado que las referencias en la presente al tratamiento o a la profilaxis de la infección por el virus de hepatitis C (HCV) incluyen el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad asociada con el virus de hepatitis C (HCV), tal como fibrosis hepática , cirrosis y carcinoma hepatocelular.
La presente invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas para la prevención de infecciones virales, tales como las infecciones por el virus de hepatitis C (HCV), así como las enfermedades asociadas con infecciones virales en huéspedes vivos. Será además apreciado que las referencias en la presente a la prevención o profilaxis de la infección por el virus de hepatitis C (HCV) incluyen el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad asociada con el virus de hepatitis C (HCV) , tal como fibrosis hepática , cirrosis y carcinoma hepatocelular.
Los compuestos de las fórmulas (I) y (I )' se pueden elaborar mediante los procesos descritos en la presente, o mediante cualquier método conocido por los expertos en este campo.
La invención también incluye u na composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I ) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. El término "excipiente" se refiere a un compuesto que es útil en la preparación de una composición farmacéutica , por ejemplo , u n d iluyente o veh ículo.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en las formas de dosificación convencionales preparadas mediante la combinación de u n compuesto de la invención con veh ículos o diluyentes farmacéuticos convencionales de acuerdo con los procedimientos convencionales bien conocidos en la materia. Estos procedimientos pueden involucrar la mezcla, g ranulación y compresión o disolución de los ingredientes, como sea apropiado para la preparación deseada. Las formas de dosificación y los procedimientos pueden involucrar dispersiones amorfas, dispersiones moleculares, extrusión de fusión caliente, reducción de tamaños de partículas a través de mícronización o molienda húmeda con perlas (nanomolienda) , sistemas de auto-emulsión , o formación de complejos , por ejemplo, ciclodextri na .
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden formular para su administración por cualquier vía, e incluyen aquéllas en una forma adecuada para su administración oral , tópica, intravenosa , intraperitoneal, subcutánea , intramuscular, transdérmica o transmucosal.
Para su administración oral , los compuestos se pueden formular en cualquier forma de dosificación adecuada , por ejemplo, en tabletas, cápsulas, polvos, g ranulos, grageas, cremas o preparaciones líquidas, tales como soluciones o suspensiones orales o estériles, jarabes, elíxires, y gotas concentradas.
Las tabletas y cápsulas para su administración oral pueden estar en una forma de presentación de dosis unitaria , y pueden contener los excipientes convencionales, tales como agentes de enlace, por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina , sorbitol, tragacanto, o polivinil-pirrolidona; rellenos, por ejemplo, lactosa , azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; l ubricantes en la formación de tabletas, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; desintegrantes, por ejemplo, almidón de papa ; o agentes humectantes aceptables, tales como lauril-sulfato de sodio. Las tabletas se pueden recubrir de acuerdo con los métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Cuando la composición está en la forma de una cápsula , es adecuada cualquier encapsulación de rutina , por ejemplo, una cubierta de cápsula de gelatina dura , o una cubierta de cápsula de gelatina blanda. Cuando la composición está en la forma de una cápsula de cubierta de gelatina blanda, se puede considerar cualquier vehículo farmacéutico rutinariamente utilizado para la preparación de dispersiones o suspensiones, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y se incorporan en una cubierta de cápsula de gelatina blanda. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma, por ejemplo, de suspensiones acuosas u oleosas , soluciones, emulsiones, jarabes o el íxires, o se pueden presentar como un producto seco para su reconstitución con agua o con otro veh ículo adecuado antes de usarse. Estas preparaciones l íquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión , por ejemplo, sorbitol, metil-celulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hid roxi-etil-celulosa , carboxi-metil-celulosa , gel de estearato de aluminio o g rasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina , mono-oleato de sorbitán , o acacia; veh ículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almend ra , ésteres oleosos, tales como glicerina, propilenglicol , o alcohol etílico; conservadores, por ejemplo, p-h id roxi-benzoato de metilo o propilo o ácido sórbico y, si se desea, agentes saborizantes o colorantes convencionales. Una formulación de jarabe consistirá en términos generales en una suspensión o solución del compuesto o de la sal en un veh ículo líquido, por ejemplo, etanol , aceite de cacahuate, aceite de oliva, glicerina o agua , con un agente saborizante o colorante.
Para inyección (administración parenteral) , por ejemplo, intramuscular, intravenosa , ¡ntraperitoneal , subcutánea , las formas de dosificación u nitaria fluidas se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril , por ejemplo, agua, solución salina , solución de Hank, o solución de Ringer. El compuesto, dependiendo del veh ículo y de la concentración utilizada, se puede ya sea suspender o disolver en el veh ículo. En la preparación de soluciones, el compuesto se puede disolver en agua para inyección , y se puede esterilizar mediante filtración antes de llenarse en un frasco o ampolleta adecuada y de sellarse . En adición , los compuestos de la invención se pueden formular en una forma sólida y se pueden volver a disolver, o se pueden suspender inmediatamente antes de usarse. También se pueden producir formas liofilizadas . Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión de un compuesto o de una sal en un veh ículo estéril acuoso o no acuoso que opcionalmente contiene un aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo, polietilenglicol, polivinil-pirrolidona , lecitina, aceite de cacahuate, o aceite de ajonjolí.
Para la admin istración transmucosal o tra nsdérmica, se utilizan penetrantes apropiados para que se permee la barrera en la formulación . Estos penetrantes se conocen generalmente en la técnica, e incluyen , por ejemplo, para la administración transmucosal, las sales biliares y los derivados de ácido fusídico. En adición , se pueden utilizar detergentes para facilitar la permeación. La administración transmucosal , por ejemplo, puede ser a través de aspersiones nasales, supositorios rectales, o supositorios vaginales. Una formulación para supositorio típica comprende u n compuesto de la fórmula (I) o ( I )' , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la cual es activa cuando se administra de esta manera , con un agente agluti nante y/o lubricante, por ejemplo, glicoles poliméricos, gelatinas, manteca de cacao, u otras ceras o grasas vegetales de bajo punto de fusión o sus análogos sintéticos. Las composiciones típicas para inhalación están en la forma de una solución, suspensión o emulsión , que se puede administrar como un polvo seco o en la forma de un aerosol utilizando un propelente que no sea de CFC convencional, tal como 1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoro-etano o 1 , 1 , 1 ,2,3, 3,3-heptafluoro-propano.
Las formulaciones tópicas de la presente invención se pueden presentar, por ejemplo, como ungüentos, cremas, geles, pomadas o lociones, ungüentos para los ojos, y gotas para los ojos o para los oídos , parches impregnados, y aerosoles, y pueden contener los aditivos convencionales apropiados, tales como conservadores, solventes para ayudar a la penetración del fá rmaco, y emolientes en ungüentos y cremas. Las formulaciones también pueden contener los vehículos convencionales compatibles, tales como bases para cremas o ung üentos, y etanol o alcohol oleílico para lociones.
Las preparaciones se pueden formular de una manera adecuada para dar una liberación controlada/prolongada del compuesto activo.
Las cantidades de los diferentes compuestos para administrarse se pueden determinar mediante los procedimientos convencionales, tomando en cuenta factores tales como la potencia del compuesto (I C50), la eficacia (EC50) , y la vida media biológica (del compuesto) , la edad , tamaño y peso del paciente, y la enfermedad o el trastorno asociado con el paciente. La importancia de estos y otros factores que se deben considerar es conocida por aquéllos de u na experiencia ordinaria en este campo.
Las cantidades administradas también dependen de las vías de administración y del grado de biodisponibilidad oral . Por ejemplo, para los compuestos con una baja biodisponibilidad oral, se tendrán que administrar dosis relativamente más altas. La administración oral es un método preferido de administración de los presentes compuestos.
De preferencia, la composición está en una forma de dosificación unitaria. Para la aplicación oral, por ejemplo, se puede administrar una tableta o una cápsula, para la aplicación nasal , se puede administrar una dosis medida en aerosol , pa ra la aplicación transdérmica, se puede administrar una formulación tópica o un parche, y para el suministro transmucosal , se puede administrar un parche bucal. En cada caso, la dosificación es de tal manera que el paciente pueda administrar una sola dosis.
En general , una dosis adecuada para cada una de las condiciones anteriormente mencionadas estará en el intervalo de 0.01 a 250 miligramos por kilog ramo de peso corporal del receptor (por ejemplo, un ser humano) al d ía , en el intervalo de 0.1 a 1 00 miligramos por kilogramo de peso corporal al día , en el intervalo de 0.5 a 30 miligramos por kilogramo de peso corporal al día , o en el intervalo de 1 .0 a 20 miligramos por kilogramo de peso corporal al día. A menos q ue se indique de otra manera, todos los pesos del ingrediente activo se calculan como el compuesto progenitor de la fórmula (I ) o ( I)' ; para las sales o los ésteres del mismo , los pesos se incrementarían de una manera proporcional . La dosis deseada se puede presentar como una , dos, tres, cuatro, cinco, seis, o más sub-dosis administradas a intervalos apropiados a través de todo el d ía. En algunos casos , la dosis deseada se puede dar en d ías alternados o en otro programa apropiado, por ejemplo, semanalmente o mensualmente. Estas sub-dosis se pueden administrar en formas de dosificación unitaria , por ejemplo, que contengan de 0.5 a 100 miligramos, de 5 a 1,000 miligramos, o de 50 a 500 miligramos, o de 20 a 500 miligramos, o de 50 a 400 miligramos de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
Será reconocido por un experto en la materia que la cantidad óptima y el espaciamiento de las dosificaciones individuales de un compuesto de la invención, serán determinados por la naturaleza y la extensión de la condición que se esté tratando, de la forma, vía y sitio de administración, y del mamífero particular que se esté tratando, y que estos óptimos pueden ser determinados mediante las técnicas convencionales. También será apreciado por un experto en la materia, que el curso óptimo de tratamiento, es decir, el número de dosis de un compuesto de la invención dadas al día durante un número definido de días, puede ser aseverado por los expertos en la materia utilizando las pruebas de determinación convencionales para los cursos de tratamiento.
Los compuestos de la fórmula (I) o (I)', o las sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, también se pueden utilizar en combinación con otros agentes terapéuticos. La invención, por consiguiente, proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I) o (I)', o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo, terapias inmunológicas (por ejemplo, interferón), vacunas terapéuticas, agentes anti-fibróticos, agentes anti-inflamatorios, tales como corticosteroides o fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAI Ds) , broncodilatadores, tales como agonistas ad renérgicos beta-2 y xantinas (por ejemplo, teofilina) , agentes mucol íticos, anti-muscarínicos , anti-leucotrienos, inhibidores de adhesión celular (por ejemplo, antagonistas de I CAM) , anti-oxidantes (por ejemplo, N-acetil-cisteína) , agonistas de citoqu ina , antagonistas de citoq uina, tensoactivos pulmonares, y/o agentes antimicrobianos y antivirales (por ejemplo, ribavirina y amantidina). Las composiciones de acuerdo con la invención también se pueden utilizar en combinación con terapia de reemplazo de genes.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en combinación con otros agentes terapéuticos antivirales seleccionados a partir de la siguiente lista : interferón , interferón pegilado, ribavirina , inhibidores de proteasa , por ejemplo, telepravir, boceprevir, BM S650032 , GS9256, BI201 335, I DX320 o los compuestos que se dan a conocer en la Publicación I nternacional del PCT Número PCT/US201 0/046782 ; in hibidores de polimerasa, por ejemplo, filibuvir, VX222 , GS7977, GS9190, PSI938 , PSI7792, BI207127, R71 28 , I DX1 84; inhibidores de otras proteínas virales, tales como NS5a , por ejemplo, daclatasvir, y NS4a o NS4b, compuestos de RNA de interferencia pequeño, compuestos antisentido, análogos de nucleótidos, análogos de nucleósidos, inmunoglobulinas, inmunomoduladores, hepatoprotectores, agentes anti-inflamatorios, antibióticos, antivirales, y compuestos anti- infecciosos. Por ejemplo, la terapia de combinación puede comprender proporcionar u n compuesto de la fórmula (I) o (I)' , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con otros agentes antivirales, tales como aciclovir, famciclovir, valganciclovir y los compuestos relacionados , ribavirina y los compuestos relacionados, amantadina y los compuestos relacionados, d iferentes interferones, tales como interferón-alfa , interferón-beta , interferón-gamma, y similares , así como las formas alternativas de los interferones, tales como los interferones pegilados.
Los interferones incluyen interferón-a, interferón-a pegilado, una combinación de interferón-a y ribavirina , y u na combinación de interferón-a y levovirina . El interferón-a incluye, pero no se limita a, interferón-a2a recombinante, interferón-a2b, un interferon en consenso, y un producto de interferón-a purificado.
Las composiciones y los métodos de la presente invención proporcionan un compuesto de la fórmula (I) o (I)' e interferon. El interferon se puede seleccionar a parti r del grupo que consiste en interferón-a2b, interferón-a pegilado, interferon en consenso, interferón-a2a, e interferon linfoblastoide tau .
Las composiciones y los métodos de la presente invención proporcionan un compuesto de la fórmula (I) o (I)' y un compuesto que tiene una actividad contra el virus de hepatitis C (HCV) seleccionado a partir del g rupo que consiste en interleucina-2, interleucina-6, interleucina-1 2 , un RNA, RNA anti-sentido, imiquimod, ribavirina , un inhibidor de deshidrogenasa de 5'-monofosfato de inosina, amantadina y rimantadina .
Cuando un compuesto de la fórmu la (I ) o (I )' , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se utiliza en combinación con un segundo agente terapéutico, la dosis de cada compuesto puede diferir de aquélla cuando el compuesto se utiliza solo. Las dosis apropiadas serán fácilmente apreciadas por los expertos en la materia . Se apreciará que la cantidad de u n compuesto de la invención requerida para utilizarse en el tratamiento variará con la natu raleza de la condición que se esté tratando, y con la edad y la condición del paciente, y estará por último a la d iscreción del médico o veterinario que atienda .
Las combinaciones referidas anteriormente se pueden presentar de una manera conveniente para utilizarse en la forma de una composición farmacéutica y, por consiguiente, las composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se define anteriormente, ju nto con cuando menos un veh ículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable, comprenden un aspecto adicional de la invención .
Los componentes individuales de estas combinaciones se pueden administrar ya sea en secuencia o simultáneamente en composiciones farmacéuticas separadas o combinadas, por cualquier vía conveniente.
Cuando la administración es en secuencia , se puede administrar primero ya sea el inhibidor del virus de hepatitis C (HCV) o bien el segundo agente terapéutico. Cuando la administración es simultánea, la combinación se puede administrar ya sea en la misma o bien en una diferente composición farmacéutica.
Cuando se combinan en la misma formulación, se apreciará que los dos compuestos deben ser estables y compatibles uno con el otro, y con los otros componentes de la formulación. Cuando se formulan por separado, se pueden proporcionar en cualquier formulación conveniente, de una manera adecuada de la manera que es conocida para estos compuestos en la materia.
Los siguientes Ejemplos no limitantes ilustran la presente invención.
Ejemplos Los expertos en la materia apreciarán que cuando se utilizan solventes en las reacciones, es deseable utilizar solventes anhidros. Es además deseable conducir las reacciones bajo una atmósfera inerte, por ejemplo, bajo nitrógeno o argón, donde sea apropiado.
Los compuestos de las fórmulas (I) y ( ) se pueden preparar mediante los siguientes métodos o mediante cualquier método conocido por un experto en la materia.
Los compuestos de la fórmula ( I) de tipo IX (Ra = halógeno, Rb y Rc = halógeno, alquilo, alcoxilo, o anillo) se preparan fácilmente a partir de los compuestos de bromu ro (I I I) correspondientes o de los compuestos de triflato correspondientes (IV, en donde P = OTf) utilizando las condiciones conocidas por los expertos en este campo. Por ejemplo, la conversión del I I I hasta el boronato de pinacol correspondiente se puede llevar a cabo mediante el tratamiento con un catalizador (por ejemplo , PdCI2(dppf)) , u na base (por ejemplo, KOAc) , y una fuente de boro (por ejemplo, bis-pinacol-diboro) en un solvente (por ejemplo, 1 ,4-dioxano) con calor (por ejemplo, 80°C). El tratamiento subsiguiente con un ácido (por ejemplo, HCI) en una mezcla de solventes (por ejemplo, tetrahid rofurano (TH F)/agua) con un eliminador de pinacol (por ejemplo, ácido bencen-borónico soportado por pol ímero) o con peryodato de sodio, proporciona el IX. Además, los expertos en este campo reconocerá n q ue el nitro II se puede convertir en la anilina correspondiente utilizando las condiciones de reducción que incluyen un catalizador (por ejemplo, paladio al 10 por ciento sobre carbón) en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano (THF)), bajo una atmósfera de hidrógeno. El uso subsiguiente de una reacción de Sandmeyer, incluyendo un oxidante (por ejemplo, nitrito de sodio), un ácido (por ejemplo, HBr), y bromuro cuproso, en un solvente (por ejemplo, MeCN), proporciona el III. Los compuestos de triflato (IV, en donde P = OTf) se pueden generar mediante el tratamiento del intermediario de fenol IV correspondiente (en donde P = H) con un reactivo de triflatación (por ejemplo, anhídrido tríflico).
Los compuestos II, III y IV están disponibles fácilmente a partir del acoplamiento de la sulfonamida V correspondiente (en donde Ra = halógeno) con ya sea un nitro-fluoro-areno (VI) o un ácido borónico de bromo (VII) o un ácido borónico protegido por fenol (VIII, en donde P = bencilo). En el caso anterior, el tratamiento directo del V con una base (por ejemplo, LiHMDS o carbonato de potasio) en un solvente (por ejemplo, ?,?-dimetil-formamida (DMF)), seguido por la exposición al VI, da los productos II de desplazamiento de SNAR correspondientes. Adicionalmente, el tratamiento de la sulfonamida V con un ácido aril-borónico, tal como VII o VIII (en donde P = bencilo) utilizando las condiciones de acoplamiento de Chan-Lam, incluyendo una fuente de cobre (por ejemplo, acetato de cobre (II)), una base (por ejemplo, trietil-amina), y un desecante (por ejemplo, tamices moleculares de 3 ó 4 Á) en un solvente (por ejemplo, dicloro-metano (DCM)), proporciona el bromuro III correspondiente o el intermediario protegido por fenol IV (en donde P = bencilo) que, después de la desprotección (por ejemplo, por medio de la hidrogenación del grupo bencilo), da el intermediario de fenol IV (en donde P = H).
Los análogos de oxaborilo bicíclico, tales como X se pueden elaborar de una manera análoga . Por ejemplo, el acoplamiento de la sulfonamida V correspondiente (en donde Ra = halógeno) con un nitro-fluoro-areno VI en la presencia de una base (por ejemplo, LiHM DS o carbonato de potasio) en un solvente (por ejemplo, N , N-dimetil-formamida (DM F)) , proporciona los compuestos tales como el XI . El nitro XI se puede convertir hasta la anilina XI I correspondiente (en donde X = H) utilizando las condiciones de reducción que incluyen un catalizador (por ejemplo, paladio al 10 por ciento sobre carbón) en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano (THF)), bajo una atmósfera de hidrógeno. La anilina XII correspondiente puede ser convertida hasta el bromuro XIII (X = H) por los expertos en la materia por medio de una reacción de Sandmeyer, en donde la anilina XII se trata con un oxidante (por ejemplo, nitrito de sodio), un ácido (por ejemplo, HBr), y bromuro cuproso en un solvente (por ejemplo, MeCN). De una manera alternativa, la anilina XII (en donde X = H) se puede tratar con una fuente de halógeno electrofílico (por ejemplo, N-cloro-succinimida) en un solvente (por ejemplo, MeCN), para dar la anilina halogenada XII correspondiente (en donde X = Cl). La anilina entonces se puede convertir hasta el bromuro XIII correspondiente (en donde X = Cl) por medio de la reacción de Sandmeyer descrita anteriormente. La funcionalidad de éster del Intermediario XIII (en donde X = H o Cl) se puede reducir hasta el alcohol bencílico XIV correspondiente (en donde P = H) por un número de diferentes agentes de reducción (por ejemplo, LiBH4) en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano (THF)). La protección del alcohol con cualquier número de grupos protectores (por ejemplo, -MOM) puede ser llevada a cabo por los expertos en la materia mediante el tratamiento del alcohol bencílico XIV (en donde P = H) con una base (por ejemplo, DIPEA), y un grupo protector (por ejemplo, MOM-CI) en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano (THF)), para dar el alcohol bencílico protegido por MOM XIV (en donde P = MOM). Entonces el bromuro puede ser convertido hasta el éster borónico correspondiente por los expertos en la materia . Por ejemplo, la conversión del XIV (en donde P = MOM) hasta el boronato de pinacol correspondiente se puede llevar a cabo mediante el tratamiento con un catalizador (por ejemplo, PdCI2(dppf)) , u na base (por ejemplo , KOAc) , y una fuente de boro (por ejemplo, bis-pinacol-diboro) en un solvente (por ejemplo, 1 ,4-dioxano) con calor (por ejemplo, a 80°C) . El tratamiento subsiguiente con un ácido (por ejemplo, HCI) en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano (THF)) remueve tanto el pinacol-éster como el grupo protector MOM , formando de esta manera el análogo de oxaborilo bicíclico X.
XV XVI De una manera similar a la descrita anteriormente, los compuestos de tipo XV se pueden obtener directamente mediante el tratamiento de los compuestos de la fórmula V con aquellos de la XVI en la presencia de una base (por ejemplo, hidruro de sodio o LH M DS) en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano (TH F)) . La conversión del bromuro resultante hasta los compuestos de la fórmula XVI se puede lograr de una manera análoga a la conversión del compuesto I I I hasta el compuesto IX.
Los ácido borónicos del tipo XVI I son accesibles por med io de la alquilación del intermediario de fenol IV correspondiente (en donde P = H) con 2-(cloro-met¡l)-4,4, 5, 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano) en la presencia de una base (por ejemplo, K2C03), y en un solvente adecuado (por ejemplo, N , N-dimetil-formamida (DMF)). La remoción del g rupo pinacol con las condiciones descritas en la presente, proporciona los ácidos borónicos XVI I correspondientes. Los expertos en este campo reconocerán que los ácidos borónicos bencílicos del tipo XVI I I son accesibles a partir los ésteres borónicos tipo IX correspondientes o a pa rtir de los bromuros tipo I I I correspond ientes. Por ejemplo, el tratamiento del pinacol-éster borónico apropiadamente protegido IX con LiCH2CI en un solvente apropiado (por ejemplo, tetrahidrofu rano (TH F)) a una baja temperatura (por ejemplo, a -78°C) como se describe en la literatu ra (por ejemplo, J. Med. Chem. 2010, 53, 7852), proporciona el éster borónico bencílico XVIII correspondiente (en donde Rd = H). De una manera alternativa, los ésteres borónicos bencílicos correspondientes del tipo XVIII (en donde Rd = H) se pueden preparar a partir de los bromuros de arilo apropiadamente sustituidos del tipo III por medio del intercambio de halógeno-metal, utilizando un alquil-litio adecuado (por ejemplo, tBuLi) en un solvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano (THF)) a una baja temperatura (por ejemplo, a -78°C), seguido por la adición de 2-(cloro-metil)-4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano). De una manera alternativa, los ésteres borónicos bencílicos correspondientes del tipo XVIII se pueden preparar a partir de los bromuros de arilo sustituidos apropiadamente del tipo III por medio del acoplamiento cruzado catalizado por Pd del bromuro de arilo con un éster bis-borónico apropiadamente sustituido, tal como el XIX (en donde Rd = alquilo, bencilo) como se describe en la literatura (por ejemplo, J. Am. Chem. Soc.2010, 132, 11033).
Los oxaborilos cíclicos de tipo XX (en donde Re = H, alquilo) se pueden preparar por medio de múltiples rutas, como se describen en la literatura. Por ejemplo, la reacción del bis-pinacol-borano (B2pin2) hasta los ésteres aß-insaturados (por ejemplo, en donde Rf = OMe), las amidas (por ejemplo, en donde Rf = NMe2), y las cetonas (por ejemplo, en donde Rf = alquilo) de tipo XXII, en la presencia de un catalizador de metal (por ejemplo, CuCI o Rh(Phebox) XXIII) como se describe en la literatura (J. Org. Chem. 2011, 76, 3997 o Chem. Commun. 2009, 5987), proporciona los intermediarios de tipo XXI, que después de la reducción del éster, amida, o cetona, y de la remoción del pinacol, producen los oxaborilos cíclicos XX correspondientes (en donde Re = H, alquilo).
Los oxaborilos cíclicos reg ioisoméricos XXIV y XXV se preparan fácilmente por medio de la borhid ratacion de los alquenos correspondientes (XXVI y XXVI I , respectivamente) mediante las condiciones convencionales descritas en la literatura.
Síntesis de I ntermediarios I ntermediario 1 : 2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-N-metil-6-(metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida Paso 1 : 3-(4-cloro-fenil)-3-oxopropanoato de etilo una solución del ácido 4-cloro-benzoico (30.0 gramos, 0.192 moles) en dicloro-metano (250 mililitros), se le agregó cloruro de oxalilo (25 mililitros, 0.288 moles), y entonces se agregó por goteo dimetil-formamida (0.5 mililitros). La mezcla de reacción se puso a reflujo du rante 2 horas. La solución amarilla transparente resultante se concentró al vacío, para proporcionar el cloruro de ácido como un líquido amarillo. Se agregó trietil-amina (67 mililitros) a u na solución de malonato de potasio etílico (41 gramos, 0.241 moles) en acetonitrilo (537 mililitros). Después de enfriarse en un baño de hielo-sal, se agregó MgCI2 (27.4 g ramos, 0.288 moles), y la mezcla resultante se agitó a esa temperatura durante 3 horas. Se agregó el cloru ro de ácido (preparado como se describe anteriormente) , y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió en u n baño de hielo, y se agregó cuidadosamente H CI 2N (600 mililitros). La mezcla se agitó en el baño de hielo du rante 1 .5 horas, entonces se transfirió a u n embudo de separación , y se extrajo con acetato de etilo (200 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (450 mililitros) , salmuera (250 mililitros) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron , y se concentraron al vacío, para proporcionar el producto crudo del 3-(4-cloro-fenil)-3-oxopropanoato de etilo (48.6 gramos) , el cual se utilizó sin purificación .
Paso 2: 2-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-benzofuran-3-carboxilato de etilo El cloru ro de zinc (28.3 gramos , 0.207 moles) se agitó en etanol an hidro (45 mililitros), entonces se calentó hasta 95°C (reflujo) bajo una atmósfera de nitrógeno utilizando cristalería secada al horno. Se agregó 4-cloro-benzoil-acetato de etilo (44 gramos, 0.1 94 moles), como una sola porción , seguida por la adición por goteo de una solución de benzoquinona (22.6 gramos, 0.21 moles) en MTBE anhidro (500 mililitros) durante 2 horas. Esto se llevó a cabo con una destilación simu ltánea del MTBE a partir de la mezcla de reacción , de tal manera q ue el volumen de la reacción permaneció aproximadamente constante. Se mantuvo una temperatura del baño de 145-1 55°C y una temperatu ra interna de 75-95°C a través de la mayor parte de la adición . A la mitad de la adición, se ag regó más etanol anhidro (45 mililitros), debido a que la mezcla de reacción se hizo espesa, y se sospechó una pérdida de algo del volumen original de etanol a través de la destilación. Después de q ue se completó la adición , se continuó el calentamiento durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se dividió entre agua ( 1 00 mililitros) y EtOAc (250 mililitros). Los sólidos insolubles se removieron mediante la filtración de la solución bifásica, y la capa orgán ica entonces se separó, se lavó con más agua , se secó y se evaporó al vacío. El sólido color café residual se convirtió en u na pasta acuosa en dicloro-metano caliente, y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se enfrió adicionalmente mediante refrigeración durante la noche. El sólido bronceado se filtró a partir de la solución color café oscuro, y se lavó con un pequeño volumen de dicloro-metano , y se secó al vacío, para dar el 2-(4-cloro-fenil)-5-hid roxi-benzofu ran-3-carboxilato de etilo (27 gramos, 44 por ciento) .
Paso 3: 2-(4-cloro-fenil)-5-isopropoxi-benzofuran-3-carboxilato de etilo Al 2-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-benzofu ran-3-carboxilato de etilo (26 gramos, 0.051 moles) en N MP (1 60 mililitros) se le agregó bromu ro de isopropilo (1 5 mililitros), y entonces se ag regó carbonato de cesio (33 g ramos, 0.1 01 moles) . La mezcla de reacción se agitó en un baño de aceite a 60°C durante 20 horas , y entonces se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con una solución de amon io al 5 por ciento, y se ag itó d urante 1 5 minutos. Esta mezcla entonces se diluyó con agua , y se extrajo con hexano. La capa orgán ica se lavó con agua , se secó con su lfato de sodio anhid ro, se filtró , y se concentró bajo presión red ucida , para dar el 2-(4-cloro-fenil)-5-isopropoxi-benzofuran-3-carboxilato de etilo (1 5 gramos, 82 por ciento) .
Paso 4: 2-(4-cloro-fenil)-5-isopropoxi-6-nitro-benzofuran-3-carboxilato de etilo El 2-(4-cloro-fen il)-5-isopropoxi-benzofuran-3-carboxilato de etilo 4 (30 g ramos, 0.084 moles) se disolvió en cloroformo (75 mililitros) , y la solución resultante se enfrió en un baño de hielo. También se disolvió ácido n ítrico (55 mililitros) en cloroformo (75 mililitros) , y se enfrió en un baño de hielo. La solución de ácido se agregó por goteo a la solución del 2-(4-cloro-fenil)-5-isopropox¡-benzofuran-3-carboxilato de etilo du rante 1 hora, y la mezcla de reacción entonces se agitó a 0°C durante 1 .5 horas. La mezcla de reacción entonces se diluyó con agua (60 mililitros) , y las capas se separaron. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró bajo presión reducida, para dar un aceite color café, el cual se purificó mediante cromatografía en columna (5/1 de PE/EA) , para proporcionar el 2-(4-cloro-fenil)-5-isopropoxi-6-nitro-benzofuran-3-carboxilato de etilo como u n sólido color café (1 1 gramos, 32 por ciento) .
Paso 5: 2-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-6-nitro-benzofu ran-3-carboxilato de etilo El 2-(4-cloro-fenil)-5-isopropoxi-6-nitro-benzofu ran-3-carboxilato de etilo ( 1 1 gramos, 27.2 milimoles) se disolvió en dicloro-metano anh idro ( 1 50 mililitros) , y se enfrió en u n baño de hielo bajo u na atmósfera de nitrógeno . Se agregó tricloruro de boro (41 mililitros, 41 .0 milimoles) durante aproximadamente 20 min utos. Después de q ue se completó la reacción, la mezcla de reacción se apagó vertiéndola en una mezcla de hielo/agua . La mezcla se extrajo con dicloro-metano , y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron , y se concentraron al vacío, para dar el 2-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-6-nitro-benzofuran-3-carboxilato de etilo (10.2 gramos, 84 por ciento).
Paso 6: 2-(4-cloro-fen il)-6-nitro-5-(trifluoro-metil-sulfoniloxi)-benzofuran-3-carboxilato de etilo A una solución del 2-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-6-nitro-benzofuran-3-carboxilato de etilo (1 0.2 gramos, 22.9 milimoles) , y DMAP (0.289 gramos, 2.3 milimoles) en dicloro-metano anhidro (300 mililitros), y trietil-amina anhidra (4.8 mililitros), en un baño de hielo bajo nitrógeno, se le agregó an h ídrido trifluoro-metan-sulfónico (5.62 mililitros, 34 milimoles) . La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 0°C du rante 30 minutos, entonces se apagó a 0°C con agua (200 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano (200 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (600 mililitros, 3 veces), HCI 2N (300 mililitros, 2 veces), y agua (300 mililitros), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida, para proporcionar el 2-(4-cloro-fenil)-6-nitro-5-(trifluoro-metil-sulfoniloxi)-benzofuran-3-carboxilato de etilo (10 gramos, 80 por ciento) como un sólido amarillo que se utilizó sin mayor purificación.
Paso 7: 2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-6-nitro-benzofuran-3-carboxilato de etilo A una mezcla del 2-(4-cloro-fenil)-6-nitro-5-(trifluoro-metil-sulfoniloxi)-benzofuran-3-carboxilato de etilo (10 gramos, 18 mili-moles), KF (4.64 gramos, 79.9 milimoles), NaBr (2.48 gramos, 24 milimoles), ácido ciclopropil-borónico (3.2 gramos, 37 milimoles), y Pd(Ph3P)4 (1.33 gramos, 1.15 milimoles), se le agregaron tolueno (130 mililitros) y agua (2.8 mililitros). El matraz de la reacción se evacuó durante aproximadamente 3 minutos, y entonces se llenó con nitrógeno. La mezcla de reacción se puso a reflujo bajo nitrógeno durante 20 horas, y entonces se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 mililitros), se lavó con agua (200 mililitros, 3 veces), salmuera (200 mililitros), se secó con sulfato de sodio anhidro, se decantó, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo / acetato de etilo = de aproximadamente 30/1 a 10/1), para proporcionar el 2-(4-cloro-fenil)-5-cicloprop¡l-6-nitro- benzofuran-3-carboxilato de etilo como un sólido amarillo (7.9 gramos, 99 por ciento) .
Paso 8: 6-amino-2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-benzofuran-3-carboxilato de etilo A una solución del 2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-6-nitro-benzofuran-3-carboxilato de etilo (8 g ramos, 1 8.2 milimoles) en acetato de etilo (450 mililitros) , se le ag regó paladio al 10 por ciento sobre carbón ( 1 .83 gramos), y u na solución de HCI 1 N (2.5 mililitros), y se agitó con bajo 0.4 M Pa de hid rógeno a temperatura ambiente durante 8 horas . La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se evaporó al vacío, para dar el 6-amino-2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-benzofuran-3-carboxilato de etilo como un sólido color café (7.4 gramos , 99 por ciento) .
Paso 9: 2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-6-(N-(metil-sulfonil-metil)-metil-sulfonamido)-benzofu ran-3-carboxilato de etilo A una solución del 6-amino-2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-benzofu ran-3-carboxilato de etilo (7.4 gramos , 1 8.06 milimoles) en dicloro-metano seco (1 70 mililitros) a -1 5°C bajo una atmósfera de N2, se le agregó trietil-amina seca (6.73 mililitros, 45.1 5 milimoles) , y entonces se agregó por goteo cloruro de metan-sulfonilo (4.91 mililitros, 63.2 milimoles). La solución agitada se calentó a temperatura ambiente, y se agitó du rante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua ( 1 00 mililitros) , y se extrajo con dicloro-metano ( 150 mililitros, 3 veces) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na2S04 , se filtraron , y se evaporaron al vacío, para proporcionar el 2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-6-(N-(metil-sulfonil-metil)-metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxilato de etilo (9.2 gramos, 99 por ciento) .
Paso 10: Ácido 5-ciclopropil-2-(4-cloro-fenil)-6-(metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxílico Se agregó hid róxido de potasio ( 1 5.1 gramos, 270 milimoles) a una solución del 2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-6-(N-(metil-sulfonil-metil)-metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxilato de etilo en etanol (64 mililitros) y agua (32 mililitros) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se puso a reflujo du rante 1 hora , y entonces se concentró al vacío. El sólido restante se disolvió en agua , y la solución se acid ificó con HCI 1 N (250 mililitros) hasta que se formó un precipitado. El sólido se filtró, y entonces se secó, para proporcionar el ácido 5-ciclopropil-2-(4-cloro-fenil)-6-(metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxílico (8.7 g ramos, rendimiento cuantitativo).
Paso 1 1 : 2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-N-metil-6-(metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida A una solución del ácido 5-ciclopropil-2-(4-cloro-fenil)-6-(metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxílico (5 g ramos, 1 1 .52 milimoles) en dimetil-formamida seca (30 mililitros) , se le agregaron di-isopropil-etil-amina (3.3 g ramos, 25.34 milimoles) , y HATU (5.1 5 gramos, 1 3.5 milimoles) a 20°C . Después de 1 5 min utos, se agregó por goteo metil-amina 2M en tetrahidrofurano (TH F) (23.04 mililitros, 46.08 milimoles) , y la mezcla se agitó durante otras 2 horas antes de agregar agua (60 mililitros). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (EA) (200 mililitros, 3 veces), se lavó con agua (200 mililitros, 2 veces), se secó y se concentró, para proporcionar la 2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-N-metil-6-(metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida como un sólido color café (4.7 gramos, 97 por ciento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.32 (br. s. 1 H) 8.45 (q, 1 H) 7.90 (d, 2 H) 7.53 - 7.64 (m, 3 H) 7.16 (s, 1 H) 3.06 (s, 3 H) 2.83 (d, 3 H) 2.21 - 2.37 (m, 1 H) 0.94 - 1.05 (m, 2 H) 0.64 - 0.73 (m, 2 H). LCMS {m/z, ES+) = 419 (M + H + ).
Intermediario 2: 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida Paso 1: 2-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo Utilizando cristalería secada al horno y bajo una atmósfera de nitrógeno, el cloruro de zinc anhidro (25 gramos, 183 milimoles) se agitó en metanol anhidro (60 mililitros), entonces se calentó hasta una temperatura interna de 75°C. Se agregó 4-fluoro-benzoil-acetato de metilo (39.6 gramos, 202 milimoles) como una sola porción, seguido por la adición por goteo de una solución de p-benzoquinona (19.83 gramos, 183 milimoles) en dietil-éter anhidro (500 mililitros) durante 4 horas. Esto se llevó a cabo con una destilación simultánea de éter a partir de la mezcla de reacción, de tal manera que el volumen de la reacción permaneció aproximadamente constante (una temperatura del baño de 140°C mantuvo una temperatura interna inicialmente a 75°C, aumentando entonces gradualmente hasta un máximo de 115°C). 2.5 horas después del principio de la adición de benzoquinona, se agregó más metanol (20 mililitros) para facilita la agitación. Después de que se completó la adición de benzoquinona, se continuó el calentamiento de la mezcla de reacción a 100°C (interna) durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se dividió entre agua (500 mililitros) y acetato de etilo (800 mililitros). Los sólidos insolubles se removieron a partir de la solución bifásica mediante filtración, y la capa orgánica entonces se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y se evaporó al vacío. El residuo color café se convirtió en una pasta acuosa en dicloro-metano caliente (aproximadamente 225 mililitros), y la mezcla se dejó reposar en un refrigerador durante 18 horas. Los sólidos resultantes se filtraron a partir de la solución color café oscuro, se lavaron con un pequeño volumen de dicloro-metano, y entonces se secaron al vacío, para dar el 2-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1 -benzofuran-3-carboxilato de metilo. LCMS (m/z, ES+) = 285 (M-1). Paso 2: 2-(4-fluoro-fenil)-5-[(1 -metil-etil)oxi]-1 -benzofuran-3-carboxilato de metilo Una mezcla del 2-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1 -benzofuran-3-carboxilato de metilo (18.86 gramos, 65.9 milimoles), bromuro de isopropilo (24.74 mililitros, 264 milimoles), y carbonato de cesio (42.9 gramos, 132 milimoles) en N-metil-2-pirrolidona seca (191 mililitros) se agitó a 60°C bajo nitrógeno durante 20 horas. La suspensión espesa resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, y entonces se agregó una solución acuosa de amoníaco al 7 por ciento (200 mililitros) con agitación rápida. Esta mezcla se extrajo con heptano (700 mililitros), y entonces la fase acuosa se separó. Se agregó acetato de etilo (aproximadamente 100 mililitros) a la fase orgánica, y la mezcla resultante se agitó y entonces se secó sobre Na2S04 y se evaporó, para dar un aceite color café, el cual se cristalizó al reposar durante la noche. Este material se recristalizó a partir de metanol caliente, y el sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con metanol, y finalmente se secó al vacío, para dar el 2-(4-fluoro-fenil)-5-[(1 -metil-etil)oxi]-1 -benzofuran-3-carboxilato de metilo. LCMS (m/z, ES+) = 329 (M + 1). Los licores madre a partir de la primera recristalización se cristalizaron una segunda vez, para dar un lote adicional del 2-(4-fluoro-fenil)-5-[(1 -metil-etil)oxi]-1 -benzofuran-3-carboxilato de metilo.
Paso 3: 2-(4-fluoro-fenil)-5-[(1 -metil-etil)oxi]-6-nitro-1 -benzofuran-3-carboxilato de metilo A una solución del 2-(4-fluoro-fenil)-5-[(1 -metil-etil)oxi]-1 -benzofuran-3-carboxilato de metilo (6.16 gramos, 18.76 milimoles) en cloroformo (22 mililitros) a -15°C, se le agregó por goteo una solución fría de ácido nítrico al 70 por ciento (11 mililitros, 172 milimoles) en cloroformo (22 mililitros). Después de agitar a 0°C durante 1 hora, la mezcla de reacción se lavó con agua (50 mililitros), y la fase orgánica se separó mediante un tubo de filtración hidrofóbica, y entonces se evaporó al vacío, para proporcionar un sólido color café. El sólido se trituró en metil-terbutil-éter (25 mililitros), y el polvo color amarillo pálido resultante se filtró, se lavó con heptano, y se secó al vacío, para dar el 2-(4-fluoro-fenil)-5-[(1 -metil-etil)oxi]-6-nitro-1 -benzofuran-3-carboxilato de metilo. LCMS (m/z, ES+) = 764 (2M+ NH4) + .
Paso 4: 2-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-6-nitro-1 -benzofuran-3-carboxilato de metilo A una solución agitada del 2-(4-fluoro-fenil)-5-[(1 -metil-etil)oxi]-6-nitro-1 -benzofuran-3-carboxilato de metilo (5.237 gramos, 14.03 milimoles) en dicloro-metano seco (70 mililitros) a -15°C, bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó una solución 1M de tricloruro de boro en dicloro-metano (23.85 mililitros, 23.85 milimoles) durante 30 minutos utilizando una bomba de jeringa. La mezcla de reacción color café oscuro-rojo se vertió sobre hielo (aproximadamente 250 mililitros). El hielo se dejó fundirse, y la mezcla se extrajo con dicloro-metano (aproximadamente 450 mililitros). La fase orgánica se separó mediante un tubo de filtración hidrofóbica, y se evaporó al vacío, para dar el 2-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-6-nitro-1 -benzofuran-3-carboxilato de metilo. 1H NMR (d6-DMSO): d 10.97 (1H, br. s), 8.34 (1H, s), 8.07 (2H, dd), 7.67 (1H, s), 7.43 (2H, t), 3.86 (3H, s).
Paso 5: 2-(4-fluoro-fenil)-6-nitro-5-{[(trifluoro-metil)-sulfonil]oxi}-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo A una mezcla helada agitada del 2-(4-fluoro-fenil)-5-hidrox¡-6-nitro-1 -benzofuran-3-carboxilato de metilo (4.915 gramos, 14.84 mili-moles), y 4-(dimetil-amino)-piridina (0.181 gramos, 1.484 milimoles) en dicloro-metano anhidro (130 mililitros) bajo nitrógeno, se le agregó trietil-amina (3.10 mililitros, 22.26 milimoles), seguida por anhídrido trifluoro-metan-sulfónico (3.76 mililitros, 22.26 milimoles). Después de 50 minutos a 0°C, se agregó agua, y la capa orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con más dicloro-metano, y los orgánicos combinados se lavaron con HCI 2M y agua. Los orgánicos se secaron mediante un tubo de filtración hidrofóbica, y se evaporaron, para dar el 2-(4-fluoro-fenil)-6-nitro-5-{[(trifluoro-metil)-sulfonil]oxi}-1 -benzofuran-3-carboxilato de metilo. LCMS (m/z, ES+) = 481 (M+ NH4) + .
Paso 6: 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-6-nitro-1 -benzofuran-3-carboxilato de metilo El 2-(4-fluoro-fenil)-6-nitro-5-{[(trifluoro-metil)-sulfonil]oxi}-1 -benzofuran-3-carboxilato de metilo (7.12 gramos, 15.37 milimoles), ácido ciclopropil-borónico (2.19 gramos, 25.5 milimoles), fluoruro de potasio (3.26 gramos, 56.1 milimoles), bromuro de sodio (1.75 gramos, 17.01 milimoles), y tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0) (0.85 gramos, 0.736 milimoles), se agitaron juntos bajo nitrógeno en una mezcla de tolueno (90 mililitros) y agua (2.25 mililitros), y se calentaron a 100°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua. La fase orgánica se separó, se secó mediante un tubo de filtración hidrofóbica, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea, eluyendo sobre gel de sílice con un gradiente del 0 al 5 por ciento de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones que contenían al producto se evaporó al vacío, para dar el 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-6-nitro-1 -benzofuran-3-carboxilato de metilo. LCMS (m/z, ES+) = 728 (2M + NH4)+.
Paso 7: 6-amino-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-1 -benzofuran-3-carboxilato de metilo Una solución del 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-6-nitro-1 -benzofuran-3-carboxilato de metilo (3.175 gramos, 8.94 milimoles) en acetato de etilo (250 mililitros) que contenía HCI 2M (17 gotas), se agitó con paladio al 10 por ciento sobre carbón (0.951 gramos, 0.894 milimoles) bajo una atmósfera de hidrógeno a 21°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se evaporó al vacío, para dar un sólido color verde oscuro. Éste se disolvió en dicloro-metano, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio, se separó mediante una frita hidrofóbica, entonces se evaporó a sequedad, y se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea, eluyendo sobre gel de sílice con un gradiente del 0 al 30 por ciento de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vacío, para dar el 6-amino-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-1 -benzofuran-3-carboxilato de metilo. LCMS (m/z, ES+) = 326 (M+ H + ).
Paso 8: 6-[bis-(metil-sulfonil)-amino]-5-ciclopropil-2-(4-fluoro- fenil)-1 -benzofuran-3-carboxilato de metilo Una solución del 6-amino-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-1 -benzofuran-3-carboxilato de metilo (1.96 gramos, 6.02 milimoles), y trietil-amina (2.52 mililitros, 18.07 milimoles) en dicloro-metano seco (40 mililitros), se enfrió (baño de hielo) hasta 0°C, y entonces se trató con cloruro de metan-sulfonilo (1.174 mililitros, 15.06 mili-moles). La reacción se agitó a 0°C (baño de hielo) durante 2 horas. Se agregó agua (100 mililitros), y los orgánicos se extrajeron 3 veces con dicloro-metano, se secaron utilizando una frita hidrofóbica, y se evaporaron a sequedad, para dar el 6-[bis-(metil-sulfonil)-amino]-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-1 -benzofuran-3-carboxilato de metilo. LCMS (m/z, ES+) = 482 (M+ H + ).
Paso 9: Ácido 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-6-[(metil-sulfonil)-amino]-1 -benzofuran-3-carboxílico Una suspensión del 6-[bis-(metil-sulfonil)-amino]-5-ciclopropil- 2-(4-fluoro-fenil)-1 -benzofuran-3-carboxilato de metilo (2.88 gramos, 5.98 milimoles) en etanol (50 mililitros) y agua (25 mililitros), se trató con hidróxido de potasio (6.71 gramos, 120 milimoles), y se calentó a reflujo durante 1 hora (la suspensión entró en solución con el calentamiento). La reacción se concentró al vacío, se agregó agua (100 mililitros), y la solución se acidificó con HCI 2M (50 mililitros). El precipitado resultante se filtró, se lavó con HCI 0.5 M, y entonces se disolvió en metanol. Esta solución se evaporó a sequedad y se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno, para dar el ácido 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-6-[(metil-sulfonil)-amino]-1 -benzofuran-3- carboxílico. LCMS (m/z, ES+) = 390 (M+ H + ).
Paso 10: 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxam¡da Una solución del ácido 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-6-[(metil-sulfonil)-amino]-1 -benzofuran-3-carboxílico (2.52 gramos, 6.47 mili-moles), HATU (2.95 gramos, 7.77 milimoles), y trietil-amina (1.984 mililitros, 14.24 milimoles) en dicloro-metano seco (100 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y entonces se trató con metil-amina (16.18 mililitros, 32.4 milimoles). La solución se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 4 horas, durante cuyo tiempo, se formó un precipitado. La reacción se diluyó con dicloro-metano (300 mililitros) y una solución de bicarbonato de sodio (200 mililitros), y se agitó durante 10 minutos. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con dicloro-metano adicional (150 mililitros). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mililitros), se secaron utilizando una frita hidrofóbica, y se evaporaron a sequedad, para dar un sólido grisáceo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (eluyendo con el 0 al 100 por ciento de acetato de etilo/ ciclohexano, seguido por el 10 por ciento de metanol/dicloro-metano), para dar un sólido blanco. El sólido se disolvió en metanol caliente-cloroformo (10 por ciento volumen/volumen), se absorbió previamente sobre gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (del 0 al 10 por ciento de metanol/ dicloro-metano), para dar la 5-ciclopropM-2-(4-fluoro-fenil)-/V-metil-6- [(metil-sulfonil)-amino]-1 -benzofuran-3-carboxam¡da. 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 9.30 (br s, 1 H) 8.42 (q, 1 H) 7.88 - 7.98 (m, 2 H) 7.60 (s, 1 H) 7.37 (t, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 3.06 (s, 3 H) 2.83 (d, 3 H) 2.23 - 2.36 (m, 1 H) 0.93 - 1.05 (m, 2 H) 0.65 - 0.74 (m, 2 H). LCMS (m/z, ES+) = 403 (M+ H+).
Ejemplo 1: Ácido (2-cloro-4-(N-(5-cíclopropil-2-(4-fluoro-fenil)- 3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-fenil)-borónico Paso 1: 6-(N-(3-cloro-4-nitro-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una mezcla de la 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida (12.5 gramos, 31.1 milimoles), 2-cloro-4-fluoro-nitro-benceno (10.9 gramos, 62.1 mili-moles), y carbonato de potasio (12.9 gramos, 93.0 milimoles) en 130 mililitros de 4:1 de DME/agua en un matraz sellado, se calentó a 100°C con agitación. Se estableció una reacción idéntica a escala de 12.5 gramos en un segundo recipiente sellado. Los recipientes de reacción se mantuvieron a 100°C durante 70 horas, se enfriaron a temperatura ambiente, y se agitaron durante 18 horas adicionales. Las mezclas de reacción combinadas se dividieron entre EtOAc (300 mililitros) y agua (600 mililitros), y las fases se separaron. La solución acuosa se extrajo con dos porciones adicionales de 150 mililitros de EtOAc. Las soluciones en EtOAc combinadas se lavaron con salmuera medio-saturada (1 vez), salmuera saturada (1 vez), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a sequedad a presión reducida. El sólido color amarillo-café resultante se recristalizo a partir de EtOAc/éter, para dar el compuesto del título (22.3 gramos, 64 por ciento) como un sólido grisáceo. LCMS (m/z, ES+) = 558 (M + H + ).
Paso 2: 6-(N-(4-amino-3-cloro-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofu an-3-carboxamida Una solución de la 6-(N-(3-cloro-4-nitro-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (11.0 gramos, 19.7 milimoles) en 1:1 de THF/MeOH (75 mililitros), se sometió a hidrogenación a 40 psi (2.8 kg/cm2), en la presencia de platino sulfurado al 5 por ciento sobre carbón (0.560 gramos). Después de 4 horas, se agregó una porción adicional del catalizador (0.250 gramos). Después de otras 16 horas, el recipiente de reacción se purgó con nitrógeno, el catalizador se removió mediante filtración a través de Celite, y el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se recristalizo a partir de hexano/EtOAc, para proporcionar el compuesto del título (10.3 gramos, 99 por ciento) como un sólido blanco. LCMS (m/z, ES*) = 528 (M+H + ).
Paso 3: 6-(N-(4-bromo-3-cloro-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida A un matraz de 1 litro, de 3 cuellos, equipado con un agitador mecánico, se le agregó la 6-(N-(4-amino-3-cloro-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (10.0 gramos, 18.9 milimoles), seguida por acetonitrilo (200 mililitros), y entonces HBr acuoso al 48 por ciento (200 mililitros). Resultó una suspensión grumosa espesa, la cual se agitó vigorosamente durante 30 minutos, para proporcionar una suspensión más uniforme. El recipiente de reacción se enfrió en un baño de agua helada durante 30 minutos, y la mezcla se trató con una solución de nitrito de sodio (1.96 gramos, 28.4 milimoles) en agua (20 mililitros), por medio de un embudo de adición, durante 5 minutos. La suspensión amarilla resultante se agitó en el baño de hielo durante 1.5 horas, y entonces se trató con CuBr (4.1 gramos, 28.4 milimoles) en pequeñas porciones durante 5 minutos. Esto proporcionó una solución color café oscuro que se calentó a 60°C (temperatura interna) con agitación continua. Después de 40 minutos a una temperatura elevada, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió en una mezcla en rápida agitación de bisulfito de sodio acuoso al 5 por ciento (600 mililitros), y EtOAc (800 mililitros). Las fases se separaron, y la solución acuosa se extrajo con dos porciones adicionales de 150 mililitros de EtOAc. Las soluciones en EtOAc combinadas se lavaron con bisulfito de sodio acuoso al 5 por ciento (150 mililitros, 2 veces), bicarbonato de sodio acuoso saturado (300 mililitros, 2 veces), salmuera saturada (200 mililitros, 1 vez), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a sequedad a presión reducida, para dar una espuma amarilla. Este material se sometió a cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente desde 9:1 de hexano/EtOAc hasta EtOAc). Durante la concentración de las fracciones puras se cristalizó un sólido blanco. Después de concentrar hasta obtener una suspensión espesa, la mezcla se diluyó con 150 mililitros de hexano, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recolectó mediante filtración en un embudo fritado mediano, y se secó al vacío, para proporcionar el compuesto del título (8.55 gramos, 76 por ciento) como un sólido cristalino blanco. LCMS (m/z, ES+) = 591,593 (M + H + ).
Paso 4: Ácido (2-cloro-4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-fenil)-borónico A un matraz con tapa de rosca, de 350 mililitros, equipado con un agitador magnético, se le agregaron la 6-(N-(4-bromo-3-cloro-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (8.54 gramos, 14.4 milimoles), bis-(pinacolato)-diboro (18.3 gramos, 72.1 milimoles), acetato de potasio (7.08 gramos, 72.1 milimoles), complejo de Pd(l l)-(dppf)CI2 / dicloro-metano (0.589 gramos, 0.721 milimoles), y 1,4-dioxano anhidro (150 mililitros). La mezcla se roció con nitrógeno durante 10 minutos. El recipiente se selló y se calentó en un baño de aceite a 80°C con agitación. Después de 4 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc (400 mililitros). La solución negra resultante se lavó con agua (2 veces), salmuera saturada (1 vez), y se secó sobre sulfato de sodio. Mientras se agitaba con sulfato de sodio, se agregó Celite para facilitar la remoción del material negro insoluble que permaneció suspendido en solución. La mezcla se filtró a través de una frita mediana, para proporcionar un filtrado color dorado-café que se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en 300 mililitros de tetrahidrofurano (THF), y la solución resultante se enfrió en un baño de agua helada. La solución se trató con HCI acuoso 1N (120 mililitros), seguido por peryodato de sodio (46.3 gramos, 216 milimoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos, y entonces se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la mezcla se dividió entre agua y EtOAc, y las fases se separaron. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (2 veces). Las soluciones en EtOAc combinadas se lavaron con bisulfito de sodio acuoso al 5 por ciento (4 veces), salmuera saturada (2 veces), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a sequedad a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente en 2 partes: dicloro-metano hasta EtOAc durante 15 minutos, entonces se cambiaron los solventes hasta A = 9:1 de DCM/MeOH, B = DCM; gradiente desde el 100 por ciento de B hasta el 65 por ciento de A en 4 minutos, entonces el 65 por ciento de A ¡socrática en 15 minutos), para dar una espuma bronceada clara (7.28 gramos). Este material se disolvió en acetonitrilo (75 mililitros), y la solución se agitó con la adición rápida por goteo de HCI acuoso 0.25 N (175 mililitros) durante un período de 20 minutos. Se produjo una suspensión blanca, la cual se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, el sólido se recolectó mediante filtración en un embudo fritado mediano. La torta del filtro se lavó con agua (2 veces), se secó al aire con succión durante 30 minutos, y entonces se secó al vacío durante la noche, para proporcionar el compuesto del título (5.90 gramos, 74 por ciento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, METANOL- /4) d ppm 7.90 - 7.97 (m, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.29 -7.41 (m, 4 H) 7.26 (t, 2 H) 3.34 (s, 3 H) 2.95 (s, 3 H) 2.07 - 2.17 (m, 1 H) 0.69 - 1.08 (m, 3 H) 0.49 (br s, 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 557 (M+H+).
Ejemplo 2: Ácido (2-cloro-4-(N-(2-(4-cloro-fenil)-5-cicloprop¡l-3- (metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-fenil)-borónico Paso 1 : 6-(N-(3-cloro-4-nitro-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una mezcla de la 2-(4-cloro-fenil)-5-cicloprop¡l-N-metil-6-(met¡l-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida (2.00 gramos, 4.77 mili-moles), 2-choro-4-fluoro-nitro-benceno (1.68 gramos, 9.55 mili-moles), y carbonato de potasio (1.98 gramos, 14.3 milimoles) en 4:1 de DME/agua (20 mililitros) en un recipiente sellado, se calentó a 100°C con agitación. Después de 18 horas, la mezcla se trató con una porción de 2.00 gramos adicionales de carbonato de potasio, se calentó a 100°C durante otras 15 horas, y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se dividió entre EtOAc y agua. Después de separar las fases, la porción acuosa se extrajo con dos porciones adicionales de EtOAc. Las soluciones en EtOAc combinadas se lavaron con agua (2 veces), salmuera (1 vez), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a sequedad a presión reducida. El material crudo se sometió a cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente desde dicloro-metano hasta 7:3 de DCM/EtOAc), para proporcionar una espuma amarilla pegajosa. Este material se cristalizó a partir de hexano/EtOAc, para dar el compuesto del título (1.78 gramos, 65 por ciento) como un sólido amarillo claro. LCMS (m/z, ES+) = 574 (M + H + ).
Paso 2: 6-(N-(4-amino-3-cloro-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una solución de la 6-(N-(3-cloro-4-nitro-fenil)-metil- sulfonamido)-2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (0.500 gramos, 0.870 milimoles) en 3:1 de MeOH/THF (30 mililitros), se sometió a hidrogenación a 45 psi (3.15 kg/cm2) en la presencia de platino sulfurado al 5 por ciento sobre carbón (50 miligramos). Después de 18 horas, el recipiente de reacción se purgó con nitrógeno, el catalizador se removió mediante filtración a través de Celite, y el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de hexano/EtOAc, para proporcionar el compuesto del título (0.45 gramos, 95 por ciento) como un sólido grisáceo. LCMS {m/z, ES+) = 544 (M + H + ).
Paso 3: 6-(N-(4-bromo-3-cloro-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una suspensión agitada de la 6-(N-(4-amino-3-cloro-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (0.421 gramos, 0.773 milimoles) en 25 mililitros de acetonitrilo, se trató con 25 mililitros de HBr acuoso al 48 por ciento, y la suspensión resultante se enfrió en un baño de agua helada. A la mezcla se le agregó una solución de nitrito de sodio (0.056 gramos, 0.812 milimoles) en 2 mililitros de agua. Después de agitar a 0°C durante 30 minutos, se agregó una porción adicional de 14 miligramos de nitrito de sodio en 1 mililitro de agua. Después de agitar a 0°C durante otros 30 minutos, la mezcla se trató con CuBr (0.130 gramos, 0.906 milimoles) en cuatro porciones durante 5 minutos. La mezcla se calentó a 60°C durante 30 minutos, y entonces se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre EtOAc y bisulfito de sodio acuoso al 5 por ciento. La solución de EtOAc se lavó con bisulfito de sodio acuoso al 5 por ciento (2 veces), bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 veces), salmuera (1 vez), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a sequedad a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente desde hexano hasta 3:7 de hexano/EtOAc), seguida por recristalización a partir de hexano/EtOAc, para dar el compuesto del título (0.212 gramos, 45 por ciento) como un sólido blanco. LCMS (m/z, ES+) = 609 (M + H + ).
Paso 4: Ácido (2-cloro-4-(N-(2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-fenil)-borónico Una mezcla de la 6-(N-(4-bromo-3-cloro-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (0.205 gramos, 0.337 milimoles), bis-(pinacolato)-diboro (0.428 gramos, 1.69 milimoles), acetato de potasio (0.165 gramos, 1.69 milimoles), y complejo de Pd(ll)-(dppf)CI2 / dicloro-metano (0.0138 gramos, 0.017 milimoles) en 1,4-dioxano anhidro (4 mililitros) en un tubo sellado, se roció con nitrógeno durante 10 minutos. El recipiente se selló y se calentó en un baño de aceite a 80°C con agitación. Después de 4 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc. La solución resultante se lavó con agua (2 veces), salmuera saturada (1 vez), y se secó sobre sulfato de sodio. Mientras se agitaba con sulfato de sodio, se agregó Celite para facilitar la remoción del material negro insoluble que permaneció suspendido en solución . La mezcla se filtró a través de una frita mediana, para proporcionar un filtrado color dorado-café que se concentró a sequedad a presión reducida. El resid uo se disolvió en 1 0 mililitros de tetrahidrofurano (TH F), y la solución resultante se enfrió en un baño de agua helada. La solución se trató con HCI acuoso 1 N (4 mililitros) , segu ido por peryodato de sodio (1 .08 gramos, 5.05 milimoles). La mezcla se ag itó a 0°C du rante 10 minutos, y entonces se dejó calentar a temperatu ra ambiente. Después de 1 8 horas, la mezcla se dividió entre agua y EtOAc, y las fases se separaron . La solución acuosa se extrajo con EtOAc (2 veces). Las soluciones en EtOAc combinadas se lavaron con bisulfito de sodio acuoso al 5 por ciento (4 veces) , salmuera saturada (2 veces) , se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a sequedad a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice , gradiente en 2 partes: dicloro-metano hasta EtOAc durante 1 5 minutos , entonces se cambiaron los solventes hasta A = 9: 1 de DCM/MeOH, B = DCM; gradiente desde el 1 00 por ciento de B hasta el 65 por ciento de A en 4 minutos, entonces el 65 por ciento de A ¡socrática en 1 5 minutos), para dar una espuma bronceada clara (0.142 g ramos) . Este material se disolvió en acetonitrilo (3 mililitros) , y la solución se agitó con la adición por goteo de HCI acuoso 0.25 N ( 10 mililitros) durante un período de 20 min utos. Se produjo una suspensión blanca , la cual se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, el sólido se recolectó mediante filtración en un embudo fritado mediano. La torta del filtro se lavó con agua (2 veces), se secó al aire con succión durante 30 minutos, y entonces se secó al vacío durante la noche, para proporcionar el compuesto del título (0.119 gramos, 62 por ciento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, D SO-cf6) d ppm 8.50 (q, 1 H) 8.32 (s, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 7.92 (d, 2 H) 7.62 (d, 2 H) 7.30 - 7.45 (m, 3 H) 7.19 (s, 1 H) 3.40 (s, 3 H) 2.83 (d, 3 H) 2.06 -2.16 (m, 1 H) 0.72 - 1.07 (m, 3 H) 0.52 (br s, 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 573 (M + H+).
Ejemplo 3: Ácido 4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-fenil-borónico Paso 1 : 6-(N-(4-bromo-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una mezcla de la 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-/ -metil-6-[(metil-sulfonil)-amino]-1-benzofuran-3-carboxamida (500 miligramos, 1.244 milimoles), ácido 4-bromo-fenil-borónico (1.5 gramos, 7.464 milimoles), monohidrato de acetato de cobre(ll) (372 miligramos, 1.866 milimoles), trietil-amina (252 miligramos, 2.488 milimoles), y tamices moleculares de 4 Á (1 gramo) en dicloro-metano (160 mililitros), se agitó durante 2 días. La solución se filtró, se concentró a sequedad, y se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar la 6-(N-(4-bromo-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (180 miligramos, 0.323 milimoles, 26 por ciento de rendimiento) como un sólido color café. LCMS (m/z, ES+) = 557, 559 (M + H + ).
Paso 2: 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida Una suspensión de la 6-(N-(4-bromo-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (150 miligramos, 0.269 milimoles), acetato de potasio (80 miligramos, 0.807 milimoles), bis-(pinacolato)-diboro (205 mili-gramos, 0.807 milimoles), y complejo de Pd(dppf)CI2 / dicloro-metano (22 miligramos, 0.027 milimoles) en 1,4-dioxano (20 mililitros), se mantuvo a 95°C con agitación durante la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se concentró a sequedad, y se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar la 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida (152 miligramos, 0.251 milimoles, 94 por ciento de rendimiento) como un sólido color café. LCMS (m/z, ES+) = 605 (M + H+) Paso 3: Ácido 4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil- carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-fen¡l-borónico Una suspensión de la 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fen¡l)-metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida (152 miligramos, 0.251 mili-moles), ácido bencen-borónico soportado por polímero (480 miligramos, 1.255 milimoles), y HCI acuoso 5N (0.35 mililitros, 1.757 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (15 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La solución se filtró, se concentró a sequedad, y se purificó mediante HPLC en fase inversa, para proporcionar el ácido 4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-fenil-borónico (45 miligramos, 0.086 milimoles, 34 por ciento de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR ( ETANOL-d4) d: 7.98 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (S, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.10 - 0.37 (m, 4H). LCMS (m/z, ES+) = 523 (M + H+) Ejemplo 4: Ácido 3-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-fenil-borónico Paso 1 : 6-(N-(3-bromo-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una mezcla de la 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-/v-metil-6-[(metil-sulfonil)-amino]-1-benzofuran-3-carboxamida (500 miligramos, 1.24 milimoles), ácido 3-bromo-fenil-borónico (1.5 gramos, 7.46 milimoles), monohidrato de acetato de cobre(ll) (372 miligramos, 1.87 milimoles), trietil-amina (252 miligramos, 2.49 milimoles), y tamices moleculares de 4 A (1 gramo) en dicloro-metano (160 mililitros), se agitó durante 2 días. El sólido se filtró, el filtrado se concentró a sequedad, y se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar la 6-(N-(3-bromo-fenil)-metil-sulfonam¡do)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (270 miligramos, 0.48 milimoles, rendimiento del 39 por ciento) como un sólido color café. LCMS (m/z, ES+) = 557, 559 (M + H + ).
Paso 2: 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida Una suspensión de la 6-(N-(3-bromo-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (240 miligramos, 0.43 milimoles), acetato de potasio (128 miligramos, 1.29 milimoles), bis-(pinacolato)-diboro (328 miligramos, 1.29 milimoles), y complejo de Pd(dppf)CI2 / dicloro-metano (35 miligramos, 0.043 milimoles) en 1,4-dioxano (20 mililitros), se mantuvo a 95°C con agitación durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se filtró. El filtrado se concentró a sequedad, y se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar la 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenM)-N-metil-6-(N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida (269 miligramos, 0.45 milimoles, 92 por ciento de rendimiento) como un sólido color café. LCMS (m/z, ES+) = 605 ( + H + ) Paso 3: Ácido 3-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-fenil-borónico Una suspensión de la 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6- (N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida (269 miligramos, 0.45 mili-moles), ácido bencen-borónico soportado por polímero (770 miligramos, 2.23 milimoles), y HCI acuoso 5N (0.62 mililitros, 3.12 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (15 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró a sequedad, y se purificó mediante HPLC en fase inversa, para proporcionar el ácido 3-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-fenil-borónico (41 miligramos, 0.078 milimoles, 17 por ciento de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (METANOL-d4) d 7.99 -7.95 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.77 - 7.38 (m, 4H), 7.32 - 7.25 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.29 - 2.25 (m, 1H), 1.10 - 0.37 (m, 4H). LCMS (m/z, ES+) = 523 (M + H + ).
Ejemplo 5: Ácido 4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-¡l)-metil-sulfonamido)-2-fluoro-fen¡l-borónico Paso 1: 5-c¡clopropil-6-(N-(3-fluoro-4-nitro-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una suspensión de 2, 4-difluoro-1 -nitro-benceno (261 miligramos, 1.64 milimoles), y 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-/V-metil-6-[(metil-sulfonil)-amino]-1 -benzofuran-3-carboxamida (600 miligramos, 1.49 milimoles) en dimetoxi-etano (0.8 mililitros) y agua (0.2 mililitros), se trató con carbonato de potasio (616.86 miligramos, 4.47 milimoles), y se calentó a 100°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar la 5-ciclopropil-6-(N-(3-fluoro-4-nitro-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (230 miligramos, 0.43 milimoles, 29 por ciento de rendimiento) como un polvo amarillo. LCMS (m/z, ES+) = 542 (M + H+) Paso 2: 6-(N-(4-amino-3-fluoro-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una mezcla de la 5-ciclopropil-6-(N-(3-fluoro-4-nitro-fenil)- metil-sulfonamido)-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (230 miligramos, 0.43 milimoles), y cloruro estanoso (291 miligramos, 1.29 milimoles) en acetato de etilo (5 mililitros) y etanol (5 mililitros), se mantuvo a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró a sequedad, y se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar la 6-(N-(4-amino-3-fluoro-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (200 miligramos, 0.39 milimoles, 90 por ciento de rendimiento) como un polvo amarillo. LCMS {m/z, ES+) = 512 (M + H + ) Paso 3: 6-(N-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una suspensión de la 6-(N-(4-amino-3-fluoro-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (200 miligramos, 0.39 milimoles) en acetonitrilo (5 mililitros), y una solución acuosa de bromuro de hidrógeno (5 mililitros), se trató con una solución acuosa de nitrito de sodio (29.6 miligramos, 0.43 milimoles) a 0°C con agitación durante 0.5 horas. Entonces se agregó bromuro cuproso (64.3 miligramos, 0.45 milimoles) a la solución en porciones a 0°C, y se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró a sequedad, y se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar la 6- (N-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (140 miligramos, 0.24 milimoles, 61 por ciento de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (m/z, ES+) = 575, 577 (M + H + ) Paso 4: 5-ciclopropil-6-(N-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una suspensión de la 6-(N-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (140 miligramos, 0.24 milimoles), y bis-(pinacolato)-diboro (914 miligramos, 3.60 milimoles) en dioxano anhidro (5 mililitros), se trató con PdCI2(dppf) (19.6 miligramos, 0.024 milimoles), acetato de potasio (47.04 miligramos, 0.48 milimoles), y se mantuvo bajo N2 con agitación a 90°C durante 4 horas. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente, y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró a sequedad, y se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar la 5-ciclopropil-6-(N-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (140 miligramos, 0.22 milimoles, 56 por ciento de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (m/z, ES+) = 623(M + H + ) Paso 5: Ácido 4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-2-fluoro-fenil-borónico Una solución de la 5-ciclopropil-6-(N-(3-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (140 miligramos, 0.22 milimoles), y HCI acuoso 1N (2 mililitros) en tetrahidrofurano (THF) anhidro (10 mililitros), se trató con ácido bencen-borónico soportado por polímero (5000 miligramos), y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró a sequedad, y se purificó mediante HPLC en fase inversa, para proporcionar el ácido 4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-2-fluoro-fenil-borónico (50 miligramos, 0.092 milimoles, 42 por ciento de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, METANOL-d4) d 7.96 (dd, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.45-7.15 (m, 6H), 3.43 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.01-0.52 (m, 4H). LCMS (m/z, ES + ) = 541 (M + H + ).
Ejemplo 6: Ácido 4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-3-fluoro-fenil-borónico Paso 1: 5-ciclopropil-6-(N-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-metil-sulfonam¡do)-2-(4-fluoro-fen¡l)-N-metil-benzofuran-3-carboxamicla Una mezcla de la 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-/V-metil-6-[(met¡l-sulfonil)-amino]-1 -benzofuran-3-carboxamida (402 miligramos, 1 milimol), 1 ,2-difluoro-4-nitro-benceno (318 miligramos, 2 mili-moles), y carbonato de potasio (414 miligramos, 3 milimoles) en 1,2-dimetoxi-etano (20 mililitros) y agua (5 mililitros), se calentó a 100°C durante 48 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró, se diluyó con acetato de etilo (50 mililitros), y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró a sequedad, y se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar la 5-ciclopropil-6-(N-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (420 miligramos, 0.77 milimoles, 77 por ciento de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (m/z, ES+) = 542 (M + H + ) Paso 2: 6-(N-(4-amino-2-fluoro-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una suspensión de la 5-ciclopropil-6-(N-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-fluoro-fenil)-N -metí l-be nzofuran-3-carboxamida (420 miligramos, 0.77 milimoles), y dihidrato de cloruro de estaño(ll) (519 miligramos, 2.31 milimoles) en acetato de etilo (15 mililitros) y etanol (15 mililitros), se calentó a 80°C durante 2 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró, se diluyó con acetato de etilo (50 mililitros), y se lavó con una solución de carbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró a sequedad, y se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar la 6-(N-(4-amino-2-fluoro-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (360 miligramos, 0.7 milimoles, 91 por ciento de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (m/z, ES+) = 512 (M + H + ).
Paso 3: 6-(N-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida A una solución de la 6-(N-(4-amino-2-fluoro-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-met¡l-benzofuran-3-carboxamida (360 miligramos, 0.7 milimoles) en acetonitrilo (20 mililitros), se le agregó ácido bromhídrico (5 mililitros, al 40 por ciento en agua), seguido por nitrito de sodio (49 miligramos, 0.77 milimoles en 2 mililitros de agua) por goteo a 0°C. Después de agitar durante 10 minutos a 0°C, se agregó bromuro cuproso (115 miligramos, 0.8 milimoles). La mezcla se calentó a 80°C, y se agitó durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con agua (20 mililitros). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mililitros, 3 veces), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró a sequedad, y se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar la 6-(N-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (240 miligramos, 0.42 milimoles, 60 por ciento de rendimiento) como un sólido grisáceo. LCMS (m/z, ES+) = 575, 577 (M + H + ).
Paso 4: 5-ciclopropil-6-(N-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una suspensión de la 6-(N-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (240 miligramos, 0.42 milimoles), acetato de potasio (123 miligramos, 1.26 milimoles), bis-(pinacolato)-diboro (533 miligramos, 2.1 milimoles), y PdCI2(dppf) (68.5 miligramos, 0.084 mili-moles) en 1,4-dioxano (30 mililitros), se calentó a 100°C bajo nitrógeno con agitación durante 16 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar la 5-ciclopropil-6-(N-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (200 miligramos, 0.32 milimoles, 76 por ciento de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS (m/z, ES+) = 623 (M + H + ).
Paso 5: Ácido 4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-3-fluoro-fenil-borónico Una suspensión de la 5-ciclopropil-6-(N-(2-fluoro-4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (200 miligramos, 0.32 milimoles), ácido bencen-borónico soportado por polímero (600 miligramos, 1.60 milimoles), y HCI acuoso 5N (0.45 mililitros, 2.24 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (20 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se filtró, se concentró a sequedad, y se purificó mediante HPLC en fase inversa, para proporcionar el ácido 4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-3-fluoro-fenil-borónico (61 miligramos, 0.11 milimoles, 35 por ciento de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (METANOL-d4) d 8.03 (s, 1H), 7.97 - 7.79 (m, 2H), 7.57 (dd, 3H), 7.24 (dd, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.42 (s, 1H), 1.00 (d, 2H), 0.69 (s, 2H). LCMS (m/z, ES+) = 541 (M + H + ).
Ejemplo 7: Ácido 4-(N-(2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-2-fluoro-fenil-borónico Paso 1 : 6-(N-(4-(benciloxi)-3-fluoro-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una mezcla de la 2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-N-metil-6-(metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida (2.0 gramos, 4.77 mili-moles), ácido (4-(benciloxi)-3-fluoro-fenil)-borónico (1.762 gramos, 7.16 milimoles), Cu(OAc)2 (1.301 gramos, 7.16 milimoles), trietil-amina (3.33 mililitros, 23.87 milimoles), y tamices moleculares de 3 A en polvo (2 gramos) en CH2CI2 (60 mililitros), se agitó en un matraz abierto al aire y equipado con un tubo de secado. Después de 12 horas, la mezcla se trató con ácido (4-(benciloxi)-3-fluoro-fenil)-borónico adicional (1.762 gramos, 7.16 milimoles), y Cu(OAc)2 (1.301 gramos, 7.16 milimoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla se diluyó con CH2CI2, se filtró a través de Celite, y el filtrado color café oscuro se concentró a sequedad. El material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (del 0 al 4 por ciento de EtOAc/CH2CI2), para proporcionar el compuesto deseado, el cual se purificó adicionalmente mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice eluida (del 0 al 40 por ciento de EtOAc/hexano), para dar el compuesto deseado como un sólido bronceado claro (406 miligramos, 14 por ciento). LCMS (m/z, ES+) = 619 (M + H + ).
Paso 2: 2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-6-(N-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-metil-sulfonamido)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida La 6-(N-(4-(benciloxi)-3-fluoro-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (350 miligramos, 0.565 milimoles) se disolvió en acetato de etilo (8.0 mili-litros) y etanol (8.0 mililitros). Se agregó Pd/C al 10 por ciento (30.1 miligramos, 0.283 milimoles), seguido por la adición de H2 (1 atmósfera, globo). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a sequedad, y se enjuagó dos veces con hexano, para dar el producto deseado como un sólido blanco, el cual se utilizó sin mayor purificación. LCMS (m/z, ES+) = 529 (M+H+).
Paso 3: Trifluoro-metan-sulfonato de 4-(N-(2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-2-fluoro-fenilo Se agregó por goteo Tf20 (0.157 mililitros, 0.930 milimoles) en CH2CI2 (1 mililitro) a una suspensión de la 2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-6-(N-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-metil-sulfonamido)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (328 miligramos, 0.620 milimoles), y piridina (0.251 mililitros, 3.10 milimoles) en CH2CI2 (5 mililitros) bajo N2 a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y entonces se le agregó agua. La mezcla se extrajo con CH2CI2 y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron a presión reducida, y se purificaron mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice eluida (del 0 al 40 por ciento de EtOAc/hexano), para dar el compuesto deseado como un sólido blanco (410 miligramos, 83 por ciento de rendimiento). LCMS (m/z, ES+) = 661 (M + H + ).
Paso 4: 2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-6-(N-(3-fluoro-4-(4 ,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una mezcla del trifluoro-metan-sulfonato de 4-(N-(2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-2-fluoro-fenilo (170 miligramos, 0.257 milimoles), acetato de potasio (76 miligramos, 0.772 milimoles), bis-(pinacolato)- diboro (98 miligramos, 0.386 milimoles), y aducto de PdCI2(dppf)- CH2CI2 (10.50 miligramos, 0.013 milimoles) en 1,4-dioxano (2.0 mililitros), se calentó a 80°C en un tubo sellado bajo N2 durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, y se filtró a través de un cojín de gel de sílice y Celite. El filtrado se concentró a sequedad, para dar el producto crudo como una espuma bronceada, la cual se utilizó sin mayor purificación. LCMS (m/z, ES+) = 639 (M + H+).
Paso 5: Ácido (4-(N-(2-(4-cloro-fenil)-5-clcloprop¡l-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-2-fluoro-fenil)-borónico Se agregó peryodato de sodio (549 miligramos, 2.57 mili-moles) a una mezcla de la 2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-6-(N-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (164 miligramos, 0.257 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (6 mililitros), y HCI 1N (3.21 mililitros, 3.21 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se agregaron EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 veces), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con Na2S203 acuoso al 10 por ciento, salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa (MeCN/H20 con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (80 miligramos, 56 por ciento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.52 (q, 1 H) 8.23 (br. s. 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.94 (d , 2 H) 7.64 (d , 2 H) 7.55 (t, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.1 1 (s, 1 H) 7.07 - 7.1 0 (m, 1 H) 3.45 (s, 4 H) 2.85 (d , 3 H) 2.04 -2.1 5 (m , 1 H) 1 .00 (br. s. 1 H) 0.82 (d , 2 H) 0.54 (br. s. 1 H). LCMS {m/z, ES + ) = 557 (M + H + ) .
Ejem plo 8 : Ácido 6-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-pi ridin-3-il-borónico Paso 1 : 6-(N-(5-bromo-piridin-2-il)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida A una solución de la 5-cicloprop¡l-2-(4-fluoro-fenil)-/V-metil-6-[(metil-sulfonil)-amino]-1 -benzofuran-3-carboxamida (400 miligramos, 1 .00 milimoles) en N , N-dimetil-formamida (5 mililitros) a 0°C, se le agregó bis-(trimetil-silil)-amida de litio (1 .5 mililitros, 1 .50 milimoles). Después de 1 hora, se ag regó 5-bromo-2-fluoro-piridina (350 miligramos, 2.00 milimoles) , y se mantuvo la agitación a 80°C durante 16 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua , y se extrajo con acetato de etilo (50 mililitros, 3 veces) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sod io, y se concentraron a sequedad a presión reducida.
El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar la 6-(N-(5-bromo-piridin-2-il)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (430 miligramos, 0.775 milimoles, 77.5 por ciento de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (m/z, ES+) = 559 (M+H+).
Paso 2: 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(N-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il)-metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida Una suspensión de la 6-(N-(5-bromo-piridin-2-il)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-met¡l-benzofuran-3-carboxamida (400 miligramos, 0.72 milimoles), acetato de potasio (210 miligramos, 2.14 milimoles), bis-(pinacolato)-diboro (2721 miligramos, 10.71 milimoles), y PdCI2(dppf) (58 miligramos, 0.071 milimoles) en 1,4-dioxano (10 mililitros) en un recipiente de presión de vidrio de paredes gruesas, se mantuvo a 90°C con agitación durante 16 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. Los filtrados se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna, para proporcionar la 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(N-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il)-metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida (320 miligramos, 0.53 milimoles, 74 por ciento de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (m/z, ES+) = 606 (M + H + ).
Paso 3: Ácido 6-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-piridin-3-il)-borónico Una suspensión de la 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-met¡l-6- (N-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il)-metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida (320 miligramos, 0.53 mili-moles), ácido bencen-borónico soportado por polímero (862 miligramos, 2.65 milimoles), y HCI acuoso 5N (0.74 mililitros, 3.78 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (10 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La solución se filtró, se concentró a sequedad, y se purificó mediante HPLC en fase inversa, para proporcionar el ácido 6-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-piridin-3-il)-borónico (80 miligramos, 0.153 milimoles, 29 por ciento de rendimiento) como un sólido blanco. H NMR (300 MHz, METANOL-d4) d 8.36 (s, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.25 -7.1 (m, 3H), 6.90-6.87 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.13-2.09 (m, 1H),1.07 -1.03 (m, 2H), 0.70 (m, 2H). LCMS (m/z, ES + ) =524 (M + H + ).
Ejemplo 9: Ácido (4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-2-(difluoro-metil)-fenil)-borónico Paso : 2-(difluoro-metil)-4-fluoro-1 -nitro-benceno El trifluoruro de dietil-amino-azufre (0.78 mililitros, 5.91 mili-moles) se agregó lentamente a una solución a 0°C de 5-fluoro-2-nitro-benzaldehído (1 gramo, 5.91 milimoles) en dicloro-metano (30 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 0°C, durante 2.5 horas a temperatura ambiente, se enfrió a 0°C, y se apagó mediante la adición lenta de NaHC03 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con dicloro-metano. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron, y se evaporaron, para proporcionar el 2-(difluoro-metil)-4-fluoro-1 -nitro-benceno (1.13 gramos, cuantitativo) como un líquido color café. H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.26 (dd, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.28 - 7.56 (m, 2 H).
Paso 2: 5-ciclopropil-6-(N-(3-(difluoro-metil)-4-nitro-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una solución de la 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6- (metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida (1.00 gramos, 2.49 milimoles), 2-(difluoro-metil)-4-fluoro-1 -nitro-benceno (1.13 gramos, 5.91 milimoles), y K2C03 (0.85 gramos, 6.15 milimoles) en HMPA (6.2 mililitros), se agitó a 60°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, se evaporó, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 80 por ciento de EtOAc/hexanos), para proporcionar el compuesto del título (1.45 gramos, 97 por ciento) como un sólido amarillo. LC S (m/z, ES+) = 574.3 (M + H + ).
Paso 3: 6-(N-(4-amino-3-(difluoro-metil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una solución de la 5-ciclopropil-6-(N-(3-(difluoro-metil)-4-nitro-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (1.45 gramos, 2.53 milimoles) y Pd/C al 10 por ciento (catalítico) en metanol (15 mililitros), se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (20 psi (1.4 kg/cm2)) durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se evaporó, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 50 por ciento de EtOAc/hexanos), para proporcionar el compuesto del título (0.87 gramos, 63 por ciento) como un sólido blanco. LCMS (m/z, ES+) = 544.3 (M + H+).
Paso 4: 6-(N-(4-bromo-3-(difluoro-metil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Se agregó nitrito de sodio (0.12 gramos, 1.75 milimoles) a una solución a 0°C de la 6-(N-(4-amino-3-(difluoro-metil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (0.87 gramos, 1.59 milimoles) en acetonitrilo (10 mililitros), y HBr acuoso (48 por ciento) (10 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C, y se agregó bromuro de cobre (I) (0.27 gramos, 1.91 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 2 horas, y se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, se evaporó, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 50 por ciento de EtOAc/hexanos), para proporcionar el compuesto del título (0.38 gramos, 39 por ciento) como una espuma blanca. LCMS (m/z, ES+) = 607, 609 (M + H + ).
Paso 5: Ácido (4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-2-(difluoro-metil)-fenil)-borónico Una solución de la 6-(N-(4-bromo-3-(difluoro-metil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (0.20 gramos, 0.33 milimoles), acetato de potasio (0.13 gramos, 1.32 milimoles), aducto de PdCI2(dppf)-CH2CI2 (0.027 gramos, 0.033 milimoles), y bis-(pinacolato)-diboro (0.25 gramos, 0.99 milimoles) en 1,4-dioxano (4.12 mililitros), se desgasificó, se purgó con nitrógeno, y se calentó a 80°C durante 3 horas 45 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua, se filtró a través de Celite, y se evaporó. El residuo color café se disolvió en 10 mililitros de tetrahidrofurano (THF), y 5 mililitros de HCI 1M. Se agregó Nal04 (0.56 gramos, 2.63 milimoles), y la suspensión se agitó durante 1 hora, y se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, se evaporó, y se purificó mediante cromatografía en fase inversa (del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H20 (ácido fórmico al 0.1 por ciento)), para proporcionar el compuesto del título (0.085 gramos, 45 por ciento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7.90 - 7.97 (m, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 7.43 - 7.61 (m, 3 H), 7.30 (s, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 2 H), 6.65 - 7.01 (m, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.08 - 2.21 (m, 1 H), 0.35 - 1.10 (m, 4 H). LCMS (m/z, ES+) = 573.3 (M + H+).
Ejemplo 10: Ácido (4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-2-(trifluoro-metil)-fenil)-borónico Paso 1 : 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(N-(4-nitro-3-(trifluoro-metil)-fenil)-metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida Una solución de la 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida (1.00 gramos, 2.49 milimoles), 4-fluoro-1 -nitro-2-(trifluoro-metil)-benceno (1.04 gramos, 4.97 milimoles), y K2C03 (1.03 gramos, 7.45 milimoles) en HMPA (6.2 mililitros), se agitó a 60°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, se evaporó, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 50 por ciento de EtOAc/ hexanos), para proporcionar el compuesto del título (1.37 gramos, 93 por ciento) como un sólido color naranja. LCMS (m/z, ES+) = 592.2 (M + H+).
Paso 2: 6-(N-(4-amino-3-(trifluoro-metil)-fenil)-metil-sulfonamido)- 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una solución de la 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(N-(4-nitro-3-(trifluoro-metil)-fenil)-metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida (1.37 gramos, 2.31 milimoles) y Pd/C al 10 por ciento (catalítico) en metanol (23 mililitros), se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (10 psi (0.7 kg/cm2)) durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se evaporó, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 50 por ciento de EtOAc/hexanos), para proporcionar el compuesto del título (1.3 gramos, cuantitativo) como un sólido blanco. LCMS (m/z, ES+) = 562.3 (M + H+).
Paso 3: 6-(N-(4-bromo-3-(trifluoro-metil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Se agregó nitrito de sodio (0.18 gramos, 2.55 milimoles) a una solución a 0°C de la 6-(N-(4-amino-3-(trifluoro-metil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (1.3 gramos, 2.32 milimoles) en acetonitrilo (14 mililitros), y HBr acuoso (48 por ciento) (14 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C, y se agregó bromuro de cobre (I) (0.40 gramos, 2.78 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 hora, y se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, se evaporó, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 50 por ciento de EtOAc/hexanos), para proporcionar el compuesto del título (1.06 gramos, 73 por ciento) como una espuma blanca.
LCMS (m/z, ES+) = 625.2, 627.2 (M + H+).
Paso 4: Ácido (4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-2-(trifluoro-metil)-fenil)-borónico Una solución de la 6-(N-(4-bromo-3-(trifluoro-metil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (0.20 gramos, 0.32 milimoles), acetato de potasio (0.13 gramos, 1.28 milimoles), aducto de PdCI2(dppf)-CH2Cl2 (0.026 gramos, 0.032 milimoles), bis-(pinacolato)-diboro (0.24 gramos, 0.96 milimoles) en 1,4-dioxano (4 mililitros), se desgasificó, se purgó con nitrógeno, y se calentó a 80°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua, se filtró a través de Celite, y se evaporó. El residuo color café se disolvió en 10 mililitros de tetrahidrofurano (THF), y 5 mililitros de HCI 1M. Se agregó Nal04 (0.64 gramos, 3.20 milimoles), y la suspensión se agitó durante 3 horas, y se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, se evaporó, y se purificó mediante cromatografía en fase inversa (del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H20 (ácido fórmico al 0.1 por ciento)), para proporcionar el compuesto del título (0.092 gramos, 49 por ciento) como un sólido blanco. 1H N R (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7.85 - 8.00 (m, 3 H), 7.59 - 7.72 (m, 2 H), 7.47 (d, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.12 (tt, 1 H), 0.28 - 1.10 (m, 4 H). LCMS {m/z, ES + ) = 591.3 (M + H + ).
Ejemplo 11: Ácido (4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-2,6-difluoro-fenil)-borónico Paso 1: 5-ciclopropil-6-(N-(3,5-difluoro-4-nitro-fen¡l)-metil-sulfonamido)-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una solución de la 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida (1.00 gramos, 2.49 milimoles), 1 ,3,5-trifluoro-2-nitro-benceno (0.91 gramos, 5.11 mili-moles), y K2C03 (1.06 gramos, 7.67 milimoles) en HMPA (7 mililitros), se agitó a 50°C durante 8 horas. Se agregó una porción adicional de 1 ,3,5-trifluoro-2-nitro-benceno (0.91 gramos, 5.11 mili-moles), y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante otras 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se evaporó. El residuo se absorbió en 1:1 de CH2CI2:acetona. El isómero deseado se precipitó y se recolectó mediante filtración al vacío, y se secó, para proporcionar el compuesto del título (0.92 gramos, 65 por ciento) como un sólido blanco. LCMS (m/z, ES+) = 560.2 (M + H).
Paso 2: 6-(N-(4-amino-3,5-difluoro-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una solución de la 5-ciclopropil-6-(N-(3,5-difluoro-4-nitro-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (0.65 gramos, 1.16 milimoles), y cloruro de estaño (II) (0.66 gramos, 3.49 milimoles) en EtOAc (10 mililitros) y etanol (10 mililitros), se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua, y la suspensión se filtró a través de Celite. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró, se evaporó, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 50 por ciento de EtOAc/hexanos), para proporcionar el compuesto del título (0.34 gramos, 55 por ciento) como un sólido blanco. LCMS (m/z, ES+) = 530.2 (M+H + ).
Paso 3: 6-(N-(4-bromo-3,5-difluoro-fenil)-met¡l-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Se agregó nitrito de sodio (0.034 gramos, 0.49 milimoles) a una solución a 0°C de la 6-(N-(4-amino-3,5-difluoro-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (0.235 gramos, 0.444 milimoles) en acetonitrilo (3 mililitros), y HBr acuoso (48 por ciento) (3 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C, y se agregó bromuro de cobre (I) (0.076 gramos, 0.53 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 2 horas, y se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, se evaporó, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 50 por ciento de EtOAc/hexanos), para proporcionar el compuesto del título (0.094 gramos, 36 por ciento) como una espuma blanca. LCMS (m/z, ES + ) = 593.2, 595.2 (M + H + ).
Paso 4: Ácido (4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-2,6-difluoro-fenil)-borónico Una solución de la 6-(N-(4-bromo-3,5-difluoro-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (0.093 gramos, 0.157 milimoles), acetato de potasio (0.062 gramos, 0.627 milimoles), aducto de PdCI2(dppf)-CH2CI2 (0.013 gramos, 0.016 milimoles), y bis-(pinacolato)-diboro (0.080 gramos, 0.31 milimoles) en 1,4-dioxano (1.6 mililitros), se desgasificó, se purgó con nitrógeno, y se calentó a 90°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua, se filtró a través de Celite, y se evaporó. El residuo color café se disolvió en 5 mililitros de tetrahidrofurano (THF), y 2.5 mililitros de HCI 1M. Se agregó Nal04 (0.27 gramos, 1.25 milimoles), y la suspensión se agitó durante 2.5 horas, y se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, se evaporó, y se purificó mediante cromatografía en fase inversa (del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H20 (ácido fórmico al 0.1 por ciento)), para proporcionar el compuesto del título (0.017 gramos, 19 por ciento) como un sólido blanco. H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7.91 - 7.98 (m, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H), 6.82 - 6.92 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 2.01 - 2.11 (m, 1 H), 0.70 - 1.07 (m, 3 H), 0.54 (br. s. 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 559.3 (M + H+).
Ejemplo 12: Ácido (2-ciano-4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)- 3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-meti!-sulfonamido)-fenil)-borónico Paso l: 6-(N-(3-ciano-4-nitro-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una mezcla del 5-fluoro-2-nitro-benzonitrilo (1.280 mililitros, 11.18 milimoles), la 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida (3.0 gramos, 7.45 mili-moles), y K2C03 (3.09 gramos, 22.36 milimoles) en 1 ,2-dimetox¡-etano (30 mililitros) y agua (7.5 mililitros) en un tubo sellado, se calentó a 80°C durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se filtró, y el sólido grisáceo se lavó con agua, y entonces se secó al vacío, para dar el producto deseado crudo como un sólido amarillo (80 por ciento de pureza, 3.9 gramos, 76 por ciento). LCMS (m/z, ES+) = 549 (M + H + ) Paso 2: 6-(N-(4-amino-3-ciano-fenil)-metil-sulfonamido)-5- ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-met¡l-benzofuran-3-carboxamida Una solución de Na2S204 (7.24 gramos, 41.6 milimoles) en agua (70 mililitros) se agregó por goteo a una solución de la 6-(N-(3-ciano-4-nitro-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropíl-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (3.8 gramos, 6.93 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla se agitó durante la noche. Se agregó H20 a la mezcla, y entonces se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, y se secaron sobre Na2S04. Después de la concentración, el residuo crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluida con el 0 al 20 por ciento de EtOAc en dicloro-metano, para dar el producto deseado como un sólido blanco (2.67 gramos, 74.3 por ciento). LCMS (m/z, ES+) = 519 (M + H + ).
Paso 3: 6-(N-(4-bromo-3-ciano-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Se agregó por goteo tBuN02 (0.859 mililitros, 7.23 milimoles) a una solución de CuBr2 (1.292 gramos, 5.79 milimoles) en acetonitrilo (10 mililitros). La mezcla se calentó a 50°C durante 10 minutos, y entonces se agregó una suspensión de la 6-(N-(4-amino-3-ciano-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (1.5 gramos, 2.89 milimoles) en acetonitrilo (40 mililitros) en porciones a la solución anterior. Se agitó durante 30 minutos a 50°C, y entonces se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se apagó con HCI 1N helado, y entonces se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con Na2S203 al 10 por ciento y salmuera, y entonces se secaron sobre Na2S04. Después de la concentración, el residuo crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluida con el 0 al 5 por ciento de EtOAc en dicloro-metano, para dar el producto deseado como una espuma blanca (1.18 gramos, 70 por ciento). LCMS {m/z, ES+) = 583 (M + H+) Paso 4: 6-(N-(3-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una mezcla de la 6-(N-(4-bromo-3-ciano-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (100 miligramos, 0.172 milimoles), acetato de potasio (67.4 miligramos, 0.687 milimoles), bis-(pinacolato)-diboro (87 miligramos, 0.343 milimoles), y dicloruro de bis-(triciclohexil-fosfina)-paladio(ll) (12.67 miligramos, 0.017 milimoles) en 1,4-dioxano (2.0 mililitros), se mantuvo a 90°C en un tubo sellado bajo N2 durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se filtró a través de un cojín de gel de sílice y Celite, y entonces se concentró a sequedad, para dar el producto crudo como una espuma bronceada, la cual se utilizó para el siguiente paso sin mayor purificación. LCMS (m/z, ES+) = 630 (M + H + ).
Paso 5: Ácido (2-ciano-4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-fenil)-borónico La 6-(N-(3-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil- benzofuran-3-carboxamida cruda (108 miligramos, 0.172 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (4.0 mililitros). Se agregó HCI 1M (2.059 mililitros, 1.029 milimoles), seguido por peryodato de sodio (294 miligramos, 1.373 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se dividió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 veces). La fase orgánica se lavó con Na2S203 acuoso al 10 por ciento, salmuera, y se secó sobre Na2S04. Después de la concentración, el residuo crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa (del 10 al 100 por ciento MeCN/H20 con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (58 miligramos, 62 por ciento). H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.60 (br. s. 1 H) 8.48 (q, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.94 - 8.02 (m, 2 H) 7.73 - 7.80 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 1 H) 7.41 (t, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 3.46 (s, 3 H) 2.84 (d, 3 H) 2.03 - 2.14 (m, 1 H) 0.99 (br. s. 1 H) 0.85 (br. s. 2 H) 0.45 (br. s. 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 548 (M + H + ).
Ejemplo 13: Ácido 6-(N-(4-borono-3-cloro-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-benzofuran-3-carboxílico Paso 1: 6-((4-bromo-3-cloro-fenil)-amino)-2-(4-cloro-fen¡l)-5-ciclopropil-benzofuran-3-carboxilato de etilo Se agregó NEt3 (0.490 mililitros, 3.51 milimoles) a una suspensión de ácido (4-bromo-3-cloro-fenil)-borónico (364 mili-gramos, 1.546 milimoles) en dicloro-metano (7 mililitros), y la solución resultante se agregó por goteo a una mezcla de 6-amino-2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-benzofuran-3-carboxilato de etilo (500 miligramos, 1.405 milimoles), acetato de cobre(ll) (281 miligramos, 1.546 milimoles), tamices moleculares de 3Á (1 gramo), y NEt3 (0.490 mililitros, 3.51 milimoles) en dicloro-metano (7 mililitros), agitando vigorosamente a temperatura ambiente abierto al aire en un matraz equipado con un tubo de secado. Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, se agrega por goteo otra solución de NEt3 (0.490 mililitros, 3.51 milimoles) y ácido (4-bromo-3-cloro-fenil)-borónico (364 miligramos, 1.546 milimoles) en dicloro-metano (7 mililitros) a la mezcla de reacción, seguida por más acetato de cobre(ll) (281 miligramos, 1.546 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante 3 días, y se le agregó por goteo más solución de NEt3 (0.490 mililitros, 3.51 milimoles) y ácido (4-bromo-3-cloro-fenil)-borónico (364 miligramos, 1.546 milimoles) en dicloro-metano (7 mililitros), con otra adición de acetato de cobre(ll) (281 miligramos, 1.546 milimoles). Después de 2 horas, se agregó EtOAc, seguido por Celite. La mezcla se agitó durante 30 minutos, entonces se filtró a través de un cojín de Celite, y la solución color café se concentró a sequedad. Se agregó EtOAc, seguido por agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc), para dar el 6-((4-bromo-3-cloro-fenil)-amino)-2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-benzofuran-3-carboxilato de etilo (685 mili-gramos, 1.231 milimoles, 88 por ciento de rendimiento) como una espuma color naranja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.17 (s, 1 H), 7.98 - 8.07 (m, 2 H), 7.58 - 7.65 (m, 3 H), 7.49 - 7.56 (m, 2 H), 7.11 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 4.36 (q, 2 H), 1.95 - 2.12 (m, 1 H), 1.36 (t, 3 H), 0.93 - 1.05 (m, 2 H), 0.57 - 0.71 (m, 2 H).
Paso 2: 6-(N-(4-bromo-3-cloro-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-benzofuran-3-carboxilato de etilo Una solución 1M de LiHMDS en tetrahidrofurano (THF) (1.049 mililitros, 1.049 milimoles) se agregó por goteo a una solución del 6-((4-bromo-3-cloro-fenil)-amino)-2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-benzofuran-3-carboxilato de etilo (440 miligramos, 0.807 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (15 mililitros) a -78°C. Después de agitar durante 45 minutos, la solución roja se agregó por goteo por medio de una cánula a una solución de MsCI (0.252 mililitros, 3.23 mili-moles) en tetrahidrofurano (THF) (1 mililitro) a -78°C. Después de la adición completa, la solución amarilla se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. Se agregaron agua (150 mililitros) y EtOAc (150 mililitros). La capa orgánica se separó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc), para dar el 6-(N-(4-bromo-3-cloro-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4- cloro-fenil)-5-ciclopropil-benzofuran-3-carboxilato de etilo (259 miligramos, 0.395 milimoles, 49 por ciento de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 8.22 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 7.78 (d, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 3 H), 7.62 (s, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 4.35 (q, 2 H), 3.46 (s, 3 H), 2.10 - 2.22 (m, 1 H), 1.34 (t, 3 H), 0.69 - 1.13 (m, 3 H), 0.42 (br. s. 1 H).
Paso 3: Ácido 6-(N-(4-bromo-3-cloro-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-benzofuran-3-carboxíMco Una solución 1M de NaOH (1.877 mililitros, 1.877 milimoles) se agregó a una solución del 6-(N-(4-bromo-3-cloro-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-benzofuran-3-carboxilato de etilo (234 miligramos, 0.375 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (2 mililitros) y metanol (1 mililitro) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se formó un precipitado blanco, pero todavía es evidente el material de partida mediante LCMS. Se agregó tetrahidrofurano (THF) (3 mililitros), y una solución 4N de NaOH (1 mililitro), y la mezcla se calentó a 60°C durante 4 horas. Se agregó EtOAc, y la capa acuosa se hizo ácida con la adición de HCI 1N. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró, para dar el ácido 6-(N-(4-bromo-3-cloro-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-benzofuran-3-carboxílico (220 miligramos, 0.351 milimoles, 94 por ciento de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (m/z, ES+) = 594.0 (M-H).
Paso 4: Ácido 6-(N-(3-cloro-4-(4, 4,5, 5-tetrametil-1 ,3,2- dioxaborolan-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-cloro-fen il)-5-ciclopropil-benzofu ran-3-carboxílico U n matraz que contenía ácido 6-(N-(4-bromo-3-cloro-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-benzofu ran-3-carboxílico ( 1 00 miligramos, 0.168 milimoles) , 4 , 4, 4' , 4' , 5, 5,5' , 5'-octametil-2 ,2'-bi-( 1 ,3,2-dioxaborolano) (85 miligramos, 0.336 mili-moles), acetato de potasio (65.9 miligramos, 0.672 milimoles) , y aducto de PdCI2(dppf)-CH2Cl2 ( 1 3.72 miligramos , 0.01 7 milimoles), se evacuó y se purgó con nitrógeno (2 veces) , entonces se agregó 1 ,4-dioxano (4 mililitros), y la mezcla se calentó a 90°C bajo nitrógeno du rante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Celite, y se agregó agua . La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró a sequedad . El producto crudo se utilizó como tal en el siguiente paso.
Paso 5: Ácido 6-(N-(4-borono-3-cloro-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-benzofu ran-3-carboxílico Una solución del ácido 6-(N-(3-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-benzofuran-3-carboxílico ( 1 1 0 miligramos, 0.1 71 mili-moles) , y peryodato de sodio (183 miligramos, 0.856 milimoles) en tetrahidrofu rano (TH F) (14 mililitros) y HCI acuoso 1 N (7 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y entonces se agregaron agua y EtOAc. La capa orgán ica se separó, se lavó con salmuera , se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa (agua/acetonitrilo (ACN) + ácido fórmico al 0.1 por ciento), para dar el ácido 6-(N-(4-borono-3-cloro-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-benzofuran-3-carboxílico (24 miligramos, 0.041 milimoles, rendimiento del 24 por ciento) como un polvo blanco. H NMR (400 MHz, DMSO- /6) d ppm 13.31 (br. s. 1 H), 8.33 (s, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 8.03 (d, 2 H), 7.52 - 7.70 (m, 3 H), 7.37 - 7.48 (m, 2 H), 7.34 (dd, 1 H), 3.40 (s. 3 H), 2.09 - 2.22 (m, 1 H), 0.64 - 1.11 (m, 3 H), 0.47 (br. s. 1 H). LCMS (m/z, ES + ) = 558.1 (M-H).
Ejemplo 14: Ácido (4-(N-(3-carbamoil-2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-2-cloro-fenil)-borónico Se agregó HATU (27.1 miligramos, 0.071 milimoles) a una solución del ácido 6-(N-(4-borono-3-cloro-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-benzofuran-3-carboxílico (20 miligramos, 0.036 milimoles), y base de Hunig (0.031 mililitros, 0.179 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (3 mililitros). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se agregó una solución 2M de amoníaco en metanol (0.357 mililitros, 0.714 milimoles), y la solución se agitó durante 16 horas. Se agregaron agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa (agua/MeCN + ácido fórmico al 0.1 por ciento), para dar el ácido (4-(N-(3-carbamoil-2-(4-cloro-fenil)-5-ciclo-propil-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-2-cloro-fenil)-borónico (9 miligramos, 0.015 milimoles, 43 por ciento de rendimiento) como un polvo blanco. 1H NMR (400 MHz, D SO-cf6) d ppm 8.33 (s, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.94 - 8.01 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 7.59 - 7.68 (m, 2 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 2.05 - 2.21 (m, 1 H), 1.02 (br. s. 1 H), 0.83 (br. s.2 H), 0.53 (br. s. 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 559.2 (M + H + ). emplo 15 6-(N-(7-cloro-1-hidroxi-1 ,3-dihidro-benzo-[c][1 ,2]-oxaborol-5-il)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-meti l-be nzofuran-3-carboxa mida Paso 1 : 5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(met¡l-carbamoil)- benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-2-nitro-benzoato de metilo Una solución de la 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida (1.0 gramos, 2.49 milimoles), 5-fluoro-2-nitro-benzoato de metilo (0.99 gramos, 4.97 milimoles), y carbonato de potasio (1.03 gramos, 7.45 milimoles) en HMPA (6.2 mililitros), se agitó a 60°C durante 3 días. La solución se diluyó con EtOAc y agua, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, se evaporó, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 80 por ciento de EtOAc/hexanos), para proporcionar el compuesto del título (1.33 gramos, 92 por ciento) como un sólido amarillo. 1H NMR (400 Hz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.99 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.50 (dd, J=9.09, 2.64 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 5.80 (d, =4.59 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 3.02 (d, J=4.98 Hz, 3 H), 1.91 (tt, J=8.37, 5.31 Hz, 1 H), 1.01 (br. s. 1 H), 0.89 (br. s. 1 H), 0.73 - 0.85 (m, 1 H), 0.58 (br. s. 1 H).
Paso 2: 2-amino-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-benzoato de metilo Una solución del 5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-ca rba mo i l)-benzofu ra n-6-il)-metil-sulfonam id o)-2-n ¡tro-benzoato de metilo (1.33 gramos, 2.29 milimoles), y Pd/C al 10 por ciento (catalizador) en metanol (20 mililitros), se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (15 psi (1.05 kg/cm2)) durante 1.5 horas. La solución se filtró a través de Celite y se evaporó, para proporcionar el compuesto del título (1.26 gramos, cuantitativo) como un sólido amarillo claro que se utilizó sin mayor purificación.
Paso 3: 2-amino-3-cloro-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-benzoato de metilo Una solución del 2-amino-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-benzoato de metilo (1.60 gramos, 2.91 milimoles), y NCS (0.39 gramos, 2.91 milimoles) en 80 mililitros de CH3CN se agitó a 40°C durante 30 minutos. Se agregó NCS adicional (0.39 gramos, 2.91 milimoles), la mezcla de reacción se calentó a 40°C durante otros 30 minutos, se evaporó sobre gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 70 por ciento de EtOAc/hexanos), para proporcionar el compuesto del título (1.29 gramos, 76 por ciento) como un sólido color rosado claro. 1H NMR (400 Hz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.00 (d, J=2.54 Hz, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.65 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.15 - 7.22 (m, 2 H), 6.36 (br. s. 2 H), 5.85 (d, J=4.78 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 2.98 (d, J=4.88 Hz, 3 H), 2.15 - 2.30 (m, 1 H), 0.31 -1.11 (m, 4 H).
Paso 4: 2-bromo-3-cloro-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-benzoato de metilo Se agregó nitrito de sodio (0.17 gramos, 2.42 milimoles) a una solución a 0°C del 2-amino-3-cloro-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro- fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-benzoato de metilo (1.29 gramos, 2.20 milimoles) en acetonitrilo (7.3 mililitros), y HBr acuoso al 48 por ciento (7.3 mililitros) a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, se agregó bromuro de cobre(l) (0.38 gramos, 2.64 milimoles), y la solución se calentó a 50°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, se evaporó, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 50 por ciento de EtOAc/hexanos), para proporcionar el compuesto del título (1.24 gramos, 86 por ciento) como una espuma blanca. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-o*) d ppm 7.86 - 7.93 (m, 2 H), 7.50 -7.63 (m, 4 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 5.79 (br. s. 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 3.01 (d, J=4.88 Hz, 3 H), 1.94 - 2.04 (m, 1 H), 0.76 -1.09 (m, 3 H), 0.55 (br. s. 1 H).
Paso 5: 6-(N-(4-bromo-3-cloro-5-((metoxi-metoxi)-metil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran- 3-carboxamida Se agregó por goteo una solución de LiBH4 (2.85 mililitros, 5.71 milimoles) (2M en tetrahidrofurano (THF)) a una solución a 0°C del 2-bromo-3-cloro-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-benzoato de metilo (1.24 gramos, 1.90 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (13.5 mililitros), y metanol (1.3 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, y se apagó con NaOH 1M. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se evaporó. El alcohol crudo se absorbió en tetrahidrofurano (THF) (14 mililitros). Se agregaron DIEA (1.0 mililitros, 5.71 milimoles) y MOM-CI (0.36 mililitros, 4.76 mili-moles), y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. Se agregó NaHC03 saturado, y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, se evaporó, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 50 por ciento de EtOAc/hexanos), para obtener el compuesto del título (1.08 gramos, 85 por ciento) como una espuma blanca. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.86 - 7.93 (m, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.42 (d, J=2.83 Hz, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 5.80 (br. s. 1 H), 4.73 (s, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 3.01 (d, J=4.98 Hz, 3 H), 2.05 - 2.14 (m, 1 H), 0.75 -1.11 (m, 3 H), 0.58 (br. s. 1 H).
Paso 6: 6-(N-(7-cloro-1 -hidroxi-1 ,3-dihidro-benzo-[c][1 ,2]-oxaborol-5-il)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una solución de la 6-(N-(4-bromo-3-cloro-5-((metoxi-metoxi)-metil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (0.25 gramos, 0.38 milimoles), acetato de potasio (0.15 gramos, 1.50 milimoles), aducto de PdCI2(dppf)-CH2CI2 (0.031 gramos, 0.038 milimoles), bis-(pinacolato)-diboro (0.29 gramos, 1.13 milimoles) en 1,4-dioxano (3.75 mililitros), se desgasificó, se purgó con nitrógeno, y se calentó a 90°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua, se filtró a través de Celite, y se evaporó. El residuo color café se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (5 mililitros) y HCI 1 (5 mililitros), y la solución se calentó a 70°C durante 4 horas. Se agregó metanol (2 mililitros), y la solución se calentó a 70°C durante otras 15 horas, y se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, se evaporó, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (100 por ciento de EtOAc hasta el 10 por ciento MeOH/CH2CI2), para obtener el compuesto del título como un aceite transparente. Se agregó metanol, y el precipitado se recolectó mediante filtración al vacío, se lavó con metanol, y se secó, para proporcionar el compuesto del título (0.0831 gramos, 39 por ciento) como un sólido bronceado claro. El filtrado se purificó mediante cromatografía en fase inversa (del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H20 (ácido fórmico al 0.1 por ciento)), para proporcionar un lote adicional del compuesto del título (0.0146 gramos, 7 por ciento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-CÍ6) d ppm 9.17 (s, 1 H), 8.50 (d, J=4.68 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.94 - 8.02 (m, 2 H), 7.37 - 7.46 (m, 3 H), 7.28 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 3.47 (s, 3 H), 2.84 (d, J=4.59 Hz, 3 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 0.98 (br. s. 1 H), 0.82 (br. s. 2 H), 0.49 (br. s. 1 H). LCMS (m/z, ES + ) = 569.2 (M + H + ).
Ejemplo 16: Ácido (4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-2-(metil-sulfonil)- fenil)-borónico Paso 1 : 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(N-(3-(tiometil)-4-n¡tro-fenil)-metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida Una mezcla de la 6-(N-(3-cloro-4-nitro-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (2 gramos, 3.58 milimoles), y tiometóxido de sodio (0.685 gramos, 9.78 milimoles), se disolvió en 20 mililitros de 1:1 de CH3CN/lsopropanol, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se evaporó, y se agregó agua (60 mililitros). El sólido amarillento formado se filtró, y se lavó con agua, para proporcionar un sólido amarillento claro, el cual se utilizó en el siguiente paso. (1.6 gramos, 86 por ciento) LCMS (m/z, ES+) = 570 ( + H+).
Paso 2: 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(N-(3-(metil-sulfonil)-4-nitro-fenil)-metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida A la 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(N-(3-(tiometil)-4-nitro-fenil)-metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida (1 gramo, 1.756 milimoles) en ácido acético (5 mililitros), se le agregó cuidadosamente H202 (1.630 mililitros, 15.96 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 5 horas. La suspensión amarilla resultante se concentró y se enfrió en un baño de hielo, y se agregó NaHC03 saturado. El sólido amarillo resultante se filtró, se lavó 3 veces (15 mililitros, 3 veces) con agua, y se secó. Este material se utilizó en el siguiente paso (0.8 gramos, 83 por ciento). LCMS (m/z, ES+) = 602 (M + H + ).
Paso 3: 6-(N-(4-amino-3-(metil-sulfonil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida A una solución de la 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(N-(3-(metil-sulfonil)-4-nitro-fenil)-metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida (0.7 gramos, 1.164 milimoles) en 1:1 de EtOH/Acetato de etilo (10 mililitros), se le agregó cloruro de estaño(ll) (1.324 gramos, 6.98 milimoles). La reacción se calentó a 70°C durante 3 horas. El solvente se evaporó, y la reacción se dividió entre EtOAc y agua. La masa semi-viscosa resultante se filtró (6 horas), y el sólido obtenido (0.5 gramos, 75 por ciento) se hizo progresar como tal hasta el siguiente paso. LCMS (m/z, ES+) = 572 (M + H + ).
Paso 4: 6-(N-(4-bromo-3-(metil-sulfonil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida A una solución de la 6-(N-(4-amino-3-(metil-sulfonil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (0.4 gramos, 0.700 milimoles) en acetonitrilo (3 mililitros), se le agregó HBr 8M (0.437 mililitros, 3.50 milimoles). La solución resultante se enfrió en un baño de agua helada durante 15 minutos, y la mezcla se trató con una solución de nitrito de sodio (0.072 gramos, 1.050 milimoles) en agua (2 mililitros) durante 5 minutos. La suspensión amarilla resultante se agitó en un baño de hielo durante 1.5 horas, y entonces se trató con bromuro de cobre(l) (0.201 gramos, 1.399 milimoles) en pequeñas porciones durante 5 minutos. Esta solución color café oscuro se calentó a 60°C, y se continuó la agitación durante 2 horas adicionales. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió en una mezcla de bisulfito de sodio acuoso al 5 por ciento (6 mililitros) y EtOAc (80 mililitros). Las fases se separaron, y la solución acuosa se extrajo con dos porciones adicionales de 15 mililitros de EtOAc. Las soluciones en EtOAc combinadas se lavaron con bisulfito de sodio acuoso al 5 por ciento, bicarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a sequedad a presión reducida, para dar una espuma amarilla. Este material se sometió a cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente desde 9:1 de hexano/EtOAc hasta EtOAc), para proporcionar el compuesto del título (0.3 gramos, 68 por ciento). LCMS (m/z, ES+) = 635,637 (M + H + ).
Paso 5: Ácido (4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-2-(metil-sulfonil)-fenil)-borónico A una solución de la 6-(N-(4-bromo-3-(metil-sulfonil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (200 miligramos, 0.315 milimoles) en 1,4-dioxano (2 mililitros) se le agregaron el 4,4,4',4',5,5,5',5,-octametil-2,2'-bi- (1 ,3,2-dioxaborolano) (400 miligramos, 1.574 milimoles), acetato de potasio (154 miligramos, 1.574 milimoles), y complejo de Pd(ll)-(dppf)CI2 / dicloro-metano (12.85 miligramos, 0.016 milimoles). La mezcla se agitó bajo nitrógeno a 80°C. Después de 4 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc (10 mililitros). La solución resultante se lavó con agua, salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación del solvente, el residuo crudo se disolvió en 10 mililitros de tetrahidrofurano (THF), y la solución resultante se enfrió en un baño de agua helada. La solución se trató con HCI acuoso 1N (1.574 mililitros, 1.574 milimoles), seguido por peryodato de sodio (135 miligramos, 0.629 milimoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos, y entonces se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la mezcla se dividió entre agua y EtOAc, y las fases se separaron. La solución acuosa se extrajo con EtOAc. Las soluciones en EtOAc combinadas se lavaron con bisulfito de sodio acuoso al 5 por ciento, salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a sequedad a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC purificación (acetonitrilo (ACN) : agua -ácido fórmico al 0.1 por ciento), para proporcionar el producto puro (12 miligramos, 6.4 por ciento). 1H NMR (400 MHz, CLOROFOR O-d) d ppm 7.97 (br. s. 2H), 7.87 (d, J = 5.37 Hz, 2H), 7.56 - 7.64 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.15 - 7.24 (m, 2H), 6.15 - 6.37 (m, 1H), 5.77 -5.92 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.13 (br. s.3H), 3.00 (d, J = 2.34 Hz, 3H), 1.91 - 2.10 (m, 1H), 1.18 - 1.34 (m, 1H), 0.95 - 1.10 (m, 1H), 0.83 - 0.93 (m, 1H), 0.69 - 0.83 (m, 1H), 0.44 - 0.61 (m, 1H). LCMS (m/z, ES+) = 601 (M + H + ).
Ejemplo 17: 1 -(2-cloro-4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoM)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-fenil)-4-metil-2,6,7-trioxa-1 -borabiciclo-[2.2.2]-octan-1 -¡uro, sal de potasio A una solución agitada del ácido (2-cloro-4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-fenil)-borónico (0.0750 gramos, 0.135 milimoles), y 1 ,1 , -tris-(hidroxi-metil)-etano (0.0180 gramos, 0.148 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) anhidro (6 mililitros), se le agregaron tamices moleculares activados de 3 angstroms (0.400 gramos). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró para remover los sólidos, y el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en 5 mililitros de tetrahidrofurano (THF) anhidro, y la solución se enfrió hasta 0°C. La solución se trató con terbutóxido de potasio 1 /tetrahidrofurano (THF) (135 microlitros, 0.135 milimoles) mediante adición por goteo. Después de calentar hasta la temperatura ambiente, la solución se concentró a sequedad a presión reducida, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro en un rendimiento cuantitativo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.48 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 7.98 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 2 H) 7.51 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=8.9 Hz, 2 H) 7.07 - 7.18 (m, 3 H) 3.55 (s, 6 H) 3.28 (s, 3 H) 2.82 (d, =3.4 Hz, 3 H) 2.10 - 2.23 (m, 1 H) 0.73 - 1.04 (m, 4 H) 0.45 (s, 3 H).
Ejemplo 18: Ácido ((4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)fenoxi)-metil)-borónico Paso 1: 6-(N-(4-(benciloxi)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una mezcla agitada de la 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida (0.500 gramos, 1.24 milimoles), ácido (4-(benciloxi)-fenil)-borónico (0.567 gramos, 2.49 milimoles), acetato de cobre(ll) (0.451 gramos, 2.49 milimoles), y trietil-amina (1.00 mililitros, 7.12 milimoles) en dicloro-metano (25 mililitros), se trató con 1.00 gramos de tamices moleculares de 3 angstroms en polvo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo aire utilizando un tubo de secado para excluir la humedad. Después de 18 horas, la mezcla se trató con una porción adicional de 250 miligramos del ácido (4-(benciloxi)-fenil)-borónico, y se continuó la agitación a temperatura ambiente. Después de otras 8 horas, la mezcla se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo negro se suspendió en EtOAc, y los sólidos no disueltos se removieron mediante filtración a través de Celite. El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, elución en gradiente desde dicloro-metano hasta 1:1 de DCM/EtOAc, para dar el compuesto del título (0.403 gramos, 56 por ciento) como un sólido blanco. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.39 - 8.47 (m, 1 H) 8.12 - 8.18 (m, 1 H) 7.92 - 7.99 (m, 2 H) 7.55 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.28 -7.46 (m, 7 H) 7.13 (s, 1 H) 7.03 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 5.09 (s, 2 H) 3.29 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.5 Hz, 3 H) 2.25 - 2.35 (m, 1 H) 0.75 - 1.14 (m, 3 H) 0.32 - 0.58 (m, 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 585 (M + H + ).
Paso 2: 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-6-(N-(4-hidroxi-fenil)-metil-sulfonamido)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una solución de la 6-(N-(4-(benciloxi)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (0.174 gramos, 0.298 milimoles) en 3:1 de THF/EtOH (20 mililitros), se sometió a hidrogenación a 40 psi (2.8 kg/cm2) , en la presencia de paladio al 5 por ciento sobre carbón (20 milig ramos). Después de 3 horas, el recipiente de reacción se purgó con nitrógeno, el catalizador se removió mediante filtración a través de Celite, y el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se trituró con dicloro-metano/hexano. El sólido resultante se recolectó mediante filtración y se secó al vacío, para proporcionar el compuesto del título ( 144 milig ramos, 98 por ciento) como u n sólido grisáceo. 1 H N M R (400 M Hz, DMSO-d6) d ppm 9.67 (br. s. 1 H) 8.44 (q , J=4A Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 7.97 (dd, J=8.9, 5.4 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.40 (t, J=8.9 Hz, 2 H) 7.1 2 (s, 1 H) 6.77 (d , J=8.9 Hz, 2 H) 3.27 (s, 3 H) 2.83 (d , J=4.6 Hz, 3 H) 2.28 - 2.39 (m, 1 H) 0.76 -1 .1 1 (m, 3 H) 0.47 (br. s. 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 495 (M + H+) .
Paso 3: Ácido ((4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)fenoxi)-metil)-borónico Una mezcla de la 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-6-(N-(4-hidrox¡-fenil)-metil-sulfonamido)-N-metil-benzofu ran-3-carboxamida (85.0 miligramos, 0.1 72 milimoles), carbonato de potasio (0.1 1 9 gramos, 0.859 milimoles) , y 2-(bromo-metil)-4,4 ,5,5-tetrametil- 1 ,3,2-dioxa-borolano (0.1 52 gramos, 0.688 milimoles) en eCN (3 mililitros) en un tubo sellado, se calentó a 65°C con agitación . Después de 2 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró para remover los sólidos , y el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se sometió a pu rificación mediante RP-HPLC (C 18, MeC N/agua/ácido fórmico al 0. 1 por ciento) , seguida por liofilización a partir de MeCN/agua, para dar el compuesto del título (77 miligramos, 81 por ciento) como un polvo blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 8.40 - 8.47 (m, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.03 (s, 2 H) 7.97 (dd, J=8.8, 5.4 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 7.40 (t, J=8.9 Hz, 2 H) 7.12 (s, 1 H) 6.90 (d, J=9.1 Hz, 2 H) 3.58 (s, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.5 Hz, 3 H) 2.24 - 2.38 (m, 1 H) 0.76 - 1.10 (m, 3 H) 0.47 (br. s. 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 553 (M + H + ).
Ejemplo 19: Ácido ((2-cloro-4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3- (metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)fenoxi)-metil)-borónico Paso 1 : 6-(N-(4-(benciloxi)-3-cloro-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una mezcla de la 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-met¡l-6-(metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida (1.00 gramos, 2.49 milimoles), ácido (4-(benciloxi)-3-cloro-fenil)-borónico (1.31 gramos, 4.97 milimoles), acetato de cobre(ll) (0.903 gramos, 4.97 milimoles), y trietil-amina (2.00 mililitros, 14.4 milimoles) en dicloro-metano anhidro (25 mililitros), se trató con tamices moleculares de 3 angstroms en polvo (2.00 gramos). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo aire utilizando un tubo de secado para excluir la humedad. Después de 18 horas, la mezcla se trató con una porción adicional de 1.00 gramos del ácido (4-(benciloxi)-3-cloro-fenil)-borónico. Después de otras 18 horas, la mezcla se diluyó con 15 mililitros de dicloro-metano, y se trató con 1.30 gramos de ácido (4-(benciloxi)-3-cloro-fenil)-borónico, 0.900 gramos de acetato de cobre(ll), 2.00 gramos de tamices moleculares de 3 angstroms, y 2 mililitros de trietil-amina. Después de 16 horas más, la mezcla se filtró a través de Celite para remover los sólidos, y el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se suspendió en EtOAc, y los sólidos no disueltos se removieron mediante filtración a través de Celite. El filtrado se lavó con agua (2 veces), salmuera (1 vez), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a sequedad a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente desde dicloro-metano hasta 7:3 de DCM/EtOAc), seguida por recristalización a partir de hexano/EtOAc, para proporcionar el compuesto del título (0.83 gramos, 54 por ciento) como un sólido grisáceo. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.40 - 8.47 (m, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 7.93 - 8.00 (m, 2 H) 7.69 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.9, 2.7 Hz, 1 H) 7.30 - 7.48 (m, 7 H) 7.25 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 5.21 (s, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.6 Hz, 3 H) 2.17 - 2.33 (m, 1 H) 0.75 - 1.09 (m, 3 H) 0.42 (br. s. 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 619, 621 (M + H+).
Paso 2: 6-(N-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una solución de la 6-(N-(4-(benciloxi)-3-cloro-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (0.300 gramos, 0.485. milimoles) en dicloro-metano anhidro (12 mililitros) se enfrió en un baño de agua helada, y se trató con BCI3 1M/DCM (2.00 mililitros, 2.00 milimoles). Después de agitar en el baño de hielo durante 10 minutos, la solución se dejó calentar hasta la temperatura ambiente (RT). Esta solución se combinó entonces con la solución a partir de una reacción análoga a escala de 50 miligramos, y se vertió en 50 mililitros de agua helada agitada. La mezcla se diluyó con 50 mililitros de EtOAc, se agitó vigorosamente durante varios minutos, y las fases se separaron. La solución de EtOAc se lavó con agua (2 veces), salmuera (1 vez), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a sequedad a presión reducida. El material crudo se sometió a cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente desde dicloro-metano hasta 1:1 de DCM/EtOAc), seguida por recristalización a partir de hexano/EtOAc, para proporcionar el compuesto del título (0.110 gramos, 37 por ciento) como un polvo blanco. Las fracciones impuras a partir de la cromatografía anterior se combinaron, se concentraron, y se sometieron a purificación mediante RP-HPLC (C18, MeCN/agua/ácido fórmico al 0.1 por ciento), para proporcionar una porción adicional del compuesto del título (0.107 gramos, 36 por ciento) para un rendimiento total del 73 por ciento. H NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 10.45 (s, 1 H) 8.40 - 8.48 (m, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 7.90 - 8.01 (m, 2 H) 7.61 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.34 - 7.45 (m, 3 H) 7.14 (s, 1 H) 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 3.30 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.6 Hz, 3 H) 2.20 - 2.34 (m, 1 H) 0.77 - 1.09 (m, 3 H) 0.43 (br. s. 1 H). LCMS (m/z, ES + ) = 529 (M + H + ).
Paso 3: Ácido ((2-cloro-4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3- (metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)fenoxi)-metil)-borónico Una mezcla de la 6-(N-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (65.0 miligramos, 0.123 milimoles), carbonato de potasio (85.0 miligramos, 0.614 milimoles), y 2-(bromo-metil)-4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (0.109 gramos, 0.492 milimoles) en 4 mililitros de MeCN anhidro en un tubo sellado, se calentó a 65°C con agitación. Después de 2 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró para remover los sólidos, y el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se sometió a purificación mediante RP-HPLC (C18, MeCN/agua/ácido fórmico al 0.1 por ciento), seguida por liofilización a partir de MeCN/agua, para proporcionar el compuesto del título (43 miligramos, 60 por ciento) como un polvo blanco. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.40 -8.47 (m, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.05 (s, 2 H) 7.97 (dd, J=8.7, 5.5 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 7.00 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 3.73 (s, 2 H) 3.32 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.5 Hz, 3 H) 2.20 - 2.35 (m, 1 H) 0.90 (br. s. 3 H) 0.45 (br. s. 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 587 (M + H + ).
Ejemplo 20: 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-6-(N-(1-hidroxi-1 ,3-dihidro-benzo-[c][1 ,2]-oxaborol-5-M)-metil-sulfonamido)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Paso 1 : 5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-2-nitro-benzoato de metilo Una mezcla del 5-fluoro-2-nitro-benzoato de metilo (2.138 gramos, 10.73 milimoles), 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida (4.0 gramos, 9.94 milimoles), y K2C03 (4.12 gramos, 29.8 milimoles) en hexametil-fosforamida (25 mililitros) en un tubo sellado, se agitó a 60°C durante 3 días. Se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc, y entonces se filtró a través de un cojín de Celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2S04. Se concentró bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice eluida con el 0 al 50 por ciento de EtOAc en hexano, para dar el producto (3.2 gramos, 55 por ciento) como un sólido amarillo. 1H NMR (400 Hz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.00 (d, J=9.17 Hz, 1 H) 7.89 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.55 (d, =9.37 Hz, 2 H) 7.50 (dd, J=9.07, 2.63 Hz, 1 H) 7.44 (d, =2.73 Hz, 1 H) 7.23 (t, J=8.68 Hz, 2 H) 5.81 (d, .7=4.49 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 3.35 (s, 3 H) 3.02 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 1.86 - 1.96 (m, 1 H) 0.97 - 1.05 (m, 1 H) 0.89 (br. s. 2 H) 0.59 (br. s. 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 582 (M + H + ).
Paso 2: 2-amino-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-suifonamido)-benzoato de metilo El 5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-2-nitro-benzoato de metilo (3.2 gramos, 5.50 milimoles) se disolvió en metanol (50 mililitros); la hidrogenación se llevó a cabo bajo H2 ((globo de H2) en la presencia de Pd/C al 10 por ciento (0.586 gramos, 0.550 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 6 horas, y entonces se filtró pasándola a través de un cojín de Celite. Se concentró bajo presión reducida, se enjuagó dos veces con hexano, para dar el producto deseado (3.0 gramos, 98 por ciento) como un sólido amarillo, el cual se utilizó para el siguiente paso sin mayor purificación. LC S (m/z, ES+) = 552 (M + H+).
Paso 3: 2-bromo-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-benzoato de metilo Una suspensión del 2-amino-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-benzoato de metilo (1.6 gramos, 2.70 milimoles) en acetonitrilo (30 mililitros), y bromuro de hidrógeno (25 mililitros, 2.70 milimoles), se trató con nitrito de sodio acuoso (0.205 gramos, 2.97 milimoles) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 30 minutos, y se agregó bromuro de cobre(l) (0.464 gramos, 3.24 milimoles) en porciones a la misma temperatura. Se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y entonces se calentó hasta 55°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04. Se concentró bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice eluida con el 0 al 50 por ciento de EtOAc en hexano, para dar el producto (0.92 gramos, 55 por ciento) como una espuma blanca. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-Ce) d ppm 8.49 (q, J=4.23 Hz, 1 H) 8.14 (S, 1 H) 7.97 (dd, J=8.78, 5.46 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.50 (dd, .7=8.88, 2.83 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.88 Hz, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 3.44 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.05 -2.15 (m, 1 H) 0.92 - 1.05 (br. s, 1 H) 0.87 (br. s. 2 H) 0.40 (br. s. 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 617 ( + H + ).
Paso 4: 6-(N-(4-bromo-3-(hidroxi-metil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una solución de LiBH4 (1.593 mililitros, 3.19 milimoles) (2M en tetrahidrofurano (THF)) se agregó por goteo a una solución del 2-bromo-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-benzoato de metilo (0.76 gramos, 1.062 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (6.0 mililitros) y metanol (0.600 mililitros) a 0°C bajo N2. La mezcla se agitó durante 3 horas a la misma temperatura. Se apagó con NaOH 1M, y entonces se dividió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 veces). La fase orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04. Se concentró a sequedad, para dar el producto crudo (>99 por ciento) como una espuma bronceada, la cual se utilizó para el siguiente paso sin mayor purificación. LCMS (m/z, ES+) = 587 (M + H + ).
Paso 5: 6-(N-(4-bromo-3-((metoxi-metoxi)-metil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Se agregó por goteo cloro-(metoxi)-metano (0.201 mililitros, 2.65 milimoles) a una solución de la 6-(N-(4-bromo-3-(h¡droxi-metil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (0.724 gramos, 1.06 milimoles), y DIEA (0.555 mililitros, 3.18 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (10 mililitros) bajo N2- La mezcla se calentó a 50°C durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente, se agregó NaHC03 acuoso, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 veces). La fase orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluida con el 0 al 50 por ciento de EtOAc en hexano, para dar el producto (0.65 gramos, 97 por ciento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.90 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.64 (s, 1 H) 7.57 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.18 - 7.26 (m, 3 H) 5.79 (d, J=4.49 Hz, 1 H) 4.74 (s, 2 H) 4.61 (s, 2 H) 3.39 (s, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.01 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 2.08 - 2.18 (m, 1 H) 0.75 - 1.14 (m, 3 H) 0.58 (br. s. 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 633 (M + H+).
Paso 6: 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-6-(N-(3-((metoxi-metoxi)-metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una mezcla de la 6-(N-(4-bromo-3-((metoxi-metoxi)-metil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (200 miligramos, 0.317 milimoles), acetato de potasio (124 miligramos, 1.267 milimoles), bis-(pinacolato)-diboro (161 miligramos, 0.633 milimoles), y aducto de PdCI2(dppf)-CH2CI2 (25.9 miligramos, 0.032 milimoles) en 1,4-dioxano (3.0 mililitros), se mantuvo a 90°C en un tubo sellado bajo N2 durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se filtró a través de un cojín de gel de sílice y Celite, y entonces se concentró a sequedad, para dar el producto crudo como una espuma bronceada, la cual se utilizó para el siguiente paso sin mayor purificación. LCMS (m/z, ES+) = 679 (M + H+).
Paso 7: Ácido (4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-2-((metoxi-metoxi)-metil)-fenil)-borónico La 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-6-(N-(3-((metoxi-metoxi)-metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida cruda (215 mili-gramos, 0.317 milimoles) se disolvió en metanol (1.0 mililitros), y tetrahidrofurano (THF) (4.0 mililitros). Se agregó HCI (4.0 mililitros, 4.00 milimoles), seguido por la adición de peryodato de sodio (542 miligramos, 2.54 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se dividió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 veces). La fase orgánica se lavó con Na2S203 acuoso al 10 por ciento, salmuera, y se secó sobre Na2S04. Se concentró bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa (10-100 de MeCN/H20 con ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento), para dar el producto (54 miligramos, 29 por ciento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.47 (q, J=4.36 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.97 (dd, J=8.88, 5.37 Hz, 2 H) 7.31 - 7.53 (m, 5 H) 7.14 - 7.20 (m, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 4.59 (s, 2 H) 3.37 (s, 2 H) 3.24 (s, 2 H) 2.83 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.11 - 2.26 (m, 1 H) 1.01 (br. s. 1 H) 0.84 (br. s. 2 H) 0.52 (br. s. 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 597 (M + H + ).
Paso 8: 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-6-(N-(1 -hidroxi-1 ,3-dihidro-benzo-[c][1 ,2]-oxaborol-5-il)-metil-sulfonamido)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Se agregó HCI (1.0 mililitros, 1.000 milimoles) a una solución del ácido (4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-2-((metoxi-metoxi)-metil)-fenil)-borónico (53 miligramos, 0.089 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (1.0 mililitros) y metanol (0.2 mililitros). La mezcla se calentó a 70° C bajo N2 durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente, entonces se evaporó hasta secarse bajo presión reducida, para dar el producto deseado (46 miligramos, 97 por ciento) como un sólido amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 9.20 (br. s. 1 H) 8.49 (q, J=4.42 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.97 (dd, J=8.98, 5.46 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 3 H) 7.19 (s, 1 H) 4.96 (s, 2 H) 3.42 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.09 - 2.21 (m, 1 H) 0.99 (br. s. 1 H) 0.81 (d, J=5.27 Hz, 2 H) 0.50 (br. s. 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 535 (M + H+).
Ejemplo 21: Ácido (4-(N-(2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-2-ciano-fenil)-borónico Paso 1: 2-(4-cloro-fenil)-6-(N-(3-ciano-4-nitro-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una mezcla del 5-fluoro-2-nitro-benzonitrilo (0.656 mililitros, 5.73 mi limóles), 2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-N-metil-6-(metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida (2.0 gramos, 4.77 mili-moles), y K2C03 (1.980 gramos, 14.32 milimoles) en 1 ,2-dimetoxi-etano (20 mililitros) y agua (5.0 mililitros) en un tubo sellado, se calentó a 80°C durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04. Se concentró a sequedad, para dar el producto crudo (>99 por ciento) como un sólido amarillo, el cual se utilizó para el siguiente paso sin mayor purificación. LCMS (m/z, ES+) = 565 ( + H+).
Paso 2: 6-(N-(4-amino-3-ciano-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una solución de Na2S204 (4.98 gramos, 28.6 milimoles) en agua (50 mililitros) se agregó por goteo a una solución de la 2-(4-cloro-fenil)-6-(N-(3-ciano-4-nitro-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (2.70 gramos, 4.77 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) a temperatura ambiente bajo N2-La mezcla se agitó durante la noche. Se agregó más agua, y entonces se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, y se secaron sobre Na2S04. Se concentró bajo presión reducida, y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluida con el 0 al 15 por ciento de EtOAc en dicloro-metano, para dar el producto (2.3 gramos, 83 por ciento) como un sólido blanco. LCMS (m/z, ES+) = 535 (M + H + ).
Paso 3: 6-(N-(4-bromo-3-ciano-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Se agregó por goteo tBuN02 (0.611 mililitros, 5.14 milimoles) a una solución de CuBr2 (0.918 gramos, 4.11 milimoles) en acetonitrilo (5 mililitros). La mezcla se calentó a 50°C durante 10 minutos, y entonces se agregó en porciones una suspensión de la 6-(N-(4- amino-3-ciano-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil- N-metil-benzofuran-3-carboxamida (1.1 gramos, 2.056 milimoles) en acetonitrilo (25 mililitros) a la mezcla anterior. Se agitó durante 30 minutos a 50°C, y entonces se enfrió a temperatura ambiente. Se apagó con HCI helado (1N), y entonces se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con Na2S203 al 10 por ciento y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se concentraron bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice eluida con el 0 al 5 por ciento de EtOAc en dicloro-metano, para dar el producto (0.64 gramos, 52 por ciento) como una espuma color amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-cT) d ppm 7.84 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.58 - 7.64 (m, 3 H) 7.47 - 7.53 (m, 4 H) 5.80 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 3.03 (d, =4.88 Hz, 3 H) 1.91 - 2.00 (m, 1 H) 0.72 - 1.11 (m, 3 H) 0.55 (br. s. 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 600 (M + H + ).
Paso 4: 2-(4-cloro-fenil)-6-(N-(3-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametíl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una mezcla de la 6-(N-(4-bromo-3-ciano-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (150 miligramos, 0.250 milimoles), acetato de potasio (98 miligramos, 1.002 milimoles), bis-(pinacolato)-diboro (127 miligramos, 0.501 milimoles), y aducto de PdCI2(dppf)-CH2CI2 (20.5 miligramos, 0.025 milimoles) en 1,4-dioxano (3 mililitros), se mantuvo a 90°C en un tubo sellado bajo N2 durante 3 horas. La LCMS (UV 254) mostró el 47 por ciento del producto deseado, el 53 por ciento del ácido borónico correspondiente (generado probablemente en la LC?) . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente , se diluyó con EtOAc, se filtró a través de un coj ín de gel de sílice y Celite, y entonces se concentró a sequedad , para dar el prod ucto crudo (>99 por ciento) como u na espuma color amarillo claro, la cual se utilizó para el siguiente paso sin mayor pu rificación . LCMS (m/z, ES+) = 646 (M + H+) .
Paso 5: Ácido (4-(N-(2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-2-ciano-fenil)-borónico La 2-(4-cloro-fenil)-6-(N-(3-ciano-4-(4,4,5, 5-tetrametil- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-N-metíl-benzofuran-3-carboxamida cruda ( 162 miligramos, 0.251 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (TH F) (6.0 mililitros) . Se agregó HCI (3.01 mililitros, 1 .505 milimoles) , segu ido por la adición de peryodato de sodio (429 miligramos, 2.006 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se dividió entre EtOAc y agua . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 veces) . La fase orgánica se lavó con Na2S203 acuoso al 1 0 por ciento y salmuera , y se secó sobre Na2S04. Se concentró bajo presión reducida , y el residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa (10-100 de MeCN/H20 con ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento), para dar el producto (88 miligramos, 62 por ciento) como un sólido blanco. 1 H N M R (400 M Hz, DMSO-d6) d ppm 8.54 - 8.74 (br.s. 1 H) 8.51 (q, J=4.49 Hz, 2 H) 8.13 (s, 1 H) 7.93 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.74 - 7.79 (m, 2 H) 7.58 - 7.67 (m, 3 H) 7.22 (s, 1 H) 3.47 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.03 - 2.14 (m, 1 H) 0.99 (br. s. 1 H) 0.85 (br. s. 2 H) 0.45 (br. s. 1 H).LCMS (m/z, ES+) = 564 (M + H+).
Ejemplo 22: 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(N-(3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida Paso 1 : 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(N-(3-metil-4-nitro-fenil)-metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida A la mezcla de la 6-(N-(3-cloro-4-nitro-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-met¡l-benzofuran-3-carboxamida (2.5 gramos, 4.48 milimoles), y DABAL-Me3 (1.366 gramos, 5.38 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) seco (10 mililitros) bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregaron Pd2(dba)3 (0.041 gramos, 0.045 milimoles), y Xantphos (0.052 gramos, 0.090 mili-moles), y la reacción se puso a reflujo a 100°C durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con metanol (50 mililitros). Después de la evaporación del solvente, el material crudo se volvió a disolver en dicloro-metano, y se lavó con agua. El dicloro-metano se secó sobre Na2S0 anhidro y se evaporó, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo en un 82 por ciento de rendimiento. NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.93 (m, 2H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.17 - 7.27 (m, 4H), 5.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.22 - 3.44 (m, 3H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.47 - 2.66 (m, 3H), 1.88 - 2.11 (m, 1H), 1.03 (br. s. 1H), 0.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.62 (br. s. 1H). LCMS (m/z, ES+) = 538 (M + H + ). Paso 2: 6-(N-(4-amino-3-metil-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida A la 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(N-(3-metil-4-nitro-fenil)-metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida (2.0 gramos, 3.72 milimoles) en etanol (10 mililitros), y tetrahidrofurano (THF) (2 mililitros), se le agregó Pd/C (0.396 gramos), y se sometió a hidrogenación a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El solvente se evaporó bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título en un 86 por ciento de rendimiento. H NMR (400 MHz, DMSO-dg) d ppm: 7.85 - 7.95 (m, 1H), 7.67 - 7.73 (m, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 1H), 7.11 - 7.26 (m, 1H), 6.59 - 6.68 (m, 1H), 5.86 (br. s. 1H), 3.18 (s, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.10 - 2.17 (m, 1H), 1.37 - 1.51 (m, 1H), 1.08 - 1.19 (m, 1H), 0.91 - 1.06 (m, 1H), 0.45 - 0.92 (m, 1H). LCMS (m/z, ES+) = 508 (M + H + ).
Paso 3: 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-6-(N-(4-yodo-3-metil-fenil)-metil-sulfonamido)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida La 6-(N-(4-amino-3-metil-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fen¡l)-N-metil-benzofuran-3-carboxam¡da (1.0 gramos, 1.97 milimoles) se agregó a p-TsOH (1.12 gramos, 5.91 milimoles) en terbutanol (2 mililitros) a 5°C, y se agitó durante 10 minutos. Entonces se agregó una mezcla de nitrito de sodio (0.272 gramos, 3.94 milimoles), y Kl (0.818 gramos, 4.93 milimoles) en agua (1 mililitro) a la mezcla de reacción. Se agitó durante 15 minutos a la misma temperatura, se llevó hasta la temperatura ambiente (RT), y se calentó a 60°C durante 15 minutos. Se agregaron sucesivamente agua, una solución de bicarbonato de sodio, y una solución de tiosulfato de sodio (20 mililitros). El precipitado resultante se filtró y se secó, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo en un 83 por ciento de rendimiento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm: 7.84 - 7.97 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.67 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (br. s. 1H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 -7.05 (m, 1H), 5.79 (br. s. 1H), 3.25 (s, 3H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.85 (br. s. 2H), 0.61 (br. s. 1H). LCMS (m/z, ES+) = 618 (M + H + ).
Paso 4: 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(N-(3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida Al bis-(pinacolato)-diboro (103 miligramos, 0.404 milimoles), complejo de [bis-(difenil-fosfino)-ferroceno]-dicloro-paladio(lll) (33.0 miligramos, 0.040 milimoles), y acetato de potasio (39.7 miligramos, 0.404 milimoles) bajo una atmósfera de nitrógeno, se les agregaron la 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-6-(N-(4-yodo-3-metil-fenil)-metil-sulfonamido)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (50 miligramos, 0.081 milimoles), y 1,4-dioxano (2 mililitros), y se agitaron durante 12 horas a 80°C. El producto y el producto desyodado se formaron en una proporción de 80:20. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (20 mililitros). La solución de acetato de etilo se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante RP-HPLC (acetonitrilo (ACN)/agua/ácido fórmico al 0.1 por ciento), para proporcionar el compuesto del título en un 5 por ciento de rendimiento. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 8.44 - 8.56 (m, 1H), 7.90 - 8.05 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.12 - 7.25 (m, 3H), 6.77 (s, OH), 2.84 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.28 (s, 12H), 0.98 (br. s. 1H), 0.79 (br. s. 2H), 0.51 (br. s. 1H). LCMS (m/z, ES + ) = 619 (M + H + ).
Ejemplo 23: Ácido (2-cloro-4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)fenetil)-borónico Paso 1 : 6-(N-(3-cloro-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan 2-il)-etil)-fenil)-met¡l-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una suspensión de la 6-(N-(3-cloro-4-vinil-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-met¡l-benzofuran-3-carboxamida (200 miligramos, 0.371 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (2 mililitros), se agregó a una solución agitada de dicloruro de bis-(1 ,5-ciclo-octadieno)-di-iridio(l) (6.2 miligramos, 0.0091 mili-moles), y difenil-fosfino-butano (7.9 miligramos, 0.019 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (2 mililitros) bajo nitrógeno. Después de 10 minutos, se agregó pinacol-borano (1M en tetrahidrofurano (THF)) (1.1 mililitros, 1.11 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El solvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con dicloro-metano:metanol para dar 158 miligramos de una mezcla que contenía el 60 por ciento de la 6-(N-(3-cloro-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-etil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida. Este material se llevó hasta el siguiente paso sin mayor purificación. LCMS (m/z, ES+) = 667 (M + H + ).
Paso 2: Ácido (2-cloro-4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)fenetil)-borónico Se agregaron peryodato de sodio (722 miligramos, 3.37 milimoles), y HCI acuoso 1N (2.70 mililitros, 2.70 milimoles) a una solución fría (0°C) de la 6-(N-(3-cloro-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-etil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (150 miligramos, 0.225 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (3 mililitros). La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos, y entonces se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con tiosulfato de sodio acuoso al 5 por ciento y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó y el residuo se sometió a HPLC en fase inversa (C18, acetonitrilo:agua con ácido fórmico al 0.1 por ciento), para dar 33 miligramos (25 por ciento) del compuesto del título como un polvo blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.41 - 8.51 (m, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 7.92 - 8.02 (m, 2 H) 7.59 (s, 2 H) 7.46 - 7.51 (m, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 3 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 3.37 (s, 3 H) 2.79 - 2.87 (m, 3 H) 2.62 - 2.74 (m, 2 H) 2.11 - 2.24 (m, 1 H) 0.93 - 1.09 (m, 1 H) 0.75 - 0.93 (m, 4 H) 0.46 (m, 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 585 (M + H + ).
Ejemplo 24: 5-ciclopropil-6-(N-(7-fluoro-1 -hidroxi-1 ,3-dihidro-benzo-[c][1 ,2]-oxaborol-5-il)-metil-sulfonamido)-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Paso 1 : 5-( N-(5-c¡cloprop¡l-2-(4-flu oro-fe nil)-3-(met¡ l-carbamoi I)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-3-fluoro-2-nitro-benzoato de metilo Una mezcla de la 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida (1.850 gramos, 4.60 milimoles), 3,5-difluoro-2-nitro-benzoato de metilo (1.996 gramos, 9.19 milimoles), y Na2C03 (1.462 gramos, 13.79 milimoles) en hexametil-fosforamida (25 mililitros), se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un cojín de Celite®. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 35 por ciento de EtOAc en hexanos), para dar el 5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-3-fluoro-2-nitro-benzoato de metilo (1.61 gramos, 58 por ciento de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.62 (br. s. 1 H), 0.79 - 0.95 (m, 2 H), 0.96 - 1.11 (m, 1 H), 1.84 - 1.97 (m, 1 H), 3.01 (d, J=5.0 Hz, 3 H), 3.31 - 3.36 (m, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 5.82 (d, =4.6 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.50 - 7.54 (m, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.83 - 7.92 (m, 2 H). LCMS {m/z, ES+) = 600.2 (M + H + ).
Paso 2: 2-amino-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-3-fluoro-benzoato de metilo Una suspensión del 5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3- (metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-3-fluoro-2-nitro-benzoato de metilo (810 miligramos, 1.351 miíimoles), y Pd/C (al 10 por ciento en peso, 144 miligramos, 0.135 miíimoles), se agitó bajo hidrógeno (1 atmósfera) en tetrahidrofurano (THF) (10.0 mililitros), y metanol (5.0 mililitros) durante la noche. La mezcla se filtró a través de un disco de 45 mieras, y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 50 por ciento de EtOAc en hexanos), para dar el 2-amino-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamo¡l)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-3-fluoro-benzoato de metilo (601 miligramos, 78 por ciento de rendimiento) como un sólido blanco. H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.81 - 1.11 (m, 3 H), 2.14 - 2.26 (m, 1 H), 2.91 - 3.03 (m, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 5.80 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 5.88 (br. s.2 H), 7.15 - 7.25 (m, 2 H), 7.40 (dd, J = 12.1 , 2.5 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.80 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.84 -7.94 (m, 2 H). LCMS (m/z, ES+) = 570.3 (M + H + ).
Paso 3: 2-bromo-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofu ra n-6-il)-metil-sulfonamido)-3-flu oro-benzoato de metilo Una solución del 2-amino-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-feníl)- 3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-3-fluoro-benzoato de metilo (601 miligramos, 1.055 miíimoles) en acetonitrilo (6 mililitros), y HBr concentrado (6 mililitros, 48 por ciento acuoso) se enfrió en un baño de agua helada, y entonces se trató con una solución de nitrito de sodio (95 miligramos, 1.372 miíimoles) en agua (1 mililitro). Después de 15 minutos, se agregó a la mezcla bromuro de cobre(l) (182 miligramos, 1.266 milimoles). La mezcla entonces se calentó a 50°C. Después de 30 minutos, la solución se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc. Se agregaron a la solución bisulfato de sodio (15 mililitros, 5 por ciento acuoso), y una solución acuosa saturada de NaHC03 (20 mililitros). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (40 mililitros), se secó sobre Na2S04, se concentró, y entonces se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 35 por ciento de EtOAc en hexanos), para dar el 2-bromo-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofu ra n-6-il)-metil-sulfonamido)-3-flu oro-benzoato de metilo (430 miligramos, 64 por ciento de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.55 (br. s. 1 H), 0.75 - 0.93 (m, 2 H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 1.88 - 2.04 (m, 1 H), 3.01 (d, J=4.9 Hz, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 5.72 - 5.85 (m, 1 H), 7.21 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.33 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=2.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 2 H). LCMS (m/z, ES+) = 633, 635 (M + H+).
Paso 4: 6-(N-(4-bromo-3-fluoro-5-(hidroxi-metil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una solución de LiBH4 (1.018 mililitros, 2M) en tetrahidrofurano (THF) se agregó por goteo a una solución del 2-bromo-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-3-fluoro-benzoato de metilo (430 miligramos, 0.679 milimoles) en metanol (0.5 mililitros) y tetrahidrofurano (THF) (5.0 mililitros) a 0°C. Después de 0.5 horas, se agregó a la mezcla ácido cítrico (4.0 mililitros, 5 por ciento en peso). El solvente orgánico se removió entonces bajo presión reducida. El residuo se diluyó con dicloro-metano (10 mililitros), y se lavó con NaHC03 acuoso saturado, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró, para dar la 6-(N-(4-bromo-3-fluoro-5-(h¡droxi-metil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (400 miligramos, 97 por ciento de rendimiento) como un sólido blanco. El material crudo se utilizó para el siguiente paso sin mayor purificación. 1H NM (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.57 (br. s. 1 H), 0.71 - 0.88 (m, 2 H), 0.93 - 1.06 (m, 1 H), 1.96 - 2.02 (m, 1 H), 2.63 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 2.96 (d, J=4.8 Hz, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 4.67 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 5.96 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.08 - 7.21 (m, 3 H), 7.31 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.82 (dd, J=8.7, 5.3 Hz, 2 H). LCMS (m/z, ES+) = 605, 607 (M + H + ).
Paso 5: 6-(N-(4-bromo-3-fluoro-5-((metoxi-metoxi)-metil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran- 3-carboxamida Una mezcla de la 6-(N-(4-bromo-3-fluoro-5-(hidroxi-metil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (350 miligramos, 0.578 milimoles), di-isopropil-etil-amina (0.303 mililitros, 1.734 milimoles), y MOM-CI (0.110 mililitros, 1.445 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (3.0 mililitros), se agitó a 50°C en un tubo sellado. Después de 23 horas, la solución se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 40 por ciento de EtOAc en hexanos), para dar la 6-(N-(4-bromo-3-fluoro-5-((metoxi-metoxi)-metil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (303 miligramos, 70 por ciento de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.59 (br. s. 1 H), 0.74 - 0.94 (m, 2 H), 0.94 - 1.10 (m, 1 H), 1.99 - 2.12 (m, 1 H), 3.00 (d, J=4.9 Hz, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 4.61 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 5.85 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.33 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.83 - 7.92 (m, 2 H). LCMS (m/z, ES + ) = 649, 651 (M + H + ).
Paso 6: 5-ciclopropil-6-(N-(3-fluoro-5-((metoxi-metoxi)-metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una mezcla de la 6-(N-(4-bromo-3-fluoro-5-((metoxi-metox¡)-metil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (300 miligramos, 0.462 milimoles), bis-(pinacolato)-diboro (293 miligramos, 1.155 milimoles), acetato de potasio (181 miligramos, 1.848 milimoles), y aducto de PdCI2(dppf)-CH2CI2 (37.7 miligramos, 0.046 milimoles) en 1,4-dioxano (4.0 mililitros), se agitó bajo N2 a 90°C en un tubo sellado durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se filtró a través de un cojín de gel de sílice y Celite® y entonces se concentró a sequedad, para dar el producto crudo (306 miligramos) (68 por ciento del compuesto del título, 26 por ciento del subproducto de la desborilación) , el cua l se utilizó pa ra el siguiente paso sin mayor pu rificación. LCMS (m/z, ES + ) = 697 (M + H + ) .
Paso 7: 5-ciclopropil-6-(N-(7-fluoro-1 - hidroxi-1 , 3-dihidro-benzo-[c][1 ,2]-oxaborol-5-il)-metil-sulfonamido)-2-(4-f!uoro-fen¡l)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Se ag regó ácido clorh ídrico acuoso (4 mililitros, 1 N) a una solución de la 5-ciclopropil-6-(N-(3-fluoro-5-((metoxi-metoxi)-metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (306 miligramos) en tetrahid rofurano (TH F) (4.0 mililitros) , y metanol (0.8 mililitros). La mezcla se calentó a 70°C bajo N2 d u rante la noche. La mezcla se enfrió a temperatu ra ambiente, y el solvente orgánico se removió bajo presión red ucida . El producto crudo se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró a sequedad. Entonces se agregó metanol (6 mililitros) al material crudo, y se agitó d u rante 1 5 minutos. Se formó un sólido blanco, el cual se filtró, para dar 1 70 milig ramos del producto crudo (90 por ciento de pureza). 50 miligramos del producto crudo se purificaron mediante cromatog rafía en gel de sílice (del 0 al 1 00 por ciento de EtOAc en d icloro-metano, entonces del 0 al 1 0 por ciento de metanol en dicloro-metano), para dar la 5-ciclopropil-6-(N-(7-fluoro-1 -hidroxi-1 ,3-dihidro-benzo-[c][1 ,2]-oxaborol-5-il)-metil-sulfonamido)-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-ca rboxamida ( 1 7 miligramos, 6.24 por ciento de rendimiento) . Otros 1 20 miligramos del prod ucto crudo se lavaron con metanol , y se secaron , para dar la 5-ciclopropil-6-(N- (7-fluoro-1-hidrox¡-1 ,3-dihidro-benzo-[c][1 ,2]-oxaborol-5-il)-metil-sulfonamido)-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (106 miligramos, 36.6 por ciento de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.50 (br. s. 1 H), 0.81 (br. s.2 H), 0.97 (br. s. 1 H), 2.06 (br. s. 1 H), 2.84 (d, J=4.3 Hz, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 4.95 (s, 2 H), 7.02 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.41 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.97 (dd, J=8.5, 5.6 Hz, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 8.49 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 9.28 (s, 1 H). LCMS (m/z, ES + ) = 553 (M + H + ).
Ejemplo 25: 6-(N-(3-cloro-4-(2-hidroxi-1 ,2-oxaborolan-4-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Paso 1 : 6-(N-(3-cloro-4-(3-hidroxi-prop-1 -en-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una mezcla de la 6-(N-(4-bromo-3-cloro-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (327 miligramos, 0.552 milimoles), alcohol alílico (0.475 mililitros, 6.9 milimoles), acetato de paladio(ll) (29 miligramos, 0.132 milimoles), 1 ,3-bis-(difenil-fosfino)-propano (108 miligramos, 0.26 milimoles), y trietil-amina (0.7 mililitros, 4.9 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (2 mililitros), y tetrafluoro-borato de 1 -buti l-3-meti I-imidazolio (2 mililitros), se calentó a 135°C en un tubo sellado durante 59 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo) dio 75 miligramos (24 por ciento) de la 6-(N-(3-cloro-4-(3-hidroxi-prop-1 -en-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 7.84 - 7.97 (m, 2 H) 7.60 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.37 - 7.41 (m, 1 H) 7.29 - 7.32 (m, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 3 H) 5.77 - 5.97 (m, 1 H) 5.51 - 5.63 (m, 1 H) 5.17 (s, 1 H) 4.34 - 4.46 (m, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.00 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 2.1 (m, 1 H) 0.99 - 1.10 (m, 1 H) 0.77 -0.93 (m, 2 H) 0.48 - 0.73 (m, 1 H).). LCMS (m/z, ES+) = 569 (M + H + ). Paso 2: 6-(N-(3-cloro-4-(3-(metoxi-metoxi)-prop-1 -en-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Se agregó cloro-metil-éter de metilo (0.024 mililitros, 0.321 milimoles), a una mezcla de la 6-(N-(3-cloro-4-(3-hidroxi-prop-1-en-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (83 miligramos, 0.146 milimoles), y DIEA (0.076 mililitros, 0.438 milimoles) en dicloro-metano (2 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con dicloro-metano, y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró, para dar la 6-(N-(3-cloro-4-(3-(metox¡-metoxi)-prop-1 -en-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida como una espuma blanca (76 miligramos, 85 por ciento). H NMR (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 7.89 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.60 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.38 (d, J=2 5 Hz, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 2 H) 5.77 - 5.94 (m, 1 H) 5.56 (s, 1 H) 5.31 (s, 1 H) 5.22 (s, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 4.34 (s, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.27 (s, 3 H) 3.00 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 1.87 - 2.29 (m, 1 H) 0.14 - 1.47 (m, 4 H). LCMS (m/z, ES+) = 613 (M + H + ).
Paso 3: 6-(N-(3-cloro-4-(2-hidroxi-1 ,2-oxaborolan-4-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida El dicloruro de bis-(1 ,5-ciclo-octadieno)-di-iridio(l) (2.054 miligramos, 3.06 micromoles), y difenil-fosfino-butano (2.61 miligramos, 6.12 micromoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (THF) (1 mililitro) bajo nitrógeno. Se agregó una solución de la 6-(N-(3-cloro-4-(3-(metoxi-metoxi)-prop-l -en-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (75 miligramos, 0.122 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (1 mililitro). Después de agitar durante 10 minutos, se agregó pinacol-borano (1M en tetrahidrofurano (THF)) (0.367 mililitros, 0.367 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con hexano:EtOAc, para dar una mezcla que contenía el 47 por ciento del compuesto del título. A este material se le agregaron tetrahidrofurano (THF) (1 mililitro), y HCI acuoso 1N (1 mililitro, 1.00 milimoles). Después de calentar a 70°C durante 18 horas, el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa (C18, acetonitrilo:agua con ácido fórmico al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título (7.8 miligramos, 10.2 por ciento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.71 (s, 1 H) 8.41 - 8.50 (m, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 7.90 - 8.01 (m, 2 H) 7.32 - 7.52 (m, 5 H) 7.17 (s, 1 H) 4.12 - 4.27 (m, 1 H) 3.62 - 3.83 (m, 2 H) 3.39 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.69 Hz, 3 H) 2.09 - 2.22 (m, 1 H) 1.17 - 1.32 (m, 1 H) 0.92 - 1.06 (m, 2 H) 0.72 - 0.90 (m, 2 H) 0.46 (m, 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 597 (M + H + ).
Ejemplo 26: Ácido (3-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)fenetil)-borónico Paso 1 : 6-((3-bromo-fenil)-amino)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-benzofuran-3-carboxilato de etilo Una mezcla del 6-amino-5-c¡clopropil-2-(4-fluoro-fenil)-benzofuran-3-carboxilato de etilo (1.00 gramos, 2.95 milimoles), ácido (3-bromo-fenil)-borónico (1.184 gramos, 5.89 milimoles), acetato de cobre(ll) (0.803 gramos, 4.42 milimoles), trietil-amina (1.232 mililitros, 8.84 milimoles), y tamices moleculares de 4 angstroms (2 gramos), se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano:EtOAc), para dar el 6-((3-bromo-fenil)-amino)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-benzofuran-3-carboxilato de etilo (740 miligramos, 51 por ciento). LCMS (m/z, ES+) = 494, 496 (M + H, M + 2).
Paso 2: 6-(N-(3-bromo-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-benzofuran-3-carboxilato de etilo Una solución de bis-(trimetil-silil)-amida de litio (1 en tetrahidrofurano (THF)) (1.93 mililitros, 1.93 milimoles) se agregó por goteo a una solución del 6-((3-bromo-fenil)-amino)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-benzofuran-3-carboxilato de etilo (734 miligramos, 1.48 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (10 mililitros) a -78°C. La mezcla se agitó durante 45 minutos, y entonces se le agregó una solución de cloruro de metan-sulfonilo (0.463 mililitros, 5.94 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (1.5 mililitros), a -78°C. Después de la adición completa, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc), para dar el 6-(N-(3-bromo-fenil)-met¡l-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-benzofuran-3-carboxilato de etilo (318 miligramos, 37 por ciento) como un sólido amarillo. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 8.20 (s, 1 H) 8.03 - 8.13 (m, 2 H) 7.62 - 7.66 (m, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.43 (s, 4 H) 7.30 - 7.39 (m, 1 H) 4.26 - 4.41 (m, 2 H) 3.42 (s, 3 H) 2.12 - 2.26 (m, 1 H) 1.28 - 1.37 (m, 3 H) 0.71 - 1.14 (m, 4 H) 0.41 (m, 1 H).%). LC S (m/z, ES + ) = 572, 574 ( + H, M + 2).
Paso 3: Ácido 6-(N-(3-bromo-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-benzofuran-3-carboxílico El monohidrato de hidróxido de litio (68.5 miligramos, 1.630 milimoles) se agregó a una suspensión del 6-(N-(3-bromo-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-benzofuran-3-carboxilato de etilo (311 miligramos, 0.543 milimoles) en THF:MeOH:agua / 3:1:1 (10 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidificó con HCI 2N acuoso, y se evaporaron los solventes volátiles. El residuo se dividió entre EtOAc y agua. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron para dar el ácido 6-(N-(3-bromo-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-benzofuran-3-carboxílico (309 miligramos, cuantitativo) como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.01 - 8.13 (m, 2 H) 7.77 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.54 (t, J=1.95 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=8.21, 1.37 Hz, 1 H) 7.30 -7.36 (m, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 3 H) 3.27 (s, 3 H) 2.11 (s, 1 H) 0.74 -1.18 (m, 3 H) 0.48 - 0.74 (m, 1 H). LCMS (m/z, ES + ) = 544, 546 (M + H , + 2).
Paso 4: 6-(N-(3-bromo-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Se ag regó HATU (237 miligramos, 0.624 milimoles) a una solución del ácido 6-(N-(3-bromo-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-benzofuran-3-carboxílico (283 miligramos, 0.520 milimoles) , clorhidrato de metil-amina (70.2 miligramos, 1 .040 milimoles) , y D I EA (0.31 8 mililitros, 1 .81 9 milimoles) en ? ,?-dimetil-formamida (DMF) (2 mililitros) a temperatu ra ambiente. La mezcla se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera , se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatog rafía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo) , para dar la 6-(N-(3-bromo-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fl uoro-fen il)-N-metil-benzofu ran-3-carboxamida (230 miligramos, 79 por ciento) como un sólido amarillo claro. 1 H NM R (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.47 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.96 (dd, J=8.98, 5.47 Hz, 2 H) 7.60 (t, J=2.05 Hz, 1 H) 7.27 - 7.54 (m, 5 H) 7.1 8 (s, 1 H) 3.41 (s, 3 H) 2.82 (d , J=4.69 Hz, 3 H) 2.07 - 2.22 (m , 1 H) 0.65 - 1 .09 (m , 3 H) 0.41 (m , 1 H) . LC MS (m/z, ES+) = 557, 559 (M + H , M+2) .
Paso 5: 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(N-(3-vinil-fenil)-metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida Una mezcla de la 6-(N-(3-bromo-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (221 miligramos, 0.396 milimoles), 4,4,5,5-tetrametil-2-vin¡l-1 ,3,2-dioxaborolano (0.134 mililitros, 0.793 milimoles), [1 , 1 -bis-(difenil-fosfino)-ferroceno]-dicloro-paladio(ll) formando complejo con dicloro-metano (32.4 miligramos, 0.040 milimoles), y carbonato de sodio (126 miligramos, 1.189 milimoles) en dioxano:agua / 4:1 (5 mililitros), se calentó en un reactor de microondas a 130°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano: EtOAc) , para dar la 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(N-(3-vinil-fenil)-metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida (171 miligramos, 85 por ciento de pureza) como una espuma grisácea pegajosa. LCMS (m/z, ES+) = 505 (M + H+). Este material se llevó hasta el siguiente paso sin mayor purificación.
Paso 6: 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(N-(3-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-etil)-fenil)-metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida El dicloruro de bis-(1 ,5-ciclo-octadieno)-di-iridio(l) (5.29 miligramos, 7.88 micromoles), y difenil-fosfino-butano (6.72 mili-gramos, 0.016 milimoles) se disolvieron en tetrahídrofurano (THF) (2 mililitros) bajo nitrógeno. Se agregó una suspensión de 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(N-(3-vinil-fenil)-metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida (159 miligramos, 0.315 milimoles) en tetrahídrofurano (THF) (2 mililitros). Después de agitar durante 10 minutos, se agregó pinacol-borano (1M en tetrahídrofurano (THF)) (0.95 mililitros, 0.945 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (dicloro-metano: metanol), para dar la 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(N-(3-(2-(4,4,5,5-tetra metí 1-1 , 3,2-dioxaborolan-2-il)-etil)-fenil)-metil-sulfonam¡do)-benzofuran-3-carboxamida (75 milig ramos, 38 por ciento, 82 por ciento de pureza) . Este material se llevó hasta el siguiente paso sin mayor purificación . LCMS (m/z, ES+) = 633 (M + H + ).
Paso 7: Ácido (3-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-fenetil)-borónico Se ag regaron peryodato de sodio (380 miligramos, 1 .78 mili-moles) , y HCI 1 N acuoso ( 1 .5 mililitros, 1 .5 milimoles) a u na solución fría (0°C) de la 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(N-(3-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-etil)-fenil)-metil-sulfonamido)-benzofuran-3-carboxamida (75 miligramos, 0.1 1 9 mili-moles) en tetrahidrofurano (TH F) (3 mililitros) . La mezcla se agitó a 0°C du rante 10 minutos, y entonces se calentó a temperatu ra ambiente. Después de una hora , la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y la capa orgánica se separó y se lavó con tiosulfato de sodio acuoso al 5 por ciento y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó y el residuo se sometió a H PLC en fase inversa (C 1 8, acetonitrilo:agua con ácido fórmico al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título (22 miligramos, 34 por ciento) como un polvo blanco. 1 H NM R (400 M Hz, DMSO-d6) d ppm 8.42 - 8.53 (m, 1 H) 8.06 - 8.1 3 (m, 1 H) 7.92 - 8.02 (m, 2 H) 7.55 (s, 2 H) 7.34 - 7.46 (m, 3 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.14 - 7.18 (m, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 1 H) 2.83 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.58 - 2.67 (m, 2 H) 2.48 - 2.55 (m, 3 H) 2.15 - 2.31 (m, 1 H) 0.94 - 1.11 (m, 1 H) 0.75 - 0.94 (m, 4 H) 0.47 (m, 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 551 (M + H + ).
Ejemplo 27: 6-(N-(3-cloro-4-(2-hidroxi-1 ,2-oxaborolan-5-il)-fenM)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran- 3-carboxamida Paso 1: 6-(N-(3-cloro-4-vinil-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una mezcla de la 6-(N-(4-bromo-3-cloro-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (1.00 gramos, 1.69 milimoles), aducto de PdCI2(dppf)-CH2CI2 (138 miligramos, 0.169 milimoles), carbonato de sodio (537 miligramos, 5.07 milimoles), y pinacol-éster del ácido vinil-borónico (0.573 mililitros, 3.38 milimoles) en una mezcla de 9:1 de 1,4-dioxano y agua (20 mililitros), se desgasificó y se calentó a 80°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, entonces se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 vez), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo de aceite color café claro se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente del 0 al 50 por ciento de EtOAc en hexanos), para proporcionar el compuesto del título (821 miligramos, 90 por ciento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.46 (q, 1H), 8.08 - 8.14 (m, 1H), 7.92 - 8.02 (m, 2H), 7.70 - 7.76 (m, 1H), 7.34 - 7.47 (m, 4H), 7.17 - 7.24 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H), 5.87 (d, 1H), 5.44 (d, 1H), 3.39 -3.47 (m, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.04 - 2.16 (m, 1H), 0.73 - 1.03 (m, 3H), 0.36 - 0.55 (m, 1H). LCMS (m/z, ES+) = 539 (M + H + ).
Paso 2: 6-(N-(3-cloro-4-formil-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una suspensión de la 6-(N-(3-cloro-4-vinil-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (890 miligramos, 1.65 milimoles) en 1:1 de tetrahidrofurano (THF)/agua (36 mililitros), se trató con una solución de tetróxido de osmio (al 2.5 por ciento en terbutanol, 0.415 mililitros, 0.033 milimoles), y se agitó durante unos minutos. La solución resultante se trató con peryodato de sodio (883 miligramos, 4.13 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con 1:1 de agua/salmuera (1 vez), y entonces con salmuera (1 vez). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dicloro- 8.11 (s, 1H), 7.93 - 8.01 (m, 2H), 7.36 - 7.56 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.90 (ddd, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.35 (t, 1H), 5.22 (dt, 1H), 5.04 - 5.11 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.09 - 2.19 (m, 1H), 0.76 - 1.07 (m, 3H), 0.39 - 0.54 (m, 1H). LCMS (m/z, ES+) = 569 (M + H + ).
Paso 4: 6-(N-(3-cloro-4-(1 -(metoxi-metoxi)alil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida A una solución de la 6-(N-(3-cloro-4-(1 -hidroxi-alil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (210 miligramos, 0.37 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (7 mililitros), se le agregaron DIEA (0.084 mililitros, 0.48 milimoles), y cloro-metil-metil-éter (0.16 mililitros, 2.12 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante la noche. Se agregó otra porción de DIEA (0.32 mililitros, 1.85 milimoles), y se continuó el calentamiento durante otras 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 vez), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente del 0 al 60 por ciento de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título (175 miligramos, 77 por ciento) como un aceite incoloro. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 8.45 (q, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 - 8.00 (m, 2H), 7.36 - 7.53 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 5.88 (ddd, 1H), 5.38 (d, 1H), 5.18 - 5.30 (m, 2H), 4.66 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 3.38 - 3.46 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.08 - 2.17 (m, 1H), 0.92 - 1.06 (m, 1H), 0.75 - 0.91 (m, 2H), 0.39 - 0.51 (m, 1H). LCMS (m/z, ES+) = 613 (M + H + ).
Paso 5: 6-(N-(3-cloro-4-(2-hidroxi-1 ,2-oxaborolan-5-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una solución de la 6-(N-(3-cloro-4-(1 -(metoxi-metoxi)-alil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (125 miligramos, 0.20 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (10 mililitros), se trató con Rh(CO)CI(PPh3)2 (14 miligramos, 0.02 milimoles), se purgó con nitrógeno, y se trató con una solución de pinacol-borano (1M en tetrahidrofurano (THF), 1.22 mililitros). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (10 mililitros), y se trató con (lr(COD)CI)2 (13.7 miligramos, 0.02 milimoles), y DPPE (16.3 miligramos, 0.041 milimoles). Después de agitar durante 5 minutos, se agregó una solución de pinacol-borano (1M en tetrahidrofurano (THF), 1.22 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, y se concentró bajo presión reducida. Por separado, el procedimiento anterior se repitió, utilizando la misma secuencia de pasos, sobre la 6-(N-(3-cloro-4-(1 -(metoxi-metoxi)alil)-fenil)-met¡l-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (49 miligramos, 0.08 milimoles), utilizando cantidades proporcionales de los reactivos idénticos. Ambos residuos se sometieron a purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente del 0 al 100 por ciento de EtOAc en hexanos), para proporcionar un aceite amarillo pálido, el cual se llevó adelante sin caracterización. El aceite se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (5 mililitros), y HCI 1N (5 mililitros), y se calentó a 70°C durante 16 horas, en cuyo tiempo, se agregó metanol (1 mililitro), y se continuó el calentamiento durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 vez), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente del 0 al 100 por ciento de acetato de etilo en dicloro-metano, entonces del 0 al 3.5 por ciento de metanol en dicloro-metano) proporcionó el compuesto del título (32 miligramos, 19 por ciento en 2 pasos) como una espuma grisácea. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.79 (s, 1H), 8.45 (q, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 - 8.01 (m, 2H), 7.34 - 7.54 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.32 (t, 1H), 3.38 - 3.44 (m, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.36 - 2.46 (m, 1H), 2.09 - 2.21 (m, 1H), 1.49 - 1.63 (m, 1H), 0.76 - 1.09 (m, 5H), 0.35 - 0.55 (m, 1H). LCMS (m/z, ES*) = 597 (M + H + ).
Ejemplo 28: 6-(N-(3-cloro-4-(2-hidroxi-1 ,2-oxaborolan-5-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamída, enantiómero 1 Paso 1 : 6-(N-(3-cloro-4-( 1 -h idroxi-alil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fl uoro-fenil)-N-metil-benzofu ran-3-carboxamida, enantiómeros 1 y 2 Una solución de la 6-(N-(3-cloro-4-formil-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida ( 1 .1 7 gramos, 2.1 6 milimoles) en tetrahidrofurano (TH F) (20 mililitros) se enfrió a 0°C y se trató con bromuro de vinil-magnesio (1 M en tetrahid rofurano (TH F) , 4.76 mililitros) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente a medida que se fund ía el baño. Se agregó una porción adicional de bromu ro vinil-magnesio (0.43 mililitros) después de unas cuantas horas. Se continuó la agitación y la mezcla de reacción se vertió en cloruro de amonio saturado, y se extrajo con EtOAc (2 veces) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron bajo presión reducida. La pu rificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente del 0 al 60 por ciento de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título (0.87 gramos, 71 por ciento) como u na espuma metano, se filtró, y el filtrado se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente del 0 al 50 por ciento de EtOAc en hexanos), para proporcionar el compuesto del título (0.45 gramos, 50 por ciento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.23 (s, 1H), 8.45 - 8.53 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 - 8.01 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.35 - 7.46 (m, 3H), 7.31 (dd, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.84 (d, 3H), 1.89 - 1.98 (m, 1H), 0.68 - 1.02 (m, 3H), 0.42 - 0.58 (m, 1H). LCMS (m/z, ES+) = 541 (M + H + ).
Paso 3: 6-(N-(3-cloro-4-(1 -hidroxi-alil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una solución de la 6-(N-(3-cloro-4-formil-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fen¡l)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (0.25 gramos, 0.46 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (10 mililitros) se enfrió a 0°C y se trató con bromuro de vinil-magnesio (1M en tetrahidrofurano (THF), 1.02 mililitros). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente a medida que se fundía el baño. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se vertió en cloruro de amonio saturado, y se extrajo con EtOAc (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente del 0 al 60 por ciento de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título (188 miligramos, 72 por ciento) como una espuma blanca. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.45 (q, 1H), blanca. Los enantiomeros se separaron mediante cromatografía de fluidos supercrítica (Chiral Tech ADH, 30 por ciento de metanol, 140 bar, 40°C, 90 mililitros/minuto). Ambos enantiomeros fueron espumas blancas. El enantiómero 1 eluido primeramente pesó 380 mili-gramos, y el enantiómero 2 eluido después pesó 370 miligramos. Enantiómero #1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.44 (q, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 - 8.01 (m, 2H), 7.35 - 7.55 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.90 (ddd, 1H), 5.70 (d, 1H), 5.35 (t, 1H), 5.22 (dt, 1H), 5.08 (dt, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.10 - 2.20 (m, 1H), 0.77 - 1.06 (m, 3H), 0.40 - 0.53 (m, 1H). LCMS (m/z, ES+) = 569 (M + H + ). Enantiómero #2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.44 (q, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 -8.01 (m, 2H), 7.36 - 7.56 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.90 (ddd, 1H), 5.70 (d, 1H), 5.35 (t, 1H), 5.22 (dt, 1H), 5.08 (dt, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.09 - 2.20 (m, 1H), 0.76 - 1.06 (m, 3H), 0.40 - 0.54 (m, 1H). LCMS (m/z, ES+) = 569 (M + H + ).
Paso 2: 6-(N-(3-cloro-4-(1-(metoxi-metoxi)alil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida, enantiómero 1 A una solución de la 6-(N-(3-cloro-4-(1 -hidroxi-alil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida, enantiómero 1 (350 miligramos, 0.62 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (10 mililitros), se le agregaron DIEA (0.32 mililitros, 1.85 milimoles), y cloro-metM-metil-éter (0.12 mililitros, 1.54 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante la noche. Se agregaron porciones adicionales de DIEA (0.32 mililitros, 1.85 milimoles), y cloro-metil-metil-éter (0.12 mililitros, 1.54 milimoles), y se continuó el calentamiento durante otras 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 vez), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente del 0 al 50 por ciento de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título (350 miligramos, 93 por ciento) como un semisólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, D SO-d6) d ppm 8.46 (q, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 - 7.99 (m, 2H), 7.35 - 7.52 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.87 (ddd, 1H), 5.36 (d, 1H), 5.17 - 5.29 (m, 2H), 4.65 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.82 (d, 3H), 2.05 -2.17 (m, 1H), 0.92 - 1.04 (m, 1H), 0.73 - 0.89 (m, 2H), 0.37 - 0.50 (m, 1H). LCMS (m/z, ES+) = 613 (M + H + ).
Paso 3: 6-(N-(3-cloro-4-(2-hidroxi-1 ,2-oxaborolan-5-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida, enantiómero 1 Una solución de la 6-(N-(3-cloro-4-(1 -(metoxi-metoxi)alil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida, enantiómero 1 (52 miligramos, 0.085 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (5 mililitros), se trató con (lr(COD)CI)2 (5.7 miligramos, 8.5 micromoles), y DPPE (6.8 miligramos, 0.017 milimoles). Después de agitar durante 25 minutos, se agregó una solución de pinacol-borano (1M en tetrahidrofurano (THF), 0.25 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 horas, y se concentró bajo presión reducida. Por separado, se repitió el procedimiento anterior, utilizando cantidades proporcionales de los reactivos, sobre la 6-(N-(3-cloro-4-(1-(metoxi-metoxi)alil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida, enantiómero 1 (296 miligramos, 0.48 milimoles). Los dos residuos se sometieron a purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente del 0 al 100 por ciento de EtOAc en hexanos), para proporcionar un aceite incoloro, el cual se llevó adelante sin caracterización. El aceite se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (10 mililitros), HCI 1N (10 mililitros), y metanol (1 mililitro), y se calentó a 70°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 vez), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente del 0 al 100 por ciento de acetato de etilo en dicloro-metano, entonces del 0 al 3.5 por ciento de metanol en dicloro-metano), seguida por liofilización, proporcionó el compuesto del título (85 miligramos, 25 por ciento en 2 pasos) como un sólido blanco esponjoso. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.79 (s, 1H), 8.40 -8.49 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 - 8.03 (m, 2H), 7.34 - 7.56 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 5.29 - 5.37 (m, 1H), 3.38 - 3.46 (m, 3H), 2.84 (d, 3H), 2.37 - 2.47 (m, 1H), 2.10 - 2.22 (m, 1H), 1.50 - 1.73 (m, 1H), 0.75 - 1.08 (m, 5H), 0.37 - 0.56 (m, 1H). LCMS {m/z, ES+) = 597 (M + H+).
Ejemplo 29: 6-(N-(3-cloro-4-(2-hidroxi-1 ,2-oxaborolan-5-il)-fenil)- metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran- Paso 1: 6-(N-(3-cloro-4-(1 -(metoxi-rnetoxi)alil)-fenil)-metil- sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3- carboxamida, enantiómero 2 A una solución de la 6-(N-(3-cloro-4-(1 -hidroxi-alil)-fenil)-metil- sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3- carboxamida, enantiómero 2 (340 miligramos, 0.58 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (7 mililitros), se le agregaron DIEA (0.42 mililitros, 2.39 milimoles), y cloro-metil-metil-éter (0.14 mililitros, 1.79 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante la noche. Se agregaron porciones adicionales de DIEA (0.42 mililitros, 2.39 milimoles), y cloro-metil-metil-éter (0.14 mililitros, 1.79 mili- moles) y se continuó la agitación durante otras 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 vez), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente del 0 al 50 por ciento de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título (342 miligramos, 93 por ciento) como un semisólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.45 - 8.51 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 - 8.02 (m, 2H), 7.37 - 7.54 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 5.89 (ddd, 1H), 5.38 (d, 1H), 5.18 - 5.32 (m, 2H), 4.67 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.84 (d, 3H), 2.08 - 2.19 (m, 1H), 0.77 - 1.06 (m, 3H), 0.41 - 0.51 (m, 1H). LC S (m/z, ES+) = 613 (M + H + ).
Paso 2: 6-(N-(3-cloro-4-(2-hidroxi-1 ,2-oxaborolan-5-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida, enantiómero 2 Una solución de la 6-(N-(3-cloro-4-(1 -(metoxi-metoxi)alil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida, enantiómero 2 (340 miligramos, 0.56 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (15 mililitros), se trató con (lr(COD)CI)2 (37 miligramos, 0.055 milimoles), y DPPE (44 miligramos, 0.11 milimoles). Después de agitar durante 30 minutos, se agregó una solución de pinacol-borano (1M en tetrahidrofurano (THF), 1.66 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 horas, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a una purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente del 0 al 100 por ciento de EtOAc en hexanos), para proporcionar un aceite incoloro que se llevó adelante sin caracterización. El aceite se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (10 mililitros), HCI 1N (10 mililitros), y metanol (1 mililitro), y se calentó a 70°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 vez), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente del 0 al 100 por ciento de acetato de etilo en dicloro-metano, entonces del 0 al 3.5 por ciento de metanol en dicloro-metano), seguida por liofilización, proporcionó el compuesto del título (124 miligramos, 38 por ciento en 2 pasos) como un sólido blanco esponjoso. H NMR (400 MHz, DMSO-c6) d ppm 8.79 (s, 1H), 8.42 - 8.49 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 - 8.02 (m, 2H), 7.35 - 7.55 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 5.33 (t, 1H), 3.39 -3.45 (m, 3H), 2.84 (d, 3H), 2.37 - 2.47 (m, 1H), 2.12 - 2.22 (m, 1H), 1.49 - 1.64 (m, 1H), 0.77 - 1.07 (m, 5H), 0.41 - 0.52 (m, 1H). LCMS (m/z, ES+) = 597 (M + H + ).
Ejemplo 30: 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-6-(N-(1 -hidroxi-3,4-dihidro-1 H-benzo-[c][ ,2]-oxaborinin-6-il)-metíl-sulfonamido)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Paso 1: 2-(5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-2-nitro-fenil)-malonato de dimetilo A una suspensión agitada de Cs2C03 (17.5 gramos, 53.8 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (20 mililitros) bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó malonato de dimetilo (2.57 mililitros, 22.4 milimoles) a temperatura ambiente, seguido por la adición de una solución de la 6-(N-(3-cloro-4-nitro-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida sonicada (10.0 gramos, 17.9 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (50 mililitros) a temperatura ambiente mediante adición por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc (40 mililitros, 3 veces). La capa orgánica se lavó con agua (50 mililitros, 3 veces), se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó a sequedad. El producto crudo se trituró con éter y se recolectó el sólido mediante filtración, para proporcionar el compuesto del título en un 68 por ciento de rendimiento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 8.51 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 - 8.00 (m, 2H), 7.36 - 7.51 (m, 3H), 7.26 - 7.31 (m, 1H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 5.45 -5.56 (m, 1H), 3.52 - 3.64 (m, 9H), 2.84 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.88 -2.03 (m, 1H), 0.82 - 1.00 (m, 2H), 0.69 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 0.29 -0.50 (m, 1H). LCMS (m/z, ES+) = 654 (M + H + ).
Paso 2: Ácido 2-(5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-2-nitro-fenil)-acético A una solución agitada del 2-(5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-2-nitro-fenil)-malonato de dimetilo (10.0 gramos, 15.3 milimoles) en 1:1:1 de THF/MeOH/agua, se le agregó NaOH 3N acuoso (20 mililitros). La mezcla resultante se calentó a 55°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se trató con HCI 5N acuoso a un pH de 5. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 mililitros, 3 veces). La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó a sequedad. El residuo se trituró con metanol y éter, y se recolectó el sólido mediante filtración para dar el compuesto del título en un 75 por ciento de rendimiento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 12.52 (br. s. 1 H) 8.49 (q, J=4.23 Hz, 1 H) 8.09 - 8.15 (m, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 7.96 (d, J=3.32 Hz, 4 H) 7.31 - 7.44 (m, 4 H) 7.25 (s, 1 H) 3.98 (s, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.69 Hz, 3 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 0.85 (d, J=3.13 Hz, 3 H) 0.48 (br. s. 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 583 (M + H+).
Paso 3: 2-(5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-met¡l-sulfonamido)-2-nitro-fenil)-acetato de metilo A una solución agitada del ácido 2-(5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-2-nitro-fenil)-acético (2.00 gramos, 3.44 milimoles) en 10 mililitros de ?,?-dimetil-formamida/ eOH, 1:1, se le agregó TMS-diazometano 2M en hexano (0.786 gramos, 6.88 milimoles) a 0°C, y se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas. La reacción se diluyó con agua, y se extrajo en EtOAc. La solución de acetato de etilo se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó a sequedad, para dar el compuesto del título en un 70 por ciento de rendimiento. H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.04 (d, J=9.19 Hz, 1 H) 7.88 (br. s. 0 H) 7.80 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 7.46 (s, 1 H) 7.44 (br. s. 1 H) 7.28 (dd, J=9.18, 1.95 Hz, 1 H) 7.08 - 7.18 (m, 3 H) 6.13 (br. s. 1 H) 3.88 (s, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.29 (s, 3 H) 2.93 (d, J=2.93 Hz, 3 H) 2.88 (s, 2 H) 2.79 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 0.67 - 0.98 (m, 3 H) 0.49 (br. s. 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 596 (M + H + ).
Paso 4: 2-(2-amino-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-fenil)-acetato de metilo Una solución del 2-(5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3- (metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-2-nitro-fenil)-acetato de metilo (1.00 gramos, 1.68 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (10 mililitros), se sometió a hidrogenación atmosférica en la presencia de paladio al 20 por ciento sobre carbón. Después de 10 horas, el recipiente de reacción se purgó con nitrógeno, el catalizador se removió mediante filtración a través de Celite, y el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. El material crudo se sometió a cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, hexano/EtOAc), para dar el compuesto del título en un 65 por ciento de rendimiento. 1H N R (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.84 - 7.92 (m, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.23 - 7.30 (m, 3 H) 7.18 (t, J = 8.60 Hz, 2 H) 6.66 (d, J = 8.40 Hz, 1 H) 5.84 (d, J=4.49 Hz, 1 H) 4.11 - 4.19 (m, 2 H) 3.68 (s, 3H) 3.52 (s, 2 H) 3.14 - 3.20 (m, 3 H) 2.94 - 3.02 (m, 3 H) 2.21 - 2.30 (m, 1 H) 0.96 (br. s. 2 H). LCMS (m/z, ES+) = 566 (M + H + ).
Paso 5: 6-(N-(4-amino-3-(2-hidroxi-etil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida A una solución del 2-(2-amino-5-(N-(5-c¡clopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-fenil)-acetato de metilo (500 miligramos, 0.884 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (6 mililitros) a 0°C se le agregó hidruro de litio y aluminio 3.5M / tetrahidrofurano (THF) (0.20 mililitros, 0.71 milimoles). Después de agitar durante 45 minutos a 0°C, el procesamiento acuoso seguido por cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, hexano/EtOAc) proporcionó el compuesto del título en un 65 por ciento de rendimiento. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.89 (dd, J = 7.82, 5.47 Hz, 1 H) 7.70 (s, 0 H) 7.40 (s, 1 H) 7.15 - 7.25 (m, 2 H) 6.61 - 6.73 (m, 1 H) 5.78 (br. s. 0 H) 3.89 (t, J = 5.96 Hz, 1 H) 3.18 (s, 2 H) 3.10 - 3.24 (m, 3 H) 3.00 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 2.76 (t, J = 5.86 Hz, 1 H) 2.29 (br. s. 0 H) 0.99 (br. s. 2 H). LCMS (m/z, ES + ) = 538 (M + H + ).
Paso 6: 6-(N-(4-bromo-3-(2-hidroxi-etil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida A una solución de la 6-(N-(4-amino-3-(2-hidroxi-etil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (250 miligramos, 0.465 milimoles) en MeCN (1 mililitro) mantenida a 0°C se le agregó nitrito de sodio (80 miligramos, 1.16 milimoles) disuelto en agua (0.50 mililitros), seguido por HBr acuoso al 48 por ciento (0.25 mililitros). La mezcla resultante se trató con bromuro de cobre(l) (133 miligramos, 0.930 milimoles) en HBr acuoso al 48 por ciento (0.30 mililitros). Después de agitar a 60°C durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. La solución orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a sequedad a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, hexano/EtOAc), para proporcionar el compuesto del título en un 65 por ciento de rendimiento. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.36 - 8.51 (m, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.92 (dd, J = 8.89, 5.37 Hz, 2 H) 7.49 - 7.62 (m, 1 H) 7.31 - 7.49 (m, 3 H) 7.09 - 7.26 (m, 2 H) 4.69 (t, J = 5.28 Hz, 1 H) 3.46 - 3.60 (m, 2 H) 3.30 - 3.40 (m, 3 H) 2.72 - 2.87 (m, 5 H) 2.04 - 2.22 (m, 1 H) 0.70 - 1.06 (m, 3 H) 0.41 (br. s. 1 H).). LCMS (m/z, ES+) = 601,603 ( + H+).
Paso 7: 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-6-(N-(1-hidroxi-3,4-dihidro-1 H-benzo-[c][1 ,2]-oxaborinin-6-il)-metil-sulfonamido)-N-metil- benzofuran-3-carboxamida A una solución desoxigenada de la 6-(N-(4-bromo-3-(2-hidroxi-etil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida (100 miligramos, 0.166 milimoles) en 1,4-dioxano (4 mililitros) y agua (1.0 mililitros), se le agregó K2C03 (92 miligramos, 0.665 milimoles), seguido por 4, 4, 4', 4', 5, 5,5', 5'-octametil-2,2'-bi-(1 ,3,2-dioxaborolano) (84 miligramos, 0.33 mili-moles), y PdCI2(dppf) (12.16 miligramos, 0.017 milimoles) bajo una purga con nitrógeno. Entonces la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró para remover los sólidos. El filtrado se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. La solución de EtOAc se lavó con agua (1 vez), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a sequedad a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante RP-HPLC (C18, MeCN/agua/ácido fórmico al 0.1 por ciento), para proporcionar el compuesto del título en un 65 por ciento de rendimiento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 7.89 (dd, J=8.60, 5.28 Hz, 2 H) 7.67 -7.71 (m, 1 H) 7.57-7.62 (m, 1 H) 7.45 - 7.49 (m, 1 H) 7.13 - 7.25 (m, 4 H) 5.79 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 4.31 (s, 1 H) 4.19 (t, J=5.96 Hz, 2 H) 3.29 (s, 3 H) 3.01 (d, .7=4.89 Hz, 3 H) 2.89 (t, J=5.86 Hz, 2 H) 2.02 -2.13 (m, 1 H) 1.02 (br. s. 1 H) 0.83 (br. s. 2 H) 0.61 (br. s. 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 549 (M + H + ).
Ejemplo 31: 6-(N-(7-cloro-1 -hidroxi-1 ,3-dihidro-benzo-[c][1 ,2]-oxaborol-5-il)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N- met¡l-benzofuran-3-carboxamida Paso 1 : 5-(N.-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonam¡do)-2-nitro-benzoato de metilo Una mezcla de 55.0 gramos (1 23 milimoles) de 5-ciclopropil-2-(4-f lu oro-fe ni l)-N-met¡l-6-( metil-sulfonam ¡do)-benzofu ra n-3-carboxamida, 36.7 gramos (184 milimoles) de 5-fluoro-2-nitro-benzoato de metilo , y 39.1 g ramos (369 milimoles) de carbonato de sodio en 400 mililitros de dimetil-formamida , se calentó a 70°C con agitación vigorosa. Después de 72 horas, la LCM S indicó que la reacción estaba casi completa. La mezcla se enfrió a temperatu ra ambiente, se diluyó con 300 mililitros de EtOAc, y se filtró a través de un lecho de Celite para remover los sólidos . La torta del filtro se lavó con EtOAc hasta que el filtrado quedó incoloro, lo cual dio un volumen del filtrado total de 1 .2 litros. El filtrado se transfirió a un embudo de separación , dividido con 1 .4 litros de NaCI acuoso al 5 por ciento, y las fases se separaron . La solución acuosa se extrajo con dos porciones adicionales de 300 mililitros de EtOAc. Las soluciones en EtOAc combinadas se lavaron con NaCI acuoso al 95 por ciento (2 veces) , NaCI acuoso saturado ( 1 vez) , se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron para obtener aproximadamente 200 mililitros mediante evaporación giratoria. En este punto se empezó a cristalizar un sólido. La suspensión se diluyó con 200 mililitros de dicloro-metano y la suspensión se agitó durante la noche. La suspensión entonces se enfrió en un baño de agua helada durante 2 horas y el sólido se recolectó mediante filtración al vacío. La torta del filtro se lavó dos veces con EtOAc/DCM, 1:1, frío, se secó al aire con succión durante 30 minutos, y entonces se secó al vacío durante la noche, para proporcionar 59.6 gramos (83 por ciento) del 5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-2-nitro-benzoato de metilo como un sólido amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.52 (q, J=4.42 Hz, 1 H) 8.13 (d, =9.07 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.93 - 8.01 (m, 2 H) 7.57 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=9.07, 2.73 Hz, 1 H) 7.38 -7.46 (m, 2 H) 7.29 (s, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 2.85 (d, J=4.59 Hz, 3 H) 1.87 - 2.04 (m, 1 H) 0.87 (m, 2 H) 0.73 (m, 1 H) 0.46 (m, 1 H). LCMS(ESI): 582 (M + H + ).
Paso 2: 2-amino-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-benzoato de metilo Una suspensión agitada de 59.5 gramos (102 milimoles) del 5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-2-nitro-benzoato de metilo y 6.0 gramos de Pd(C) al 10 por ciento en 1.2 litros de THF/EtOH, 2:1, se saturó con hidrógeno mediante burbujeo de gas de hidrógeno a través de la misma durante 10 minutos, y entonces se sometió a un globo de hidrogenación a temperatura ambiente. Después de 6 horas, la LCMS indicó que la reacción estaba completa. Después de 24 horas, la mezcla se purgó con nitrógeno, el catalizador se removió mediante filtración a través de Celite, y el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida, para dar un sólido amarillo claro. Este material se recristalizó a partir de EtOAc caliente, para proporcionar 42.2 gramos del 2-amino-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-benzoato de metilo como un sólido blanco. El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida, para dar 13.0 gramos adicionales del 2-amino-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-benzoato de metilo como una espuma color amarillo claro determinada como el 95 por ciento pura mediante LCMS. Los dos lotes se combinaron para un rendimiento total del 55.2 gramos (98 por ciento) del 2-amino-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-benzoato de metilo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.46 (q, J=4A2 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 7.91 - 8.00 (m, 3 H) 7.61 (dd, J=8.98, 2.73 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.88 Hz, 2 H) 7.15 (s, 1 H) 6.76 - 6.86 (m, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 2.83 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.25 - 2.38 (m, 1 H) 0.82 - 1.10 (m, 3 H) 0.42 (m, 1 H). LCMS(ESI): 552 (M + H+).
Paso 3: 2-amino-3-cloro-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(meti l-ca rba mo i l)-benzofuran-6-il)-metil-sulfo na mido)- benzoato de metilo Una suspensión de 55.0 gramos (100 milimoles) del 2-amino-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6- ¡l)-metil-su lfonamido)-benzoato de metilo en 320 mililitros de dimetil-formamida se calentó a 60°C . La solución amarilla resultante se trató con 14.0 g ramos (1 05 milimoles) de NCS en una porción. La solución se oscureció rápidamente. Después de 5 minutos, la LCMS indicó la conversión completa al compuesto de cloro deseado. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con 1 litro de EtOAc. La solución resultante se lavó con NaCI acuoso al 5 por ciento (1 litro, 1 vez), bisulfito de sodio acuoso al 5 por ciento (200 mililitros, 2 veces) , bicarbonato de sod io acuoso satu rado (200 mililitros, 3 veces) , y salmuera acuosa satu rada (200 mililitros, 1 vez). La solución se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a sequedad a presión reducida, para dar 58.0 g ramos (99 por ciento) del 2-amino-3-cloro-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-benzoato de metilo como un sólido color café. Este material se llevó adelante hasta el siguiente paso sin pu rificación . H NM R (400 M Hz, DMSO-d6) d ppm 8.46 (q , J=4.42 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 7.94 - 8.04 (m , 3 H) 7.90 (d , J=2.63 Hz, 1 H) 7.34 - 7.46 (m , 2 H) 7.1 8 (s , 1 H) 6.93 (br. s. 2 H) 3.83 (s, 3 H) 3.33 (s, 3 H) 2.84 (d , J=4.59 Hz, 3 H) 2.26 - 2.36 (m , 1 H) 0.84 - 1 .1 1 (m, 3 H) 0.40 (br. s. 1 H). LCMS(ES I) : 586 (M+ H+) .
Paso 4: 2-bromo-3-cloro-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fl uoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofu ran-6-il)-metil-sulfonamido)-benzoato de metilo A un matraz de 1 litro, de 3 cuellos, equipado con un agitador magnético, se le agregaron 58.0 gramos (99.0 milimoles) del 2- amino-3-cloro-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-benzoato de metilo, seguidos por 500 mililitros de eC N, y entonces 500 mililitros de HBr acuoso al 48 por ciento . La solución color café oscuro se enfrió a 0°C en un baño agua helada/salmuera y se trató con una solución de 8.20 gramos ( 1 1 9 milimoles) de n itrito de sod io en 50 mililitros de agua durante un periodo de 5 minutos. Después de 30 minutos, la LCMS indicó el consumo completo del material de partida. La solución se trató con 1 8.5 gramos (1 29 milimoles) de CuBr durante 2 minutos, y entonces se calentó a 50°C . Después de 30 minutos a 50°C , la LCMS indicó que la reacción estaba completa . La solución se enfrió a temperatura ambiente, y se dividió entre 1 litro de EtOAc y 1 .5 litros de ag ua . Las fases se separa ron , y la solución acuosa se extrajo con EtOAc (200 mililitros, 2 veces) . Las soluciones en EtOAc combinadas se lavaron con NaCI acuoso al 5 por ciento ( 1 litro, 1 vez), bisulfito de sodio acuoso al 5 por ciento (300 mililitros, 2 veces), bicarbonato de sodio acuoso satu rado (300 mililitros, 2 veces), salm uera acuosa saturada (300 mililitros, 1 vez), y se secaron sobre sulfato de sod io. El agente secante se removió mediante filtración a través de un coj ín de gel de sílice, y el filtrado se concentró a seq uedad a presión reducida , para dar 64.3 gramos del 2-bromo-3-cloro-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofuran-6-il)-metil-sulfonamido)-benzoato de metilo crudo como una espuma color rojiza-café. El producto crudo se llevó adelante sin mayor purificación . H N MR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.50 (q , J=4.29 Hz, 1 H) 8. 16 (s, 1 H) 7.92 - 8.03 (m, 2 H) 7.79 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 7.65 (d , J=2.73 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.93 Hz, 2 H) 7.24 (s, 1 H) 3.81 - 3.89 (m, 3 H) 3.45 - 3.53 (m, 3 H) 2.85 (d , =4.59 Hz, 3 H) 2.04 - 2.1 6 (m , 1 H) 0.71 - 1 .07 (m, 3 H) 0.40 (br. s. 1 H). LCMS(ESI) : 649 (M + H + ) .
Paso 5: 6-(N-(4-bromo-3-cloro-5-(hid roxi-metil)-fenil)-rnetil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fen il)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una solución de 54.3 gramos (84.0 milimoles) del 2-bromo-3-cloro-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzofu ran-6-il)-metil-sulfonamido)-benzoato de metilo crudo en 351 mililitros de tetrahidrofurano (TH F) an hidro y 39 mililitros de metanol anhid ro, se enfrió en un baño de agua helada/salmuera a -5°C (temperatu ra i nterna). A la solución agitada se le agregaron 1 25 mililitros (251 milimoles) de LiBH 2M/tetrahidrofurano (THF) por medio de un embudo de ad ición a una velocidad tal para mantener la temperatura por debajo de 5°C . La adición requ irió de 35 min utos. Entonces se reemplazó el baño de salmuera por un baño de agua helada y se contin uó agitando la solución . Después de otras 1 .5 horas, la LC S ind icó que la reacción estaba completa. La solución se apagó mediante la adición de 200 mililitros de bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguidos por 400 mililitros de agua y 600 mililitros de EtOAc. La mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos, y entonces se transfirió a un embudo de separación. Después de la separación de las fases, el sólido permaneció en la fase acuosa , de tal forma que se agregaron 200 mililitros adicionales de agua , y la mezcla se agitó, y las fases se volvieron a separar. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (200 mililitros, 2 veces) . Las soluciones en EtOAc combinadas se lavaron con NaCI acuoso al 5 por ciento (1 vez) , salmuera saturada ( 1 vez), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a sequedad a presión reducida, para proporcionar 54.5 g ramos de la 6-(N-(4-bromo-3-cloro-5-(hidroxi-metil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida como una espuma color naranja-café. El material crudo se llevó adelante hasta el siguiente paso sin purificación . 1 H N M R (400 M Hz, DMSO-d6) d ppm 8.45 -8.54 (m , 1 H) 8.1 2 (s, 1 H) 7.98 (dd , J=8.93, 5.41 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 7.54 (d , J=2.63 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.88 Hz, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 5.64 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 4.48 (d , J=5.56 Hz, 2 H) 3.45 (S, 3 H) 2.84 (d, J=4.59 Hz, 3 H) 2.06 - 2.1 7 (m, 1 H) 0.75 - 1 .06 (m, 3 H) 0.47 (br. s. 1 H) . LCMS(ESI ): 623 (M + H + ).
Paso 6: 6-(N-(4-bromo-3-cloro-5-((metoxi-metoxi)-metil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una solución de 50.0 gramos (80.0 milimoles) de la 6-(N-(4-bromo-3-cloro-5-(hidroxi-metil)-fen il)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida cruda en 500 mililitros de tetrahidrofu rano (TH F) , se trató con 42. 1 mililitros (241 milimoles) de DI EA, seguidos por 15.3 mililitros (201 milimoles) de MOM-CI , y la solución resultante se calentó a 50°C con agitación .
Después de 18 horas, la LCMS indicó q ue la reacción estaba completa. La solución se enfrió a temperatu ra ambiente, y se diluyó con 600 mililitros de EtOAc, segu idos por 600 mililitros de agua. Después de ag itar vigorosamente durante 1 0 min utos, la mezcla se transfirió a un embudo de separación , y las fases se separaron . La fase acuosa se extrajo con una porción adicional de 200 mililitros de EtOAc. Las soluciones en EtOAc combinadas se lavaron con una solución acuosa de ácido cítrico al 5 por ciento y NaCI al 5 por ciento (300 mililitros, 3 veces) , bicarbonato de sodio acuoso saturado (300 mililitros, 2 veces) , salmuera saturada (300 mililitros, 1 vez) , y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente secante se removió mediante filtración , y el filtrado se concentró a seq uedad a presión reducida, para dar una espuma color naranja-café. Este material se disolvió en 250 mililitros de EtOAc, y la solución se calentó a reflujo con agitación . A la solución se le agregaron 375 mililitros de hexano durante un periodo de 5 minutos, manteniendo la temperatu ra de reflujo. La solución entonces se dejó enfriar a temperatu ra ambiente con agitación , durante cuyo tiempo, se cristalizó un sólido bronceado claro. Después de 2 horas, la solución se enfrió en un baño de agua helada , y se agitó durante 2 horas adicionales. El sólido se recolectó mediante filtración en u n embudo fritado mediano. La torta del filtro se lavó con 250 mililitros de hexano/EtOAc, 3:2 , frío, se secó mediante filtración con succión du rante 30 minutos, y entonces se secó al vacío, para dar 36.4 gramos de la 6-(N-(4-bromo-3-cloro-5-((metoxi-metoxi)-metil)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4- fluoro-fenil)-N-met¡l-benzofuran-3-carboxamida como un sólido bronceado claro. 1 H N MR (400 M Hz, DMSO-d6) d ppm 8.49 (q , J=4.30 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 7.93 - 8.00 (m , 2 H) 7.62 (d , J=2.74 Hz, 1 H) 7.52 (d , J=2.74 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.94 Hz, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 4.68 (s, 2 H) 4.57 (s, 2 H) 3.44 (s, 3 H) 3.24 (s, 3 H) 2.83 (d , J=4.59 Hz, 3 H) 2.06 - 2.1 9 (m, 1 H) 0.74 - 1 .05 (m , 3 H) 0.44 (br. s. 1 H) .
Paso 7: 6-(N-(7-cloro-1 -hid roxi-1 ,3-dih idro-benzo-[c][1 ,2]-oxaborol-5-il)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida Una mezcla de 46.4 gramos (69.7 milimoles) de la 6-(N-(4-bromo-3-cloro-5-((metoxi-metoxi)-meti l)-fen il)-met¡l-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida, 44.2 gramos de bis-(pinacolato)-diboro ( 1 74 milimoles) , 27.4 gramos (279 milimoles) de acetato de potasio, y 2. 10 g ramos (3.48 milimoles) de Pd(dppb)CI2 en 350 mililitros de 1 ,4-dioxano , se roció con nitrógeno durante 1 5 minutos, y entonces se calentó hasta 1 08°C bajo nitrógeno. Después de 22 horas, la LC M S mostró la conversión completa del material de partida a una mezcla de 84 : 16 del producto deseado/subproducto pro-tio (reemplazo de bromo por hidrógeno) . La mezcla se enfrió a temperatu ra ambiente, se combinó con la mezcla de reacción cruda a partir de una reacción piloto en escala de 1 gramo, y se diluyó con 500 mililitros de EtOAc. La mezcla se filtró a través de un coj ín de gel de sílice para remover los sólidos, y el filtrado se concentró a presión reducida, para dar 93.1 gramos de la 6-(N-(3-cloro-5-((metoxi-metoxi)-metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- dioxaborolan-2-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida como un sólido bronceado claro. LC S(ESI) : 71 3 (M + H + ) . Este material se disolvió en 524 mililitros de 5: 1 de THF/ eOH, y la solución se trató con 440 mililitros de HCI 1 N acuoso. Se precipitó rápidamente un sólido bronceado. La mezcla se calentó a 70°C. El sólido se disolvió lentamente, proporcionando una solución amarilla . Después de 18 horas, la LCMS indicó que la reacción estaba completa . La solución se enfrió a aproximadamente 40°C, y se vertió en una mezcla en agitación rápida de 1 litro de agua y 1 litro del metil-terbutil-éter (MTBE) . A la mezcla se le ag regaron 440 mililitros de NaOH 1 N acuoso. Entonces se ajustó el pH a aproximadamente 12-1 3 mediante la adición de NaOH 3N acuoso. La mezcla se transfirió a un embudo de separación , y las fases se separaron . El a nálisis de las dos fases mediante TLC y LCMS indicó una separación casi completa del producto deseado a partir del subprod ucto pro-tio. La fase acuosa se lavó con metil-terbutil-éter (250 mililitros, 3 veces) , y entonces se trató con HCI concentrado a un pH de aproximadamente 2. La solución nublada resultante se extrajo con EtOAc (500 mililitros, 4 veces). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera acuosa al 5 por ciento ( 1 vez) , salmuera acuosa saturada (1 vez), y se secaron sobre su lfato de sodio. El agente secante se removió mediante filtración a través de un coj ín de Celite para dar un filtrado amarillo claro. El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida, para dar 39.0 g ramos de una espuma bronceada. Este material se disolvió en 400 mililitros de MeCN. La solución resultante se agitó con la adición lenta de 800 mililitros de HCI 0.1N acuoso por medio de un embudo de adición durante un periodo de 40 minutos. Tempranamente en la adición, la solución se sembró con una pequeña cantidad de la 6-(N-(7-cloro-1-hidroxi-1 ,3-dihidro-benzo-[c][1 ,2]-oxaborol-5-il)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida cristalina preparada anteriormente, lo que indujo una cristalización vigorosa. La suspensión se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El sólido se recolectó mediante filtración al vacío, enjuagando con MeCN:agua, 2:1. El material se secó al aire con succión durante 1 hora, y entonces se secó hasta obtener un peso constante al vacío, para proporcionar 28.8 gramos (71 por ciento) de la 6-(N-(7-cloro-1-hidroxi-1 ,3-dihidro-benzo-[c][1 ,2]-oxaborol-5-il)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzofuran-3-carboxamida como un polvo grisáceo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.18 (s, 1 H) 8.50 (q, J=4.42 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 7.93 - 8.02 (m, 2 H) 7.37 - 7.46 (m, 3 H) 7.28 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 4.97 (s, 2 H) 3.48 (s, 3 H) 2.85 (d, J=4.59 Hz, 3 H) 2.02 - 2.14 (m, 1 H) 0.92 - 1.04 (m, 1 H) 0.82 (br. s. 2 H) 0.49 (br. s. 1 H). LCMS(ESI): 569 (M + H+).
Ejemplo 32: Actividad biológica Ensayo basado en células de luciferasa de replicón Método 150 microlitros de una solución madre 1 mM en sulfóxido de dimetilo de cada compuesto de prueba se transfirió a la primera columna de una microplaca de fondo en V de 96 cavidades, para dar 200 veces la concentración superior de la serie de dilución requerida. Se agregaron alícuotas de 50 microlitros a cada cavidad de las filas restantes que contenían 100 microlitros de sulfóxido de dimetilo, dando una serie de dilución de 1:3 en diez puntos. Las columnas 11 y 12 contenían sulfóxido de dimetilo solamente para el control positivo y negativo, respectivamente. 10 microlitros de cada cavidad se transfirieron a 90 microlitros del medio DMEM (Invitrogen #41965-039) complementado con el 5 por ciento en volumen/volumen de suero fetal de becerro, el 1 por ciento en volumen/volumen de una solución de aminoácidos no esenciales, 100 unidades/mililitro de penicilina, 100 microgramos/mililitro de estreptomicina, y L-glutamina 2mM, para dar 20 veces la concentración superior de la serie de dilución requerida.
Las suspensiones se prepararon a partir de cultivos de células Huh-7 establemente transfectadas con replicones sub-genómicos del virus de hepatitis C (HCV) NS3-NS5B de cualquiera del genotipo 1b (la sublínea ET descrita por Pietschmann, T. Lohmann, V. Kaul, A. Krieger, N. inck, G. Rutter, G. Strand, D. y Bartenschlager, R. Journal of Virology, 2002, 76, 4008-4021), el genotipo 1a (sublínea 1.19 construida en la empresa a partir de H77 SG-Neo que contenía las mutaciones adaptables P1496L y S2204I, como es descrito por Blight, K. J. McKeating, J. A. Marcotrigiano, J. y Rice, C. M. Journal of Virology, 2003, 77, 3180-3190), el genotipo 1b C316N (construido en la empresa med iante mutagénesis dirigida al sitio del gene NS5B de la sublínea ET) , o el genotipo 1 a C31 6Y (construido en la empresa med iante mutagénesis dirigida al sitio del gene NS5B de H77 SG-Neo que conten ía las mutaciones adaptables P 1496L y S2204I como es descrito por Blight, K. J . McKeating , J . A. Marcotrigiano, J . y Rice, C. M . Journal of Virology, 2003, 77, 3180-31 90) enlazado a un gene reportero de luciferasa de luciérnaga. Las monocapas cercanas a la confluencia se desprendieron de los matraces de crecim iento con una solución de verseno-tripsina, y las células se volvieron a suspender en el medio de ensayo, el cual comprendía DMEM . Se agregaron 95 microlitros de la suspensión que contenía ya sea 1 5,000 células (replicón de luciferasa del genotipo 1 b) o bien 20,000 células (replicón de luciferasa del genotipo 1 a) a todos las cavidades de una placa de 96 cavidades (Perkin Elmer, #6005686) , excepto los controles con el medio de la columna 12 de la placa de ensayo. La suspensión celular se dosificó con 5 microlitros de la solución del compuesto, y la placa se incubó durante 48 horas a 37°C en una atmósfera con C02 al 5 por ciento.
Para determinar la toxicidad , las células de una placa se trataron con Cell Titer Glo (Promega , #G7573) . Se preparó una solución de Cell Titer Glo de acuerdo con las instrucciones del fabricante, y se agregaron 1 00 microlitros a cada cavidad . La placa se leyó entonces para determinar la luminiscencia en un Envision .
Para determinar la potencia, se preparó una solución de Steady Glo (Promega , #E2550) de acuerdo con las instrucciones del fabricante, y se ag rega ron 1 00 m icrolitros a cada cavidad . Después de una incubación durante veinte min utos, la placa se leyó entonces para determinar la l uminiscencia en u n Envision .
Análisis de datos Toxicidad: Los valores de luminiscencia a partir de las cavidades duplicadas se promediaron y se expresaron como u n porcentaje de la absorbencia promedio de las cavidades de control sin compuesto para determinar la viabilidad celular comparativa. La citotoxicidad del compuesto se expresó ya sea como la concentración más baja a la que se observó una reducción significativa en la viabilidad , o bien se determi nó la concentración 50 por ciento tóxica (CC I D50) g raficando el porcentaje de citotoxicidad contra la concentración del compuesto utilizando ActivityBase (Software I DBS) haciéndose el ajuste de la cu rva a través del módulo XC50.
Potencia: Los valores de luminiscencia a partir de todos las cavidades sin compuesto que conten ían células se promediaron para obtener un valor de control positivo. Se utilizó el valor de luminiscencia promedio a partir de las cavidades sin compuesto que no habían recibido células, para proporcionar el valor de control negativo (fondo) . Se tomaron las lecturas a partir de las cavidades en cada concentración del compuesto, y después de la sustracción del fondo promedio a partir de todos los valores, se expresaron como un porcentaje de la señal de control positivo. La reducción específica cuantificable de la señal de luciferasa en la presencia de un fármaco es una medida directa de la inhibición del replicón . Se utilizó el BioAssay Enterprise (CamebridgeSoft) con el módulo XC50 para el juste de la curva , con el fin de graficar la cu rva del porcentaje de inhibición contra la concentración del compuesto, y se derivó la concentración in hibidora del 50 por ciento (EC50) para el compuesto. EC50 es la concentración efectiva, es decir, la concentración del compuesto en donde se observa el 50 por ciento del efecto máximo. Se promediaron los valores EC5o de dos placas idénticas. Los resultados se presentan en la Tabla 1 como la EC50 para los genotipos (GT) 1 a, 1 b, 1 b 316N y 1 a 316Y.
Tabla 1 200 - 1000 ** 11 - 200 nM *** 1 - 10 nM ND no determinado Ejemplo 33 Farmacocinética Se condujeron estudios de farmacocinética in vivo en ratón, rata, perro, o mono cinomolgo, para determinar la eliminación, la exposición oral, y la biodisponibilidad (%F). Se administraron intravenosamente dosis en solución de los compuestos a través de catéteres u oralmente mediante intubación forzada. Se recolectaron muestras de sangre en los siguientes puntos del tiempo (n = 2 ó 3/vía/especie): 0.083 (IV solamente), 0.167 (IV solamente), 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, y 24 horas. Los parámetros farmacocinéticos no compartimentales se determinaron utilizando Phoenix Winnonlin 6.1 (Pharsight, Mountain View, CA). La biodisponibilidad de la formulación oral de cada compuesto se calculó como la proporción de la AUCinf normalizada a la dosis oral a la AUC¡nf normalizada a la dosis intravenosa. Los resultados se expresan en la Tabla 2.
Tabla 2 Cl Vss T 1/2 DNAUC (ng.h/ %F (ml/min/kg) (L/kg) (hrs) ml/mg/kg) Ejemplo 1 Ratón 0.9 0.4 5.5 6688 37 Rata 7.5 1.3 2.9 567 23 A = Ejemplo 42 de PCT/US2011/024824 (WO2012/067663).
B = Ejemplo 39 de PCT/US2011/024822 (WO2011/103063).
C = Ejemplo 14 de PCT/US20 1/024822 (WO2011/103063).
D = Ejemplo 9 de PCT/US2011/024822 (WO2011 /103063).
ND = no determinado.
Ejemplo 34 Hepatocitos humanos Se condujeron incubaciones de hepatocitos utilizando hepatocitos crioconservados adquiridos en CellzDirect (Durham , NC). Los hepatocitos crioconservados se removieron del nitrógeno líquido y se descongelaron de acuerdo con los lineamientos de XenoTech enlistados en el "Protocolo XenoTech para descongelar los hepatocitos crioconservados" utilizando el kit de aislamiento de hepatocitos K2000 ( 1 2/1 3/2004) . Los hepatocitos se diluyeron a 1 millón de células en 1 mililitro del medio E de Williams que conten ía regulador HE PES 25 m y Glutamax 2 mM .
Las incubaciones de los hepatocitos se llevaron a cabo en placas de 96 cavidades sobre u n agitador Eppendorf a 350 revoluciones por minuto a 37°C . Las mezclas de reacción consistieron en 0.25 x 106 células y el compuesto de prueba 0.5 mM (para mantener u na concentración final del 0.05 por ciento de sulfóxido de dimetilo) en un volumen final de 0.5 mililitros. Se recolectó un punto del tiempo inicial (t0) y se recolectaron las alícuotas subsig uientes a los 1 5, 30, 60, 90, y 1 20 mi nutos. Las reacciones se terminaron transfiriendo 50 mililitros de la mezcla de incubación a una placa de 96 cavidades q ue conten ía 1 00 mililitros de una mezcla orgánica [acetonitrilo y metanol (80:20)] a 4°C. La proteína precipitada se removió mediante centrifugación , y el sobrenadante resu ltante se transfirió a una nueva placa de polipropileno de 96 cavidades para el análisis de LC/MS/MS. Se incluyeron el control de la matriz sin fármaco y 2 estándares QC (fenacetina y propranolol) en cada experimento, y se trataron de la misma manera que el compuesto de prueba .
La estabilidad metabólica expresada como el porcentaje del compuesto progenitor restante se calculó a partir de la proporción del área pico del compuesto restante después de la incubación (tx) comparándose con la incubación en el tiempo cero (t0) . Área pico en el tiempo después de la incubación (tx) % Compuesto restante = x 100 Área pico en el tiempo cero (t0) La vida media (t½) se calcu ló utilizando la siguiente ecuación : En donde K es la pendiente de la regresión de 1 n % restante contra el tiempo. Los valores de vida media solamente se reportaron cuando se observó por el menos el 1 5 por ciento de pérdida del compuesto progenitor.
La eliminación intrínseca determinada a partir de las incubaciones de hepatocitos de microsomas (Cl\nt, ml/min/kg de peso corporal) se calculó a partir de los valores de la vida media utilizando las sig uientes ecuaciones (Obach , Obach , RS J . Pharmacol . Expt Ther. 283: 46-58, 1 997) : Cl'¡nt hepatocitos = 0.693 x (ml_ incubación) x C x B t ½ (min) # células En donde B = gramos de hígado/kilogramo de peso corporal (Davies y Morris, 1993), C = # células/gramo de hígado (Iwatsubo, Pharmacol. Ther.73: 147-171, 1997).
B = 1.2 x 108 células/gramo para ratón, rata, mono cinomolgo y humano, y 2.4 x 108 células/gramo para perro.
C = 87.5 gramos de hígado/kilogramo de peso corporal para ratón, 40 gramos de hígado/kilogramo de peso corporal para rata, 32 gramos de hígado/kilogramo de peso corporal para perro, 20 gramos de hígado/kilogramo de peso corporal para mono cinomolgo, 26 gramos de hígado/kilogramo de peso corporal para humano.
Si un valor de la vida media se determinó como mayor de tres veces el último punto del tiempo (es decir, t½> 360 minutos en los hepatocitos), no se reportó ningún valor Crint.
Resultados: T ½ (minutos), por ejemplo, 1 fue >360; A >360; B = 45; C (no determinado); D = 61.6; Ejemplo 15 >360.

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1 . Un compuesto de la fórmula (I ): en donde: R se selecciona independientemente a partir del g rupo que consiste en halógeno, alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo, -CN , -C F3, -O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, y -O-heteroarilo opcionalmente sustituido por halógeno; R1 es -C(0)O H , -C(0)N HR5 o heterociclilo; Rz es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -C(H) F2, -CF3, u -OR6; R3 es -S(0)2R7 o -C(0)R7; R4 es: (a) heteroarilo sustituido con B(R8)-(R9), XB(R8)-(R9), OXB(R8(R9) , B"(R8)-(R9)-(R 12) , XB(R8)R9)-(R12) o Het opcionalmente sustituido con hidroxilo o h idroxi-alquilo; y en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(H)F2, -CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hid roxilo, hidroxi-alquilo, amino-alquilo, -C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)NHR5, -S(0)2 Re, -S(0)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(0)R10, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y heterociclilo; (b) arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con B(R8)-(R9), XB(R8)-(R9), OXB(R8(R9), B"(R8)-(R9)-(R12), XB(R8)R9)-(R12) o Het opcionalmente sustituido con hidroxilo o hidroxi-alquilo; y en donde el arilo de 6 a 10 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(H)F2, -CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxi-alquilo, amino-alquilo, -C(O) NH2, -C(0)OH, -C(0)NHR5, -S(0)2 R6, -S(0)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR 0R 1 , -NHC(0)R10, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y heterociclilo; o (c) Het opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(H)F2, -CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxi-alquilo, amino-alquilo, -C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)NHR5, -S(0)2 R6, -S(0)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(0)R10, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y heterociclilo; Het es un anillo heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros o un sistema de anillos heterocíclico bicíclico de 8 a 11 miembros, cualquier anillo del cual está ya sea saturado, parcialmente saturado o insaturado, el cual puede estar opcionalmente benzo-fusionado si es monocíclico, o el cual puede estar opcionalmente espiro-fusionado, y en donde cada Het consiste en uno o más átomos de carbono, y un átomo de boro y uno o más átomos de oxígeno; un átomo de boro, un átomo de oxígeno, y un átomo de nitrógeno; o u n átomo de boro y uno o más átomos de nitrógeno; R5 es h idrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, u -OR6; R6 es alqu ilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R7 es alqu ilo de 1 a 6 átomos de carbono, hid roxi-alquilo, o amino-alquilo, R8 , R9, y R 2 son cada u no independientemente hidroxilo, alcoxilo, o amino-alquilo; o R8 y R9, o R8, R9 y R12, junto con el átomo de boro con el que están unidos, forman un an illo de 5 a 14 miembros, comprendiendo este anillo átomos de carbono, y opcionalmente u no o más heteroátomos, los cuales pueden ser N u O; el anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo, amino-alquilo, amino, oxo, C(0)OH , C(0)OXOR1 3, C(O)N (R1 0)-(R1 1), N(R10)-(R1 1 ) , y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en hidroxilo , amino , halógeno, C(0)OH , C(0)N(R10)-(R1 1) , y N(R10)-(R1 1 ) ; R10 y R11 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R 3 es alcoxilo; X es alquileno u -O-alquileno, en donde el alquileno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(H)F2, -CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxi-alquilo, amino-alquilo, -C(O) NH2, -C(0)OH, -C(0)NHR5, -S(0)2 R6, -S(0)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6' -NR10R 1 , -NHC(0)R10 y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; m es 1 , 2, ó 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R es halógeno; m es 1; R1 es -C(0)NHR5, en donde R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es -S(0)2R7, en donde R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R4 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con B(R8)-(R9) o X(R8)-(R9), en donde R8 y R9 son ambos hidroxilo, y en donde el arilo de 6 a 10 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, -CN, -C(H)F2 y -CF3
3. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R es halógeno; m es 1; R1 es -C(0)NHR5, en donde R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es -S(0)2R7, en donde R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R4 es heteroarilo sustituido con B(R8)-(R9) o X(R8)-(R9) , en donde R8 y R9 son ambos h idroxilo, y en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, -CN , -C(H) F2 y -C F3
4. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R es halógeno; m es 1 ; R1 es -C(0)N HR5, en donde R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es -S(0)2R7, en donde R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R4 es Het sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, y -CN .
5. Un compuesto de la fórmula (I)' : en donde: R es F o Cl ; R1 es -C(0)N H R5; R2 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es -S(0)2R7; R4 es: (a) heteroarilo sustituido con B(R8)-(R9) o X B(R8)-(R9), y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(H)F2, -CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxi-alquilo, amino-alquilo, -C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)NHR5, -S(0)2 R6, -S(0)2NH2) -CN, -OCF3, -OR6, -NR 0R11, -NHC(0)R10, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y heterociclilo; (b) arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con B(R8)-(R9), o XB(R8)-(R9), y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(H)F2, -CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxi-alquilo, amino-alquilo, -C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)NHR5, -S(0)2 R6, -S(0)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R , -NHC(0)R10, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y heterociclilo; o (c) Het opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(H)F2, -CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxi-alquilo, amino-alquilo, -C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)NHR5, -S(0)2 R6, -S(0)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6' -NR10R1 , -NHC(0)R10, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y heterociclilo; Het es un anillo heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros o un sistema de anillos heterocíclico bicíclico de 8 a 11 miembros, cualquier anillo del cual está ya sea saturado, parcialmente satu rado o insaturado, el cual puede estar opcionalmente benzo-fusionado si es monocíclico, o el cual puede estar opcionalmente espiro-fusionado, y en donde cada Het consiste en uno o más átomos de carbono, y un átomo de boro y uno o más átomos de oxígeno; un átomo de boro, u n átomo de oxígeno, y un átomo de nitrógeno; o u n átomo de boro y uno o más átomos de nitrógeno; R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R7 es alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo o amino-alq uilo; R8 y R9 son cada uno independientemente hidroxilo, alcoxilo, o amino-alquilo; o R8 y R9 junto con el átomo de boro con el que están unidos, forman u n anillo de 5 a 14 miembros, comprendiendo este anillo átomos de carbono, y opcionalmente uno o más heteroátomos, los cuales pueden ser N u O ; el anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo , amino-alquilo, amino, oxo, C(0)OH , C(0)OXOR1 3, C(O)N(R10)-(R1 1 ) , N(R 0)-(R1 1), y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cada u no de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en hidroxilo, amino, halógeno, y C(0)O H, C(O)N(R1 0)-(R1 ) , y N(R10)- (R11); R10 y R11 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R13 es alcoxilo; X es alquileno u -O-alquileno, en donde el alquileno está opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(H)F2, -CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxi-alquilo, amino-alquilo, -C(0)NH2, -C(0)OH, -C(O) NHR5, -S(0)2 R6, -S(0)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6' -NR10R11, -NHC (O)R10, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto de la fórmula (I)' de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R4 es heteroarilo sustituido con B(R8)-(R9) o XB(R8)-(R9), en donde R8 y R9 son cada uno independientemente hidroxilo, alcoxilo, o amino-alquilo; y en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, -CN, -C(H)F2l y -CF3.
7. Un compuesto de la fórmula (I)' de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R4 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con B(R8)-(R9) o XB(R8)-(R9), en donde R8 y R9 son cada uno independientemente hidroxilo, alcoxilo, o amino-alquilo; y en donde el arilo de 6 a 10 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, -CN, -C(H) F2, y -CF3.
8. Un compuesto de la fórmu la (I)' de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R4 es Het opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo q ue consiste en halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(H)F2, -CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, hid roxi-alquilo, amino-alquilo, -C(0)N H2, -C(0)OH , -C(O) N HR5, -S(0)2 R6, -S(0)2N H2, -CN , -OCF3, -OR6' -N R10R1 1 , -N HC (O) R10, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y heterociclilo; en donde Het es un an illo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros o un sistema de anillos heterocíclico bicíclico de 8 a 1 1 miembros, cualquier anillo del cual está ya sea saturado , parcialmente saturado o insatu rado, en donde cada Het consiste en uno o más átomos de carbono , y un átomo de boro y uno o más átomos de oxígeno; un átomo de boro, un átomo de oxígeno, y un átomo de nitrógeno; o un átomo de boro y uno o más átomos de nitrógeno.
9. Un compuesto de la fórmula (I )' de acuerdo con la reivindicación 5 u 8, en donde R4 es Het opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(H)F2, -C F3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxi-alquilo y amino-alquilo.
1 0. Un compuesto de la fórmula (I )' de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
1 1 . Un compuesto de la fórmula (I)' de acuerdo con la reivindicación 5, en donde X es alquileno.
1 2. Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en : ácido (2-clo ro-4-(N-(5-ciclop ropil-2-(4-flu oro-fe ni l)-3-(metil-carbamoil)-benzo-fu ran-6-il)-metil-su lfonamido)-fenil)-borónico¡ ácido (2-clo ro-4-(N-(2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-3-(metil-carbamoil)-benzo-fu ran-6-il)-metil-sulfonamido)-fenil)-borónico; ácido 4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fen il)-3-(metil-carbamoil)-benzo-fu ran-6-il)-metil-sulfonamido)-fenil-borón ico; ácido 3-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fen ¡l)-3-(metil-carbamoil)-benzo-furan-6-il)-metil-sulfonamido)-fen il-borónico; ácido 4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-feníl)-3-(metil-carbamoil)-benzo-fu ran-6-il)-metil-sulfonamido)-2-fluoro-fenil-borónico; ácido 4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fen il)-3-(metil-carbamoil)-benzo-furan-6-il)-metil-sulfonamido)-3-fluoro-fenil-borónico; ácido 4-(N-(2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-3-(metil-carbamoil)-benzo-furan-6-il)-metil-sulfonamido)-2-fluoro-fenil-borónico; ácido 6-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fen il)-3-(metil-carbamoil)-benzo-furan-6-il)-metil-sulfonamido)-piridin-3-il-borónico; ácido (4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzo-furan-6-il)-metil-sulfonamido)-2-(difluoro-metil)-fenil)-borónico; ácido (4-(N-(5-c¡clopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzo-fu ran-6-il)-metil-sulfonamido)-2-(trifluoro-met¡l)-fenil)-borónico; ácido (4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fl uoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzo-fu ran-6-il)-metil-sulfonamido)-2 ,6-d ifluoro-fenil)-borónico; ácido (2-ciano-4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzo-furan-6-il)-metil-sulfonamido)-fenil)-borónico ácido 6-(N-(4-borono-3-cloro-fenil)-metil-sulfonamido)-2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-benzo-furan-3-carboxílico; ácido (4-(N-(3-carbamoil-2-(4-cloro-fen il)-5-ciclopropil-benzo-furan-6-il)-metil-sulfonamido)-2-cloro-fenil)-borónico; 6-(N-(7-cloro-1 -hid roxi-1 ,3-dihidro-benzo-[c]-[1 ,2]-oxaborol-5-il)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzo-fu ran-3-carboxamida ; ácido (4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzo-furan-6-il)-metil-sulfonamido)-2-(metil-sulfonil)-fenil)-borónico; 1 -(2-cloro-4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzo-fu ran-6-il)-metil-sulfonamido)-fenil)-4-metil-2 ,6,7-trioxa- 1 -borabiciclo-[2.2.2]-octan-1 -iu ro; ácido ((4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzo-fu ran-6-il)-metil-sulfonamido)-fenoxi)-metil)-borónico; ácido ((2-cloro-4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fen¡l)-3- (met¡l-carbamoil)-benzo-furan-6-il)-metil-sulfonamido)-fenoxi)-metil)-borónico; 5-cicloprop¡l-2-(4-fluoro-fenil)-6-(N-(1 -hidrox¡-1 ,3-dihidro-benzo-[c]-[1 , 2]-oxa boro l-5-il)-metil-s ulfonam ido)- N-meti l-be nzo-fu ra n-3-carboxamida; ácido (4-(N-(2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-3-(metil-ca rbamo i l)-be nzo-fu ra n-6-il)-met i l-s ulfonam id o)-2-cia no-fe ni I)-borónico; 5- ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-6-(N-(3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 , 3, 2-d i oxabo rolan -2-il)-fe ni l)-meti l-s ulfonam ido)-benzo-furan-3-carboxamida; ácido (2-clo ro-4-(N-(5-ciclop ropil-2-(4-flu oro-fe ni l)-3-(metil-carbamoil)-benzo-furan-6-il)-metil-sulfonamido)-fenetil)-borónico; 5-ciclopropil-6-(N-(7-fluoro-1 -hidroxi-1 ,3-dihidro-benzo- [c]-[1 ,2]-oxaborol-5-il)-metil-sulfonamido)-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzo-fu ra n -3-carboxamida; 6- (N-(3-cloro-4-(2-hidroxi-1 ,2-oxaborolan-4-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzo-furan-3-carboxamida; ácido (3-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-3-(metil-carbamoil)-benzo-furan-6-il)-metil-sulfonamido)-fenetil)-borónico; 6-(N-(3-cloro-4-(2-hidroxi-1 ,2-oxaborolan-5-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzo-furan-3-carboxamida; 6-(N-(3-cloro-4-(2-h idroxi-1 ,2-oxaborolan-5-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzo-furan-3-carboxamida, enantiómero 1 ; 6-(N-(3-cloro-4-(2-h idrox¡-1 ,2-oxaborolan-5-il)-fenil)-metil-sulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-benzo-furan-3-carboxamida, enantiómero 2; 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-6-(N-( 1 -hidroxi-3,4-dihidro-1 h-benzo-[c]-[1 ,2]-oxaborinin-6-M)-metil-sulfonarnido)-N-metil-benzo-furan-3-carboxamida ; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
13. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto como se reclama en cualquiera de reivindicaciones 1 a 1 2.
14. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 3, junto con cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. U n compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para utilizarse en terapia médica.
16. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una infección viral o de u na enfermedad asociada con dicha infección .
1 7. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la infección viral es la infección por el virus de hepatitis C (HCV) .
1 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 3, para utilizarse en el tratamiento o en la prevención de una infección viral o de una enfermedad asociada con dicha infección .
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 8, en donde la infección viral es la infección por el virus de hepatitis C (HCV) .
20. Un método para el tratamiento o la prevención de una infección viral o de una enfermedad asociada con dicha infección en un ser humano, el cual comprende administrar a un ser humano, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 3.
21 . Un método de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la infección viral es la infección por el virus de hepatitis C (HCV).
22. Un compuesto de la fórmu la (I) o ( I )' como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 3, en combinación con uno o más agentes activos antivirales .
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