RS54844B1 - Injektabilni superzasićeni rastvor acetaminofena za spinalnu primenu - Google Patents

Abstract

Stabilni superzasićeni injektabilni vodeni rastvor acetaminofena za analgetičku upotrebu spinalnom primenom pri čemu navedeni superzasićeni injektabilni vodeni rastvor sadrži rastvarač koji je degaziran ili značajno bez kiseonika ili vazduha i sadrži acetaminofen u koncentraciji većoj od 1.8 tež./zapr.Prijava sadrži još 10 patentnih zahteva.

Description

Oblast pronalaska

[0001]Predmetni pronalazak se odnosi na injektabilni rastvor acetaminofena za spinalnu primenu.

[0002]Predmetni pronalazak potiče iz oblasti lekova u tečnom obliku pogodnih za spinalnu primenu.

[0003]Tačnije, predmetni pronalazak sc odnosi na injektabilnu farmaceutsku formulaciju koja sadrži acetaminofen kao aktivni sastojak za lečenje post-hirurškog bola putem spinalne primene.

Stanje tehnike

|0004|Acetaminofen (acetil-p-aminofenol), uobičajeno poznat kao paracetamol (CAS br: 103-90-2), je aktivni sastojak koji poseduje analgetiČko i antipiretičko dejstvo, široko korišćen u medicinskoj praksi za ublažavanje akutnog i hroničnog bola i za smanjivanje telesne temperature kada ona prelazi fiziološke vrednosti.

[0005JParacetamol, suprotno većini uobičajeno korišćenih analgetičkih lekova, nije NSA1D (ne-steroidni anti-inflamatorni lek), s obzirom na to da on skoro da nema antiagregacionu i anti-inflamatornu aktivnost. Do danas, njegov mehanizam delovanja ostaje malo poznat, iako je ovaj molekul sintetisan prvi put 1878. i njegova upotreba u oblasti medicine je ustanovljena pre više od 100 godina.

[0006]U kliničkoj oblasti, acetaminofen je korišćen fundamentalno kao analgetik u lečenju blagog i srednjeg bola i kao antipiretik u lečenju febrilnih stanja kod odraslih i dece.

|0007JNajčešći oblik za ovaj aktivni sastojak je čvrst oblik. Najtipičnije farmaceutske formulacije na bazi paracetamola su one u obliku čvrste tablete, u obliku granula ili u obliku supozitorija. Pored toga, formulacije koje sadrže acetaminofen u obliku rastvora za intravensku infuziju takođe se mogu naći na tržištu. To su formulacije indikovane za kratkotrajno lečenje bola srednjeg intenziteta, naročito tipa koji se oseća posle hirurške

intervencije. Intravenska primcna je rezervisana za slučajeve u kojima, sa kliničke tačke gledišta, postoji potreba za lečenjem bola i/ili hipertermije sa urgencijom ili u slučajevima u kojima je nemoguće koristiti druge postupke primene.

|0008]Primenu acetaminofena pomoću postupaka koji su alternativni tradicionalnim postupcima tek treba ekstenzivno istraživati, i esencijalno nisu nađene specifične primene u oblasti analgetičke terapije.

(00091Za ovaj predmet zaštite, mogu se citirati sledeći dokumenti: ROGER A. GRANBERG ct al, JOURNAL OF CHEMICAL & ENGINEERING DATA, vol. 44. no. 6, (1999), pages 1391-1395, koji otkriva podatke o rastvorljivosti za paracetamol u različitim rastvaračima i zavisno od temperature; EP 1 752 139 Al, koji otkriva injektabilne, superzasićene i stabilne rastvore paracetamola, naročito za infuziju. Razmatrana je veza sa lokalnim anesteticima, drugim analgeticima ili spazmoliticima; WO 2012/001494 A2, koji otkriva visoko koncentrovane rastvore paracetamola za parenteralnu upotrebu; prisutni su korastvarači i moguće takođe drugi aktivni elementi (npr. antiinfektivni agensi).

[0010] S obzirom da je acetaminofen bez anesletičkog delovanja, on se tek treba koristiti u oblasti opšte, lokalne ili lokalno-regionalne anestezije, kao što je spinalna anestezija. Spinalna anestezija je tehnika anestezije u kojoj se injektabilni ratvor koji sadrži aktivni sastojak koji poseduje lokalno anestetičko delovanje injektira preko dura mater, to jest spoljašnje meningealne membrane koja štiti kičmenu moždinu, u njen medularni kanal. Spinalna injekcija se obično izvodi od strane visoko kvalifikovanog medicinskog osoblja između spinoznih nastavaka dva kičmena pršljena, obično u lumbalnoj zoni, upotrebom specifičnih igli, koje su duge i tanke. [00111Rastvor koji sadrži aktini sastojak koji poseduje lokalnu anestetičku aktivnost, posto je injektiran in situ, meša se sa cerebrospinalnom tečnošću, to jest biološkom tečnošću u kojoj je potopljena kičmena moždina i nalazi se između kičmene moždine i dure. U toku spinalne injekcije, rizici od izazivanja neurološkog oštećenja su ograničeni činjenicom da je kičmena kolona zaštićena preko pia mater, meningealne membrane koja se nalazi najdublje. [0012JU toku procesa infuzije, rastvor koji sadrži lokalni anestetik meša sa cerebrospinalnom tečnošću, na taj način blokirajući prenošenje preko nervnog sistema impulsa do mozga i izazivanje reverzibilnog gubitka osetljivosti, što može biti praćeno motornom paralizom. Anestezija je na taj način implementirana preko oba puta. iz prednjeg dela kičmene moždine, iz koje potiču motorni nervi, i iz zadnjeg dela, iz koga ulaze senzorni nervi. Primena rastvora koji sadrži anestetik zatim izaziva odsustvo senzitivnosti inervisanih površina iz dotičnih korena nerava, i istovremeno inhibiciju muskularne i senzorne aktivnosti.

[0013]Generalno, spinalna anestezi ja je korišćcna za intervencije na organima male kartice i na donjim ekstremitetima. Tipični primeri gde se koristi spinalna anestezija su apendektomija, hernioplastika, carski rez, artroskopija, ortopedska operacija donjih ekstremiteta, itd. [0014|Među tehnikama spinalne anestezije, bilo je moguće razlikovati epiduralnu injekciju i intratekalnu (IT) injekciju. U poslednjem slučaju, rastvor koji sadrži lokalni anestetik je injektiran u ono što je poznato kao subarahnoidni prostor.

[0015]S obzirom na to da je intratekalna tehnika invazivnija od epiduralne tehnike jer je injekcija izvedena u dubljoj zoni kičme, ona ima tu prednost da zahteva uporedivo niže doze lokalnog anestetika. Ovaj aspekt generalno predstavlja prednost s obzirom na to da lokalni anestetici imaju određenu neurotoksičnost. [0016JU zavisnosti od korišćenog lokalnog anestetika, spinalna anestezija može da traje približno od jednog do tri časa. Pošto to delovanje prestane, pacijent progresivno vraća pokretljivost i senzitivnost; percepcija bola se povećava kako vreme prolazi kao posleđica efekata hirurške procedure.

[0017]Analgetičko delovanje lokalnih anestetika prema tome fundamentalno ostaje ograničeno na period hirurške intervencije, iz kog razloga je esencijalno ustanoviti pogodnu analgetičku terapiju u periodu neposredno posle operacije. U prvim časovima posle hirurške intervencije, senzacija generalizovanog bola je lokalizovana u regionu rane i ustvari je naročito intenzivna, i prema tome neophodno je ustanoviti efikasnu i brzu analgetičku terapiju. [0018|U medicinskoj praksi, zabeleženo je međutim da je, u cilju dobijanja pogodnog post-hirurškog analgetičkog efekta, neophodno primenjivati analgetičke u visokim količinama ili, alternativno, primenjivati opioidne lekove. |0019|Oba od ovih terapeutskih pristupa ne samo da izlaže pacijente seriji mogućih sporednih efekata koji variraju u skladu sa tipom i količinom primenjenog leka, već takođe, u mnogim slučajevima, ne obezbeđuje pogodan analgetički odgovor. [0020|Trenutno, prema tome postoji potreba za obezbeđivanjem novih analgetičkih terapija koje se poklapaju sa lokalnom ili lokalno-regionalnom anestezijom u cilju obezbeđivanja efikasnog analgetičkog delovanja kada se lokalni anestetički efekat redukuje ili zaustavlja.

|0021]Jedan od ciljeva predmetnog pronalaska je prema tome obezbediti farmaceutske formulacije za spinalnu primenu koja omogućava dobijanje efikasnog analgetičkog delovanja u slučajevima akutnog post-hirurškog bola.

[0022]Sledeći cilj predmetnog pronalaska je obezbediti injektabilni rastvor koji sadrži analgetički aktivni sastojak pogodan za spinalnu primenu u slučaju lokalno-rcgionalnc anestezije, pri čemu navedeni rastvor ima efikasno i trajno analgetičko delovanje na pacijenta kada delovanje lokalnog anestetika istekne.

REZIME PRONALASKA

[0023| Pronalazači predmetne patentne prijave sada su našli da se primenom superzasićenog vodenog rastvora acetaminofena spinalnim putem, iznenađujuće dobija produženje analgetičkog efekta koji je značajno bez sporednih efekata.

|0024| U skladu sa prvim aspektom, predmetni pronalazak daje superzasićeni injektabilni vodeni rastvor acetaminofena za analgetičku uupotrebu putem spinalne primene, pri čemu navedeni superzasićeni injektabilni vodeni rastvor sadrži acetaminofen u koncentraciji u opsegu od 1.3 do 8% tež./zapr.

|0025] Superzasićeni vodeni rastvori acetaminofena prema pronalasku sa koncentracijom od 1.3 do 8% tež./zapr. su neočekivano stabilni, čak posle perioda čuvanja od više od 18 meseci. |0026j Pronalazači su otkrili da je preko spinalne primene superzasićenog injektabilnog vodenog rastvora acetaminofena, moguće dobiti efikasan analgetički efekat neočekivano produženog trajanja, tipično jednak ili veći od 24 časa. Naročito, spinalna primena superzasićenog rastvora acetaminofena prema pronalasku rezultira u efikasnoj analgeziji u trajanju od najmanje 24 časa kod miševa i kod pacova u slučaju inflamatornog bola indukovanog karaginanom i kod post-hirurškog bola.

|0027j Pronalazači su takođe našli da su superzasićeni vodeni rastvori acetaminofena kompatibilni sa konvencionalnim rastvorima lokalnih anestetika i mogu biti ko-primenjivani spinalnom primenom. Ko-primena sa lokalnim anesteticima je omogućena ili je olakšana u svakom slučaju s obzirom da to da rastvori prema pronalasku imaju količinu rastvaraČa manju od nezasićenih rastvora acetaminofena.

[0028| Primena injektabilnih rastvora spinalnom primenom generalno predstavlja ograničenja. Prvo ograničenje je fizičkog tipa, s obzirom na to da je u slučaju spinalne anestezije, lek perfuzovan u definisanom i ograničenom prostoru u koji može biti uiivcna ograničena količina rastvora. U slučaju hiperzasićenog rastvora acetaminofena, ovo ograničenje je prevaziđeno s obzirom na to da je terapcutski efikasna količina aktivnog sastojka rastvorena u zapremini rastvaraČa koja je redukovana u poređenju sa nezasićenim konvencionalnim rastvorom istog aktivnog sastojka.

|0029| Niska zapremina superzasićenog rastvora potrebna za dobijanje analgetičkog terapeutskog odgovora omogućava istovremenu primenu sa lokalnim anestetičkim rastvorima.

[0030|Na primer, superzasićeni rastvor acetaminofena sa zaprem inom od približno 0.5-1.5 ml vode može se dodati u rastvor iste zapremine lokalnog anestetika u cilju dobijanja ukupnog rastvora od približno 1-6 ml koji se može primenjivati preko spinalne primene bez prekoračenja fizioloških granica koje nameće subduralni prostor (intratckalni).

|0031|Superzasićeni rastvor acetaminofena može prema tome da se doda u i/ili meša sa konvencionalnim rastvorom lokalnog anestetika u cilju dobijanja efikasne analgczije tokom vremenskog perioda većeg od perioda delovanja anestetika, naročito u slučaju u kome je anestetik - anestetik sa kratkim delovanjem ili sa sredijom dužinom delovanja.

[0032]Pored toga, rastvori acetaminofena i rastvori lokalnog anestetika povećali su hemijsko-fizičku kompatibilnost, koja omogućava da se ovi rastvori koriste istovremeno ili u smeši. |0033| U skladu sa drugim aspektom pronalaska, superzasićeni vodeni rastvor acetaminofena je obezbeden za analgetičku upotrebu, koja sadrži njegovu istovremenu, posebnu ili uzastopnu spinalnu primenu sa lokalnim anestetikom.

[0034]Istovremena, posebna ili uzastopna spinalna primena superzasićenog vodenog rastvora acetaminofena sa lokalnim anestetikom je takođe omogućena zahvaljujući povećanoj stabilnosti superzasićenog vodenog rastvora acetaminofena kao takvog ili u smeši sa konvencionalnim lokalnim anesteticima.

[0035]U nekim primerirna izvođenja, spinalna primena superzasićenog rastvora acetaminofenona je implenetirana pre nego što se bol osetio, tipično pre hirurške intervencije. Analgetičko delovanje koje određuje acetaminofen ima pozitivan aditivan efekat, a ne sinergistički efekat, u vezi sa anestezijom koju proizvodi lokalni anestetik. Trajanje senzomog i motornog bloka ostaje nepromenjeno. Farmakokinetika anestetika na taj način ostaje nepromenjena, omogućavajući brzo otpuštanje pacijenta u slučaju zajedničke primene sa anesteticima kratkog dejstva u kliničkoj praksi.

[0036]U skladu sa trećim aspektom pronalaska, dat je postupak za pripremu superzasićenog vodenog rastvora acetaminofena, naročito tipa opisanog u prethodnom tekstu.

|0037]Sa postupkom za pripremu superzasićenog vodenog rastvora acetaminofena prema pronalasku, prisustvo kiseonika ili rastvorenog vazduha u rastvaraču je tipično eliminisano ili značajno smanjeno, na taj način izazivajući povećanje stabilnosti rastvora acetaminofena.

[0038]U skladu sa ovim aspektom pronalaska, postupak za pripremu superzasićenog rastvora acetaminofena koji sadrži rastvaranje acetaminofena u deoksigenovanom rastvaraču na bazi vode, na primer degaziranjem sa protokom inertnog gasa, tipično azota i/ili inertnog gasa, na primer argona. 10039JSuperzasićeni rastvor acetaminofena dobijen postupkom prema pronalasku je visoko stabilan, ima povećanu koncentraciju acetaminofena u rastvaraču, i može se mešati sa rastvorom konvencionalnog lokalnog anestetika u cilju dobijanja rastvora sa ukupnom zapreminom koja je kompatibilna sa zapreminom injektabilnog preparata preko spinalne primene u jednom postupku primene. [0040|U skladu sa sledećim aspektom pronalaska, dat je postupak za tretman bola, naročito akutnog post-hirurškog bola, koji sadrži spinalnu infuziju superzasićenog injektabilnog vodenog rastvora acetaminofena koji ima koncentraciju od 1.3 do 8% tež./zapr. u terapeutski efikasnoj količini. Spinalna primena superzasićenog rastvora acetaminofena se može implementirati istovremeno, posebno ili uzastopno sa primenom lokalnog anestetika.

[0041]U nekim primerima izvođenja, postupka analgetičkog tretmana prema pronalasku sadrži primenu terapeutski efikasne količine superzasićenog rastvora acetaminofena pre nego što se bol oseti, tipično pre hirurške intervencije. U ovim uslovima, postignuti analgetički efekat ima neočekivano produženo delovanje. na primer duže od 24 časa.

KRATAK OPIS SLIKA

|0042]

- slika 1 prikazuje grafikon koji ilustruje analgetički efekat u vremenu dva rastvora koja sadrže, respektivno, 10 i 100 ug acetaminofena u hiperalgeziji izazvanoj indukcijom periferne inflamacije, - slika 2 prikazuje grafikon koji ilustruje razvoj edema koji je rezultat periferne inflamacije meren kao povećanje u zapremini Šape laboratorijskih miševa, - slika 3 prikazuje grafikon koji ilustruje analgetički efekat u vremenu rastvora koji sadrži 200 ug acetaminofena u modelu post-hirurškog bola kod pacova, - slika 4 prikazuje efekat ko-primene acetaminofena (200 ug) i rastvora 3% hloroprokaina (20 uL)

DETALJAN OPIS PRONALASKA

|0043]U skladu sa prvim aspektom, pronalazak se odnosi na injektabilni vodeni rastvor acetaminofena za analgetičku upotrebu putem spinalne primene, pri čemu je navedeni injektabilni rastvor superzasićen i pogodno sadrži acetaminofen rastvoren u vodi u koncentraciji u opsegu od 1.3 do 8% tež./zapr.

(0044}U skladu sa nekim primerima izvođenja, injektabilni vodeni rastvor acetaminofena je superzasićen i ima koncentraciju u opsegu od 1.8 do 8.0 tež./zapr. acetaminofena.

[0045|U skladu sa nekim primerima izvođenja, injektabilni vodeni rastvor acetaminofena je superzasićen i ima koncentraciju u opsegu od 1.3 do 2.3 % tež./zapr.

[0046|Prijavilac je našao da upotreba superzasićenih rastvora acetaminofena omogućava smanjenje zapremine rastvaraČa koja će se primeniti u intratekalni prostor, na taj način omogućavajući ko-primenu sa injektabilnim rastvorima konvencionalnih lokalnih anestetika,

[0047]Rastvori acetaminofena sa koncentracijama jednakim ili većim od 1.3 % mogu se koristiti unutar obima pronalaska. Ovi injektabilni rastvori daju dobar komplajans i mogućnost upravljanja upotrebom.

[0048]U određeni primerima izvođenja, superzasićeni rastvor acetaminofena ima koncentraciju od 1.3 do 8% tež./zapr.. od 1.8 do 8% tež./zapr., od 1.8 do 3% tež./zapr,, od 1.3 do 2.3 % tež./zapr.

[0049]U određenim primerima izvođenja, superzasićeni rastvori acetaminofena prema pronalasku imaju koncentraciju od ili veću od 1.8 % tež./zapr.

[0050|Unutar obima pronalaska, rastvor acetaminofenona je implementiran tako da se primeni terapeutski aktivna količina aktivnog sastojka.

[0051 jTermin "terapeutski aktivna" označava dozu koja izaziva značajan analgetički odgovor kod subjekta na koga se superzasićeni rastvor acetaminofenona primenjuje. Ova doza varira prema stanjima, starosti i telesnoj težini pacijenta.

[0052]U skladu sa nekim primerima izvođenja, analgetički efekat izazvan acetaminofenonom ima pozitivno aditivno dejstvo, a ne sinergističko dejstvo, u vezi sa anestezijom proizvedenom lokalnom anestetikom. Trajanje senzorne i motorne blokade ostaje nepromenjeno. Farmakokinetika anestetika na taj način ostaje nepromenjena, omogućavajući brzo otpuštanje pacijenta u slučaju zajedničke primene sa anesteticima kratkog dejsiva u humanoj kliničkoj praksi. [0053|Unutar obima pronalaska, termin "zasićeni rastvor" označava rastvor koji sadrži rastvorenu maksimalnu količinu supstance koja se rastvara koja je moguća na specifičnoj temperaturi, tipično podešenoj na 20°C. [0054|Termin "superzasićeni" rastvor označava rastvor koji ima koncentraciju rastvorene supstance veću od one koja bi se mogla rastvoriti u vodi, naročito destilovanoj vodi za faramaceutsku upotrebu, na temperaturi od 20°C.

[0055]Tipično, u superzasićenom rastvoru prema pronalasku, acetaminofen predstavlja rastvorenu supstancu u višku koja se ne odvaja spontano kristalizacijom. Ovo je fenomen "histereze" široko poznat u fizici i uzrokovan "konfliktom" između kontrastnih faktora, od kojih neki pokušavaju da skrenu fenomen u jednom smeru (na primer termodinamika, koja bi stimulisala kristalizaciju rastvorene supstance u višku), i drugi od njih su umesto toga opstruktivni (na primer viskozitet rastvora i pre svega odsustvo centara enukleacije koji omogućavaju kristalizaciju, pri čemu su svi oni faktori koji odlažu proces kristalizacije).

[0056] Specifično, unutar obima pronalaska, termin "superzasićeni rastvor acetaminofena" označava rastvore sa koncentracijom acetaminofena koja je jednaka ili veća od približno 13 mg/ml ili 1.3 % tež./zapr. u vodi, na temperaturi od 20°C. |0057j Termin "doza acetaminofena" označava količinu acetaminofena i/ili soli ili njihovih derivata koji mogu efikasno da izazovu centralnu lokalno-regionalnu anesteziju posle perfuzije preko spinalne primene. [0058| Superzasićeni rastvor acetaminofena može imati koncentraciju acetaminofena ne veću od 100 mg/ml, što odgovara 10% tež./zapr., preko koje rekristalizacija aktivnog sastojka može da se javi. (0059J Tipično, superzasićeni rastvori acetaminofena prema pronalasku imaju koncentraciju acetaminofena u opsegu od 1.3 do 2.3 %. [0060| U superzasićenom rastvoru acetaminofena prema pronalasku, faza rastvaraČa je na bazi vode, tipično sterilna i apirogena.

[0061] U skladu sa nekim primerima izvođenja, superzasićeni rastvor acetaminofena je značajno bez konzervanasa i/ili aditiva i/ili ko-rastvarača.

[0062] U skladu sa nekim primerima izvođenja, superzasićeni rastvor prema pronalasku ima pH u opsegu od 4.5 do 6.5. U nekim primerima izvođenja, ovaj opseg pH je regulisan dodavanjem puferujućeg agensa u pogodnim količinama. [0063| U skladu sa nekim primerima izvođenja, rastvor acetaminofena prema pronalasku ima pH značajno jednaku 5.5. [0064[ U skladu sa nekim primerima izvođenja prema pronalasku, superzasićeni rastvor acetaminofena prema pronalasku sadrži jedan ili više puferujućih agenasa. [0065J U cilju regulacije pH rastvora prema pronalasku u prethodno određenom opsegu, moguće je koristiti bilo koji puferujući agens korišćen u formulaciji rastvora injektabilnih putem spinalne primene. Na primer, pogodni puferujući agensi sadrže karboksilne kiseline, kao Što je limunska kiselina, ili fosfate ili bifosfate alkalnih ili zemnoalkalnih metala, kao što je natrijum dihidrogen fosfat (NaTHPGV)). |0066jU skladu sa nekim primerima izvođenja, rastvor acetaminofena prema pronalasku ima osmolarnost u opsegu između 80 i 310 mOsm/kg. U cilju modifikacije osmolarnosti samog rastvora, moguće je koristiti izoosmotske agense. [00671U nekim primerima izvođenja, rastvor acetaminofena prema pronalasku ima relativnu gustinu na 20°C u opsegu između 1.003 i 1.075 g/ml. [0068)Tipično, superzasićeni vodeni rastvor acetaminofena prema pronalasku je korišćen u lečenju i/ili prevenciji bola i naročito u post-hirurškom analgetičkom tretmanu. Na primer, superzasićeni rastvor acetaminofena je korišćen u post-hirurškoj analgetičkoj terapiji hirurških intervencija kao što su apendektomija, hernioplastika, carski rez, artroskopija, ortopedska operacija donjih ekstremiteta, itd, |0069]U nekim primerima izvođenja, u cilju dobijanja efikasnog analgetičkog efekta, količina acetaminofena u opsegu od 6 do 60 mg, tipično od 8 do 40 mg, je injektirana spinalnom primenom. (00701Na primer, moguće jc primenjivati količinu superzasićenog rastvora u opsegu od 0.5 do 1.3 ml koji sadrži acetaminofen u 1.8% tež./zapr. u cilju dobijanja ovih terapeutskih doza.

[0071]Terapeutski efekat postignut kao rezultat spinalne primene količina acetaminofena značajno manjih od onih potrebnih preko drugih postupaka primene u cilju dobijanja istog odgovora predstavlja jednu od prednosti predmetnog pronalaska. |0072]Na primer, efikasna doza acetaminofena primenjena spinalnom primenom u obliku superzasićenog rastvora prema pronalasku je približno 1/100 doze acetaminofena primenjene oralno neophodna da se dobije isti analgetički odgovor. Ustvari, kod ljudi, maksimalna oralna doza dozvoljena unutar 24 časa je jednaka 4 g. Maksimalna spinalna doza predviđena za humanu kliničku praksu je jednaka 40 mg, pri čemu je to doza koja se takođe može koristiti kod pacijenata sa hepatičkim patologijama. Ovo drastično smanjenje doze aktivnog sastojka koja je neophodna da se dobije analgetički odgovor sadrži seriju prednosti u pogledu smanjenja sistemske toksičnosti leka i sporednih efekata. Naročito, niske doze acetaminofena neophodne da se dobije analgetički efekat putem spinalne primene formulacije prema pronalasku značajno redukuju rizike od hepatotoksičnosti povezane sa primenom acetaminofena. |0073] Pored toga, niska zapremina superzasićenog rastvora acetaminofena potrebna za dobijanje pogodnog terapeutskog odgovora omogućava da se navedeni rastvor meša ili primenjuje istovremeno sa drugim aktivnim sastojcima u obliku rastvora koji može biti injektiran putem spinalne primene, s obzirom na to da se post-injekciono povećanje u zapremini cercbrospinalne tečnosti vraća unutar fizioloških granica.

[0074]U skladu sa nekim primerima izvođenja, superzasićeni rastvor acetaminofena se primenjuje intratekalno.

[0075]U nekim primerima izvođenja, superzasićeni rastvor acetaminofena prema pronalasku ima sadržaj vazduha ili kiseonika rastvorenog u vodenom rastvaraču od manje od 200 ppb.

(0076|Značajno odsustvo kiseonika povećava stabilnost rastvora acetaminofena prema pronalasku, omogućavajući njegovo skladištenje tokom dugih vremenskih perioda, do više od 18 meseci. Stabilnost je takođe potvrđena na niskim i visokim temperaturama izvođenjem studija na 4°C, 40°C i 60°C, i pokazano je su rastvori samji po sebi stabilni najmanje 3, 6 i 3 meseca respektivno.

[0077JU nekim primerima izvođenja, superzasićeni rastvor acetaminofena sadrži deoksigenovanu vodu kao rastvarač.

10078JU skladu sa drugim aspektom pronalaska, dat je postupak za proizvodnju superzasićenog rastvora acetaminofena, koji sadrži solublizaciju acetaminofena u količini većoj od ili jednakoj 13 mg/ml (1.3 % tež./zapr.) u đeoksigenovanoj vodi pomoću ispiranja azotom.

[0079JU nekim primerima izvođenja, postupak za pripremu rastvora prema pronalasku sadrži mešanje vode pomoću injekcije i acetaminofena u atmosferi azota ili u prisustvu struje azota, gde je acetaminofen obezbeđen u količini takvoj da se dobije superzasićeni medicinski rastvor acetaminofena.

[00801U skladu sa određenim primerima izvođenja, postupak za pripremu rastvora acetaminofena prema pronalasku sadrži korak eliminacije kiseonika ili korak degaziranja rastvaraČa, koji je tipično voda.

[00811U nekim primerima izvođenja, eliminacija kiseonika ili degaziranje vode sadrži korak tretmana vode sa inertnim gasom, tipično azotom i/ili plemenitim gasom, na primer argonom.

[0082|U skladu sa nekim primerima izvođenja, postupak za proizvodnju superzasićenig rastvora acetaminofena sadrži sledeće korake: a) rastvaranje acetaminofena u đeoksigenovanoj ili degaziranoj vodi propuštanjem protoka azota,

b) filtracija ratvora acetaminofena dobijenog u struji azota.

c) raspodela rastvora u struji azota,

d) sterilizacija rastvora.

J0083]U nekim primerima izvođenja, korak a) se izvodi na višoj temperaturi nego što je sobna temperatura, na primer u opsegu od 55 do 70°C da bi sc proizveo superzasićeni rastvor acetaminofena.

[0084]U skladu sa nekim primerima izvođenja postupka, u početnom koraku rastvaranja acetaminofena u vodi, jedan ili više puferujućih agenasa, tipično limunska kiselina i/ili natrijum dihidrogen fosfat, dodaju sc u cilju regulisanja pH navedenog vodenog rastvora, na primer u opsegu od 4.5 do 6.5.

[0085]U skladu sa nekim primerima izvođenja, korak b) fiitracije rastvora acetaminofena izvodi se pomoću sterilizujućeg filtera. Korak b) se može izvesti na višoj temperaturi od temperature sredine, na primer u opsegu od 70 do 80°C. 10086|U nekim primerima izvođenja, korak c) raspodelc je izveden na temperaturi većoj od sobne temperature, na primer u opsegu od 55 do 75°C.

[0087]U skladu sa nekim primerima izvođenja, korak d) sterilizacije rastvora acetaminofena izvodi se putem zagrevanja, tipično do temperatura većih od 100°C tokom vremenskog perioda koji je pogodan za sterilizaciju, na primer jednak ili veći od 15 minuta.

[0088|U skladu sa nekim primerima izvođenja, superzasićeni rastvor acetaminofena prema pronalasku je dobijen postupkom koji sadrži sledeće korake:

a) rastvaranje acetaminofena u đeoksigenovanoj vodi, na primer degaziranjem u struji azota na višoj temperaturi od sobne temperature, pogodno u opsegu od 55 do 70°C b) filtracija rastvora u struji azota na višoj temperaturi od sobne temperature, na primer u opsegu ođ 70 do 80°C c) raspodela rastvora u struji azota na višoj temperaturi od dobne temperature, na primer u opsegu od 55 do 75°C.

[0089|U skladu sa nekim primerima izvođenja, superzasićeni rastvor acetaminofena je pakovan u pogodnim sterilnim bočicama u prisustvu inertnog gasa, tipično azota, u cilju sprečavanja oksidativnog fenomena, koji bi mogao da ugrozi stabilnost rastvora.

[0090]U skladu sa trećim aspektom predmetnog pronalaska, dat je superzasićeni vođeni rastvor acetaminofena za analgetičku upotrebu koja sadrži istovremenu, posebnu ili uzastopnu spinalnu primenu sa lokalnim anestetikom.

[0091]U skladu sa sledećim aspektom pronalaska, predmetni pronalazak daje postupak analgetičkog tretmana koji sadrži spinalnu primenu superzasićenog rastvora acetaminofena prema bilo kom od prethodno opisanih primera izvođenja. |0092|Rezultati eksperimenata na životinjskim modelima izvedenim od strane prijavioca pokazali su da spinalna primena vodenog rastvora paracetamola, tipa koji je prethodno opisan, određuje anti-hiperanalgetički efekat i anti-alodinijski efekat paracetamola u modelima bola kao što je post-operativni i akutni inflamatomi bol koji je rezultat intraplantarne primene karaginana.

[0093]Eksperimentalni podaci pokazuju da u modelima inflamatornog ili post-operativnog bola, primena rastvora paracetamola prema pronalasku ispoljava efikasno i produženo analgctičko i anti-alodinijsko delovanje koje se ne može predvideti iz literaturnih podataka.J0094]Naročito, pod eksperimentalnim uslovima u kojima je testiran rastvor acetaminofena prema pronalasku, aktivacija neuronskog nadražaja jc izazvana u pogođenoj oblasti, gde je paracetamol efiksan u kontroli intenziteta rastućeg stimulusa, smanjujući percepciju i osetljivost analgetičkog praga nadražaja na taj način određujući neočekivano produženi analgetički efekat.

[0095]U nekim primerima izvođenja, superzasićeni rastvor acetaminofena se primenjuje istovremeno sa primenom lokalnog anestetika.

|0096]U nekim primerima izvođenja, istovremena primena zahteva mešanjc rastvora acetaminofena sa rastvorom lokalnog anestetika.

|0097| Jedna od prednosti superzasićenog rastvora acetaminofena je obezbeđena mogućnošću da ima povišeni sadržaj aktivnog sastojka u smanjenoj zapremini rastvaraČa. Rastvori acetaminofena prema pronalasku tipično sadrže od 1.3 do 2.3 mg po ml rastvaraČa, tipično vode za injekciju.

[0098|Ovi rastvori mogu biti mešani sa rastvorima uobičajenih lokalnih anestetika, koji tipično imaju zapreminu u opsegu između 1 i 2.5 ml, da bi se dobila finalna smeša za infuziju sa ukupnom zapreminom koja je pogodno u opsegu od 2 do 4 ml.

[0099]Istovremena spinalna primena lokalnog anestetika i superzasićenog rastvora acetaminofena omogućava dobijanje kombinovanog anesletičkog i analgetičkog efekta izvođenjem jedne spinalne injekcije, na taj način ograničavajući rizike od povrede kičmene moždine pacijenta i povećanjem komplajansa sa kombinovanim anestetičkim-analgetičkim tretmanom. |0100|U skladu sa sledećim aspektom, predmetni pronalazak daje postupak kombinovanog anestetiČkog-analgetičkog tretmana, koji sadrži istovremenu, posebnu ili uzastopnu primenu superzasićenog rastvora acetaminofena i rastvora lokalnog anestetika.

[0101]Sledeća prednost rastvora acetaminofena prema pronalasku leži u njegovoj kompatibilnosti sa konvencionalnim lokalnim anesteticima. |0102]Unutar obima predmetnog pronalaska, moguće je međutim koristiti bilo koji anestetik koji se može primenjivati spinalnom primenom. nezavisno od njegovog perioda delovanja.

[0103]Na primer, lokalni anestetici sa kratkim dejstvom kao što su lidokain, artikain, ksibuprokain, hloroprokain ili lokalni anestetici sa srednjim trajanjem dejstva izabrani od prilokaina, mepivakaina, etidokaina ili lokalni anestetici sa dugim dejstvom izabrani od ropivakaina. bupivakaina, cinhokaina, levobupivakaina, proksimetakaina i tetrakaina korišćeni su unutar obima pronalaska. Predmetni pronalazak ima prioritet italijanske patentne prijave MI2012A001154 od 29.06.2012., čiji sadržaj je u potpunosti ovde obuhvaćen referencom.

[0104]Predmetni pronalazak će sada biti opisan u vezi sa sledećim primerima, koji su dati samo za ilustrativne svrhe i ne bi ih trebalo razumeti tako da ograničavaju predmetni pronalazak.

PRIMER 1

[0105]Superzasićeni rastvor acetaminofena injektabilan putem spinalne primene ima sledeću formulaciju:

[0106]Rastvor je imao pH od 5.7

PRIMER 2

[0107]Superzasićeni puferisani rastvor acetaminofena injektabilan preko spinalne primene ima sledeću formulaciju:

|0108]pH rastvora je bila približno 5.5

PRIMER 3

|0109] Pulerisani superzasićeni rastvor acetaminofena injektabilan preko spinalne primene ima sledeću formulaciju:

(0110]pH rastvora je bila približno 5.5

PRIMER 4

|0111]Konibinovana anestetička-analgetička formulacija injektabilna preko spinalne primene, ima sledeću formulaciju:

PRIMER 5

|0112| Ispitivana su 3 rastvora acetaminofena koji imaju različite koncentracije:

nezasićeni rastvor sadrži 10 mg/ml (1.0%) acetaminofena,

superzasićeni rastvor koji sadrži 15 mg/ml (1.5%) acetaminofena

superzasićeni rastvor koji sadrži 20 mg/ml (2.0%) acetaminofena

hiperzasićeni rastvor koji sadrži 25 mg/ml (2.5%)

i dve formulacije: acetaminofen u vodi i acetaminofen u vodi + citratni pufer.

[0113] Rastvori acetaminofena su pripremljeni upotrebom vode deoksigenovanc pomoću ispiranja azotom (kiseonični ostatak < 200 ppb); u slučaju rastvora samog acetaminofena, početne pH vrednosti oko 6.0 dobijenc su nezavisno od koncentracije samog acetaminofena, u svakom slučaju u opsegu između 4.5 i 6.5.

[0114]Aktivni sastojak je solublizovan u zagrejanoj vodi u đefinisanim uslovima (približno 50°C). Tako dobijeni rastvor može biti čuvan dugo unutar širokog opsega temperatura bez reprecipitacije i/ili hemijske promene acetaminofena.

|0115]Rastvorljtvost acetaminofena na 20°C bila je približno 13 mg/ml (1.3 % tež./zapr.).J0116|Rastvori acetaminofena dobijeni su pomoću postupka koji zahteva sledeće šematske korake: a) rastvaranje u vodi đeoksigenovanoj pomoću dcgaziranja u protoku azota aktivnog sastojka i ekscipijenasa za fonnulacije gde su prisutni

b) filracija rastvora u struji azota

c) raspodela rastvora u struji azota

d) sterilizacija bočica na 121°C u trajanju od 15 minuta.

[0117]Dobijeni su sledeći injektabilni rastvori:

[0118]Pošto je napunjena u disolver, voda za injekciju je degazirana pomoću ključanja i zatim je ohlađena do 60°C. Dodati su acetaminofen i, za puferisane rastvore, limunska kiselina i dinatrijum fosfat. Rastvor je ostavljen pod mešanjem, održavajući konstantni priliv azota, u trajanju od 25 minuta.

|0119|pH vrednost merena u ovoj tački postupka pripreme otkrila je sledeće

[0120]Posle 25 minuta od dodavanja aktivnog sastojka i ekseipijenasa i kada jc dostigao 40°C, rastvor je zatim filtratiran pod pritiskom azota i sakupljen u posude prethodno isprane inertnim gasom (Ni). Rastvor je raspodeljen u bočice u struji azota, i bočice su podvrgnute finalnoj sterilizaciji u autoklavu u prekomernim uslovima (121°C u trajanju od 15 minuta).

|0121]Analize izvedene na bočicama posle sterilizacije dale su sledeće rezultate:

Stabilnost ispitivanih rastvora acetaminofena

[0122]Stabilnost: 3 serije sa odgovarajućom koncentracijom acetaminofena od 1 %, 1.5 % i 2 % tež./zapr. postavljene su na 4°C, 25°C, 30°C, 40°C i 60°C.

[0123]Hemijsko-liziČke analize nisu izvedene na uzorcima na 4°C. Cilj skladištenja na niskim temperaturama je bio da se potvrdi svaka rekristalizacija aktivnog sastojka. U tom cilju, uzorci su podvrgnuti vizuelnim analizama jednom nedeljno. Posle 3 meseca, prisustvo taloga nije nađeno ni u jednom od testiranih rastvora.

[0124]Posle 9 meseci na 25 i 30°C, 6 meseci na 40°C. i 3 meseca na 60°C, rastvori su nepromenjeni sa hemijsko-fizičke tačke gledišta.

[0125]pH nepuferisanih rastvora pokazuje trend povećanja, počevši od vređnosti od približno 6.0 i dostižući 6.5 pod uslovom maksimalnog stresa (60°C).

|0126]Titar acetaminofena ostaje nepromcnjen. Proizvod oksidacije, 4-aminofenol, uvek ostaje ispod granice detekcije HPLC postupka korišćenog za analize. Koncentracija dim era uvek ostaje manja od 0.10 %. Druge nečistoće nisu zabeležene.

PRIMER 6

|0127]Analizirano je 5 rastvora acetaminofena sa različitim koncentracijama superzasićeni rastvor sa sadržajem acetaminofena od 20 mg/ml (2,0%), 5 ml bočice napunjene do 3 ml

superzasićeni rastvor sa sadržajem acetaminofena od 25 mg/ml (2.5%), 5 ml bočice napunjene do 3 ml

superzasićeni rastvor sa sadržajem acetaminofena od 30 mg/ml (3.0%), 5 ml bočice napunjene do 3 ml

superzasićeni rastvor sa sadržajem acetaminofena od 50 mg/ml (5.0%), 5 ml bočice napunjene do 3 ml

superzasićeni rastvor sa sadržajem acetaminofena od 80 mg/ml (8.0%), 5 ml bočice napunjene do 3 ml

Rastvori acetaminofena su pripremljeni upotrebom vode deoksigenovane pomoću nitracije (rezidualni kiseonik < 200 ppb). Dobijene su početne pH vrednosti od oko 5.5, bez obzira na koncentraciju samog acetaminofena, u svakom slučaju od između 4.5 i 6,5. Solubilizacija aktivnog sastojka odgirala se u vodi za injekciju održavanoj na temperaturi od između 55 i 70°C. Tako dobijeni rastvor može biti čuvan dugo pod ovim temperaturnim uslovima bez precipitacije i/ili hemijske promene acetaminofena.

[0128]Rastvori acetaminofena su dobijeni sa postupkom koji obezbeđuje sledeće šematske korake: a) rastvaranje u vodi đeoksigenovanoj putem degaziranja aktivnog sastojka u protoku azota na temperaturi u opsegu od 55 i 70°C.

b) Filtracija rastvora u struji azota na temperaturi u opsegu od 70 do 80°C

c) raspodela rastvora u struji azota na temperaturi u opsegu od 55 do 75°C

d) sterilizacija bočica na 121°C u trajanju od 15 minuta.

[01291Proizvedeni su sledeći injektabilni rastvori:

[0130]Posle punjenja u disolveru, voda za injekcije je degazirana ključanjem i zatim hlađena do 70°C. Dodat je acetaminofen. Rastvor je ostavljen pod mešanjem, uz održavanje konstantnog priliva azota i temperature iznad 55°C u trajanju od 25 minuta.

[01311pH vrednost merena oko 55°C i na toj tački pripreme dala je sledeće rezultate:

25 minuta posle dodavanja aktivnog sastojka, rastvor je doveden do 80°C, filtriran pod pritiskom azota i sakupljen u posudama prethodno ispranim inertnim gasom (N2). Raspodela u bočice je izvedena pod strujom azota i bočice su podvrgnute terminalnoj sterilizaciji pod prekomernim uslovima (121°C u trajanju od 15 minuta).

J0132|Analiza izvedena na bočicama posle sterilizacije dala je sledeće rezultate:

Stabilnost ispitivanih rastvora acetaminofena

[0133]Stabilnost: 5 serija sa koncentracijom acetaminofena od 2.0%, 2.5%, 3%, 5% i 8% tež./zapr. Respektivno su postavljene na 4°C. 25°C i 40°C;

Fizičkohemijske analize nisu izvedene na uzorcima na 4°C. Svrha skladištenja na niskim temperaturama je bila da sc proveri svaka rekristalizacija aktivnog sastojka. Za ovu svrhu, uzorci su podvrgnuti vizuelnoj analizi jednom nedeljno. Posle 2 meseca, nije bilo dokaza prisustva taloga u testiranim rastvorima.

10134]Posle 2 meseca na 25, 40 i 4°C, rastvori su nepromcnjeni iz fizičkohemijske perspektive.

|0135)pH rastvora pokazuju rastući trend počevši od vrednosti od oko 5.5 i dostižući 6.0 u stanju maksimalnog stresa (40°C).

|0136)Titar acetaminofena ostaje nepromenjen. Nečistoća 4-aminofcnola uvek ostaje ispod granice detekcije HPLC postupka korišćenog za analizu. Koncentracija dimera je uvek manja od 0.1 %. Nisu detektovane druge nečistoće.

PRIMER 7

Hemijsko-fizička stabilnost smeša acetaminofena i lokalnih anestetika za spinalnu upotrebu.

[0137)Rastvori sa koncentracijom acetaminofena od 1.5 % i 2 % tež./zapr. primera 5 mešani su sa različitim anesteticima za spinalnu upotrebu (iz klasa amida i estara, na primer bupivakain HC1, lidokain HC1, prilokain HC1, hloroprokain HC1, mepivakain HC1, ropivakain HC1) u različitim proporcijama tako da se pokrije ceo poznati opseg doziranja svakog od ovih anestetika i opseg doziranja acetaminofena od 10 mg do 60 mg.

[0138]Takve smeše su pripemljene upotrebom opreme i metodologija uobiočajeno korišćenih od strane anesteziologa (špricevi, igle i redosledi dodavanja komponenti).

|0139]Izvedeni testovi obuhvatali su sledeće anestetike za spinalnu upotrebu:

- hloroprokain 1 %: minimalna doza: 4 ml; maksimalna doza 5 ml

- hloroprokain 3 %: minimalna doza: 1.3 ml; maksimalna doza 1.7 ml

- hiperbarični prilokain 2 %: minimalna doza: 2 ml; maksimalna doza 3 ml

- prilokain 2 %: minimalna doza: 2.5 ml; maksimalna doza 4 ml

- ropivakain 5 mg/ml: minimalna doza: 3 ml; maksimalna doza 5 ml

- ropivakain 10 mg/ml: minimalna doza: 1.5 ml; maksimalna doza 2.5 ml

- hiperbarični bupivakain 0.5 %: minimalna doza: 1.5 ml; maksimalna doza 4 ml

- mepivakain 2 %: minimalna doza: 1 ml; maksimalna doza 3 ml

- mepivakain 4 %: minimalna doza: 0.5 ml; maksimalna doza 1.5 ml

- lidokain 0.5 %: minimalna doza: 8 ml; maksimalna doza 16 ml

- lidokain 2 %: minimalna doza: 2 ml; maksimalna doza 4 ml

[0140|Smeše sa rastvorima acetaminofena 1.5 % i 2 % sa dozama od 10 mg do 60 mg pripremljene su za svaku dozu, minimalnu i maksimalnu, svakog anestetika za spinalnu upotrebu:

- acetaminofen 1.5 %: minimalna doza: 0.7 ml; maksimalna doza 4 ml

- acetaminofen 2 %: minimalna doza: 0.5 ml; maksimalna doza 3 ml

[0141]Dva proizvoda (anestetik i acetaminofen) su mešani u skladu sa operativnim postupcima uobičajeno korišćenim u oblasti anestezije. Rastvori su sakuljeni upotrebom istog sterilnog šprica peko igle prečnika 18G i sipanjem smeše formirane na taj način u staklenu bočicu upotrebom igle za spinalnu anesteziju (korišćeni prečnici su 24G, 25G i 27G). [0142)Redosled u kome su rastvori sakupljani (prvo anestetiČki i zatim acetaminofen i obrnuto) je variran određeni broj puta u cilju procene zapisa i dobijenih smeša, koje su praćene 10 dana u cilju procene odsustva taloga.

[0143]Nijedan od pripremljenih rastvora nije pokazao prisustvo taloga do 10 dana od pripreme.

|0144)Smeša sa minimalnom dozom hiperbaričnog bupivakaina 0.5 % (1.5 ml) i maksimalnom dozom acetaminofena 2 % (3 ml) je pripremljena 3 puta. Prvi put u skladu sa uobičajenim operativnim procedurama, drugi put ostavljajući smešu u špricu i njenim postavljanjem na temperaturu od 4°C 10 dana i treći put pripremom smeše na temperaturi od 15°C. Ni u jednom od ovih slučajeva nije zabeleženo prisustvo kristala i/ili taloga.

[0145)Dva testa bez dodavanja anestetika, ali samo sa sakupljanjem acetaminofena 2 % su takođe izvedena. U prvom testu, acetaminofen je sakupljen kroz špric preko 18G igle i sipan je u staklenu bočicu preko 27G igle. Jedan čas posle sipanja rastvora, nije bilo znaka prisustva kristala i/ili taloga; 19 časova posle pripreme, zabeleženo je prisustvo kristala u obliku igle.

|0146[U drugom testu, acetaminofen 2 % je sakupljen kroz špric kroz 18G iglu i ostavljen jc u špricu. Formiranje kristala unutar rastvora zabeleženo je posle 30 minuta.

[0147]Sve smeše proizvedene na taj način su analizirane sa hemijske tačke gledišta kako u odnosu na acetaminofen tako i u odnosu na aktivni sastojak anestetika. Nisu zabeleženi značajni slučajevi razgradnje ni u kom slučaju unutar 24 časa.

PRIMER 8

[0148]Efikasnost superzasićenog rastvora acetaminofena primenjenog spinalnom primenom (1T) testirana je pomoću eksplorativnih eksperimenata u modelu inflamatornog bola kod miševa, indukovanog pomoću intraplantarne injekcije (injekcija u zadnju levu šapu, označena u daljem tekstu kao "mesto inflamacije") karaginana (50 ul 1 %). 10149]Prag nadražaja bola posle mehaničke stimulacije (izražene u gramima) je meren posle 2, 4, 6 i 24 časa posle indukcije inflamacije. Ovaj prag nadržaja trebalo bi smatrati indikatorom inflamatornog bola. |0150jRazvoj edema na mestu inflamacije je meren i izražen kao povećanje zapremine (mL) mesta inflamacije.

|0151]Spinalna primena kod miša je izvedena kao što je opisao Fairbanks (2003 ).

Eksperimentalne grupe:

|0152]

N=5 miševa je primilo spinalni nosač (IT; razume sc da je to placebo) i intraplantarnu primenu karaginana

N=7 miševa je primilo acetaminofen IT (10 ug) i intraplantarnu primenu karaginana

N=7 miševa je primilo acetaminofen IT (100 ug) i intraplantarnu primenu karaginana Rezultati

[0153]IT acetaminofen u dozi od 100 ug po mišu je bio efikasan u redukciji inflamatornog bola kod miša. Miševi na koje je primenjen IT acetaminofen u dozi od 100 ug imali su značajno veći prag bola posle mehaničke stimulacije mesta inflamacije (slika 1). |0154] ITacetaminofen u dozi od 100 ug po mišu proizveo je samo slabu redukciju (približno 20 %) razvitka edema na mestu inflamacije u toku prva dva Časa posle indukcije (slika 2).|0155]IT acetaminofen u dozi od 10 ug po mišu nije bio efikasan u redukciji inflamatornog bola beznačajno u poređenju sa grupom kontrolnih miševa (slika 1). (0156JU svim testiranim dozama, IT acetaminofen nije proizveo nikakav jasan znak toksičnosti ili jasne bihejvioralne i motorne promene.

[0157]Prateća slika 1 pokazuje prag bola posle mehaničke stimulacije na mestu inflamacije posle IT primene placeba, 10 ug acetaminofena i 100 ug acetaminofena.

[01581Slika 2 prikazuje razvoj edema na mestu inflamacije u toku prva dva Časa posle indukcije posle IT primene placeba, 10 jig acetaminofena i 100 ug acetaminofena. Sirovi podaci i relativna statistička analiza primera 8 biće prikazani ovde u daljem tekstu.

Prag mehaničke hiperalgezije (vrednosti izražene u gramima)

svaka kolona predstavlja različitog eksperimentalnog subjekta

PRIMER 9

[0159]Efikasnost superzasićenog rastvora acetaminofena primenjenog spinalnom primenom (IT) je testirana eksplorativnim eksperimentima u modelu post-hirurškog bola kod pacova. Post-hirurški bol je indukovan pomoću incizije i zatim šivenja subplantarnog regiona zadnje leve šape, kao što je opisao Timothv J. Brennan (1996).

[0160]Prag bola posle mehaničke stimulacije (izražene u gramima) je meren posle 2, 4, 6 i 24 časa posle incizije. Ovaj prag se smatra indikatorom bola i hipcralgezijom zone pogođene hirurškom intervencijom.

Eksperimentalne grupe

[0161]N=5 pacova je primilo spinalni nosač (IT; razme se daje to placebo) neposredno prc hirurške procedure.

[0162]N=5 pacova je primilo acetaminofen IT (200 ug) neposredno pre hirurške procedure.

Rezultati

|0163] IT acetaminofen u dozi od 200 ug po pacovu je bio efikasan u redukciji post-hirurškog bola, kao što je prikazano na slici 3. Pacovi na koje je IT acetaminofen primenjivan u dozi od 200 ug imali su značajno viši prag bola posle mehaničke stimulacije mesta incizije {slika 3). IT acetaminofen u dozi od 200 ug proizveo je značajnu kumulativnu analgeziju preko 24 Časa.

101641 IT acetaminofen nije proizveo nijedan jasan znak toksičnosti ili jasne bihejvioralne ili motorne promene. Sirovi podaci i relativna statistička analiza prema predstavljenom primeru buće predstavljeni ovde u daljem tekstu.

PRIMER 10

|0165|Efikasnost superzasićenog rastvora acetaminofena primenjenog spinalnom primenom (IT) testirana je sa eksplorativnim eksperimentima u modelu post-hirurškog bola kod pacova u kombinaciji sa rastvorom hloroprokaina 3 %.

10166]Post-hirurški bol je indukovan pomoću incizije i zatim šivenja subplantarnog regiona zadnje leve šape, kao što je opisao Timothv J. Brennan (1996).

[0167]Prag bola posle mehaničke stimulacije (izražene u gramima) je meren 4 časa posle incizije. Kompletna redukcija anestetičkog efekta spinalnog hloroprokaina se očekuje unutar ovog vremenskog perioda. Redukcija praga bola se smatra indikatorom bola i hiperalgezije zone pogođene hirurškom intervencijom.

Eksperimentalne grupe

[01681

N=5 pacova je primilo spinalni nosač (IT; razume se da to je placebo) neposredno prc hirurške procedure

N=5 pacova je primilo acetaminofen IT (200 ug) neposredno pre hirurške procedure

N=4 pacova je primilo hloroprokainIT(3 %, 20 uL) neposredno pre hirurške procedure N=4 pacova je primilo acetaminofen IT (200 ug) + hloroprokain IT (3 %, 20 uL) neposredno pre hirurške procedure.

Rezultati

[0169JIT acetaminofen u dozi od 200 ug po pacovu je bio efikasan u redukciji post-hirurškog bola, kao što je prikazano na slici 4. Pacovi na koje je primanjenivan IT acetaminofen u dozi od 200 ug imali su značajno veći prag bola posle mehaničke stimulacije mesta incizije (slika 4).

|0170|IT hloroprokain (3 %, 20 mL) za pacove nije promenio prag bola posle mehaničke stimulacije mesta incizije, ukazujujući na završetak anestetičkog efekta.

[0171] ITacetaminofen u dozi od 200 ug za pacove u ko-primeni sa hloroprokainom (3 %, 20 mL) proizveo je značajan rast praga bola posle mehaničke stimulacije mesta incizije sa trendom koji sugeriše dodatni analgetički efekat.J0172]IT acetaminofen u dozi od 200 ug po pacovu u ko-primeni sa hloroprokainom (3 %, 20 uL) nije proizveo nijedan jasan znak toksičnosti ili jasne bihcjvioralne ili motorne promenc. Pacovi koji su primali hloroprokain (3 %. 20 uL) imali su. posle 4 časa, kompletni oporavak prema hodanju i tenziji zadnjih ekstremiteta. |0173) Sirovi podaci u skladu sa predstavljenim primerom biće predstavljeni ovde u daljem tekstu.

Claims (11)

1. Stabilni superzasićeni injektabilni vodeni rastvor acetaminofena za analgetičku upotrebu spinalnom primenom pri Čemu navedeni superzasićeni injektabilni vodeni rastvor sadrži rastvarač koji je degaziran ili značajno bez kiseonika ili vazduha i sadrži acetaminofen u koncentraciji većoj od 1.8 tež./zapr.

2. Superzasićeni injektabilni vodeni rastvor acetaminofena za upotrebu prema patentnom zahtevu I gde je koncentracija acetaminofena u opsegu od 1.8 do 8.0 % tež./zapr.

3. Superzasićeni injektabilni vodeni rastvor acetaminofena za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2 gde je navedeni injektabilni vodeni rastvor značajno bez konzervanasa, i/ili aditiva i/iii ko-rastvarača.

4. Superzasićeni injektabilni vodeni rastvor acetaminofena za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, dobijen degaziranjem vode pomoću protoka inertnog gasa i pomoću rastvaranja acetaminofena u njemu u količini takvoj da se dobije superzasićeni rastvor.

5. Superzasićeni vodeni rastvor acetaminofena za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4 u lečenju post-hirurškog bola.

6. Superzasićeni vodeni rastvor acetaminofena za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4 koji sadrži istovremenu, posebnu ili uzastopnu spinalnu primenu sa lokalnim anestetikom.

7. Superzasićeni vodeni rastvor acetaminofena za upotrebu prema patentnom zahtevu 6 gde se rastvor acetaminofena dodaje u ili meša sa rastvorom lokalnog anestetika za spinalnu primenu.

8. Superzasićeni vodeni rastvor acetaminofena za upotrebu prema patentnom zahtevu 6 ili 7 gde je navedeni lokalni anestetik - lokalni anestetik sa kratkim dejstvom izabran od lidokaina, artikaina, oksibuprokaina, hloroprokaina ili lokalni anestetik srednje dužine dejstva izabran od prilokaina, mepivakain a, etidokaina ili lokalni anestetik sa dugim dejstvom izabran od ropivakaina, bupivakaina, cinhokaina, levobupivakaina. proksimetakaina. tetrakaina.

9. Superzasićeni vodeni rastvor acetaminofena za upotrebu prema patentnom zahtevu 6 za kombinovani analgetički-anesteticki tretman. TO.

Superzasićeni vodeni rastvor acetaminofena za upotrebu prema patentnom zahtevu 6 gde analgetički efekat acetaminofena ima duže trajanje od analgetičkog efekta lokalnog anestetika.

11.Superzasićeni vodeni rastvor acetaminofena za upotrebu prema patentnom zahtevu 6 gde lokalni anestetik i acetaminofen ispoljavaju analgetički efekat čak posle kraja anestetičkog efekta izazvanog lokalnim anestetikom.