RS54746B1 - Indoli kao antiviralni agensi za respiratorni sincicijalni virus - Google Patents

Abstract

Jedinjenje formule (I), N-oksid, adiciona so, kvaterni amin, kompleks metala, ili stereohemijski izomerna forma od toga;naznačeni time što svaki X nezavisno je C ili N; R1 je odabran iz grupe od H, halogen, C1-C6 alkoksi, CF3 i OCF3; R2 je odabran iz grupe koja se sastoji od H, halogen, C1-C6 alkil, C3-C7 cikloalkil, C1-C6 alkoksi i CO(R7); R3 je -(CR8R9)n-R10; R4 je odabran iz grupe koja se sastoji od H, C1- C10alkil, C3-C7cikloalkil, C2-C10alkenil, SO2-R8, CH2CF3, SO2CH3 ili 4- do 6-članog zasićenog prstena koji sadrži atom kiseonika; R5 je prisutan gde X je C i odabran je iz grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, C1-C6alkoksi, CO(R7), CF3 i halogen; R5 je odsutan gde X je N; R7 je odabran iz grupe koja se sastoji od OH, O(C1-C6 alkil), NH2, NHSO2N(C1-C6alkil)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(C1-C6alkil), NHSO2(C3-C7 cikloalkil) i N(C1-C6-alkil)2, NR8R9, NR9R10; n je ceo broj od 2 do 6; R8 i R9 su svaki nezavisno odabrani između H, C1-C10alkil, C3-C7 cikloalkil ili R8 i R9 uzeti zajedno formiraju 4- do 6-člani alifatski prsten koji opcionalno sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih iz grupe od N, S, O; R10 je odabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C6 alkil, OH, CN, F, CF2H, CF3, C(=NOH)NH2, CONR8R9, COOR8, CONR8SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8 ili 4- do 6-članog zasićenog prstena koji sadrži atom kiseonika.Prijava sadrži još 23 patentna zahteva.

Description

INDOLI KAO ANTIVIRALNI

AGENSI ZA RESPIRATORNI

SEVCICIJALNI VIRUS

Polje pronalaska

Pronalazak se tiče indola koji poseduju antiviralnu aktivnost, određenije, koji poseduju inhibitornu aktivnost na replikaciju respiratornog sincicijalnog virusa (RSV). Pronalazak se nadalje tiče pripreme tih indola, kompozicija koje obuhvataju tajedinjenja, i jedinjenja za korišćenje u lečenju infekcije respiratornim sincicijalnim virusom.

Pozadina

Humani RSV ili Respiratorni Sincicijalni Virus je veliki RNK virus, član porodice Paramyxoviriđae, potporodice Pneumoviridae zajedno sa goveđim RSV virusom. Humani RSV je odgovoran za spektar bolesti respiratornog trakta u ljudi svih starosti širom sveta. To je glavni uzrok bolesti donjeg respiratornog trakta tokom odojačke dobi i đetinjstva. Više od polovine sve dece odojačke dobi susretne RSV u prvoj godini njihovog života, i gotovo sva unutar njihove prve dve godine. Infekcija u male dece može da prouzroči oštećenje pluća koje traje godinama i može da doprinese hroničnoj bolesti pluća u ksnijem životu (hronično zviždanje, astma). Starija deca i odrasli često pate od (teže) obične prehlade nakon RSV infekcije. U starijoj dobi, podložnost se ponovo povećava, i RSV je implikovan u brojnim izbijanjima pneumonije u starijih rezultujući u značajnom mortalitetu.

Infekcija sa virusom iz dane podgrupe ne štiti protiv naknadne infekcije sa RSV izolatom iz iste podgrupe u sledećoj zimskoj sezoni. Reinfekcija sa RSV je stoga česta, usprkos postojanju samo dva podtipa, A i B.

Danas su samo tri leka odobrena za korišćenje protiv RSV infekcije. Prvi je ribavirin, nukleozidni analog, koji obezbeđuje aerosolni tretman za ozbiljne RSV infekcije u hospitalizovane dece. Aerosolna ruta primene, toksičnost (rizik za teratogenost), trošak i visoko varijabilna delolvornost ograničavaju njegovo korišćenje. Druga dva leka, RespiGam"

(RSV-IG) i Svnagis" (palivizumab), poliklonski i monoklonski antitelni imunostimulansi.

namenjeni su da se koriste na preventivan način. Oba su veoma skupi, i zahtevaju parenteralnu primenu.

Drugi pokušaji da se razvije bezbedna i delotvorna RSV vakcina do sad su svi završili neuspehom. Inaktivisane vakcine ne uspevaju da zaštite protiv bolesti, i zapravo u nekim slučajevima pojačavaju bolest tokom naknadne infekcije. Žive atenuisane vakcine ispitivane su sa ograničenim uspehom. Jasno je kako postoji potreba za lekom protiv RSV replikacije. delotvomim, netoksičnim i lakim za primenu. Naročito bi bilo poželjno pružiti lekovc protiv RSV replikacije koji bi mogli da se primene peroralno.

Referenca sa "imidazopiridin i imidazopirimidin antiviralnim agensima" je WO 01/95910 koja se, zapravo, odnosi na benzimidazolne antiviralnc agense. Jedinjenja u tome su predstavljena da poseduju antiviralnu aktivnost, ali sa EC50vrednostima preko širokog raspona od 0,001 um do visokih poput 50 uM (što normalno ne predstavlja željenu biološku aktivnost). Druga referenca, koja se odnosi na supstituisane 2-metilbenzimiđazolne RSV antiviralne agense, u istom rasponu aktivnosti je WO 03/053344. Druga povezana pozadinska referenca o jedinjenjima u istom rasponu aktivnosti je WO 02/26228 koja se odnosi na benzimidazolonske antiviralne agense. Referenca0struktura-aktivnost odnosima, sa obzirom na RSV inhibisanje. 5-supstituisanih benzimidazol jedinjenja jc X.A. Wang et al.. Bioorganic and Medicinal Chemistrv Letters 17 (2007) 4592-4598.

Poželjno je obezbediti nove lekove koji poseduju antiviralnu aktivnost. Određenije, bilo bi poželjno obezbediti nove lekove koji poseduju inhibitomu aktivnost prema RSV replikaciji. Nadalje, poželjno bi bilo doći do struktura jedinjenja koje omogućuju dobivanje antiviralnih bioloških aktivnosti reda veličine u jačim regijama prethodne struke (tj. pri dnu iznad pomenutog raspona od do 50uM), i poželjno na nivou približno najaktivnijeg, još poželjnije još jače aktivnosti, u poređenju sa jedinjenjima otkrivenima u struci. Daljnja želja je pronaći jedinjenja koja poseduju oralnu antiviralnu aktivnost.

Sažetak pronalaska

Kako bi se bolje resilo jednu ili više od pomenutih želja, pronalazak, u jednom aspektu, predstavlja antiviralna indolna jedinjenja predstavljena formulom I, A'-oksid. adicionu so, kvaterni amin, kompleks metala ili stereohemijsku izomernu formu od toga;

u čemu svaki X nezavisno je C ili N; R| je odabran iz grupe od H, halogcn, Ct-G>alkoksi, CF3i OCF3; R2 je odabran iz grupe koja sc sastoji od H, halogcn, G-G, alkil, C3-C7cikloalkil, G-Galkoksi i CO(R?); R3 je -(CRgRg)n-Rio: R4 je odabran iz grupe koja se sastoji od H, G-Go alkil, C3-C7cikloalkil, C2-Goalkenil, S02-Rs. CII2CF3, SO2CH3 ili 4- do 6-članog zasićenog prstena koji sadrži atom kiseonika; R5 je prisutan gde X jc C i odabran je iz grupe koja se sastoji od H, C]-Cf, alkil. C3-C7 cikloalkil, G-G> alkoksi, CO(R?), CF3i halogen; R?je odsutan gde X je N; R7 je odabran iz grupe koja se sastoji od 011, 0(G-C(, alkil), NH2, NHS02N(G-G>alkil)2. NIISO2NHCH3, NHS02(Ci-CA alkil). NHS02(CYO cikloalkil) i N(G-G,-alkil)2. NRgRg, NR9R10; nje ceo broj od 2 do 6; Rs i R9su svaki nezavisno odabrani između H, Ci-Cio alkil, C3-C7cikloalkil ili Rs i R<) uzeti zajedno formiraju 4- do 6-čIani alifatski prsten koji opcionalno sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih iz grupe od N. S. O; Rio je odabran iz grupe koja se sastoji od H. G-G> alkil, OH. CN. F. CF2H, CF3, C(=NOH)NH2, CONRsRg, COORa.CONR8SO2R9.CON(R8)S02N(RgRo), NRgRg.NR8COOR9, OCOR<g>, NR8S02R9, S02NR8Ro, SO2R8ili 4- do 6-članog zasićenog prstena koji sadrži atom kiseonika.

U poželjnom izvođenju, R7 je odabran iz grupe koja se sastoji od OH, 0(G-C6 alkil). NH2. NHS02N(Ci-C6alkil)2, NHSO2NHG h, NHS02(C 1 - Q, alkil). NI 1S02(C3-C7 cikloalkil) i N(G-C.6-alkil)2; Rsi R<y>su svaki nezavisno odabrani između H, G-Go alkil, C3-C7 cikloalkil ili Rg i R9uzeti zajedno formiraju 4- do 6-člani alifatski prsten koji opcionalno sadrži heteroatom odabran iz grupe od N, S, O; Rio je odabran iz grupe koja se sastoji od H, G-G> alkil, OH, CN, F, CF2H, CF3. CONR8R9, CO0R8. CONR8SO2R9. CON(R8)S02N(R<g>R<g>). NR8R9, NR8COOR9. OCORs, NRsS02Ro, S02NR8R9. S02Rsili 4- do 6-članog zasićenog prstena koji sadrži atom kiseonika.

Poželjno, R4je odabran iz grupe koja se sastoji od H. G-Go alkil. Gi-Ocikloalkil, C2-G0 alkenil, S02-R8, ili 4- do 6-članog zasićenog prstena koji sadrži atom kiseonika.

U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na navedena jedinjenja za korišćenje u lečenju RSV infekcija u toplokrvnih životinja, požel jno ljudi. U još jednom drugom aspektu, pronalazak počiva na korišćenju jedinjenja kako je iznad definisano. za proizvodnju medikamenta u lečenju RSV infekcija.

U daljnjem aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje kako je iznad definisano i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.

U još daljnjem aspektu, pronalazak donosi postupke za pripremu jedinjenja definisanih iznad.

Detaljni opis pronalaska

Molekuli formule I, u odstupanju od prethodne struke, poseduju na jednoj strani (levoj strani u formuli kako je prikazano) supstituisani indolni deo. Pronalazak, u širem smislu, je baziran na promišljenom prepoznavanju kako ta supstituisana indolna jedinjenja uopšteno poseduju zanimljivu RSV inhibitornu aktivnost. Staviše. ta jedinjenja omogućuju pristup anti-RSV aktivnosti pri višim područjima (tj. niži kraj EC^o vrednosti) raspona dostupnog u prethodno pomenutim referencama. Određenije, na bazi tih jedinjenja, mogu da se otkriju molekulske strukture koje čak nadmašuju referentna jedinjenja u pogledu bioloških aktivnosti.

Ovaj pronalazak će nadalje da bude opisan sa obzirom na određena izvođenja i sa referencom na određene primere ali pronalazak nije time ograničen, već samo sa patentnim zahtevima. Gde se koristi izraz "obuhvatati" u ovom opisu i patentnim zahtevima. ne isključuje druge elemente ili korake, Gde se koristi neodređeni ili određeni član kada se referira na imenicu u jednini npr. od "jedan", "taj", ovo uključuje množinu te imenice sem ako je nešto drugo specifično navedeno.

Kako se ovde koristi GQ, alkil kao grupa ili deo grupe definiše ravnolančane ili razgranate zasićene ugljovodonične radikale koji poseduju 1 do 6 atoma ugljenika poput metil, etil. propil, 1-metiletil, butil, pentil, heksil, 2-metilbutil i slično.

Ci-Cioalkil kao grupa ili deo grupe definiše ravnolančane ili razgranate zasićene ugljovodonične radikale koji poseduju 1 do 10 atoma ugljenika poput grupa definisanih za Ci-6alkil i heptil, oktil, nonil, 2-metilheksil, 2-metilheptil. dekil, 2-mctilnonil i slično; Izraz 'C2-Cioalkenil' korišćen ovde kao grupa ili deo grupe je predviđen da obuhvata ravnolančane ili razgranate nezasićene ugljovodonične radikale koji poseduju barem jednu dvostruku vezu, i poželjno poseduju jednu dvostruku vezu. i od 2 do 10 atoma ugljenika poput etenil, propenil, buten-l-il. buten-2-il, penten-l-il, penten-2-il, heksen-l-il, heksen-2-il, heksen-3-il. 2-metilbuten-l-iI, hepten-l-il. hepten-2-il. hcptcn-3-il, hepten-4-il, 2-metilheksen-l-il, okten-l-il, okten-2-il. okten-3-il, okten-4-il, 2-mctilheptcn-l-il, nonen-l-il. nonen-2-il. nonen-3-iI. nonen-4-il. nonen-5-il, 2-metilokten-l-il. deken-l-il. deken-2-il. deken-3-il, deken-4-il, deken-5-il, 2-metilnonen-l-il i slično;

Kada je god C2-Cioalkenil grupa vezana na heteroatom, poželjno je vezana putem zasićenog atoma ugljenika.

G-Cft-alkoksi, kao grupa ili deo grupe definiše 0-Ci-C(>alkil radikal. u čemu Cu, alkil ima. nezavisno, značenje dano iznad.

C3-C7 cikloalkil je generički za ciklopropil. ciklobutil, ciklopentil. cikloheksil ili cikloheptil. Izraz -(CRfiR<y>)n korišćen ovde definiše n ponavljanja CRgR<j podgrupe. u čemu svaka od tih podgrupa je nezavisno definisana.

Izraz halogen je generički za fluoro. hloro. bromo i jodo.

Treba da se napomene kako pozicije radikala na bilo kojem molekulskom dclu korišćenom u definicijama mogu da budu bilo gde na takvom delu sve dok jc to hemijski stabilno. Radikali korišćeni u definicijama varijabli uključuju sve moguće izomere, sem ako nije drugačije navedeno. Na primer pentil uključuje 1-pentil. 2-pentil i 3-pentil.

Kada se bilo koja varijabla pojavljuje više od jednog puta bilo kojem sastavnom delu. svaka definicijajc nezavisna.

Kada god se nadalje koristi, izraz "jedinjenja formule (I)", ili "ova jedinjenja" ili sličan izraz podrazumeva se da uključuje jedinjenja opšte formule (I). njihove N-okside, adicione soli. kvaterne amine. komplekse metala i stereohemijski izomerne forme.

Podrazumeva se kako neka od jedinjenja formule (I) mogu da sadrže jedan ili više centara hiralnosti i postoje kao stereohemijski izomerne forme.

Izraz "stereohemijski izomerne forme" kako se ovde prethodno koristi definiše sva moguća jedinjenja načinjena od istih atoma povezanih istom sekvencom veza ali koja poseduju različite trodimenzionalne strukture koje nisu međusobno zamenjive. koje jedinjenja formule (I) mogu da poseduju.

Ukoliko nije drugačije pomenuto ili navedeno, hemijsko obeležje jedinjenja obuhvata smešu svih mogućih stereohemijski izomernih formi koje pomenuto jedinjenje može da posedujc. Pomenuta smeša može da sadrži sve dijastereomere i/ili enantiomerc osnovne molekulske strukture pomenutog jedinjenja. Za sve stereohemijski izomerne forme jedinjenja ovog pronalaska bilo u čistoj formi ili u smeši sa svakim drugim predviđeno je da su obuhvaćene unutar opsega ovog pronalaska.

Ciste stereoizomerne forme jedinjenja i intermedijera kako je ovde pomenuto su đefinisane kao izomeri značajno slobodni od drugih enantiomernih ili dijastereomernih formi iste osnovne molekulske strukture pomenutih jedinjenja ili intermedijera. Određenije, izraz 'stereoizomerno čisti' tiče se jedinjenja ili intermedijera sa stereoizomernim viškom od barem 80% (tj. minimalno 90% jednog izomera i maksimalno 10% drugih mogućih izomera) sve do stereoizomernog viška od 100% (tj. 100% jednog izomera i ništa drugih), određenije, jedinjenja ili intermedijeri sa stereoizomernim viškom od 90% sve do 100%. još određenije sa stereoizomernim viškom od 94% sve do 100% i najodređenije sa stereoizomernim viškom od 97% sve do 100%. Izrazi 'enantiomerno čisti' i 'dijastereomerno čisti' treba da se razumeju na sličan način, ali tada sa obzirom na enantiomerni višak, odnosno dijastereomerni višak smeše u pitanju.

Čiste stereoizomerne forme jedinjenja i intermedijera ovog pronalaska mogu da se dobiju primenom postupaka poznatih u struci. Na primer, enantiomeri mogu da se razdvoje jedan od drugog selektivnim kristalizovanjem njihovih dijastercomernih soli sa optički aktivnim kiselinama ili bazama. Primeri toga su vinska kiselina, dibenzoilvinska kiselina, ditoluoilvinska kiselina i kamfosulfonska kiselina. Alternativno, enantiomeri mogu da se razdvoje hromatografskim tehnikama koristeći hiralne stacionarne faze. Pomenute čiste stereohemijski izomerne forme mogu također da se dobiju iz odgovarajućih čistih stereohemijski izomernih formi odgovarajućih početnih materijala, uz uslov da se reakcija odvija stereospecifično. Poželjno, ako se želi specifični stereoizomer. pomenuto jedinjenje će da se sintetizuje stereospecifičnim postupcima pripreme. Ti postupci će sa prednošću da upotrebe enantiomerno čiste početne materijale.

Dijastereomerni racemati formule (I) mogu da se dobiju zasebno konvencionalnim postupcima. Odgovarajući fizički postupci separacije koji mogu sa prednošću da se upotrebe su, na primer, selektivno kristalizovanje i hromatografija. npr. hromatografija na koloni.

Za neka od jedinjenja formule (I), njihovih N-oksida. soli, solvata, kvaternih amina, ili kompleksa metala i intermedijera korišćenih u pripremi od toga, apsolutna stereohemijska konfiguracija nije eksperimentalno utvrđena. Stručnjak je sposoban utvrditi apsolutnu konfiguraciju takvih jedinjenja koristeći postupke poznate u struci poput, na primer. difrakcije X-zraka.

Za ovaj pronalazak je također nameravano da uključuje sve izotope atoma koji se javljaju u ovim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji poseduju isti atomski broj ali različite masene brojeve. Opštim primerom i bez ograničavanja, izotopi vodonika uključuju tricijum i deuterijum. Izotopi ugljnika uključuju C-13 i C-14.

Za terapijsko korišćenje, soli jedinjenja formule (I) su one u čemu jon suprotnog naelektrisanja je farmaceutski prihvatljiv. Međutim, soli kiselina i baza koje nisu farmaceutski prihvatljive mogu također da nađu primenu, na primer. u pripremi ili prečišćavanju farmaceutski prihvatljivog jedinjenja. Sve soli, bilo da su farmaceutski prihvatljive ili ne, su uključene unutar raspona ovog pronalaska.

Za farmaceutski prihvatljive kiselinske i bazne adicione soli kako je pomenuto ovde iznad predviđeno jc da obuhvataju terapijski aktivne netoksične forme kiselinske i bazne adicione soli koje jedinjenja formule (I) mogu da formiraju. Farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli mogu lako da se dobiju tretiranjem bazne forme sa takvom odgovarajućom kiselinom. Odgovarajuće kiseline obuhvataju, na primer. neorganske kiseline poput halogenvodoničnih kiselina, npr. hlorovodoničnu ili bromovodoničnu kiselinu, sumpornu, azotnu, fosfornu i slične kiseline; ili organske kiseline poput, na primer, sirćetne. propionske, hidroksisirćetne. mlečne. piruvinske, oksalne {tj. etandionske). malonske, sukcinske (tj. butan-dionske kiseline), maleinske, fumarne. jabučne (tj. hidroksibutandionske kiseline), vinske, limunske, metansulfonskc. etansullbnske. benzensulfonske, /7-toluensulfonske, ciklaminske, salicilne, p-aminosalicilne. pamoinske i sličnih kiselina.

Suprotno tome. pomenute forme mogu da se konvertuju tretmanom sa odgovarajućom bazom u formu slobodne baze.

Jedinjenja formule (I) koja sadrže kiselinski proton mogu također da se konvertuju u njihove forme netoksičnih metalnih ili amin adicionih soli tretiranjem sa odgovarajućim organskim i neorganskim bazama. Odgovarajuće forme bazne soli obuhvataju, na primer. amonijum soli. soli alkalnih i zemnoalkalnih metala, npr. soli litijuma, natrijuma, kalijuma. magnezijuma, kalcijuma i slično, soli sa organskim bazama, npr. benzatin. A<r->metil-D-glukamin, hidrabamin soli i soli sa aminokiselinama poput, na primer. arginina, lizina i slično.

Izraz adiciona so kako se ovde iznad koristi također obuhvata solvate, koje jedinjenja formule (1) kao i soli od toga, mogu da formiraju. Takvi solvati su na primer hidrati, alkoholati i slično.

Izraz "kvaterni amin" kako se ovde ranije koristi definiše kvaterne amonijum soli koje jedinjenja formule (I) mogu da formiraju reakcijom između bazičnog azota jedinjenja formule (I) i odgovarajućeg agensa za kvaternizovanje, poput, na primer. opcionalno supstituisanog alkilhalida, arilhalida ili arilalkilhalida, npr. metiljodida ili benziljodida. Drugi reaktanti sa dobrim odlaznim grupama mogu također da se koriste, poput alkil trifluorometansulfonata, alkil metansulfonata i alkil p-toluensulfonata. Kvaterni amin poseduje pozitivno naelektrisan azot. Farmaceutski prihvatljivi joni suprotnog naelektrisanja uključuju hloro, bromo, jodo. trifluoroacetat i acetat. Izabrani jon suprotnog naelektrisanja može da se uvede koristeći jonsko izmenjivačke smole.

Za A'-oksid forme ovih jedinjenja predviđeno je da obuhvataju jedinjenja formule (I) u Čemu su jedan ili nekoliko atoma azota oksidirani do takozvanog A'-oksida.

Podrazumeva se kako jedinjenja formule (I) mogu da poseduju osobine vezanja, heliranja. kompleksiranja metala i prema tome mogu da postoje kao kompleksi metala ili helati metala. Za takve metalirane derivate jedinjenja formule (I) predviđeno je da su uključeni unutar opsega ovog pronalaska.

Neka od jedinjenja formule (I) mogu također da postoje u njihovim lautomemim formama. Za takve forme iako nisu eksplicitno navedene u formuli iznad predviđeno je da su uključene unutar opsega ovog pronalaska.

Podrazumeva se kako jedinjenja pronalaska, sa referencom na prethodno pomenutc leve i desne delove formule I, predstavljaju širok spektar modifikacija.

Bez umanjivanja celokupnog opsega pronalaska, određena izvođenja diskutuju se detaljnije ispod.

U jednom poželjnom izvođenju, Ri je odabran iz grupe koja se sastoji od H. halogen, G-C.6alkoksi, CF3i OCF3. U daljnjem poželjnom izvođenju, Riu paru pozicijiprema N-R3 je odabran iz grupe koja se sastoji od H, halogen i svi drugi Ri su H. U drugom poželjnom izvođenju, halogen je bromo ili hloro.

Uz drugom poželjnom izvođenju, R3obuhvata -(CRsR9)nlanac u čemu Rs i R<; su poželjno H i n je 2-4. Poželjno Rio je odabran iz grupe koja se sastoji od OH. F. CF2H, CF3. S02Rs i CN. Rs poželjno je metil.

U poželjnom izvođenju R4 je C3-C7 cikloalkil. poželjnije ciklopropil.

U poželjnom izvođenju, i poželjnije zajedno sa drugim poželjnim izvođenjima, jedan Xje N. 1 drugi X-evi su C. U najpoželjnijem izvođenju, onaj X koji je N je X uparapoziciji prema N-R4.

Poželjno najviše jedan R5 je odabran iz grupe koja se sastoji od C|-G, alkil, G-G,-alkoksi, halogen. Najpoželjnije, svi R<3>su H.

Poželjna jedinjenja su jedinjenja navedena u tabeli 1 ispod. Najpoželjnija su jedinjenja broj 1. 2 i 3.

Jedinjenja formule I mogu da se pripreme postupcima opisanima ispod, koristeći sintetske postupke poznate u struci organske hernije, ili modifikacijama i derivatizovanjima koji su poznati stručnjacima. Početni materijali korišćeni ovde su komercijalno dostupni ili mogu da se pripreme rutinskim postupcima poznatim u struci poput onih postupaka otkrivenih u standardnim referentnim knjigama. Poželjni postupci uključuju, ali nisu ograničeni na, one opisane ispod. Tokom bilo koje od sledećih sintetskih sekvenci može da bude neophodno i /ili poželjno da se zaštite osetljive ili reaktivne grupe na bilo kojem od molekula u pitanju. Ovo može da se postigne pomoću konvencionalnih zaštitnih grupa, poput onih opisanih u T. W. Grecne i P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistrv, John Wiley & Sons. 1999. koje je ovde ugrađeno refercnciranjem.

Jedinjenja formule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. mogu da se pripreme prema reakcionim šemama diskutovanim ovde ispod. Ukoliko nije drugačije navedeno, supstituenti u šemama su definisani kao iznad. Izolovanje i prečišćavanje produkata postiže se standardnim postupcima, koji su poznati hemičaru uobičajene stručnosti.

Šema 1 ilustruje postupak za pripremu jedinjenja formuleI,gde Ri do Rs i X su definisani kao iznad. Referirajući se na šemu 1. jedinjenje formule I može da sc sintetizuje sprezanjem 2-hidroksimetiien indolaIl-asa N<3->supstituisanim 2-okso-imidazopiridinom ili sa N<J->supstituisanim 2-okso-imidazobenzenomIIIpostupkom poznatim u struci, postupkom poput Micunobu reakcije koja koristi azadiizopropildikarboksilat i trifenil fosfin u podesnom rastvaraču poput DMF iliTHF.Alternativno, jedinjenje formule I može da se pripremi istiskivanjem Y, koji je halid, poželjno hlor H-b, ili sulfonat poput mesilataII-cu prisustvu baze poput natrijum hidrida, kalijum karbonata ili cezijum karbonata u podesnom rastvaraču poput DMF ili TF1F.

Priprema jedinjenja H-a

Početni materijali IV korišćeni u ovom pronalasku su komercijalno dostupni, ili mogu da se sintetizuju, ali nisu ograničeni sa, postupcima poznatim u struci poput Rajsertove sinteze ili FiŠerove sinteze, reakcija takvih indola sa R3-LG, u čemu LG je odlazna grupa poput halida. poželjno broma ili sulfonata, u prisustvu baze poput natrijum hidrida. kalijum karbonata ili cezijum karbonata u podesnom rastvaraču poput DMF ili THF. daje jedinjenje V (šema 2). Konverzija alkil estra jedinjenja V u alkoholIl-aizvede se sa metal hidridom poput litijum aluminijum hidrida ili natrijum borohidrida u podesnom rastvaraču poput THF. metanola ili etanola.

Tretiranje alkoholaIl-asa tionil hloriđom daje 2-hlorometil indolIl-b.Alternativno, alkoholH-amože da se transformiše u intermedijerII-creagovanjem sa metan sulfonil hloriđom u prisustvu organske baze poput trietil amina ili diizopropil etil amina u podesnom rastvaraču poput dihlorometana (šema 3).

JedinjenjaIIImogu da se sintetizuju koristeći postupak prikazan u šemi 4. Istiskivanje Z, koji je halid, poželjno fluor, ili alkoksi grupa, poželjno metoksi, od nitro piridina ili nitro arilaVIsa aminom, u podesnom rastvaraču poput THF ili DMF. u prisustvu organske baze poput trietil amina ili diizopropil etil amina, daje jedinjenjeVII.Redukcija nitro grupe u aminVIIImože da se uradi katalitiČki koristeći vodonik u prisustvu katalizatora poput paladijuma ili platine, u podesnom rastvaraču poput metanola, ili na stehiometrijski način koristeći gvožđe u prisustvu amonijum hlorida ili kalaj hlorida u prisustvu koncentrisane hlorovodonične kiseline. Ciklizovanje rezultujućeg diaminaVIIIkoristeći CDI, fozgen ili trifozgen. u rastvaraču poput acetonitrila ili THF, daje N^-supstituisane benzimidazoloncIII.Alternativno, jedinjenje tipaIIImože da se pripremi počevši od komercijalno dostupnih dianilina IX koji mogu da se đklizuju zatvaranjem prstena sa CDI, fozgenom ili trifozgenom čime se dobiju intermedijeri tipa X. Alkilovanje ili sulfonilacija azota uree od X može da se izvede Micunobuovom reakcijom sa komercijalno dostupnim alkoholima, ili istiskivanjem hlora ujedinjenjima tipa XI da se dobije jedinjenje formuleIII.

Jedinjenja formule (I) mogu da se konvertuju u odgovarajuće A-oksid forme sledeći postupke poznate u struci za konvertovanje trivalentnog azota u njegovu A-oksidnu formu. Pomenuta reakcija .V-oksidovanja može uopšteno da sc izvodi reagovanjem početnog materijala formule (I) sa podesnim organskim ili neorganskim peroksidom. Podesni neorganski peroksidi obuhvataju, na primer, vodonik peroksid, perokside alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala, npr. natrijum peroksid, kalijum peroksid; podesni organski peroksidi mogu da obuhvataju peroksi kiseline poput, na primer, benzenkarboper-oksojevu kiselinu ili halo supstituisanu benzenkarboperoksojevu kiselinu, npr. 3-hlorobenzenkarboperoksojevu kiselinu, peroksoalkanske kiseline, npr. peroksosirćetnu kiselinu, alkilhidropcrokside, npr. t.butil hidro-peroksid. Podesni rastvarači su, na primer. voda. niži alkoholi, npr. etanol i slično, ugljovodonici, npr. tolucn, ketoni, npr. 2-butanon. halogenisani ugljovodonici. npr. dihlorometan i smcše takvih rastvarača.

Ciste stereohemijski izomerne forme jedinjenja formule (I) mogu da sc dobiju primenom postupaka poznatih u struci. Dijastercomeri mogu da se razdvoje fizičkim postupcima poput selektivnog kristalizovanja i hromatografskim tehnikama, npr., protivstrujnorn distribucijom, tečnom hromatografijom i slično.

Jedinjenja formule (I) pripremljena kao u ovde iznad opisanim procesima su uopšteno racemske smeše enantiomera koji mogu da se razdvoje jedan od drugog sledeći u struci poznate postupke za razdvajanje. Raccmska jedinjenja formule (I) koja su dovoljno bazična ili kisela mogu da se konvertuju u odgovarajuće dijastereomerne forme soli reagovanjem sa podesnom hiralnom kiselinom, odnosno hiralnom bazom. Pomenute dijastereomerne forme soli se naknadno razdvoje, na primer, selektivnim ili frakcionim kristalizovanjem i enantiomeri se oslobode iz toga alkalijom ili kiselinom. Alternativni način razdvajanja enantiomernih formi jedinjenja formule (I) uključuje tečnu hromatografiju. određenije tečnu hromatografiju koristeći hiralnu stacionarnu fazu. Pomenute Čiste stereohemijski izomerne forme mogu također da se dobiju iz odgovarajućih čistih stereohemijski izomernih formi podesnih početnih materijala, uz uslov da se reakcija odvija stereospccifično, Poželjno ako se želi specifični stereoizomer, pomenuto jedinjenje će da se sintetizuje stereospecifičnim postupcima pripreme. Ovi postupci će uz prednost da upotrebe enantiomerno čiste početne materijale.

U daljnjem aspektu, ovaj pronalazak tiče se farmaceutske kompozicije koja obuhvata terapijski đelotvornu količinu jedinjenja formule (I) kako je ovde specifikovano. ili jedinjenja bilo koje od podgrupa jedinjenja formule (I) kako je ovde specifikovano. i farmaceutski prihvatljiv nosač. Terapijski delotvorna količina u ovom kontekstu je količina dovoljna da profilaktički deluje protiv, da stabilizuje ili smanji viralnu infekciju, i određenije RSV viralnu infekciju, u inficiranih subjekata ili subjekata sa rizikom da budu inficirani. U još daljnjem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na proces pripreme farmaceutske kompozicije kako je ovde specifikovano, koja obuhvata blisko smešavanje farmaceutski prihvatljivog nosača sa terapijski deiotvornom količinom jedinjenja formule (I), kako jc ovde specifikovano. ili jedinjenja bilo koje podgrupe jedinjenja formule (I) kako je ovde specifikovano.

Prema tome, jedinjenja ovog pronalaska ili bilo koje izvođenje toga mogu da se formulišu u različite farmaceutske forme za svrhe primene: Kao podesne kompozicije mogu da se pomenu sve kompozicije koje se uobičajeno upotrebljavaju za sistemsku primenu lekova. Da se pripreme farmaceutske kompozicije ovog pronalaska, delotvorna količina određenog jedinjenja, opcionalno u formi adicione soli ili kompleksa metala, kao aktivni sastojak se kombinuje u blisku smešu sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, nosač koji može da bude u širokom rasponu formi zavisno o žel jenoj formi preparata za primenu. Te farmaceutske kompozicije su poželjno u jediničnoj doznoj formi podesnoj, naročito, za primenu oralno, rektalno, perkutano ili parenteralnom injekcijom. Na primer. u pripremi kompozicija u oralnoj doznoj formi, bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medij uma mogu da se upotrebe poput, na primer, vode. glikola, ulja. alkohola i slično u slučaju oralnih tečnih preparata poput suspenzija, sirupa, eliksira, emulzija i rastvora; ili Čvrsti nosači poput škrobova, šećera, kaolina, lubrikanata, veziva, dezintegrišućih agensa i slično u slučaju prašaka, pilula, kapsula i tableta.

Zbog njihove lakoće u primeni. tablete i kapsule predstavljaju oralne dozne jedinične forme sa najviše prednosti, u kom slučaju se očito koriste čvrsti farmaceutski nosači. Za parenteralne kompozicije, nosač će uobičajeno da obuhvata sterilnu vodu, barem u velikom delu, iako mogu da se uključe drugi sastojci, na primer. da se poveća rastvorljivost. Mogu da se pripreme na primer injektabilni rastvori, u čemu nosač obuhvata rastvor soli, rastvor glukoze ili smešu rastvora soli i glukoze. Injektabilne suspenzije mogu također da se pripreme, u kom slučaju mogu da se upotrebe podesni tečni nosači, suspenzujući agensi i slično. Također uključeni su preparati čvrste forme namenjeni da se konvertuju, kratko pre korišćenja, u preparate tečne forme. U kompozicijama podesnim za perkutanu primenu. nosač opcionalno obuhvata agens za pojačanje penetracije i/ili podesni agens za kvašenje, opcionalno kombinovan sa podesnim aditivima bilo kakve prirode u manjim razmerama, aditivi koji ne uvode značajan štetni efekt na koži. Jedinjenja ovog pronalaska mogu također đa se primene putem oralnog inhalisanja ili insuflacije pomoću postupaka i formulacija upotrebljavanih u struci za primenu tim putem. Prema tome, uopšteno jedinjenja ovog pronalaska mogu da se primene na pluća u formi rastvora, suspenzije ili suvog praška, poželjno rastvora. Bilo koji sistemi razvijeni za dostavu rastvora, suspenzija ili suvih prašaka putem oralnog inhalisanja ili insuflacije su podesni za primenu ovih jedinjenja.

Prema tome, ovaj pronalazak također donosi farmaceutsku kompoziciju prilagođenu za primenu inhalisanjem ili insuflacijom kroz usta koja obuhvata jedinjenje formule (I) i farmaceutski prihvatljiv nosač. Poželjno, jedinjenja ovog pronalaska se primenjuju putem inhalisanja rastvora u nebulizovanim ili aerosolizovanim dozama.

Naročito je korisno formulisati prethodno pomenute farmaceutske kompozicije u jediničnu doznu formu za lakoću primene i uniformnost doziranja. Jedinična dozna forma kako se ovde koristi odnosi se na fizički zasebne jedinice podesne kao jedinične doze, svaka jedinica sadržava prethodno utvrđenu količinu aktivnog sastojka izračunatu da se postigne željeni terapijski efekt zajedno sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Primeri takvih jediničnih doznih formi su tablete (uključujući urezane ili obložene tablete), kapsule, pilule, supozitorijumi, paketi praška, vaferi, injektabilni rastvori ili suspenzije i slično, i segregirani višekratnici od toga.

Jedinjenja formule (I) pokazuju antiviralne osobine. Viralne infekcije koje mogu da se tretiraju koristeći jedinjenja i postupke ovog pronalaska uključuju one infekcije uzrokovane orto- i paramiksovirusima i određenije humanim i goveđim respiratornim sincicijalnim virusom (RSV). Brojna jedinjenja ovog pronalaska nadalje su aktivna protiv mutiranih sojeva RSV. Uz to, mnoga jedinjenja ovog pronalaska pokazuju povoljan farmakokinetički profil i poseduju privlačne osobine u pogledu biodostupnosti. uključujući prihvatljivi poluživot. AUC i vršne vrednosti te izostanak nepovoljnih fenomena poput nedovoljno brzog početka delovanja i tkivne retencije.

In vitroantiviralna aktivnost protiv RSV ovih jedinjenja ispitana je u testu kako je opisano u eksperimentalnom delu opisa, i može također da se demonstrira u eseju smanjenja virusnog prinosa.In vivoantiviralna aktivnost protiv RSV ovih jedinjenja može da se demonstrira u testnom modelu koristeći pamučne štakore kako je opisano u Wyde et al. (Antiviral Research

(1998). 38, 31-42).

Zbog njihovih antiviralnih osobina, određenije njihovih anli-RSV osobina, jedinjenja formule (I) ili bilo koje izvođenje od toga, njihovi A'-oksidi, adicione soli. kvaterni amini. kompleksi metala i stereohemijski izomerne forme, su korisni u lečenju individua koje doživljavaju viralnu infekciju, određenije RSV infekciju, i za profilaksu tih infekcija. Uopšteno, jedinjenja ovog pronalaska mogu da budu korisna u lečenju toplokrvnih životinja inficiranih sa virusima, određenije respiratornim sincicijalnim virusom.

Jedinjenja ovog pronalaska ili bilo koje izvođenje od toga mogu prema tome da se koriste kao lekovi. Pomenuto korišćenje kao lek obuhvata sistemsku primenu na virusom inficiranim subjektima ili na subjektima podložnima viralnim infekcijama, količine delotvorne u borbi protiv stanja povezanih sa viralnom infekcijom, određenije RSV infekcijom.

Ovaj pronalazak se također odnosi na korišćenje ovih jedinjenja ili bilo kojeg izvođenja od toga u proizvodnji medikamenta za lečenje ili prevenciju viralnih infekcija, određenije RSV infekcije.

Uopšteno smatra se kako bi antiviralno delotvorna dnevna količina bila od 0.01 mg/kg do 500 mg/kg telesne težine, poželjnije od 0,1 mg/kg do 50 mg/kg telesne težine. Može da bude prikladno da se primeni potrebnu dozu kao dve. tri. četiri ili više pod-doza u podesnim intervalima tokom dana. Pomenute pod-doze mogu da se formulišu kao jedinične dozne forme, na primer, sadržeći 1 do 1000 mg. i određenije 5 do 200 mg aktivnog sastojka po jediničnoj doznoj formi.

Tačno doziranje i učestalost primene zavise o određenom jedinjenju formule (I) korišćenom. određenom stanju kojeg se leci, težini stanja koje se leći. starosti, težini, polu, obimu poremećaja i opštem fizičkom stanju određenog pacijenta kao i drugom lek u kojeg individua može da uzima, kako je dobro poznato stručnjacima. Nadalje, očito je kako pomenuta delotvorna dnevna količina može da se smanji ili poveća zavisno o odgovoru tretiranog subjekta i/ili zavisno o proceni lekara koji propisuje jedinjenja ovog pronalaska. Rasponi delotvorne dnevne količine pomenuti ovde iznad su prema tome samo smernice.

Također, kombinacija drugog antiviralnog agensa i jedinjenja formule (I) može da se koristi kao lek. Prema tome, ovaj pronalazak se također odnosi na proizvod koji sadrži (a) jedinjenje formule (I), i (b) drugo antiviralno jedinjenje. kao kombinovani preparat za istovremeno, zasebno ili sekvencijalno korišćenje u antiviralnom lečenju. Različiti lekovi mogu da se kombinuju u jedinstvenom preparatu zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačima. Na primer, jedinjenja ovog pronalaska mogu da budu kombinovana sa interferonom-beta ili faktorom nekroze tumora-alfa kako bi se lečiio ili prevenisalo RSV infekcije.

Pronalazak će ovde nadalje da bude ilustrovan sa referencom na sleđeće, neograničavajuće primere.

Jedinjenja P43 i P71 dana su za svrhe ilustrovanja.

Primer 1

Sintetizovanjeintermedijera

Svi intermedijeri potrebni za sintetizovanje ciljanih jedinjenja formule I se sintctizuju kako je opisano u sledećoj šemi 5 do šemi 9.

Korak 1:Sintetizovanje 3-(metilsulfonil)propan-l-ola 5-b

Alkohol 5-a (200 g, 1900 mmol) se rastvori u CH2CI2(2000 ml). Smeša se ohladi na 0°C.m-CPBA 85% u vodi (970 g, 5700 mmol) se doda u porcijama održavajući temperaturu između 0 do 5°C. Nakon dodavanja, smeša se ostavi da se zagreje na 25°C i mesa tokom 15 h. Smeša se profiltruje kroz uložak celita. Filtrat se prečisti fleš kolonom (Eluens: petroletar: etil acetat = 3:1 i zatim etil acetat: metanol = 10:1) da se dobije intermedijer5-b(75 g, 29%).

Korak 2:Sintetizovanje l-bromo-3-(metilsulfonil)propana 5-c

Intermedijer 5-b (75 g, 543 mmol) se rastvori u CH2CI2(750 ml). Smeša se ohladi na 0°C. Fosforni tribromid (53,6 ml, 570 mmol) se doda kapajući održavajući temperaturu između 0 do 5°C. Nakon dodavanja, smeša se ostavi da se zagreje na 25°C i meša tokom 15 h. Smeša se izlije u led-voda. Separirani organski sloj se ispere sa rastvorom soli (2 x 1500 mL), osuši preko Na2SC>4, profiltruje i evaporiše pod vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova5-c(77 g, 71%). 'H NMR (400 MHz, HLOROFORM-c/) 5 ppm 2.25 - 2.40 (m. 2 H) 2.91 (s. 3 II) 3.1-3.2 (m, 2H) 3.5-3.6 (m, 2H).

Alkohol 6-a (100 g, 920 mmol) se rastvori u CH2G2 (1000 ml) pri sobnoj temperaturi. Smeša se ohladi na 0°C, zatim se dodaju imidazol (81,5 g, 1200 mmol) i TBDMS-C1 (152 g. 1010 mmol). Nastala smeša se meša tokom 4 h pri sobnoj temperaturi, zatim profiltruje. Filtrat se ispere uzastopno sa 10% HC1 i rastvorom soli. Nastali rastvor se osuši preko MgSO-i. profiltruje, zatim koncentriše da se dobiju jedinjenja iz naslova 6-b (100 g, 50%) kao bezbojna uljasta supstanca.

Korak1: Sintetizovanje N-ciklopropil-S-nitropiridin^-amina 7-b 4-metoksi-3-nitropiridin 7-a (CAS 31872-62-5) (200 g. 1300 mmol), ciklopropilamin (185,5 g, 3250 mmol) i diizopropil etil amin (336 g, 2600 mmol) u suvom etanolu (800 mL) se refluksuju tokom 3 časa. Smeša se ohladi na 0°C. Čvrsta supstanca sc sakupi filtrovanjem. Filtracioni kolač se ispere sa hladnim etanolom (150 mL). Čvrsta supstanca se osuši da se dobije jedinjenje iz naslova 7-b (167 g, 72% prinosa) kao beli prašak.

Korak 2: Sintetizovanje A<r4->ciklopropiIpiridin-3,4-diamina 7-c

Intermedijer 7-b (167 g, 932 mmol) u etanolu (1400 mL) se hidrogenizuje (50 Psi) pri 20°C sa vlažnim 10 % Pd/C (34 g) kao katalizatorom preko noći. Nakon unosa H2(3 ekv.). katalizator se ukloni filtrovanjem i filtrat se evaporiše. Ostatak se ispere sa metil terbutil etrom da se dobije jedinjenje iz naslova 7-c (133 g, 95%) kao žuti prašak.

Korak 3: Sintetizovanje l-ciklopropil-l//-imidazo|4,5-cjpiridin-2(3//)-ona 7-d Karbonildiimidazol (151,8 g, 936 mmol) se doda rastvoru intermedijera 7-c (133 g, 891,4 mmol) u CFbCN (1800 mL) pri 0°C. Reakcija se ostavi da se zagreje na 10°C i meša tokom

1 h. Čvrsta supstanca se sakupi filtrovanjem i ispere se sa CH3CN (200 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova 7-d (101 g, 65%) kao beli prašak.

Jedinjenje 8-d se pripremi na isti način kao jedinjenje 7-d koristeći 3-aminooksctan kao početni materijal.

Korak 1: Sintetizovanje A^ciklopropiM-fluoro^-nitroanilina 9-b

l,4-difluoro-2-nitrobenzen 9-a (CAS 364-74-9) (15 g, 94,3 mmol) se rastvori u DMF (500 mL). Doda se ciklopropil amin (7 mL, 100 mmol). nakon Čega sledi trietilamin (30 mL, 217 mmol). Nastala smeša se meša pri sobnoj temperaturi preko noći. Smeša se izlije u vodu i ekstraktuje sa dihlorometanom, te osuši preko MgSC)4i koncentrišc. Narandžasta čvrsta supstanca se prečisti hromatografi jom na koloni koristeći dihlorometan i metanol da se dobije intermedijer 9-b (16 g, 86%) kao narandžasta čvrsta supstanca.m/ z= 197 (M+H)<+>. 'H NMR (400 MHz, HLOROFORM-c/) 5 ppm 0.63 - 0.68 (m, 2 H), 0.88 - 0.95 (m. 2 H). 2.54 - 2.55 (m, 1 II), 7.27 - 7.34 (m. 2 H), 7.84 - 7.90 (m. 1 II). 7.93 - 8.02 (m, 1 H)

Korak 2: Sintetizovanje A^-ciklopropiM-fluorobenzen-l^-diamina 9-c

Intermedijer9-b(16 g, 82 mmol) u etanolu (200 mL) sc hidrogenizuje pri sobnoj temperaturi sa vlažnim 10 % Pd/C kao katalizatorom preko noći. Nakon unosa lb (3 ckv.). katalizator se ukloni filtrovanjem i filtrat se evaporiše. Ostatak se ispere sa etanolom da sc dobije jedinjenje iz naslova 9-c (12,8 g, 94%) kao bela čvrsta supstanca.m/ z= 167 (M+Hf.

Korak 3: Sintetizovanje l-ciklopropil-5-fluoro-l//-benzo[</]imidazol-2(3/f)-ona 9-d

Karbonildiimidazoj (13.15 g, 81 mmol) se doda rastvoru intermedijera 9-c (12,8 g, 77.3 mmol) u CH3CN (150 mL) pri 0°C. Reakcija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša tokom 4 časa. Rastvarač se ukloni, zatim se ostatak prečisti hromatografijom na koloni koristeći Cl-hCb/metano] da se dobije svetio smeđa čvrsta supstanca koja se triturira u dietil etru da sc dobije jedinjenje9-d(7,4 g. 50%) kao bela čvrsta supstanca.m/ z= 193 (M+H)<+>.'H NMR (400 MHz, HLOROFORM-ć/) 8 ppm 0.99 - 1.08 (m. 2 H) 1.08 - 1.20 (m. 2 H) 2.89 (m, 1 H) 6.75 - 6.84 (m, 1 H) 6.87 (dd. 7=8.53. 2.51 Hz. 1 H) 7.10 (dd, .1=8.53. 4.27 I Iz. 1 H) 10.33 (br. s.. 1 H)

Primer 2

Sintetizovanje 3-((5-bromo-l-(3-(metilsulfonil)propil)-l//-indol-2-il)metil)-l-cikIopropil-

l//-imidazo[4,5-c]piridin-2(3.//)-ona 2

Korak 1 : Sintetizovanje etil 5-bromo-l-(3-(metilsulfonil)propil)-l//-indol-2-karboksilata 2-1

Etil 5-bromo-l//-indol-2-karboksilat (CAS 16732-70-0) (2.3 g, 8.6 mmol) se rastvori u DMF (50 mL). Smeša se meša pri sobnoj temperaturi, zatim se doda 60% suspenzija natrijum hidrida u mineralnom ulju (0,52 g, 12,8 mmol). Nastala smeša se meša pri sobnoj temperaturi tokom 1 Časa, zatim se doda l-bromo-3-(metilsulfonil)propan 5-c (2.6 g, 12,8 mmol). Nastala smeša se meša pri sobnoj temperaturi preko noći. Smeša se izlije u led/voda rastvor i ekstraktuje sa etil acetatom. Organski sloj se osuši preko MgS04i koncentriše da sc dobije smeđa sirova uljasta supstanca. Sirova supstanca se prečisti hromatografijom na koloni koristeći dihlorometan/metanol da se dobije jedinjenje iz naslova 2-1 (3.2 g. 96%) kao bela čvrsta supstanca.m/ z= 389 (M+H)'\

Korak2 :Sintetizovanje (5-bromo-l-(3-(metilsulfonil)propiI)-l//-indol-2-il)metanoIa 2-2

Rastvoru intermedijera 2-1 (3,2 g, 8,24 mmol) u THF (100 mL) doda se pri sobnoj temperaturi litijum aluminijum hidrid (2 M rastvor u THF. 5,2 mL. 10,4 mmol). Nastala smeša se meša pri sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se zagasi dodavanjem etil acetata i etanola. Nastala smeša se izlije u led/voda rastvor, zatim profiltruje na celitu. Vodeni sloj se ekstraktuje sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa rastvorom soli (100 mL). osuše preko MgSO^, profiltruju i koncentrišu pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni koristeći dihlorometan/metanol kao cluens. Produkt2-2se sakupi (2.5 g. 88%) kao bela čvrsta supstanca.m/ z =347 (M+H)<+.>

Korak3 :Sintetizovanje 3-((5-bromo-l-(3-(metilsulfonil)propil)-l//-indol-2-il)metil)-l-ciklopropil-l//-imidazo[4,5-c|piridin-2(3//)-ona 2

Rastvoru koji se meša intermedijera2-2(0,5 g. 1,3 mmol), trifenil fosfina (0.37 g, 1,4 mmol) i piridobenzimidazolona 7-d (0,34 g, 2 mmol) u suvom THF (30 mL) se doda D1AD (94%.

0,71 mL, 1,36 mmol) kapajući pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša preko noći. Nakon završetka reakcije, smeša se koncetrišc do suva i ostatak sc prečisti hromatografijom na koloni eluisanjem sa etil acetat/CH^Cb, zatim CHiCb/metanol da se dobije jedinjenje iz naslova 2 (458 mg, 70%) kao bela čvrsta supstanca.m/ z= 504 (M+H)<+>. 'H NMR (400 MHz, HLOROFORM-lfO 8 ppm 0.99 - 1.07 (m, 2 H). 1.13 - 1.21 (m. 2 H). 2.11 (m, 2 II). 2.86 (s. 3 H), 2.93 - 2.99 (m. 1 H). 3.00 - 3.07 (m. 2 H). 4.37 - 4.48 (m, 2 H), 5.22 (s. 2 H), 6.61 (s. 1 H), 7.12-7.21 (m,2H). 7.30 (dd, .7=8.8. 1.8 Hz. 1 H). 7.71 (d, ,7=1.8 Hz. ! 11). 8.32 (d, ,7=5.3 Hz. 1 H). 8.40 (s. 1 H)

Primer 3

Jedinjenja 1, 5, 6 i 8 se pripreme na isti način kao jedinjenje 2.

3-((5-hIoro-l-(3-(metilsulfonil)propil)-l//-indol-2-il)metil)-l-cikIopropil-l//-

imidazo[4,5-elpiridin-2(3/f)-on 1

m/ z- 460 (M+Iir'H NMR (400 MHz, DMSGc/r,) 5 ppm 0.90 - 0.97 (m, 2 H). 1.02-1.10 (m.2H). 1.86- 1.99(m,2H),2.97(s.3 H). 2.98 - 3.03 (m, 1 H), 3.10-3.18 (m, 2 H), 4.38 (t, .7=7.5 Hz, 2 H). 5.75 (s. 2 H), 6.53 (s. 1 H). 7.16 (dd, .7=8.8. 2.0 Hz. 1 H). 7.27 (d, .7=5.3 Hz, 1 II), 7.54 (d..7=8.8 Hz. 1 H), 7.57 (d. ,7=2.0 Hz. 1 H). 8.25 (d, .7=5.3 Hz, 1 H), 8.40 (s. 1

H)

3-((5-bromo-l-(3-(metilsulfonil)propi])-l//-indol-2-il)metil)-l-(oksetan-3-il)-l//-

imidazo[4,5-c]piridin-2(3/0-on 5

m/ z= 520 (M+H)<+>.'H NMR (400 MHz. DMSO</„) 8 ppm 1.92 (ddd..7=15.2, 7.8. 7.7 Hz. 2 H), 2.96 (s, 3 H), 3.13 (m. 2 H). 4.38 (t, .7=7.7 Hz, 2 H), 4.97 (d..7=7.8 Hz, 2 I I), 5.07 (t. .7=6.7 Hz, 2 H), 5.36 (s. 2 H), 5.56 (tdd, .7=7.8. 7.8. 6.3. 6.1 I Iz, 1 H), 6.56 (s. 1 H). 7.28 (dd. .7=8.8, 2.0 Hz, 1 H). 7.50 (d. ,7=8.8 Hz, l H). 7.54(d..7=5.3Hz. 1 H). 7.71 (d, .7=1.8 Hz. 1 H). 8.30 (d, .7=5.5 Hz, 1 H), 8.41 - 8.57 (m, 1 H)

3-((5-bromo-l-(3-(metilsuIfonil)propil)-l//-indol-2-il)metil)-1-cikIopropil-5-fluoro-l//-

benzo[rf]imidazol-2(3ic/)-on 6

m/ z= 521 (M+H)<+>.'H NMR (400 MHz, HLOROFORM-c/) 5 ppm 0.99 - 1.06 (m. 2 H). 1.09 - 1.17 (m. 2 H), 2.11 (m, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 2.92 (m. 1 II). 2.97 - 3.05 (m. 2 H). 4.38 - 4.47 (m,2H). 5.16 (s, 2 H), 6.57 (s, 1 H), 6.76-6.84 (m. 1 H), 6.87 (dd, .7=8.4. 2.0 Hz. 1 II). 7.12 (dd..7=8.4, 4.5 I Iz, 1 H), 7.19 (d, .7=8.8 Hz, 1 H). 7.30 (dd. ,7=8.8. 2.0 I Iz. 1 H). 7.72 (d, .7=1.8 Hz, 1 H)

3-((5-hIoro-l-(3-(metHsulfoml)propiI)-l/^

benzo[rf]imidazol-2(3//)-on 8

mtz= 477 (M+H)\1U NMR (400 MHz, HLOROFORM-t/) 5 ppm 0.99 - 1.05 (m, 2 H). 1.10 - 1.17 (m, 2 H), 2.11-2.17 (m, 2 H), 2.85 (s. 3 H), 2.89 - 2.96 (m, 1 H), 2.97 - 3.05 (m, 2 H), 4.39-4.46 (m,2H), 5.16 (s, 2 H). 6.57 (s. 1 H). 6.77 - 6.84 (m. 1 H). 6.88 (dd, .7=8.4. 2.4 Hz.1H), 7.12 (dd, .7=8.7. 4.4 Hz. 1 H), 7.17 (m,.7=2.0Hz, l H). 7.21 - 7.25 (m, 1 H). 7.56 (d, .7=1.5 Hz, 1 H)Primer 4Sintetizovanje 3-((5-bromo-l-(4-{tert-butildimetilsiliIoksi)butil)-lA/-indol-2-il)-metil)-l-ciklopropil-l//-imidazo[4,5-c] piridin-2(3f/)-ona 11 Korak1:Sintetizovanje etil 5-bromo-l-(4-{/trr/-butildimetilsiliIoksi)butil)-l//-indol-2-karboksilata11-1

Etil 5-bromo-l//-indol-2-karboksilat koji je komercijalno dostupan (CAS 16732-70-0) (3 g.

11 mmol) se rastvori u DMF (50 mL), smeša se meša pri sobnoj temperaturi, zatim se doda 60% suspenzija natrijum hidrida u mineralnom ulju (0,49 g, 12,3 mmol). Nastala smeša se meša pri sobnoj temperaturi tokom 1 Časa. Doda se te/7-butil(4-hlorobutoksi)dimetilsilan 6-b (2.5 g, 11,2 mmol). Nastala smeša se meša pri 60°C tokom 5 dana. Smeša se ostavi da se

ohladi na sobnu temperaturu, zatim izlije u led voda rastvor, zatim ekstraktuje sa etil acetatom. Organski sloj se osuši preko MgS04i koncentriše da se dobije narandžasta uljasta supstanca. Sirova supstanca se prečisti hromatografijom na koloni koristeći dihlorometan/heptan da se dobije jedinjenje iz naslova11-1(3.93 g. 77%) kao bezbojna uljasta supstanca.m/ z= 455 (M+H)<1>.Korak 2:Sintetizovanje (5-bromo-l-(4-(/^/-butildimetilsiliIoksi)butil)-lW-indol-2-iI)-metanola 11-2

Rastvoru intermedijera11-1(3,93 g, 6,72 mmol) u THF (100 mL) se doda pri -78°C 1 M rastvor litijum aluminijum hidrida u THF (8 mL, 8 mmol). Nastala smeša se meša pri sobnoj temperaturi tokom 4 časa. Reakciona smeša se zagasi dodavanjem etil acetata i etanola. Ova smeša se izlije u led voda rastvor i nastala smeša se profiltruje na celitu. Vodeni sloj se ekstraktuje sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa rastvorom soli (100 mL), osuše preko MgS04, profiltruju i koncentrišu pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni koristeći dihlorometan/metanol kao eluens. Intermedijer11-2se sakupi kao bezbojna uljasta supstanca (2,68 g. 96%).m/ z= 413

(M+H)<+>.

Korak 3:Sintetizovanje 3-((5-bromo-l-(4-(/er/-butildimetilsililoksi)butil)-l//-indol-2-

il)metil)-l-ciklopropil-l//-imidazo[4,5-c]piridin-2(3//)-ona 11

Rastvoru koji se meša intermedijera11-2(0,77 g, 1.86 mmol), trilenil fosfina (0,54 g. 2,05 mmol) i piridobenzimidazolona 7-d (0.34 g. 2 mmol) u suvom THF (30 mL) se doda DIAD (94%, 0,38 mL, 1,96 mmol) kapajući pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša tokom noći. Nakon završetka reakcije, smeša se koncetriŠe do suva. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni eluisanjem sa etil acetat/ClhCh. zatim CHiCb/metanol da se dobije produkt iz naslova 11 (1,06 g, 61 %) kao bezbojna uljasta supstanca.m/ z= 570 (M+H)<4>. 'H NMR (400 MHz, DMSO-^) 8 ppm -0.02 (s, 6 H). 0.79 - 0.83 (m. 9 H). 0.88 - 0.96 (m,2 H). 1.03 - 1.12 (m, 2 H). 1.36 - 1.58 (m, 4 H), 2.93 - 3.03 (m, 1 II). 3.51 (t..7-6.1 Hz, 2 H), 4.24 (t, .7=7.3 Hz. 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.56 (s. 1 H). 7.22 (dd, .7=8.8, 2.0 I Iz. 1 H). 7.27 (d, .7=5.3 Hz, 1 H), 7.41 (d, .7=8.8 Hz. 1 H), 7.70 (d..7=2.0 Hz, 1 H). 8.23 (d. ,7=5.3 Hz, 1 H). 8.34 (s. 1 H)

Primer5

Sintetizovanje 3-((5-hloro-l-(4-(cfr/-butildimetilsililoksi)butil)-l//-indoI-2-il)etil)-l-ciklopropil-l/<y->imidazo[4,5-c|piridin-2(3//)-ona 13

Jedinjenje 13 se pripremi na isti način kao jedinjenje 11 počevši iz komercijalno dostupnog

indola. m/ z = 526 (M+H)'.

Primer 6

Sintetizovanje 3-((5-bromo-l-(4-hidroksibutil)-l//-indol-2-il)metil)-l-cikIopropil-l//-

imidazo[4,5-c]piridin-2(3f/)-ona 4

Intermedijer11(1,06 g, 1,14 mmol) se rastvori u metanolu (30 mL) i zatim se doda amonijum fluorid (0,172 g. 4,6 mmol). Nastala smeša se meša pri 60°C preko noći. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, zatim se ukloni rastvarač. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa đihlorometan metanol da se dobije produkt kao bela čvrsta supstanca (323 mg, 62%).m/ z= 456 (M+H)<+>.'H NMR (400 MHz. DMSO-t/(l) 6 ppm 0.88 - 0.97 (m, 2 H). 1.03 - 1.13 (m. 2 H), 1.32 - 1.53 (m, 4 II), 2.99 (dt. ,7=7.0. 3.4 Hz,

1 H), 3.34 - 3.40 (m, 2 H), 4.23 (t, ,7=7.4 Hz, 2 H), 4.40 (t, .7=5.0 Hz. 1 H), 5.28 (s. 2 H). 6.55 (s, 1 H), 7.23 (dd,.7=8.7,1.9 Hz. 1 H). 7.27 (d, .7=5.3 Hz. 1 H). 7.42 (d, ,7=8.8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=1.8 Hz, 1 II), 8.23 (d, .7=5.3 Hz, 1 H), 8.34 (s. 1 11)

Primer7

Jedinjenja 7,9, 10, 15 i 16 se pripreme na isti način kao jedinjenje 4 počevši od odgovarajućih komercijalno dostupnih indola.

3-((5-hIoro-l-(4-hidroksibutil)-l//-indol-2-il)metil)-l-ciklopropil-l//-imidazo[4,5-c|piridin-2(3//)-on7

m/ z= 456 (M+H)\<l>H NMR (400 MHz. DMSO-i/6) 6 ppm 0.87 - 0.97 (m. 2 H), 1.03 - 1.14 (m, 2 H), 1.31 - 1.57 (m, 4 H), 2.99 (m, 1 H), 3.26- 3.43 (m, 2 H). 4.23 (t..7=7.3 Hz, 2 H). 4.40 (t..7=5.1 Hz, 1 H),5.28 (s,2H).6.55 (s. 1 H). 7.12 (dd, .7=8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.27 (d, .7=5.3 Hz, 1 H), 7.46(d, .7=8.8Hz, 1 U), 7.55 (d..7=2.0 Hz, 1 H). 8.23( d, J- 5. 0Hz. 1 H). 8.35 (s. 1 II)l-ciklopropil-3-((5-lfuoro-l-(4-hidroksibutil)-l//-indol-2-il)metil)-l//-imidazol4,5-c|piridin-2(3//)-on9 m/ z= 456 (M+H)+.'H NMR (400 MHz. HLOROFORM-t/) 8 ppm 0.97 - 1.06 (m. 2 H). 1.12-1.20 (m, 2 H), 1.54 - 1.74 (m, 4H).2.26 (br. s. 1 H), 2.89 - 3.00 (m. 1 H), 3.64 (t..7=5.9 Hz, 2 H). 4.17-4.29 (m, 2 H), 5.22 (s, 2 H). 6.60 (s. 1 H). 6.93 (td..7=9.2. 2.5 Hz. 1 H). 7.10-7.24 (m. 3 II), 8.29 (d, .7=5.3 Hz. 1 II), 8.39 (s, 1 H)l-ciklopropil-3-((l-(4-hidroksibutil)-5-metoksi-l//-mdol-2-il)metil)-l//-imidazo[4,5-c]piridin-2(3//)-on 10 m/ z =407 (M+H)<+>.'H NMR (400 MHz, DMSO-A) 8 ppm 0.87 - 0.96 (m. 2 H). 1.02-1.12 (m, 2 H), 1.30 - 1.50(m. 4 H), 2.98(dl..7=7.0, 3.5I Iz, 1 H). 3.27 - 3.29 (m. 2 II). 3.73 (s, 3H). 4.17 (l, .7=6.9 Hz, 2 H), 4.39.(t, J=5.0 Hz. 1H). 5.24 (s, 2 H). 6.51 (s, 1 H), 6.76 (dd.

.7=8.8, 2.5 Hz, 1 H). 7.01 (d, .7=2.5 Hz. 1 H), 7.26 (d..7=5.3 Hz. 1 H). 7.30 (d..7=8.8 Hz. 1 H), 8.22 (d, .7=5.0 Hz. 1 H). 8.35 (s, 1 H)

3-((6-hloro-l-(4-hidroksibutil)-3-jodo-l//-indol-2-il)metiI)-I-ciklopropiI-l//-

imidazo[4,5-c|piridin-2(3/f)-on 15

mlz= 538 (M+H)<+>.'H NMR (400 MHz. DMSO-t/f,) 6 ppm 0.88 - 0.97 (m. 2 H), 1.05 - 1.13 (m,2H). 1.16- 1.27 (m, 2 H),1.27 - 1.39(m, 2 H). 2.99 (tt../=7.0. 3.7 Hz, 1 H). 3.19-3.28 (m, 2 11), 4.14 - 4.28 (m, 2 H). 4.37 (t, .7=4.9 Hz, 1 H). 5.30 (s, 2 H). 7.1 7 (dd, .7=8.4. 1.9 Hz, 1 H), 7.27 (dd, .7=5.1. 0.6 Hz, 1 H). 7.35(d..7=8.5Hz. 1 H). 7.64 (d..7=1.8 Hz. 1 H), 8.09 (s. 1 II), 8.22 (d.,7=5.3 Hz, 1 H)3-((6-hloro-l-(4-hidroksibutil)-l//-indol-2-il)metil)-l-ciklopropi^l//-irnidazo[4,5-c|piridin-2(3/f>-on 16

m/ z = 412(M+Hf.'H NMR (400 MHz, DMSO-cfc) S ppm 0.80 - 0.97 (m. 2 H). 1.00 - 1.19 (m, 2 H). 1.31 - 1.56 (m, 4 H). 2.87 - 3.10 (m, 1 H). 3.34-3.45 (m. 2 H), 4.22 (t. ,7=7.2 IIz. 211),4.41 (t, .7=5.0 Hz,1 H),5.27 (s, 2 H). 6.60 (s. 1 H), 7.01 (dd..7=8.3, 1.8 Hz, i H). 7.27 (dd, 7=5.1. 0.6 Hz, 1 H), 7.51(d, .7=8.5Hz. 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 1 II), 8.23 (d, .7=5.3 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H)

Primer 8

Sintetizovanje 5-((5-bromo-2-(l-ciklopropil-2-okso-l//-imidazo|4,5-cjpiridin-3(2//)-il)metiI)-l//-indol-l-il)pentannitrila 3 Korak 1 : Sintetizovanje 4-(5-bromo-2-((l-ciklopropil-2-okso-l//-imidazo|4,5-c|piridin-3(2/f>-il)metil)-l//-indol-l-il)butil 4-metilbenzensulfonata 3-1

Rastvoru jedinjenja 4 (0,88 g, 1,95 mmol) u suvom dihlorometanu (30 mL) pod azotom se dodaju trietilamin (0,81 mL, 5,83 mmol), 4-dimetil amino piridin (0.07 g, 0,58 mmol) i 4-metilbenzen-l-sulfonil hlorid (0,445 g, 2.33 mmol) pri sobnoj temperaturi. Nastala smeša se meša preko noći pod azotom. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom, zatim ispere sa vodom, osuši preko IvlgSOa i koncentriše. Ostatak sc prečisti hromatografijom na koloni koristeći dihlorometan i metanol. Intermedijer 3-1 (760 mg, 65%) se izoluje kao bela penasta supstanca.mlz= 610 (M+H)~.

Korak 2:Sintetizovanje 5-((5-bromo-2-(l-eiklopropil-2-okso-l//-imidazo[4,5-c|piridin-3(2//)-d)metil)-l//-indol-l-il)pentannitrila3

Intermedijeru3-1(0,76 g, 1,25 mmol) u DMSO (30 mL) doda se natrijum cijanid (75 mg, 1,5 mmol). Nastala smeša se meša preko noći pod azotom pri 90°C. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, zatim izlije u voda/dihlorometan. Nastala smeša se ekstraktuje sa dihlorometanom, osuši preko MgS04i koncentriše. Dobiveni ostatak sc prečisti hromatografijom na koloni eluisanjem sa dihlorometan/metanol da se dobije jedinjenje iz naslova 3 (500 mg, 86%) kao beli prašak,mlz =465 (M+H)'.'H NMR (400 MHz, HLOROFORM-c0 6 ppm 0.99 - 1.06 (m. 2 H). 1.15- 1.21 (m. 2 H), 1.64- 1.72 (m, 2 H). 1.72-1.82 (m. 2 H). 2.33 (l, .7=6.8 Hz. 2 H). 2.95 (m, 1 II), 4.28 (t. ,7=7.2 Hz, 2 II), 5.21 (s, 2 H). 6.63 (s, 1 H). 7.10- 7.16 (m, 2 H), 7.28 (dd. ,7=8.8. 1.8 Ilz. 1 H). 7.71(d,.7=/.#Hz.

1 H), 8.32 (d, 7=5.3 Hz. 1 II). 8.39 (s, 1 H)

Primer 9

Sintetizovanje l-cikIopropil-3-((l-izopentil-l//-indol-2-il)metil)-l//-imidazo(4,5-c]piridin-2(3#)-ona 12

Korak 1 : Sintetizovanje (l-izopentil-l//-indol-2-il)metanola 12-1

(l//-indol-2-il) metanol (CAS 24621-70-3) (0.5 g. 3 mmol) se rastvori u DMF (20 mL) i smeša se meša pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda 60% suspenzija natrijum hidrida u mineralnom ulju (0,13 g, 3,43 mmol). Nastala smeša se meša pri sobnoj temperaturi tokom 1 Časa, zatim se doda l-bromo-3-metilbutan (CAS 107-82-4) (0,45 mL, 3,7 mmol). Nastala smeša se meša pri sobnoj temperaturi preko noći. Smeša se izlije u led/voda rastvor i ekstraktuje sa etil acetatom. Organski sloj se osuši preko MgSOa i koncentriše da se dobije crna uljasta supstanca. Sirova supstanca se prečisti hromatografijom na koloni koristeći

dihlorometan/etil acetat da se dobije jedinjenje iz naslova 12-1 (177 mg, 26%) kao ružičasta čvrsta supstanca.mlz= 218 (M+II)\

Korak2 :Sintetizovanje l-ciklopropil-3-((l-izopentil-l//-indol-2-il)metil)-l//-

imidazo4,5-c]piridin-2(3//)-°na 12

Rastvoru koji se meša intermedijera12-1(0.17 g, 0,79 mmol). trifenil fosilna (0.23 g, 0,87 mmol) i piridobenzimidazolona 7-d (0.14 g, 0.83 mmol) u suvom THF (20 mL) doda se DIAD (94%, 0,17 mL, 0.83 mmol) kapajući pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša preko noći pod azotom. Nakon završetka reakcije, smeša se koncetriše do suva. Ostatak sc prečisti hromatografijom na koloni eluisanjem sa etil acetat/CfbCh, zatim C^Ch/metanol da se dobije jedinjenje iz naslova12(68 mg, 22%) kao beli prašak,mlz =375 (M+H)<+>.'H NMR (400 MHz. DMSO-rf6) 6 ppm 0.89 (d, ,7-6.6 Hz, 6 H), 0.90 - 0.95 (m, 2 H), 1.04 - 1.12 (m, 2H), 1.20- 1.30 (m, 2 H). 1.54- 1.67 (m. 1 H), 2.98 (s, 1 U), 4.16-4.25 (m. 2 11), 5.28 (s, 2 H), 6.61 (s. 1 H), 7.01 (td,,7=7.5, 0.9 Hz, 1 H). 7.13 (ddd, .7=8.3. 7.1. 1.2 Hz, 1 H). 7.27 (dd, .7=5.3, 0.8 Hz, 1 H), 7.35 (d, .7=8.8 Hz, 0H), 7.51 (d, .7=7.8 Hz, 1 H), 8.22 (d, .7=5.1 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H)

Primer 10

Sintetizovanje etil 2-((l-ciklopropil-2-okso-l//-imidazo[4,5-c]piridin-3(2//)-il)etil)-l-izopentil-lff-indol-3-karboksiIata 18

Korak 1 : Sintetizovanje etil 3-(2-feniIhidrazono)butanoata 18-1

Rastvoru fenil hidrazina (125 g, 1150 mmol) i etil 3-oksobutanoata (100 g, 770 mmol) ulerl-butil dimetil etru (1000 mL) doda se sirćetna kiselina (2 mL). Nastala smeša se meša pri 0°C tokom 1 h. RastvaraČ se evaporiše pod vakuumom. Ostatak (220 g) se koristi kao takav za sledeći korak.

Korak2 :Sintetizovanje etil 2-metil-l//-indol-3-karboksilata 18-2

Intermedijer18-1(160 g) se doda u konc, H2SO4(800 ml) u porcijama pri -10°C uz snažno mešanje. Rastvor se meša tokom 1 h pri -10°C i tokom 2 h pri 15°C. Rastvor se izlije u ied-voda i ekstraktuje satert- buti\metil etrom. Nakon što se ukloni rastvarač, čvrsta supstanca se ispere sa petroletrom. Dobije se intermedijer18-2(80 g. 70%)Korak 3:Sintetizovanje etil l-izopentiI-2-metil-l//-indol-3-karboksiIata 18-3

Rastvoru intermedijera18-2(38 g, 187 mmol) u CH3CN (1000 mL) se dodaju l-bromo-3-melilbutan (94 ml. 747 mmol) i CS2CO3(121 g. 374 mmol). Nastala smeša se refluksuje tokom 2 h. Čvrsta supstanca se profiltruje i filtrat se evaporiše pod vakuumom. Ostatak se prečisti tečnom hromatografijom visoke performanse (Cl8, eluens: CH3OH/H2O od 15/85 do 45/55 sa 0,1% TFA kao puferom). Čiste frakcije se sakupe i isparljive supstance se uklone pod vakuumom, te se vodeni rastvor podesi na pH=8 dodavanjem NaHC03. Ostatak se ekstraktuje sa CH2G2 (2 x 100 mL)- Organski sloj se ispere sa rastvorom soli (100 mL) i osuši preko NaiSO.}. Rastvarač se ukloni pod vakuumom da se dobije ciljani intermedijer18-3 (20 g, 40%).

Korak 4 : Sintetizovanje etil 2-formil-l-izopentiI-l//-indol-3-karboksiIata 18-4

Rastvoru intermedijera18-3(9.8 g, 35,8 mmol) u sirćetnoj kiselini (150 mL) doda se SeOz(14 g, 71,6 mmol). Nastala smeša se retluksuje tokom 12 h. zatim ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Zatim se dodaju voda (200 mL) i CH2CI2(200 ml). Organski sloj se ispere sa rastvorom soli (150 mL) i osuši preko Na2S04. Rastvarač sc ukloni pod vakuumom. Ostatak se koristi za sledeći korak bez daljnjeg prečišćavanja. Dobije se smeša produkata (lOg, 70%18-5i 10%18-4).

Korak 5:Sintetizovanje etil 2-(hidroksimetil)-l-izopentil-l//-indol-3-karboksilata 18-6

Smeša intermedijera18-4i18-5(10 g) se rastvori u metanolu (100 mL) i ohladi do -15°C. NaBll4(0,4 g, 10.4 mmol) se doda u porcijama. Smeša se meša pri -15°C tokom 10 min i zagreje na 15°C tokom 0,5 h. Doda se zasićeni NaHC03. Rastvarač se ukloni pod vakuumom. Dodaju se CH2CI2(100 mL) i H2O (100 mL). Organski sloj sc ispere sa rastvorom soli i osuši preko Na2S04. Nastali ostatak se rastvori u metanolu (150 mL). Doda se K2CO3(9,8, 71,6 mmol). Smeša se meša pri 15°C tokom 2 h. pH se podesi na 4 dodavanjem 1N HCT. Smeša se ekstraktuje sa CH2CI2(200 mL). Organski sloj se ispere sa rastvorom soli i osuši preko Na2S04. Rastvarač se ukloni pod vakuumom. Ostatak sc prečisti na koloni (Eulens: petroletar / etil acetat =1: 3) da sc dobije intermedijer 18-6 (3,63g. 35% iz 18-3) kao beli prašak.

Korak6 :Sintetizovanje etil 2-((l-cikJopropil-2-okso-lf/-imidazo[4,5-c]piridin-3(2//)-il)metil)-l-izopentil-l//-indol-3-karboksilata 18

Isti postupak kao za pripremu jedinjenja 12 se koristi za sintetizovanje jedinjenja 18.mlz =447 (M+Iir.'H NMR (400 MHz. HLOROFORM-J) 5 ppm 0.89 (d..7=6.6 Hz, 6 H), 1.00 - 1.09 (m, 2 H), 1.10- 1.24 (m, 4 H), 1.51 (t..7=7.1 I Iz, 3 H), 1.57 - 1.73 (m. 1 H). 2.85 - 2.97 (m, 1 H), 4.16 - 4.29 (m. 2 H), 4.51 (q, 7=7.3 Hz. 2 H). 5.88 (s. 2 H). 7.12 (d. 7=5.1 Hz, 1 H), 7.21 -7.32 (m. 3 H). 8.16-8.23 (m, 1 H). 8.27 (d,7=5.1 Hz, 1 H). 8.32 (s. 1 II)

Primer 11

Sintetizovanje 2-((l-ciklopropil-2-okso-l//-imidazo[4,5-c|piridin-3(2//)-iI)metil)-l~izopentil-l//-indol-3-karboksilne kiseline 17

Jedinjenje18(0.5 g. 1 mmol) se rastvori u THF (25 mL), doda se litijum hidroksid (48 mg, 2 mmol) rastvoren u vođi (5 mL). Nastala smeša se meša pri 60°C preko noći. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, zatim izlije u vodu. pH nastale smeše se podesi na pH = 4 dodavanjem IM rastvora hlorovodonične kiseline. Zatim se smeša ekstraktuje sa etil acetatom. Organski sloj se osuši preko MgSO-t i koncentriše. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni koristeći dihlorometan i metanol. Jedinjenje iz naslova17(400 mg, 94%) se izoluje kao beli prašak,mlz= 419 (M+H)\ 'H NMR (360 MHz. DMSO-db)□ ppm 0.82 (d, 7=6.6 Hz, 6 H), 0.88 - 0.95 (m, 2 H), 0.97 - 1.14 (m, 4 H), 1.49 - 1.64 (m.

1 H), 2.96 (m, 1 H), 4.21 (m, 2 H), 5.77 (s, 2 H), 7.19 - 7.31 (m. 3 H). 7.45 (d, .7=7.7 Hz, 1 H), 8.08-8.14 (m. 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8:21 (d. 7=5.1 Hz. 1 H), 12.39- 12.47 (m, 1 H)

Primer 12

Sintetizovanje 2-((l-ciklopropil-2-okso-l//-imidazo[4,5-c|piridin-3(2//)-il)metil)-l-izopentil-1 f/-indol-3-karboksamida14

Jeđinjenju 17 (150 mg. 0,36 mmol) u suvom acetonitrilu (20 mL), doda se karbonil diimidazol (CDI) (145 mg, 0,9 mmol). Nastala smeša se meša pri 50°C pod azotom preko noći. Nakon formiranja intermedijera. formiranog između kiseline i CDI. reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Zatim sc doda rastvor amonijaka u vodi (448 mg, 3.5 mmol). Nastala smeša se meša pri sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Talog se ukloni filtrovanjem, zatim ispere uzastopno sa vodom i acetonitrilom. Nastala čvrsta supstanca se osuši u pećnici da se dobije jedinjenje 14 (150 mg. 94%) kao bela čvrsta supstanca.mlz= 418 (M+Iir.'H NMR (360 MHz, HLOROFORM-7) S ppm 0.88 (d. 7=6.6 Hz, 6 11). 0.99 1.07 (m.

2 H), 1.11 - 1.22 (m, 3II),1.55- 1.71 (m. 4 H). 2.86 - 2.94 (m, 1 H), 4.16 -4.25 (m,2H). 5.82 (s, 2 H), 7.12 (d, 7-5.1 Hz, 1 H). 7.24 - 7.27 (m. 1 H). 7.28 - 7.34 (m. 2 H), 7.80 - 7.86 (m, i H). 8.28 (d, 7=5.1 Hz. 1 H), 8.45 (s. 1 H)

Primer 13

Sintetizovanje 2-((l-ciklopropil-2-okso-l//-imidazo[4,5-c|piridin-3{2//)-il)metil)-l-izopcntil-;V-(mctilsulfonil)-l//-indol-3-karboksamida 19

Jeđinjenju 17 (200 mg, 0,47 mmol) u suvom acetonitrilu (20 mL) doda se karbonil diimidazol (CDI) (170 mg. 1,05 mmol). Nastala smeša se meša pri 50°C pod azotom preko noći. Nakon formiranja intermedijera, formiranog između kiseline i CDI. reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Nastaloj smeši dodaju se metan sulfonamid (113.6 mg. 1,2 mmol) i DBU (0,18 mg, 1,2 mmol). Nastala smeša se meša pri sobnoj temperaturi tokom 5 časova, zatim pri 50°C tokom 2 časa. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Zatim se doda sirćetna kiselina (3 mmol). Nastala smeša se koncetriše, zatim se ostatak rastvori u etil acetatu i ispere sa vodom. Organski sloj se osuši preko MSO.; i koncentrisani ostatak se prečisti hromatografijom na koloni da se dobije jedinjenje19(120 mg. 50%) kao bela čvrsta supstanca.mlz= 496 (M+Hf.'l! NMR (400 MHz, DMSO-6/A) 8 ppm 0.80 (d, J=6.8 Hz. 6 H), 0.87-0.95 (m. 2 H), 1.00- 1.17 (m, 4 II). 1.42 - 1.57 (m. i H). 2.93 - 3.01 (m, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 4.14 - 4.26 (m. 2 H), 5.59 (s, 2 H). 7.22 - 7.30 (m, 2 H), 7.33 (d, .7-5.5 Hz, 1 H), 7.47 (d, .7=8.0 Hz, 1 H), 7.89 (d..7=7.5 Hz. 1 H), 8.26 (d. J=5.3 Hz. 1 H), 8.30 (s. 1 II)

Primer 14

Sintetizovanje 5-hloro-2-((l-ciklopropil-2-okso-lH-imidazo|4,5-c]piridin-3(2H)-i])metiI)-l-(4-fluorobutil)-lH-indol-3-karboksamida P54

Korak 1: Sintetizovanje metil 5-hloro-l-(4-fluorobutil)-2-(hidroksimetil)-lH-indol-3-karboksilata 54-1

Metil 5-hloro-l-(4-tluorobutil)-2-(hidroksimetil)-llI-indol-3-karboksilat54-1se sintetizuje sledeći postupak korišćen za sintetizovanje18-6(tj koraci 3-5), počevši od metil 5-hloro-2-metil-lH-indol-3-karboksilata (pripremljeno kako je opisano u Angevv. Chem. 2008, 47. 7230-7233) umesto18-2,i l-bromo-4-fluorobutana umesto l-bromo-3-metilbutana.

Korak 2

Željeni produktP54se sintetizuje sledeći korake izvestene za sintetizovanjeP14,počevši od54-1umesto 18-6. m/z = 456 (M+H)<+>; 'H NMR (400 MHz, DMSO-t/6) 5 ppm 0.82 - 0.94 (m, 2 H) 1.01 - 1.11 (m.2 H) 1.20- 1.33 (m, 2 H) 1.48- 1.64 (m, 2 H) 2.92 - 3.01 (m, 1 H) 4.26 (s, 3 II) 4.39 (t, .7=6.00 Hz, 1 H) 5.63 (s, 2 H) 7.23 - 7.28 (m. 2 H) 7.57 (d, .7=8.78 Hz, 1 H) 7.86 (d, .7=2.01 Hz, 3 H) 8.21 (d, .7=5.27 Hz, 1 H) 8.39 (s. 1 H)

Primer 15

Karakteri sanje jedinjenja 1-19 i P20-P81 i test za RSV inhibitornu aktivnost su prikazani u tabelama 1-3.

Primer16

Derivati P82-P105 se pripreme prema postupcima opisanima iznad i/ili u kombinaciji sa postupcima kako je poznato u struci ( Tabela 4).

Opšti eksperimentalni detalji

HPLC-MS analiza se uradi koristeći bilo koji od sledećih postupaka:

Postupak 1:

HPLC merenje se izvede koristeći Agilent 1100 modul koji obuhvata pumpu, detektor sa nizom dioda (DAD) (koriŠćena talasna dužina 220 nm), grejač kolone i kolonu kako je specifikovano ispod. Tok iz kolone sc razdeli do Agilent MSD Serics G1946C i G1956A. MS detektor se konfiguriše sa API-ES (elektrosprej jonizovanje pod atmosferskim pritiskom). Maseni spektri se dobiju skenirajući od 100 do 1000. Napon kapilarne igle je 2500 V za mod pozitivnog jonizovanja i 3000 V za mod negativnog jonizovanja. Fragmentacioni napon je 50 V. Temperatura gasa za sušenje se održava pri 350°C pri toku od 10 l/min. Reverznofazna HPLC se izvede na YMC-Pack ODS-AQ, 50x2.0 mm. 5 mm koloni sa brzinom toka od 0,8 ml/min. Koriste se dve mobilne faze (mobilna faza A: voda sa 0,1% TFA; mobilna faza B: acetonitril sa 0,05% TFA). Prvo, 100 % A se održava tokom 1 minuta. Zatim se primeni gradijent na 40% A i 60% B tokom 4 minuta i održava tokom 2,5 minuta. Koriste se tipične injekcione zapremine od 2 ml. Temperatura pećnice je 50°C. (MS polaritet: pozitivan)

Postupak 2:

HPLC merenje se izvede koristeći Agilent 1100 modul koji obuhvata pumpu, detektor sa nizom dioda (DAD) (korišćena talasna dužina 220 nm), grejač kolone i kolonu kako je specifikovano ispod. Tok iz kolone se razdeli do Agilent MSD Series G1946C i G1956A. MS detektor se konfiguriše sa API-ES (elektrosprej jonizovanje pod atmosferskim pritiskom). Maseni spektri se dobiju skenirajući od 100 do 1000. Napon kapilarne igle je 2500 V za mod pozitivnog jonizovanja i 3000 V za mod negativnog jonizovanja. Fragmentacioni napon je 50 V. Temperatura gasa za sušenje se održava pri 350°C pri toku od 10 l/min. Reverznofazna HPLC se izvede na YMC-Pack ODS-AO\50x2.0 mm, 5mm koloni sa brzinom toka od 0,8 ml/min. Koriste se dve mobilne faze (mobilna faza A: voda sa 0.1 % TFA; mobilna faza B: acetonitril sa 0.05% TFA). Prvo, 90% A i 10% B se održava tokom 0,8 minuta. Zatim se primeni gradijent na 20% A i 80% B u 3,7 minuta i održava tokom 3 minuta. Koriste se tipične injekcione zapremine od 2 ml. Temperatura pećnice je 50°C. (MS polaritet: pozitivan)

Postupak 3:

Kolona: XTerra MS Cl8 2.5u, 4.6 x 50 mm. mobilna faza A: lOmM NILOOCH + 0.1% HCOOH u H2O, mobilna faza B: MeOH radeći pri temperaturi kolone od 50°C. koristeći brzinu toka od 1,5 mL/min. Uslovi gradijenta: t = 0 min: 65% A. 35% B; t = 3.5 min, 5% A. 95% B; t = 5.5 min, 5% A. 95% B; t - 5,6 min: 65% A, 35% B; t = 7 min. 65% A, 35% B.

Postupak 4:

Kolona: SunFire C18 3,5u 4,6xl00mm, mobilna faza A: lOmM NH4OOCII + 0,1% HCOOH u IbO, mobilna faza B: MeOH radeći pri temperaturi kolone od 50°C, koristeći brzinu toka od l ,5 mL/min. Uslovi gradijenta: t = 0 min: 65% A. 35% B: t - 7 min. 5% A, 95% B;l- 9,6 min, 5% A, 95% B; t = 9,8 min: 65% A. 35% B; t = 12 min. 65% A, 35% B. NMR spektri se snime na Bruker Avance 400 spektrometru, radeći pri 400 MHz za 'H. Hemijski pomaci su dani u ppm i a,/vrednost u I Iz. Multiplicitet je naveden koristeći sledeće skraćenice: d za dublet, t za triplet, m za multiplet, itd. Tankoslojna hromatografija (TLC) se izvede na 5x10 cm aluminijumskim pločama obloženima sa Silicagel 60 F2M(Merck KGaA).

Antiviralna aktivnost

Crne mikrotitarske pločice sa 96 udubina i prozirnim dnom (Corning. Amsterdam. Nizozemska) se napune u duplikatu koristeći prilagođeni robotski sistem sa serijskim 4-verostrukim razblaženj ima jedinjenja u konačnoj zapremini od 50 ul medijuma za kulturu [RPMI tnedijum bez fenol crvenog. 10% FBS. 0,04% gentamicina (50 mg/ml) i 0,5% DMSO]. Zatim se doda 100 suspenzije HeLa ćelija (5 x IO<4>ćelija/ml) u medijumu za kulturu u svaku udubinu, nakon čega sledi dodavanje 50 ul rgRSV224 (MOI = 0,02) virusa u medijumu za kulturu koristeći multidrop dispenzer (Thermo Scientific. Erembodegem. Belgija). rgRSV224 virus je veŠtaČki virus koji uključuje dodatni GFP gen (Haliak et al. 2000) i licenciran je od NIFI (Bethesda. MD. SAD). Medijum. virusom i lažno inficirane kontrole se uključe u svaki test. Ćelije sc inkubiraju pri 37°C u atmosferi sa 5%C02. Tri dana nakon izlaganja virusu, viralna replikacija se kvantifikuje merenjem GFP ekspresije u ćelijama sa MSM laserskim mikroskopom (Tibotec, Beerse, Belgija). EC>o se definiše kao 50%o inhibitorne koncentracije za GFP ekspresiju. Paralelno, jedinjenja se inkubiraju tokom tri dana u setu belih mikrotitarskih pločica sa 96 udubina (Corning), te se odredi citotoksičnost jedinjenja u HeLa ćelijama mcrenjem ATP sadržine ćelija koristeći ATPlite komplet (PerkinElmer. Zaventem, Belgija) prema uputstvima proizvođača. CCso se definiše kao 50% koncentracije za citotoksičnost.

Reference

Hallak LK., Spillmann D, Collins PL, Pecples ME. Glycosaminoglycan sulfat ion requirements for rcspiratory syncytial virus infeetion. J. Virol. 740. 10508-10513 (2000).

Claims (24)

1. Jedinjenje formule (I), ><V-oksid, adiciona so. kvaterni amin, kompleks metala, ili stereohemijski izomerna forma od toga: naznačeni time što svaki X nezavisno je C ili N; Ri je odabran iz grupe od H, halogen, G-G> alkoksi, CF3i OCF3; Rije odabran iz grupe koja sc sastoji od H, halogcn. G-G alkil. C3-C7cikloalkil, G-G alkoksi i CO(R7); Rije -(CRgRo)n-R-io; R4je odabran iz grupe koja se sastoji od H, G-Go alkil. G-G cikloalkil. G-Goalkenil. S02-R<g>, CH2CF3. SO2CH3ili 4- do 6-članog zasićenog prstena koji sadrži atom kiseonika; R5je prisutan gde X jc C i odabran je iz grupe koja se sastoji od H, G-G, alkil, C3-C7 cikloalkil. G-G, alkoksi, CO(R7), CF3i halogen; R5je odsutan gde X je N; R7je odabran iz grupe koja se sastoji od OH, 0(G-G> alkil), NH2, NHS02N(G-Galkil)2. NHSO2NHCH3. NHS02(G-G, alkil). NHS02(G-G cikloalkil) i N(G-G>-alkil)2, NRsRi), NR9R10: n je ceo broj od 2 do 6; R8i Ry su svaki nezavisno odabrani između H. G-Go alkil, G^-Gcikloalkil ili Rki R<> uzeti zajedno formiraju 4- do 6-člani alifatski prsten koji opcionalno sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih iz grupe od N, S, O; Rio je odabran iz grupe koja se sastoji od I I. G-G alkil. OH, CN. F, CF2H. CF3, C(=NOH)NH2. CONRsRy, COORs, CONR8S02R9. CON(R8)S02N(RsR9), NRaR'j. NRgCOORt), OCOR8, NR8S02R9. S02NR8R9, SOaRji ili 4- do 6-članog zasićenog prstena koji sadrži atom kiseonika.

2.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1. naznačeno time stoje R4odabran iz grupe koja sc sastoji od H, G-Go alkil, C3-C7 cikloalkil. CVGo alkenil, S02-Rs, ili 4- do 6-članog zasićenog prstena koji sadrži atom kiseonika.

3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2 naznačeno time šio je Ri odabran iz grupe koja se sastoji od H, halogen.

4. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što je Riuparapoziciji prema N-R3odabran iz grupe koja se sastoji od H. halogen, i svi drugi Ri su H.

5. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva naznačeno lime što jc Ri odabran iz grupe koja se sastoji od bromo i hloro.

6. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahleva. naznačeno time šio je R2odabran iz grupe koja se sastoji od H. halogen i CO(R?).

7. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time stoje R2odabran iz grupe koja se sastoji od H, I i CONH2.

8. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R3obuhvata -(CRsR<>)nlanac u čemu R« i R<y>su H i n je 2-4.

9. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva. naznačeno time što je Rio odabran iz grupe koja sc sastoji od F, CF3. OH, SO2R8i CN. sa Rs koji je poželjno metil.

10. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva. naznačeno time što Raje C3-C7 cikloalkil, poželjno ciklopropil ili CH2CF3.

11. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što Raje izopropil.

12. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što Raje oksetan-3-il.

13. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što X u para poziciji prema N-Ri je C i R5na tome X je F.

14. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što jedan X je N i drugi X-evi su C, N je poželjno uparapoziciji prema N-R4.

15. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva. naznačenolime što najviše jedan R5 je odabran iz grupe koja se sastoji od G-C7, alkil. G-CValkoksi i halogen. i drugi R5su H.

16. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačenolime što svi R5su H.

17. Jedinjenje kako je zahtevano u patentnom zahtevu 1 naznačeno time što jedinjenje jc ili N-oksid, adiciona so, kvaterni amin ili kompleks metala od toga.

18. Jedinjenje kako je zahtevano u patentnom zahtevu 17 naznačeno time što jedinjenje je

19.Jedinjenje kako je zahtevano u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 18 naznačeno time što je za korišćenje kao lek.

20. Farmaceutska kompozicija naznačena time što obuhvata farmaceutski prihvatljiv nosač i kao aktivni sastojak terapijski delotvornu količinu jedinjenje kako je zahtevano u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 18.

21. Proces za pripremu farmaceutske kompozicije kako je zahtevano u patentnom zahtevu 20, naznačen time Što pomenuti proces obuhvata blisko mešanje farmaceutski prihvatljivog nosača sa terapijski delotvornom količinom jedinjenja kako je zahtevano u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 18.

22. Jedinjenje kako je zahtevano u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 18 naznačeno time Što za korišćenje kao medikament za inhibisanje RSV replikacije.

23. Proces za pripremu jedinjenja kako je zahtevano u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 16, naznačen time što pomenuti proces obuhvata sprezanje jedinjenja odabranog iz grupe koja se sastoji od Il-a, Il-b i II-c sa jedinjenjem III, čime nastaju derivati formule (I) sa svim supstituentima R i X koji imaju značenje u skladu sa patentnim zahtevom 1.

24.Korišćenje jedinjenja kako je zahtevano u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 18 naznačeno time što je za proizvodnju medikamenta za inhibisanje RSV replikacije.