RS51198B

RS51198B - Stabilni polimorf n-(3-etinilfenilamino)-6,7-bis(2- metoksietoksi)-4-kvinazolinamin hidrohlorida, postupci proizvodnje i njegova farmaceutska upotreba

Info

Publication number: RS51198B
Application number: YUP-342/02A
Authority: RS
Inventors: Richard D. Connell; James D. Moyer; Michael J. Morin; Shama M. Kajiji; Barbara A. Foster; Karen J. Ferrante; Timothy Norris; Jeffrey W. Raggon; Sandra L. Silberman
Original assignee: Osi Pharmaceuticals Inc.
Priority date: 1999-11-11
Filing date: 2000-11-09
Publication date: 2010-12-31
Also published as: CA2389333C; AU784243B2; DK1233948T3; IS2612B; EP2292233A3; EP2168581A3; EP1233948B1; ATE420645T1; KR20020063889A; KR100769264B1; CA2632556C; WO2001034574A1; AU1762101A; EP3100730A1; MA25570A1; CA2389333A1; CL2010000616A1; IL149222A0; CZ303897B6; CN100351241C

Abstract

Farmaceutski preparat prilagođen za oralnu primenu u čvrstom stanju koji sadrži polimorfni kristalni oblik hidrohloridne soli N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamin, koji je označen kao polimorf B a koji pokazuje profil difrakcije X zraka na prahu koji ima karakteristične maksimume izražene u stepenima 2-teta na vrednostima 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 i 26,91, a koji ne sadrži polimorf A, te farmaceutski prihvatljiv nosilac.Prijava sadrži još 24 patentna zahteva.

Description

Oblast pronalaska

Ova prijava traži prioritet od U.S. privremene prijave br. 60/206,420, podnete 23. maja 2000., U.S. privremene prijave br 60/193,191. podnete 30. marta, 2000. i U.S. privremene prijave br. 60/164,907, podnete 11. novembra, 1999.

Stanje tehnike

N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamin, bilo u obliku hidrohlorida ili mezilata, ili u anhidrovanom i hidratnom obliku, koristan je u tretmanu hiperproliferativnih poremećaja kod sisara, kao što su kanceri.

U.S. patent br. 5,747,498 publikovan 5 maja 1998., koji je ovde inkorporiran referencom u celini, odnosi se u primeru 20 na [6,7-bis(2-metoksietoksi)-kvinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)amin hidrohlorid, koji patent obelodanjuje kao inhibitor erbB porodice onkogenih i protoonkogenih tirozin protein kinaza,

kao što je epidermalni receptor faktora rasta (EGFR) i prema tome je koristan za tretman proliferativnih poremećaja, kao što su kanceri kod ljudi.

Mezilatni oblik opisan u PCT internacionalnoj publikaciji br. WO 99/55683 (PCT/IB99/00612, podnetoj 8 aprila 1999.) čije je otkriće u celini ovde inkorporirano referencom, i koji je pretent na običnog štitioca i pokazan u formuli 1 niže:

koristan je u tretmanu proliferativnih poremećaja i još je poželjniji sa parenteralnim metodima davanja u poređenju sa hidrohloridnim jedinjenjem, tj., sa većom efektivnošću u rastvoru.

Mezilatna jedinjenja su rastvorljivija u vodenim preparatima od hidrohloridnog jedinjenja, i prema tome, mezilatna jedinjenja se lako daju parenteralnim metodima davanja. Međutim hidrohloridno jedinjenje je preferirano u odnosu na davanje u čvrstom obliku kao što je u tabletama i oralnim davanjem.

Sadržaj pronalaska

Predmetni pronalazak odnosi se na farmaceutski preparat prilagođen za oralnu primenu u čvrstom stanju koji sadrži polimorfni kristalni oblik hidrohloridne soli N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamin, koji je označen kao polimorf B a koji pokazuje profil difrakcije X zraka na prahu koji ima karakteristične maksimume izražene u stepenima 2-teta na vrednostima 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 i 26,91, a koji ne sadrži polimorf A, te farmaceutski prihvatljiv nosilac.

Opis slika

Slika1. Kriva difrakcije X-zraka praha za polimorf A hidrohlorida, termodinamički manje stabilnog oblika, iznad većeg raspona da pokaže prve pikove.

Slika 2.Kriva difrakcije X-zraka praha za polimorf A hidrohlorida, termodinamički manje stabilnog oblika, iznad kraćeg raspona da pokaže više detalja.

Slika3. Kriva difrakcije X-zraka praha za polimorf B hidrohlorida, termodinamički više stabilnog oblika, iznad većeg raspona da pokaže prve pikove.

Slika4. Kriva difrakcije X-zraka praha za polimorf B hidrohlorida, termodinamički više stabilnog oblika, iznad kraćeg raspona da pokaže više detalja.

Detaljan opis pronalaska

Obelodanjen je kristalni polimorf hidrohloridne soli N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamina označen kao polimorf B koji pokazuje krivu difrakcije X-zraka praha koja ima karakteristične pikove izražene u stepenima 2-teta na približno 6.26, 12.48, 13.39, 16.96, 20.20, 21.10, 22.98, 24.46, 25.14 i 26.91 koji je potpuno bez polimorfa označenog kao polimorf A. Polimorf je takođe okarakterisan krivom difrakcije X-zraka praha prikazanom na slici 3.

Polimorf označen kao polimorf B može biti potpuno čist oblik, u odnosu na polimorf A.

Takođe je obelodanjen preparat koji sadrži kristalni polimorf hidrohloridne soli N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamina koji pokazuje krivu difrakcije X-zraka praha koja ima karakteristične pikove izražene u stepenima 2-teta na približno 6.26, 12.48, 13.39, 16.96, 20.20, 21.10, 22.98, 24.46, 25.14 i 26.91. Hidrohloridna so N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamina takođe pokazuje krivu difrakcije X-zraka praha koja ima karakteristične pikove izražene u stepenima 2-teta približnih vrednostima prikazanim u tabeli 3 ili tabeli 4 niže. I N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamin hidrohlorid u obliku polimorfa B može biti okarakterisan krivom difrakcije X-zraka praha prikazanom na slici 3.

Takođe je obelodanjen preparat koji sadrži kristalni polimorf hidrohloridne soli N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamina označen kao polimorf B koji pokazuje krivu difrakcije X-zraka praha koja ima karakteristične pikove izražene u stepenima 2-teta na približno 6.26, 12.48, 13.39, 16.96, 20.20, 21.10, 22.98, 24.46, 25.14 i 26.91 u težinskim % polimorfa B u odnosu na polimorf A koji je najmanje 70%. Ovaj preparat može sadržati najmanje 75% polimorfa B, težinski; najmanje 80% polimorfa B, težinski; najmanje 85% polimorfa B težinski; najmanje 90% polimorfa B težinski; najmanje 95% polimorfa B težinski; najmanje 97% polimorfa B težinski; najmanje 98% polimorfa B težinski ili najmanje 99% polimorfa B težinski u odnosu na polimorf A.

Dalje je obelodanjen proces za produkovanje polimorfa B od hidrohloridne soli N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamina putem rekristalizacije N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamin hidrohlorida u rastvaraču koji sadrži alkohol i vodu.

U procesu, rekristalizacija može sadržati korake:

a) zagrevanja do refluksa alkohola, vode i hidrohloridne soli N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamina tako da se

oformi rastvor; i

b) hlađenja rastvora na između oko 65 i 70 °C;

c) Izbistravanja rastvora; i

d) taloženja polimorfa B daljim hlađenjem izbistrenog rastvora

U procesu N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamin hidrohlorid je

pripremljen koracima:

sparivanja jedinjenja formule 6

sa jedinjenjem formule 4 Jedinjenje formule 6 je pripremljeno reagovanjem jedinjenja formule 5

u suspenziji alkalnog metala i rastvarača uz zagrevanje.

Jedinjenje formule 4 je pripremljeno hlorinacijom jedinjenja formule 3

Takođe je obelodanjen farmaceutski preparat za tretman hiperproliferativnih poremećaja kod sisara koji u potpunosti sadrži terapeutski efektivnu količinu polimorfa B i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Farmaceutski preparat je prilagođen za oralno davanje. On može biti u obliku tablete.

Takođe je obelodanjen farmaceutski preparat za upotrebu u tretiranju hiperproliferativnog poremećaja kod sisara koji sadrži terapeutski efektivnu količinu polimorfa

B.

Upotreba može biti za tretman kancera odabranog od kancera mozga, skvamoznih ćelija, bešike, želuca, pankreasa, dojke, glave, vrata, ezofagusa, prostate, kolorektuma, pluća, renalnog, bubrega, jajnika, ginekološkog i tiroidnog kancera.

Upotreba može takođe biti za tretman kancera odabranog od kancera pluća ne-malih ćelija (NSCLC), refraktornog ovarijalnog kancera, kancera glave i vrata, kolorektalnog kancera i renalnog kancera.

U upotrebi, terapeutski efektivna količina može biti od oko 0.001 do oko 100 mg/kg/dan, ili od oko 35 mg/kg/dan.

U upotrebi, terapeutski efektivna količina može takođe biti od oko 1 do oko 7000 mg/dan; od oko 5 do oko 2500 mg/dan; od oko 5 do oko 200 mg/dan; ili od oko 25 do oko 200 mg/dan.

Dalje je obelodanjena upotreba za tretman hiperproliferativnog poremećaja kod sisara, gde se terapeutski efektivna količina polimorfa B daje pomenutom sisaru u kombinaciji sa anti-tumor agensom odabranim iz grupe koja se sastoji od mitotičkih inhibitora alkilirajućih agensa, anti-metabolita, unakrsnih antibiotika, inhibitora faktora rasta, inhibitora ćelijskog ciklusa, enzima, inhibitora topoizomeraze, modifikatora biološkog odgovora, anti-hormona i anti-androgena.

Dalje je otkriven metod pravljenja preparata koji sadrži kristalni polimorf hidrohloridne soli N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamina označenog kao polimorf B koji pokazuje krivu difrakcije X-zraka praha koja ima karakteristične pikove izražene u stepenima 2-teta na približno 6.26, 12.48, 13.39, 16.96, 20.20, 21.10, 22.98, 24.46, 25.14 i 26.91, koji sadrži mešanje kristalnog polimorfa označenog kao polimorf B sa nosačem.

Nosač može biti farmaceutski prihvatljiv nosač.

Takođe je obelodanjen metod pripremanja polimorfa B N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamin hidrohlorida koji sadrži korak rekristalizacije N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamin hidrohlorida u rastvaraču koji sadrži alkohol.

U metodu rastvarač može dalje sadržati vodu.

U metodu N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamin hidrohlorid je pripremljen sparivanjem jedinjenja formule 6

sa jedinjenjem formule 4 U metodu, jedinjenje formule 6 je pripremljeno reagovanjem jedinjenja formule 5

u suspenziji alkalnog metala i rastvarača i uz zagrevanje.

U metodu, jedinjenje formule 4 pripremljeno je hlorinacijom jedinjenja formule 3

Dalje je obelodanjen metod produkcije polimorfa B, iz zahteva 1, koji sadrži korake:

a) supstitucione hlorinacije polaznog jedinjenja kvinazolinamina iz formule 3

koje ima hidroksilnu grupu, da se obezbedi jedinjenje formule 4 njegovim reagovanjem u rastvaračkoj mešavini tionil hlorida, metilen hlorida i dimetilformamida, b) pripremanjem jedinjenja formule 6 in situ od polaznog materijala jedinjenja formule 5 reagovanjem ovog poslednjeg u suspenziji alkalnog metala i rastvarača i uz zagrevanje; c) reagovanjem jedinjenja formule 6 in situ sa jedinjenjem formule 4 gde jedinjenje formule 6 zamenjuje hlorin u jedinjenju formule 4 da se dobije N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamin hidrohlorid; d) rekristalizovanjem u polimorf oblika B N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamin hidrohlorida u alkoholu.

U ovom metodu, supstituciona hlorinacija može biti suzbijena u prisustvu vodenog natrijum hidroksida; vodenog natrijum bikarbonata; vodenog kalijum hidroksida; vodenog kalijum bikarbonata; vodenog kalijum karbonata; vodenog natrijum karbonata ili njegove mešavine.

Dalje je još obelodanjen metod za produkciju polimorfa B hidrohloridne soli N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamina rekristalizacijom koja sadrži korake: a) zagrevanja do refluksa alkohola, vode i hidrohloridne soli N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-44<vinazolinamina tako da se formira rastvor; b) hlađenja rastvora na između oko 65 i 70°C;

c) izbistravanja rastvora; i

d) taloženja polimorfa B putem daljeg hlađenja izbistrenog rastvora.

Dalje je obelodanjen farmaceutski preparat za upotrebu u indukovanju diferencijacije tumorskih ćelija u tumoru, koji sadrži kontaktiranje ćelija sa efektivnom količinom bilo kog polimorfa B.

Takođe je obelodanjena upotreba za tretman NSCLC (kancera pluća ne malih ćelija), pedijatrijskih malignosti, cervikalnih i drugih tumora uzrokovanih ili podstaknutih sa humanim papiloma virusom (HPV), melanoma, Barrett-ovog ezofagusa (pre-maligni sindrom), adrenalnih i kožnih kancera i auto imunih, neoplastičnih kutanih bolesti i aterosklerozisa kod sisara, koji sadrži davanje pomenutom sisaru terapeutski efektivne količine farmaceutskog preparata koji sadrži polimorf B.

Tretman može dalje sadržati paliativnu ili terapiju sa neo-pomoćnim sredstvom/pomoćno sredstvo monoterapiju; ili sadrži faktor blokiranja epidermalnih receptora rasta (EGFR).

Farmaceutski preparat može takođe biti upotrebljen u tretmanu tumora koji eksprimiraju EGFRvlll.

Dalje upotreba može sadržati kombinaciju sa bilo kojom od hemoterapija i imunoterapija; ili tretman sa jednim ili oba anti-EGFR i anti-EGF antitela; ili davanje pomenutom sisaru člana grupe koja se sastoji od inhibitora MMP (matriks-metalo-proteinaza), VEGFR (receptor faktora vaskularnog endotelijalnog rasta), farnezil transferazu, CTLA4(antigen 4 citotoksičnan za T-limfocite), i erbB2, MAb za VEGFr, rhuMAb-VEGF, erbB2 MAb i avb3 MAb.

Upotrebljena farmaceutska jedinjenja mogu biti senzibilizatori zračenja u tretmanu kancera ili u kombinaciji sa anti-hormonalnim terapijama, ili za inhibiciju rasta tumora kod ljudi sa propisanim tretmanom zračenja.

Dalje je otkriven farmaceutski preparat za upotrebu u hemoprevenciji bazalnih ili skvamoznih karcinoma ćelija kože u područjima izloženim suncu ili kod osoba koje su pod visokim rizikom za pomenuti karcinom, pomenuta upotreba sadrži davanje pomenutim osobama terapeutski efektivne količine farmaceutskog jedinjenja koje sadrži polimorf B.

Takođe je obelodanjen metod indukovanja diferencijacije tumorskih ćelija u tumoru koji sadrži kontaktiranje ćelija sa efektivnom količinom polimorfa B.

U skladu s tim objekt predmetnog pronalaska je da obezbedi metod za produkovanje hidrohloridne soli N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamina u obliku HCI (formula 2):

čineći ga tako pogodnijim za tabletu i za oralno davanje i koji se sastoji od stabilnog polimorfnog oblika (polimorfni oblik B) kao i jedinjenja u takvom polimorfnom B obliku u čistom obliku.

Objekt predmetnog pronalaska je da obezbedi takav stabilan polimorf B u farmaceutskom preparatu za oralno davanje.

Stabilnost hidrohloridnog jedinjenja je od interesa za njegovu upotrebu u tretmanu pacijenata pošto će variranje uticati na efektivne nivoe doziranja i davanje. Otkriveno je da hidrohlorid N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamina postoji u dva polimorfna oblika, polimorfima A i B. To je suprotno sa mezilatnim jedinjenjima koja postoje u tri polimorfna oblika (mezilatni polimorfi A, B i C). Pronađeno je da je polimorf B hidrohlorida termodinamički najstabilniji i željeni oblik predmetnog pronalaska sadrži jedinjenje polimorfa B u potpunosti čistom polimorfnom obliku B i farmaceutske preparate od potpuno čistog oblika polimorfa B, posebno u obliku tableta i metod selektivne produkcije jedinjenja.

Jedinjenje hidrohlorida obelodanjeno u U.S. patentu br. 5,747,498 u stvari sadrži mešavinu polimorfa A i B, koja, zbog delimično redukovane stabilnosti (tj., zbog komponente polimorfa A) nije mnogo poželjnija za tabletni oblik od oblika mezilatnih soli.

Predmetno rešenje se posebno odnosi na metode produkovanja hidrohloridnog jedinjenja N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamina i za produkovanje stabilnog oblika B u visokom prinosu. Otkriveno je da mezilatna so N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamina postoji u najmanje tri polimorfna oblika koji su označeni A, B i C, sa rastućom stabilnosti i sa različitim krivama difrakcije X-zraka praha. Krive difrakcije X-zraka praha za oblike hidrohloridnog polimorfa A (Aii A2) i B (Bii B2prikazane su na slikama 1-4 kako sledi, grafikoni slika 1 i 3 su u većem rasponu da potpuno pokažu prve pikove za A i B, respektivno, i grafikoni slika 2 i 4 su u kraćem rasponu da pokažu više ukupnih detalja za A i B, respektivno.

Podaci koji su sadržani u gornjim slikama difrakcije X-zraka slika 1-4 su dati u sledećim tabelama 1-4:

Mora se shvatiti daje kriva difrakcije X-zraka praha samo jedan od mnogo načina da se okarakteriše raspored atoma koje sadrži jedinjenje N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazoiinaminhidrohlorid, i da mogu biti upotrebljeni drugi metodi, dobro poznati u praksi, npr., difrakcija X-zraka pojedinačnog kristala, da se u uzorku identifikuje preparat ili druge preparacije prisustva polimorfa B soli hidrohlorida N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazoiinamina.

Predmetno rešenje odnosi se na jedinjenje koje je polimorf B soli hidrohlorida N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamina koje pokazuje krivu difrakcije X-zraka praha koja ima karakteristične pikove izražene u stepenima 2-teta na približno 6.26, 12.48, 13.39, 16.96, 20.20, 21.10, 22.98, 24.46, 25.14 i 26.91. Ovaj pronalazak takođe se odnosi na polimorf soli hidrohlorida N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamina koji pokazuje krivu difrakcije X-zraka praha koja ima karakteristične pikove izražene u stepenima 2-teta približnih vrednosti onima pokazanim u tabeli 4 gore.

Ovo rešenje takođe se odnosi na jedinjenje koje je polimorf A soli hidrohlorida N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamina koje pokazuje krivu difrakcije X-zraka praha koja ima karakteristične pikove izražene u stepenima 2-teta na približno 5.58, 9.84, 11.25, 18.86, 22.70, 23.50, 24.18, 24.59, 25.40 i 29.24. Ovo prešenje takođe se odnosi na polimorf soli hidrohlorida N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamina koji pokazuje krivu difrakcije X-zraka praha koja ima karakteristične pikove izražene u stepenima 2-teta približnih vrednosti onima pokazanim u tabeli 2 gore.

Metod produkcije

Polimorf B u potpuno čistom obiiku N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamin hidrohlorida (jedinjenje formule 1) je pripremljen u skladu sa metodom predmetnog pronalaska, koracima:

1) supstitucione hlorinacije polaznog kvinazolinamin jedinjenja (formula 3):

koji ima hidroksilnu grupu, kao što je putem njegovog reagovanja u rastvaračkoj mešavini tionil hlorida, metilen hlorida i dimetilformamida i konačno prekidanjem reakcije sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida ili natrijum bikarbonata. Jedinjenje formule 4:

je produkovano u visokom prinosu zamenom hidroksilne grupe sa hlorinom;

2) pripremanjem jedinjenja formule 6:

od polaznog materijala formule 5: reagovanjem ove poslednje u suspenziji NaOH (ili KOH, ili kombinacije) u toluenu uz zagrevanje; 3) reagovanjem jedinjenja formule 6 sa jedinjenjem formule 4 koraka 1 gde jedinjenje formule 6 zamenjuje hlor da bi dalo N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazoiinamin hidrohlorid (jedinjenje formule 2) sa 97% prinosa. 4) Rekristalizacijom jedinjenja formule 2 (koje sadrži i polimorf A i polimorf B) u stabilniji polimorf B u rastvaraču koji sadrži alkohol (npr., 2B-etanol) i vodu, generalno u višem prinosu, npr., oko 85%.

Shodno tome, predmetno rešenje odnosi se na metod pripremanja polimorfa B N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-44<vinazolinamin hidrohlorida koji sadrži rekristalivaciju N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamin hidrohlorida u rastvaraču koji sadrži alkohol i vodu. U jednom obliku metod sadrži korake zagrevanja do refluksa alkohola, vode i hidrohloridne soli N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamina tako da se formira rastvor; hlađenje rastvora do između oko 65 i 70 °C; izbistrivanja rastvora; i taloženja polimorfa B daljim hlađenjem izbistrenog rastvora. U jednom obliku, alkohol je etanol. U poželjnom obliku, odnos etanola prema vodi je oko 4:1. Treba da se očekuje da su drugi niži alkoholi, npr., CVC4alkoholi takođe pogodni za rekristalizaciju polimorfa B uz doterivanje odnosa alkohol voda po potrebi. U drugom poželjnom obliku jedinjenje koje treba da se rekristalizuje je prisutno u količini koja se odnosi prema ukupnoj zapremini rastvarača u težinskom odnosu od oko 0.05. U jednom obliku N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamin hidrohlorid je pripremljen sparivanjem jedinjenja formule 6 sa jedinjenjem formule 4. U drugom obliku, jedinjenje formule 6 je pripremljeno reagovanjem jedinjenja formule 5 u suspenziji alkalnog metala i rastvarača, uz zagrevanje.

U jednom obliku, jedinjenje formule 4 je pripremljeno hlorinacijom jedinjenja formule 3 reagovanjem ovog poslednjeg u rastvaračkoj mešavini tionil hlorida, metilen hlorida i dimetilformamida i zatim prekidanjem reakcije sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Alternativno, vodeni rastvor natrijum bikarbonata može biti supstituisan sa rastvorom natrijum hidroksida.

Ovo rešenje odnosi se na polimorf B* hidrohloridne soli N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamina pripremljen gornjim metodima. U jednom obliku polimorf B je pripremljen korišćenjem polaznih materijala opisanih ovde. U poželjnom obliku polimorf B je pripremljen reagovanjem polaznih materijala opisanih ovde sa reagensima i uslovima u skladu sa metodima opisanim ovde u primerima koji slede.

Generalna sinteza

Pronađeno je da N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamin hidrohlorid postoji u dva posebna anhidridna polimorfna oblika A i B. Metod produkcije za različite polimorfe je sa komponentama koje razdvojeno reaguju u skladu sa sledećom shemom:

Upotrebe

Kao što je opisano u ranije spomenutom U.S. patentu br. 5,747,498 i PCT internacionalnoj publikaciji br. WO 99/55683, jedinjenja napravljena u skladu sa predmetnim pronalaskom korisna su u tretmanu hiperproliferativnih poremećaja kod sisara.

Termin "tretiranje" onako kako se koristi ovde, sem ako je drugačije naglašeno, znači reverziju, smanjenje, inhibiranje progresa ili sprečavanje poremećaja ili stanja na koja se termin odnosi, ili jedan ili više simptoma takvih poremećaja ili stanja. Termin "tretman", onako kako se koristi ovde, odnosi se na akt tretiranja, kao što je "tretiranje" definisano upravo gore.

"Abnormalni rast ćelija", onako kako se koristi ovde, odnosi se na rast ćelija koje je nezavistan od normalnih regulatornih mehanizama (tj., gubitka kontaktne inhibicije), uključujući abnormalni rast normalnih ćelija i rast abnormalnih ćelija. Ovo uključuje, ali nije ograničeno na, abnormalni rast: (1) tumorskih ćelija, i benignih i malignih, koje eksprimiraju aktivirani Ras onkogen; (2) tumorske ćelije, i benigne i maligne kod kojih je Ras protein aktiviran kao rezultat onkogene mutacije u drugom genu; (3) benigne i maligne ćelije drugih proliferativnih bolesti u kojima se odigrava aberantna Ras aktivacija. Primeri takvih proliferativnih benignih bolesti su psorijaza, benigna hipertrofija prostate, humani papiloma virus (HPV) i restenozis. "Abnormalni rast ćelija" onako kako se ovde koristi takođe se odnosi na i uključuje abnormalni rast ćelija, i benignih i malignih, koji nastaje iz aktivnosti enzima fernezil protein transferaze, protein kinaza, protein fosfataza, lipidnih kinaza, lipidnih fosfataza ili aktivnosti ili transkripcije faktora, ili ili unutarćelijskih ili ćelijskih receptor proteina.

[6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amin hidrohlorid, kao stabilni polimorf B je dodatno upotrebljen za tretman raznih dodatnih humanih tumora koji sadrže hiperproliferatibne ćelije koje su aktivirane putevima transdukcije signala stimulisanih sa EGFR, bilo putem prekomerne ekspresije (npr., zahvaljujući jednoj ili više izmenjenih transkripcija, izmenjenoj degradaciji mRNK ili amplifikaciji gena) samog EGFR proteina, drugog receptornog proteina sa EGFR može formirati aktivne heterodimere, ili jednim od veznika koji aktiviraju EGFR (npr., EGF, TGFa, amfiregulin, p-celulin, heparin-vezujući EGF, ili epiregulin) ili heterodimerizujući receptor, ili zahvaljujući delimičnoj zavisnosti od aktivnosti "normalnog" nivoa EGFR proteina, bilo aktiviranog sa izvanćelijskim veznikom, unutarćelijskim signalnim transdukcionim putevima i/ili genetičkim izmenama ili polimorfizmom koji rezultira supstitucijama amino kiseline koje produkuju povećanu ili veznik-nezavisnu aktivnost (npr., EGFRvlll, Archer G.E. i sar. (1999) Clinicai Cancer Research 5:2646-2652). Takvi tumori, uključujući i benigne i maligne, uključuju renalne (kao što su bubreg, karcinom renalne ćelije ili karcinom renalnog pelvisa), jetre, bubrega, bešike (posebno invazivni tumori), dojke (uključujući negativni estrogen receptor i pozitivne tumore i negativni progesteronski receptor i pozitivne tumore), gastrične, ezofagne (uključujući Barrett-ovu mukozu, karcinom skvamoznih ćelija i adenokarcinome), laringsa, jajnika, kolorektalne (posebno duboko inavazivne tumore), uključujući analne, prostate, pankreasa, pluća (posebno kancer pluća ne-malih ćelija (NSCLC) adenokarcinome, tumore velikih ćelija i karcinome skvamoznih ćelija, ali i reaktivne (skvamozne metaplazije i inflamatorne atipije) kao i prekancerozne (displazije i karcinome in situ) bronhijalne lezije vezane i sa NSCLC adenokarcinomima i karcinome skvamoznih ćelija), ginekološke, uključujući vulvalne, endometrijalne, uterusne (npr., sarkome), cervikalne, vaginalne, vulvalne, i kancere falopijalne cevi, tiroidne, hepatične karcinome, kancere kože, sarkome, tumore mozga uključujući glioblastome (uključujući glioblastom multiforme), astrocitome, švanome, endimone, meduloblastome, meningiome i pituitarne adenome i

različite druge tumore glave i vrata (posebno karcinome skvamoznih ćelija) i metastaze svih gore pomenutih.

[6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amin hidrohlorid, kao stabilni polimorf B je takođe upotrebljen za tretman raznih dodatnih humanih hiperplazijskih stanja koja sadrže hiperproliferirajuće ćelije koje su aktivirane putevima transdukcije signala sposobnih za stimulaciju sa EGFR, kao što su benigne hiperplazije kože (npr., psorijaza) ili prostate (npr., BPH), hronični pankreatitis ili reaktivna hiperplazija pankreasnog duktalnog epitelijuma, ili bubrežna bolest (uključujući proliferativni glomerulonefritis i renalne bolesti indukovane dijabetesom) kod sisara.

Sem toga farmaceutski preparati koji uključuju jedinjenja napravljena u skladu sa predmetnim pronalaskom obezbeđuju prevenciju implantacije blastocista kod sisara, preparat koji sadrži terapeutski efektivnu količinu N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamin hidrohlorida, poželjno u obliku polimorfa B, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amin hidrohlorid, kao stabilni polimorf B je takođe upotrebljen za tretman raznih dodatnih poremećaja u kojima su ćelije aktivirane putevima transdukcije signala stimulisanih sa EGFR, bilo putem prekomerne ekspresije (npr., zahvaljujući jednoj ili više izmenjenih transkripcija, izmenjenoj degradaciji mRNK ili amplifikaciji gena) samog EGFR proteina, drugog receptornog proteina sa kojim EGFR može formirati aktivne heterodimere, ili jednim od veznika koji aktiviraju EGFR (npr., EGF, TGFa, amfiregulin, p-celulin, heparin-vezujući EGF, ili epiregulin) ili heterodimerizujućeg receptora, ili zahvaljujući delimičnoj zavisnosti od aktivnosti "normalnog" nivoa EGFR proteina, bilo aktiviranog sa izvanćelijskim veznikom, unutarćelijskim signalnim transdukcionim putevima i/ili genetičkim izmenama ili polimorfizmom koji rezultira supstitucijama amino kiseline koje produkuju povećanu ili od veznik-nezavisnu aktivnost (npr., EGFRvlll, Archer G.E. i sar. (1999) Clinical Cancer Research 5.2646-2652). Takvi premećaji mogu uključiti one koji su neuralne, gliijalne, astrocitalne, hipotalamične i druge glandularne, makrofagalne, epitelijalne, stromalne ili blastocitne prirode u koje može biti uključena aberantna ili 'normalna' funkcija, ekspresija, aktivacija ili signaliranje preko EGFR. Takvi poremećaji mogu dalje uključiti modulaciju EGF (ili druge veznike koji aktiviraju EGFR ili heterodimerizujuće receptore) adipocita, lipogenezisa, resorpcije kosti, hipotalamičnog oslobađanja CRH, hepatične akumulacije masti, proliferacije T-ćelija, proliferacije tkiva kože ili proliferacije, zarastanje rana, policistične bolesti bubrega, epitelijalne proliferacije pluća ili diferencijacije (npr., vezane sa remodeliranjem asmatičnih puteva ili oporavka tkiva), inflamatornog artritisa (npr., reumatoidnog artritisa, sistemskog lupus eritematozis-vezanog artritisa, psorijatičnog artritisa) testikularne produkcije androgena, proliferacije timičnih epitelijalnih ćelija, preživljavanja ćelija, apoptozisa, NFkB aktivacije, proliferacije vaskularnih ćelija glatkih mišića, restenozisa ili sekrecije tečnosti pluća.

[6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amin hidrohlorid, kao stabilni polimorf B, takođe je upotrebljen za tretman raznih leukemija (hroničnih i akutnih) i limfoidnih malignosti (npr., limfocitnih limfoma), dijabetesa, dijabetičnih i drugih retinopatija, kao što su retinopatija ili prerano sazrevanje, makularna degeneracija vezana za godine, čvrsti tumori u detinjstvu, gliom, hemangiomi, melanomi, uključujući intraokularne ili uvealne melanome, Kaposi-eve sarkome, Hodgkin-ovu bolest, epidermalne kancere, kancere endokrinog sistema (npr., paratiroidne, adrenalnih žlezda), malog intestinuma kosti, uretera, penisa i uretera,

aterosklerozis, bolesti kože kao što su ekcem i skleroderma, gljivične mikoze, sarkomi mekih tkiva i neoplazma centralnog nervnog sistema (npr., primarnog limfoma CNS, tumora kičmenog stuba, stim glioma mozga ili pituitarnih adenoma).

Tretman bilo kog od hiperproliferativnih ili dodatnih poremećaja opisanih gore može biti primenjen kao monoterapija ili se može uključiti u dodatku na [6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amin hidrohlorid, kao stabilni polimorf B, primenom sa jednim ili više dodatnih lekova ili tretmana (npr., radioterapije, hemoradioterapije) koji su po prirodi anti-hiperproliferativne, anti-tumor ili antihiperplastične. Takav udruženi tretman može biti postignut na način istovremenog, sekvencijalnog, cikličnog ili razdvojenog doziranja pojedinačnih komponenti tretmana.

[6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amin hidrohlorid, kao stabilni polimorf B, tipično se koristi u dozi od 1-7000 mg/dan, poželjno 5-2500 mg/dan, najpoželjnije 5-200 mg/dan, za bilo koji od gornjih tretmana.

Dalje, u tretmanu mogu biti upotrebljeni N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamina hidrohlorid kao stabilni polimorf B, sa terapeutski efektivnom količinom gore spomenutih jedinjenja i farmaceutski prihvatljivim nosačem, u specifičnim stanjima NSCLC (kancer pluća ne malih ćelija), pedijatrijskih malignosti, cervikalnih i drugih tumora uzrokovanih ili podstaknutih sa humanim papiloma virusom (HPV), melanoma, Barrett-ovog ezofagusa (pre-maligni sindrom), i adrenalnih i kožnih kancera i kao i auto imunih i neoplastičnih kutanih bolesti kao što je mikozis fungoides kod sisara, kao i za hemoprevenciju bazalnih ili karcinoma skvamoznih ćelija kože, posebno u područjima izloženim suncu ili kod osoba za koje je poznato da su pod visokim rizikom za takve kancere. Sem toga, gore pomenuta jedinjenja su korisna u tretmanu aterosklerozisa sa epidermalnim faktorom rasta koji je uključen u hiperproliferaciju vaskularnih ćelija glatke muskulature odgovornih za aterosklerozne plake (G.E. Peoples i sar., Proc. Nat. Acad. Sci USA 92:6547-6551, 1995).

Jedinjenje predmetnog pronalaska je potentni inhibitor erbB porodice onkogenih i protoonkogenih protein tirozin kinaza kao što su receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR),erbB2, HER3,iliHER4i prema tome je prilagođeno za terapeutsku upotrebu kao antiproliferativni agens (npr., antikancer) kod sisara, posebno kod ljudi. Jedinjenje predmetnog pronalaska je takođe inhibitor angiogeneze i/ili vasukologeneze.

Jedinjenje predmetnog pronalaska može takođe biti korisno u tretmanu pojedinačnih poremećaja u kojima je uključena aberantna ekspresija interakcija veznik/receptor ili aktivacija događaja signaliranja vezana za razne protein tirozin kinaze. Takvi poremećaji mogu uključiti one neuronalne, glijalne, astrocitalne, hipotalamične, glandularne, makrofagalne, epitelijalne, stromalne ili blastocelične prirode u kojima su uključeni aberantna funkcija, ekspresija, aktivacija ili signaliranje erbB tirozin kinaze. Sem toga, jedinjenje predmetnog pronalaska može imati terapeutsku primenu u inflamatornim, angiogenim i imunološkim poremećajima uključujući i identifikovane kao i još uvek neindetifikovane tirozin kinaze koje su inhibirane sa jedinjenjima predmetnog pronalaska.

U dodatku na direktni treman gornjih bolesti sa jedinjenjem, upotreba tretmana u ovim i generalnim primenama može biti palijativna ili neo-pomoćna/pomoćna monoterapija, u blokiranju receptora faktora epidermalnog rasta (EGFR) i upotreba u tretmanu tumora koji eksprimiraju varijantni oblik EGFR poznat kao EGFRvlll kao što je opisano u naučnoj literaturi

(npr., DK Moscatello i sar., Cancer Res. 55:5536-5539, 1995), kao i u kombinaciji sa hemoterapijom i imunoterapijom. Kao što je dole opisano detaljnije, tretman je takođe mogućan i sa kombinacijama anti-EGFR i anti-EGF antitela ili sa kombinacijom inhibitora MMP (matriks-metalo-proteinaza), drugim tirozin kinazama uključujući VEGFR (receptor vaskularnog endotelijalnog faktora rasta), farnezil transferazom, CTLA4(citotoksični antigen 4 T-limfocita) i erbB2. Dalji tretmani uključuju MAb u odnosu na VEGFr i druga kancer-vezana antitela uključujući rhuMAb-VEGF (Genentech, faza III), erbB2 MAb dostupan kao Herceptin (Genentech, faza III), ili avb3 MAb dostupan kao Vitaxin (Applied Molecular Evolution/Medlmmune, faza II).

Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske preparate za tretiranja bilo kojeg od pomenutih poremećaja kod sisara koji sadrži terapeutski efektivnu količinu N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamina, u hidrohloridnom obliku polimorfa B i farmaceutski prihvatljivog nosača.

Kombinovana terapija

Aktivno jedinjenje može biti primenjeno kao sama terapija ili može uključiti jedan ili više drugih materijala i agensa za tretman kao što su obe kombinacije anti-EGFR i anti-EGF antitela ili sa kombinacijama inhibitora MMP (matriks-metalo-proteinaza), druge tirozin kinaze uključujući VEGFR (receptor faktora vaskularnog endotelijalnog rasta), farnezil transferazu, CTLA4(citotoksični antigen 4 T-limfocita) i erbB2, kao i MAb u odnosu na VEGFr i druga antitela vezna za kancer uključujući rhuMAb-VEGF, erbB2 MAb ili avb3.

Tako, aktivno jedinjenje može biti primenjeno sa jednom ili više drugih anti-tumor supstanci, na primer, onih odabranih od, na primer, mitotičkih inhibitora, na primer vinblastina; alkilirajućih agensa, na primer cis-platina, karboplatina i ciklofosfamida; anti-metabolita, na primer 5-fluorouracila, citozin arabinozida i hidroksiuree, ili, na primer jednog od preferiranih anti-metabolita otkrivenog u Evropskoj patentnoj prijavi br. 239362 kao što je N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oksikvinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-teonil)-L-glutaminska kiselina; inhibitori faktora rasta; inhibitori ćelijskig ciklusa; unakrsni antibiotici, na primer adriamicin i bleomicin; enzimi, na primer interferon; i anti-hormoni, na primer anti-estrogeni kao što su Nolvadex® (tamoksifen) ili, na primer anti-androgeni kao što je Casodex®

(4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroksi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilid).

U daljem obliku, jedinjenje pronalaska može biti davano u zajednici sa agensom(ima) anti-angiogenezisa kao što je MMP-2 (matriks-metaloproteinaza-2) inhibitor(i), MMP-9 (matriks-rnetaloproteinaza-9) inhibitor(i), i/ili COX-ll (ciklooksigenaza II) inhibitir(i) u upotrebi tretmana i ovde opisanim preparatima. Za kombinovane terapije i farmaceutske preparate ovde opisane, efektivna količina jedinjenja pronalaska i hemoterapeutika ili drugog agensa korisnog za inhibiranje abnormalnog rasta ćelija (npr., drugi antiproliferativni agens, anti-angiogeni, inhibitor transdukcije signala ili pojačivač imunog sistema) mogu biti određeni od strane onih koji imaju prosečno iskustvo u praksi, na osnovu efektivnih količina za ovde opisano jedinjenje i one poznate ili opisane za hemoterapeutik ili drugi agens. Formulacije i načini davanja za takve terapije i preparate mogu biti zasnovana na informacijama opisanim ovde za jedinjenja i terapije koje sadrže jedinjenje pronalaska kao sam aktivni agens i na osnovu informacije obezbeđene za hemoterapeutik ili drugi agens u kombinaciji sa njim.

Rešenje se takođe odnosi na produkciju jedinjenja upotrebljenih u metodu za tretman hiperproliferativnih poremećaja kod sisara koje sadrži davanje pomenutom sisaru terapeutski efektivne količine N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamin hidrohlorida kao polimorfa B u kombinaciji sa anti-tumorskim agensom odabranim iz grupe koja se sastoji od mitotičkih inhibitora, alkilirajućih agensa, anti-metabolita, unakrsnih antibiotika, inhibitora faktora rasta, inhibitora ćelijskog ciklusa, enzima, inhibitora topoizomeraze, modifikatora biološkog odgovora, anti-hormona i anti-androgena.

Jedinjenje je takođe korisno kao senzibilizator zračenja za tretman kancera i može biti kombinovano sa antihormonskim terapijama. Parametri pomoćnih radiacionih terapija su, na primer, sadržani u PCT/US99/10741, publikovanom 25 novembra 1999 u Internacionalnoj publikaciji br. VVO 99/60023, čije je otkriće je ovde uključeno referencom. Sa takvim načinom tretmana, na primer, za inhibiranje rasta tumora, radiaciona doza od 1-100 Gy je preferentno upotrebljena u sprezi sa najmanje 50 mg farmaceutskog jedinjenja, u poželjnom režimu doziranja od najmanje pet dana nedeljno tokom oko dve nedelje.

Tako, ovo rešenje se dalje odnosi na metod za inhibiranje abnormalnog rasta ćelija kod sisara, metod koji sadrži davanje sisaru količine jedinjenja pronalaska u kombinaciji sa radiacionom terapijom, gde je količina jedinjenja u kombinaciji sa radiacionom terapijom efektivna u inhibiranju abnormalnog rasta ćelija kod sisara. Tehnike za davanje radiacione terapije poznate su u praksi, i ove tehnike mogu biti upotrebljene u kombinovanoj terapiji opisanoj ovde.

Agensi anti-angiogeneze, kao što su MMP-2 (matriks-metaloproteinaza 2) inhibitori, MMP-9 (matriks-metaloproteinaza 9) inhibitori, i COX-ll (ciklooksigenaza II) inhibitori, mogu se upotrebiti u sprezi sa jedinjenjem pronalaska u metodima i farmaceutskim preparatima opisanim ovde. Primeri korisnih COX-ll inhibitora uključuju CELEBREX™ (alekoksib), valdekoksib i refekoksib. Primeri korisnih inhibitora matriks metaloproteinaza opisani su u VVO 96/33172 (publikovanom 24 oktobra, 1996), VVO 96/27583 (publikovan 7 marta, 1996), Evropskoj patentnoj prijavi br. 97304971.1 (podneta 8 jula, 1997), Evropskoj patentnoj prijavi br. 99308617.2 (podneta 29 oktobra, 1999), VVO 98/07697 (publikovanoj 26 februara, 1998), VVO 98/03516 (publikovanoj 29 januara, 1998), VVO 98/34918 (publikovanoj 13 avgusta, 1998), VVO 98/34915 (publikovanoj 13 avgusta 1998), VVO 98/33768 (publikovanoj 6 avgusta, 1998) , VVO 98/30566 (publikovanoj 16 jula 1998), Evropskoj patentnoj publikaciji 606,046 (publikovanoj 13 jul 1994), Evropskoj patentnoj publikaciji 931,788 (publikovanoj 28 jula, 1999) , VVO 90/05719 (publikovanoj 31 maja , 1990), VVO 99/52910 (publikovanoj 21 oktobra, 1999), VVO 99/52889 (publikovanoj 21 oktobra, 1999), VVO 99/29667 (publikovanoj 17 juna, 1999), PCT internacionalna prijava br. PCT/IB98/01113 (popunjena 21 juna, 1998), Evropskoj patentnoj prijavi br. 99302232.1 (popunjenoj 25 marta, 1999), Velika Britanija patentna prijava broj 9912961.1 (podneta 3 juna 1999) U.S. privremena prijava br. 60/148,464 (podneta 12 avgusta 1999), U.S. patent 5,863,949 (publikovan 26 januara, 1999), U.S. patent 5,861,510 (publikovan 19 januara 1999) i Evropska patentna publikacija 780,386 (publikovana 25 juna, 1997), koje su sve ovde inkorporirane u celini sa referencom. Preferirani MMP-2 i MMP-9 inhibitori su oni koji imaju malo ili nemaju inhibitornu aktivnost u odnosu na MMP-1. Još su poželjniji oni koji selektivno inhibiraju MMP-2 i/ili MMP-9 u odnosu na druge matriks-metaloproteinaze (tj., MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 i MMP-13).

Neki specifični primeri MMP inhibitora korisninih u predmetnom pronalasku su AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 i jedinjenja ponovo navedena u sledećoj listi: 3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-(1-hidroksikarbamoil-ciklopentil)-amin propionska kiselina;

3- ekso-3-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilična kiselina hidroksiamid;

(2R, 3R)

1-[4-2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-karboksilična kiselina hidroksiamid;

4- [4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4- karboksilična kiselina hidroksiamid;

3- [[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoil-ciklobutil)-amino]-propionska kiselina;

4- [4-(4-hloro-fenoksi)- benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-karboksilična kiselina hidroksiamid;

(R) 3-[4-(4-hloro-fenoksi)- benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-karboksilična kiselina hidroksiamid;

(2R, 3R) 1-[4-(4-fluoro-2-rnetil-benziloksi)

-benzensulfonil]3-hidroksi-3-metil-piperidin-2- karboksilična kiselina hidroksiamid;

3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzenesulfonil]-(1-hidroksikarbamoil-1-metil-etil)-amino]-propionska kiselina;

3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(4-hidroksikarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]- propionska kiselina;

3-ekso-3-[4-(4-hloro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilična kiselina hidroksiamid;

3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilična kiselina hidroksiamid; i

(R) 3-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-karboksilična kiselina hidroksiamid;

i farmaceutski prihvatljive soli i solvati pomenutih jedinjenja.

Takođe u predmetnom pronalasku mogu biti upotrebljeni drugi agensi anti-angiogeneze, uključujući druge COX-il inhibitore i druge MMP inhibitore.

Jedinjenje predmetnog pronalaska može takođe biti upotrebljeno sa inhibitorima transdukcije signala, kao što su drugi agensi koji mogu inhibirati EGFR (receptor epidermalnog faktora rasta) odgovore, kao što su EFGR antitela, VEGF (faktor rasta vaskularnog endotelijuma) inhibitore, kao što su VEGF receptori i molekuli koji mogu inhibirati VEGF; i inhibitore erbB2 receptora, kao i druge organske molekule ili antitela koja se vezuju za erbB2 receptor, na primer, HERCEPTIN™ (Genentech, Inc. Južni San Francisko, Kaifornija, USA).

EFGR inhibitori opisani su u, na primer, VVO 95/19970 (publikovan 27 jula, 1995), VVO 98/14451 (publikovan 9 aprila, 1998), VVO 98/02434 (publikovan 22 januara, 1998), i druga jedinjenja opisana u U.S. patentu 5,747,498 (publikovanom 5 maja, 1998), i takve supstance mogu biti upotrebljene u predmetnom pronalasku kao što je ovde opisano. EGFR-inhibirajući agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, monoklonalna antitela C225 i anti-EGFR 22Mab (ImCIone Svstems Incorporated iz New York-a, New York, USA), jedinjenja ZD-1839 (AstraZeneca), BIBIX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc., Annadale, New Jersey, USA) i OLX-103 (Merck & Co., VVhitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) i EGF fuzioni toksin (Sergen Inc. Of Hopkinton, Massachusetts). U predmetnom pronalasku mogu biti upotrebljeni ovi i drugi EGFR-inhibirajući agensi.

VGEF inhibitori, na primer SU-5416 i SU-6668 (Sugen Inc., South San Francisco, California, USA) mogu takođe biti kombinovani sa jedinjenjem predmetnog pronalaska. VGF inhibitori opisani su u, na primer, VVO 99/24440 (publikovanom 20 maja, 1999), PCT internacionanoj prijavi PCT/IB99/00797 (podnetoj 3 maja, 1999), u VVO 95/21613 (publikovanom 17 avgusta, 1995), VVO 99/61422 (publikovanom 2 decembra, 1999), U.S. patentu 5,834,504 (publikovanom 10 novembra, 1998), VVO 98/50356 (publikovanom 12 novembra, 1998), U.S. patentu 5,883,113 (publikovanom 16 marta, 1999), U.S. patentu 5,886,020 (publikovanom 23 marta, 1999), U.S. patentu 5,792,783 (publikovanom 11 avgusta, 1998), VVO 99/10349 (publikovanom 4 marta, 1999), VVO 97/32856 (publikovanom 12 septembra, 1997), VVO 97/22596 (publikovanom 26 juna, 1997), VVO 98/54093 (publikovanom 3 decembra, 1998), VVO 98/02438 (publokovanom 22 januara, 1998), VVO 99/16755 (publikovanom 8 aprila, 1999) i VVO 98/02437 (publikovanom 22 januara, 1998) koji su svi ovde inkorporirani referencom u celini. Drugi primeri nekih specifičnih VEGF inhibitora korisnih u predmetnom pronalasku su IM862 (Cytran Inc., Kirkland, VVashington, USA); anti-VEGF monoklonalno antitelo Genetech, Inc., Južni San Francisko, Kalifomija; i angiozim, sintetički ribozim iz Ribozyme (Boulder, Colorado) i Chion (Emervville, California). Ovi i drugi VEGF inhibitori mogu biti upotrebljeni u predmetnom pronalasku kao što je ovde opisano.

Inhibitori erbB2 receptora, kao što su GVV-282974 (Glaxo VVellcome plc) i monoklonalna antitela AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc., The VVoodlands, Texas, USA) i 2B-1 (Chiron), mogu dalje biti kombinovani sa jedinjenjem pronalaska, na primer onim naznačenim u VVO 98/02434 (publikovanom 22 januara, 1998), VVO 99/35146 (publikovanom 15 jula, 1999), VVO 99/35132 (publikovanom 15 jula, 1999), VVO 98/02437 (publikovanom 22 januara, 1998), VVO 97/13760 (publikovanom 17 aprila, 1997), VVO 959/19970 (publikovanom 27 jula, 1995), U.S patent 5,587,458 (publikovan 24 decembra, 1996) i U.S. patent 5,877,305 (publikovan 2 marta, 1999), koji su svi ovde inkorporirani referencom u celini. Inhibitori erbB2 receptora korisni u predmetnom pronalasku takođe su opisani u U.S. privremenoj prijavi br. 60/117,341 podnetoj 27 januara, 1999 i U.S. privremenoj prijavi br. 60/117,346, podnetoj 27 januara, 1999, koje su obe ovde inkorporirane u celini referencom. Jedinjenja i supstance inhibitori erbB2 receptora opisana u gore pomenutim PCT prijavama, U.S. patentima i U.S. privremenim prijavama, kao i druga jedinjenja i supstance koje inhibiraju erbB2 receptor, mogu se koristiti sa jedinjenjem predmetnog pronalaska u skladu sa predmetnim pronalaskom.

Jedinjenje pronalaska može se takođe koristiti sa drugim agensima korisnim u tretmanu abnormalnog rasta ćelija ili kanceru, uključujući, ali bez ograničenja na, agense sposobne da pojačaju antitumorske imune odgovore, kao što su CTLA4 (citotoksični antigen 4 limfocita) antitela i drugi agensi sposobni da blokiraju CTLA4; i anti-proliferativni agensi kao što su inhibitori farnezil protein transferaze. Specifična CTL4 antitela koja se mogu upotrebiti u predmetnom pronalasku uključuju ona opisana u U.S. privremenoj prijavi 60/113,647 (podnetoj 23 decembra, 1998) koja je inkorporirana referencom u celini, međutim i druga CTLA4 antitela mogu se upotrebiti u predmetnom pronalasku.

Ovakav združeni tretman može se postići putem istovremenog, sekvencijalnog ili odvojenog doziranja pojedinačnih komponenti tretmana.

Očekuje se da jedinjenje pronalaska može učinitii abnormalne ćelije mnogo osetljivijim na tretman zračenjem sa ciljem ubijanja i/ili inhibiranja rasta takvih ćelija.

Shodno tome, ovo rešenje dalje se odnosi na metod za senzibilisanje abnormalnih ćelija kod sisara u odnosu na tretman sa zračenjem, koji sadrži davanje sisaru količine jedinjenja pronalaska koja je efektivna u senzibilisanju abnormalnih ćelija na tretman sa zračenjem. Količina jedinjenja u ovom metodu može biti određena u skladu sa načinima potvrđivanja efektivnih količina jedinjenja ovde opisanog pronalaska.

Takođe obelodanjuje izotopno-obeležena jedinjenja, jedinjenja koja su identična gore nabrojanim jedinjenjima pronalaska, zbog činjenice da su jedan ili više njegovih atoma zamenjeni atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji mogu biti inkorporirani u jedinjenje pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota i kiseonika, kao što su2H, 3H, 13C, 14C,<15>N,<18>0 i<17>0, respektivno. Određena izotopno-obeležena jedinjenja predmetnog pronalaska, na primer ona u koja su inkorporirani radioaktivni izotopi kao štosu,3H i<14>C, korisna su u lekovima i/ili distribucionim ogledima supstrata tkiva. Obeleženi, tj.,<3>H i ugljenik-14, tj.<14>C izotopi posebno su preferirani zbog njihovog lakog pripremanja i detektabilnosti. Dalje, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum, tj.,<2>H, može doneti određene terapeutske prednosti koje nastaju od veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanog polu-života in vivo ili redukovanih zahteva doza i prema tome, može biti poželjna u nekim okolnostima. Izotopno obeleženo jedinjenje ovog pronalaska može generalno biti pripremljeno sprovođenjem procedure obelodanjene u metodima i/ili primerima datim niže i supstituisanjem lako dostupnog izotopno obeleženog reagensa za ne-izotopno obeleženi reagens, koristeći metode dobro poznate u praksi. Shodno tome, upućivanje na jedinjenje pronalaska za upotrebu u terapeutskim metodima i farmaceutskim preparatima opisanim ovde takođe podrazumeva izotopno-obeležene oblike jedinjenja.

[6,7-bis(2-metoksietoksi)-kvinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)amin hidrohlorid, u obliku stabilnog polimorfa B tipično se koristi u dozama od 1-7000 mg/dan, poželjno 5-2500 mg/dan, najpoželjnije 5-200 mg/dan, za bilo koji od gornjih tretmana.

Pacijenti koji se mogu tretirati sa jedinjenjem pronalaska, samim ili u kombinaciji, uključuju, na primer, pacijente koji su dijagnosticirani da imaju psorijazis, BPH, kancer pluća, kancer kosti, kancer pankreasa, kancer kože, kancer glave i vrata, kutani ili intraokularni melanom, kancer ovarijuma, rektalni kancer, kancer analnog regiona, kancer stomaka, kancer debelog creva, kancer dojke, ginekološke tumore (npr., sarkome uterusa, karcinom falopijevih tuba, karcinom endometrijuma, karcinom cerviksa, karcinom vagine ili karcinom vulve), Hodgkin-ovu bolest, kancer ezofagusa, kancer malog intestinuma, kancer endokrinog sistema (npr, kancer tiroidee, paratiroidnih ili adrenalnih žlezda), sarkome mekih tkiva, kancer uretre, kancer penisa, kancer prostate, hroničnu ili akutnu leukemiju, čvrste tumore u detinjstvu, limfocitne limfome, kancer bešike, kancer bubrega ili uretre (npr., bubrežne ćelije karcinoma, karcinom renalnog pelvisa), ili neoplazme centralnog nervnog sistema (npr., primarni limfom CNS, tumore kičmenog stuba, stim gliome mozga ili pituitarne adenome).

Aktivnost

In vitroaktivnost jedinjenja predmetnog pronalaska u inhibiranju receptora tirozin kinaze (i na taj način naknadnog prolifereativnog odgovora, npr., kancera) može biti određena sledećom procedurom.

Aktivnost jedinjenja predmetnog pronalaska,in vitro,može biti određena količinom inhibicije fosforilacije egzogenog supstrata (npr., Lys3- gastrin ili polyGluTyr (4:1) slučjnim kopolimerom (I. Posner i sar., J. Biol. Chem. 267 (29), 20638-47 (1992) na tirozinu putem receptora epidermalnog faktora rasta kinaze sa test jednjenjem u odnosu na kontrolu. Afinitetno prečišćeni, rastvorljivi humani EGF receptor (96 ng) je dobijen u skladu sa procedurom iz G. N. Gill, W, VVeber, Methods in enzvmologv 146, 82-88 (1987) sa A431 ćelijama (American Type Culture Collection, Rockville, MD) i pre inkubirani u tubi za mikrofugu sa EGF (2ug/ml) u puferu za fosforilaciju + vanadat (PBV: 50 mM HEPES, pH 7.4; 125 mM NaCI; 24 mM MgCI2; 100 )aM natrijum ortovanadata) u ukupnoj zapremini od 10 uJ, tokom 20-30 minuta na sobnoj temperaturi. Test jedinjenje, rastvoreno u dimetilsulfoksidu (DMSO), je razblaženo u PBV, i 10 jul je pomešano sa EGF receptorom /EGF mešavina i inkubirano tokom 10-30 minuta na 30°C. Reakcija fosforilacije započeta je dodabvanjem 20 uJ33P-ATP/ mešavina supstrata (120 |xM Lys3-gastrin (sekvenca u kodu pojedinačnih slova za amino kiseline, KKKGPWLEEEEEAYGWLDF), 50 mM Hepes pH 7.4, 40 |.iM ATP, 2 u.Ci Y-[<33>P]-ATP) prema EGFr/egf mešavini i inkubirano tomom 20 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je zaustavljena dodavanjem 10 uJ rastvora za zaustavljanje (0.5 M EDTA, pH 8; 2mM ATP) i 6^l 2N HCI. Tube su centrifugirane na 14,000 RPM, 4°C, tokom 10 minuta. 35 uJ supernatanta iz svake tube je pipetirano na krug od 2.5 cm VVhatman P81 papira, gotovo potpuno isprano četiri puta u 5% sirćetne kiseline, 1 litar po ispiranju, i zatim osušeno na vazduhu. Ovo je rezultiralo vezivanjem supstrata za papir sa gubitkom slobodnog ATP pri ispiranju. Inkorporirani [<33>P] meren je tečnim scintilacionim brojanjem, inkorporacija u otsustvu supstrata (npr., Lys3-gastrin) je oduzeta od svih vrednosti kao pozadina i procenat inhibicije izračunat je relativno u odnosu na kontrole bez prisustva test jedinjenja. Ovakvi ogledi, obavljeni sa rasponom doza test jedinjenja, omogućuju određivanje približne IC50vrednosti za in vitro inhibiciju EGFR aktivnosti kinaze.

Drugi metodi za određivanje aktivnosti jedinjenja predmetnog pronalaska opisani su u U.S. patentu br. 5,747,498, čije otkriće je ovde inkorporirano.

Farmaceutski preparati

Farmaceutski preparat je u obliku pogodnom za čvrsto oralno davanje na primer kao

tableta, kapsula, pilula, prah ili formulacije sa odloženim oslobađanjem. Farmaceutski preparat može biti u obliku jedinične doze pogodne za pojedinačno davanje preciznih doza. Farmaceutski preparat će uključivati konvencionalni farmaceutski nosač ili ekscipijent i u jedinjenju u skladu sa pronalaskom kao aktivni sastojak. Sem toga, on može uključivati druge medicinske ili farmaceutske agense, nosače, rasblaživače itd.

Pogodni farmaceutski nosači uključuju inertne razblaživače ili popunjivače. Farmaceutski preparati mogu, ako je to po želji, sadržati dodatne sastojke kao što su aromatizatori, veziva, ekscipijenti i tome slično. Tako za oralno davanje, tablete koje sadrže različite ekscipijente, kao što je limunska kiselina, mogu biti upotrebljeni zajedno sa različitim dezintegratorima, kao što su škrob, alginična kiselina i određeni kompleksni silikati i sa agensima vezivanja kao što su sukroza, želatin i akacija. Sem toga, agensi za podmazivanje kao što su magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk često su korisni za procese tabletiranja. Takođe se mogu upotrebiti čvrsti preparati sličnog tipa u meko i čvrsto popunjenim želatinskim kapsulama. Prema tome, poželjni materijali uključuju laktozu ili mlečni šećer i polietilen glikole velike molekulske težine.

Jedinjenje pronalaska može takođe biti davano drugim sisarima sem čoveka. Doziranje dato sisaru zavisiće od vrste životinje i bilesti ili poremećaja koji treba da se tretira. Jedinjenje može biti davano životinjama u obliku kapsule ili tablete. Takve formualcije pripremljene su na konvencionalni način u skladu sa standardnom veterinarskom praksom. Kao alternativa, jedinjenje može biti davano sa hranom za životinju, i za tu svrhu mogu biti pripremljeni koncentrovani aditivi za hranu ili premešavina sa normalnom hranom za životinju.

Metodi za pripremanje različitih farmaceutskih preparata sa specifičnom količinom aktivnog jedinjenja su poznati ili će biti očigledni onima sa iskustvom u ovoj praksi. Za primere vidi Remington-ove Farmaceutske nauke, Mack Publishing Companv, Easter, Pa., 15. izdanje

(1975).

Davanje i doziranje

Davanje jedinjenja predmetnog pronalaska (niže pomenuta "aktino jedinjenje") može biti izvršeno bilo kojim metodom koji omogućuje isporuku jedinjenja na mesto delovanja. Ovi metodi obuhvataju oralne načine kao što je u obliku tablet.

Količina aktivnog jedinjenja koje će biti dato zavisiće od subjekta koji će se tretirati, jačine poremećaja ili stanja, stope davanja i procene lekara koji ga prepisuje. Međutim, efektivno doziranje je u rasponu od oko 0.001 do oko 100 mg po kg telesne težine po danu, poželjno oko 1 do oko 35 mg/kg/dan u pojedinačnoj ili podeljenim dozama. Za ljude od 70 kg, to bi iznosilo oko 0.05 do oko 7g/dan, poželjno oko 0.2 do oko 2.5g/dan. U nekim slučajevima nivoi doza ispod donje granice gore pomenutog raspona može biti više nego adekvatno, dok u drugim slučajevima mogu biti upotrebljene još veće doze bez uzrokovanja bilo kakvog sporednog efekta, pod uslovom da su veće doze prvo podeljene u nekoliko manjih doza za davanje tokom dana.

[6,7-bis(2-metoksietoksi)-kvinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)amin hidrohlorid, u obliku stabilnog polimorfa B u dozama od 1-7000 mg/dan, poželjno 5-2500 mg/dan, najpoželjnije 5-200 mg/dan i takođe koristan za tretman pacijenata (mereno, na primer, povećanim vremenima preživljavanja) korišćenjem kombinovanih terapija, na primer u NSCLC (IIlb/V), kao terapija prve linije sa karboplatin/paklitaksel ili gemcitabin/cisplatin, u NSCLC (lllb/V), kao terapija druge linije sa taksoterom i kod kancera glave i vrata, kao terapija druge linije sa metotreksatom za pacijente otporne na 5FU/cisplatin.

[6,7-bis(2-metoksietoksi)-kvinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)amin hidrohlorid, kao stabilni oblik polimorfa B u dozama od 1-7000 mg/dan, poželjno 5-2500 mg/dan, najpoželjnije 5-200 mg/dan, takođe je koristan za tretman pacijenata sa dodatnim stanjima, uključujući kancer pankreasa, sa ili bez ko-tretmana sa gemcitabinom, kao terapija prve linije, za renalni kancer, gastrični kancer, kancer prostate, kolorektalni kancer (npr., kao terapija druge linije za pacijente koji nisu uspeli sa 5FU/LCV/lrinotecan terapijom) i takođe za hepatocelularni kancer, kancer bešike, mozga, jajnika, dojke i cervikalni. Za takve tretmane, kod pacijenata sa uznapredovanom bolesti sa refraktornom bolesti, efektivnost tretmana je lako praćena sa

povećanom stopom odgovora, povećanim vremenom progresije ili povećanjem vremena preživljavanja.

[6,7-bis(2-metoksietoksi)-kvinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)amin hidrohlorid, u obliku stabilnog polimorfa B tipično se koristi u dozama od 1-7000 mg/dan, poželjno 5-2500 mg/dan, najpoželjnije 5-200 mg/dan za bilo koji od gornjih tretmana.

Primeri preparacija obezbeđenih dole ilustruju dalje i daju primere za jedinjenje predmetnog pronalaska i metode pripremanja takvog jedinjenja. Ovaj pronalazak biće bolje shvaćen iz eksperimentalnih detalja koji slede. Međutim, neko sa iskustvom u praksi lako će prihvatiti da specifični metodi i diskutovani rezultati su jednostavno ilustratracija pronalaska kao što je potpunije opisano u zahtevima koji dalje slede.

EKSPERIMENTALNI DETALJI

Primer 1-Pripremanje jedinjenja formule 4

Reakcija:

Sledeći materijali su upotrebljeni u sintezi jedinjenja formule 4:

Sledeća procedura je primer procedure da se sledi sinteza formule jedinjenja 4:

88.0 kg jedinjenja formule 3, 880.0 L metilen hlorida i 11.0 kg dimetilformamida su napunjeni u čistu, suvu, staklenu posudu pod azotnom atmosferom. Mešavini je dodano 89 kg tionil hlorida dok je držana na temperaturi manjoj od 30 °C tokom punjenja. Sadržaji reakcione posude su zatim zagrevani najmanje pet časova na temperaturi refluksa pre prikupljanja za kompletiranje reakcije i pH je doteran da bude između 7.0 i 8.0, korišćenjem 50% NaOH, kao što je potrebno i temperatura reakcione mešavine je održavana na manje od 25 °C. Bifazna mešavina je mešana petnaest do dvadeset minuta i ostavljena da se stabilizuje minimum trideset minuta. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je koncentrisan do 1/3 svoje zapremine uklanjanjem metilen hlorida. Dodano je 880 L heptana sa produženom destilacijom preostalog metilen hlorida sve dok destilat nije dostigao temperaturu između 65 i 68 °C. Mešavina je zatim hlađena do između 10 i 15 °C preko 5 časova i granulirana tokom minimun 1 čas sa čvrstim delom izolovanim putem filtriranja i ispiranjem sa 220 L heptana. Čvrsta masa (jedinjenje formule 4) je osušena u vakumskoj sušnici na 45 do 50 °C.

Primer2 -Alternativno pripremanje jedinjenja formule 4

U reakciji prikazanoj u primeru 1, natrijum bikarbonat može biti sukcesivno upotrebljen umesto natrijum hidroksida kao što je prikazano u ovom primeru.

30.0 kg jedinjenja formule 3, 300 L metilen hlorida i 3.75 kg dimetilformamida su napunjeni u čistu, suvu, staklenu posudu pod azotnom atmosferom. Mešavini je dodano 36.4 kg tionil hlorida dok je držana na temperaturi manjoj od 30 °C tokom punjenja. Sadržaji reakcione posude su zatim zagrevani tokom 13 č pre prikupljanja za kompletiranje reakcije. Reakciona smeša je ohlađena do 20-25 °C i polako dodana rastvoru 64.2 kg natrijum bikarbonata koji se mešao i vode 274 L ohlađenom do 4 °C tako da je temperatura održavana na manje od 10 °C. Konačni pH mešavine je doteran da bude u rasponu 7.0 i 8.0, korišćenjem 50% rastvora natrijum hidroksida kao što je potrebno. Bifazna mešavina je mešana petnaest do dvadeset minuta i ostavljena da se stabilizuje minimum trideset minuta na 10-20 °C. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je koncentrisan do 1/3 svoje zapremine uklanjanjem metilen hlorida. Dodano je 375 L heptana sa produženom destilacijom preostalog metilen hlorida sve dok destilat nije dostigao temperaturu između 65 i 68 °C. Mešavina je zatim hlađena na 0 do 5 °C preko 4 časa i granulirana tokom minimun 1 čas sa čvrstim delom koji je izolovan putem filtriranja i ispiran sa 90 L heptana.

Čvrsta masa (jedinjenje formule 4) je osušena u vakumskoj sušnici na 45 do 50 °C.

Primer3 -Pripremanje jedinjenja formula6 i 2(korak2):

Reakcija:

Sledeći materijali su upotrebljeni u sintezi jedinjenja formule 6 kao intermedijera i jedinjenja fromule 2:

Primer 4-Pripremanje jedinjenja formule 2

Sledeća procedura je primer procedure da se sledi sinteza formule 2 jedinjenja i intermedijernog jedinjenja formule 6: 61.1 kg jedinjenja formule 5, 4.5 kg natrijum hidroksida u tabletama i 489 L toluena su napunjeni u čistu, suvu posudu pod azotnom atmosferom i temperatura reakcije je doterana na između 105 do 108 °C. Aceton je uklonjen tokom četiri časa atmosferskom destilacijom dok je dodan toluen da se održi minimalna zapremina od 6 L rastvarača po kilogramu jedinjenja formule 5. Reakciona mešavina je zatim zagrejana do temperature refluksa, vraćajući destilate u posudu, sve dok reakcija nije bila kompletna. Mešavina je zatim hlađena na između 20 do 25 °C kada je cementna kaša od 40.0 L toluena i 0.5 kg filtrata napunjena u reakcionu mešavinu i mešavina je protresana tokom deset do petnaest minuta. Nastali materijal je filtriran da se ukloni filtrat i kolač je ispran sa 30 L toluena (jedinjenje formule 6).

Filtrat (jedinjenje formule 6) je stavljeno u čistu, suvu reakcionu posudu pod azotnom atmosferom i 90.8 kg jedinjenja formule 4 je napunjeno u reakcionu posudu zajedno sa 732 L acetonitrila. Rakciona posuda je zagrejana do temperature refluksa i dobro protresena. Brzina protresanja je smanjena kada se pojavila čvrsta masa. Kada je reakcija bila kompletna sadržaj reakcione posude je ohlađen na između 19 do 25 °C tokom tri do četiri časa i sadržaj je protresen tokom najmanje jedan čas na temperaturi između 20 i 25 °C. Čvrsta masa (jedinjenje formule 2, polimorf oblika A, ili mešavina polimorfa A i B) su zatim izolovani filtracijom i filter kolač je ispran sa dve porcije od 50 L acetonitrila i sušen pod vakumom na temperaturi između 40 i 45 °C.

Otkriveno je daje produkcija polimorfa A favorizovana redukcijom količine acetonitrila u odnosu na toluen i posebno favorizovana ako se upotrebi izopropanol umesto acetonitrila. Međutim, upotreba izopropanola ili drugih alkohola kao rastvarača je nefavorizovana zbog sklonosti da formira etarsku vezu između alkoholnog kiseonika i 4-ugljenika kvinazolina, umesto željene etinil fenil amino grupe.

Dalje je otkriveno da doterivanje pH reakcije na između pH 1 i pH 7, poželjno između pH 2 i pH 5, još poželjnije između pH 2.5 i pH 4, najpoželjnije pH 3, će popraviti stopu reakcije.

Primer 5-Rekristalizacija jedinjenja formule 2 (koje može biti u obliku polimorfa A ili

mešavine polimorfa A i B) u polimorf B (korak 3)

Reakcija:

Sledeći materijali su upotrebljeni u konverziji polimorfa A (ili mešavine polimorfa A i B) u polimorf B jedinjenja formule 2:

Sledeća procedura je primer procedura upotrebljenih da se pretvori polimorf A (ili mešavina polimorfa A i B) u termodinamički stabilniji polimorf B jedinjenja formule 2: 117.6 kg polimorfa A (ili mešavine polimorfa A i B) je napunjeno u čistu, suvu reakcionu posudu zajedno sa 1881.6 L 2B-etanola i 470.4 L vode pod azotnom atmosferom. Temperatura je doterana do refluksa («80 °C) i mešavina je dobro protresana dok se čvrsta masa nije rastvorila. Rastvor je ohlađen na između 65 i 70 °C i pročišćen filtracijom. Sa protresanjem male brzine rastvor je dalje ohlađen do između 50 i 60 °C tokom minimalnog vremena od 2 časa i talog je granuliran tokom 2 časa na toj temperaturi. Mešavina je dalje ohlađena do između 0 i 5 °C tokom minimalnog vremena od 4 časa i granulirana minimalnih 2 časa na toj temperaturi. Čvrste mase (polimorf B) su izolovane filtriracijom i isprane sa najmanje 100 L 2B-etanola. Određeno je da su čvrste mase kristalni oblik polimorfa B [6,7-bis(2-metoksietoksi)-kvinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)amin hidrohlorid potpuno bez polimorfa oblika A. Čvrste materije dobijene ovim metodom su potpuno homogeni kristalni oblici polimorfa B u odnosu na oblik A. Metod omogućuje produkciju polimorfa B u količini od najmanje 70% težinski, najmanje 80% težinski, najmanje 90% težinski, najmanje 95% težinski, i najmanje 98% težinski u odnosu na težinu polimorfa A. Mora se shvatiti da su metodi opisani ovde samo primeri i nije namera da se isključe varijacije u gornjim parametrima koji omogućuju produkciju polimorfa B u variranju granulacija i prinosa, u skladu sa željenim čuvanjem, rukovanjem i izradom aplikacija jedinjenja. Čvrste materije su osušene u vakumu na temperaturi ispod 50 °C i nastali produkt je samleven da obezbedi polimorf B u upotrebljivom obliku.

Primer 6-Kliničke studije sa korišćenjem tretmana sa stabilnim oblikom polimorfa B

[6,7-bis(2-metoksietoksi)-kvinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)amin hidrohlorida

Stabilni polimorf oblika B [6,7-bis(2-metoksietoksi)-kvinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)amin hidrohlorida je potentni, selektivni i oralno aktivni inhibitor receptora epidermalnog faktora rasta (EFGR) protein-tirozin kinaze, onkogena koji je vezan sa aberantnim rastom koji je karakteristika ćelija kancera. Ovo jedinjenje je procenjeno u kliničkim trijalima kod normanlnih zdravih volontera i pacijenata sa kancerom sa ciljem da se utvrdi profil sigurnosti i efektivnost.

Faza I kliničkih studija

Faza I kliničkih studija stabilnog oblika polimorfa B [6,7-bis(2-metoksietoksi)-kvinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)amin hidrohlorida je efektivno kompletirana kod volontera, inicijalno, i nakon toga kod pacijenata sa kancerom, u pojedinačnim dozama u rasponu od 25-200 mg/dan ili 100-1600 mg/nedelja. Podaci iz ovih ispitivanja otkrili su da nema štetnih događaja koji su veći od srednje jačine za doze od 150 mg/dan. U ispitivanju režima dnevne doze ograničavajuća toksičnost doze na 200 mg/dan bila je diarea. Ovaj zapaženi sporedni efekt je efikasno kontrolisan na nivou od 150 mg dnevne doze upotrebom loporemida (Imodium®). Drugi sporedni efekt zapažen u ovim studijama i najznačajniji toksični efekt na 150 mg dnevno bio je monomorfni osip oblika akni analogan onom iznesenom za druge EGFR agense inhibitore u kliničkim trijalima. Ovaj osip ima distribuciju "iznad struka" uključujući lice, skalp, vrat, ramena, grudi i leđa. Osip ima jedinstvenu histopatologiju PMN infiltracije sa blagom epidermalnom hiperproliferacijom. On nije konzistentan sa hipersenzitivnosti na lek niti niti se može "nazvati" dermatološko stanje. Ovaj osip nije bio značajna prepreka za pacijente u fazi II trijala. Stabilni oblik polimorfa B [6,7-bis(2-metoksietoksi)-kvinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)amin hidrohlorida testiran je ukupno na 290 pacijenata u fazi I i sledećim studijama faze II i pokazuje dobro tolerisan profil sigurnosti. Dalje, preliminarni dokaz efektivnosti je zapažen u studijama faze I. Na primer, u jednom ispitivanju faze I od 28 pacijenata, 8 pacijenata je ostalo živo više od jedne godine nakon početka tretmana i 12 pacijenata je ostalo živo od 9-22 meseca.

S ciljem da se utvrde pogodan profili sigurnosti, stabilni oblik polimorfa B [6,7-bis(2-metoksietoksi)-kvinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)amin hidrohlorid je takođe upotrebljen u dozama od 1-7000 mg/dan, poželjno 5-2500 mg/dan, najpoželjnije 5-200 mg/dan, u fazi I kombinovanih kliničkih studija sa jednim ili više dodatnih lekova ili tretmana, poželjno odabranih iz jedne od sledećih grupa - Taxol, Gemcitabine, Taxotere, Capcitabine, 5FU, Cisplatin, Temozolomide, tretman zračenjem i hemoradiacioni tretman.

Faza II i faza IH kliničkih studija

Tri pojedinačna agensa studija faze II stabilnog oblika polimorfa B [6,7-bis(2-metoksietoksi)-kvinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)amin hidrohlorida u refraktornim ne-malim ćelijama ćelija kancera pluća, uznapredovalog kancera glave i vrata i refraktornog kancera jajnika, inicirani su u pojedinačnim dozama od 150 mg dnevno.

indikacije antitumorske aktivnosti pojedinačnog agensa za stabilni oblik polimorfa B [6,7-bis(2-metoksietoksi)-kvinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)amin hidrohlorida viđene su kod pacijenata sa poodmaklim kancerima nekoliko različitih tipova tumora, Na primer, početni nalazi ukazuju da je stabilni oblik polimorfa B [6,7-bis(2-metoksietoksi)-kvinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)amin hidrohlorida dobro tolerisani oralni lek koji je aktivan kao monoterapija kada se daje pacijentima sa poodmaklim kancerom glave i vrata. U preliminarnim rezultatima 3 pacijenta su imala objektivne delimične odgovore, dok je drugih 9 pacijenata pokazalo dokaze stabilizacije statusa njihove bolesti. Osip tipa akni, koji je očito karakteristika svih anti-EGFR inhibitora koji prolaze kliničko testiranje, je iznesen kod približno 70% prve grupe pacijenata u ovoj studiji.

Rani podaci koji se pojavljuju kod 48 pacijenata faze II studija kod pacijenata sa refraktornim kancerom pluća ne-malih ćelija (NSCLC) takođe ukazuju efektivnost tretmana sa stabilnim oblikom polimorfa B [6,7-bis(2-metoksietoksi)-kvinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)amin hidrohlorida kao pojedinačnog agensa anti-tumor leka za NSCLC. Od prvih 19 pacijenata koji su se mogli ispitati, 5 je imalo objektivne delimične odgovore, dok je drugih 4 pacijenata pokazalo dokaze stabilizacije statusa njihove bolesti. Delimični odgovori zapaženi su kod dva pacijenta koji su prethodno tretirani sa dva i tri različita hemoterapijska režima. Prema tome izgleda da je stabilni oblik polimorfa B [6,7-bis(2-metoksietoksi)-kvinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)amin hidrohlorida dobro tolerisani oralni lek koji je aktivan u kanceru pluća ne-malih ćelija.

Kvalifikacioni kriterijumi za studiju pojedinačnog agensa otvoreno markiranog zahtevali su pacijente kod kojih nije uspela hemoterapija zasnovana na platini i koji imaju tumore koji su histopatološki potvrđeni kao EGFR pozitivni. Primarna krajnja tačka u ispitivanju je stopa odgovora sa stabilnom bolesti i vreme do progresije među sekundarnim krajnjim tačkama.

Dokazi anti-tumorske aktivnosti mogu takođe biti viđeni kod pacijenata sa kancerom jajnika u toku studija faze II. U preliminarnim rezultatima 2 pacijenta su imala objektivne delimične odgovore, dok su druga 4 pacijenta pokazala dokaze stabilizacije statusa njihove bolesti. Dokumentovani dokaz anti-tumorske aktivnosti je takođe viđen u drugim EGFR pozitivnim tipovima tumora, uključujući kolorektalne i karcinome renalnih ćelija, iz studija faze I kod kanceroznih pacijenata sa tumorima multipnih tipova.

Claims

1 Farmaceutski preparat prilagođen za oralnu primenu u čvrstom stanju koji sadrži polimorfni kristalni oblik hidrohloridne soli N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamin, koji je označen kao polimorf B a koji pokazuje profil difrakcije X zraka na prahu koji ima karakteristične maksimume izražene u stepenima 2-teta na vrednostima 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 i 26,91, a koji ne sadrži polimorf A, te farmaceutski prihvatljiv nosilac.

2. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1,naznačen timešto polimorfni kristalni oblik pokazuje profil difrakcije X zraka na prahu koji ima karakteristične maksimume izražene u stepenima 2-teta na vrednostima:

3. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1,naznačen timešto je dati farmaceutski preparat u obliku tablete.

4. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1 za upotrebu u lečenju hiperproliferativnog poremećaja kod sisara.

5. Farmaceutski preparat prema zahtevu 4,naznačen timešto je dati hiperproliferativni poremećaj kancer izabran iz grupe koja se sastoji od kancera mozga, skvamocelarnog kancera, kancera bešike, želuca, pankreasa, jetre, multiformnog glioblastoma, kancera dojke, glave, vrata, jednjaka, prostate, kolorektalnog kancera, kancera pluća, bubrega, jajnika, ginekološkog ili tiroidnog kancera.

6. Farmaceutski preparat prema zahtevu 4,naznačen timešto je dati hiperproliferativni poremećaj kancer izabran iz grupe koja se sastoji od nesitnoćelijskog kancera pluća (NSCLC), refraktornog kancera jajnika i kancera glave i vrata.

7. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1 za upotrebu u kombinaciji sa sredstvom protiv tumora izabranim iz grue koja se sastoji od mitotskog inhibitora, alkilujućeg sredstva, anti-metabolita, interkališućeg antibiotika, inhibitora faktora rasta, inhibitora ćelijskog ciklusa, enzima, inhibitora topoizomeraze, sredstva za modifikaciju biološkog odgovora, anti-hormona i anti-androgena, za tečenje hiperproliferativnog poremećaja kod sisara.

8. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1 za upotrebu u kombinaciji sa inhibitorom EGFR, inhibitorom VEGF ili inhibitorom erbB2 receptora.

9. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1 za upotrebu u lečenju tumora kod pacijenta pokretanjem diferencijacije tumorskih ćelija koje eksprimiraju receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR) u datom tumoru.

10. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1 za upotrebu u lečenju NSCLC (nesitnoćelijskog kancera pluća), pedijatrijskih malignih oboljenja, cervikalnih i drugih tumora izazvanih ili pospešenih humanim papiloma virusom (HPV), endometrijskog kancera, glioma, melanoma, Baretovog jednjaka (pre-maligni sindrom), adrenalnih kancera, neoplastičnih kožnih bolesti ili arteroskleroze kod sisara.

11. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1 za upotrebu u lečenju kancera pankreasa uz istovremeni tretman gemcitabinom.

12. Farmaceutski preparat prema zahtevu 10,naznačen timešto dati preparat dalje sadrži hemoterapijsko sredstvo i imunoterapijsko sredstvo.

13. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1 za upotrebu u kombinaciji sa bilo kojim od, ili oba, anti-EGFR i anti-EGF antitela.

14. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1 za upotrebu u kombinaciji sa inhibitorima MMP (matriksne metaloproteinaze), VEGFR (receptor faktora rasta vaskularnog endotela), farnezil transferazom, CTLA4(antigen 4 citotoksičnog T-limfocita) i erbB2, MAb na VEGFr, rhuMAb-VEGF, erbB2 MAb ili avb3MAb.

15. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1 za upotrebu u blokiranju receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR).

16. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1 za upotrebu u lečenju tumora koji eksprimiraju EGFRvlll.

17. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1 za upotrebu kao sredstvo za senzitizaciju na zračenje u lečenju kancera ili u kombinaciji sa anti-hormonskim terapijama.

18. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1 za upotrebu u inhibiciji rasta tumora kod ljudi u režimu zajedno sa radijacionom terapijom.

19. Farmaceutski preparat prema bilo kom od zahteva 4 do 18,naznačen timešto je doza datog polimorfnog oblika od 1 do 7000 mg/dan.

20. Upotreba iz zahteva 19,naznačena timešto je doza polimorfnog oblika od 5 do 2500 mg/dan.

21. Upotreba iz zahteva 20,naznačena timešto je doza polimorfnog oblika od 5 do 200 mg/dan.

22. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1,naznačen timešto je polimorfni kristalni oblik dobijen u procesu koji podrazumeva korak prekristalizacije N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamin hidrohlorida u rastvaraču koji sadrži alkohol.

23. Farmaceutski preparat prema zahtevu 22,naznačen timešto u procesu dobijanja polimorfnog kristalnog oblika, dati rastvarač dalje sadrži vodu.

24. Farmaceutski preparat prema zahtevu 22,naznačen timešto dati proces prekristalizacije za dobijane kristalnog polimorfnog oblika podrazumeva korake: a) zagrevanje, do refluksa, alkohola, vode i hidrohloridne soli N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamina kako bi se dobio rastvor; b) hlađenje rastvora do između oko 65 i 70°C; c) izbistravanje rastvora; i d) taloženje polimorfa B daljim hlađenjem izbistrenog rastvora.

25. Farmaceutski preparat prilagođen za oralnu primenu u čvrstom stanju koji sadrži polimorfni kristalni oblik hidrohloridne soli N-(3-etiniifenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-kvinazolinamina, koji je označen kao polimorf B a koji pokazuje profil difrakcije X zraka na prahu koji ima karakteristične maksimume izražene u stepenima 2-teta na vrednostima 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 i 26,91, a koji ne sadrži polimorf A i koji je moguće dobiti u procesu iz bilo kog od zahteva 22 do 24.