WO2004067526A1

WO2004067526A1 - （２３Ｓ）－１αーヒドロキシー２７－ノルー２５－メチレンビタミンＤ３－２６，２３－ラクトンの結晶およびその製造方法

Info

Publication number: WO2004067526A1
Application number: PCT/JP2004/000817
Authority: WO
Inventors: Kazuya Takenouchi; Kenji Manabe
Original assignee: Teijin Pharma Ltd
Current assignee: Teijin Pharma Ltd
Priority date: 2003-01-31
Filing date: 2004-01-29
Publication date: 2004-08-12
Anticipated expiration: 2005-07-31
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Description

(23 S) 一 1 α—ヒドロキシー27—ノル一 25—メチレンビタミン D ₃— 26， 23—ラクトンの結晶およびその製造方法

技術分野

本発明は、 (23 S) —1 α—ヒドロキシ一27 _ノル一 25—メチレンビタミン明

D₃— 26， 23—ラクトンの結晶、それらの製造方法、およびそれらを含有する医田

薬組成物に関する。本発明の化合物は、ビタミン D ₃レセプター結合能を有し、骨粗鬆症、悪 ¾ 瘍、乾癬症、畐 IJ甲状腺機能亢進症、炎症十生呼吸器疾患、関節リューマチ、真性糖尿病、高症、脱毛症、ァタネ、皮膚炎、高カルシウム血症、または骨パジエツト病（P a g e t' s d i s e a s e o f b o n e) 等の治療薬として用レヽうる。

背景技術

一般的に、医薬の製造において、原薬を結晶状態、さらには結晶形の特定された結晶状態で得ることは、 -非晶質体で得ることに比較して、原薬および医藤且成物の保存安定性や製造工程のコントローノにおいて辩 Uである。下記式 (1) で示される (23 S) — 1 α—ヒドロキシ一 27—ノル _25—メチレンビタミン D₃— 26, 23—ラクトンは、骨形成促進作用（国際公開第 95 Z 33716号パンフレット参照。 ) 、好中球浸潤抑制作用（国際公開第 00/24712号パンフレット参照。 ) 、骨吸収抑制作用（国^^開第 02/15894号パンフレット参照。 ) 、副甲状腺ホルモン分泌抑制作用（国際公開第 02/1 791 1号パンフレツト参照。 ) 等を有することが報告されている。

しかし、上記明細書には該化合物の結晶に関しては何ら記載されておらず、そこで検討された (23 S) _1 α—ヒドロキシ _ 27—ノノレー 25—メチレンビタミン D ₃-26, 23—ラクトンは、レヽずれも非晶質体である。発明の開示

本発明の目的は、（23S) — 1 α—ヒドロキシ一 27—ノノレ一 25—メチレンビタミン D₃— 26， 23—ラタトンの結晶おょぴその製造方法をすることである。また、本発明の目的は、（23 S) _1 α—ヒドロキシ一 27—ノノレ _25—メチレンビタミン D₃— 26, 23—ラクトンの結晶を有効成分として含有する医薬糸物をすることである。 .

本発明者らは、上記目的で研究した結果、該化合物を有機溶媒または有機溶媒と水の混合溶媒から晶析を行うことにより結晶が得られることを見出し、以下の発明に到達した。

すなわち、本発明は、以下の（1) ないし（14) のように整理することができる。 (1) 反射角度 20で表わして、ほぼ 12. 65° 、 15. 05° 、 15. 20° 、 16. 85° 、 17. 30。、 17. 50° 、 18. 70° 、および 19. 10° に特徴的なピークを有する X|¾¾末回折パターンを示す、（23 S) — 1ひーヒドロキシ一 27—ノノレ一 25—メチレンビタミン D₃— 26, 23—ラタトンの結晶。 (2) 赤外分光分析において、 3482 c

1744 cm— \ 1663 cm— 1433 cm— 1364 cm— 1281 cm— 1144 cm一¹、 1038 cm— 957 cm— 897 cm— 816 cm^_1、 741 c ~ 627 cm一¹、および 534 c —¹に糊敷的なピークを有する、（23 S) 一 1 α—ヒドロキシー 27_ノル一 25—メチレンビタミン D₃— 26, 23—ラタトンの結晶。

(3) (23 S) — 1 α—ヒドロキシー 27—ノノレ一 25—メチレンビタミン D₃ — 26， 23—ラクトンを有機溶媒に溶解して繊を得、その?繊から結晶ィ匕させることにより得られる上記（ 1 ) または（ 2 ),に記載の結晶。

(4) (23 S) —1 α—ヒドロキシー 27—ノノレ一 25—メチレンビタミン D₃ -26, 23—ラタトンを有機溶媒および水からなる混合溶媒に溶解して溜夜を得、その溜夜から結晶ィ匕させることにより得られる上記（1).または（2) に記載の結晶。

( 5 ) tfiia棚溶媒がメタノール、エタノール、ァセトニトリル、酢酸メチル、酢酸ェチノレ、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチノレ、蟻酸メチノレ、蟻酸ェチノレ、およひ乍酸からなる群から選ばれる 1種または 2種以上の有機溶媒であ、上記 (3) または

(4) に記載の結晶。

(6) 上記 (1) ないし（5) のいずれか 1項に記載の（23S) _1 α—ヒドロキシ一 27—ノル一 25—メチレンビタミン D ₃— 26， 23—ラタトンの結晶を有効成分として含有する医^ ¾物。

(7) 骨半纖症、悪 14®瘍、乾癬症、畐岬状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リューマチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、ァタネ、皮膚炎、高カルシウム躯、または骨ノヽ。ジエツト病（Pa g e t' s d i s e a s e o f b one) の、/台療薬である上記 (6) に記載の医薬組成物。 (8) (23 S) -1 α—ヒドロキシ一2.7—ノノレ一 25—メチレンビタミン D₃ — 26， 23—ラクトンを有機溶媒に溶解して?厳を得、その^ ί夜から結晶化させることを樹敫とする、上記 (1) または（2) に記載の結晶の製造方法。，

(9) (23 S) 一 1 a—ヒドロキシー 27—ノル一 25—メチレンビタミン D₃ -26, 23—ラタトンを棚溶媒および水からなる混合溶媒に溶解して激夜を得、その渐夜から結晶ィヒさせることを糊敫とする、上記 (1) または（2) に記載の結晶の製造方法。

(10) f己有機溶媒がメタノール、ェタノール、ァセトニトリル、酢酸メチル、酢酸ェチノレ、酢酸イソプロピル、酉乍酸イソブチル、蟻酸メチノレ、蟻酸ェチル、および酢酸からなる群から選ばれる 1種または 2種以上の有機溶媒である、上記 (8) または（9) に記載の製去。

(11) tiff己有機溶媒がメタノール、ェタノール、ァセトニトリル、およひ ¾乍酸からなる群から選ばれる 1種または 2種以上の有機溶媒である、上記（8) または

(9) に記載の製造方法。

(12) 前記有機溶媒がァセトニトリルである、上記 (8) または（9) に記載の製造方法。

(13) 編己有機溶媒がメタノールである、上記 (8) または（9) に記載の製造方法。

(14) 嫌己有機溶媒がエタノールである、上記 (8) または（9) に記載の製造方法。図面の簡単な説明

図 1は (23 S) —1ひ一ヒドロキシー 27—ノノレ一 25—メチレンビタミン D₃ -26, 23—ラタトンの非晶質の XRDパターンを示す図である。図 2は (23 S) 一 1 α—ヒドロキシー 27—ノル一 25—メチレンビタミン D 3 -26, 23—ラクトンのメタノールと水の混合溶媒から結晶ィ匕した A晶の XRDパターンを示す図である。

図 3は (23 S) 一 1 α—ヒドロキシー 27—ノノレ一 25—メチレンビタミン D₃ -26, 23—ラクトンのエタノールと水の混合溶媒から結晶化した A晶の XRDパターンを示す図である。

図 4は (23 S) _ 1 α—ヒドロキシー 27—ノノレー 25—メチレンビタミン D₃ -26, 23—ラクトンのァセトエトリルと水の混合溶媒から結晶化した A晶の X R Dパターンを示す図である。

図 5は (23 S) 一 1 α—ヒドロキシ _ 27—ノノレ一 25—メチレンビタミン D₃ — 26， 23—ラタトンのァセトニトリルから結晶化した A晶の XRDパターンを示す図である。

図 6は (23 S) 一 1ひーヒドロキシー 27—ノノレー 25—メチレンビタミン D ₃ -26, 23—ラタトンの蟻酸ェチルから結晶化した A晶の XRDパターンを示す図である。

図 7は (23 S) _1 α—ヒドロキシ一 27_ノル一 25—メチレンビタミン D₃ -26, 23—ラタトンの酢酸ェチルから結晶化した A晶の XRDパターンを示す図である。発明を実施するための最良の形態

本発明の結晶は、反射角度 2 0で表わして、ほぼ 1 2. 65° 、 1 5. 05° 、 1 5. 20° 、 1 6. 85° 、 1 7. 30° 、 1 7. 50° 、 1 8. 70。、および 1 9. 1 0° に糊敷的なピークを有する Χ'Ι¾、末回折 (XRD) パターンを有することを特徴とする。なお、他の結晶と B¾iJするために、この結晶を A晶とよぶ。また、本発明の結晶は、（2 3 S ) — 1 ひ一ヒドロキシー 2 7—ノル一 2 5—メチレンビタミン D ₃ _ 2 6 , 2 3—ラタトンを »溶媒あるいは有機溶媒と水の混合溶媒に溶解し、その激夜から該化合物を結晶化させることにより製造することができる。かかる有機溶媒としては、メタノール、エタノール、ァセトニトリル、酢酸メチル、酢酸ェチノレ、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、蟻酸メチノレ、蟻酸ェチノレ、酢酸などを用いることができる。これらは戦虫で用いても、 2種以上の混合溶媒で用いてもよい。これらの中でも好まレレ、 ¾HI溶媒としては、メタノール、エタノール、ァセト二トリル、または酢酸を挙げることができる。特に好ましレヽ有機溶媒系としては、有機溶媒戦虫系としてはァセトニトリル、メタノール、エタノールが、有機溶媒と水との混合溶媒系としてはメタノールと水、エタノールと水、ァセトニトリルと水、酢酸と水の各系を挙げることができる。有機溶媒と水との混合溶媒系の、両者の量比は、有機溶媒：水 = 1 ： 1 0から 1 0 ： 1力 s好ましい。

本発明の結晶の製造は、種々の方法で実施できるが、典型例は以下のようである。有機溶媒から析出させる、 ( 2 3 S ) — 1 ひ一ヒドロキシー 2 7—ノル一 2 5 ーメチレンビタミン D ₃— 2 6 , 2 3—ラタトンを室温ないし有機溶媒の沸点の溫度で溶媒に溶解し、その後一 2 0 °Cないし室温のに冷却し、静置し、析出した結晶をろ別して減圧下で乾燥する。

有機溶媒と水との混合溶媒から析出させる^^、（2 3 S ) _ 1 ひ一ヒドロキシ一 2 7—ノル一 2 5—メチレンビタミン D ₃—2 6， 2 3—ラタトンを室温ないし有機溶媒の沸点の ¾]¾で棚溶媒に溶解し、放冷しながら水を加える。その後一 2 0 °Cなヽし室温のに冷却し、静置し、析出した結晶をろ別して下で乾燥する。

なお、一般に、特定の結晶形の結晶を純粋に調製しょうとしても、他の晶形または非晶質の混入を完全には排除できなレ、がある。本発明の（2 3 S ) — 1 ひーヒドロキシ _ 2 7—ノル _ 2 5—メチレンビタミン D ₃— 2 6 , 2 3—ラタトンの結晶を調製する工程でもその可能性を完全には否定できな！/、。本発明は実質的にな A晶またはその製造方法なのであって、本発明には、こうした微量の混 Λ物がある結晶またはその製造法も包含される。こうしたものでも、原薬および医藤且成物の保存安定性といった本発明の効果が奏されるからである。

このようにして得られる (23 S) 一 1 α—ヒドロキシ _ 27—ノル _ 25—メチレンビタミン D₃— 26， 23—ラタトンの結晶は、種々の晶形をとる可能性がある力特に上述の A晶が好適である。この結晶は、実施例で述べるように、非晶質体に比較して保存安定 I"生が飛躍的に向上することが明らかとなった。したがって、このような結晶は原薬および医薬糸滅物の保存安定性や製造工程のコントーノにおいて辩 1Jであり、医薬品製造上有用である。

なお、本発明に用いられる（23S) _1 α—ヒドロキシ一 27—ノル一 25—メチレンビタミン D₃— 26, 23—ラタトンは、例えば、 W095/33716号明細書に記載の方法で製造することができる。

本発明の (23 S) — 1ひ一ヒドロキシ _ 27—ノル一 25—メチレンビタミン D 3-26, 23—ラタトンの結晶を有効成分として含有する医薬袓成物は、骨形成促進作用、好中球浸潤抑制作用、骨吸収抑制作用、副甲状腺ホルモン分泌抑制作用等を有する。したがって、本発明の（23S) — 1 α—ヒドロキシ _27—ノル _25— メチレンビタミン D₃_26， 23—ラタトンの結晶を含有する医鶴且成物は、骨粗鬆症、悪醺、乾癬症、畐,状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、。関節リューマチ、真性糖尿病、高 iftlJE症、脱毛症、ァタネ、皮膚炎、高カルシウム血症、または骨パジエツト病等の治療に有効な治^^とすることができる。

本発明の医 ^物は、有効成分である（23 S) -1ひーヒドロキシー 27—ノノレ一 25—メチレンビタミン D₃— 26, 23—ラタトンの結晶と、以下に示すような担体を含有することができる。すなわち、製斉 IJが錠斉 I」、丸剤、散剤、顆粒剤の、担体は、ラタトース、スターチ、炭酸カルシウム、結晶性セルロース、あるいはケィ酸などの賦形剤；カルボキシメチルセノレ口ース、メチルセルロース、リン酸カルシゥム、あるいはポリビニルピロリドン等の結合剤；アルギン酸ナトリゥム、重ソゥ、ラゥリル硫酸ナトリゥムゃステアリン酸モノグリセライド等の崩壊剤；グリセリン等の潤滑剤；力オリン、コロイド状シリカ等の吸収剤；タルク、粒状ホウ酸などの潤滑剤などが挙げられる。製剤が赚、懸赚 U、シロッ :^ίΙなどの液 ί機剤の^ \ 担体は、例えばトリカプリリン、トリァセチン、ョードィ匕ケシ油脂肪酸エステル等のグリセ口ールエステル類；水；エタノーノのアルコール類；流動パラフィン、ココナッツ油、大豆油、ゴマ油、トウモロコシ油等の油性基剤などが挙げられる。製剤が静脈内、皮下、筋肉内投与織 Uの、担体は、生理 : fck、プロピレングリコール、ポリェチレングリコールまたはオリープ油のような植物油、ォレイン酸ェチノレ、ョード化ケシ油脂肪酸エステルのような ¾ltしうる «エステル類などが挙げられる。製剤が軟膏の、担体は、ヒマシ油、ォリーブ油、ゴマ油、サフラワー油などの脂肪油；ラノリン；白色、黄色もしくは H ヮセリン；ロウ；ォレイルアルコール、ィソステアリルァノレコール、オタチルイドデカノール、へキシルデ力ノ一ノレなどの高級アルコール類；グリセリン、ジグリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、 1 , 3ープタンジオールなどのグリコール類などが挙げられる。

本発明の有効成分の治療有効量は、投与経路、患者の年齢、 m 疾患の鍵によつて異なるが、通常 0 0 1〜1 0 0 0 0 g/日程度であり、投与回数は通常 1 — 3回 Z日ないし 1一 3回/週であり、このような条件を満足するように医薬組成物を調製するのが好ましい。実施例

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。

<参考例 1 > (23 S) 一 l a—ヒドロキシー 27—ノル一 25—メチレンビタミン D_q— 26， 23—ラタトンの非晶質の製造

WO95/33716号明細書に記載の方法で製造した（23 S) — 1 α—ヒドロキシ一 27—ノル一 25—メチレンビタミン D₃_ 26， 23—ラクトン 6. 8 gを、以下条件で H P L C分取精製した。

カラム： 100 φ Χ 50 Omm, C 18

移動相： 65% (MeOH/CH₃CN=3/5) /H₂0

流量： 30 OmLZ分

検出： 265 nm

サンプル： 6. 8 g/MeOH 40mL、 10回に分けて注入、分

該化合物画分を ffi濃縮し、析出した固体をテフロンメンブランフィルター（2μ m、 HzK性、 AD V ANT EC權）でろ取し、 — 30 °Cの冷凍庫で 1時間羅後、凍結乾;^で, 12時間乾燥すると、該化合物の非晶質体が 2. 0 g得られた。このサンプルの XRDパターンを図 1に示す。なお、 XRDの測定方法は下記のように行つた。

サンプル調製：メノゥ乳鉢で粉石條、ガラス試料台に充填し測定に供した。

観： R I GAKU ROTAFLEX RU300

X線ソース： Cu— Κ(¾ (λ = 1. 5418オングストローム）、 50 kV_200 mA

スリット： D S 1 ° — SS 1° _RS 0. 15mm—G r a p h i t e

Mo n o c h r ome t e r— 0. 45 mm

メソッド： 20— Θスキャン、 0. 05ステップ Zl秒、、スキャン範囲 5— 50。ぐ実施例 1 > .

(23 S) —1 α—ヒドロキシー 27—ノル _ 25—メチレンビタミン D — 26, 23—ラクトンの Α晶の製造（メタノールと水の混合溶媒からの結晶化） (23 S) -1 α—ヒドロキシ一 27_ノル一 25—メチレンビタミン D₃— 26, 23—ラタトン 20 Omgを、メタノーノレ 500 μ Lに 55°Cで?容角早した。？辯夜を室温に放冷後、ゆっくり辦しながら水 12 O^ Lを加え、室温で静置した。結晶析出後、 15°Cで 2日間さらに静置した。析出した結晶をろ取し、室温下で乾燥すると、（23 S) —1 a—ヒドロキシー 27—ノル _25—メチレンビタミン D₃— 2 6， 23—ラタトンの A晶が 138mg得られた。この結晶の XRDパターンを図 2 に示す。なお、 XRDの測定方法は参考例 1記載と同じ方法で行つた。

また、この A晶について赤外分光分析を行ったところ、 3482 cm— 294 6 cm— 1744 cm一¹、 1663 cm— 1433 cm— 1364 cm— 1281 cm— 1144 cm— 1038 cm— 957 cm~\ 897 cm— 816 cm— 741 cm— 627 c m^_1、および 534 c m—¹に難的なピータカ S認められた。

く実施例 2 >

(23 S) -1 a—ヒドロキシ _27—ノノレー25—メチレンビタミン D_q— 26 , 23—ラタトンの A晶の製造（エタノールと水の混合溶媒からの結晶化）

(23 S) _ 1 a—ヒドロキシ一 27_ノル一 25—メチレンビタミン D₃— 26， 23—ラクトン 20 Omgを、エタノーノレ 50 Lに 60°Cで溶角军した。薪夜を室温に放冷後、ゆつくり辦しながら水 300 Lを加え、室温で静置した。結晶析出後、 15°Cで 2日間さらに青置した。析出した結晶をろ取し、室温 ί¾下で乾喿すると、 (23 S) —l a—ヒドロキシ _ 27—ノル一 25—メチレンビタミン D₃— 2 6, 23—ラクトンの A晶が 134mg得られた。この結晶の XRDパターンを図 3 に示す。なお、 XRDの測定方法は参考例 1記載と同じ方法で行った。

く実施例 3〉

(23 S) 一 l a—ヒドロキシ一 27—ノノレ一 25—メチレンビタミン D — 26, 23二ラクトンの A晶の製造（ァセトニトリルと水の混合溶媒からの結晶化） (23 S) 一 1 α—ヒドロキシー 27—ノル一 25—メチレンビタミン D₃— 26, 23—ラタトン 20 Omgを、ァセトニトリノレ 300 Lにカ卩熱溶角军した。？薪夜を 2 5°Cに口し、'ゆっくり灘しながら水 45 / Lを加え、室温で静置した。結晶析出後、 20°Cで 2日間さらに静置した。析出した結晶をろ取し、室温 E下で乾喿すると、（23 S) —1 α—ヒドロキシ一 27—ノル _25—メチレンビタミン D₃— 2 6， 23—ラタトンの A晶が 8 Omg得られた。この結晶の XRDパターンを図 4に示す。なお、 XRDの測定方法は参考例 1記載と同じ方法で行った。

ぐ実施例 4 >

(23 S) — l a—ヒドロキシ _ 27—ノル一 25—メチレンビタミン D_q— 26, 23—ラタトンの A晶の製造（酢酸と水の混合溶媒からの結晶化）

(23 S) - 1 α—ヒドロキシ一 27—ノル一 25—メチレンビタミン D₃— 26, 23—ラクトン 200mgを、酢酸 400 Lに 60°Cで?容角军した。溶液を室温に放冷後、ゆっくり »しながら水 300 Lを加え、室温で静置した。結晶析出後、 1 5°Cで 2日間さらに静置した。析出した結晶をろ取し、室温下で乾燥すると、 (23 S) _1 α—ヒドロキシ _27—ノル _25—メチレンビタミン D₃—26， 23—ラクトンの A晶が 94m g得られた。

ぐ実施例 5 >

(23 S) 一 1 α—ヒドロキシー 27—ノノレ _25—メチレンビタミン D — 26, 23—ラタトンの A晶の製造（ァセトニトリルからの結晶化）

(23 S) — 1 α—ヒドロキシ一 27—ノル一 25—メチレンビタミン D ₃—26,

23—ラタトン 20 Omgを、ァセトニトリノレ 300 (Lにカロ齊溶角早した。辯夜を 2 5°Cに冷却し、静置した。結晶析出後、 20°Cで 2日間さらに静置した。析出した結晶をろ取し、室温下で乾; t喿すると、（23 S) -1 _α—ヒドロキシー 27—ノル一 25—メチレンビタミン D₃_ 26， 23—ラタトンの A晶が 94m g得られた。この結晶の X RDパターンを図 5に示す。なお、 X R Dの測定方法は参考例 1記載と同じ方法で行った。

<実施例 6>

(23 S) 一 1ひーヒドロキシー 27—ノノレ一 25—メチレンビタミン D_q— 26, 23—ラクトンの A晶の製造（蟻酸メチルからの結晶化）

(23 S) _ 1 α—ヒドロキシ一 27—ノル一 25—メチレンビタミン D ₃_ 26， 23—ラタトン 10 Omgを蟻酸メチノレ 150 μ Lに加!^容角军した。？夜を 25°Cに冷却し、静置した。結晶析出後、 20°Cで 2日間さらに静置した。析出した結晶をろ取し、室温赃下で乾燥すると（23 S) — 1ひ一ヒドロキシ一 27—ノノレー 25— メチレンビタミン D₃_ 26, 23—ラタトンの A晶が 9 Omg得られた。

く実施例 7 >

(23 S) ー1ひ一ヒドロキシー 27—ノノレ一 25—メチレンビタミン D_¾— 26, 23—ラタトンの A晶の製造（蟻酸ェチルからの結晶化）

(23 S) 一 1 a-tドロキシ _ 27—ノル一 25—メチレンビタミン D ₃_ 26, 23—ラタトン 10 Omgを、蟻酸ェチノレ 1 Ο Ο μ Lにカロ謝容角早した。 §夜を 25°C に冷却し、静置した。結晶析出後、 20°Cで 2日間さらに静置した。析出した結晶をろ取し、室温 ¾ΐ下で乾燥すると、（23 S) — 1 α—ヒドロキシ一 27—ノル一 2 5—メチレンビタミン D₃_26， 23—ラタトンの A晶が 12 Omg得られた。この結晶の XRDパターンを図 6に示す。なお、 XRDの測定方法は参考例 1記載と同じ方法で行った。

<実施例 8>

(23 S) —1 α—ヒドロキシ一 27—ノノレー25—メチレンビタミン 26， 23—ラクトンの A晶の製造（酢酸メチルからの結晶化）

(23 S) - 1 a- ドロキシー 27—ノル一 25—メチレンビタミン D₃— 26, 23—ラクトン 10 Omgを、酢酸メチル 100 μ Lに加熱溶角军した。 ί薪夜を 25°C に Pし、静置した。結晶析出後、 20°Cで 2日間さらに静置した。析出した結晶をろ取し、室温下で乾; I喿すると、 (23 S) —1 α—ヒドロキシ _ 27—ノル一 2 5—メチレンビタミン D₃— 26， 23—ラクトンの A晶が 1 0 Omg得られた。 <実施例 9 >

(23 S) -1 a—ヒドロキシ _ 27—ノル一 25—メチレンビタミン D — 26 , 23—ラタトンの A晶の製造（酢酸ェチノレからの結晶化）

(23 S) - 1 α—ヒドロキシ一 27—ノル _25—メチレンビタミン D ₃— 26， 23—ラタトン 10 Omgを、酢酸ェチノレ 1 50 μ Lに力卩辦容角率した。溶液を 25°C に Pし、静置した。結晶析出後、 20°Cで 2日間さらに静置した。析出した結晶をろ取し、室温赃下で乾燥すると、（23 S) — 1 α—ヒドロキシー 27—ノル _2 5—メチレンビタミン D₃— 26， 23—ラタトンの A晶が 1 14mg得られた。この結晶の XRDパターンを図 7に示す。なお、 XRDの測定^去は参考例 1記載と同じ方法で行った。

<実施例 10>

(23 S) — 1ひ一ヒドロキシ一 27—ノノレ _25—メチレンビタミン D _ 26， 23—ラクトンの A晶の製造（酢酸ィソプロピルからの結晶化）

(23 S) — 1 α—ヒドロキシ一 27_ノル一 25—メチレンビタミン D ₃_ 26 , 23—ラタトン 1 0 Omgを、酢酸イソプロピノレ 1 2 Ο μ Lにカ卩蔡礎角军した。？薪夜を 25 °Cに冷却し、静置した。結晶析出後、 20°Cで 2日間さらに静置した。析出した結晶をろ取し、室温下で乾燥すると、（23 S) — 1ひーヒドロキシ一 27—ノルー 25—メチレンビタミン D₃_ 26， 23—ラタトンの A晶が 1 1 Omg得られた。

ぐ実施例 1 1 > .

(23 S) — 1 α—ヒドロキシー 27—ノノレ一 25—メチレンビタミン D _q— 26, 23—ラクトンの A晶の製造（酢酸ィソブチルからの結晶化) (23 S) ーヒドロキシー 27—ノ 5—メチレンビタミン D, 26

23—ラクトン 10 Omgを、酢酸イソプチノレ 15 Ομ Lにカロ熱溶角军した。？夜を 2 5°Cに冷却し、静置した。結晶析出後、' 20°Cで 2日間さらに静置した。析出した結晶をろ取し、室温下で乾燥すると、（23S) — 1 α—ヒドロキシ一 27—ノノレ一 25—メチレンビタミン D ₃— 26, 23—ラタトンの Α晶が 106mg得られた。ぐ実施例 12>

(23 S) -1 α—ヒドロキシー 27—ノノレ一 25—メチレンビタミン D_q— 26 , 23—ラクトンの非晶質体と A晶の安定性試験

参考例 1で得られた非晶質体、実施例 1で得られた A晶（メタノーノレと水の混合溶媒から晶析したサンプル）、およぴ»例 2で得られた A晶（エタノールと水の混合溶媒から晶析したサンプル）について、 60°C、遮光下で 7日間保存した。このサンプノレをエタノールに溶解し、 HPLC (A=95 %水/ァセトニトリノレ、 B = 95 % ァセトニトリル/水、 B = 63%、 265 nm検出）にてサンプル残存量を定量した。結果を次表に示す。なお、「残存量」とは初期サンプル量を 100 %としたときの相対量 (%) を意味する。

この結果から、本発明の（23S) — 1ひーヒドロキシー 27 _ノル一 25—メチレンビタミン D₃— 26， 23—ラタトンの結晶は、非晶質体に比較して保存安定性力 S飛躍的に向上することが明らかとなった。したがって、このような結晶は原薬およぴ医 ¾袓成物の保存安定性や製造工程のコント口一ノ^にぉレ、て群 Uであり、医薬品製造上有用である。産業上の利用分野

本発明の（2 3 S) _ 1ひ一ヒドロキシー 2 7—ノル一 2 5—メチレンビタミン D 3- 6 , 2 3—ラクトンの結晶は、医薬品の有効成分として用、られる。そして、本発明の結晶を用いれば、原薬としても医薬袓成物としても保存安定性の面で辩 Uである。また、それらの製造工程のコントロールにおいても辩リである。

Claims

請求の範囲

1. 繊角度 2 Θで表わして、ほぼ 12. 65° 、 15. 05° 、 15. 20° 、 16. 85° 、 17. 30° 、 1 7. 50° 、 18. 70° 、および 1 9. 10° に樹敷的なピークを有する XH ^末回折パターンを示す、 (23 S) 一 1 α—ヒドロキシ一 27—ノル _ 25—メチレンビタミン D₃— 26， 23—ラタトンの結晶。

2. 赤外分光分析において、 3482 cm一¹、 2946 cm一¹、 1 744 cm— 1663 cm一¹、 1433 cm— 1364 cm— 1281 cm— 1 144 c m~ 1038 cm一¹、 957 cm— 897 cm— 816 cm— 741 cm 一¹、 627 cm—¹, および 534 c m—¹に敫的なピークを有する、（23 S) — 1 α—ヒドロキシ一 27—ノノレ一 25—メチレンビタミン D₃_ 26, 23—ラクトンの結晶。

3. (23 S) —1ひーヒドロキシ _27—ノル一 25—メチレンビタミン D₃— 26， 23—ラクトンを有機溶媒に溶解して^?夜を得、その薪夜から結晶ィ匕させることにより得られる請求項 1または 2に記載の結晶。

4. (23 S) _1 α—ヒドロキシ一 27_ノル一 25—メチレンビタミン D₃_ 26, 23—ラクトンを¾溶媒および水からなる混合溶媒に溶解して薪夜を得、その?薪夜から結晶化させることにより得られる請求項 1または 2に記載の結晶。

5. fflfB有機溶媒がメタノール、ェタノール、ァセトニトリル、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、蟻酸メチル、蟻酸ェチル、およひ ¾乍酸力なる群から選ばれる 1種または 2種以上の有機溶媒である、請求項 3または 4に記載の結晶。

6. 請求項 1ないし 5のいずれか 1項に記載の（23 S) —1 α—ヒドロキシー 2 7—ノル一 25—メチレンビタミン D₃— 26, 23—ラクトンの結晶を有効成分として含有する医袓成物。

7. 骨ネ應症、悪倒 ί瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リユーマチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、ァクネ、皮膚炎、高カルシウム雌、または骨パジェット病の治療薬である、請求項 6に記載の医難成物。

8. (23 S) _1ひーヒドロキシ一 27—ノノレ一 25—メチレンビタミン D₃_ 26， 23—ラクトンを有機溶媒に溶解して？雄を得、その?嫌から結晶ィ匕させることを難とする、請求項 1または 2に記載の結晶の製造方法。

9. (23 S) _1ひ一ヒドロキシ一 27—ノノレー25—メチレンビタミン D₃_ 26， 23—ラタトンを有機溶媒および水からなる混合溶媒に溶解して激夜を得、その激夜から結晶ィ匕させることを特徴とする、請求項 1または 2に記載の結晶の製法。

10. 嫌己有機溶媒がメタノール、ェ-タノール、ァセトニトリル、酢酸メチル、酢酸ェチノレ、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチノレ、蟻酸メチノレ、蟻酸ェチノレ、およひ ¾乍酸からなる群から選ばれる 1種または 2種以上の有機溶媒である、請求項 8または 9 に記載の製造方法。

1 1 . tflt己雄溶媒がメタノール、ェタノール、ァセトニトリノレ、およひ ¾乍酸からなる群から選ばれる 1種または 2種以上の有機溶媒である、請求項 8または 9に記載の製法。

1 2. 編己有機溶媒がァセトニトリルである、請求項 8または 9に記載の製造方法。

1 3 . 編己有機溶媒がメタノールである、請求項 8または 9に記載の製造方法。

1 4. S!it己^ 溶媒がエタノーノレである、請求項 8または 9に記載の製造方法。