RS49803B - Primena lekovitih preparata rastvorenih u vodi za dobijanje aerosolova bez potisnog gasa - Google Patents

Abstract

Primena vodenog farmaceutskog preparata u obliku rastvora, za dobijanje aerosolova bez potisnog gasa, koji sadrži farmakološki aktivnu supstancu ili kombinaciju aktivnih supstanci, naznačena time, što farmaceutski preparat sadrži supstancu koja gradi kompleks i opciono etanol u količini do 70 vol.%. Prijava sadrži još 9 zahteva.

Description

Ovaj pronalazak odnosi se na preparate lekova, u obliku vodenih rastvora, za dobijanje aerosolova za inhaliranje, bez potisnog gasa.

Primena dozirajućih aerosolova postala je, poslednjih 20 godina, pouzdan sastavni deo terapije obstruktivnih plućnih oboljenja, naročito astme. Uobičajeno je da se kao potisni gasovi koriste fluoro-hlorovani ugljovodonici. Pošto je otkriveno da takvi pogonski gasovi oštećuju ozonski omotač, povećani su napori da se za to nađu alternative. Kao jedna alternativa bio je razvoj raspršivača magle, kod kojih su vodeni rastvori farmakološki aktivnih supstanci tako raspšivani, pod visokim pritiskom, da nastaje magla čestica koje mogu da se inhaliraju. Prednost takvog raspršivača magle je da se upotreba potisnih gasova može potpuno izostavati.

Takvi raspršivači magle su na primer opisani u PCT-patentnoj prijavi W091/14468, koja se na to odnosi. Kod raspršivača magle koji su tamo opisani, kroz male dizne se raspršuju određene zapremine delotvornih rastvora, uz upotrebu visokog pritiska, tako da nastaju aerosolovi koji se mogu inhalirati, srednje veličine čestica između 3 i 10 mikrometara. Dalje razvijeni oblik konstrukcije, gore pomenutog raspršivača magle, opisan je u PCT/EP96/04351. Raspršivač magle prikazan na slici 6 nosi zaštitno ime Respimat<®>.

Obično su određene lekovite supstance, za inhalaciju, rastvorene u vodenom ili etanolskom rastvoru, pri čemu su u zavisnosti od rastvorljivosti delotvorne supstance pogodne takođe i smeše rastvarača, vode i etanola.

Dalji sastojci rastvarača su pored vode i/ili etanola, u datom slučaju i drugi kora-stvarči, a takođe lekoviti preparat može da sadrži supstance koje daju ukus i druga farmakološka pomoćna sredstva. Primeri korastvarača su oni, koji sadrže hidroksilne grupe ili druge polarne grupe, na primer alkoholi, naročito izopropil alkohol, glikoli, naročito propilenglikol, polietilenglikol, polipropilenglikol, glikoletar, glicerin, polioksietilen alkoholi i estri polioksietilen-masne kiseline. Uloga korastvarača je u tome da povećaju rastvorljivost pomoćnih sredstava a u datom slučaju delotvornih supstanci.

Udeo rastvorenih lekovitih supstanci u gotovom lekovitom preparatu iznosi između 0,001 i 30%, prvenstveno između 0,05 i 3%, a naročito 0,01 do 2%

(masa/zapremna). Maksimalna koncentracija lekovitih supstanci zavisi od rastvorljivosti u rastvaraču i od potrebnog doziranja u cilju postizanja željenog terapeutskog dejstva.

U novim preparatima, kao lekovite supstance mogu da se upotrebe sve supstance koje su pogodne za inhalacionu primenu a koje su u prethodno navedenim rastvaračima rastvorne. Od posebnog su značaja lekovite supstance za lečenje oboljenja disajnih puteva. Prema tome, naročito se radi o betamimeticima, antiholinergicima, antia-lergicima, antihistaminicima i o steroidima, kao i o kombinacijama takvih delotvornih supstanci.

Nizom ispitivanja sada je utvrđeno da se u napred opisanim raspšivačima magle, pri upotrebi vode kao rastvarača (obično bidestilovana ili dernineralizovana (jonoizmenjivač)), za vodene rastvore lekovitih supstanci, mogu javiti anomalije pri raspršivanju. Takve anomalije pri raspršivanju izazivaju izmenu u načinu (slici) raspršivanja aerosola, sa posledicom da u ekstremnom slučaju, zbog promenjene raspodele srednje veličine kapljica (promena delova aerosola koji dopiru u pluća), više nije obezbeđeno tačno doziranje pojedinačne doze koja se pacijentu daje. Ove anomalije u raspršivanju, naročito se javljaju onda kada se raspršivač magle ne koristi od oko 3 do više dana, između pojedinačnih aktiviranja. Moguće je da takve anomalije pri raspršivanju, koje u ekstremnom slučaju mogu dovesti do neupotrebljivosti uređaja, potiču od mikroskopskih naslaga u izlaznom delu đizne.

Neočekivano je nađeno da se takve anomalije pri raspršivanju više ne javljaju kada lekoviti preparat, sa vodom, koji se raspršuje, sadrži određenu delotvornu količinu nekog kompleksirajućeg sredstva, naročito EDTA (etilendiarnintetrasirćetna kiselina), odn. njene soli. Lekoviti preparati, prema pronalasku, kao rastvarač sadrže vodu, a u datom slučaju se, radi povećavanja rastvorljivosti, dodaje do 70% (v/v), prvenstveno između 30 i 60% (v/v) etanola.

Druga farmakološka pomoćna sredstva, kao na primer sredstva za konzerviranjem, naročito benzalkonijumhlorid, mogu se dodati. Prvenstveno, količina sredstva za konzerviranje, naročito benzalkonijumhlorida, iznosi između 8 i 12 mg/100 ml rastvora.

Pogodna sredstva za stvaranje kompleksa su ona koja su farmakološki podnošljiva, naročito ona koja su već dozvoljena za upotrebu u lekovima. Naročito pogodna jesu EDTA, nitrilotrisirćetna kiselina, limunska kiselina i askorbinska kiselina, a takođe i njihove soli. Naročito je pogodna dinatrijum-so etilendiamintetrasirćetne kiseline.

Količina sredstva za stvaranje kompleksa tako se određuje, da ona bude efikasna, tako da više ne dolazi do anomalija pri raspršivanju.

Za Na-EDTA, kao sredstvo za stvaranje kompleksa, delotvorna količina iznosi između 10 i 1000 mg/100 ml rastvora, naročito između 10 i 100 mg/100 ml rastvora. Prvenstveno, opseg količine sredstva za stvaranje kompleksa iznosi između 25 i 75 mg/100 ml rastvora, naročito između 25 i 50 mg/100 ml rastvora.

Sledeće navedena jedinjenja mogu, u principu, da se upotrebe kao delotvorna supstanca ili kombinacija delotvornih supstanci, u lekovitim preparatima, sa vodom, prema ovom pronalasku. U pojedinim slučajevima može da bude potrebno, radi poboljšanja rastvorljivosti, ili da se poveća sadržaj etanola ili da se doda sredstvo koje olakšava rastvaranje.

Tiotropijumbromid, 3-[(hidroksWi-2-uenilacet1)oksi]-8,8-dimetil-8-azoniabiciklo--[3.2.1]okt-6-en-bromid l-(2-fluor-4-Wdroksifenil)-2-[4-(l-benzirmaazo eritro-5-Wo^oka-8'-(l^ l-(4-animo-3-hlor-5-trffl^ 1- (4^toksikarbonilarrmo-3-cijan-5-fluorfenil)-2- (terc-butilamino) etanol.

Kao antiholinergici:

ipratropijumbromid

oksitropijumbromid

trospijumhlorid

N-p-fluoretibortropinestar-metobromid benzilne kiseline

Kao steroidi:

budezonid

bekloraetazon (odn. 17,21-dipropionat)

deksametazon-21-izonikotinat

flunizolid

Kao antialergici:

dinatrijumkromoglikat

nedokromil

epinastin

Primeri steroida, koji kao delotvorna supstanca mogu biti primenjeni u lekovitom preparatu, prema pronalasku, jesu:

9.alfarhloro-6.alfa.-fluoro^

-androstadien-17.beta.-karboksilne kiseline metilestar-17-propionat

Druge, naročito pogodne delotvorne supstance za pripremanje lekovitih preparata sa vodom, za inhalacionu primenu jesu:

P-simpatiko-mimetici:

npr. fenoterol, salbutamol, formoterol, terbutalin;

Antiholinergici: npr. ipatropijum, oksitropijum tiotropijum; steroidi: npr. beklometazon dipropionat, budezonid, flunizolid; peplidi: npr. insulin; sredstvo protiv bola: npr. fentanil.

Samo po sebi se razume da su, takvi farmakološki podnošljivi oblici soli, koji se unose kada je potrebno, rastvorljivi u rastvaraču prema pronalasku.

U sledećem će pomoću primera bliže biti objašnjena prednost lekovitog preparata prema pronalasku.

Kao rastvor lekovite supstance upotrebljen je rastvor ipatropijumbromida (c = 333 mg/100 ml) sa pH-vrednošču 3,4, a sa sredstvom za konzerviranje, benzalkonijum-hloridom (c = 10 mg/100 ml). Ispitivani rastvori su bili, ili bez EDTA, ili su sadržavali EDTA sa koncentracijom c = 0,1 mg, 1 mg, 50 mg i 75 mg/100 ml, kao dinatrijumovu so.

Za ispitivanje (test) su uvek upotrebljavani nekorišćeni uređaji Respimat (tehnički podaci: zapremina upotrebljenog lekovitog preparata, ca. 15 ul, pritisak ca. 300 bar, 2 mlaza su potiskivana kroz dva otvora dizni, veličine 5x8 p.m). Način udisaja u testu tako je određen, da se uređaj 5 puta koristi, zatim 3 dana miruje, zatim opet 5 puta upotrebi, pa se dalje koristi sa tim ritmom intervala. U svakom nizu merenja upotrebljeno je 15 uređaja, a rezultati, odn. anomalije pri raspršivanju zbirno su prikazani u tabeli 1.

Analogno gornjim primerima pripremljeni su sledeći rastvori:

U zavisnosti od doze pri udisaju i rastvorljivosti delotvornih supstanci, može se računati sa njihovom koncentracijom u opsegu od 10 mg do 20.000 mg/100 ml. Navedena doziranja obračunata su na osnovu terapeutski delotvornog jediničnog doziranja od ca. 12 mikrolitara po udisaju. Pri promenjenoj zaprernini jediničnog doziranja mogu se menjati koncentracije delotvornih supstanci lekovitog preparata.

Za supstancu koja stvara kompleks (na primer di-Na-EDTA) opseg koncentracija se nalazi između 10 do 1000 mg/100 ml (zavisi takođe od pH-vrednosti rastvora). Opseg koji ima prednost leži između 25 mg do 100 mg/100 ml.

Količina benzalkonijumhlorida trebalo bi daje u opsegu od 8 do 12 mg/100 ml

Pomoću 0,1, odn. IM HC1 rastvori se podešavaju na pH od 3,2, ođn. 3,4. Svi podaci o koncentracijama odnose se na 100 ml gotovog rastvora delotvornih supstanci.

Claims (10)

1) Primena vodenog farmaceutskog preparata u obliku rastvora, za dobijanje aerosolova bez potisnog gasa, koji sadrži farmakološki aktivnu supstancu ili kombinaciju aktivnih supstanci, naznačena time, što farmaceutski preparat sadrži supstancu koja gradi kompleks i opciono etanol u količini do 70 vol.%.

2) Primena, prema zahtevu 1, naznačena time, što je aktivna supstanca ili kombinacija aktivnih supstanci određena za inhalativnu primenu, naročito za lečenje oboljenja disajnih puteva.

3) Primena, prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što je aktivna komponenta odabrana iz grupe betamimetika, antiholinergika, antialergika i/ili antihistaminika.

4) Priprema, prema jednom od zahteva 1 do 3, naznačena time, što je supstanca koja gradi kompleks nitrilotrisirćetna kiselina, limunska kiselina, askorbinska kiselina ili njihova so.

5) Primena, prema jednom od zahteva 1 do 3, naznačena time, što je supstanca koja gradi kompleks EDTA ili njena so.

6) Primena, prema jednom od zahteva 1 do 5, naznačena time, što je koncentracija supstance koja gradi kompleks između 25 i 100 mg/100 ml rastvora.

7) Primena, prema jednom od zahteva 1 do 6, naznačena time, što farmaceutski preparat sadrži do 60% (v/v) etanola.

8) Primena, prema jednom od zahteva 1 do 7, naznačena time, što farmaceutski preparat sadrži između 30 do 60% (v/v) etanola.

9) Primena, prema jednom od zahteva 1 do 8, naznačena time, što farmaceutski preparat sadrži aktivnu supstancu u koncentraciji od 0.001 do 2 g/100 ml rastvora.

10) Primena, prema jednom od zahteva 1 do 9, naznačena time, što farmaceutski preparat ne sadrži etanol.