HU228494B1 - Use of aqueous medicaments for the production of propellent gas-free aerosols - Google Patents

Description

vizes gyógyszsrkészítméayek alkalmazása ha j fcogázsaenfces aeroszolokhoz

A találmány tárgya vizes oldat formájában lévői hatóanyagként ipratröpium-bromidot vagy Tiotropíum-bromidot tartalmazó gyógy szerkészítmények alkalmazása inhalálás céljára szolgáló hajtógázmentes aeroszolok készítéséhez.

Az utolsó 2ö évben az obstruktív tüdőbetegségek, elsősorban as asztma terápiájában fontos szerepet játszottak az adagolható aeroszolok. Hajfőgázként, általában fluor-kiőr-szénhidrogéneket használtak. Miután azonban ismertté vált ezen hajtő-gázok ózonkárosító hatása, egyre nagyobb erőfeszítéseket tettek alternatív lehetőségek kifejlesztésére, Egyik alternatívaként olyan ködfejlesztö kifejlesztése kínálkozik, amelynek segítségévei farmakológia i.lag hatásos anyagok vizes oldatait olyan magas nyomás alatt permetezzük szét, hogy inhalálhatő részecskék ködjei keletkezzenek, Az ilyen ködfejlesztők előnye az, hogy hajtógáz nélkül is működnek.

Ilyen ködfejlesztöket ismertetnek például a WO 91/14458' számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben, amelynek tartalmára itt hivatkozunk.. Az ott leírt ködf ej lesztek segítségével definiált térfogatú hatóanyagot tartalmazó oldatok magas nyomások alatti, kis szórófejen át történő szétpermetezése válik lehetővé úgy, hogy eközben 3 és 10 mikrométer közötti átlagos részecskenagyságú inhalálhatő aeroszolok keletkeznek. A WO 97/12567 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben az említett ködfejlesztőknek egy továbbfejlesztett kiviteli alakját ismertetik.

ί »«

A 6, számú ábrán a. kespímat® néven \'édjegyzett ködfej lesztőt bsítstják be.

Az inhalálás céljára szánt gyógyszerhatóanyagokat általában vizes vagy etanolos oldatok formájában alkalmazzák, de az oldhatósági tulajdonságoktól függően a hatóanyagok vizet és etanoit tartalmazó oldószereiegyben feloldva is használhatók.

Víz és/vagy etanoi mellett az oldószer adott esetben további alkotórészeket, így társoldószereket (koszolvenseket) is tartalmazhat. A gyógyszerkészítmény továbbá ízesítőszereket és további farmakológia! segédanyagokat tartalmazhat.

Alkalmas társoldószerek például a hidroxil-csoportokat vagy más poláros csoportokat tartalmazó vegyületek, így az alkoholok, elsősorban izopropil-alkohol, -glikolok, elsősorban propílén-glíkol, polietilén-glikol, polipropilén-giikol, glíkoléter, glicerin, políoxi-etiién-alkobolok és a políoxi-etilén-zsirsavészterek. A társoldőszerek növelik a segédanyagok és adott esetben a hatóanyagok oldhatóságát.

A kész gyógyszerkészítményben az oldott gyógyszerhatóanyag tartalma. 0,001-30%. előnyösen 0,05-3%, elsősorban 0,001-2% (tömeg/térfogat) . A. gyógyszerhatóanyag maximális koncentrációja, függ az oldószerben való oldhatóságától és a kívánt gyógyászati hatás eléréséhez szükséges adagolástól.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben olyan hatóanyagot használunk, amely inhalálás céljára alkalmazható és az adott oldószerben oldódik.

Sorozatos vizsgálatok során kiderült, hogy a gyógyszerhatóanyagok vizes (általában kétszer desztillált vagy íonoseréX « * * φφ

Ion keresztül ionmentesített vizet használtak) oldatainak alkalmazása esetében a korábban leírt ködfejlesztöknél porlasztási rendellenességek mutatkozhatnak. A porlasztási rendel leírass égek az aeroszol megváltozott porlasztási képében nyilvánulnak meg és azzal a következménnyel járnak- hogy extrém esetben a megváltozott átlagos szemcseméret-eloszlás (ezzel megváltozik az aeroszol tüdőbe behatoló részének aránya) miatt a páciens számára szükséges egyéni dózis pontos adagolása többé nem biztosítható. Ezek a porlasztási rendellenességek különösen akkor mutatkoznak, ha a ködfejlesztőt íntervaiiumszernen, például 3 vagy több napos szünettel működtetjük, Ezek, extrém esetben a készülék működésképtelenségéhez vezethető porlasztási rendellenességek vaiöszinő lég a szőréfej kijárata körüli mikroszkopikus lerakodásokra vezethetők vissza.

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ezek a porlasztási rendellenességek már nem lépnek fel, ha az elporlasztandó vizes, adott hatóanyagokat tartalmazd gyógyszerkészítményekhez egy kompiexképzőt, előnyösen ΕΏΤΑ-t (etilén-diamin-tetraecetsav} vagy sóit adjuk definiált hatásos mennyiségben. A találmány szerinti vizes gydgysserkészítmények oldószerként vizet tartalmaznak , amelyhez adott esetben az oldhatóság növelése érdekében. 7ö %-íg (tf/tf) terjedő, előnyösen 30 és 60% (tf/tfi közötti menynyiségben. etanoit adagolhatunk.

A fentiek alapján a találmány tárgya egy vizes oldat formájában lévő gyógyszerkészítmény alkalmazása hajtögázmentes aeroszolok előállítására inhaláláshoz egy ködfejlesztö segítségévei, amelyben a vizes gyógyszerkészítményt nagy nyomás alatt, kis *

szórófejen keresztül aeroszollá permetezzük széf, ahol a gyógyszerkészítmény farmakológiáilag aktív anyagként Ipratropiw bromidot vagy Tiotropium-bromídot tartalmaz, melyre jellemző, hogy a gyógyszerkészítmény egy kompiexképzot és adott esetben legfeljebb 70'% <tf/tf> mennyiségben etanolt tartalmaz, és a komplexképző koncentrációja 25-lQö mg/100 ml oldat.

A találmány szerinti alkalmazás egyik előnyös kiviteli módjában a gyógyszerkészítmény hatóanyagként antíkolinerg Ipratropium-bromidot (Atrovent) tartalmas.

A találmány szerinti alkalmazás másik előnyös kiviteli módjában a gyógyszerkészítmény hatóanyagként Tíotropiam--bromid.ot (Ea 679 Br) tartalmaz.

A készítményhez további gyógyszerészeti segédanyagokat, így pl. konzerválós-zereket is adhatunk, A konzerválószer, elsősorban benzalkónium-klorid előnyös mennyisége S-1.2 mg/löö mi oldat.

Alkalmas komplexképzők a gyógyszerészetiieg elfogadható, elsősorban a már hatóságilag engedélyezett komplexképzők. Különösen alkalmasak az EDTA, nitrilo-triecetsav, oítromsav és aszkofbinsav, valamint ezek sói. Különösen előnyös az etilén-diamin-tetraecetsav dínátrinm-sója.

A kompiexképső mennyiségét úgy kell megválasztani, hogy az elegendő legyen a hatás kifejtéséhez, azaz a porlasztási rendellenességek elkerüléséhez, A Na-SDTA hatásos mennyisége 25-100 mg/100 ml oldat. A komplexképzők előnyös mennyisége 25-75 mg/100 ml oldat, legelőnyösebben 25-50 mg/iöO ml oldat.

Egyes esetekben az oldhatóság növeléséhez magasabb etanolkoncentráció vagy más oldásközvetítö alkalmazása válhat szüksé*«« * gessé.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyét az alábbi példákkal szemléltetjük.

Gyógyszerhatóanyag-oldatként 10 mg/löO ml koncentrációjú benzalkónium-kloríd konzerválószert tartalmazó·., 3,4 pH értékű Ipratropium-bromid-oldatot (c ~ 333 mg/100 ml) használtunk. A vizsgált oldatok 1.ÖQ ml-es térfogatra vonatkoztatva 0 mg, 0,1 mg, 50 mg és 75 mg ΕΌΤ.Α dináfcriura-sőt tartalmaztak.

A kísérletek során használatlan Respimat^-készülékeket (műszaki adatok: a gyógyszerkészítmény beadott térfogata: körülbelül 15 μ.1, nyomás: körülbelül 300 bar, kettő darab 5x3 μη-es szórófejből impaktált 2 sugár) használtunk. A kísérletek során a készülékeket úgy használtuk, hogy 5 működtetés után 3 napos szünet következett, majd újabb 5 működtetés után a készülékek működtetését ugyanebben az intervallum-ritmusban folytattuk. Minden mérési sorozatban 15 készüléket vizsgáltunk. Az 1. táblázatban megadtuk a porlasztási rendellenességekre vonatkozó mérések eredményeit.

1. táblázat

Kísérlet száma	SDTA koncentrációja [mg/lQO ml]	Porlasztási rendellenességeket mutató készülékek száma	Vizsgált idő- tar tam (napok]
1.	0 mg./100 ml	2	20
	0 mg/löO ml.	5	9
3	0,1 mg/100 ml	5	6
4	1 mg/100 ml	6	6
5	50 mg/100 mi	Ö	200
6	50 mg/100 ml	ü	200
7	75 mg/100 ml	0	200
3....................	75 mg/100 ml	0	2öö

X *

Formnlázasí példák Ipratropium-bromidra

Alkotórészek	Összetétel
Ipratropium-bromid	3 33,3 mg '
Ben z al kóni um.- klorid	I Qs 0 rag
EDTA*	'50,0 mg
HC1 Π A)	ad pH 3,4

Az előzd példákkal analóg módon az alábbi oldatokat készítettük.

Hatóanyag	Koncentráció (mg/100 mii	Senzalkónium- -kioríd	EDTA*	Oldószer
Berotec1	104-1667	.10 mg	50 rag	Víz
Atrovent2	83-1333	10 mg	50 mg	VÍZ
B.a 67 9 Br (Tiotrppiumbromid)	4-667	10 mg	50 rag	víz
BEA 2108 Br3	17-833	10 mg	50 rag	Víz
Gxivent4	416-1667	10 rag	50 rag	Víz

* Diná t.ri'wi- s ó £ orma j ában

Berotec - Fenőterői-hidrobromid

Atrovent ~ lprat.ropium~.bróraid ^;BSA 2108 3r - 3 ·· Chidro.xi-dí í 2-tieni.,1 j -aeetoxij-8, 8-diraetí 1-3-azoniabíciklo· j3.2.1 ] okt-ó-én-bromid ⁴ Oxí vént ~ Oxi tropium-bromíö.

A hatóanyagok konc ént rációja a löket énként! adagoktól, és az oldhatóságuktól függően 10-20000 mg/100 ni. A megadott, dózisokat a terápiásán hatásos egyedi, löketenkénti körülbelül 12 μΙ-es egyedi dózisra vonatkoztatva számítjuk. Ha megváltozik az egyedi dózis térfogata, akkor a gyógyszerkészítmény hatóanyag-koncentrációja is változhat.

A kompiexkepzc (például. dika-EDTA) koncentrációja 10-10-00 rag.- ICO mi (az oldat pH értekétől is függően) , előnyösen 25·· 100 ***»♦ » Λ * «·*' *·* / * * · * * * • « » * ♦* »<*· <

mg/100 mi. A toenzaikónium-klorid koncentrációja 8-12 mg/100 mt.

As oldatokat 0,1, illetve 1 M aősavoIdáttál pH 3,2, illetve 3,4 értékre állítottuk be, A megadott koncentráciőértékek 100 mi késs hatóanyagoldatra vonatkoznak, vizsgálataink során azt találtak, hogy a kompiexképzö alkalmazása a fent-00530001 hatóanyagokat tartalmaző, vizes gyógysserkészitményekben a kapott aeroszolok egyenletes átlagos eseppmáretét és as adagolőfej dngnlásmentes működését eredményezte szakaszos működtetés esetén is.

Claims (9)

1. Sgy, vizes oldat formájában lévő gyógyszerkészítmény alkalmazása haj tógazmentes aeroszolok előállítására inhaláláshoz egy 'ködfejlesztő· segítségével, amelyben a vizes gyógyszerkészítményt nagy nyomás alatt, kis szórófejen keresztül aeroszollá permetezzük szét, ahol a gyógyszerkészítmény farmakológia!lag aktív anyagként Xpratropiam-bromiöot vagy Tiotropium-bromido-t tartalmaz, aszal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény egy komplexképzőt és adott esetben legfeljebb ?ö% (tf/tf) mennyiségben etanolt tartalmas, és ahol a komplexképzö koncentrációja 25100 mg/100 mi oldat.

2. As 1. igénypont szerinti alkalmazás, aszal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény farmakológíailag aktív anyagként Ipratropinm-bromidot tartalmaz:.

3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény farmakológia!lag aktív anyagként

Tiotropíum-bromídot tartalmaz.

4. Az 1-3, igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a komplexképzö nltrilo-tríecetsav, citromsav, asskorbinsav vagy ezek sója.

5. As 1-3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a komplexképző et ilén-öí amin- tetraecet sav (SDTAó vagy ennek egy sója.

ő.

Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal, jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény a farmakológia! lag aktív anyagot 0,001-2 g/100 ml oldat koncentrációban tartalmazza.

w * * X *

7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás,, aszal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény etanoitői mentes.

8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény legfeljebb 60 t.érf% ©tarolt tartalmaz.

9. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hegy a gyógyszerkészítmény 30-60 térf.% ©hanoit tartalmaz.