RS20050081A - DERIVATI PIRAZOLA I POSTUPAK NjIHOVOG DOBIJANjA - Google Patents

Abstract

Dati pronalazak odnosi se na derivate pirazola koji se korisni kao intermedijeri za proizvodnju derivata izoksazolina sa odličnim herbicidalnim dejstvom, koja selektivno deluje na korov bez štetnog dejstva na useve kao i na postupke za proizvodnju istih. Derivati pirazola ili njihove farmaceutski prihvatljive soli predstavljaju jedinjenja iz pronalaska koja su predstavljenu opštom formulom [I] ili so: u kojoj R1 predstavlja C1-C6 alkil grupu, R2 predstavlja Cl-C3 haloalkil grupu, R3 predstavlja atom vodonika, Cl¬C3 alkil grupu koja može da bude supstituisana sa jednim ili više sustituenata koji su odabrani od supstitutivne grupe α, ili formil grupe, R4 predstavlja atom vodonika ili Cl¬C3 haloalkil grupu, pod uslovom da R4 predstavlja Cl-C3 haloalkil grupu u slučaju da R3 predstavlja vodonik ili formil grupu i da je R4 vodoniik ili Cl-C3 haloalkil grupa u slučaju da R3 predstavlja Cl-C3 alkil grupu koja može da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su odabrani od supstitutivne grupe α.

Description

DERIVATI PIRAZOLA I POSTUPAK NJIHOVOG DOBIJANJA

Tehnička oblast

Dati pronalazak odnosi se na derivate pirazola koji su korisni za proizvodnju intermedijera koji se koriste u poljoprivredi i za dobijanje lekova.

Osnova pronalaska

Kao postupak za proizvodnju derivata izoksazolina koji se koristi kao herbicid, Japanska patentnta prijava br. 308857/2002 opisuje primere za dobijanje derivata izoksazolina sa pirazolskim prstenom gde polazni materijal za reakciju ima izoksazolinski prsten koji reaguje sa natrijum hidrosulfid hidratom, nakon čega dolazi do reakcije sa 4-bromometil-5-hloro-l-fenil-3-trifluorometil-lH-pirazolom u prisustvu kalijum karbonata i Rongalit-a.

Svrha pronalaska predstavlja dobijanje korisnih intermedijera za gorepomenute izoksazolinske derivate kao i postupak za proizvodnju tih intermedijera.

Opis pronalaska

Kao rezultat obimnih studija u cilju rešenja gorepomenutih problema, dati pronalazači su utvrdili da se gorepomenuti izoksalinski derivat može najlakše dobiti korišćenjem specifičnih derivata pirazola koji se lako mogu dobiti iz polaznih materijala kao što su intermedijeri. Oni su shvatili da derivati pirazola mogu da budu intermedijeri koji su izuzetno korisni za proizvodnju gore pomenutih derivata izoksazolina i iz tog razloga su izveli pomenuti pronalazak..

Treba reći da dati pronalazak rešava gorepomenute probleme izvodjenjem pronalazaka od faze(l) do (15).

(1) derivat pirazola ili njegova so predstavljena je opštom formulom [I]:

u kojoj R<1>predstavlja alkil grupu koja ima od Cl do C6 atoma ugljenika, R<2>predstavlja haloalkil grupu od Cl do C3 atoma ugljenika, R<3>predstavlja atom vodonika, gde alkil grupa sa Cl do C3 atoma ugljenika može da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabranih iz supstitutivne grupe a, ili formil grupe, R<4>predstavlja atom vodonika ili C1-C3 haloalkil grupu, pod uslovom da R<4>predstavlja C1-C3 haloalkil grupu u slučaju da R<3>predstavlja atom vodonika ili formil grupu i R<4>je atom vodonika ili C1-C3 haloalkil grupa u slučaju da R<3>predstavlja C1-C3 alkil grupu koja može da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabranih od supstituenata iz grupe a; gde "supstitutivna grupa a" sačinjavaju atomi halogena, -SH grupa, -SC(=NH)NH2grupa (2) derivat pirazola ili njegova so prema (1), u kojoj R<4>predstavlja C1-C3 haloalkil grupu. (3) Derivat pirazola ili njegova so prema (1), u kojoj R<3>predstavlja C1-C3 alkil grupu i R<4>predstavlja atom vodonika. (4) Derivat pirazola ili njegova so prema (1), u kojoj R<3>predstavlja metil grupu koja može da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabranih od supstitutivne grupe a. (5) Derivat pirazola ili njegova so prema (3), u kojoj R<3>predstavlja metil grupu. (6) Postupak za proizvodnju derivata pirazola predstavljenog opštom formulom [3], obuhvata fazu reakcije jedinjenje predstavljenog opštom formulom [1] sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom [2]: u kojojR1 i R<2>imaju isto značenjekoje je definisano gore,R<5>predstavlja C1-C3 alkil grupu, fenil grupu koja može da bude supstituisana, ili benzil grupa koja možeda budesupstituisana, i gde R<6>predstavlja C1-C3 alkil grupu. (7) Postupak za proizvodnju derivata pirazola predstavljenog opštom formulom [6], obuhvata fazu regovanja jedinjenja predstavljenog opštom formulom [4] sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom [5] u prisustvu baze:

gdeR<1>,R<2>,R<4>, i R<6>imaju ista značenja koja su definisana u ranijem delu teksta, i L<1>je odlazeća grupa koja je reaktivnija od atoma halogena koji preostaje nakon haloalkilacije, a može da predstavlja i atom halogena, Cl-C3 alkilsulfoniloksi grupu, C1-C3 haloalkilsulfoniloksi

grupu,fenilsulfoniloksi grupu koja može da bude supstituisana, ili benzilsulfoniloksi grupa koja može da bude supstituisana, i njoj slične grupe. (8) Postupak za proizvodnju derivata pirazola predstavljenog opštom formulom [6], obuhvata fazu reagovanja jedinjenja predstavljenog opštom formulom [4] sa trifenilfosfinom, jedinjenjem predstavljenim opštom formulom [7], i azo jedinjenjem formule [8]: u kojoj R<1>,R<2>,R<4>, iR<6>imaju isto, ranije definisano značenje. (9) Postupak za proizvodnju derivata pirazola predstavljeno opštom formulom [10], obuhvata fazu reagovanja jedinjenja predstavljenog opštom formulom [9] sa sredstvom za halogenovanje: u kojoj R<1>, R<2>, i R<4>imaju ista značenja koja su ranije definisana,R<7>iR<8>svaki za sebe predstavlja atom vodonika ili C1-C2 alkil graup, i predstavlja X atom halogena. (10) Postupak za proizvodnju derivata pirazola predstavljenog opštom formulom [12], obuhvata fazu reagovanja jedinjenja predstavljenog opštom formulom [10] sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom [11]: u kojoj R<1>, R<2>, R4,R7,R8, i X imaju ista značenja koja su definisana ranije. (11) Postupak za proizvodnju derivata pirazola predstavljenog opštom formulom [13], u kojem se jedinjenje predstavljeno opštom formulom [12]hidrolizuje polazeći od jedinjenja (10). (12) Postupak za proizvodnju derivata pirazola predstavljenog opštom formulom [13],u kojem jedinjenje predstavljeno opštom formulom [10]reaguje sa sulfidom prema prikazanom postupku (10). (13) Postupak za proizvodnju derivata pirazola predstavljenog opštom formulom [15],obuhvata fazu formilacije jedinjenja predstavljenog opštom formulom

[14] :

u kojemR<1>i R<2>imaju ista značenja koja su predstavljena u predhodnom delu opisa. (14) Postupak za proizvodnju derivata pirazola predstavljenog opštom formulom [17], obuhvata fazu reagovanja jedinjenja opšte formule [16]sa jedinjenjem opšte formule [5] u prisustvu baze: gdeR<1>,R<2>,R<4>, i L<1>imaju ista značenja koja su predstavljena u predhodnom delu opisa. (15) Postupak za proizvodnju derivata pirazola predstavljenog opštom formulom [19],obuhvata fazu halometilacije jedinjenja opšte formule [18]:

u kojoj R<1>,R<2>,R<4>, i X imaju ista značenja koja su predstavljena u predhodnom delu opisa.

Definicije pojmova koji se koriste u datog prijavi predstavljeni su niže.

Izraz "Cl do C6 (C1-C6) " i njemu slični izrazi označavaju da supstituent ima od 1 do 6 atoma ugljenika.

Pod pojmom " atom halogena " podrazumeva se atom fluora, atom hlora, atom broma, ili atom joda.

Ukoliko drugačije nije naznačeno, izraz " C1-C3 alkil grupa " odnosi se na ravnočlane ili razgranate lance alkil grupa sa 1 do 3 atoma ugljenika, i primeri obuhvataju metil grupu, etil grupu, n-propil grupu, izo-propil grupu, i njima slične grupe.

Ukoliko drugačije nije naznačeno, izraz " C1-C6 alkil grupa " odnosi se na nerazgranate ili razgrante lance alkil grupa sa 1 do 6 atoma ugljenika, i primeri obuhvataju metil grupu, etil grupu, n-propil grupu, izo-propil grupu, n-butil grupu, izobutil grupu,sek-butil grupu, terc-butil grupu, n-pentil grupu,izo-pentil grupu, neopentil grupu, n-heksil grupu, izo-heksil grupu,3,3-dimetilbutil grupu, I njima slične grupe.

Ukoliko drugačije nije naznačeno, izraz " Cl- C3 haloalkil grupa " odnosi se na nerazgranate ili razgranate lance alkil grupa sa 1 do 3 atoma ugljenika, koji su supstituisani sa 1 do 7 atoma halogena koji mogu biti isti ili se mogu razlikovati jedan od drugog, i gde su primeri takvih grupa fluorometil grupa, hlorometil grupa, bromometil grupa, difluorometil grupa, trifluorometil grupa, dihlorofluorometil grupa, hlorodifluorometil grupa, 2,2-difluoroetil grupa, 2,2,2-trifluoroetil grupa, pentafluoroetil grupa, 1-fluoro-l-metiletil grupa, 1-trifluorometil-2,2,2-trifluoroetil grupa, i slično.

C1-C4 alkilsulfoniloksi grupa odnosi se na (Cl-C4 alkil) -SO2-O- grupu u kojoj deo grupe koju čini alkil ima isto značenje koje je dato ranije, i primeri za takvu grupu su metanesulfoniloksi grupa, etanesulfoniloksi grupa, i nj ima slične grupe.

Pojam " C1-C3 haloalkilsulfoniloksi grupa " odnosi se na (C1-C3 haloalkil)-SO2-O- grupu u kojoj deo grupe koji čini haloalkil ima isto značenje koje je definisano ranije, i gde su primeri za takvu grupu, trifluorometanesulfoniloksi grupa, trihlorometansulfoniloksi grupa, i slično.

Izraz "grupa koja može da bude supstituisana" u okviru fenil grupe (koja može da bude supstituisana), fenilsulfoniloksi grupe (koja može da bude supstituisana), benzil grupe (koja može da bude supstituisana), ili benzilsulfoniloksi grupe (koja može da bude supstituisana) odnosi se na grupu koja, na primer, može da bude supstituisana sa atomom halogena, C1-C10 alkil grupom, C1-C4 haloalkil grupom, C1-C10 alkoksialkil grupom, Cl-C10 alkoksi grupom, C1-C10 alkiltio grupom, C1-C10 alkilsulfonil grupom, acil grupom,C1-C10 alkoksikarbonil grupom, cijano grupom, karbamoil grupom (gde atom azota može da bude supstituisan sa C1-C10 alkil grupama koje mogu da budu iste ili različite) , nitro grupom, ili amino grupom (gde atom azota može da bude supstituisan sa C1-C10 alkil grupama, C1-C6 acil groupama, C1-C4 haloalkilkarbonil grupom, C1-C10 alkilsulfonil grupom, i C1-C4 haloalkilsulf onil grupom, koje mogu da budu iste ili r a z 1 i čite j edna od druge) .

Pojam "soli" odnosi se na so jedinjenja opšte formule [I] u kojoj je hidroksilna grupa, -SH grupa, - SC(=NH)NH2grupa, ili njima slična grupa predstavljena u strukturi, sa metalom ili organskom bazom ili sa neorganskom ili organskom kiselinom. U ovom slučaju pojam metala obuhvata alkalne metale kao što su natrijum i kalijum i zemnoalkalne metale kao što su magnezijum i kalcjium. Organske baze obuhvataju trietilamin i diizopropilamin. Neorganska kiselina obuhvata hlorovodoničnu kiselinu, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, i slično. Organske kiseline obuhvata sirćetnu kiselinu, metanesulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, i slično.

Najbolji način za izvodjenje pronalaska

Nakon toga, karakteristični primeri za derivate pirazola koji su predstavljeni opštom formulom [I] ili za njihove soli, (jedinjenja iz pronalaska) pokazani su u Tabelama od 1 do 11. Medjutim, jedinjenja iz datog pronalaska nisu ograničena na oveprimere.

Sledeće oznake u tabelama u datom pronalasku koje predstavljaju odgovarajuće grupe pokazane su niže.

Me: metil grupa

Et: etil grupa

Pr-n: n-propil grupa

Pr-i: izo-propil grupa

Bu-n: n-butil grupa

Bu-i: izo-butil grupa

Bu-s: sek-butil grupa

Bu-t: terc-butil grupa

Pen-n: n-pentil grupa

Hex-n: n-heksil grupa

Kada jedinjenja iz datog pronalaska sadrže hidroksilnu grupu kao supstituent, ona mogu postojati u obliku jedinjenja sa keto-enolnim tautomerima. Bilo koji od tautomera i njihovih srne š a u kl j učeni su u jedinjenja iz datog pronalaska.

Jedinjenja iz pronalaska predstavljena pomoću opšte formule [I), mogu da sa dobi j u, pomoću sledećih postupaka za proizvodnju, ali ti postupci za proizvodnju nisu ograničeni na njih.

Sledećim primerom, postupak za proizvodnju će biti opisan detaljno.

<Postupak za proizvodnju 1>

gdeR<1>i R<2>imaju ista značenja koja su definisana u ranijem delu opisa, R<5>predstavlja C1-C3 alkil grupu, fenil grupu koja može da bude supstituisana, ili benzil grupu koja takodje može da bude supstituisana, i gde R<6>predstavlja C1-C3 alkil grupu.

(Faza 1)

Jedinjenje predstavljeno opštom formulom [3] može da se dobije reakcijom jedinjenja opšte formule [1] sa jedinjenjem opšte formule [2] u rastvaraču ili u odsustvu rastvarača (po mogućstvu u odgovarajućem rastvaraču) u prisustvu ili odsustvu kiselinskog katalizatora.

U pogledu reakcione temperature, svi uslovi su ispunjeni na bilo kojoj temperaturi od -50°C do temperature refluksa reakcionog sistema, po mogućstvu u temperaturnom opsegu od -20°C do 100°C i reakcija može biti završena tokom perioda od 0.5 sati do 72 sata, mada taj period može da varira u zavisnosti od jedinjenja.

U pogledu količine reagensa koji se koristi u reakciji, količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [2] je od 1 do 3 ekvivalenta I kada sekoristi kiseli katalizator, kori šćena količina je od 0.01 do 2 ekvivalenta, u odnosu na 1 ekvivalent jedinjenja opšte formule [1].

Primeri rastvarača obuhvataju etre i to dioksane, tetrahidrofurane, i dimetoksietane; halogenovane ugljovodonike kao što su dihloroetan,ugljen tetrahlorid, hlorobenzen, i dihlorobenzen; amide kao što su N,N-dimetilacetamid, N,N-dimetilformamid, i N-metil-2-piroldinon; jedinjenja sumpora kao što je dimetil sulfoksid i sulfolan; aromatični ugljovodonici kao što je benzen, toluen, i ksilen; alkoholi kao što je metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, i 2-metil-2-propanol; karboksilne kiseline kao što su mravlja kiselina i sirćetna kiselina; voda; I njihove smeše. Količina rastvarača koja se koristi u reakciji treba da bude u odnosu od 0 .1 do 20 litara, po mogućstvu od 0.1 do 5 litara rastvarača prema 1 molu jedinjenja predstavljenog opštom formulom [1].

Primeri za kiselinske katalizatore obuhvataju neorganske kiseline kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina i sumporna kiselina; i organske kiseline kao što je mravlja kiselina, sirćetna kiselina, metanesulfonska kiselina,i p-toluenesulfonska kiselina.

<Postupak za proizvodnju 2>

gdeR<1>,R<2>,R<4>, i R<6>imaju ista značenja koja su definisana u predhodnom delu opisa, i gde L<1>predstavlja odlazeću grupu koja je reaktivnija od atoma halogena koji preostaje nakon haloalkilacije i koji može da bude atom halogena, C1-C3 alkilsulfoniloksi grupa, Cl- C3 haloalkilsulfoniloksi grupa, fenilsulfoniloksi grupa koja može da bude supstituisana, benzilsulfoniloksi grupa koja može da bude supstituisana, ili njima slične grupe, na primer, koja predstavlja atom hlora ili broma kada R<4>predstavlja CHF2grupu i atom hlora, atom broma, atom joda, p-toluenesulfoniloksi grupu, trifluorometanesulfoniloksi grupu, metanesulfoniloksi grupu, ili njima sličnu grupu kadaR<4>predstavlja CH2CF3grupu.

(Faza 2)

Jedinjenje predstavljeno opštom formulom [6] može da se dobije reakcijom jedinjenja predstavljenog opštom formulom [4] sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom [5] u rastvaraču ili u odsustvu rastvarača (po mogućstvu u odgovarajućem rastvaraču) u prisustvu ili odsustvu katalizatora u prisustvu baze.

U pogledu reakcione temperature,treba napomenuti da se sve reakcije odigravaju na bilo kojoj temperaturi od 0°C do temperature refluksa reakcionog sistema, po mogućstvu u opsegu temperatura od 0°C do 100°C i da vreme trajanja reakcije može da bude u periodu od 0.5 sata do 24 sata, mada pomenuti period može da varira u zavisnosti od jedinjenja koja su koriste u reakciji.

U pogledu količina reagenasa koji se koriste u reakciji, količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [5] je od 1 do 5 ekvivalenata, po mogućstvu od 1 do 3 ekvivalenta, količina baze je 1 do 20 ekvivalenata, po mogućstvu 1 do 10 ekvivalenata, i količina katalizatora je od 0.01 do 2.0 ekvivalenata, po mogućstvu od 0.01 do 0.5 ekvivalenata, sve u odnosu na 1 ekvivalent jedinjenja predstavljenog opštom formulom [4].

Primeri baza obuhvataju karbonate alkalnih metala kao što su natrij um karbonat i kalij um karbonat; bikarbonate alkalnih metala kao što su natrijum hidrogen karbonat i kalijum hidrogen karbonat; hidrokside alkalnih metala kao što su natrijum hidroksid i kalijum hidroksid; hidride alkalnih metala kao što su kalijum hidrid i natrijum hidrid; alkoholate alkalnih metala kao što su natrijum etoksid i natrijum metoksid; i organske baze takve kao što su 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undekan, trietilamin, i piridin.

Primeri za rastvarače obuhvataju etre kao što su dioksan, tetrahidrofuran, i 1,2-dimetoksietan; halogenovane ugljovodonike kao što su dihloroetan,ugljen tetrahlorid, hlorobenzen, i dihlorobenzen; amide kao što su N,N-dimetilacetamid, N,N-dimetilformamid, i N-metil-2-pirolidinon; jedinjenja sumpora kao što su dimetil sulfoksid i sulfolani; aromatični ugljovodonici kao što su benzen, toluen,i ksilen; alkoholi kao što je metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, i 2-metil-2-propanol; ketone kao što su aceton i metil etil keton; nitrile kao što su acetonitril; voda; i njihove smeše.Količina rastvarača koja treba da se koristi u reakciji treba da bude u opsegu od 0 .1 do 20 litara, po mogućstvu 0.1 do 5 litara rastvarača prema 1 molu jedinjenja predstavljenom opštom formulom [4].

Primeri za katalizatore obuhvatajucikličneetre kao što su 1,4,7,10,13,16-heksanoksaciklooktadekan18-crown-6)i15-crown-5;kvaternerne amonijumove soli kao što su tetra-n-butilamonijum bromid i benziltrimetilamonijum bromid; i kvaternerne fosforne soli kao što je tetra-n-butilfosfonijum bromid.

<Postupak za proizvodnju 3>

gdeR<1>,R<2>,R<4>, i R<6>imaju ista značenja koja su definisana u predhodnom delu opisa.

(Faza 3)

Na osnovu postupka koji je opisan u Svnthesis, 1981, 1-28, jedinjenje predstavljeno opštomformulom [6] može da se dobije reakcijom jedinjenja predstavljenog opštom formulom [4]sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom

[7] u prisustvu azo jedinjenja [8] i trifenilfosfina u rastvaraču, .

Ova reakcija se obično sprovodi na reakcionoj temperaturi u intervalu od -30 do 100°C, u vremenu od 10 minuta do 24 časa.

U pogledu količine reagensa koji se koristi u reakciji, poželjno je da količina jedinjenja predstavljena opštom formulom [7] bude od 1 do 1.5 ekvivalenta, da količina azo jedinjenja [8] bude od 1 do 1.5 ekvivalenta, i da količina trifenilfosfina bude od 1 do 1.5 ekvivalenta, a sve u odnosu na 1 ekvivalent jedinjenja predstavljenog opštom formulom [4], ali ove količine mogu da variraju u zavisnosti od uslova reakcije.

Primeri za rastvarače obuhvataju etre kao što su dioksan i tetrahidrofuran; halogenovani ugljovodonici kao što su 1,2-dihloroetan, ugljen tetrahlorid, hlorobenzen, i dihlorobenzen; amide kao što su N,N-dimetilacetamid, N,N-dimetilformamid, i N-metil-2-pirolidinon; jedinjenja sumpora kao što su as dimetil sulfoksid i sulfolan; aromatični ugljovodonici takvi kao što su benzen, toluen, i ksilen; nitrili kao što je acetonitril; i smeše pomenutih jedin j en j a . Količina rastvarača koja se koristi u reakciji, treba da bude od 0.1 do 20 litara, po mogućstvu 0.1 do 5 litara rastvarača prema 1 molu jedinjenja predstavljenog opštom formulom [4].

Primeri za azo jedinjenje [8]obuhvataju dietil azodikarboksilat, diizopropil azodikarboksilat, i slično.

<Postupak za proizvodnju 4>

gde R<1>, R<2>, i R<4>imaju ista značenja koja su definisana u predhodnom delu opisa, R<7>i R<8>svaki za sebe predstavljaju atom vodonika

ili C1-C3 alkil grupu, i gde X predstavlja atom halogena.

(Faza 4)

Jedinjenja predstavljena opštom formulom [10] mogu da se dobiju reakcijom jedinjenja predstavljenog opštom formulom [9]sa sredstvom za halogenovanje u rastvaraču, u prisustvu ili odsustvu katalizatora. U ovoj f azi, reakci j a se sprovodi uz zračenje slabijeg intenziteta. Osim toga, da bi se izdvojila kiselina dobijena kao sporedni proizvod reakcije, reakcija može da se izveede u prisustvu baze.

Pomenuta reakcija obično se izvodi na reakcionoj temperaturi od 20 do 150°C, u vremenu od 10 minuta do 48 časova.

U pogledu količine reagensa koji se koristi u reakciji, poželjno je da količina sredstva za halogenovanje bude od 1 do 10 ekvivalenata, u odnosu na 1 ekvivalent jedinjenja opšte formule [9], ali ona može da varira u zavisnosti od uslova pod kojima se vrši reakcija. Količina katalizatora iznosi od 0.01 do 3.0 ekvivalenta, po mogućstvu 0.01 do 1.5 ekvivalenta.

Primeri sredstava za halogenovanje obuhvataju halogene kao što su brom i hlor; N-halosukcinimide kao što su N-bromosukcinimid i N-hlorosukcinimid; piridinske soli kao što su piridin perbromid; sulfuril hlorid, 1,3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoin, i njima slična sredstva.

Primeri za rastvarače obuhvataju halogenovane ugljovodonike kao što su 1,2-dihloroetan, ugljen tetrahlorid, hlorobenzen, fluorobenzen i dihlorobenzen; benzen; karboksilne kiseline kao što su mravlja kiselina i sirćetna kiselina; voda; I smeše pomenutih rastvarača. Količina rastvarača koja se koristi u reakciji, treba da bude od 0.1 do 2 0 litara, po mogućstvu 0.1 do 5 litara rastvarača u odnosu na 1 mol jedinjenja predstavljenog opštom formulom [9].

Primeri za katalizatore obuhvataju benzoil peroksid, rastvor vodonik peroksida, a, a'-azobisizobutironitril, i njihove smeše.

Primeri za baze obuhvataju hidrokside alkalnih metala kao što su natrijum hidroksid i kalijum hidroksid; karbonate alkalnih metala kao što su natrijum karbonat i kalijum karbonat; bikarbonate alkalnih metala kao što su natrijum hidrogen karbonat i kalijum hidrogen karbonat; i njima slična jedinjenja.

<Postupak za proizvodnju 5>

gdeR1,R2,R4,R7,R<8>, i X imaju ista značenja koja su definisana u predhodnom delu opisa.

(Faza 5)

Jedinjenja predstavljena opštom formulom [12] mogu da se dobiju reakcijom jedinjenja predstavljenog opštom formulom [10] sa jedinjenjem predstavljenom opštom formulom [11] (tiourea) u rastvaraču .

U pogledu količine reagensa koji se koristi u reakciji, poželjno je da količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [ll]bude od 1 do 1.5 ekvivalenta, u odnosu na 1 ekvivalent jedinjenja opšte formule [10], ali ona po slobodnom izboru može da varira u zavisnosti od uslova reakcij e.

Primeri za rastvarač obuhvataju etre poput dioksana i tetrahidrofurana; halogenovane ugljovodnike kao što su dihloroetan, ugljen tetrahlorid, hlorobenzen, i dihlorobenzen; aromatični ugljovodonici kao što su benzen, toluen, i ksilen; amidi kao što su N,N-dimetilacetamid, N,N-dimetilformamid, i N-metil-2-pirolidinon; alkoholi kao što su metanol, etanol, i 2-propanol; nitrili kao acetonitril; ketoni kao što su aceton i metil etil keton; voda; i njihove smeše. Količina rastvarača koja se koristi u reakciji, treba da bude od 0.1 do 20 litara, po mogućstvu od 0.1 do 5 litara rastvarača u odnosu na 1 mol jedinjenja predstavljenog opštom formulom [10].

(Faza 6)

Jedinjenje predstavljeno opštom formulom [13]može da se dobije hidrolizom jedinjenja predstavljenog opštom formulom [12] u rastvaraču, u prisustvu ili odsustvu baze. U ovoj fazi reakcije, jedinjenje se može dobiti u prisustvu ili odsustvu redukcionog sredstva ili pod strujom inertnog gasa. Osim toga, jedinjenje predstavljeno opštom formulom [ 13],može da se koristi u sledećoj reakcij i bez postupka izolovanja i prečišćavanja.

U pogledu količine reagensa koja se koristi u reakciji, poželjno je da količina baze bude od 1 do 10 ekvivalenata u odnosu na 1 ekvivalenat jedinjenja opšte formule [12], ali ona može po slobodnom izboru da varira u zavisnosti od uslova reakcij e.

Primeri za rastvarače obuhvataju etre poput dioksana i tetrahidrofurana; halogenovane ugljovodonike kao što su dihloroetan,

ugljen tetrahlorid, hlorobenzen, i dihlorobenzen; aromatični ugljovodonici kao što su benzen, toluen, i ksilen; amidi kao što su N,N-dimetilacetamid, N,N-dimetilformamid, i N-metil-2-pirolidinon; jedinjenja sumpora kao što su dimetil sulfoksid I sulfolan; aromatični ugljovodonici kao što su benzen, toluen, i ksilen; nitrili kao acetonitril; alkoholi kao što su metanol, etanol i 2-propanol; ketoni kao što su aceton i metil etil keton; voda; i njihove smeše. Količina rastvarača koja se koristi u reakciji, treba da bude od 0.1 do 20 litara, po mogućstvu od 0.1 do 5 litara rastvarača u odnosu na 1 mol jedinjenja predstavljenog opštom formulom [12].

Primeri za baze obuhvataju karbonate alkalnih metala kao što natrijum karbonat i kalijum karbonat; hidrokside alkalnih metala kao što su natrijum hidroksid i kalijum hidroksid; bikarbonate alkalnih metala kao što su natrijum hidrogen karbonat i kalijum hidrogen karbonat; alkoholate alkalnih metala kao što su natrijum etoksid i natrijum metoksid; i organske baze kao što su 1,8-diažabiciklo[5.4.0]-7-undekan.

Primeri za redukciona sredstva obuhvataju natrijum borohidrid i slično.

Primeri za inertne gasove obuhvataju azot, argon, I slino .

(Faza 7)

Jedinjenja predstavljena opštom formulom [13] mogu se dobiti reakcijom jedinjenja predstavljenog opštom formulom [10] sa sulfidom u rastvaraču, u prisustvu ili odsustvu baze. U ovoj fazi reakcije, jedinjenje se može dobiti u prisustvu ili u odsustvu redukcionog sredstva ili u struji inertnog gasa. Osim toga, jedinjenje predstavljeno opštom formulom [13] moe da se koristi u sledećoj reakciji bez da se izoluje i prečišćava.

U pogledu količina reagenasa koji se koriste u reakciji, poželjno je da količina sulfide bude od 1 do 5 ekvivalenata i da količna baze bude od 1 do 10 ekvivalenata, a sve to u odnosu na 1 ekvivalent jedinjenja opšte formule [10], ali koja po slobodnom izboru može da varira u zavisnosti od uslova reakcije.

Primeri za rastvarače obuhvataju etre poput dioksana i tetrahidrofurana; halogenovane ugljovodonike kao što su dihloroetan, ugljen tetrahlorid, hlorobenzen, i dihlorobenzen; aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, i ksilen; amide kao što su N,N-dimetilacetamid, N,N-dimetilformamid, i N-metil-2-pirolidinon; jedinjenja sumpora kao što su dimetil sulfoksid i sulfolan; aromatični ugljovodonici kao što su benzen, toluen, i ksilen; nitrili poput acetonitrila; alkoholi poput metanola, etanola, i 2-propanola; ketoni poput acetone i metil etil ketona; voda; i njihove smeše. Količina rastvarača koja se koristi u reakciji, treba da bude od 0.1 do 20 litara, po mogućstvu od 0.1 do 5 litara rastvarača u odnosu na 1 mol jedinjenja predstavljenog opštom formulom [10].

Primeri za sulfide obuhvataju sulfide alkalnih metala kao što su natrijum sulfid i kalijum sulfid; hidrosulfide alkalnih metala poput natrijum hidrosulfida i kalijum hidrosulfida; vodonik sulfid, amonijum sulfid, natrijum tioacetat, kalijum tioacetat, i slično.

Primeri za baze obuhvataju karbonate alkalnih metala poput natrijum karbonata i kalijum karbonata; hidrokside alkalnih metala kao što su natrijum hidroksid i kalijum hidroksid; hidride alkalnih metala kao što su kalijum hidrid i natrijum hidrid; alkoholate alkalnih metala kao što su natrijum etoksid i natrijum metoksid; i organske baze kao što su 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undekan.

Kao redukciono sredstvo i inertni gas, mogu da se upotrebljavaju ista ona sredstva koja su pomenuta u fazi 6 postupka za proizvodnju 5.

<Postupak za proizvodnju 6>

gdeR1 iR<2>imaju ista značenja kao što je definisano u predhodnom delu opisa.

(Faza 8)

Jedinjenje predstavljeno opštom formulom [15] može da se dobije reakcijom jedinjenja opšte formule [14] sa N,N-dimetilformamidom u rastvaraču ili u odsustvu rastvarača, u prisustvu fosforil hlorida, fozgena, ili tionil hlorida prema postupku po Vilsmeier-u opisanom u Org. Synth., Vol. IV, 831 (1963), ili reakcijom jedinjenja opšte formule [14] sa dihalogenometil etrom u rastvaraču u prisustvu Luisove kiseline, uz postupak hidrolize, prema postupku opisanom u Chem. Ber., 93, 88

(1960).

Ova reakcija se obično sprovodi na temperaturama od -40 do 150°C, u vremenu od 10 minuta do 24 časa.

U pogledu količina reagenasa koje se koriste u reakciji, poželjno je da količina fosforil hlorida, fozgena, tionil hlorida, N, N-dimetilformamida, Luisove kiseline, ili dihalogenometil etra bude od 1 do 1.5 ekvivalenata, u odnosu na 1 ekvivalent jedinjenja opšte formule [14], ali ta količina može po slobodnom izboru da varira u zavisnosti od uslova reakcije.

Primeri za Luisove kiseline uključuju titan tetrahlorid, kalaj tetrahlorid, zink hlorid, aluminijum hlorid, zink bromid, i slično.

Primeri za dihalogenometil etre uključuju dihlorometil metil etar i slično.

Primeri za rastvarače ukljuuju halogenovane ugljovodonike poput dihloroetana, ugljen tetrahlorida, i hloroforma; alifatičnih ugljovodnika poput heksana i heptana; etri poput dioksana i tetrahidrofurana; karboksilne kiseline kao što je sirćetna kiselina; amide kao što su N,N-dimetilformamid; ugljen disulfid; i njihove smeše.Količina rastvarača koja se koristi u reakciji, treba da bude od 0.1 do 20 litara, po mogućstvu od 0.2 do 5 litara rastvarača u odnosu na 1 mol jedinjenja predstavljenog opštom formulom [14].

<Postupak za proizvodnju 7>

gdeR<1>,R<2>,R<4>, i L<1>imaju ista značenja koja su definisana u predhodnom delu teksta.

(Faza 9)

Jedinjenja predstavljena opštom formulom [17] mogu da se dobiju reakcijom jedinjenja predstavljenog opštom formulom [16] sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom [5] u rastvaraču ili u odsustvu rastvarača (poželjno u pogodnom rastvaraču) u prisustvu ili odsustvu katalizatora i u prisustvu baze.

U pogledu reakcione temperature, sve reakcije se vrše na bilo kojoj temperaturi od 0°C do temperature refluksa reakcionog sistema, po mogućstvu u opsegu temperatura od 0°C do 100°C i reakija se odigrava u vremenskom intervalu izmedju 0.5 časa i 24 časa, mada taj period može da varira u zavisnosti od jedinjenja koja se

koriste u reakciji.

Vezano za količinu reagensa koja se koristi u reakciji, koristi se od 1 to 5 ekvivalenata jedinjenja opšte formule [5] , po mogućstvu 1 do 3 ekvivalenta, dok je količina baze koja se koristi od 1 do 20 ekvivalenata, po mogućstvu 1 do 10 ekvivalenata, i količina katalizatora je od 0.01 do 2.0 ekvivalenta, po mogućstvu od 0.01 do 0.5 ekvivalenta, a sve to u odnosu na 1 ekvivalent jedinjenja predstavljenog opštom formulom [16].

Kao rastvarač, baza i katalizator, koriste se isti oni koji su pomenuti u fazi 2 postupka za proizvodnju 2.

<Postupak za proizvodnju 8>

gdeR<1>,R2,R<4>, i X imaju ista znaenja koja su pomenuta u predhodnom delu teksta.

(Faza 10)

Jedinjenja predstavljena opštom formulom [19] mogu da se dobiju reakcijom jedinjenja opšte formule [18] sa vodonik halidom i formaldehidom ili paraformaldehidom u rastvaraču u prisustvu ili u odsustvu Luisove kiseline, na osnovu postupka koji je opisan u Org. Synth., Vol. III, 557 (1955) ili u J. Amer. Chem. Soc, 72, 2216

(1950), ili reakcijom jedinjenja opšte formule [18] sa halogenometil etrom u rastvaraču ili bez rastvarača u prisustvu Luisove kiseline, prema postupku koji je opisan u J. Amer. Chem. Soc, 97, 6155 (1975). Ova reakcija se obično sprovodi u temperaturnom opsegu od -40 do 150°C, u vremenu od 10 minuta do 24 časa. U pogledu količine reagensa koja se koristi u reakciji, željena količina halogenovodonika je 1 do 2 ekvivalenata, količina formaldehida ili paraformaldehida je 1 do 2 ekvivalenta, količina Luisove kiseline je 1 do 2 ekvivalenata, i količina halogenometil etra je od 1 do 2 ekvivalenta, sve u odnosu na 1 ekvivalent jedinjenja opšte formule [18]. Medjutim, ove količine mogu po slobodnom izboru da variraju u zavisnosti od uslova reakcij e. Primeri za Luisove kiseline obuhvataju titan tetrahlorid, zink hlorid, aluminijum hlorid, zink bromid, i slično. Primeri za halide obuhvataju hlorovodnik, bromovodonik i jodovodonik. Primeri za halogenometil etar obuhvataju hlorometil metil etar, bromometil metil etar, i slično. Primeri za rastvarače obuhvataju halogenovane ugljovodonike kao što su dihloroetan, ugljen tetrahlorid, i hloroform; alifatični ugljovodonici kao što su heksan i heptan;etri kao što su dioksan i tetrahidrofuran; karboksilne kiseline kao što je sirćetna kiselina; ugljen disulfid; i njihove smeše. Količina rastvarača koja se koristi u reakciji iznosi od 0.1 do 20 litara, po mogućstvu od 0.1 do 5 litara rastvarača u odnosu na 1 mol jedinjenja predstavljenog opštom formula [18]. Ovom reakcijom, jedinjenja predstavljena opštom formulom [18] mogu se dobiti prevodjenjem atoma vodonika iz odgovarajućeg jedinjenja u kojem R<4>predstavlja atom vodonika u R<4>prema postupcima za proizvodnju 2 ili 3. Sledeći primeri će da objasne postupke za proizvodnju jedinjenja iz pronalaska. Takodje, pokazana su fizička svojstva jedinjenja iz pronalaska koja su dobijena u odgovarajućim primerima ili su proizvedena prema odgovarajućim primerima.

Primer 1

Proizvodnj a l-terc-butil-5-difluorometoksi-3-trifluorometil-lH-pirazola ( Jedinjenje br. 021)

U rastvor 10.4 g (50.0 mmol) l-terc-butil-5-hidroksi-3-trifluorometil-lH-pirazola u 50 ml N,N-dimetilformamida dodaje se 7.6 g (55.0 mmol) anhidrovanog kalijum karbonata na sobnoj temperaturi. Dok se reakcioni rastvor meša, višak hlorodifluorometana se uvodi u reakcioni rastvor na 80°C. Nakon što je sav polazni material utrošen, uvodjenje hlorodifluorometana se zaustavlja i reakcioni rastvor se hladi do sobne temperature. Nakon toga, u reakcioni rastvor se dodaje voda i on se ekstrahuje sa diizopropil etrom. Rezultujući organski sloj se ispire sa vodom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se uklanja isparavanjem pod sniženim pritiskom i ostatak se predestiluje pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 10.8 g (prinos: 83.7%) l-terc-butil-5-difluorometoksi-3-trifluorometil-lH-pirazola u vidu žutog rastvora.

<X>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 6 (ppm)): 6.53(1H, t,

J=71.9Hz), 6.14(1H, s),1.63(9H, s)

Primer 2

Dobijanje l-terc-butil-5-(2,2-difluoroetoksi)-3-trifluorometil-lH-pirazol (jedinjenje br. 022)

U rastvor 50.0 g (240.2 mmol) l-terc-butil-5-hidroksi-3-trifluorometil-lH-pirazola u 1000 ml tetrahidrofurana dodaje se uz mešanje 75.6 g (288.2 mmol) trifenilfosfina i 23.7 g (288.8 mmol) 2,2-difluoroetanola na sobnoj temperaturi. Nakon hladjenja ledom, dodaje se 58.3 g (288.3 mmol) diizopropil azodikarboksilata u reakcioni rastvor, uz mešanje u trajanju od 5 sati. Nakon što je reakcija završena, reakcioni rastvor se sipa u vodu i ekstrahuje sa dietil etrom. Rezultujući organski sloj se sipire sa vodom i suši na anhidrovanom magnezijum sulfatu. Rastvarač se uklanja isparavanjem pod sniženim pritiskom i ostatak se destiluje na sniženom pritisku da bi se dobilo 38.2 g (prinos: 58.4%) l-terc-butil-5-(2,2-difluoroetoksi)-3-trifluorometil-lH-pirazola.

Taka topljenja : 98 do 100°C/6 KPa (45 mmHg)

Indeks refrakcije (nD2o) : 1.3921

<1>H-NMR vrednost (CDC13/TMS S (ppm)): 6.10(IH, tt, J=3.8, 54.5Hz), 5.84(1H, s), 4.25(2H, dt, J=3.8, 13.0Hz), 1.60(9H, s)

Primer 3

Dobij anj e l-terc-butil-4-hlorometil-5-(2,2-difluoroetoksi)-3-trifluorometil-lH-pirazola (jedinjenje br. 141)

U rastvor 13.6 g (50.0 mmol) l-terc-butil-5-(2,2-difluoroetoksi)-3-trifluorometil-lH-pirazola u 50 ml siretne kiseline dodaje se uz mešanje 5.0 g (čistoća: 90%, 150.0 mmol) paraformaldehida i 20.5 g (150.0 mmol) cink hlorida na sobnoj temperaturi. Osim toga, višak hlorovodonika se uvodi u reakcioni rastvor uz hladjenje na ledu, uz mešanje u trajanju od 1 časa. Po završetku reakcije, rastvor se sipa u vodu i ekstrahuje sa dietil etrom. Rezultujući organski sloj se ispire sa vodom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se uklanja isparavanjem na sniženom pritisku i nakon toga se vrši analiza gasnom hromatografijom da bi se utvrdilo da li se formira l-terc-butil-4-hlorometil-5-(2,2-difluoroetoksi)-3-trifluorometil-lH-pirazol u količini od 50.1%.

Primer 4

Proizvodnj a 5-hidroksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-karbaldehida (jedinjenje br. 281)

U 16.6 g (100.0 mmol) 5-hidroksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazola u 15.4 g N,N-dimetilformaldeida dodaje se 16.2 g (105.0 mmol) fosfor oksihlorida na 0°C, uz mešanje u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Osim toga, kompletna smeša se meša 1 sat na 100°C. Nakon što je reakcija gotova, reakciona smeša se sipa u vodu i pH se podešava do 10 ili više sa 25%-tnim rastvorom natrijum hidroksida i nakon toga se vodeni sloj ispire sa etil acetatom. pH rezultujućeg vodenog sloja se podešava do oko 4 sa zasićenim rastvorom limunske kiseline i nakon toga se ekstrahuje sa dietil etrom. Rezultujući organski sloj se uzastopno ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, i nakon toga se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se uklanja isparavanjem na sniženom pritisku i ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni napunjenoj silika gelom da bi se dobilo 4.5 g (prinos: 23.2%) 5-hidroksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-karbaldehid.

Primer 5

Dobijanje 5-difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-karbaldehida (jedinjenje br. 026)

U 1.7 g (8.8 mmol) 5-hidroksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazola u 20 ml tetrahidrofurana dodaje se uz mešanje, 2.5 g (43.8 mmol) kalijum hidroksida u prahu i 0.14 g (0.44 mmol) tetrabutilamonijum bromida na sobnoj temperaturi. Osim toga, hlorodifluorometan se dodaje u reakcioni rastvor sve dok reakcioni sistem ne postane zasićen. Nako toga, kompletna smeša se meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Nakon što se utvrdi da je reakcija završena, reakcioni rastvor se sipa u vodu i ekstrahuje sa dietil etrom. Rezultujući organski sloj se uzastopno ispire sa vodom i fiziološkim rastvorom, i nakon toga se suši na anhidrovanom magnezijum sulfatu. Rastvarač se uklanja isparavanjem na sniženom pritisku i nakon toga se vrši analiza gasnom hromatografijom da bi se utvrdilo da li se formira 5-difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-karbaldehid u količini od 8.8%.

Primer 6

Dobijanje 1, 4-dimetil-5-hidroksi-3-trifluorometil-lH-pirazol (jedinjenje br. 036)

U rastvor 20.9 g (454.2 mmol) metilhidrazina u 500 ml of etanola, dodaje se u kapima uz mešanje 90.0 g (454.2 mmol) etil 4,4,4-trifluoro-2-metil-3-oksobutanoata nakon hladjenja na ledu, tako da temperatura ne prelazi 10°C. Po dodatku kompletne količine pomenutog jedinjenja, smeša se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Onda se dodaje 10 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline u reakcioni rastvor,i mešanje smeše se nastavlja na refluksu u trajanju od 2 dana. Nakon što je reakcija završena,rastvarač se uklanja isparavanjem na sniženom pritisku. Voda se dodaje u ostatak, nakon čega se vrši ekstrakcija sa etil acetatom. Rezultujući organski sloj se uzastopno ispire sa vodom i fiziološkim rastvorom soli, i nakon toga se suši na anhidrovanom magnezijum sulfatu. Rastvarač se uklanja isparavanjem na sniženom pritisku i ostatak se ispire sa n-heksanom da bi se dobio 61.0 g (prinos: 74.6%) 1,4-dimetil-5-hidroksi-3-trifluorometil-lH-pirazola u vidu belih kristala (tačka topljenja: 148 do 151°C) .

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 5 (ppm)): 3.70(3H, d), 1.99(3H,

d)

Taka topljenja: 148 to 151°C

Primer 7

Dobijanje 5-difluorometoksi-1,4-dimetil-3-trifluorometil-lH-pirazola (jedinjenje br. 076)

U 78.6 g (436.4 mmol) 1,4-dimetil-5-hidroksi-3-trifluorometil-lH-pirazola u 500 ml 2-propanola dodaje se uz mešanje 153.1 g (2728.6 mmol) kalijum hidroksida u prahu na sobnoj temperaturi. Osim toga, višak hlorodifluorometana se uvodi u reakcioi rastvor uz mešanje.Nakon toga, reakciona temperatura se jednokratno povećala do 70°C zahvaljujući egzotermnoj reakciji, i nakon 2 časa se ponovo vratila na sobnu temepraturu. Po završetku reakcije, reakcioni rastvor se sipa u ovdu i ekstrahuje sa etil acetatom. Rezultujući organski sloj se uzastopno ispire sa vodom i fiziološkim rastvorom i nakon toga se suši na anhidrovanom magnezijum sulfatu. Rastvarač se uklanja isparavanjem na sniženom pritisku i ostatak se destiluje da bi se dobilo 88.9 g (prinos: 88.5%) 5-difluorometoksi-1,4-dimetil-3-trifluorometil-lH-pirazola

u vidu obojenog rastvora.

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 5 (ppm)): 6.52(1H, t, J=71.5Hz), 3.78(3H, s), 2.07(3H, s)

Tačka topljenja: 98 do 100°C/6 KPa (45 mmHg)

Indeks re frakcije (nD20) : 1.3921

Primer 8

Dobij anj e 4-bromometil-5-difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazola (jedinjenje br. 151)

U rastvor 11.5 g (50.0 mmol) 5-difluorometoksi-1,4-dimetil-3-trifluorometil-lH-pirazola u 50 ml ugljen tetrahlorida dodaje se 9.8 g (55.0 mmol)N-bromosukcinimida i 0.41 (2.5 mmol) a,a'-azobisizobutironitrila, uz zagrevanje i mešanje na refluksu. Reakcioni rastvor se 1 sat osvetljava iz spoljašnjeg izvora. Nakon što je utvrdjeno da je reakcija završena, voda se dodaje u reakcioni rastvor i on se ekstrahuje sa hloroformom. Rezultujući organski sloj se uzastopno ispire sa vodom i fiziološkim rastvorom, i nakon toga se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se uklanja isparavanjem na sniženom pritisku da bi se dobilo 17.8 g (čistoća: 72.0%, prinos: 82.7%) 4-bromometil-5-difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazola.

<X>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 5 (ppm)): 6.73(1H, t, J=71.5Hz), 4.39(2H, s), 3.82(3H, d)

Indeks refrakcije (nD20) : 1.4401

Primer 9

Dobij anj e 4-bromometil-5-difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazola (jedinjenje br. 151)

U rastvor 0.50 g (2.17 mmol) 5-difluorometoksi-1,4-dimetil-3-trifluorometil-lH-pirazola u 5 ml ugljen tetrahlorida dodaje se 0.90 g (5.64 mmol) broma i benzoil peroksida, uz zagrevanje i mešanje na refluksu. Reakcioni rastvor se osvetljava iz spoljnog izvora svetlosti u vremenu od 2 časa i 30 minuta. Po završetku reakcije, rastvor se podvgava gasnoj hromatografiji da bi se potvrdilo da je dobijen 4-bromometil-5-difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol u količini od 80.2%.

Primer 10

Dobijanje 2-(5-difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-ilmetil)-izotiourea hidrobromida ( jedinjenje br. 197)

U rastvor 19.1 g (istoa : 75.0%, 46.3 mmol) 4-bromometil-5-difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazola u 30 ml etanola, dodaje se 3.5 g (46.3 mmol) tiouree, uz mešanje i zagrevanje na refluksu u vremenu 1 sata. Rastvarač se uklanja isparavanjem na sniženom pritisku i ostatak se ispire sa smešom rastvarača koju čine etil acetat i n-heksan da bi se dobilo 13.8 g (prinos: 77.5%)2-(5-difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-ilmetil)-izotiourea hidrobromida u vidu belih kristala (tačka topljenja: 130 do 131°C).

<1>H-NMR vrednost (CDCl3+DMSO-d6/TMS 8 (ppm)): 9.21(2H, br), 9.12(2H, br),6.92(lH, t, J=71.2Hz), 4.40(2H, s), 3.83(3H, s)

Primer 11

Dobijanje etil-lH-pirazol-4-il)-metantiola (jedinjenje br. 216)

U rastvor 1.00 g (2.60 mmol) 2-(5-difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-ilmetil)-izotiourea hidrobromida u 2 ml N,N-dimetilformamida dodaje se 0.4 3 g (3.12 mmol)anhidrovanog kalijum karbonata i 1 ml vode, uz jednočasovno mešanje na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije, reakcioni rastvor se sipa u vodu i ekstrahuje sa dietil etrom. Rezultujui organski sloj se ispire sa vodom i nakon toga se suši na anhidrovanom magnezijum sulfatu. Rastvarač se uklanja isparavanjem na sniženom pritisku da bi se dobilo 0.66 g (čistoća: 84.9%, prinos: 82.4%) (5-difluorometoksi-l-met il-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-metantiola.<X>H-NMR vrednost (CDC13/TMS 6 (ppm)): 6.72(IH, t, J=71.7Hz) , 3.81(3H,s),3.63(2H,s),3.20(lH,br) Primer 12

Dobij anj e (5-difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-metanetiola (jedinjenje br. 216)

U rastvor 1.55 g (5.00 mmol) 4-bromometil-5-difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazola u 10 ml etanola dodaje se 0.48 g (čistoća: 70.0%, 6.00 mmol) natrijum hidrosulfid n-hidrata, uz jednočasovno mešanje na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije, rastvor se podvgava gasnoj hromatografiji da bi se potvrdilo da je dobij en (5-difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-metantiol u količini od 40.0%.

Primer 13

Dobij anje 4-hlorometil-5-difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazola (jedinjenje br. 123)

U rastvor 11.5 g (50.0 mmol) 5-difluorometoksi-1,4-dimetil-3-trifluorometil-lH-pirazola u 50 ml ugljen tetrahlorida dodaje se 10.1 g (75.0 mmol) sulfuril hlorida i 0.8 (5.0 mmol) a,a'-azobisizobutironitrila, uz zagrevanje i mešanje na refluksu. Reakciona smeša se osvetljava svetlošću iz spoljnog izvora u vremenu od 11 sati. Po završetku reakcije,dodaje se voda u reakcioni rastvor i on se se ekstrahuje sa hloroformom. Rezultujući organski sloj se ispire uzastopno sa vodom i fiziološkim rastvorom, i nakon toga se suši na anhidrovanom magnezijum sulfatu. Rastvarač se uklanja isparavanjem na sniženom pritisku I ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni napunjenoj silika gelom da bi se dobilo 4.8 g (čistoća: 83.4%, prinos: 30.3%) 4-hlorometil-5-difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazola u vidu obojenog rastvora.

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 5 (ppm)): 6.69(1H, t, J=71.5Hz), 4.51(2H, s), 3.82(3H, s)

Indeks refrakcije (nD2o) '• 1.4157

Primer 14

Dobij anj e 4-hlorometil-5-difluorometoksi-1-metil-3--trifluorometil-lH-pirazola ( jedinjenje br. 123)

U rastvor 1.00 g (4.35 mmol) 5-difluorometoksi-1,4-dimetil-3-trifluorometil-lH-pirazola u 10 ml ugljen tetrahlorida dodaje se 0.55 g (6.52 mmol)natrij um hidrogen karbonata, uz mešanje i zagrevanje na refluksu. Reakcioni rastvor se osvetljava spoljnim izvorom svetlosti i uvodi se hlor u odgovarajućoj količini, dok se očekivana količina dobij enog jedinjenja utvrdjuje pomoću gas ne hromatografije. Nakon završetka reakcije, vrši se analiza jedinjenja gasnom hromatografijom da bi se utvrdilo da se 4-hlorometil-5-difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol dobi ja u količini od 61.7%.

Primer 15

Dobijanje 2-(5-difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-ilmetil)-izotiourea hidrohlorida (jedinjenje br. 178)

U rastvor 3.7 g (čistoća: 83.4%, 11.7 mmol) 4-hlorometil-5-difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazola u 20 ml etanola, dodaje se tokom noći, uz mešanje na sobnoj temperaturi 0.8 g (11.1 mmol)tiouree, i nakon toga vrši se dalje zagrevanje i mešanje na 50°C u trajanju od 1 sata. Rastvarač se uklanja isparavanjem na sniženom pritisku I ostatak se ispire sa n-heksanom da bi se dobilo 3.8 g (prinos: 96.4%) 2-(5-difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-ilmetil)-izotiourea

hidrohlorida u vidu belih kristala (tačka topljenja: 117 do

119°C) .

Primer 16

Dobij anj e 1-eti1-5-hidroksi-4-meti1-3-trifluorometil-lH-pirazola (jedinjenje br. 037)

U rastvor 1.2 g (20.0 mmol) etilhidrazina u 20 ml etanola, dodaje se u kapima uz mešanje 4.4 g (20.0 mmol) etil 4,4,4-trifluoro-2-metil-3-oksobutanoata koji se hladi na ledu tako da temperatura u reakcionom sistemu ne prelazi 10°C. Nakon dodatka celokupne količine pomenutog jedinjenja u kapima, smeša se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi.Zatim se u reakcioni rastvor dodaje 1 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline, pri čemu se pomenuti rastvor meša na refluksu 2 dana. Po završetku reakcije, rastvarač se uklanja isparavanjem na sniženom pritisku. Dodaj e se voda u ostatak, nakon čega se vrši ekstrakcija sa etil acetatom. Rezultujući organski sloj se ispire uzastopno sa vodom i fiziološkim rastvorom, i nakon toga se suši na anhidrovanom magnezijum sulfatu. Rastvarač se uklanja isparavanjem na sniženom pritisku I ostatak se ispire sa n-heksanom da bi se dobilo 2.8 g (prinos: 71.8%) l-etil-5-hidroksi-4-metil-3-trifluorometil-lH-pirazola u vidu belih kristala (tačka topljenja: 150 do 152°C).

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 5 (ppm)): 6.78(IH, br) , 4.06(2H, q), 1.98(3H, d) , 1.37(3H, t)

Primer 17

Dobij anje 5-hidroksi-4-metil-l-izo-propil-3-trifluorometil-lH-pirazola (jedinjenje br. 038)

U rastvor 7.4 g (100.0 mmol) izo-propilhidrazina u 100 ml etanola dodaje se u kapima uz mešanje 23.3 g

(čistoća: 85.0%, 100.0 mmol) etil 4,4,4-trifluoro-2-metil-3-oksobutanoata koji je hladjen na ledu, tako da temperatura u reakcionom sistemu ne prelazi 10°C. Nakon što je dodavanje u kapima pomenutog jedinjenja završeno,smeša se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim se u reakcioni rastvor dodaje 1 ml koncentrovane hlorovodnične kiseline, pri čemu se pomenuti rastvor meša na refluksu 2 dana. Po završetku reakcije, rastvarač se uklanja isparavanjem na sniženom pritisku. Dodaje se voda u ostatak, nakon čega se vrši ekstrakcija sa etil acetatom. Rezultujući organski sloj se ispire uzastopno sa vodom i fiziološkim rastvorom, i nakon toga se suši na anhidrovanom magnezijum sulfatu. Rastvarač se uklanja isparavanjem na sniženom pritisku i ostatak se ispire sa n-heksanom da bi se dobilo 18.1 g (prinos: 87.0%) 5-hidroksi-4-metil-1-izo-propil-3-trifluorometil-lH-pirazola u vidu belih kristala (tačka topljenja: 150 do 153°C).

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS o (ppm)): )): 4.58(IH, m), 1.98(3H, d),1.44(6H, d)

Primer 18

Dobij anj e 5-difluorometoksi-4-meti1-1-izo-propil-3-trifluorometil-lH-pirazola (jedinjenje br. 084)

U 17.1 g (82.1 mmol) 5-hidroksi-4-metil-l-izo-propil-3-trifluorometil-lH-pirazola u 100 ml 2-propanola, dodaje se uz mešanje 23.0 g (410.7 mmol) praškastog kalijum hidroksida na sobnoj temperaturi. Nakon toga mešanje se nastavlja sve dok višak se sav višak hlorodifluorometana ne uvede u reakcioni rastvor. Nakon toga se reakciona temperatura jednokratno povećala na 70°C zahvaljujući egzotermnoj reakciji, i nakon 2 sata se vratila na sobnu temperaturu. Po završetku reakcije, u reakcioni rastvor se dodaje voda i on se ekstrahuje sa etil acetatom. Rezultujući organski sloj uzastopno ispire sa vodom i fiziološkim rastvorom,i nakon toga se suši na anhidrovanom magnezijum sulfatu. Rastvarač se uklanja isparavanjem na sniženom pritisku i ostatak se destiluje da bi se dobilo 15.9 g (prinos: 75.0%) 5-difluorometoksi-4-metil-l-izo-propil-3-trifluorometil-lH-pirazola u vidu obojenog bistrog rastvora.

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS o (ppm)): 6.52(IH, t, J=71.5Hz),4.58(IH, m),1.98(3H, d),1.44(6H, d) Tačkatopljenja: 84 to 86°C/3.33 KPa (25 mmHg)

Indeks refrakcije (nD20) : 1.3974

Primer 19

Dobij anje 4-bromometil-5-difluorometoksi-1-izo-propil-3-trifluorometil-lH-pirazola (jedinjenje br. 158)

U rastvor 10.3 g (40.0 mmol) 5-difluorometoksi-4-metil-l-izo-propil-3-trifluorometil-lH-pirazola u 40 ml ugljen tetrahlorida dodaje se 7.8 g (44.0 mmol) N-bromosukcinamida i 0.3 (2.0 mmol) a,a'-azobisizobutironitrila, uz zagrevanje i mešanje na refluksu. Reakcioni rastvor se osvetljava 1 sat pomoću spoljnog izvora svetlosti. Nakon završetka reakcije, u reakcioni rastvor se dodaje voda i on se ekstrahuje sa hloroformom. Rezultujući organski sloj se ispire uazastopno sa vodom i fiziološkim rastvorom i nakon toga se suši na anhidrovanom magnezijum sulfatu. Rastvarač se uklanja isparavanjem na sniženom pritisku i ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni napunjenoj silika gelom da bi se dobilo 5.5 g (prinos: 40.7%) 4-bromometil-5-difluorometoksi-l-izo-propil-3-trifluorometil-lH-pirazola.

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 8 (ppm)): 6.72(IH, t, J=71.9Hz), 4.62(1H, m), 4.40(2H, s), 1.47(6H, d, J=6.8Hz) Indeks refrakcije (nD2o) : 1.4383

Primer 2 0

Dobij anje 1, 4-dimetil-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)-3-trifluorometil-lH-pirazola (jedinjenje br. 079)

U rastvor 4.4 g (24.4 mmol) 1,4-dimetil-5-hidroksi-3-trifluorometil-lH-pirazola u 50 ml N,N-dimetilformamida dodaje se 5.1 g (36.6 mmol) anhidrovanog kalijum karbonata i 6.3 (26.8 mmol) 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanesulfonata, uz mešanje na sobnoj temperaturi u vremenu od 3 sata. Po završetku reakcije, reakctona smeša se sipa u vodu i ekstrahuje sa etil acetatom. Rezultujući organski sloj se uzastopno ispire sa vodom i fiziološkim rastvorom, i nakon toga se suši na anhidrovanom magnezijum sulfatu. Rastvarač se uklanja isparavanjem na sniženom pritisku da bi se dobilo 6.1 g (prinos: 95.3%) 1,4-dimetiil-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)-3-trif luorometil-lH-pirazola u vidu bledožutog rastvora.

<X>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 8 (ppm)): 4.41(2H, q) , 3.74(3H,

d),2.08(3H, d)

Indeks refrakcije (nD2o) : 1.3872

Primer 21

Dobijanje 5-(2,2-difluoroetoksi)-1,4-dimetil-3-

trifluorometil-lH-pirazola (jedinjenje br. 078)

U rastvor 9.0 g (50.0 mmol) 1,4-dimetil-5-hidroksi-3-trifluorometil-lH-pirazola u 50 ml tetrahidrofurana dodaje se uz mešanje na sobnoj temperaturi, 14.4 g (55.0 mmol) trifenilfosfina i 4.5 g (55.0 mmol) 2,2-difluoroetaanola. Takodje se u pomenuti rastvor dodaje 12.3 g (60.0 mmol) diizopropil azodikarboksilata ohladjenog ledom, uz mešanje na sobnoj temperaturi tokom noći. Po završetku reakcije, sipa se voda u reakcioni rastvor i on se ekstrahuje sa etil acetatom. Rezultujući organski sloj se uzastopno ispire sa vodom i fiziološkim rastvorom, i nakon toga se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se uklanja isparavanjem na sniženom pritisku i ostatak se prečišćava hromatograf i j om na koloni napunjenoj silika gelom da bi se dobilo 6.8 g (prinos: 55.7%) 1,4-dimetil-5-(2,2-difluoroetoksi)-3-trif luorometil-lH-pirazola u vidu bledožute tečnosti.

<X>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 5 (ppm)): 6.05(IH, tt, J=3.8, 54.3Hz), 4.27(2H, dt, J=3.8,13.5Hz), 3.73(3H, s), 2.08(3H, d)

Indeks refrakcije (nD20) : 1.4070

Primer 22

5-Hidroksi-4-metil-l-n-propil-3-trifluorometil-lH-pirazola (jedinjenje br. 039)

"""H-NMR vrednost (CDCI3/TMS0(ppm) ) : 8.75(lH,br),3.94(2H,t),1.96(3H,d),1.77(2H,m),0.88(3H,t) Tačka topljenja: 133 do 134°C

Primer 23

1-n-Butil-5-hidroksi-4-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol

(jedinjenje br. 040)

"""H-NMR vrednost (CDC13/TMS 8 (ppm)): 7. 73 (IH, br) , 3.98(2H, t), 1.97(3H, d) , 1.74(2H, m), 1.29(2H, m) , 0.91(3H, t)

Tačka topljenja: 132 do 133°C

Primer 24

l-terc-Butil-5-hidroksi-4-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol (jedinjenje br. 043)

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 8 (ppm)): 5.45(1H, br) , 1.97(3H, d) , 1.60(9H, s)

Tačkatopljenja: 159 do 160°C

Primer 25

5-Difluorometoksi-4-metil-l-etil-3-trifluorometil-lH-pirazol (jedinjenje br. 080)

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 8 (ppm)): 6.49(IH, t, J=71.9Hz), 4.10(2H, q) , 2.07(3H, d) , 1.42(3H, t)

Tačka topljenja: 88 do 91°C/3.73 KPa (28 mmHg)

Indeks refrakcije (nD2o) : 1.3971

Primer 26

l-Etil-4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)-3-trifluorometil-lH-pirazol (jedinjenje br. 083)

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 8 (ppm)): 4.42 (2H, q) , 4.07(2H, q),2.09(3H, d), 1.41(3H,t)

Primer 27

4-Metil-l-izo-propil-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)-3-trifluorometil-lH-pirazol (jedinjenje br. 087)

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 8 (ppm)): 4.55(IH, m) , 4.41(2H, q),2.08(3H, d), 1.45(6H, d)

Primer 28 4-Metil-l-n-propil-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)-3-trifluorometil-lH-pirazol (pronalazak br. 090)

<]>H-NMR vrednost (CDC13/TMS5 (ppm)): 4.41(2H, q), 3.97 (2H, t),2.09(3H, d), 1.84(2H, m), 0.91(3H,t)

Primer 29

l-n-Butil-4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)-3-trifluorometil-lH-pirazol (jedinjenje br. 093)

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 5 (ppm)): 4.41(2H, q), 4.00(2H, t),2.09(3H, d),1.80(2H, m), 1.30(2H, m) , 0.93(3H, t) Primer 30

l-terc-Butil-4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)-3-trifluorometil-lH-pirazol (jedinjenje br. 102)

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 5 (ppm)): 4.43(2H, q), 2.09(3H,

d),1.59(9H, s)

Primer 31

4-Etil-l-metil-5-difluorometoksi-3-trifluorometil-lH-pirazol (jedinjenje br. 105)

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 6 (ppm)): 6.50(1H, t, J=71.7Hz), 3.78(3H, s), 2.51(2H, q), 1.15(3H, t)

Indeks refrakctije (nD20) : 1.4021

Primer 32

4-Bromoetil-l-metil-5-(2,2-difluoroetoksi)-3-trifluorometil-lH-pirazol (jedinjenje br. 153)

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 5 (ppm)): 6.11(IH, tt, J=3.5, 54.2Hz), 4.52(2H, dt, J=3.5, 13.5Hz), 4.43(2H, s), 3.76(3H, s)

Indeks refrakcije (nD20) : 1.4490

Primer 33

4-Bromometil-l-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)-3-

trifluorometil-lH-pirazol (jedinjenje br. 154)

<1>H-NMR vrednost (CDC13/TMS 8 (ppm)): 4.68(2H, q), 4.41(2H, s),3.77(3H, s)

Indeks refrakcije (nD2o) : 1.3872

Primer 34

4-Bromometil-5-difluorometoksi-l-etil-3-trifluorometil-lH-pirazol (jedinjenje br. 155)

"""H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 8 (ppm)): 6.73 (IH, t, J=71.7Hz), 4.40(2H, s), 4.13(2H, q) , 1.46(3H, t)

Primer 35

4-Bromometil-l-terc-butil-5-(2,2-difluoroetoksi)-3-trifluorometil-lH-pirazol (jedinjenje br. 168)

<X>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 8 (ppm)): 6.15 (IH, tt, J=3.7, 54.1Hz), 4.56(2H, dt, J=3.7, 13.4Hz), 4.45(2H, s), 1.60(9H, s)

Primer 36

2-(5-(2,2-difluoroetoksi)-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-ilmetil)-izotiourea hidrobromid (jedinjenje br. 199)

<1>H-NMR vrednost (CD3OD/TMS 8 (ppm)): 6.26(1H, tt, J=3.4, 53.9Hz), 4.5K2H, dt, J=3.2, 14.1Hz), 4.41(2H, s), 3.78(3H, s)

Primer 37 2 - (5 - (2,2,2-trifluoroetoksi)-1-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-ilmetil)-izotiourea hidrobromid (Jedinjenje br.

200)

Tačka topljenja: 128 do 131°C

Primer 38

2-(5-difluorometoksi-l-etil-3-trifluorometil-lH-pirazol-

4-ilmetil)-izotiourea hidrobromid (jedinjenje br. 201) Tačka topljenja: 139 do 141°C

Primer 39

2-(5-difluorometoksi-l-izo-propil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-ilmetil)-izotiourea hidrobromid (jedinjenje br.

204)

Tačka topljenja: 146 do 148°C

Primer 40

(5-Difluorometoksi-l-izo-propil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-metanetiol (jedinjenje br. 223)

<X>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 6 (ppm)): 6.72(IH, t, J=72.2Hz), 4.60(1H, m) , 3.62(2H, s), 1.46(6H, d)

Osim gorepomenutih jedinjenja, vezano za jedinjenja koja su prikazana po brojevima u sledećoj tabeli, odredjene su vrednosti za fizička svojstva i podaci dobijeni instrumentalnom analizom.

Sledeći podaci objašnjavaju dobijanje derivata izoksazolina (opisanih u Japanskoj Patentnoj prijavi br. 308857/2002) upotrebom jedinjenja iz pronalaska predstavljenim opštom formulom [I] kao intermedijera,kao i herbicidnog dejstva izoksazolinskih derivata.

Prvo će biti objašnjeno dobijanje izoksazolinskih derivata

(opisanih u Japanskoj Patentnoj prijavi br.308857/2002)

upotrebom jedinjenja iz pronalaska predstavljenih opštom formula [I].

gdeR1,R2,R4,R7,R<8>, i X imaju ista značenja koja su definisana u predhodnom delu opisa,R<9>i R<10>su isti li se razlikuju jedan od drugoga i svaki od njih može da predstavlja atom vodonika, alkil grupu, cikloalkil grupu, ili cikloalkilalkil grupu ili R<9>i R<10>zajedno grade sa atomom ugljenika za koji su vezani spiro prsten od C3 do C7 atoma ugljenika,R11i R<12>mogu da budu isti ili mogu da se razlikuju jedan od drugog, gde svaki od njih može da

predstavlja atom vodonika, alkil grupu, ili cikloalkil grupu iliR1<1>i R<12>zajedno grade sa atomom ugljenika za koji su vezani spiro prsten sa C3 do C7 atoma ugljenika, i R<9>, R<10>, R<11>, i R<12>mogu da grade 5-očlani/8-očlani prsten zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani. R<13>predstavlja alkil grupu sa Cl do C4 atoma ugljenika, fenil grupa koja može da bude supstituisana, ili benzil grupa koja može da bude supstituisana i gde L predstavlja odlazeću grupu poput atoma halogena, alkilsulfonil grupa koja ima od Cl do C4 atoma ugljenika, fenilsulfonil grupa koja može da bude supstituisana, ili benzilsulfonil grupa koja može da bude supstituisana.

Sledeći primeri moći će da objave svaku fazu gorepomenutog postupka za proizvodnju izoksazolinskih derivata.

(Faza 11)

Derivat sulfida predstavljen opštom formulom

[23]može da se dobije reakcijom jedinjenja predstavljenog opštom formulom [20] sa natrijum hidrosulfid hidratom predstavljenog opštom formulom [21] u rastvaraču, u prisustvu ili u odsustvu rastvarača (po mogućstvu u odgovarajućem rastvaraču) u prisustvu baze da bi se dobila so merkaptana predstavljena opštom formulom [22] u reakcionom sistemu i nakon toga reakcijom soli merkaptana [22], koji nije izolovan, sa derivatom halogena predstavljenog opštom formulom [10] koji predstavlja jedinjenje iz pronalaska (reakcija se opciono može sprovesti u atmosferi inertnog gasa ili se može dodati redukciono sredstvo).

(Faza 12)

Derivat sulfoksida predstavljen opštom formulom

[25] može da se dobije reakcijom derivata sulfida predstavljenog opštom formulom [23] sa oksidacionim sredstvom u odgovarajućemrastvaraču.

(Faza 13)

Derivat sulfona predstavljen opštom formulom [26] može da se dobije reakcijom derivata sulfoksida predstavljenog opštom formulom [25] sa oksidacionim sredstvom u odgovarajućem rastvaraču.

(Faza 14)

Derivat sulfona predstavljen opštom formulom [26] može da se dobije reakcijom derivata sulfida predstavljenog opštom formulom [23] sa odgovarajućom količinom oksidacionog sredstva u odgovarajućem rastvaraču bez izdvajanja derivata sulfoksida predstavljenog opštom formula [25].

(Faza 15)

Derivat sulfida predstavljen opštom formulom

[23]može da se dobije reakcijom jedinjenja predstavljenog opštom formulom [24] sa derivatom merkaptana predstavljenog opštom formulom [13]koji predstavlja jedinjenje iz pronalaska u prisustvu ili u odustvu rastvarača (po mogućstvu u odgovarajućem rastvaraču) u prisustvu baze ( reakcija se vrši u atmosferi inertnog gasa ili može da se dodaje redukciono sredstvo) . Derivat merkaptana predstavljen opštom formulom [13] predstavlja jedinjenje iz pronalaska koje takodje može da se dobije u reakcionom sistemu pomoću postupka opisanog u fazi 6 ili 7 postupka za dobijanje 5 i nakon toga da se koristi u daljem postupku.

Sledeći primeri na specifičan način objašnjavaju postupak dobijanja izoksazolinskih derivata (opisanih u Japanskoj

Patentnoj prijavi br. 308857/2002) korišćenjem jedinjenja iz pronalaska koji su predstavljeni opštom formulom [1] a koji se pozivaju na preporučene primere.

< Primer 1>

Dobijanje 3-(5-difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-ilmetiltio)-5,5-dimetil-2-izoksazolina

1) U rastvor 6.7 g (35.0 mmol) 3-etanesulfonil-5,5-dimetil-2-izoksazolina u 50 ml N,N-dimetilformamida dodaje se uz mešanje na sobnoj temepraturi u vremenu od 1 sata, 5.6 g (čistoća: 70%, 70.0 mmol) natrijum hidrosulfida. Nakon toga, dodaje se 4.8 g (35.0 mmol) kalijum karbonata i 10.8 g (35.0 mmol)4-bromometil-5-difluorometoksi-l-meti1-3-trifluorometil-lH-pirazola,uz

mešanje tokom noći na sobnoj temepraturi. Po završetku reakcije, reakcionoj smeši se dodaje voda i ona se ekstrahuje sa etil acetatom. Rezultujući organski sloj se ispire sa vodom i fiziološkim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se uklanja isparavanjem na sniženom pritisku I ostatak se prečišćava hromatograf i j om na koloni napunjenoj silika gelom da bi se dobilo 7.3 g (prinos: 57.9%) 3-(5-difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-ilmetiltio)-5,5-dimetil-2-izoksazolina u vidu belih kristala (tačkatopljenja: 39 do 40°C) .

<X>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 5 (ppm)): 6.72(IH, t, J=72.0Hz), 4.19(2H, s) , 3.81(3H, s) , 2.78(2H, s) , 1.42(6H, s)

2) U rastvor 1.93 g (5.00 mmol) 2-(5-difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometi1-lH-pirazo1-4-

ilmetil)-izotiourea hidrobromida u 10 ml etanola dodaje se uz 30-minutno mešanje na sobnoj temperaturi, 0.48 g (12.00 mmol) natrijum hidroksida i 10 ml vode. U ovu smešu se dodaje 0.67 g (5.00 mmol) 3-hloro-5,5-dimetil-2-izoksazolina na sobnoj temperaturi, uz dodatno mešanje na refluksu u vremenu od 12 sati. Po završetku reakcije, rastvarač se uklanja isparavanjem na sniženom pritisku. Dobi j eni ostatak se sipa u vodu i ekstrahuje sa etil acetatom. Rezultujući organski sloj se ispire sa vodom I nakon toga se suši na anhidrovanom magnezijum sulfatu. Rastvarač se uklanja isparavanjem na sniženom pritisku i ostatak se prečišćava hromatograf i j om na koloni napunjenoj silika gelom da bi se dobilo 1.02 g (prinos: 56.7%) 3-(5-difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-ilmetiltio)-5,5-dimetil-2-izoksazolina. 3) U rastvor 1.93 g (5.00 mmol) 2-(5-difluorometoksi-1-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-ilmetil)-izotiourea hidrobromida u 10 ml etanola dodaje se 0.83 g (6.00 mmol) anhidrovanog kalijum karbonata i 5 ml vode, uz 30-tominutno mešanje na sobnoj temperaturi. U ovu smešu se dodaje rastvor 0.95 g (5.00 mmol) 3-etanesulfonil-5,5-dimetil-2-izoksazolina u 5 ml N,N-dimetilformamida i 0.83 g (6.00 mmol) anhidrovanog kalijum karbonata na sobnoj temperaturi, uz dalje mešanje u trajanju od 3 sata na 50°C. Po završetku reakcije, rastvarač se uklanja isparavanjem na sniženom pritisku. Dobi j eni ostatak se sipa u vodu i ekstrahuje sa etil acetatom. Rezultujući organski sloj se ispire sa vodom i nakon toga se suši na anhidrovanom magnezijum sulfatu. Rastvarač se uklanja isparavanjem na sniženom pritisku i ostatak se prečišćava hromatograf i j om na koloni napunjenoj silika gelom da bi se dobilo 1.55 g (prinos: 86.1%) 3-(5-difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-ilmetiltio)-5,5-dimetil-2-izoksazolina.

< Primer 2>

Dobijanje 3-(5-difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-ilmetanesulfinil)-5,5-dimetil-2-izoksazolina

U rastvor 6.2 g (17.3 mmol) 3-(5-difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-ilmetiltio)-5,5-dimetil-2-izoksazolina u 40 ml hloroforma dodaje se 3.4 g (čistoća: 70%, 13.8 mmol) m-hloroperbenzoeve kiseline koja je hladjena na ledu, uz mešanje u trajanju od 1 sata. Nakon toga se kompletna smeša meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije, u reakcioni rastvor se sipa voda i on se ekstrahuje sa hloroformom. Rezultujući organski sloj se uzastopno ispira sa vodenim rastvorom natrijum hidrogen sulfita, vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, vode, i soli, I nakon toga se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se uklanja isparavanjem na sniženom pritisku i rezultujući čvrsti proizvod se ispire sa n-heksanom da bi se dobilo 4.1 g (prinos: 63.2%) 3-(5-difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-ilmetanesulfinil)-5,5-dimetil-2-izoksazolina u vidu belog praha (tačka topljenja: 112 do 114°C) .

<1>H-NMR vrednost (CDC13/TMS 5 (ppm)): 6.95(IH, q, J=69.5, 74.4Hz), 4.16(2H, s), 3.85(3H, s), 3.11(2H, q, J=17.2Hz), 1.52(6H, d, J=5.5Hz)

< Primer 3>

Dobijanje 3-(5-difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazola-4-il-metanesulfonil)-5,5-dimetil-2-izoksazolina

U rastvor 7.3 g (20.3 mmol) 3-(5-difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-ilmetiltio)-5,5-dimetil-2-izoksazolina u 50 ml hloroforma dodaje se 12.5 g (čistoća: 70%, 50.8 mmol) m-hloroperbenzoeve kiseline koja je hladjena na ledu, uz mešanje u trajanju od 1 sata. Nakon toga se kompletna smeša meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije, u reakcioni rastvor se sipa voda i on se ekstrahuje sa hloroformom. Rezultujući organski sloj se uzastopno ispira sa vodenim rastvorom natrijum hidrogen sulfita, vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, vode, i fiziološkog rastvora, i nakon toga se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se uklanja isparavanjem na sniženom pritisku i rezultujući čvrsti proizvod se ispire sa n-heksanom da bi se dobilo 6.4 g (prinos: 80.6%)3-(5-difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il-metanesulfonil)-5,5-dimetil-2-izoksazolina u vidu belog praha ( tačka topljenja: 129 do 130°C).

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 5 (ppm)): 6.83(IH, t, J=71.9Hz), 4.60(2H, s), 3.88(3H, s), 3.11(2H, s), 1.52(6H, s)

< Primer 4>

3- (5-Difluorometoksi-l-etil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4- il-metanesulfonil)-5,5-dimetil-2-izoksazolin Tačka topljenja: 98 to 100°C

<X>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 5 (ppm)): 6.83(1H, t,

J=72.0Hz), 4.60(2H, s) , 4.19(2H, q) , 3.11(2H, s), 1.51(6H, s), 1.49(3H, s)

< Primer 5>

3-(5-Difluorometoksi-1-izo-propil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il-metanesulfonil)-5,5-dimetil-2-izoksazolin Indeks refrakcije (nD20) : 1.4621

"""H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 8 (ppm)): 6.83(1H, t, J=72.1Hz), 4.70(1H, m) , 4.60(2H, s), 3.10(2H, s), 1.52(6H, s), 1.49(6H, s)

< Primer 6>

3-(5-Difluorometoksi-l-n-propil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il-metanesulfonil)-5,5-dimetil-2-izoksazolin Indeks refrakcije (nD2o) : 1.4629

<X>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 8 (ppm)): 6.82(1H, t, J=71.7Hz), 4.60(2H, s), 4.09(2H, t), 3.10(2H, s), 1.92(2H, m) , 1.52(6H, s), 0.94(3H, t)

< Primer 7>

3-(l-izo-Butil-5-difluorometoksi-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il-metanesulfonil)-5,5-dimetil-2-izoksazolin Indeks refrakcije (nD20) : 1.4601

<1>H-MMR vrednost (CDCI3/TMS 8 (ppm)): 6.81(IH, t, J=71.7Hz), 4.60(2H, s), 3.94(2H, d) , 3.10(2H, s), 2.30(1H, m) , 1.51(6H, m) , 0.92(6H, d)

< Primer 8>

3- (5-Difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4- il-metanesulfonil)-5-etil-5-metil-2-izoksazolin Tačka topljenja: 77 do 78°C

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 8 (ppm)): 6.83(IH, t, J=71.9Hz), 4.60(2H, s) , 3.88(3H, s) , 3.09(2H, ABq,

J=17.4Hz, Av=46.7Hz), 1.78(2H, q), 1.47(3H, s), 0.98(3H, t)

< Primer 9>

3- (5-Difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4- il-metanesulfonil)-5-metil-5-ciklopropil-2-izoksazolin Tačka topljenja: 96 do 98°C

^"H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 8 (ppm)): 6.83(1H, t, J=71.9Hz), 4.59(2H, s), 3.88(3H, s), 3.13(2H, ABq, J=17.3Hz, Av=53.4Hz), 1.48(3H, s) , 1.14(1H, m) , 0.36 to 0.58(4H, m)

< Primer 10>

7-(5-Difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il-metanesulfonil)-5-oksa-6-azaspiro[3.4]-6-okten Tačka topljenja: 149 do 151°C

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 8 (ppm)): 6.83(1H, t, J=71.9Hz), 4.58(2H, s) , 3.87(3H, s), 3.40(2H, s) , 2.62(2H, m) , 2.27(2H, m) , 1.91(1H, m) , 1.67(1H, m)

< Primer 11>

3- (5-Difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazo1-4- il-metanesulfonil)-2-izoksazolin

Tačka topljenja: 115 do 117°C

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 8 (ppm)): 6.83(1H, t, J=71.7Hz), 4.66(2H, t) , 4.61(2H, s) , 3.88(3H, s), 3.37(2H, t)

< Primer 12>

6-(5-Difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il-metanesulfonil)-4-oksa-5-azaspiro[2.4]-5-hepten Tačka topljenja: 125 do 126°C

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 8 (ppm)): 6.83(1H, t,

J=71.9Hz), 4.61(2H, s), 3.88(3H, s) , 3.42(2H, s) , 1.31(2H, t), 0.91(2H, t)

< Primer 13>

3-[1-(5-difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-etanesulfonil]-5,5-dimetil-2-izoksazolin Indeks refrakcije (nD2o) : 1.4657

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 8 (ppm)): 6.92(IH, m) , 4.83(IH, q),3.88(3H, s), 3.07(2H, d), 1.83 (3H, d), 1.50(6H, d)

< Primer 14>

3- (5-Difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4- il-metanesulfonil)-3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-benzo[d]izoksazol

Tačka topljenja: 97 do 98°C

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 8 (ppm)): 6.84(IH, t, J=72.0Hz), 4.69(1H, m) , 4.61(2H, s), 3.88(3H, s), 3.48(1H, m), 1.26 to 2.17(9H, m)

< Primer 15>

3- (5-Difluorometoksi-1-meti1-3-trifluorometil-lH-pirazol-4- il-metanesulfonil)-5-metil-2-izoksazolin Tačka topljenja: 106 do 107°C

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 8 (ppm)): 6.83(1H, t, J=71.9Hz), 5.05(1H, m) , 4.60(2H, s), 3.88(3H, s), 3.44(lH,dd), 2.96(1H, dd) , 1.48(3H, d)

< Primer 16>

3- (5-Difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4- il-metanesulfonil)-5-izo-propil-2-izoksazolin Tačka topljenja: 85 do 8 6°C

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 8 (ppm)): 6.83(1H, t, J=71.7Hz), 4.67(1H, m) , 4.59(2H, s), 3.88(3H, s) ,

3.30(1H, dd) , 3.08(1H, dd), 1.97(1H, m) , 0.98(6H, dd)

< Primer 17>

3- (5-Difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4- il-metanesulfonil)-4,5,5-trimetil-2-izoksazolin Indeks refrakcije (nD2o) : 1.4646

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 8 (ppm)): 6.84(IH, t, J=71.9Hz), 4.61(2H, q) , 3.88(3H, s), 3.36(1H, q) , 1.44(3H, s), 1.38(3H, s), 1.30(3H, d)

< Primer 18>

3- (5-Difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4- il-metanesulfonil)-4-metil-2-izoksazolin Indeks refrakcije (nD2o) : 1.4673

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 8 (ppm)): 6.83(IH, t, J=71.8Hz), 4.71(1H, t), 4.62(2H, q) , 4.25(1H, t) , 3.88(3H, s), 3.81(1H, m) , 1.44(3H, d)

< Primer 19>

3-[1-(5-Difluorometoksi-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-propan-l-sulfonil]-5,5-dimetil-2-izoksazolin

Indeks refrakcije (nD20) : 1 . 4669

<1>H-NMR vrednost (CDC13/TMS S (ppm)): 6.91(IH, t, J=72.9Hz), 4.60(1H, q) , 3.89(3H, s), 3.05(2H, d) , 2.30(2H, m), 1.49(6H, d) ,0.94(3H, t)

< Primer 20>

3-[5-(2,2,2-Trifluoroetoksi)-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il-metanesulfonil]-5,5-dimetil-2-izoksazolin Tačka topljenja: 93 do 95°C

<1>H-NMR vrednost (CDC13/TMS 8 (ppm)): 4.68(2H, q), 4.59(2H, s),3.84(3H, s), 3.12(2H, s), 1.53(6H, s)

< Primer 21>

3-[5-(2,2-Difluoroetoksi)-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il-metansulfonil]-5,5-dimetil-2-izoksazolin Tačka topljenja: 8 9 do 91°C

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 8 (ppm)): 6.11(IH, tt, J=3.5, 54.4Hz), 4.58(2H, s), 4.48(2H, dt, J=3.7, 15.3Hz), 3.88(3H, s), 3.11(2H, s) , 1.52(6H, s)

< Primer 22>

3-[l-terc-butil-5-(2,2-difluoroetoksi)-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il-metanesulfonil]-5,5-dimetil-2-izoksazolin<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 8 (ppm)): 6.14(IH, tt, J=3.9, 54.4Hz), 4.61(2H, s), 4.54(2H, dt, J=3.6, 13.4Hz), 3.08(2H, s), 1.63(9H, s), 1.51(6H, s)

< Primer 23>

3-[5-(2,2-Difluoroetoksi)-1-izo-propil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il-metanesulfonil]-5,5-dimetil-2-izoksazolin Tačka topljenja: 88 do 89°C

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 8 (ppm)): 6.11(1H, tt, J=3.4, 54.6Hz), 4.58 to 4.65(3H, m) , 4.47(2H, dt, J=3.7, 13.4Hz), 3.10(2H, s), 1.52(6H, s), 1.46(6H, d)

< Primer 24>

3-[l-Etil-5-(2,2-difluoroetoksi)-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il-metanesulfonil]-5,5-dimetil-2-izoksazolin Indeks refrakcije (nD2o) : 1.4687

<X>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 8 (ppm)): 6.11(1H, tt, J=3.7, 54.5Hz), 4.58(2H, s), 4.48(2H, dt, J=3.7, 13.4Hz), 4.16(2H, q), 3.10(2H, s), 1.52(6H, s) , 1.47(3H,t)

< Primer 25>

3-[5-(2,2-Difluoroetoksi)-l-n-propil-3-trifluorometil-lH-

pirazol-4-il-metanesulfonil]-5,5-dimetil-2-izoksazolin Indeks refrakcije (nD2o) : 1.4658

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 8 (ppm)): 6.11(1H, tt, J=3.7, 54.3Hz), 4.59(2H, s), 4.47(2H, dt, J=3.7, 13.5Hz), 4.04(2H, t), 3.09(2H, t), 1.90(2H, m), 1.52(6H, s), 0.94(3H, t)

< Primer 2 6>

3 - [5-(2,2,2-Trifluoroetoksi)-l-izo-propil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il-metanesulfonil]-5,5-dimetil-2-izoksazolin

Tačka topljenja: 109 do 110°C

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 8 (ppm)): 4.55 to 4.70(5H, m) , 3.11(2H, s), 1.52(6H, s), 1.49(6H, d)

< Primer 27>

3- [5- (2,2,2-Trifluoroetoksi)-l-n-propil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il-metanesulfonil]-5,5-dimetil-2-izoksazolin Tačka topljenja: 4 9 do 51°C

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 8 (ppm)): 4.68(2H, q) , 4.59(2H, s),4.04(2H, t) , 3.11(2H, s), 1.88(2H, m) , 1.52(6H, s) , 0.94(3H, t)

< Primer 28>

3-[l-n-Butil-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il-metanesulfonil]-5,5-dimetil-2-izoksazolin Indeks refrakcije (nD2o) : 1.4533

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 8 (ppm)): 4.67(2H, q) , 4.59(2H, s)4.07(2H, t), 3.10(2H, s) , 1.84(2H, m) , 1.52(6H, s) , 1.35(2H,m),0.95(3H,t)

< Primer 29>

3-[l-Etil-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)-3-trifluorometil-lH-

pirazol-4-il-metanesulfonil]-5,5-dimetil-2-izoksazolin Tačka topljenja: 8 4 do 8 6°C

<1>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 8 (ppm)): 4.68 (2H, q) , 4.59(2H, s),4.14(2H, q), 3.11(2H, s), 1.52(6H, s), 1.47(3H, t)

< Primer 30>

3- [l-terc-Butil-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il-metanesulfonil]-5,5-dimetil-2-izoksazolin

Tačka topljenja: 91 do 92°C

<X>H-NMR vrednost (CDCI3/TMS 8 (ppm)): 4.77(2H, q), 4.60(2H, s),3.11(2H, s), 1.63(9H, s), 1.52(6H, s)

Sledeći primeri mogu da objasne herbicidno dejstvo koje pokazuju jedinjenja predstavljena opštom formulom [26]

(izoksazolinski derivati opisani u Japanskoj Patentnoj prijavi br. 308857/2002), koja se mogu dobiti korišćenjem derivata pirazola predstavljenih opštom formulom [I] ili njihovih soli (jedinjenje iz pronalaska).

Za upotrebu ovog jedinjenja kao herbicida što je predstavljeno opštom formulom [26] (izoksazolinski derivat opisan u Japanskoj Patentnoj prijavi br. 308857/2002),jedinjenje se može koristi u datom obliku ili u vidu formulacija i to u obliku praha, kvasivog praha, emulgovanog koncentrata, rastvora, mikrogranula, granula, ili njima sličnih formulacija koje su mešljive sa nosačem, surfaktant, disperziono sredstvo , pomoćno sredstvo, ili slično koji se obično koristi za prirpemu f o rmu 1 a c i j a.

Primeri za nosače koji se koriste za pripremanje formulacija obuhvataju čvrste nosače poput talka, bentonita, gline, kaolina, diatomejske zemlje, beli ugljenik, vermikulita, kalcijum karbonata, gašenog kreča, silike, amonijum sulfata, i uree; tečnih nosača poput izopropil alkohola, ksilena, cikloheksana, i metilnaftalena; i slično.

Primeri za surfaktante i disperziona sredstva obuhvataju metalne soli alkilbenzenesulfonskih kiselina, metalne soli dinaftilmetandisulfonske kiseline, soli alkohol-sulfatnih estara, soli alkilarilsulfonske kiseline, soli ligninsulfonske kiseline, etar polioksietilen glikola, alkil aril etri polioksietilena, monoalkilati polioksietilen sorbitana, i slično. Primeri za pomoćno sredstvo obuhvataju karboksimetil celulozu, polietilen glikol, gumiarabiku, i slično. Pomenuto sredstvo se za upotrebu razblažuje do odgovarajuće koncentracije i nakon toga se raspršuje ili direktno primenjuj e.

Jedinjenje predstavljeno generalnom formulom [26] može se koristiti za raspršivanje po listovima, nanositi na zemljište, na vodene površine, i slično. Količina aktivnog sastojka od koje se pravi finalni proizvod, odredjuje se zavisno od potreba. Od pripremljenih granula ili praha, količina se odredjuje u opsegu od 0,01 do 10% po težini, najbolje 0,05 do 5% težine.

U slučaju kad imamo pripremljen koncentrat od kojeg se mogu spravljati emulzije, ili prah koji podleže kvašenju, količina se odredjuje u opsegu od 1 do 50% težine, najbolje od 5 do 30% težine. Ako je pripremljen rastvor, količina može biti odredjena u opsegu od 1 do 40% težine, najbolje 5 do 30% težine.

Količina jedinjenja predstavljenog generalnom formulom [26], koja se primenjuje kao herbicid, zavisi od vrste jedinjenja koje se upotrebljava, ciljnog korova, tendencije pojavljivanja korova, uslova okoline, oblika u kome će se upotrebiti, i slično. Kada se jedinjenje upotrebljavaper se,kao u slučaju praha i granula, količina se odredjuje u opsegu od 1 g do 50 kg, najbolje 10 g do 10 kg aktivnog sastojka po jednom hektaru. Ako se jedinjenje koristi u tečnom obliku, kao u slučaju koncentrata od kojeg se mogu spravljati emulzije, praha koji podleze kvašenju ili rastvora, količina se odredjuje u opsegu od 0,1 do 50, 000 ppm, najbolje 10 do 10, 000 ppm.

Jedinjenje predstavljeno generalnom formulom [26] može se po potrebi pomešati sa insekticidom, fungicidom, drugim herbicidom, agensom za regulaciju biljnog rasta, djubrivom, i sličnim.

U nastavku će biti objašnjen postupak spravljanja formulacije sa posebnim osvrtom na primere tipičnih formulacija. Vrste jedinjenja i aditiva, kao i njihovi odnosi mešanja, nisu ograničeni tim primerima i mogu varirati u širokom opsegu. U sledečem opisu, Melovi' se odnose na težinske udele.

<Referentni primer formulacije 1> Prah koji podleže kvašenj u 10 delova jedinjenja predstavljenog generalnom formulom [26] je pomešano sa sprašenih 0,5 delova polioksietilenoktil-fenil-etra, 0,5 delova natrijumove soli formalinskog kondenzata fi>-naftalen-sulfonske kiseline, 20 delova dijatomejske zemlje i 69 delova gline, pri čemu se dobij a prah za kvašenje.

<Referentni primer formulacije 2> Tenost

U 69 delova vode dispergovano je 20 delova krupno sprašenog jedinjenja predstavljenog generalnom formulom

[26] . Četiri dela sulfata polioksietilen-stirenskog fenil-etra i 7 delova etilen-glikola su dodati u disperziju, a 200 ppm Silikona AF-118N (proizvodjač Asahi Kasei Corporation) je dodato u odnosu na formulaciju. Rezultujuća smesa je mešana 30 minuta u mešalici velike brzine, a zatim sprašena u mokrom sprašivaču da bi se dobila tečnost.

<Referentni primer formulacije 3> Koncentrat koji se može emulzifikovati

U 30 delova jedinjenja predstavljenog generalnom formulom [26] dodato je 60 delova mešavine jednakih zapremina ksilena i izoforona i 10 delova mešavine surfaktanata,polietilen-sorbitan-alkilata,

polioksietilenalkil-aril polimera, i alkil-arilsulfonata. Rezultujuća smesa je temeljno promešana da bi se dobio koncentrat koji se može emulzifikovati.

<Referentni primer formulacije 4> Granule

Deset delova vode je dodato u deset delova jedinjenja predstavljenog generalnom formulom [26], 80 delova produzivača u kojem su talk i bentonit pomešani u odnosu 1:3, 5 delova belog ugljenika, i 5 delova smese surfaktanata,polietilen-sorbitan-alkilata, polioksietilen-alkilaril-polimera, i alkil-arilsulfonata. Rezultujuća mešavina je temeljno umešena do formiranja paste. Pasta je propuštena kroz sito čija su okca imala prečnik od 0,7 mm. Prosejani materijal je osušen i sečen na dužinu od 0,5 do 1 mm da bi se dobile granule.

U nastavku će biti objašnjeni efekti jedinjenja predstavljenog generalnom formulom [26] sa osvrtom na Test Primere.

<Referentni test primer 1> Test herbicidalnog efekta u tretmanu zemljišta sa pirinčanog polja

Plastični nosač od 100 cm<2>je napunjen zemljom sa pirinčanog polja, koja je zatim dobro izmešena. Zatim su zasadjena semenaEchinochloa oryzicola Vasing iMonochoria vaginalis var. plantagineai sve je napunjeno vodom do nivoa od 3 cm. Sledećeg dana, svaki kvasivi prah pripremljen prema Primeru Formulacije 1 je razblažen vodom i nanesen na vodenu površinu. Količine nanesenog kvasivog praha su bile 250 g ili 1 000 g aktivnog sastojka po hektaru. Zatim, rast je praćen u stakleniku, a herbicidni efekat kvasivog praha je bio ispitivan dvadeset prvog dana nakon tretmana prema standardima prikazanim u Tabeli 13.

Rezultati su prikazani u Tabeli 14.

<Referentni test primer 2> Test herbicidalnog efekta u tretmanu zemljišta sa polja

Plastični nosač od 80 cm<2>je napunjen zemljom. Zatim su zasadjena semenaEchinochloa crus- galli var

crus- galli i Setaria viridis i nakon toga je uzet sloj sa

istogzemljišta. Svaki kvasivi prah pripremljen prema Primeru Formulacije 1 je razblažen vodom i ravnomerno raspršen po površini zemljišta korišćenjem manjeg raspršivača, u količini od 1,000 litra po 1 hektaru tako da količina svakog aktivnog sastojka iznosi 250 g ili 1, 000 g po 1 hektaru. Zatim, rast je praćen u stakleniku, a herbicidni efekat kvasivog praha je bio

ispitivan dvadeset prvog dana nakon tretmana prema standardima prikazanim u Tabeli 13.

Rezultati su prikazani u Tabeli 15.

<Referentni test primer 3> Test herbicidalnog efekta u tretmanu lišća sa polja

Plastični nosač od 8 0 cm<2>je napunjen zemljom. Zasejano je seme Echinochloa crus-galli var. crus-galli i Setaria viridis. Rast je praćen u stakleniku tokom 2 nedelje. Svaki kvasivi prah pripremljen prema primeru 1 formulacije je bio razblažen sa vodom i raspršen po svim listovima gorepomenutih biljaka, pomoću malog raspršivača, u količini od 1,000 litara po 1 hektaru tako da je količina svakog aktivnog sastojka iznosila 250 g odnosno 1,000 g po 1 hektaru. Nakon toga, rast je praćen u stakleniku, a herbicidni efekat je bio ispitivan četrnaestog dana nakon tretmana prema standardima prikazanim u Tabeli 13. Rezultati su pokazani u Tabeli 16.

Industrijska primenljivost

Predmet datog pronalaska su derivati pirazola opšte formule [I] ili njegove soli, koji su korisni za proizvodnju intermedijera za izoksazolinske derivative koji poseduju odlična herbicidno dejstvo (opisano u Japanskoj Patentnoj prijavi br. 308857/2002). Upotreba jedinjenja iz pronalaska kao intermedijera za proizvodnju omogućava odgovarajuću proizvodnju izoksazolinskih derivata koji imaju izuzetno herbicidno dejstvo i koja su opisana u Japanskoj Patentnoj prijavi br. 308857/2002 kroz manji broj faza postupka i koja se dobijaju sa boljim ukupnim prinosom. Stoga su pomenuta jedinjenja iz

pronalaska dragocena.

Claims (15)

1. Derivat pirazola predstavljen opštom formulom [I] ili njena so: u kojoj R<1>predstavlja C1-C6 alkil grupu, R<2>predstavlja C1-C3 haloalkil grupu, R<3>predstavlja atom vodonika, Cl-C3 alkil grupu koja može da bude supstituisana sa jednim ili više sustituenata koji su odabrani od supstitutivne grupe a, ili formil grupe, R<4>predstavlja atom vodonika ili Cl-C3 haloalkil grupu, pod uslovom da R<4>predstavlja C1-C3 haloalkil grupu u slučaju da R<3>predstavlja vodonik ili formil grupu i da je R<4>vodoniik ili C1-C3 haloalkil grupu u slučaju da R<3>predstavlja Cl- C3 alkil grupu koja može da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su odabrani od supstituenata iz grupea;gde su "supstituenti grupea" atomi halogena, -SH grupa, -SC(=NH)NH2grupa.

2. Derivat pirazola ili njegova so prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što R<4>predstavlja C1-C3 haloalkil grupu.

3. Derivat pirazola ili njegova so prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što R3 predstavlja C1-C3 alkil grupu i R<4>predstavlja atom vodonika.

4. Derivat pirazola ili njegova so prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što R<3>predstavlja metil grupu koja može da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz grupe supstituenata a.

5. Derivat pirazola ili njegova so prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što R<3>predstavlja metil grupu.

6. Postupak za proizvodnju derivata pirazola predstavljenih opštom formulom [3], obuhvata fazu reakcije jedinjenja predstavljenog opštom formulom [1] sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom [2]: gdeR<1>i R<2>imaju ista značenja koja su pomenuta u ranijem delu teksta, R<5>predstavlja C1-C3 alkil grupu, fenil grupu koja može da bude supstituisana, ili benzil grupu koja može da bude supstituisana, i gde R<6>predstavlja C1-C3 alkil grupu.

7. Postupak za proizvodnju derivata pirazola predstavljenih opštom formulom [6], naznačen time, što obuhvata fazu reakcije jedinjenja predstavljenog opštom formulom [4] sa jedinjenjem opšte formule [5] u prisustvu baze: gdeR<1>,R<2>,R<4>, i R<6>imaju ista značenja koja su definisana u ranijem delu teksta, i gde L<1>predstavlja odlazeću grupu koja je reaktivnija od atoma halogena koji preostaje nakon haloalkilacije i predstavlja i atom halogena, C1-C3 alkilsulfoniloksi grupu, C1-C3 haloalkilsulfoniloksi grupu, fenilsulfoniloksi grupu koja može da bude supstituisana, ili benzilsulfoniloksi grupu koja može da bude supstituisana, i njima slične grupe.

8. Postupak za proizvodnju derivata pirazola predstavljenih opštom formulom [6], naznačen time, što obuhvata fazu reakcije jedinjenja predstavljenog opštom formulom [4] sa trifenilfosfinom, jedinjenja predstavljenog opštom formulom [7], i azo jedinjenja[8]: gdeR<1>,R<2>,R<4>, i R<6>imaju ista značenja koja su definisana u ranijem delu teksta.

9. Postupak za proizvodnju derivata pirazola predstavljenog opštom formulom [10] , naznačen time, što obuhvata fazu reakcije jedinjenja prdstavljenog opštom formulom [9] sa sredstvom za halogenovanje: gde R<1>, R<2>, I R<4>imaju ranije definisana značenja, R<7>i R<8>svaki za sebe predstavljaju atom vodonika ili C1-C2 alkil grupu, i X predstavlja atom halogena.

10.Postupak za proizvodnju derivata pirazola predstavljenog opštom formulom [ 12], naznačen time, što obuhvata fazu reakcije jedinjenja predstavljenog opštom formulom [10] sa jedinjenjem opšte formule [11]: gdeR<1>, R<2>,R<4>,R7,R<8>, i X imaju ista značenja koja su definisana ranije.

11. Postupak za proizvodnju derivata pirazola predstavljenog opštom formulom [13] prema patentnom zahtevu 10, naznačen time, što se jedinjenje predstavljeno opštom formulom [12] prema gornjoj reakciji (10) hidrolizuj e.

12. Postupak za proizvodnju derivata pirazola prema opštoj formula [13] na osnovu patentnog zahteva 10, naznačen time, što jedinjenje opšte formule [10] prema gornjoj reakciji (10) reaguje sa sulfidom.

13. Postupak za dobijanje derivata pirazola predstavljenog opštom formulom [15], naznačen time, što pomenuti postupak obuhvata fazu formilovanja jedinjenja opšte formule [14] : gdeR<1>iR<2>imaju ista značenja koja su definisana u ranijem delu teksta.

14. Postupak za dobijanje derivata pirazola predstavljenih opštom formula [17], naznačen time, što obuhvata fazu reakcije jedinjenja opšte formule [16] sa jedinjenjem opšte formule [5] u prisustvu baze: gdeR<1>,R<2>,R<4>, i L1 imaju ista značenja koja su definisana u ranijem delu teksta.

15. Postupak za proizvodnju derivata pirazola predstavljenog opštom formulom [19] , naznačen time, što obuhvata fazu halometilaci j e jedinjenja predstavljenog opštom formulom [18]: gdeR<1>,R2,R<4>, i X imaju ista značenja koja su definisana u ranijem delu teksta.