[go: up one dir, main page]

RO121027B1 - Compuşi ciclopentanici substituiţi, compoziţiifarmaceutice şi utilizarea acestora - Google Patents

Compuşi ciclopentanici substituiţi, compoziţiifarmaceutice şi utilizarea acestora Download PDF

Info

Publication number
RO121027B1
RO121027B1 RO98-01684A RO9801684A RO121027B1 RO 121027 B1 RO121027 B1 RO 121027B1 RO 9801684 A RO9801684 A RO 9801684A RO 121027 B1 RO121027 B1 RO 121027B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
methyl
amino
acid
mmol
methylcarbonylamino
Prior art date
Application number
RO98-01684A
Other languages
English (en)
Inventor
Yarlagadda S. Babu
Pooran Chand
John A. Montgomery
Original Assignee
Biocryst Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biocryst Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Biocryst Pharmaceuticals, Inc.
Publication of RO121027B1 publication Critical patent/RO121027B1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/12—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group, wherein Cn means a carbon skeleton not containing a ring; Thio analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/16—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/06—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/02—Saturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la compuşi ciclopentanici substituiţi, la compoziţii farmaceutice şi la utilizarea acestora, pentru prevenirea şi tratarea infecţiilor virale. Compuşii conform invenţiei sunt reprezentaţi de formula generală I: Compuşii şi compoziţiile conform invenţiei inhibă neuraminidaza virusului gripal.

Description

Prezenta invenție se referă la compuși ciclopentanici substituiți, la compoziții farmaceutice și la utilizarea acestora pentru prevenirea, tratarea sau ameliorarea infecțiilor virale, bacteriene și a altor infecții.
Chiar dacă există o abundență de informații disponibile, gripa rămâne o boală cu efecte devastatoare pentru om, mamifere inferioare și păsări. Odată ce infecția a fost declanșată, nu există nici un vaccin eficace și nu este disponibil nici un tratament eficient.
Virusurile gripei constau în 8 elemente ale unui ARN monocatenar, împachetat în ordine în cadrul virionului. Fiecare element codifică una dintre proteinele virale majore. Complexul de replicare este înconjurat de o membrană constituită dintr-o matrice proteică asociată cu un bistrat lipidic. în bistratul lipidic, sunt inserate două glicoproteine de suprafață, hemaglutinina (HA) și enzima neuraminidază (NA). Au fost donate toate genele virale și au fost determinate structurile tridimensionale ale glicoproteinelor de suprafață.
Virusurile gripale suferă, în mod continuu, variație antigenică pe cei doi antigeni de suprafață, HA și NA, spre care sunt dirijați anticorpi de neutralizare. Din acest motiv, vaccinurile și sistemul imun natural nu sunt foarte eficace. Atenția este acum îndreptată spre a găsi alți agenți potențiali antivirali, care să acționeze la alte poziții ale virionului.
Mai mult decât atât, multe organisme sunt purtătoare de NA. Multe din aceste organisme care posedă NA sunt, de asemenea, patogeni majori la om și/sau mamifere, printre acestea enumerându-se Vibraeo cholerae, Clostridium perfringes, Streptococcus pneumonia, Arthrobactersialophilas și alte virusuri, cum ar fi virusul paragripal, virusul urlian, virusul bolii Newcastle, virusul ciumei găinii și virusul Sendai.
în virusuri, NA există sub forma unui tetramer alcătuit din patru subunități aproape sferice și o tulpină centrală atașată, conținând o regiune hidrofobică prin care se inserează în membrana organismului. Au fost sugerate câteva roluri pentru NA. Ezima catalizează clivarea legăturii α-cetozidice dintre acidul sialic și un rest adiacent de zaharoză. Eliminarea acidului sialic scade viscozitatea și permite accesul virusului în celulele epiteliale. De asemenea, NA distruge receptorul HA din celula gazdă și, prin urmare, permite eluția particulelor descendente ale virusului din celulele infectate.
Cercetările indică faptul că centrul activ al neuraminidazei gripale rămâne neschimbat pentru tulpinile virale principale ale virusului gripal. De exemplu, o comparație între secvențe provenite de la subtipurile gripei A și gripei B indică conservarea unor resturi cu roluri funcționale și structurale de mare importanță. Chiar dacă omologia secvenței este de numai aproximativ 30%, multe dintre resturile catalitice s-au păstrat. Mai mult decât atât, au fost determinate structurile tridimensionale ale neuraminidazelor gripale A și B. Suprapunerea structurilor variate indică similitudini structurale remarcabile ale centrului activ. întrucât resturile de aminoacid din centrul activ se conservă în toate neuraminidazele gripale A cunoscute până acum, un inhibitor care este eficient împotriva diferitelortipuri de neuraminidaze gripale A și/sau B poate fi conceput pe baza structurii tridimensionale a neuraminidazei.
în general, se consideră că rolul NA este de a asigura atât mobilitatea virusului, cât și centrul infecției. Compușii care inhibă activitatea neuraminidazei pot proteja subiectul de infecție și/sau să-l trateze odată ce aceasta s-a declanșat.
Analogi ai acidului neuraminic, cum ar fi acidul 2-deoxi-2,3-didehidro-N-acetil neuraminic (DANA) și derivații săi sunt cunoscuți ca inhibitori ai HA in vitro; totuși, acești compuși sunt inactivi in vivo, Palese și Schulman, în Chemoprophylaxis and virus ofthe upper respiratory traci, voi. 1 (J. S. Oxford, Ed.), CRC Press, 1977, at PS 189-205.
RO 121027 Β1 în WO91/16320, Von Itzstein și alți colaboratori descriu analogii ciclohexanici ai 1 acidului ot-D-neuraminic cu formula:
în care
A este O, C sau S, în formula (a), și N sau C, în formula (b); 15
R1 este CO2H, PO3H2, NO2i SO2H, SO3H, tetrazolil-, CH2CHO, CHO sau CH(CHO)2;
R2este H, OR6, F, CI, Br, CN, NHR6, SR6 sau CH2X, unde X este NHR6, halogen sau 17
OR6;
R3 și R3' sunt H, CN, NHR6, SR6, =NOR6, OR6, guanidino, NR6; 19
R4 este NHR6, SR6, OR6, CO2R6, NO2, C(R6)3, CH2CO2R6, CH2NO2 sau CH2NHR6;
R5 este CH2YR6, CHYR6CH2YRb sau CHYR6CHYR6CH2YR6; 21
R6 este H, acil, alchil, alil sau arii;
Y este O, S, NH sau H; 23 și săruri ale acestora, utilizate ca agenți antivirali (“A studyofthe active site ofinfluenza virus sia/idase..., J. Medicinal Chemistry, voi. 39, 2, 19.01.1996, pag. 388-391). 25 în plus, în brevetul US 5453533 sunt prezentați unii derivați benzenici ca fiind inhibitori ai neuraminidazei virusului gripal, iar alții sunt discutați în brevetul US5602277. 27
Yamamoto și alți colaboratori descriu diferiți izomeri ai acidului sialic care au activitate inhibitorie asupra neuraminidazei în Syinthesis of Sialic Acid Isomers With Inhibitory Against 29
Neuraminidase, TETRAHEDRON LETTERS, voi. 33, nr.39, pag. 5791-5794, 1992.
WO 96/26933 a lui Gilead Sciences, Inc. descrie compușii ciclici cu 6 atomi, ca 31 posibili inhibitori ai neuraminidazei.
Totuși, nici una dintre aceste referințe nu prezintă derivații ciclopentanici conform 33 prezentei invenții.
Problema tehnică, pe care o rezolvă prezenta invenție, este de a furniza compuși noi 35 care să inhibe neuraminidaza virusului gripal, astfel încât aceștia să poată proteja organismele împotriva infecției și/sau să le trateze odată ce aceasta s-a declanșat. 37
Un obiect al prezentei invenții este reprezentat de compuși ciclopentanici substituiți, cu formula generală I:
(i)
RO 121027 Β1 în care
X este reprezentat de CH2, de O sau de S;
Rt este reprezentat de H, de OH, de NH2 sau de OR.,;
Rg este reprezentat de CO2H, de SO3H, de PO3H2, de NO2, de esteri ai acestora sau de săruri ale acestora;
OS O 0 0
II II II II II
R2 este reprezentat de H, NHCRg, NHCRg, NHSO^tg, CNHRg, SCyMHRg, CH^Rgsau CH2SR5;
O fiecare dintre radicalii R3 și R8 sunt reprezentați în mod individual de H, de (CH2)nCO2R10, de (CH2)mOR10, de CON(R10)m, de (CH2)nN(R10)m, de CH(R10)m, de (CH2)n(R10)m, de CH2CH(OR10)CH2OR10, de CH(OR10)CH(OR10)CH2OR10, de CH2OR10, de CH(OR10)CH2NHR10, de CH2CH(OR10)CH2NHR10, de CH(OR10)CH(OR10)CH2NHR10 sau de NR10C(=NR10)N(R10)m; cu condiția ca cel puțin unul dintre radicalii R2, R3 și R8 să nu fie H; R4 este reprezentat de H, de (CH2)nOH, de (CH2)nNH2, de (CH2)nC(=NH)NH2, de (CH2)nNHC(=NR7)NH2, de (CH2)nCN sau de (CH2)nN3;
R5 este reprezentat de H, de alchil inferior C.,-C8, de alchil cu catenă ramificată, de cicloalchiI sau de CF3;
R7 este reprezentat de H, de OH, de CN, de NH2 sau de NO2;
R10 este reprezentat de H, de alchil Ο,-Cg, de alchilen C2-C8, de alchil ramificat, de alchil ciclic, de alchil ciclic C3-C8 substituit cu o grupare alchil 0Γ06 și/sau cu o grupare hidroxi, de grupare aromatică (CH2)n, de grupare aromatică (CH2)n substituită cu o grupare alchil, și, în cazul în care m este reprezentat de 2, ambele grupări R10 pot fi de asemenea legate una de cealaltă, astfel încât să formeze o grupare N-heterociclică care poate fi substituită cu o grupare alchil Ο,-Οθ;
Rn este reprezenatat de alchil inferior C,-C8, de alchil ramificat sau de o grupare aromatică (CH2)m;
m este 1 sau 2; și n este 0-4;
și cu condiția ca, în cazul în care X este reprezentat de O sau de S, R3 și RB nu au semnificația de CH(OR10)CH(OR10)CH2OR10; și de săruri farmaceutic acceptabile ale acestora.
Prezenta invenție se mai referă și la o compoziție farmaceutică pentru inhibarea neuraminidazei virusului gripal, care cuprinde un purtător acceptabil farmaceutic și o cantitate de compus cu formula generală I, eficientă pentru inhibarea neuraminidazei virusului gripal.
Un obiect al prezentei invenții îl reprezintă și utilizarea compușilor cu formula generală I, la fabricarea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul infecției cu virus gripal.
într-unul din aspecte, prezenta invenție se referă la compuși ciclopentanici substituiți, cu formula generală I:
RO 121027 Β1 în care 1
X este reprezentat de CH2, de O sau de S;
R, este reprezentat de H, de OH, de NH2 sau de OR41; 3
Rg este reprezentat de CO2H, de SO3H, de PO3H2, de NO2, de esteri ai acestora sau de săruri ale acestora; II Η Η θ θ 5
R2 este reprezentat de H, NHCRg, NHCRg, NHSO^tg, CNHRg, SC^NHRg, CH^RgSau CH2SR5;
ii 7 fiecare dintre radicalii R3 și R8 sunt reprezentați în mod individual de H, de (CH2)nCO2R10, de (CH2)mOR10, de CON(R10)m, de (CH2)nN(R10)m, de CH(R10)m, de (CH2)n(R10)m, de 9 CH2CH(OR10)CH2OR10, de CH(OR10)CH(OR10)CH2OR10, de CH2OR10, de CH(OR10)CH2NHR10, de CH2CH(OR10)CH2NHR10, de CH(OR10)CH(OR10)CH2NHR10 sau de 11 NR10C(=NR10)N(R10)m; cu condiția ca cel puțin unul dintre radicalii R2, R3 și R8 să nu fie H;
R4 este reprezentat de H, de (CH2)nOH, de (CH2)nNH2, de (CH2)nC(=NH)NH2, de 13 (CH2)nNHC(=NR7)NH2, de (CH2)nCN sau de (CH2)nN3;
R5 este reprezentat de H, de alchil inferior C^-Cg, de alchil cu catenă ramificată, de cicloalchil 15 sau de CF3;
R7 este reprezentat de H, de OH, de CN, de NH2 sau de NO2; 17
R10 este reprezentat de H, de alchil C^-Cg, de alchilen C2-C8, de alchil ramificat, de alchil ciclic, de alchil ciclic C3-C8 substituit cu o grupare alchil C^Cg și/sau cu o grupare hidroxi, de 19 grupare aromatică (CH2)n, de grupare aromatică (CH2)n substituită cu o grupare alchil și, în cazul în care m este reprezentat de 2, ambele grupări R1o pot fi de asemenea legate una de 21 cealaltă, astfel încât să formeze o grupare N-heterociclică care poate fi substituită cu o grupare alchil C.,-C8; 23
Rn este reprezentat de alchil inferior ΟΓΟ8, de alchil ramificat sau de o grupare aromatică (CH2)m; 25 m este 1 sau 2; și n este 0-4; 27 și cu condiția ca, în cazul în care X este reprezentat de O sau de S, R3 și R8 nu au semnificația de CH(OR10)CH(OR10)CH2OR10; 29 și la săruri farmaceutic acceptabile ale acestora.
Referitor la radicalul R1o, atunci când m=2, fiecare R10 poate fi același sau diferit. 31
Grupările de tip alchil inferior conțin 1 până la 8 atomi de carbon și, preferabil, de la 1 până la 3 atomi de carbon, și pot fi grupări de hidrocarburi alifatice saturate, cu catene 33 liniare, ramificate sau ciclice.
Exemple de grupări alchil corespunzătoare includ metil, etil sau propil. Exemple de 35 grupări alchil ramificate includ izopropil sau f-butil. Exemple de grupări alifatice ciclice adecvate conțin 3-8 atomi de carbon și includ ciclopentil și ciclohexil. Grupările aromatice 37 sau arii sunt, în mod preferabil, fenil sau grupări aromatice substituite cu grupări alchil (aralchil), cum ar fi alchil C.,.3 fenil, cum ar fi benzii. 39
Exemple de grupări cicloalchil substituite includ grupări alifatice ciclice care conțin, în mod caracteristic în ciclu, 3-8 atomi de carbon, substituite cu grupări alchil, având în mod 41 caracteristic 1-6 atomi de carbon, și/sau grupări hidroxi. în mod obișnuit, sunt prezente una sau două grupări substituite. 43
Gruparea alchilen inferior poate fi o hidrocarbură nesaturată liniară, ramificată sau ciclică, și conține 2-8 atomi de carbon și, în mod preferabil, 2-3 atomi de carbon. Exemple 45 de grupări alchilen sunt vinii, 1-propenil, alil, izopropenil, 2-metil-2-propenil și ciclopentenil.
Inelele N-heterociclice conțin 3-7 atomi. Inelele heterociclice pot fi substituite cu o 47 grupare alchil inferior. Exemple de grupări heterociclice sunt pirolidino, azetidino, piperidino, 3,4-didehidropiperidino, 2-metilpiperidino și 2-etilpiperidino. 49
RO 121027 Β1
Sărurile acceptabile farmaceutic ale compușilor cu formula (I) le includ pe acelea derivate de la acizi și baze organice și anorganice acceptabile farmaceutic. Exemple de acizi corespunzători includ acizii clorhidric, bromhidric, sulfuric, azotic, percloric, fumărie, maleic, fosforic, glicolic, lactic, salicilic, succinic, p-toluen-sulfonic, tartric, acetic, citric, metansulfonic, formic, benzoic, malonic, 2-naftalen-sulfonic, trifluoracetic și benzen-sulfonic.
Sărurile provenite de la baze adecvate includ substanțe alcaline, cum ar fi sodiu sau amoniac.
Prezenta invenție se mai referă și la metode pentru producerea compușilor menționați și la intermediari sau precursori pentru obținerea compușilor ciclopentanici, substituiți conform invenției.
Exemple de compuși specifici, conform prezentei invenții, sunt: acid c/s-3-[(metilcarbonilamino)metil]ciclopentancarboxilic; acid frans-3-amino-c/s-4-(metilcarbonilamino)metil-ciclopentancarboxilic-racemic; acid frans-3-{[(amino)(imino)metil]amino}-c/s-4-[(metilcarbonilamino)metil] ciclopentancarboxilic-racemic;
acid 4 (3-{[(amino)(imino)metil]amino}-3a-[(2-hidroxi-1-metilcarbonil-amino)etil]-1ciclopentancarboxilic;
3p-{[(amino)(imino)metil]amino}-4a-[(2-hidroxi)(1-metilcarbonilamino)etil] ciclopentancarboxilat de sodiu-racemic;
acid frans-3-amino-/rans-1-hidroxi-c/s-4-[(hidroximetil)(metilcarbonilamino) metil] ciclopentancarboxilic-racemic;
acid frans-3-{[(amino)(imino)metil]amino}-frans-1-hidroxi-c/s-4-[(2-hidroximetil)(1metilcarbonilamino)etil]ciclopentancarboxilic-racemic;
acid3p-amino-4a-[(1-metilcarbonilamino)(2,3,4-trihidroxi)butil]-ciclopentancarboxilic;
acid3p-{[(amino)(imino)metil]amino]-4a-[(1-metilcarbonilamino)(2,3,4-trihidroxi)butil]ciclopentancarboxilic;
acidc/s-3-{[(amino)(imino)metil]amino}-frans-1-hidroxi-frans-4-[(1-metilcarbonilamino)(2-trifluormetil-carboniloxi)etil]-ciclopentancarboxilic-racemic;
acid frans-3-amino-c/s-4-[(1-metilcarbonilamino)(2-fenilmetoxi)etil]-frans-1-hidroxiciclopentancarboxilic-racemic;
acidc/s-3-{[(amino)(imino)metil]amino}-frans-1-hidroxi-frans-4-{(metilcarbonilamino){[(metil)-(metoxi)amino]carbonil}-metil}ciclopentancarboxilic-racemic;
acid3P-{[(amino)(imino)metil]amino}-4a-{{4-[(metoxi)(metil)amino]-1-(metil-carbonilamino-2-oxo}butil}-ciclopentancarboxilic;
acidfra/7s-3-{[(amino)(imino)metil]amino}-c/'s-4-[(dietilaminocarbonil)(metilcarbonilamino)metil]-frans-1-hidroxiciclopentancarboxilic-racemic;
acidfrans-3-amino-c/s-4[(d/-n-propilaminocarbonil)(metilcarbonilamino)metil]-frans-1hidroxi-ciclopentancarboxilic-racemic;
acid /rans-3-{[(amino)(imino)metil]amino}-c/s-4-[(d/-r7-propilaminocarbonil) (metilcarbonilamino)metil]-frans-1-hidroxiciclopentancarboxilic-racemic;
acid c/s-3-{[(amino)(imino)metil]amino}-frans-4-[(d/'-n-propilaminocarbonil) (metilcarbonilamino)metil]-frans-1-hidroxiciclopentancarboxilic-racemic;
acid 3P-{[(amino)(imino)metil]amino}-4a-[(d/'-n-propilaminocarbonil) (metilcarbonilamino)-metil]ciclopentancarboxilic;
acid3P-{[(amino)(imino)metil]amino}-4a-[(metilcarbonilamino)(3-pentilaminocarbonil) metiljciclopentancarboxilrc;
RO 121027 Β1 acid 3p-{[(amino)(imino)metil]amino}-4a-[(dietilaminocarbonil) (metilcarbonilamino) 1 metiljciclopentancarboxilic;
acid3p-{[(amino)(imino)metil]amino}-4a-{[(etil)(propil)aminocarbonil)(metil-carbonil- 3 amino)metil}ciclopentancarboxilic;
acid 3p-{[(amino)(imino) metil]amino}-4a-[1-(1-metilcarbonilamino)pent-2-enil]-ciclo- 5 pentancarboxilic;
acid 3P-{[(amino)(imino)metil]amino}-4a-[1-(1-metilcarbonilamino)pentil] ciclopentan- 7 carboxilic.
în plus, un intermediar cheie, 3-/rans-butoxicarbonilamino-4-formilciclopentan-car- 9 boxilatul de metil 6 (Schema 4), poate fi sintetizat de la 3-hidroxi-4-hidroximetil-ciclopentancarboxilatul de metili (sinteza prezentată pe foile anexate). Hidroxilul primar al compusului 11 1 poate fi protejat cu gruparea TBDMS (fert-butildimetilsilil); grupările hidroxil secundare prin reacția Mitsunobu (Ph3P, DEAD (azocarboxilat de dietil), N3H) pot conduce la obținerea 13 compusul azido 3; compusul azido 3 este redus (H2, Pd/C în prezența ((f-boc)2O), rezultând amina 4 protejată; hidroxilul primar poate fi deprotejat și, prin oxidare, conduce la obținerea 15 aldehidei intermediare 6.
Așa cum se indică în schema 5, aldehida 6 poate fi cuplată cu un compus adecvat 17 de alil-tributiIstaniu sau vinil-tributilstaniu, pentru introducerea unei părți din lanțul de glicerol sau glicol. Schema a fost elaborată cu tributil. Gruparea f-boc din compusul 7 poate fi 19 eliminată (acid trifluoracetic), rezultând o amină 8 și amina poate reacționa cu b/s-boc (-OC(=O)C(CH3)3) tioureea, rezultând guanidina protejată 9. Hidroxilul compusului 9 prin 21 reacția Mitsunobu poate da azida 10; azida poate fi redusă la amina 11 și apoi acilată cu un alchilacid adecvat sau cu o clorură de sulfonilalchil, pentru a obține compusul dorit 12. Dubla 23 legătură din gruparea alil sau vinii din catena laterală prin dihidroxilare catalitică pe osmiu poate da compusul 13, care, prin deprotejări ulterioare, conduce la compusul țintă 14. 25 înainte de etapa de deprotejare în compusul 13. hidroxilul primar poate fi transformat într-o grupare tosil (4-CH3 fenil SO2), conversia unui tosil la o azidă și a unei azide la o amină 27 conduce la obținerea compușilor în care R3=CH(OH)CH2NH2, CH(OH)CH(OH)CH2NH2 sau CH2CH(OH)CH2NH2. 29
Calea sintetică de preparare a compușilor, când R7 este OH, CN, NH2 sau NO2, este prezentată în schema 6. Amina 8 prin reacția cu bromcian poate conduce la obținerea 31 cianaminei 15; catena laterală poate fi modificată în același fel ca în schema 5, rezultând 16; următoarea reacție a cianaminei 16 cu clorhidratul de hidroxilamină, hidrazină sau cianamidă 33 poate conduce la obținerea, în mod adecvat, a lui 17, care prin deprotejare conduce la obținerea compușilor țintă 18. 35
Reacția lui 8 cu 2-metil-1-nitro-2-tiopseudoureea conduce la 18 (R7=NO2).
Când R2 este 37
S
NH-CRe, 39 compușii de tipul 12 reacționează cu P2S5 sau cu agentul Lawsson (2,4-b/s(4-metoxifenil)- 41 1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfură), putând conduce la obținerea compusului 19. care, prin reacții ulterioare, poate fi transformat în compușii doriți. 43
Alte metode de preparare a intermediarului cheie 5 echivalent sunt prezentate în schemele 8 și 9. Intermediarul 25 poate fi preparat prin două proceduri diferite: 45
i) Schema 8: Reacția dimetilmalonatului cu hidrură de sodiu și apoi cu cis 1,4-diclor2-butenă conduce la dicarboxilat de 1,1-dimetil-3-ciclopentenă 20 care este saponificat, decarboxilat și esterificat, rezultând esterul benzilic 3-ciclopentenei 22. Compusul 22 prin reacția cu Phl=NTS conduce la obținerea aziridinei 23. Aziridina trebuie deschisă cu bisfeniltiometan și n-butillitiu rezultând 24, iar24 reacționează cu oxidul de cupru sau clorura de cupru, rezultând compusul 25. Compusul 25 poate fi utilizat în schema 5 și prelucrat la fel ca 5, pentru a se obține compușii țintă.
ii) Schema 9: Esterul ciclopentenic 22 în urma reacției de hidroxiaminare cu cloramina-T, în prezența OsO4, conduce la obținerea compusului 26; se separă izomerii. Izomerul dorit reacționează cu clorura de 4-nitrobenzensulfonil, rezultând 27, și gruparea ONS poate fi înlocuită cu bisfeniltiometan rezultând 24. Conversia la 25 are loc după cum este descris mai jos.
Schema 4
R este benzii, alchil inferior, acetil, carbonil-benzil sau carbonil-alchil inferior.
RO 121027 Β1
Schema 5
Când R3 = CH (OH) CH2OH
SnBUî CH=CH2(
SnBuj ’ CH=CH CH2OBn,S«U. SnBu.3 · CH2 * CH=CH2
CGîMe
NHboc
CO2Me
NHj
I c
HN7 %t£oc tBOC
h2n
CO2Me
HNZ SatBoc
HNZ ^NtBoc I tBoc tBoc
RO 121027 Β1
Schema 5 (continuare)
HNZ RJtBoc tBoc o
R=^Rs, SO2R5
CHZ (OH)
.. CH(OH) η I
-N—0H C02H
Rs este alchil inferior. R este C(=O)R, sau SO;(R=,.
H2i5 %IH
Schema 6
Când R7 este OH, CN, NH2 sau NO2 ch2
CH
CHz CHjOH
*
CH2OH
I c
/ <
H^K a
NH i
y t
HjN N
R este alchil inferior, carbonil-alchil inferior, sulfonilalchil inferior.
RO 121027 Β1
CH2
Schema 7
HNZ ^NtBoc Iboc
P2S5, DII Lawsson1s reagent
FL este alchil inferior.
Schema 8
HCCH2CI hUcHsCI h3c cojMe
NaH co2Me a:: - - o co2h COjH
OFhI=NTs ϋΟ2Βη -► Ts—N
COjBn
PhS SPh
Ts
Bn este benzii.
Ts este p-toluensulfonil.
RO 121027 Β1
COzBn
Schema 9
NHTs
COjBn
2G
PhS
Bn este benzii.
Ts este p-toluensulfonil.
Ns este 4-nitrofenilsulfonil.
RO 121027 Β1
Schema 10
EtOjC COjEt tic
I
NHboc
EtOzC CO-Et i'icz
Vtlp (OU)
O <k/(OH)
W L (OH)
C(SCHj) 3
OH
NHboc
COjiEt
E«WC
R6nJ alycerol ftC C°iH
OH
NH h2nz
R6 este H sau alchil inferior.
Schema 11 ilustrează modul de preparare a compușilor din exemplele 6, 7, 20, 26, 27, 28 și 29, reprezentați prin formula:
C «.geanidia·; 8'»ca/3« tiwer Ab C-« 7 R’»CH,OH iKxser B{a c-6
RO 121027 Β1
Exemplu
20 « OMe R.fu*aidintî R'« LcHjCHjtN'
m·
26 0 R-eunnldin»; R'« H C—·Κ(ΙΟ a
37 0 R«guAnldin«; R*« II c—N(Px)a
O
26 R-guanidina; R’» U_4î—CH{Et)j J lw r A
M
29 R*fU*nidtn«j R'· ‘ t*oe*r B
H
Schema 12A sau 12B ilustrează un mod de preparare a compușilor din exemplele 16, 17, 19, 24 și 25, reprezentați prin formula:
R«guanidin«, R'»
CHioUcfj
Exemplu
RwguanidlnA, R' =
CH?qÎ!cF.
R'- Sr·^0*** 'MW 24 R.guanidtne, R'»
R-guar»idin«, R'- li t
CM(Pt)a
RO 121027 Β1
Schema 12A
COsBt
CQsEfc
NaOH.
Boc Soc
in Exemple 14
o îl
CNXîRî
NaOH
HNZ ''îl ' boc Bec
ĂH »NZ
BOC BOC
OH
COiIl
TFA
O
ÎJnRiRî
AC—N—<kl H \_f 'coaH
NH
Λ ;bN NH
Produsul conform exemplelor 19, 24 și 25 depinde de R4 și R2 și de izomerul 25 precursor.
Schema 12 B
CHaOH AC—Μ—«ί»
z
W K ioc ioc
RO 121027 Β1
Produsul din exemplele 16 și 17 depinde de izomerul precursorului. F-compuși din exemplele 6 și 7.
Randaaencele compușilor din exemplele 5 și 7, in funcție de izomer
F-compuși din exemplele 26, 27, 28 și 29.
cOirt AcN—ijtt rr·,.
O ft‘
V ACU— in H L/'K—ț
S-
A
BocN HBOC H
Bocii 'nboc
Compusul din exemplul 26,27,28 sau 29, în funcție de R
Et'-mCjHjJî > Sx. 27
R'-N(CalM > Εκ. 26
R’-HHCKCCaK») j > fit, îl 4 2»
F-compusul din exemplul 20.
os OCH,
OOlOH
ii) MHZ ii ClCOjMe.EtjN
OMe
AcH—iti mu £·
OMe c
AcK—Ah B pr k
BocH^ 'MBoC ”ao coacu,
Compusul de Ia exemplul 20
RO 121027 Β1
Schema 13 următoare ilustrează un mod de preparare a compușilor din exemplele 1
8, 9,18, 21, 22 și 23, reprezentați prin formula următoare;
Exemplu 11 β R‘»CB2OH $ R»guanidina< R'=CH2OR
R-NH2, R'-CH,OCHaC,Hs 1J
R-guanidin», R'« f|
CNtCaHsîa
R=NH?, R' =
IÎCjHtÎî
O ft*guanidina, R'= II
CNtCjHvH
RO 121027 Β1 co2bc
Schema 13
Boc
8oc
1) NaOH ii> *TPA XC—NRiRj
AcN—(Lh H I ' OH
NH
HaN*
Boc
COaBt
BOC boc
BOC
KxanpWt 9
AcN
H
COaEt C02Et
OOiEt
AcN-i—COjEt » .CHisPh) t
KaC(SPh) a.r.-BuLi \ /TCH 1) NaOH
NH
BOC ii) AcOH
,CH CSPh) i ΌΗ
Bac
Boc
Boc Boc
Bxaroplul 18 ^Hi,Pd/C
Examolwl 8
RO 121027 Β1
Schema 13 (continuare)
NaOH
Boc Boc
1'
Exemplul ZI
Boc Boc
Exemplul 23
CO2Et
AcW —·* ^-~~O0 ‘ ,C(SMeH
OH
BOC
Exemplul 22
a) i) NaOH, ii) AcGH
b) ClCOjMe, NEC 3, KMfCjO-ih
c) HgCl», HgO
d) NaOH
») TTA
RO 121027 Β1
Schema 14 următoare ilustrează un mod de preparare a compușilor din exemplele 10,11,12,13, 14 și 15, reprezentați prin formula:
Schema 14
Boc
Lac
°c (Compus de la fi)TFA/a*^ Exemplele 10 sau 11)
2)BocH=C<S-CHt!HHBoc. TSA, HgCl 3
RO 121027 Β1
Schema 15 ilustrează modul de preparare a compușilor în care X este O sau S.
Schema 15
HO··—
o=<
°=<, *OMe <fAc^»wCN
CON.
ĂCHN
CO2R4
NRjRj
Se prezintă, în continuare, exemple nelimitative de realizare a invenției. 25
Exemplul 1. Acid cis-3-[(metilcarbonilamino)metil]ciclopentancarboxilic
CH,
I 3 C=O
La un amestec care conține 17,2 g (0,1 mmoli) acid c/s-3-(metoxicarbonil)ciclopentancarboxilic (preparat conform procedurii prezentate de Tucjan J.J. Horonowski și 39 Walter A. Szorek. Can. J. Chem. 66, 61-70 (1988)) și 10,1 g trietilamină (0,1 mmoli) în 300 ml tetrahidrofuran se adaugă 10,9 g de clorformiat de etil (0,1 mmoli), la aproximativ -5°C, 41 timp de 30 min. Amestecul se agită în continuare, pentru aproximativ 15 min, la aproximativ -5°C. Suspensia groasă rezultată se filtrează și solidele se spală cu tetrahidrofuran. Filtratele 43 combinate se răcesc la aproximativ 10“C și se adaugă 14,5 g borohidrură de sodiu (0,38 mmoli), într-o singură porție, cu agitare. Amestecul se agită în continuare, timp de 10 min și 45 se adaugă, picătură cu picătură, 62 ml metanol, timp de aproximativ 1 h, la aproximativ 10°C.
După ce s-a terminat de adăugat metanolul, se adaugă cu atenție acid clorhidric 6N, până 47 la neutralizare. Se colectează un strat organic și se extrage un strat apos de trei ori cu eter.
RO 121027 Β1
Extractele organice combinate sunt uscate, filtrate și concentrate. Reziduul se dizolvă în aproximativ 300 ml eter și precipită un solid alb care se elimină prin filtrare. Filtratul se concentrează și reziduul se trece printr-o coloană de silicagel, folosind aproximativ 2% metanol în cloroform. Fracțiile adecvate sunt amestecate și concentrate rezultând 12,5 g (79%) de c/s-3-hidroximetilciclopentancarboxilat de metil.
La un amestec care conține 4,74 g (30 mmoli) c/'s-3-hidroximetilciclopentancarboxilat de metil în aproximativ 250 ml benzen anhidru se adaugă 7,86 g (30 mmoli) trifenilfosfină, 5,22 g (30 mmoli) azodicarboxilat de dietil și 14,0 ml (35 mmoli) acid hidrazoic 2,5M în toluen. Amestecul se agită la temperatura camerei, timp de aproximativ 16 h. Amestecul de reacție se concentrează și reziduul se dizolvă în acetat de etil și se adaugă hexan. Precipitatul rezultat în urma unui repaus, timp de 2 h, se elimină prin filtrare. Filtratul se concentrează și reziduul se trece printr-o coloană cu silicagel, folosind cloroform ca eluant. Fracțiile adecvate se concentrează, rezultând 2,6 g (47%) de c/s-3-azidometilciclopentancarboxilat de metil.
Un amestec care conține 1,2 g (6,5 mmoli) c/'s-3-azidometil-ciclopentancarboxilat de metil și 12,0 ml (12 mmoli) hidroxid de sodiu 1N se agită la temperatura camerei, timp de 8h. Amestecul alcalin se extrage cu cloroform. Stratul apos se acidulează cu acid clorhidric și se extrage de două ori cu cloroform. Extractele combinate din amestecul acidulat se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează, rezultând aproximativ 1,0 g (91 %) de acid c/s-3-azidometilciclopentancarboxilic.
Analiză:
Calculat pentru CyHuNjO^ C. 49,70; H. 6,55; N. 24,84.
Găsit: C, 49,92; H. 6,49; N. 24,58.
Un amestec format din 0,9 g (5,3 mmoli) acid c/s-3-azidometilciclopentancarboxilic în aproximativ 30 ml metanol se hidrogenează la aproximativ 50 psi și la temperatura camerei, în prezență de 10% Pd pe cărbune (aproximativ 40 mg ), timp de aproximativ 1 h. Catalizatorul se elimină prin filtrare și filtratul se concentrează rezultând un sirop. Când siropul este dizolvat în dimetilformamidă și diclormetan pentru acetilare (etapa următoare), are loc formarea unui precipitat alb. Precipitatul se colectează prin filtrare, se spală cu diclormetan și se usucă, rezultând acidul c/s-3-aminometil-ciclopentancarboxilic ca o pulbere albă, cu punct de topire 186-188°C. Rezultă 0,7 g de sirop (100%). Solidul alb obținut are aproximativ 0,35 g. Materialul rămas din amestecul de dimetilformamidă și diclormetan nu se recuperează, dar este folosit în etapa următoare de acetilare.
Analiză:
Calculat pentru C7H13NO2-0,1H2O: C. 57,99; H.9,18; N. 9,66.
Găsit: C. 57,70; H. 9,01; N. 9,50.
La un amestec care conține 0,2 g (1,4 mmoli) acid c/s-3-aminometilciclopentancarboxilic în aproximativ 5 ml piridină se adaugă aproximativ 1 ml anhidridă acetică și amestecul se agită la aproximativ 70°C, timp de aproximativ 2 h. Solventul se îndepărtează la presiune scăzută, se adaugă apă de câteva ori și se evaporă in vacuo. Se obține un ulei ușor, vâscos și se usucă in vacuo în reflux de acetonă,rezultând 0,25 g (97%) de acid c/s-3[(metilcarbonilamino)metil]ciclopentancarboxilic.
Analiză:
Calculat pentru C9H15NO3: C. 58,36; H. 8,16; N. 7,56.
Găsit: C. 58,90; H. 7,94; N. 6,90.
RO 121027 Β1
Exemplul 2. Acid trans-3-amino-cis-4~(metilcarbonilamino)metil-ciclopentancarboxilic-racemic acid trifluoracetic [1:1]
La un amestec care conține 23,4 g (101,64 mmoli) acid c/s-2-acetiloxi-c/s-4-metoxicarbonil-ciclopentancarboxilic-racemic (preparat conform procedurii prezentate de Tucjan J.J.Horonowski și Walter A. Szorek, Can. J. Chem 63 2787-2797 (1985)) în aproximativ 250 ml tetrahidrofuran și aproximativ 14,96 ml (106,7 mmoli) trietilamină se adaugă, timp de 15 min, la aproximativ 0°C, aproximativ 10,2 ml (106,7 mmoli) clorformiat de etil. După o nouă agitare, timp de 30 min, la aceeași temperatură, amestecul se filtrează la vid și turta de filtrare se spală cu 3 x10 ml tetrahidrofuran.
La filtrat se adaugă 15,7 g (406,56 mmoli) borohidrură de sodiu, într-o singură porție. Apoi se adaugă aproximativ 64 ml metanol, picătură cu picătură, timp de aproximativ 1 h, la aproximativ 10°C. După agitare încă 30 min, amestecul de reacție se aduce cu atenție la pH 7 cu HCI 1 N. Solventul se elimină in vacuo, rezultând un solid alb. Solidul se dizolvă în aproximativ 50 ml apă și se adaugă HCI 1N, pentru ajustarea pH-ului la aproximativ 6. Soluția se omogenizează. Soluția se extrage cu 4 x 150 ml acetat de etil. Straturile organice se amestecă și se spală cu aproximativ 150 ml saramură și se usucă pe sulfat de sodiu. Solventul este eliminat in vacuo rezultând un solid alb. Solidul alb se dizolvă în aproximativ 200 ml eter și se filtrează pentru eliminarea impurităților insolubile. Filtratul se concentrează in vacuo obținându-se 21,5 g (97%) de amestec format dinc/'s-4-metilcarboniloximetil-c/s-3hidroxiciclopentancarboxilatde metil, c/s-3-metilcarboniloxi-c/s-4-hidroxiciclopentan-carboxilatde metil racemicși c/s-3-hidroxi-c/'s-4-hidroximetilciclopentan-carboxilatde metil racemic.
Amestecul de mai sus se dizolvă în aproximativ 200 ml metanol și se adaugă aproximativ 7 ml soluție de metoxid de sodiu, 25% în greutate în metanol, în picături, la temperatura camerei. Amestecul de reacție se agită timp de 90 min și solventul se elimină in vacuo. Reziduul alb se purifică pe o coloană cromatografică {20-40%[cloroform/metanol/ hidroxid de amoniu conc. (80:18:2)] în diclormetan}, rezultând 13,2g(76%)dec/'s-3-hidroxic/s-4-hidroximetilciclopentan-carboxilat de metil racemic, ca un solid alb.
La 13,2 g (76,3 mmoli) c/s-3-hidroxi-c/s-4-hidroximetilciclopentan-carboxilatde metil racemic, 44,5 g (167,86 mmoli) trifenilfosfină și 27,82 ml (167,86 mmoli) azodicarboxilat de dietil în aproximativ 800 ml benzen anhidru se adaugă, în picături, sub agitare în atmosferă de azot, la temperatura camerei, 190,75 ml (190,75 mmoli) soluție acid hidrazoic 1M în toluen, timp de 30 min. Amestecul de reacție se agită peste noapte, la temperatura camerei și se concentrează in vacuo, până la jumătate din volumul inițial. Solidul obținut după menținerea în repaus este eliminat prin filtrare și filtratul se concentrează in vacuo, rezultând un reziduu portocaliu. Reziduul se cristalizează din acetat de etil/hexan pentru eliminarea oxidului de trifenilfosfină și 1,2-etoxicarbonilhidrazinei. Filtratul se concentrează in vacuo și se purifică prin cromatografie flash pe coloană (5-25% acetat de etil în hexan), rezultând 8,8g (52%) de frans-3-azido-c/s-4-azidometilciclopentan-carboxilat de metil racemic.
RO 121027 Β1
La aproximativ 8,4 g (37,5 mmoli) frans-3-azido-c/s-4-azidometilciclopentan-carboxilat de metil racemic se adaugă 112,5 ml (112,5 mmoli) hidroxid de sodiu 1N și se agită peste noapte, la temperatura camerei. Amestecul de reacție se extrage cu 3x20 ml cloroform. Stratul apos se acidulează la pH 4, folosind HCI conc., și apoi se extrage cu 4x25 ml cloroform. Straturile organice se combină, se usucă pe sulfatde magneziu, se filtrează printro umplutură de silice și se concentrează in vacuo rezultând 7,58 g (96%) de acid trans-3azido-c/s-4-azidometil-c/s-ciclopentancarboxilic-racemic ca un ulei incolor.
Analiză:
N. 39,98.
N. 39,73.
frans-3-azido-c/s-4Calculat pentru C7H10N6O2: C. 40,00; H. 4,80;
Găsit: C. 40,24; H. 4,88;
La o soluție care conține 1,05 g (5,0 mmoli) acid azidometilciclopentancarboxilic-racemic, 2,5 g (12 mmoli) diciclohexilcarbodiimidă și 60 mg (0,5 mmoli) 4-dimetilaminopiridină în aproximativ 25 ml diclormetan se adaugă, în picături, timp de 15 min, la temperatura camerei, 0,97 ml (10,0 mmoli) fert-butanol. După agitare la temperatura camerei, peste noapte, amestecul se filtrează la vid și turta de filtrare se spală cu 3 x 5 ml eter. Filtratul se concentrează in vacuo și se adaugă aproximativ 25 ml eter la reziduu. Stratul organic se spală cu 20 ml HCI 1% rece, 2 x 20 ml bicarbonat de sodiu saturat, 20 ml apă, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și solventul se elimină in vacuo, rezultând 2,92 g dintr-un ulei. Purificartea materialului brut prin cromatografie flash pe coloană (eter 2-5% în hexan) conduce la obținerea a 0,39 g (29%) de acid frans-3-azidoc/s-4-azidometil-racemic-1-tert-butoxicarbonilciclopentan, ca un ulei incolor.
Analiză:
Calculat pentru C^H^NgC^: C. 49,61; H. 6,81; N. 31,56.
Găsit: C. 49,83; H. 6,76; N. 31,38.
La o soluție care conține 0,33 g (1,22 mmoli) frans-3-azido-c/'s-4-azidometil-racemic1-fert-butoxicarbonilciclopentan în aproximativ 10 ml metanol, se adaugă sub azot, 0,1 g Pd/C conținând 10% paladiu și amestecul rezultat este hidrogenat la 50 psi, timp de 20 min. Hidrogenul este eliminat și după adăugarea hidrogenului proaspăt, amestecul rezultat este hidrogenat la 50 psi, timp de aproximativ 40 min. Catalizatorul se elimină prin filtrare prin celit. Filtratul se concentrează in vacuo, rezultând 0,25 g (97%) de frans-3-amino-c/s-4aminometil-racemic-1-fert-butoxicarbonilciclopentan.
La o soluție formată din 0,25 g (1,22 mmoli) frans-3-amino-c/s-4-aminometil-racemic1-fert-butoxicarbonilciclopentan, în aproximativ 10 ml diclormetan, răcit la 0’C, se adaugă 0,098 ml (1,04 mmoli) anhidridă acetică, în picături, cu agitare timp de 5 min. După agitare la 0°C, timp de 1 h, amestecul de reacție se agită, peste noapte, la temperatura camerei. Solventul se elimină in vacuo obținându-se un solid alb. Materialul brut este purificat prin cromatografie flash pe coloană {30-100% [cloroform/metanol/ hidroxid de amoniu conc. (80:18:2)] în diclormetan} și se obțin:
1.0,04 g (11 %) frans-3-metilcarbonilamino-c/'s-4-(metilcarbonilamino)metil-racemicfert-butoxicarbonil-ciclopentan, ca un solid alb, p.t. 170-172°C.
Analiză:
Calculat pentru C15H26N2O4 · 0,25H2O: C. 59,48; H. 8,82; N. 9,25.
Găsit: C. 59,59; H. 8,82; N. 9,17.
2.0,12 g (39%) frans-3-amino-c/'s-4-(metilcarbonilamino)metil-racemic-1-fert-butoxicarbonilciclopentan, ca un solid alb, p.t. 86-87°C.
Analiză:
Calculat pentru C13H24N2O3: C. 60,91; H. 9,44; N. 10,93.
Găsit: C. 60,59; H. 9,40; N. 10,87.
RO 121027 Β1
3. 0,05 g (20%) frans-3-amino-cf's-4-aminometil-racemic-1-iert-butoxicarbonilciclopentan, ca un ulei incolor. Uleiul se dizolvă în 2 ml diclormetan și se adaugă 3 echiv. acid acetic. Soluția rezultă se agită timp de 15 min și se obține un solid care se filtrează rezultând un produs de tip acetat, p.t. 124-127’C.
Analiză:
Calculat pentru C11H22N202-2C2H402-0,25H20: C. 53,16; H. 9,07; N. 8,27.
Găsit: C. 53,34; H.8,81; N. 8,46.
La o soluție care conține 0,09 g (0,32 mmoli) fra/7s-3-amino-c/'s-4-(metilcarbonilamino)metil-racemic-1-ferț-butoxicarbonil-ciclopentan în aproximativ 3 ml diclormetan, se adaugă, în picături, aproximativ 0,67 ml (8,8 mmoli) acid trifluoracetic și se agită la temperatura camerei, timp de aproximativ 2 h. Solventul se elimină in vacuo și excesul de acid trifluoracetic se elimină prin codistilare de trei ori in vacuo, cu aproximativ 5 ml diclormetan, rezultând 0,1 g (99%) de acid frans-3-amino-c/s-4-[(metilcarbonilamino)metil]-ciclopentancarboxilic-racemic acid trifuoracetic, ca un solid gălbui hidroscopic.
Analiză:
Calculat pentru C9H16N2O3. CF3CO2H: C. 42,04; H. 5,45; N. 8,90.
Găsit: C. 41,75; H. 5,58; N. 8,59.
Exemplul 3. Acid trans-3-{[(Amino)(imino)metil]amino}-cis-4-[(metilcarbonilamino) metilj-ciclopentancarboxilic-racemic acid trifuoracetic [1:1.25]
La o soluție care conține aproximativ 4,0 g (19,05 mmoli) acid frans-3-amino-c/s-4azidometilciclopentancarboxilic-racemic de la exemplul 2 în aproximativ 40 ml diclormetan, se adaugă rapid aproximativ 20 ml izobutilenă lichefiată, urmat de adăugarea, în picături, a acidului fosforic (preparat prin saturarea a 2,5 ml de H3PO4 85% cu P2O5) în 2,5 ml diclormetan și 0,9 ml eterat de trifluorură de bor. După agitarea amestecului la aproximativ -78°C, timp de 2 h, la temperatura camerei, peste noapte, se adaugă apă cu gheață și o soluție saturată de NaHCO3, până când amestecul devine bazic. Stratul apos se extrage cu 2 x 20 ml diclormetan. Straturile organice sunt combinate, spălate cu 20 ml apă și 20 ml saramură, uscate pe MgSO4 anhidru și concentrate in vacuo, rezultând 1,7 g de ulei incolor. Prin purificarea materialului brut prin cromatrografie flash pe coloană (5-10% eter în hexan) rezultă 1,2 g (24%) de frans-3-amino-c/s-4-azidometil-racemic-1-terf-butoxicarbonilciclopentan.
La o soluție care conține 1,22 g (4,6 mmoli) frans-3-amino-c/'s-4-azidometil-racemic-1 ferț-butoxicarbonilciclopentan în 20 ml metanol se adaugă, sub azot, 0,1 g Pd/C conținând 10% paladiu și amestecul rezultat este hidrogenat la aproximativ 50 psi, timp de aproximativ 30 min. Se elimină hidrogenul și, după adăugarea hidrogenului proaspăt, amestecul rezultat este hidrogenat la aproximativ 50 psi, timp de aproximativ 30 min. Catalizatorul se elimină prin filtrare prin celit. Filtratul se concentrează in vacuo, rezultând aproximativ 0,94 g (96%)
RO 121027 Β1 de frans-3-amino-c/s-4-aminometil-racemic-1-terf-butoxicarbonilciclopentan.
La o soluție care conține 0,63 g (2,95 mmoli) /rans-3-amino-c/s-4-aminometil-racemic1-fe/j-butoxicarbonilciclopentan, în 30 ml diclormetan, se adaugă, în picături, 0,25 ml (2,65 mmoli) anhidridă acetică răcită la -5°C, cu agitare timp de 5 min. După agitare la 0°C, timp de aproximativ 1 h, amestecul de reacție se agită peste noapte, la temperatura camerei. Solventul se elimină in vacuo, obținându-se un solid alb. Purificarea materialului brut se realizează prin cromatografie flash pe coloană {30-100% [cloroform/metanol/ hidroxid de amoniu conc. (80:18:2)] în diclormetan}, rezultând 0,33 g (44%) de frans-3-amino-racemic-1-ferfbutoxicarbonil-c/s-4-(metilcarbonilamino)metilciclopentan.
La 0,33 g (1,29 mmoli) frans-3-amino-racemic-1-ferf-butoxicarbonil-c/s-4-(metilcarbonilamino)metilciclopentan în aproximativ 5 ml dimetilforamidă se adaugă 0,63 ml (4,52 mmoli) trietilamină și 0,4 g (1,42 mmoli) b/s-boctiouree. Amestecul rezultat se răcește la 0’C și se adaugă 0,39 g (1,42 mmoli) clorură mercurică. Amestecul de reacție se agită la 0°C, timp de 30 min, și apoi la temperatura camerei, peste noapte. Se adaugă aproximativ 50 ml acetat de etil și turta de filtrare este filtrată prin celit. Filtratul se spală cu 2 x 20 ml apă și 20 ml saramură, stratul organic se usucă (MgSO4), se filtrează și solventul este eliminat in vacuo, rezultând 0,7 g de material brut. Acesta se purifică prin cromatografie flash pe coloană (30-50% acetat de etil în hexan) și este apoi recristalizat cu eter/hexan, obținânduse 0,51 g (79%) de ulei incolor. Uleiul se cristalizează din eter petrolier, rezultând trans-3{[(fert-butoxicarbonilamino)(ferf-butoxicarbonilimino)metil]amino}-c/s-1-terf-butoxicarbonil-c/s4-[(metilcarbonilamino)-metil]ciclopentan, ca un solid alb, p.t. 145-146°C.
Analiză:
Calculat pentru C24H42N4O7-CF3CO2H: C. 57,81; H. 8,49; N. 11,24
Găsit:
C. 57,70; H. 8,52; N. 10,98
La o soluție formată din 0,44 g (0,88 mmoli) frans-3-{[(terf-butoxicarbonilamino)(terfbutoxicarbonil-imino)metil]amino}-c/s-1-fert-butoxicarbonil-c/'s-4-[(metilcarbonilamino)metiljciclopentan în aproximativ 9 ml diclormetan se adaugă, în picături, 1,7 ml (22,1 mmoli) acid trifluoracetic și se agită la temperatura camerei, timp de 1 h. Solventul se elimină in vacuo și excesul de acid trifluoracetic se elimină prin codistilare de trei ori in vacuo cu aproximativ 5 ml diclormetan, pentru obținerea unui solid alb. Solidul alb se triturează cu eter și se usucă in vacuo cu acetonă la reflux, rezultând 0,21 g (67%) de acid trans-3{[(amino)(imino)metil]amino}-c/s-4-[(metilcarbonilamino)-metil]ciclopentancarboxilic-racemic acid trifluoracetic, ca un solid higroscopic.
Analiză:
Calculat pentru C9H16N2O3-1,25CF3CO2H: Găsit:
C. 39,30; H. 5,04; N. 14,56
C. 39,21; H. 5,29; N. 14,26
Exemplul 4. Acid cis-3-{{[(Amino)(imino)metil]amino}metil}-ciclopentancarboxilicracemic h2n NH !
NH
I
CH, CO2H
RO 121027 Β1
La un amestec care conține 0,07 g (0,5 mmoli) acid c/s-3-aminometilciclopentancarboxilic de la exemplul 1 și 0,07 g (0,5 mmoli) carbonat de potasiu în aproximativ 1,5 ml apă, se adaugă 0,06 g (0,5 mmoli) acid aminoiminometansulfonic și amestecul se agită timp de aproximativ 18 h, la temperatura camerei. Se separă un solid alb, care se colectează prin filtrare, se spală cu o cantitate mică de apă și se usucă in vacuo, rezultând 0,04 g (49%) de acid c/s-3-{{[(amino)-(imino)metil]amino}metil}-ciclopentancarboxilic, ca o pulbere albă, p.t. 280°C.
Analiză:
Calculat pentru C3H15N3O2: C. 51,88; H. 8,16; N. 22,69.
Găsit: C. 51,79; H. 8,09; N. 22,63.
Exemplul 5. Acidtrans-3-{[(Amino)(imino)metil]amino}-cis-4-{{[(amino) (imino) metil] amino} metil}-ciclopentancarboxilic-racemic diclorhidrat 2-propanol (5:10:5:2)
•2HCl*H2O «Q.4C3H8O
La o soluție agitată care conține aproximativ 4,0 g (19,05 mmoli) acid frans-3-azidoc/s-4-azidometil-ciclopentancarboxilic-racemic de la exemplul 2 în aproximativ 40 ml diclormetan, se adaugă rapid aproximativ 20 ml izobutilenă lichefiată, după care se adaugă, în picături, acid fosforic (preparat prin saturarea a 2,5 ml de H3PO4 85% cu P2O5) în 2,5 ml diclormetan și 0,9 ml eterat de trifluorură de bor. Apoi amestecul se agită la -78°C, pentru aproximativ 2 h, la temperatura camerei, peste noapte, se adaugă apă cu gheață și o soluție apoasă saturată de NaHCO3, până când amestecul devine bazic. Stratul apos se extrage cu 2 x 20 ml diclormetan. Straturile organice sunt combinate, 20 ml spălate cu apă și 20 ml saramură, uscate pe MgSO4 anhidru și concentrate in vacuo, rezultând aproximativ 1,7 g de ulei incolor. Purificarea materialului brut se face prin cromatografie flash pe coloană (5-10% eter în hexan) rezultând 1,2 g (24%) de frans-3-azido-c/'s-4-azidometil-racemic-1-ferfbutoxicarbonilciclopentan.
La o soluție care conține 1,22 g (4,6 mmoli) frans-3-azido-c/s-4-azidometil-racmeic-1 ferf-butoxicarbonilciclopentan în aproximativ 20 ml metanol se adaugă, sub azot, 0,1 g Pd/C conținând paladiu 10% și amestecul rezultat se hidrogenează la 50 psi, timp de aproximativ 30 min. Hidrogenul se elimină și, după adăugarea de hidrogen proaspăt, amestecul rezultat se hidrogenează la 50 psi, timp de aproximativ 30 min. Catalizatorul se elimină prin filtrare prin celit. Filtratul se concentrează in vacuo, rezultând aproximativ 0,94 g (96%) de trans-3amino-c/s-4-aminometil-racemic-ferf-butoxicarbonilciclopentan.
La o soluție care conține 0,32 g (1,5 mmoli) frans-3-amino-c/s-4-aminometil-racemicferf-butoxicarbonilciclopentan în aproximativ 5 ml dimetilformamida se adaugă 1,5 ml (10,5 mmoli) trietilamină și 0,91 g (3,3 mmoli) b/s-boctiouree. Amestecul rezultat se răcește la 0°C și se adaugă 0,9 g (3,3 mmoli) clorură mercurică. Amestecul de reacție se agită la 0°C, timp de 30 min, și apoi la temperatura camerei, peste noapte. Se adaugă aproximativ 25 ml acetat de etil și turta de filtrare se filtrează prin celit. Filtratul se spală cu 2 x 20 ml
RO 121027 Β1 apă și 20 ml saramură, stratul organic se usucă (MgSO4), se filtrează și solventul se elimină in vacuo, rezultând aproximativ 1,22 g de material brut. Acesta se purifică prin cromatografie flash pe coloană (25-36% eter în hexan), rezultând 0,75 g (71%) de ulei incolor. Uleiul este apoi recristalizat din eter petrolier, obținându-se frans-3-{[(ferf-butoxicarbonilamino)(te/țbutoxicarbonilimino)metil]amino}-c/s-4-{{ferf-butoxicarbonilamino)(ferf-butoxicarbonilimino) metil] amino}metil}-racemic-ferf-butoxicarbonilciclopentan, ca un solid alb, p.t. 152-154’C. Analiză:
Calculat pentru C33H58N6O10: C. 56,72; H. 8,37; N. 12,03.
Găsit: C. 56,96; H. 8,51; N. 12,06.
O soluție care conține 0,56 g (0,88 mmoli) frans-3-{[(ferf-butoxicarbonilamino)(ferfbutoxicarbonilimino)metil]amino}-c/s-4-{{ferf-butoxicarbonilamino)(îert-butoxicarbonilimino)metil]amino}metil}-racemic-ferî-butoxicarbonilciclopentan în aproximativ 1 ml acid clorhidric 5N se agită la temperatura camerei, timp 2 h. Solventul se elimină in vacuo, rezultând un reziduu higroscopic. Reziduul se spală de câteva ori cu eter și se usucă in vacuo la temeperatura de reflux a acetonei, rezultând 0,18 g (64%) acid frans-3-{[(amino) (imino) metil]amino}-c/s-4-{{[(amino)(imino)metil]amino}metil}ciclopentancarboxilic-racemic diclorhidrat 2-propanol (5:10:5:2) ca un solid higroscopic.
Analiză:
Calculat pentru C9HieN2O3-2HCH2O 0,4C3H8O: C. 34,29; H. 7,11; N 23,52 Găsit: C. 34,38; H. 6,84; N. 23,94
Exemplul 6.4/3-{[(Amino)(imino)metil]amino}-3a-[(2-hidroxi-1-metilcarbonilamino)etil]1-ciclo-pentancarboxilic (izomerA la C-6)
\
Η,Ν^ΝΗ
La o soluție care conține 2,12 g (32,6 mmoli) azidă de sodiu în 15 ml dimetilformamidă, răcită la 0’C, se adaugă sub formă de picături, cu agitare, 3,5 g (21,7 mmoli) 4bromciclopent-2-enonă (DePuy, C. H.; Isaks, M., Eilers, K. L.; Morris, G. F. J. Org. Chem 1964. 29, 3503) în 5 ml dimetilformamidă, timp de 5 min. Amestecul de reacție se agită la 0°C, timp de 30 min, cu 20 ml acetat de etil. Amestecul de reacție se spală cu 2x20 ml apă și 20 ml saramură, se usucă (MgSO4), se filtrează și se concentrează in vacuo, rezultând un reziduu uleios. Purificare materialului brut se realizează prin cromatografie flash (10-15% acetat de etil în hexan), rezultând 1,9 g (71%) de 4-azidociclopent-2-enonă sub forma unui ulei de culoare galben deschis.
La o soluție care conține 1,25 g (5,7 mmoli) acetamidomalonat de dietil (Aldrich), în 10 ml etanol, sub azot, se adaugă 0,03 g (1,4 mmoli) sodiu metalic, proaspăt tăiat. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei, până la dizolvarea completă a sodiului. Amestecul de reacție se răcește la -40°C (gheață carbonică/acetonitril)și se adaugă, în picături, o soluție de 0,7 g (5,7 mmoli) 4 -azidociclopent-2-enonă în 5 ml etanol, timp de
RO 121027 Β1 min. Amestecul de reacție se agită la -40C, timp de 30 min, și se stinge cu 0,1 ml 1 (1,4 mmoli) acid trifluoracetic. Solventul se elimină in vacuo, rezultând un solid alb. Prin purificarea materialului brut, prin cromatografie flash pe coloană (60% eter în hexan), rezultă 3
1.2 g (63%) de frans-3-azido-4-[(metilcarbonil-amino)bis-(etoxicarbonil)metil]ciclopentanonă, ca un solid alb, p.t. 121-122°C. 5
Analiză:
Calculat pentru C14H20N4O6: C. 49,41; H. 5,92; N. 16,46. 7
Găsit: C. 49,47; H. 5,95; N. 16,48.
La un amestec care conține 8,2 g (24,1 mmoli) frans-3-azido-4-[bis(etoxicarbonil)] 9 (metilcarbonilamino)metil]-ciclopentanonăîn 100 ml metanol, se adaugă 0,46 g (12,1 mmoli) borohidrură de sodiu, în porții, timp de 5 min, la temperatura camerei. Amestecul de reacție 11 se agită în continuare, timp de 10 min, și apoi se adaugă 1 ml acid acetic și amestecul se concentrează. Reziduul se dizolvă în 100 ml acetat de etil și se spală cu 1 x 100 ml apă și 13 1 x 100 ml saramură și se usucă (MgSO4). După filtrare, filtratul se concentrează rezultând
8.2 g (100%) de 3P-azido-4a-[bis(etoxicarbonil)(metilcarbonilamino)metil]ciclopentanol, ca 15 un amestec de izomeri, sub forma unui ulei de culoare maron deschis.
Analiză: 17
Calculat pentru C^H^N^: C. 49,12; H. 6,48; N. 16,37.
Găsit: C. 49,16; H. 6,51; N. 16,11. 19
Un amestec care conține 8,0 g (23,4 mmoli) 3p-azido-4a-[bis(etoxicarbonil) (metilcarbonilamino)metil]ciclo-pentanol ca amestec de izomeri și 72,0 ml (72,0 mmoli) hidroxid 21 de sodiu 1N se agită timp de 16 h, la temperatura camerei. Se adaugă 20 ml acid acetic glacial și se încălzește la reflux blând, timp de 2h. Amestecul se extrage apoi cu 3 x 100 ml 23 acetat de etil. Straturile organice combinate sunt spălate cu 2 x 100 ml apă și 1 x 100 ml saramură și se usucă (MgSO4). După filtrare, filtratul se concentrează și reziduul se trece 25 printr-o coloană de silicagel folosind acetat de etil ca eluant, rezultând 4,0 g (63%) de 3βazido-4a-[(etoxicarbonil)(metilcarbonilamino) metil] ciclopentanol ca un amestec de izomeri, 27 sub forma unui sirop incolor.
Analiză: 29
Calculat pentru C^H^NA: C. 48.89; H. 6,71; N. 20,72.
Găsit: C. 48,76; H. 6,72; N. 20,65. 31
Un amestec care conține 3,8 g (14,0 mmoli) din alcoolul de mai sus, ca amestec de izomeri, în 120 ml acetat de etil se hidrogenează în prezență de 250 mg Pd/C, conținând 33 10% paladiu la 40 psi și la temperatura camerei, timp de 16 h. Catalizatorul se elimină prin filtrare și filtratul se concentrează rezultând 2,8 g (82%) 3P-amino-4a-[(etoxicarbonil) (metil- 35 carbonilamino)metil]ciclopentanol sub forma unui sirop.
La un amestec care conține 2,8 g (11,5 mmoli) 3p-amino-4a-[(etoxicarbonil) (metil- 37 carbonilamino)metil]ciclo-pentanol în 25 ml dimetilformamidă se adaugă 4,06 g (40,02 mmoli) trietilamina. Amestecul se răcește pe o baie de gheață și se adaugă 3,17 g (11,5 39 mmoli) b/s-boctiouree, se agită timp de 10 min și se adaugă 3,12 g (11,5 mmoli) clorură de mercur (II). Amestecul de reacție se agită la temperatura băii de gheață, timp de 1 h, se 41 diluează cu 100 ml acetat de etil, se filtrează prin celit. Filtratul se spală cu 1 x 100 ml apă și 1 x 100 ml saramură și se usucă (MgSO4). După filtrare, filtratul se concentrează și 43 reziduul se trece printr-o coloană de 100 g silicagel folosind acetat de etil ca eluant, rezultând 5,0 g (89%) de 3P-{[(ferf-butoxicarbonilamino)(ferț- 45 butoxicarbonilimino)metil]amino}-4a-[(etoxicarbonil)(metilcarbonilamino)metil]ciclopentanol ca un amestec de izomeri, sub formă de spumă albă. O probă pentru analiză se prepară prin 47 recristalizare din acetat de etil/hexan.
RO 121027 Β1
Analiză:
Calculat pentru C22H38N4O8: C. 54,31; H. 7,87; N. 11,51.
Găsit: C. 54,47; H. 7,95; N. 11,39.
La un amestec care conține 4,02 g (8,27 mmoli) 3p-{[(fe/f-butoxicarbonilamino)(terfbutoxicarbonil-imino)metil]amino}-4a-[(etoxicarbonil)(metilcarbonilamino)metil]ciclopentanol în 75 ml diclormetan se adaugă 5,3 g (24,8 mmoli) clorcromat de piridiniu și se agită la temperatura camerei, timp de 16 h. Amestecul se diluează cu eter, se filtrează prin celit și filtratul se concentrează. Reziduul se trece printr-o coloană de 200 g silicagel, folosind acetat de etil/hexan (1:1) ca eluant rezultând:
1. 0,62 g (15%) de izomer A, spotul care a migrat cel mai mult pe TLC în acetat de etil, ca o pulbere albă, p.t. 175’C.0 probă de analiză de izomer A 33-{[(fe/i-butoxicarbonilamino)(ferf-butoxicarbonil-imino)metil]amino}-4a-[(etoxicarbonil)(metilcarbonilamino) metiljciclopentanonă, se prepară prin recristalizare din acetat de etil/hexan.
Analiză:
Calculat pentru C22H36N4O8: C. 54,53; H. 7,49; N. 11,56.
Găsit: C. 54,50; H. 7,44; N. 11,43.
2. 0,1 g (2,5%) de izomer B, spotul care a migrat mai puțin pe TLC în acetat de etil, ca o pulbere albă, p.t. 139’C. O probă de analiză de izomer B 33-{[(terf-butoxicarbonil-amino) (ferf-butoxicarbonil-imino)metil]amino}-4a-[(etoxicarbonil)(metil-carbonilamino) metil] ciclopentanonă, se prepară prin recristalizare din acetat de etil/hexan.
Analiză:
Calculat pentru C22H36N4O8: C. 54,53; H. 7,49; N. 11,56.
Găsit: C. 53,94; H. 7,44; N. 11,26.
La un amestec care conține 0,67 g (3,5 mmoli) 2-trimetilsilil-1,3-ditian în 6 ml tetrahidrofuran, la 0°C, se adaugă 2,5 ml (3,7 mmoli) n-butillitiu 1,6 M, și amestecul se agită la 0°C, timp de 0,75 h. După ce amestecul este răcit la -42’C, se adaugă un amestec care conține 0,24 g (0,5 mmoli) 43-{[(ferf-butoxicarbonil-amino)(teri-butoxicarbonilimino)metil]amino}-4a-[(etoxicarbonil)(metilcarbonilamino)-metil]ciclopentanonă ca amestec de izomeri, în 4 ml tetrahidrofuran și amestecul se agită în continuare la -42’C, timp de 2 h. Amestecul este apoi stins cu 2 ml clorură de amoniu apoasă saturată și încălzit până la temperatura camerei. Stratul organic se separă, se adaugă 5 ml apă la faza apoasă și se extrage cu 2 x 15 ml acetat de etil. Straturile organice se spală cu 1 x 20 ml apă, 1 x 20 ml saramură și se usucă (MgSO4). După filtrare, filtratul este concentrat și reziduul se trece printr-o coloană de 50 g silicagel, folosind ca eluant acetat de etil/hexan (1:2), rezultând:
1. 0,15 g (50%) de izomer A, spotul care a migrat cel mai mult pe TLC în acetat de etil/hexan (1:2), ca o pulbere albă, p.t. 190-191 ’C. O probă de analiză de izomer A 2-{3β-{[(£β/Υbutoxicarbonilamino)(ferf-butoxicarbonilimino)metil]amino}-4a-[(etoxicarbonil) (metilcarbonilamino)metil]ciclopentiliden}-1,3-ditian se prepară prin recristalizare din acetat de etil/hexan.
Analiză:
Calculat pentru C28H42N4O7S2: C. 53,22; H. 7,21; N. 9,55.
Găsit: C. 53,44; H. 7,27; N. 9,31.
2. 0,06 g (20%) de izomer B, spotul care a migrat mai puțin pe TLC în acetat de etil/hexan (1:2), ca o pulbere albă, p.t. 185-186’C. O probă de analiză de izomer Β 2-{3β{[(ferf-butoxicarbonilamino)(ferf-butoxicarbonilimino)metil]amino}-4a-[(etoxi-carbonil)(metilcarbonilamino)metil]-1-ciclopentiliden}-1,3-ditian se prepară prin recristalizare din acetat de etil/hexan.
RO 121027 Β1
Analiză:
Calculat pentru CZ6H42N4O7S2: C. 53,22; H. 7,21; N. 9,55.
Găsit: C. 53,19; H. 7,20; N. 9,52.
La o soluție care conține 1,2 g (2,0 mmoli) izomer A2-{3p-{[(ferf-butoxicarbonilamino) (ie/Ț-butoxicarbonilimino)metil]amino}-4a-[(etoxicarbonil)(metilcarbonilamino)metil] ciclopentiliden}-1,3-ditian, în 40 ml tetrahidrofuran se adaugă, în picături, sub azot, 2,0 ml (4,0 mmoli) soluție în tetrahidrofuran de borohidrură de litiu 2M (Aldrich) și 0,2 ml (0,2 mmoli) hidrură de 9-borabiciclo[3.3.1]nonanlitiu și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, peste noapte. Se adaugă suplimentar trei porții 2,0 ml (4,0 mmoli) de soluție 2M de borohidrură de litiu în tetrahidrofuran și 0,2 ml (0,2 mmoli) soluție 1M de hidrură de 9borabiciclo[3.3.1 jnonanlitiu în tetrahidrofuran, timp de 36 h . Reacția este întreruptă cu 10 ml hidroxid de sodiu 1N, 10 ml saramură și se agită timp de 5 min. Amestecul de reacție este acidulat la pH 4 folosind acid acetic glacial, se adaugă 20 ml eter și se separă stratul apos. Stratul apos se extrage cu 2 x 20 ml eter, straturile organice se combină, se usucă și se concentrează in vacuo, rezultând materialul brut. Acesta se purifică pe un Chromatotron (50-100% acetat de etil în hexan), rezultând 0,34 g (31 %) izomerA2-{30-{[(ferf-butoxicarbonilamino)(ferfbutoxicarbonilimino)metil]amino}4a-[(2-hidroxi)(1-metilcarbonilamino)etil]ciclopentiliden}-1,3ditian, recristalizat din eter ca un solid alb, p.t. 209-210°C.
Analiză:
Calculat pentru C24H40N4O6S2: C. 52,92; H. 7,40; N. 10,29.
Găsit: C. 53,03; H. 7,30; N. 10,19.
La o soluție care conține 0,23 g (0,4 mmoli) 2-{33-{[(terf-butoxicarbonilamino)(fertbutoxicarbonilimino)-metil]amino}-4a-[(2-hidroxi)(1-metilcarbonilamino)etil]-1-ciclopentiliden}1,3-ditian, izomer A, în 6,7 ml metanol se adaugă 0,83 ml (4,99 mmoli) HCI 6N și se agită la temperatura camerei, până când tot materialul de la care se pleacă se consumă (analiza TLC, acetat de etil, 3,0 h). Solventul se evaporă in vacuo (temperatura apei din baie 40“C), rezultând materialul brut de 30-{[(amino)(imino)-metil]amino}-4a-[(2-hidroxi)(1-metilcarbonilamino)etil]-1[(3-mercaptopropil)-tiocarbonil]ciclopentan {MS (ES+1)363,5 [100%, (M+1)]}.
La materialul brut de mai sus se adaugă 1,4 ml apă și 1,4 ml hidroxid de amoniu conc. și amestecul se agită timp de 3 h, la temperatura camerei. Solventul se elimină in vacuo, rezultând 0,6 g din compusul numit amestecat cu săruri, MS(ES+1) 272,4 [100%, (M+1)].
Exemp\u\7.3/3-{[(amino)(imino)-metil]amino}-4a-[(2-hidroxi)(1-metilcarbonilamino)etil]ciclopentancarboxilat de sodiu-racemic:dietil etenhidrat (12:4:3), izomer B
H2N'xCa*NH
La o soluție care conține 6,74 g (11,5 mmoli) 2-{30-{[(fert-butoxicarbonilamino)(ferf- 45 butoxicarbonilimino)-metil]amino}-4a-[(etoxicarbonil)metilcarbonilamino)metil]ciclopentiliden}1,3-ditian izomer A de la exemplul 6 în 57,5 ml etanol și 115 ml tetrahidrofuran se adaugă 23 ml 47 (23 mmoli) hidroxid de sodiu 1N și 35 ml apă. Se agită amestecul de reacție la temperatura
RO 121027 Β1 camerei, timp de 5 h. Tetrahidrofuranul se elimină in vacuo și stratul apos se spală cu 2x10 ml acetat de etil și se acidulează la pH 5 cu acid acetic glacial. Solidul obținut se colectează prin filtrare, rezultând 5,95 g (93%) de 2-{3 p-{[(fert-butoxicarbonilamino)(terf-butoxicarbonilimino) metil]amino}-4a-[(carboxi)(metilcarbonilamino)metil]-1-ciclopentiliden}-1,3-ditian, ca un solid alb.
Analiză:
Calculat pentru C24H38N4O7S2.0,5C2H6.0,1 H2O: C. 50,07; H. 7,23; N. 9,34
Găsit: C. 50,28; H. 6,85; N. 9,04
La o soluție care conține 1,12 g (2,0 mmoli) din acidul de mai sus în 20 ml tetrahidrofuran răcit la 0’C, se adaugă, picătură cu picătură, cu agitare, 0,32 ml (2,2 mmoli) trietilamina și 0,21 ml (2,1 mmoli) clorformiat de etil. Amestecul de reacție se agită timp de 1 h, la 0°C. Amestecul de reacție se filtrează prin celit și turta de filtrare se spală cu 2 x 5 ml tetrahidrofuran. Filtratul se răcește la 0°C, se adaugă 0,23 g (6,0 mmoli) pulbere de borohidrură de sodiu și se adaugă apoi metanol, picătură cu picătură, timp de 1 h. Amestecul de reacție este stins cu 10 ml saramură și se acidulează cu acid acetic glacial, până la pH 5. Se adaugă 10 ml eter și se separă stratul organic. Stratul apos se extrage cu 2 x 10 ml eter. Straturile organice se combină, se usucă și se concentrează in vacuo, rezultând 1,1 g (100%) de 2-{3β{[(îert-butoxicarbonilamino)(fert-butoxicarbonilimino)-metil]amino}-4a-[(2-hidroxi)(1-metilcarbonilamino)metil]-1-ciclopentiliden}-1, 3-ditian.
La o soluție care conține 3.67 g (6,75 mmoli) din solidul de mai sus în 16 ml dimetilformamidă se adaugă 1,15 g (7,4 mmoli) ferf-butildimetilclorsilan și 0,92 g (13,5 mmoli) imidazol. Amestecul de reacție se agită peste noapte, la temperatura camerei, se toarnă în 20 ml apă și se extrage cu 3 x 20 ml eter. Straturile organice sunt combinate, spălate cu 20 ml apă și 25 ml saramură, uscate, și solventul se elimină in vacuo, rezultând 4,4 g de ulei incolor. Purificarea materialului brut prin cromatografie flash pe coloană (15-25% acetat de etil în hexan) conduce la obținerea:
1. 2,5 g izomer A (57%) ca un solid alb, p.t. 129-130’C (Rf=0,36, 25% acetat de etil în hexan); MS (ES+) 444,9 [100%, (M+1) fezf-butildimetilsilil].
Analiză:
Calculat pentru CgoHs^OsSjjSi: C. 54,68; H. 8,26; N. 8,50.
Găsit: C. 54,71; H. 8,05; N. 8,61.
2. 1,21 g izomer B (27%) de 2-{3P-{[(ierf-butoxicarbonilamino)(te/Ț-butoxi-carbonilimino)-metÎI]amino}-4a-[(2-fe/f-butildimetilsililoxi)(1-metilcarbonilamino)etil]-ciclopentiliden}-1,3ditian, izomer B, ca un solid alb, p.t. 94-96°C (R,=0,28,25% acetat de etil în hexan); MS (ES+)
659.4 [100%, (M+1)].
Analiză:
Calculat pentru C^H^N^SjSi: C. 54,68; H. 8,26; N. 8,50.
Găsit: C. 55,06; H. 8,18; N. 8,40.
La 1,21 g soluție formată din 1,11 g (1,68 mmoli) izomer B (27%) obținut anterior în
50.4 ml metanol, se adaugă 4,2 ml (25,2 mmoli) HCI 6N și amestecul se agită la temperatura camerei, până când se consumă tot materialul (analiză TLC, acetat de etil, 30 h). Solventul se elimină in vacuo (baie de apă la temperatura de 35’C), rezultând material brut de 3β-{[(ίθ/ΐbutoxicarbonilamino)(terf-butoxicarbonilimino)metil]amino}-4of-[(2-hidroxi)(1-metilcarbonilamino)etil]-1-[(3-mercaptopropil)tiocarbonil]ciclopentan (MS (ES+1) 563,5 [100%, (M+1)], 463,5 [80%, (M+1)-fe/ț-butoxicarbonil], 363,4 [50%, (M+1 )-d/-fer/-butoxicarbonil]}.
Materialul brut se usucă in vacuo, pentru a elimina urmele de apă și apoi se dizolvă în 25 ml diclormetan. Se adaugă 1,29 ml (16,8 mmoli) acid trifluoracetic și amestecul se agită peste noapte, la temperatura camerei. Solventul se elimină in vacuo, rezultând un reziduu brut de 3β-[(3η’ΐίηο)(ΐπιΐηο)-ΐ'ηβίΐΙ]3ΐτιΐηο}-4α-[(2-Ι^Γθχί)(1-ιτιβίίΙο3ή3οηίΐ3η'ΐίηο)-βΙίΙ]-1-[(3-ιτιβΓθ3ρ1ο
RO 121027 Β1 propil)tiocarbonil]ciclopentan (MS (ES+1) 363,4 [100%, (M+1)}. 1
Reziduul brut de mai sus se dizolvă în 8,5 ml tetrahidrofuran și se adaugă 4,2 ml metanol și 8,4 ml (8,4 mmoli) hidroxid de sodiu 1N și amestecul de reacție se agită timp de 3 35 min, la temperatura camerei. Tetrahidrofuranul și metanolul se elimină in vacuo și stratul apos se spală cu 2 x 10 ml acetat de etil. Stratul apos se filtrează și filtratul se acidulează până 5 la pH 6,5 (HCI, 1N). Stratul apos se spală cu 2 x 10 ml acetat de etil și se concentrează in vacuo, rezultând 1,3 g de material brut. 7
1,0 g din materialul brut menționat se trece printr-o coloană de 50 g silicagel și este eluat cu 1000 ml cloroform:metanol:hidroxid de amoniu conc. (5:4:1), pentru eliminarea 9 impurităților organice și anorganice. Coloana este apoi eluată cu 25% apă în 2-propanol rezultând 0,21 g (43%) de ulei. Uleiul este triturat cu 5 x 10 ml etanol/eter și eter rezultând 11 compusul numit, sub forma unui solid alb, p.t. 65’C (R,=0,36, 25% apă în 2-propanol, placa TLC developată prin pulverizare de KMnO4). 13
Analiză:
Calculat pentru C11H19N4NaO4 O,35C4H10O O,25H2O: C. 45,86; H.7,14; N. 17,25 15
Găsit: C. 46,14; H. 7,50; N. 17,55
Exemplul 8. Acid trans-3-amino-trans-1-hidroxi-cis-4[(hidroximetil)(metilcarbonilamino) 17 metiljciclopentancarboxilic-racemic acid trifluoracetic trifluoracetat de amoniu (1:1:0,5)
•CFsCfbH.O.SChCOjNH*
Un amestec care conține 0,50 g, (1,5 mmoli) frans-3-azido-4-[bis-(etoxicarbonil) (metilcarbonilamino)metil]-ciclopentanonă (de la exemlul 6), 0,39 g (1,77 mmoli) dicarbonat de di- 29 fert-butil (Aldrich), și 0,140 g Pd/C 10% în 25 ml acetat de etil se hidrogenează la 45 psi, timp de 1 h. Catalizatorul se elimină prin filtrare și filtratul se concentrează in vacuo, obținându-se 31 0,69 g material brut. Prin purificare prin cromatografie flash pe coloană (silicagel, 75% acetat de etil/hexan) se obține un semisolid. Recristalizarea reziduului din eter/hexan produce 0,275 g 33 (45%)defrans-3-ferf-butoxicarbonilamino-4-[bis(etoxicarbonil)(metilcarbonilamino)metilj-ciclopentanonă, ca un solid alb, p.t. 135-136’C. 35
Analiză:
Calculat pentru C19H30N2O4: C. 55,06; H. 7,30; N. 6,76 37
Găsit: C. 54,63; H. 7,17; N. 6,74
La o soluție agitată care conține 1,12g (4,84 mmoli) 6/s-(feniltio)metan (Aldrich) în 10 ml 39 tetrahidrofuran, la 0’C, se adaugă, picătură cu picătură, 3,0 ml (4,84 mmoli) n-butillitiu 1,6 M.
După 30 min de agitare, amestecul de reacție se răcește la -78°C și se adaugă, picătură cu 41 picătură, 0,50 g (1,2 mmoli) frans-3-ferf-butoxicarbonilamino-4-[bis(etoxicarbonil)(metilcarbonilamino)metil]ciclopentanonă în 6 ml tetrahidrofuran. Amestecul de reacție se agită timp de 1 h, 43 apoi se stinge cu 10 ml de soluție apoasă saturată de clorură de amoniu. Stratul apos separat se extrage cu 4 x 10 ml eter. Extractele organice combinate sunt spălate cu saramură, uscate 45 (MgSO4), filtrate prin celit și concentrate in vacuo, rezultând 1,25 g de material brut. Prin purificare prin cromatografie flash pe coloană (75 g silicagel, 25% acetat de etil/hexan) se obțin 47 0,16 g (20%) de cis-3-(terț- butoxicarbonilamino) -trans- 4 -[bis(etoxicarbonil) (metilcarbonil
RO 121027 Β1 amino)metil]-frans-1-[b/s-(feniltio)metil]ciclopentan-1-ol- racemic, ca un solid alb, p.t.36-37’C. Analiză:
Calculat pentru C32H42N2O3S2: C. 59,42; H. 6,54; N. 4,33.
Găsit: C. 59,64; H. 6,45; N. 3,94.
Un amestec care conține 0,63 g (0,97 mmoli) c/'s-3-(te/i-butoxicarbonilamino)-frans-4[bis(etoxicarbonil)(metilcarbonil-amino)metil]-/rans-1-[b/s-(feniltio)metil]ciclopentan-1-ol-racemic și 3,4 ml (3,4 mmoli) hidroxid de potasiu 1N, în 24 ml soluție apoasă de etanol 50%, se agită la temperatura camerei, timp de 12 h. Amestecul de reacție este concentrat in vacuo și reziduul rezultat se dizolvă în 12 ml acetat de etil. Amestecul de reacție se încălzește la reflux timp de 1 h și apoi este lăsat să se răcească la temperatura camerei. La acest amestec de reacție se adaugă 0,2 ml (3,4 mmoli) acid acetic glacial. Stratul apos separat se extrage cu 4 x10 ml acetat de etil. Extractele organice combinate se spală cu saramură, se usucă (MgSO4), se filtrează prin celit și se concentrează in vacuo, rezultând 0,54 g material brut. Prin purificarea prin PLC radială (silicagel, 25-50% acetat de etil/hexan) se obțin 0,35 g (63%) de cis-3-(terțbutoxicarbonilamino)-frans-4-[(etoxicarbonil)(metilcarbonilamino)metil]-/rans-1-[b/s(feniltio)metil]ciclopentan-1-ol- racemic, ca un solid alb, p.t. 58-59°C.
Analiză:
Calculat pentru C2gH38N2O6S2: C. 60,60; H. 6,66; N. 4,87.
Găsit: C. 60,76; H. 6.79; N. 4,88.
La o soluție agitată care conține 0,17 g (0,29 mmoli) c/'s-3-(tert-butoxicarbonilamino)irans-4-[(etoxicarbonil)(metilcarbonilamino)metil]-irans-1-[b/s-(feniltio)metil]ciclopentan-1-olracemic în 7 ml tetrahidrofuran, la temperatura camerei, se adaugă 0,3 ml (0,6 mmoli) borohidrură de litiu 2M. După 12 h de agitare, amestecul de reacție se încălzește la 50°C, timp de 45 min. La acest amestec de reacție se adaugă 6 ml HCI 1N. Stratul apos separat se extrage cu 4 x 5 ml acetat de etil. Extractele organice combinate se spală cu saramură, se usucă (MgSO4), se filtrează prin celit și se concentrează in vacuo, rezultând 0,16 g de material brut. Prin purificarea prin PLC radială (silicagel, 50% acetat de etil/hexan) se obțin 0,08 g (50%) de c/'s-3-(/ert-butoxicarbonil-amino)-frans-4-[(2-hidroxi)(1 -metilcarbonilamino)etil]-frans-1 [b/s(feniltio)metil]ciclo-pentan-1-ol -racemic (izomer A), ca un solid alb, p.t. 66-67°C.
Analiză:
Calculat pentru C27H36N2O5S2: C. 60,88; H. 6,62; N. 5,26.
Găsit: C. 60,95; H. 6,94; N. 5,14.
La o soluție agitată care conține 0,76 g (1,2 mmoli) c/s-3-(feri-butoxicarbonilamino)frans-4-[b/s(etoxicarbonil)(metilcarbonilamino)metil]-/rans-1-[bis-(feniltio)metil]ciclopentan-1-olracemic în 10 ml tetrahidrofuran, la temperatura camerei, se adaugă 0,03 ml (1,4 mmoli) borohidrură de litiu. Amestecul de reacție se încălzește la reflux timp de 12 h și apoi este lăsat să se răcească la temperatura camerei. La acest amestec de reacție se adaugă 10 ml HC11N. Stratul apos separat se extrage cu 4 x10 ml eter. Extractele organice combinate se spală cu saramură, se usucă (MgSO4), se filtrează prin celit și se concentrează in vacuo, rezultând 0,54 g de material brut. Prin purificarea prin PLC radială (silicagel, acetat de etil/hexan 70%) se obțin 0,15 g (21%) de c/s-3-(teri-butoxicarbonilamino)-frans-4-[(2-hidroxi)(1metilcarbonilamino)etil]-îra/7S-1-[b/'s-(f eniltio)metil]ciclopentan-1-ol-racemic (izomer B), ca un solid alb, p.t. 176-177°C.
Analiză:
Calculat pentru C27H36N2O5S2: C. 60,88; H. 6,62; N. 5,26.
Găsit: C. 60,85; H. 6,72; N. 5,03.
La o soluție agitată formată din 5,65 g (10,6 mmoli) de amestec de izomeri A și B ai c/s-3-(ferf-butoxicarbonilamino)-frans-4-[(2-hidroxi)(1-metilcarbonilamino)etil]-frans-1-[b/s(feniltio) metil] ciclopentan-1 -ol - racemicului în 100 ml dimetilformamidă, la 23°C, se adaugă
RO 121027 Β1
0,345 ml (13,8 mmoli) hidroxid de sodiu 95% și 0,40 g (1,1 mmoli) iodură detetrabutilamoniu. 1 După 30 min de agitare se adaugă, picătură cu picătură, 2,0 ml (15,8 mmoli) bromură de benzii. Amestecul de reacție se agită la -23“C, timp de 3 h, apoi este răcit cu 2,5 ml acid acetic 3 glacial și 100 ml apă. Stratul apos separat se extrage cu 7 x 15 ml acetat de etil. Extractele organice combinate se spală cu saramură, se usucă (MgSO4), se filtrează prin celit și se 5 concentrează in vacuo, rezultând 9,1 g de material brut. Prin purificarea prin cromatografie flash pe coloană (210 g silicagel, acetat de etil/hexan 50-75%) se obțin 2,98 g (45%) de c/s-3- 7 (ie/ț-butoxicarbonilamino)-frans-4-[(1-metilcarbonil-amino)(2-fenilmetoxi)etil]-frans-1-[b/'s(feniltio) metil]ciclopentan-1-ol-racemic, ca un solid alb, p.t.52-54°C. 9
Analiză:
Calculat pentru C^H^O^: C. 65,57; H. 6,79; N. 4,49 11
Găsit: C. 65,52; H. 6,80; N. 4,45
Un amestec care conține 2,53 g (4,1 mmoli) c/s-3-(terf-butoxicarbonilamino)-irans-4-[(1 - 13 metilcarbonilamino)(2-fenilmetoxi)etil]-frans-1-[b/s-(feniltio)metil]ciclopentan-1-ol-racemic, 1,90 g (8,8 mmoli) oxid de mercur și 1,1 ml (8,9 mmoli) eterat de trifluorură de bor în 70 ml soluție 15 apoasă de tetrahidrofuran 15% se agită la temperatura camerei, timp de 2 h. Amestecul de reacție se filtrează printr-un suport de celit și Florisil. Filtratul este concentrat in vacuo, 17 rezultând 2,74 g de material brut. La materialul brut pregătit anterior în 50 ml metanol se adaugă 1,9 g (7,5 mmoli) iod si amestecul de reacție se încălzește la 50°C. La acest amestec 19 se adaugă, picătură cu picătură, 50 ml (35,7 mmoli) dintr-o soluție de hidroxid de potasiu (0,7 1M/metanol). După 2 h la 50’C, se filtrează prin celit. Filtratul se concentrează in vacuo 21 și reziduul rezultat se dizolvă în 30 ml acetat de etil și 20 ml apă. Straturile se separă și stratul apos se extrage cu 4 x 10 ml acetat de etil. Extractele organice combinate se spală cu 23 saramură, se usucă (MgSOJ, se filtrează prin celit și se concentrează in vacuo, rezultând 3,6 g de material brut. Prin purificare prin cromatografie flash pe coloană (200 g silicagel, acetat de 25 etil/hexan 50-100%) se obțin 0,224 g (14%) din hidroxiacidul dorit, ca un solid alb. La o soluție care conține 0,244 g (0,56 mmoli) hidroxiacid în 15 ml diclormetan se adaugă 0,86 ml 27 (11,2 mmoli) acid trifluoracetic și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, 12 h. Amestecul de reacție se concentrează in vacuo, rezultând materialul brut. Prin purificare prin 29 cromatografie flash pe coloană (60 g silicagel, cloroform/metanol/hidroxid de amoniu: 80/18/2) se obțin 0,241 g de ulei galben dens. Prin amestecarea uleiului galben cu eter rezultă 0,185 g 31 (51%) de acid-irans-3-amino-c/'s-4-[(1-metilcarbonilamino)(2-fenilmetoxi)etil]-fra/7s-1hidroxiciclopentancarboxilic-racemic, ca un solid gălbui, p.t. 37-39°C. 33
Analiză:
Calculat pentru C17H24N2O5-C2HF3O-1,5C2H4F3NO2: C. 40,84; H. 4,83; N. 7,58. 35
Găsit: C. 40,86; H. 5,08; N. 7,90.
Un amestec care conține 0,09 g (0,14 mmoli) acid frans-3-amino-c/s-4-[(1-metil- 37 carbonilamino)(2-fenilmetoxi)etil]-frans-1 -hidroxiciclopentancarboxilic-racemic și 0,15 g hidroxid de paladiu în 20 ml etanol este hidrogenat peste noapte, la 40 psi. Amestecul de reacție este 39 filtrat pe filtru celit și filtratul este concentrat in vacuo, rezultând 0,078 g de material brut. Un amestec format din materialul brut obținut anterior și 0,2 ml (2,6 mmoli) acid trifluoracetic în 10 41 ml diclormetan se agită peste noapte. Amestecul este concentrat in vacuo, rezultând 0,08 g de solid maron care se triturează cu eter, rezultând 0,045 g (75%) din compusul numit, sub forma 43 unui solid gălbui, p.t. 83-85°C.
Analiză: 45
Calculat pentru C10H18N2O5-C2HF3 O2· 0,5C2H4F3NO2: C. 36,67; H. 4,97; N. 8,22.
Găsit: C. 36.40; H. 5,15; N. 7,95. 47
RO 121027 Β1
Exemplul 9. Acid trans-3-amino-{[(Amino)(imino)metil]amino}-trans-1-hidroxi-cis-4-[(2hidroximetil)(1-metilcarbonil-amino)etil]ciclopentancarboxilic-racemicacidtrifluoraceticdietileter (20:15:2) (izomerA la C-6)
La 21,27 g (138 mmoli) tris(metiltio)metan în 350 ml tetrahidrofuran, la -78°C, se adaugă, în prezență de azot, picătură cu picătură, 90 ml (144 mmoli) dintr-o soluție 1,6 M de n-butillitiu în hexan, timp de 10 min, și se agită la -78°C, timp de 40 min. La anion, la -78°C, se adaugă o soluție care conține 8,34 g (17,23 mmoli) 3P-(tert-butoxicarbonilamino)-4a[(etoxicarbonil)(metilcarbonilamino)metil]-ciclopentanonă de la exemplul 6 (izomerA), în 50 ml tetrahidrofuran, timp de 10 min, și amestecul de reacție se agită la -78’C, timp de 1,5 h. Amestecul de reacție este stins cu 50 ml clorură de amoniu saturată și se încălzește la temperatura camerei, se adaugă 50 ml eter și stratul organic se separă. Stratul apos se extrage cu 2 x 50 ml eter, straturile organice se combină, se usucă pe MgSO4 și se concentrează in vacuo, rezultând un ulei. Uleiul brut se dizolvă în 50 ml acetat de etil și 400 ml hexan și se păstrează peste noapte, la congelator. Un solid cristalin se separă prin filtrare. Soluția mamă este purificată prin cromatografie flash pe coloană (240 g silicagel, acetat de etil/hexan 3045%) rezultând 2,7 g (24%) de 3p-{(terf-butoxicarbonilamino)(ferf-butoxicarbonilimino) metil] amino}-4a-[(etoxicarbonil)(metilcarbonilamino)metil]-1-[tris-metiltio)metil]ciclopentanol, ca un amestec de izomeri.
La o soluție care conține 2,69 g (4,22 mmoli) din amestecul obținut anterior în 42 ml tetrahidrofuran se adaugă, picătură cu picătură, sub azot, 0,74 g (33,73 mmoli) borohidrură de litiu și 0,84 ml (0,84 mmoli) dintr-o soluție 1M de hidrura de 9-borabiciclo[3.3.1]nonanlitiu în tetrahidrofuran, și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, peste noapte. Reacția este întreruptă cu 1 ml hidroxid de sodiu 1N, 20 ml saramură și se agită timp de 5 min. Amestecul de reacție se acidulează până la pH 4, folosind acid acetic glacial. Se adaugă 10 ml eter și se separă stratul apos. Stratul apos se neutralizează cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și se extrage cu 2 x 10 ml acetat de etil, straturile organice se combină, se usucă și se concentrează in vacuo, rezultând 3,3 g de ulei galben. Uleiul se purifică prin cromatografie flash pe coloană [200 g silicagel, 10% cloroform:metanol:hidroxid de amoniu conc. (80:18:2) în diclormetan, rezultând 1,5 g (60%) de frans-3-{(ie/ț-butoxicarbonilamino)(ferÎbutoxicarbonilimino)metil]amino}-c/s-4-[(2-hidroxi)(1-metilcarbonilamino)etil]-/rans-1-[ir/'smetiltio)metil]ciclopentan-ol-racemic, un solid alb [Rf=0,17,20% cloroform:metanol:hidroxid de amoniu (80:18:2) în diclormetan].
La un amestec care conține 1,2 g (2,0 mmoli) din solidul preparat anterior, 2,02 g (7,45 mmoli) clorură de mercurică și 0,65 g (3,02 mmoli) oxid mercuric se adaugă 46,2/3,8 ml metanol/apă și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 30 min. Amestecul se filtrează printr-un suport de 20 g de celit și Florisil. Turta de filtrare se spală cu 20 ml metanol, iar filtratul este concentrat in vacuo, rezultând 2,1 g de semisolid alb. Materialul brut se purifică prin cromatografie flash pe coloană [60 g silicagel, 75% acetat de etil în hexan și 10% metanol în acetat de etil], rezultând 0,55 g (55%) de irans-4-{[(ferț-butoxicarbonilamino)(terf-butoxicarbonilimino)metil]amino}-c/'s-3-[(2-hidroximetil)(1-metilcarbonilamino)etil]frans-1-hidroxiciclopentan-carboxilat de metil racemic, sub formă de solid alb, p.t. 94-96’C.
RO 121027 Β1
La o soluție care conține 0,47 g (0,93 mmoli) din solidul pregătit anterior în 9,3 ml tetrahidrofuran se adaugă 1,86 ml (1,86 mmoli) hidroxid de sodiu 1N și 7,4 ml apă. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, 1 h. Tetrahidrofuranul se elimină in vacuo ș\ stratul apos se spală cu 2 x 10 ml eter. Stratul apos se acidulează cu acid acetic glacial (pH=5), se saturează cu clorură de sodiu și se extrage cu 3 x 15 ml acetat de etil. Straturile organice se combină și se concentrează in vacuo, rezultând 0,33 g (73%) de material brut care se triturează cu eter/hexan, rezultând acid frans-3-{[(fe/ț-butoxicarbonilamino)(ferf-butoxicarbonilimino)metil] aminoJ-frans-1 -hidroxi-c/s-4[(2-hidroximetil)(1-metilcarbonilamino)etil]ciclopentancarboxilic-racemic (izomer A), sub formă de solid alb, p.t. 238-240°C. Analiză:
Calculat pentru C21H36N4O9: C. 51,63; H. 7,43; N. 11,47.
Găsit: C. 51,31; H. 7,48; N. 11,07.
La o soluție care conține 0,2 g (0,41 mmoli) de acid trans-3-{[(terțbutoxicarbonilamino)(fe/'f-butoxicarbonilimino)-metil]amino}-frans-1-hidroxi-c/s-4[(hidroximetil)(metilcarbonilamino)metil]ciclopentancarboxilic-racemic izomer A, în 10 ml diclormetan, se adaugă 0,63 ml (8,2 mmoli) acid trifluoracetic și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, peste noapte. Se adaugă suplimentar 0,32 ml (4,1 mmoli) acid trifluoracetic și se agită la temperatura camerei, timp de 1 h. Solventul se elimină in vacuo, iar urmele de exces de acid trifluoracetic se elimină in vacuo prin codistilarea, de două ori, a reziduului cu 10 ml diclormetan. Reziduul se dizolvă în 5 ml apă și se concentrează in vacuo, rezultând un reziduu uleios care este triturat cu eter, rezultând 0,13 g (83%) din compusul numit, sub formă de solid alb, p.t. 162-166°C.
Analiză:
Calculat pentru C13H9F3N4O9O,75C2HF3O 0,1C4H10O: C. 40,64; H.5,75; N. 14,70
Găsit: C. 40,77; H. 5,80; N. 14,67
Exemplul 10. Acid 3fi-amino-4a-[(1-metilcarbonilamino)(2,3,4-trihidroxi)butil)] ciclopentancarboxilic acid trifluoracetic (izomer A la C-6)
La 7,88 g (41,5 mmoli) 2-trimetilsiIii-1,3-ditian (Aldrich), în 100 ml tetrahidrofuran, la 0°C, se adaugă, în picături, 28,6 ml (45,7 mmoli) dintr-o soluție 1,6 M de n-butillitiu în hexan și se agită la 0°C, timp de 45 min. Se răcește la -40°C și apoi se adaugă în picături, timp de 15 min, o soluție care conține 4,3 g (10,4 mmoli) 3P-(tert-butoxicarbonilamino)-4a-[b/s(etoxicarbonil) (metilcarbonilamino)metil]ciclopentanonă (de la exemplul 8) în 50 ml tetrahidrofuran. Amestecul de reacție se agită la -40°C, timp de 5 h, și apoi se încălzește la -20°C. Reacția este întreruptă cu 50 ml clorură de amoniu saturată și amestecul de reacție se încălzește la temperatura camerei. Se adaugă 20 ml eter și se separă stratul organic. Stratul apos se extrage cu 2 x 25 ml eter, straturile organice se combină, se usucă pe MgSO4 și se concentrează in vacuo, rezultând materialul brut. Prin purificare prin cromatografie flash pe coloană [320 g silicagel, 30-35% acetat de etil în hexan) rezultă 3,16 g (59%) de 2-{3P-(tert-butoxicarbonilamino)-4a[b/s(etoxicarbonil)(metilcarbonilamino)metil]-ciclopentilidin}1,3-ditian, ca un ulei incolor care s-a solidificat și uscat in vacuo, la temperatura de reflux a acetonei, rezultă un solid, cu p.t. 6668°C.
RO 121027 Β1
Analiză:
Calculat pentru C23H36NZO7S2: C. 53,47; H. 7,02; N. 5,42
Găsit: C. 53,50; H. 7,07; N. 5,41
La o soluție care conține 7,5 g (14,53 mmoli) 2-{3p-(ferf-butoxicarbonilamino)-4a[b/'s(etoxicarbonil)(metil-carbonilamino)metil]-ciclopentiliden}-1,3-ditian în 75 ml etanol se adaugă 50,9 ml (50,9 mmoli) hidroxid de sodiu 1N și 25 ml apă și amestecul de reacție se încălzește la reflux timp de 2 h. Amestecul de reacție se răcește, se adaugă 4,6 ml (76,3 mmoli) acid acetic glacial, amestecul de încălzește la reflux lent timp de 1 h și se agită la temperatura camerei, peste noapte, Solidul separat se colectează prin filtrare, se spală cu apă și se usucă in vacuo la temperatura de reflux a toluenului, rezultând 1,63 g solid (27%). Filtratul se extrage cu 3 x 100 ml acetat de etil, straturile organice sunt combinate, uscate și concentrate in vacuo, rezultând 3,5 g de reziduu. Se prepară o probă pentru analiză prin cristalizarea solidului combinat din etanol, rezultând 5,1 g (85%) de 2-{3P-(fertbutoxicarbonilamino)-4a-[(carboxi)(metilcarbonilamino)metil]ciclopentiliden}-1,3-ditian, sub forma unui solid alb, p.t. 174-176°C.
Analiză:
Calculat pentru C18H28N2O5S2-0,75H2O: C. 50,27; H. 6,91; N. 6,51
Găsit: C. 50,03; H. 6,54; N. 6,41
La o soluție care conține 5,13 g (12,3 mmoli) de 2-{3P-(fe/j-butoxicarbonilamino)-4a[(carboxi)(metilcarbonil-amino)metil]ciclopentiliden}-1,3-ditian în 120 ml tetrahidrofuran răcită la 0°C se adaugă 1 ml (13,5 mmoli) clorformiat de metil și 2,2 ml (15,4 mmoli) trietilamină. Amestecul de reacție se agită la 0°C, timp de 40 min, și se adaugă o soluție rece care conține 1,84 g (18,5 mmoli) clorhidrat de Ν,Ο-dimetilhidroxilamina și 3,5 ml (24,6 mmoli) trietilamină în 5 ml tetrahidrofuran care s-a agitat la 0°C, timp de 30 min. Amestecul de reacție se încălzește la temperatura camerei și se agită peste noapte. Amestecul de reacție este filtrat prin celit și turta de filtrare se spală cu 10 ml tetrahidrofuran. La filtrat, se adaugă la o soluție rece care conține 1,84 g (18,5 mmoli) clorhidrat de Ν,Ο-dimetilhîdroxilamină și 3,5 ml (24,66 mmoli) trietilamină în 5 ml tetrahidrofuran care a fost agitată la 0°C, timp de 30 min, și apoi agitată din nou peste noapte, la temperatura camerei. Solventul se elimină in vacuo și la reziduu se adaugă 100 ml hidroxid de sodiu 0,1 M și 100 ml acetat de etil. Stratul organic se separă și stratul apos se extrage cu 2 x 75 ml acetat de etil. Straturile organice sunt combinate și spălate cu 100 ml saramură, uscate și concentrate in vacuo, rezultând 4,73 g de amidă brută formă de semisolid. Prin purificare prin cromatografie flash pe coloană [200 g silicagel, 90% acetat de etil în hexan și 25% cloroform/metanol/ hidroxid de amoniu (80:18:2) în clorură de metilen) rezultă 4,2 g (74%) de 2-{3P-(fezf- butoxicarbonilamino)-4a-{(metilcarbonilamino) {[(metil) (metoxi)amino]carbonil}metilciclopentiliden}-1,3-ditian. Se prepară o probă pentru analiză, sub forma unui solid alb, cu p.t. 122-126°C, prin recristalizare din eter/hexan. Analiză:
Calculat pentru C20H33N3O5S2: C. 52,26; H. 7,24; N. 9,14
Găsit: C. 52,34; H. 7,20; N. 9,09
La o soluție care conține 0,26 g (0,57 mmoli) 2-{3p-(ferf-butoxicarbonilamino)-4a{(metilcarbonilamino)-{[(metil)(metoxi)amino]carbonil}metil} ciclopentiliden}-1,3-ditian în 2,5 ml tetrahidrofuran răcit la 0°C se adaugă, în picături, 1,4 ml (1,4 mmoli) dintr-o soluție de tri-terț-butoxialuminohidrură de litiu 1,0 M în tetrahidrofuran (Aldrich). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, peste noapte. Reacția este întreruptă cu atenție cu 1,0 ml HC11N (pH-ul nu ar trebui să scadă sub 4,0) și se agită timp de 5 min. Se adaugă 20 ml eter și 10 ml de soluție apoasă de sare de tartrat de sodiu și potasiu 1,0 M și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 30 min. Straturile organice se separă și stratul apos se extrage
RO 121027 Β1 cu 2 x 10 ml eter. Straturile organice sunt combinate și spălate cu 20 ml saramură, uscate și concentrate in vacuo, rezultând 0,3 g de solid alb. Prin purificare prin cromatografie flash pe coloană [20 g silicagel, 50-80% acetat de etil în hexan) rezultă doi izomeri (la C-6) de 2-{3β(ferf-butoxicarbonilamino)-4a-[(formil)(metilcarbonilamino)metil]ciclopentiliden}-1,3-ditian:
1.0,09 g (40%) de izomer A la C-6, un solid alb, p.t. 188-192°C.
Analiză:
Calculat pentru C18H28N2O4S2: C. 53,97; H. 7,05; N. 6,99
Găsit: C. 53,93; H. 7,09; N. 6,93
2. 0,08 g de izomer B la C-6 (35%), un solid alb, p.t. >180°C.
Analiză:
Calculat pentru C10H20N2O4S2: C. 53,97; H. 7,05; N. 6,99
Găsit: C. 54,03; H. 7,05; N. 6,97.
La o soluție care conține 0,17 g (0,43 mmoli) de 2-{3p-(ferf-butoxicarbonilamino)-4a[(formil)(metilcarbonil-amino)metil]ciclopentiliden}-1,3-ditian în 5 ml tetrahidrofuran, răcită la -78°C, se adaugă, în picături, 2,2 ml (2,2 mmoli) soluție 1,OM de bromură de vinilmagneziu în tetrahidrofuran (Aldrich) și se agită la -78°C, timp de 2 h. Reacția este întreruptă cu grijă cu 5,0 ml de soluție apoasă saturată de clorură de amoniu. Se adaugă 10 ml eter și 5 ml saramură și amestecul de reacție este apoi încălzit la temperatura camerei. Straturile organice se separă și stratul apos se extrage cu 2 x 10 ml eter. Straturile organice sunt combinate, spălate cu 20 ml saramură, uscate și concentrate in vacuo, rezultând 0,17 g de material brut, ca un solid alb. Prin purificare prin cromatografie flash pe coloană [10 g silicagel, 50-100% acetat de etil în hexan) rezultă 0,6 g (33%) de 2-{3P-(teri-butoxicarbonilamino)-4a-[(2-hidroxi)(1 -metilcarbonilamino)-3-butenil]-ciclopentiliden}-1,3-ditian (izomer A la C-6), sub formă de solid alb, p.t. >210°C.
Analiză:
Calculat pentru C20H32N2O4S2: C. 56,05; H. 7,53; N. 6,54
Găsit: C. 56,18; H. 7,50; N. 6,47
La o soluție care conține 0,55 g (1,28 mmoli) 2-{3P-(ferf-butoxicarbonilamino)-4a-[(2hidroxi)(1-metilcarbonil-amino)-3-butenil]-ciclopentiliden}-1,3-ditian, izomer A, în 19,3 ml metanol se adaugă 3,2 ml (19,28 mmoli) HCI 6N și amestecul se agită la temperatura camerei, până când tot materialul inițial se consumă (TLC, acetat de etil și analiza MS-20 h). Amestecul de reacție se răcește la 0°C și se adaugă 1,02 g (25,7 mmoli) hidroxid de sodiu și se agită la temperatura camerei, timp de 1 h. Reacția este întreruptă cu 0,8 ml (12,85 mmoli) acid acetic glacial și se concentrează in vacuo, rezultând reziduul brut. La reziduu se adaugă 10 ml acetat de etil și 10 ml apă. Stratul apos se separă și se extrage cu 2 x 10 ml acetat de etil. Straturile organice se combină și se concentrează in vacuo, rezultând 0,4 g de produs brut.
Materialul brut obținut anterior se dizolvă în 20 ml metanol anhidru și se răcește la 0°C. Se adaugă 5 ml de soluție 1,0 M de HCI în eter (Aldrich) și amestecul de reacție se agită peste noapte. Reacția este întreruptă cu hidroxid de sodiu 1N în metanol, corectându-se pH-ul reacției la 6-7, și se concentrează in vacuo, rezultând reziduul brut. Reziduul se dizolvă în 10 ml apă și se extrage cu 3 x 10 ml diclormetan. Straturile organice se combină, se usucă și se concentrează in vacuo, rezultând 0,2 g de produs brut. Acesta se purifică prin cromatografie flash pe coloană [10-50% cloroform:metanol:hidroxid de amoniu conc. (80:18:2) în diclormetan) și rezultă 0,12 g (24%) de 3p-(ferf-butoxicarbonilamino)-4a-[(2-hidroxi)(1 -metilcarbonilamino)-3butenilj-ciclopentan-carboxilat de metil (izomer A la C-6), ca un ulei, MS (ES+) 371,4 [100%, (M+1)] și 353,4[100%, (M+1)-H2Oj.
RO 121027 Β1
0,1 g (0,27 mmoli) din uleiul obținut anterior se dizolvă în 2 ml tetrahidrofuran/fertbutanol (1:1) și se adaugă 50 mg oxid de N-metilmorfolină, 0,2 ml tetraoxid de osmiu (0,05 % în greutate în fert-butanol) și 1 ml apă. Amestecul de reacție se agită peste noapte, la temperatura camerei. Se adaugă 2 ml de soluție apoasă saturată de sulfit de sodiu și se agită intens timp de 30 min. Se adaugă 2 ml saramură și stratul apos se extrage cu 3 x 10 ml acetat de etil. Straturile organice se combină, se usucă și se concentrează in vacuo, rezultând 0,1 g de produs brut. Acesta se purifică prin cromatografie flash pe coloană [0,5, 10, 50, 100% metanol în acetat de etil] și rezultă 0,06 g (59%) triol, ca un semisolid, MS(ES+) 405,4 [100%, (M+1)] și 387,5 [100%, (M+1)-H2O] și 387,5 [60%, (M+1)-H2O].
La o soluție care conține 0,06 g (0,16 mmoli) din solidul de mai sus în 1,6 ml tetrahidrofuran se adaugă 1,0 ml (1,0 mmoli) hidroxid de sodiu 1N și se agită la temperatura camerei, timp de 1,5 h. Se adaugă 5 ml eter și 1 ml apă și se separă straturile organice. Stratul apos se spală cu 2 x 5 ml acetat de etil. Stratul apos este apoi acidulat până la pH 5-4, folosind HCI 1N saturat cu clorură de sodiu și extras cu 3 x 5 ml acetat de etil. Straturile organice se combină, se usucă și se concentrează in vacuo, rezultând 0,027 g (43%) acid 3P-(fert-butoxicarbonilamino)-4a-[(1-metilcarbonilamino)(2,3,4-trihidroxi)butil]ciclopentancarboxilic (izomer A la C-6), ca un solid alb, MS (ES+) 391,4 [55%, (M+1)], 373,6 [40% (M+1 )-H2O] și 100% 317,3 [(M+1 )-ferf-butil].
La o soluție care conține 0,027 g (0,07 mmoli) din acidul obținut anterior în 1,0 ml diclormetan se adaugă 0,11 ml (1,4 mmoli) acid trifluoracetic și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, peste noapte. Se adaugă suplimentar 0,11 ml (1,4 mmoli) acid trifluoracetic și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 1 h. Solventul se elimină in vacuo și urmele de acid trifluoracetic se elimină prin codistilarea reziduului, de două ori, cu 10 ml diclormetan. Reziduul se dizolvă în 0,5 ml apă, se concentrează in vacuo și se usucă la temeperatura de reflux a acetonei in vacuo, pentru obținerea a 0,017 g (60%) din compusul numit (izomer A), ca un solid gălbui, MS(ES+1) 291,4 [100%, (M+1)].
Exemplul 11. Acid 30-amino-4a-[(1-metilcarbonilamino)(2,3,4-trihidroxi)butil)] ciclopentancarboxilic acid trifluoracetic (1:2) (izomer B la C-6)
La o soluție care conține 0,45 g (1,13 mmoli) 2-{3p-(fert-butoxicarbonilamino)-4a[(formil)(metilcarbonil-amino)metil]ciclopentiliden)-1,3-ditian (izomer B la C-6), de la exemplul 10, în 20 ml tetrahidrofuran, răcită la -78°C, se adaugă, în picături, 5,6 ml (5,6 mmoli) soluție 1,0 M de bromură de vinilmagneziu în tetrahidrofuran (Aldrich) și se agită la -78°C, timp de 1 h. Reacția se întrerupe cu grijă cu 5,0 ml de soluție apoasă saturată de clorură de amoniu. Se adaugă 20 ml eter și 5 ml saramură și amestecul de reacție este apoi încălzit la temperatura camerei. Straturile organice se separă și stratul apos se extrage cu 2 x 10 ml eter. Straturile organice se combină, se spală cu 20 ml saramură, se usucă și se concentrează in vacuo, rezultând 0,5 g de solid alb. Prin purificare prin cromatografie flash pe coloană [10 g silicagel, 60-100% acetat de etil în hexan) rezultă 0,21 g (44%) de 2-{3p-(ferf-butoxicarbonilamino)-4a[(2-hidroxi)(1-metilcarbonilamino)-3-butenil]ciclopentiliden}-1,3-ditian (izomer B la C-6), ca un solid alb, p.t. >210’C.
RO 121027 Β1
Analiză: 1
Calculat pentru C20H32N2O4S2-0,25H2O: C. 55,46; H. 7,56; N. 6,47
Găsit: C. 55,20; H. 7,47; N. 6,41 3
La o soluție care conține 0,58 g (1,36 mmoli) 2-{3P-(ferf-butoxicarbonilamino)-4a-[(2hidroxi)( 1 -metilcarbonilamino)-3-butenil]-ciclopentiliden}-1,3-ditian (izomer B la C-6) 6N în 21 5 ml metanol se adaugă 3,4 ml (20,46 mmoli) HCI 6N și amestecul se agită la temperatura camerei până când materialul inițial se consumă (~20 h). Amestecul de reacție se răcește la 7 0°C, se adaugă 1,1 g (27,6 mmoli) hidroxid de sodiu și se agită la temperatura camerei, timp de 1 h. Reacția este întreruptă cu 0,83 ml (13,79 mmoli) acid acetic glacial și amestecul se con- 9 centrează in vacuo. La reziduul obținut, se adaugă 10 ml acetat de etil și 10 ml apă. Stratul apos este separat și extras cu 2 x 10 ml acetat de etil. Straturile organice sunt combinate și 11 concentrate in vacuo, rezultând 0,41 g de reaziduu.
Materialul brut se dizolvă în 20 ml metanol anhidru și se răcește la 0°C. Se adaugă 5ml 13 soluție de HCI anhidru în eter 1,0 M (Aldrich), și amestecul de reacție se agită peste noapte.
Reacția este întreruptă cu hidroxid de sodiu 1N în metanol, pentru corectarea pH-ului reacției 15 la 6-7 și amestecul se concentrează in vacuo. Reziduul se dizolvă în 10 ml apă și se extrage cu 3 x 10 ml diclormetan. Straturile organice sunt combinate, uscate și concentrate in vacuo 17 rezultând 0,17 g de material brut. Materialul brut se purifică prin cromatografie flash pe coloană [10-50% cloroform:metanol:hidroxid de amoniu conc. (80:18:2) în diclormetan] și rezultă 0,14g 19 (28%) de 3P-(ferf-butoxicarbonilamino)-4a-[(2-hidroxi)(1 -metilcarbonilamino)-3-butenil]ciclopentancarboxilat de metil (izomer B la C-6) ca un ulei, MS (ES+) 371,4 [90%, (M+1)]. 21
0,12 g (0,32 mmoli) de ulei obținut anterior se dizolvă în 2 ml tetrahidrofuran/ferf-butanol (1:1) și se adaugă 50 mg oxid de N-metilmorfolină, 0,2 ml tetraoxid de osmiu (0,05 % în 23 greutate în fert-butanol,) și 1 ml apă. Amestecul de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei. Se adaugă 2 ml soluție apoasă saturată de sulfit de sodiu și se agită intens timp de 25 30 min. Se adaugă 2 ml saramură și stratul apos se extrage cu 3x10 ml acetat de etil. Straturile apoase se combină, se usucă și se concentrează in vacuo, pentru obținerea a 0,1 g de material 27 brut. Materialul brut se purifică prin cromatografie flash pe coloană (0,5,10,50,100% metanol în acetat de etil și rezultă 0,08 g (62%) triol, ca un semisolid, MS(ES+) 405,2 [100%, (M+1)]. 29
La o soluție care conține 0,08 g (0,2 mmoli) de solid obținut anterior în 2 ml tetrahidrofuran se adaugă 1,2 ml (1,2 mmoli) hidroxid de sodiu 1N și se agită la temperatura came- 31 rei ,timp de 1,5 h. Se adaugă 5 ml eter și 2 ml apă și se separă straturile organice. Stratul apos se spală cu 2 x 5 ml acetat de etil. Stratul apos este apoi acidulat până la pH 5-4 folosind HCI 33
1N saturat cu clorură de sodiu și extras cu 3 x 5 ml acetat de etil. Straturile organice se combină, se usucă și se concentrează in vacuo, rezultând 0,02 g (26%) acid 3P-(terf-butoxicarbonil- 35 amino)-4a-[(1-metilcarbonilamino)(2,3,4-trihidroxi)butil]ciclopentan-carboxilic (izomer B la C-6), ca un solid alb, MS (ES+) 391,4 [20%, (M+1)] și 373,6 [100% (M+1)-H20j. 37
La o soluție care conține 0,02 g (0,05 mmoli) de acid obținut anterior în 1,0 ml diclormetan se adaugă 0,08 ml (1,1 mmoli) acid trifluoracetic, amestecul de reacție se agită la tem- 39 peratura camerei peste noapte. Suplimentar, se adaugă 0,08 ml (1,1 mmoli) acid trifluoracetic și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 1 h. Solventul se elimină in 41 vacuo, iar urmele de acid trifluoracetic se elimină in vacuo prin codistilarea reziduului de două ori cu 10 ml diclormetan. Reziduul se dizolvă în 0,5 ml apă, se concentrează in vacuo și se 43 usucă la temeperatura de reflux a acetonei in vacuo, pentru obținerea a 0,2 g (77%) din compusul numit, ca un solid gălbui, p.t. 58-62’C. 45
Analiză:
Calculat pentru C12H22N2O6-2C2HF3O2: C. 37,08; H.4,67; N. 5,40 47
Găsit; C. 37,50; H. 4,43; N. 5,28
RO 121027 Β1
Exemplul 12. Acid 3j3-{[(Amino)(imino)metil]amino}-4a-[(1-metilcarbonilamino)(2,3,4trihidroxi)butil)-ciclopentancarboxilicacid trifluoracetic (1:2) (izomerA la C-1, izomerA la C-6, izomer B la C-7)
La o soluție care conține 1,75 g (4,4 mmoli) de 2-{33-(/erf-butoxicarbonilamino)-4a[(formil)(metilcarbonilamino)-metil]ciclopentiliden}-1,3-ditian (izomer A la C-6), de la exemplul 10 în 100 ml tetrahidrofuran, răcită la -78°C se adaugă, în picături, 44 ml (44 mmoli) de soluție 1,0 M de bromură de vinilmagneziu (Aldrich) în tetrahidrofuran și se agită la -78°C, timp de 2 h. Reacția este întreruptă cu grijă cu 20 ml de soluție apoasă saturată de clorură de amoniu, se adaugă 100 ml eter și 20 ml saramură și amestecul de reacție este apoi încălzit la temperatura camerei. Straturile organice se separă și stratul apos se extrage cu 3 x 50 ml eter și 100 ml diclormetan. Straturile organice se combină, se usucă și se concentrează in vacuo, rezultând 2,0 g de solid alb.
La 2,0 g (4,4 mmoli) de solid obținut anterior dizolvat în 20 ml dimetilformamidă se adaugă 0,86 g (5,5 mmoli) clorură de ferf-butildimetilsilil, 0,6 g (8,8 mmoli) imidazol și 0,14 g (0,11 mmoli) 4-dimetilaminopiridină. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei peste noapte. Reacția se întreruptă cu 20 ml apă, și stratul apos se extrage cu 3 x 25 ml eter, se usucă și se concentrează in vacuo, rezultând 2,48 g de material brut. Prin purificarea acestuia prin cromatografie flash pe coloană [150 g de silicagel, 10-30% acetat de etil în hexan] rezultă următorii izomeri ai 2-{3P-(ferf-butoxicarbonilamino)-4a-{2-{[(terf-butil)(dimetil)silil]oxi}3butenil}ciclopentiliden}-1,3-ditian:
1.0,22 g (9%) izomer A la C-6, izomer A la C-7 ca un solid alb, p.t. 72-76°C.
Analiză:
Calculat pentru C26H16N2O4S2Si. 0,5H2O: C. 56,59; H. 8,59; N. 5,08
Găsit: C. 56,61; H. 8,43; N. 4,97
2. 0,86 g (36%) izomer A la C-6, izomer B la C-7 ca un solid alb, p.t. 116-118°C.
Analiză:
Calculat pentru C26H46N2O4S2Si: C. 57,53; H. 8,54; N. 5,16
Găsit: C. 57,84; H. 8,59; N. 5,23
La o soluție care conține 0,58 g (1,07 mmoli) de izomer A la C-6, izomer B la C-7 obținut anterior în 16,6 ml metanol se adaugă 2,8 ml (16,6 mmoli) HCI 6 N și amestecul se agită la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacție se răcește la 0°C, se adaugă 0,86 g (10,7 mmoli) hidroxid de sodiu și se agită la temperatura camerei, timp de 1 h. Reacția este întreruptă cu 0,64 ml (10,7 mmoli) acid acetic glacial și amestecul se concentrează in vacuo. La reziduul obținut se adaugă 2,14 ml (2,14 mmoli) HCI 1N, 10 ml acetat de etil și 10 ml apă. Stratul apos este separat, saturat cu clorură de sodiu și extras cu 2 x 10 ml acetat de etil. Straturile organice se combină și se concentrează in vacuo, rezultând 0,33 g (85%) de material brut.
RO 121027 Β1
Materialul brut obținut anterior se dizolvă în 8 ml metanol anhidru și se răcește la O’C. 1 Se adaugă 1,6 ml soluție 1,0 M de HCI anhidru în eter (Aldrich) și amestecul de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacție se concentrează in vacuo (tem- 3 peratura băii 25’C), rezultând reziduul brut de 3P-(terf-butoxicarbonilamino)-4a-[(2-hidroxi)(1metilcarbonilamino)-3-butenil}ciclopentancarboxilatde metil ca un ulei, MS (ES+) 371,5 [100% 5 (M+1)].
La 8,0 ml soluție de compus obținut anterior în diclormetan se adaugă 1,26 ml 7 (16,4 mmoli) acid trifluoracetic și amestecul de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei. Se adaugă suplimentar 0,63 ml (8,2 mmoli) acid trifluoracetic și amestecul de reacție 9 se agită la temperatura camerei, timp de 1 h. Solventul se elimină in vacuo și urmele de acid trifluoracetic se elimină in vacuo prin codistilarea reziduului de două ori cu 5 ml diclormetan. 11 Reziduul se dizolvă în 5 ml dimetilformamidă, 0,58 ml (4,1 mmoli) trietilamină, se adaugă 0,29 g (0,98 mmoli) 1,3-b/s(terf-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudouree și 0,27 g (0,98 mmoli) 13 clorură mercurică și amestecul de reacție se agită peste noapte, la temperatura camerei. Amestecul de reacție se diluează cu 20 ml acetat de etil și se filtrează pentru eliminarea 15 impurităților anorganice. Filtratul se spală cu 2 x 10 ml apă și 10 ml saramură, se usucă și se concentrează in vacuo, rezultând 0,4 g material brut. Prin purificarea acestuia prin cromato- 17 grafie flash pe coloană [20 g de silicagel, 40-50% acetat de etil în hexan] rezultă doi izomeri C-1 ai 33-{[(ferf-butoxicarbonilamino)(ferj-butoxicarbonilimino)metil]amino}-4a-[(2-hidroxi)(1- 19 metilcarbonilamino)-3-butenil]ciclopentancarboxilat de metil:
1. 0,15 g (27%) izomer A la C-1, ca un semisolid, MS(ES+) 495,5 [100% (M+1)-H2O] 21 și 513,6 [10%, (M+1)].
2. 0,07 g (13%) izomer B la C-1, ca un semisolid, MS (ES+) 513,5 [100% (M+1)]. 23
0,15 g (0,29 mmoli) de izomer A obținut anterior se dizolvă în 2 ml tetrahidrofuran/tertbutanol (1:1) și se adaugă 50 mg oxid de N-metilmorfolină, câteva cristale de tetraoxid de 25 osmiu și 1 ml apă. Amestecul de reacție se agită peste noapte, la temperatura camerei. Se adaugă 2 ml de soluție apoasă saturată de sulfit de sodiu și 1 g sulfit de sodiu și se agită 27 intens timp de 30 min. Se adaugă 2 ml saramură și stratul apos se saturează cu clorură de sodiu și se extrage cu 3 x 10 ml acetat de etil. Straturile organice se combină, se usucă și se 29 concentrează in vacuo, rezultând 0,15 g (94%) de 3p-{[(terf-butoxicarbonilamino)(fertbutoxicarbonilimino)metil]amino}-4a-[(1-metilcarbonilamino)(2,3,4-trihidroxi)- 31 butil]ciclopentancarboxilat de metil (izomer A la C-1), MS (ES+) 529,4 [100%, (M+1)-H2O] și
547.4 [50%, (M+1)]. 33
La o soluție care conține 0,15 g (0,27 mmoli) de solid obținut anterior în 1,5 ml tetrahidrofuran se adaugă 1,4 ml (1,4 mmoli) hidroxid de sodiu 1N și se agită la temperatura 35 camerei, timp de 2 h. Se adaugă 2 ml eter și 2 ml apă și se separă straturile organice. Stratul apos se spală cu 2 x 5 ml eter. Stratul apos se acidulează până la pH 4 folosind HC11N saturat 37 cu clorură de sodiu și se extrage cu 3 x 5 ml acetat de etil. Straturile organice se combină, se usucă și se concentrează in vacuo, rezultând 0,13 g (84%) acid, ca un solid alb, MS (ES +) 39
515.4 [80%, (M+1)-H2O] și 533,5 [30% (M+1)].
La o soluție care conține 0,13 g (0,24 mmoli) de acid obținut anterior în 2,0 ml 41 diclormetan se adaugă 0,04 ml (0,48 mmoli) acid trifluoracetic, amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, peste noapte. Se adaugă suplimentar 0,02 ml (0,24 mmoli) acid 43 trifluoracetic și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 1 h. Solventul se elimină in vacuo și urmele de acid trifluoracetic se elimină in vacuo prin codistilarea reziduului 45 de două ori cu 10 ml diclormetan. Reziduul se dizolvă în 1,0 ml apă, se concentrează in vacuo și se usucă la temeperatura de reflux a acetonei in vacuo, pentru obținerea a 0,07 g (46%) din 47 compusul numit (izomer A), ca un solid gălbui, p.t. 76-80°C.
RO 121027 Β1
Analiză:
Calculat pentru C13H24N4O6-2C2HF3O2: C. 36,44; H. 4,67; N. 9,99
Găsit: C. 36,81; H.4,24; N. 9,55
Exemplul 13. Acid 3fi-{[(Amino)(imino)metii]amino}-4a-[( 1-metilcarbonilamino)(2,3,4trihidroxi)butil)]ciclopentancarboxilic acid trifluoracetic (1:2)(izomer B la C-1, izomerA la C-6, izomerB la C-7)
mg (0,14 mmoli) 38-{[(îert-butoxicarbonilamino)(iert-butoxicarbonilimino) metil] amino}-4a-[(2-hidroxi)(1-metilcarbonilamino)-3-butenil]ciclopentancarboxilat de metil (izomer B la C-1), de la exemplul 12, se dizolvă în 2 ml tetrahidrofuran/fert-butanol (1:1) și se adaugă 50 mg oxid de N-metilmorfolină, câteva cristale tetraoxid de osmiu și 1 ml apă. Amestecul de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei. Se adaugă 2 ml de soluție apoasă saturată de sulfit de sodiu și 1 g sulfit de sodiu și se agită intens timp de 30 min. Se adaugă 2 ml saramură și stratul apos se saturează cu clorură de sodiu și se extrage cu 3 x 10 ml acetat de etil. Straturile organice se combină, se usucă și se concentrează in vacuo rezultând 0,07 g (86%) de 3P-{[(fert-butoxicarbonilamino)(fert-butoxicarbonilimino)metil]amino)-4a-[(1 -metilcarbonil amino)(2,3,4-trihidroxi)-butil]ciclo-pentancarboxilat de metil (izomer B la C-1), MS (ES+) 547,4 [100%, (M+1)].
La o soluție care conține 0,07 g (0,13 mmoli) de solid obținut anterior în 1,5 ml tetrahidrofuran se adaugă 0,64 ml (0,64 mmoli) hidroxid de sodiu 1N și se agită la temperatura camerei timp de 2 h. Se adaugă 2 ml eter și 2 ml apă și se separă straturile organice. Stratul apos se spală cu 2 x 5 ml eter. Stratul apos se acidulează până la pH 4 folosind HCI 1N, saturat cu clorură de sodiu și se extrage cu 3 x 5 ml acetat de etil. Straturile organice se combină, se usucă și se concentrează in vacuo rezultând 0,017 g (26%) acid ca un solid alb, MS (ES+) 533,2 [60%, (M+1)].
La o soluție care conține 0,017 g (0,03 mmoli) de acid obținut anterior în 2,0 ml diclormetan se adaugă 0,06 ml (0,6 mmoli) acid trifluoracetic și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei peste noapte. Se adaugă suplimentar 0,03 ml (0,3 mmoli) acid trifluoracetic și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 1 h. Solventul se elimină in vacuo și urmele de acid trifluoracetic se elimină in vacuo prin co-distilarea reziduului de două ori cu 10 ml diclormetan. Reziduul se dizolvă în 1,0 ml apă, se concentrează in vacuo și se usucă la temeperatura de reflux a acetonei in vacuo pentru obținerea a 0,01 g (60%) din compusul numit ca un solid gălbui, p.t. 124-128°C.
Analiză:
Calculat pentru C13H24N4O6-2C2HF3O2: C. 36,44; H. 4,67; N. 10,00
Găsit: C. 36,84; H.4,24; N. 10,51
RO 121027 Β1
Exemplul 14. Acid 3/3-{[(Amino)(imino)metil]amino)-4a-[( 1-metilcarbonilamino)(2,3,4- 1 trihidroxi) butil]ciclopentancarboxilic acid trifluoracetic (4:9) (izomerB la C-6, izomerA la C-1,
C-7 și/sau la C-8) 3
HN -2.25CF3CO,H >-nh2
HN
La o soluție care conține 2,58 g (6,45 mmoli) de 2-{3P-(fert-butoxicarbonilamino)-4a[(formil)(metilcarbonilamino)metil]ciclopentiliden}-1,3-ditian (izomer B la C-6), de la exemplul 15 10, în 64 ml tetrahidrofuran, răcită la -78°C, se adaugă, în picături, 64,5 ml (64,5 mmoli) soluție de bromură de vinilmagneziu 1,0 M în tetrahidrofuran (Aldrich) și se agită la -78”C, timp de 1 h. 17 Reacția este întreruptă cu grijă cu 20 ml de soluție apoasă saturată de clorură de amoniu. Se adaugă 100 ml eter și 20 ml saramură și amestecul de reacție este apoi încălzit la temperatura 19 camerei. Straturile organice se separă și stratul apos se extrage cu 3 x 50 ml eter. Straturile organice se combină, se usucă și se concentrează in vacuo, rezultând 3,7 g de solid alb. 21
La 2,0 g (4,4 mmoli) de solid obținut anterior dizolvat în 30 ml dimetilformamidă se adaugă 1,31 g (8,44 mmoli) clorură de /ert-butildimetilsilil, 0,92 g (13,5 mmoli) imidazol și 0,21 g 23 (1,69 mmoli) dimetilaminopiridină. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacție se stinge cu 30 ml apă și stratul apos se extrage cu 3 x 30 ml 25 eter. Straturile organice sunt combinate și spălate cu 30 ml apă și 30 ml saramură, sunt uscate și concentrate in vacuo, rezultând 3,8 g de material brut. Prin purificarea acestuia prin 27 cromatografie flash pe coloană [210 g de silicagel, 25% acetat de etil în hexan] rezultă 1,44 g (41%) de 2-{3p-(terf-butoxicarbonilamino)-4a-[(1-metil]carbonilamino)(2-{[(ferf-butil) (dimetil) 29 silil]oxi}3-butenil]ciclopentiliden}-1,3-ditian (izomer B la C-6,85:15 amestec de izomeri la C-7), ca un solid alb, p.t. 76-84°C. 31
Analiză:
Calculat pentru C26H46N2O4S2Si: C. 57,53; H. 8,54; N. 5,16 33
Găsit: C. 57,29; H. 8,52; N. 5,09
La o soluție care conține 1,4 g (2,58 mmoli) de 2-{3P-(fert-butoxicarbonilamino)-4a-[(1- 35 metilcarbonilamino)(2-{[(fert-butil)(dimetiI)silil]oxi}-3-butenil]ciclopentiliden}-1,3-ditian în 39,0 ml metanol se adaugă 6,5 ml (39,0 mmoli) HCI6N și amestecul de reacție se agită la temperatura 37 camerei peste noapte. Amestecul de reacție se răcește la 0°C, se adaugă 2,07 g (51,7 mmoli) hidroxid de sodiu și se agită la temperatura camerei, timp de 1 h. Reacția este întreruptă cu 39 1,6 ml (27 mmoli) acid acetic glacial și amestecul se concentrează in vacuo. La reziduul obținut se adaugă 5,2 ml (5,2 mmoli) HC11N, 10 ml acetat de etil și 20 ml apă. Stratul apos se separă, 41 se saturează cu clorură de sodiu și se extrage cu 2 x 10 ml acetat de etil. Straturile organice se combină și se concentrează in vacuo, rezultând 0,68 g (74%) de material brut. 43
Materialul brut pregătit anterior se dizolvă în 19 ml metanol anhidru și se răcește la 0°C.
Se adaugă 3,8 ml de soluție 1,0 M de HCI anhidru în eter (Aldrich) și amestecul de reacție se 45 agită peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacție se concentrează in vacuo (temperatura băii 25°C), rezultând reziduul brut de 3p-(fert-butoxicarbonilamino)-4a-[(2- 47 hidroxi)(1-metilcarbonilamino)-3-butenil]ciclopentancarboxilat de metil ca un ulei, MS (ES+)
371,5 [100% (M+1)]. 49
RO 121027 Β1
La o soluție a esterului obținut anterior în 19 ml diclormetan se adaugă 2,94 ml (38,0 mmoli) acid trifluoracetic și amestecul de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei. Suplimentar, se mai adaugă 1,5 ml (17 mmoli) acid trifluoracetic și se agită la temperatura camerei timp de 1 h. Solventul se elimină in vacuo și urmele de acid trifluoracetic se elimină in vacuo prin co-distilarea reziduului de două ori cu 5 ml diclormetan. Reziduul se dizolvă în 10ml dimetilformamidă și 1,4 ml (10 mmoli) trietilamină, se adaugă 0,66 g (2,28 mmoli) 1,3-b/s(fert-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudouree și 0,62 g (2,28 mmoli) clorură mercurică. Amestecul de reacție se agită peste noapte, la temperatura camerei, se diluează cu 30 ml acetat de metil și se filtrează pentru eliminarea impurităților anorganice. Filtratul se spală cu 2 x 10 ml apă și 10 ml saramură, se usucă și se concentrează in vacuo, rezultând 0,78 g material brut. Prin purificarea acestuia prin cromatografie flash pe coloană [40 g de silicagel, 40-50% acetat de etil în hexan] rezultă doi izomeri ai 3β-{[(ίβ/ίbutoxicarbonilamino)(ferf-butoxicarbonilimino)metil]amino}-4a-[(2-hidroxi)(1metilcarbonilamino)-3-butenil]ciclopentancarboxilat de metil:
1.0,15 g (16%) izomer A, ca un semisolid, MS (ES+) 495,5 [100% (M+1 )-H2O] și 513,6 [30%, (M+1)].
2. 0,12 g (13%) izomer B, ca un semisolid, MS (ES+) 513,5 [100% (M+1)].
0,13 g (0,25 mmoli) de izomer A obținut anterior se dizolvă în 2 ml tetrahidrofuran/terfbutanol ( 1:1) și se adaugă 50 mg oxid de N-metilmorfolină, câteva cristale de tetraoxid de osmiu și 1 ml apă. Amestecul de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei. Se adaugă 2 ml de soluție apoasă saturată de sulfit de sodiu și 1 g sulfit de sodiu și se agită intens timp de 30 min. Se adaugă 2 ml saramură și stratul apos se saturează cu clorură de sodiu și se extrage cu 3 x 10 ml acetat de etil. Straturile organice se combină, se usucă și se concentrează in vacuo, rezultând 0,12 g (92%) de 3P-{[(terf-butoxicarbonilamino)(fert-butoxicarbonilimino)metil]amino}-4a-[(1 -metilcarbonilamino) (2,3,4-trihidroxi)butil]ciclopentancarboxilat de metil, MS (ES+) 547,4 [20%, (M+1)] și 529,4 [100%, (M+1)-H2O].
La o soluție care conține 0,12 g (0,23 mmoli) de solid obținut anterior în 1 ml tetrahidrofuran se adaugă 1,1 ml (1,1 mmoli) hidroxid de sodiu 1N și amestecul se agită la temperatura camerei, timp de 2 h. Se adaugă 2 ml eter și 2 ml apă și se separă straturile organice. Stratul apos se saturează cu clorură de sodiu și se extrage cu 3 x 5 ml acetat de etil. Straturile organice se combină, se usucă și se concentrează in vacuo, rezultând 0,033 g (25%) acid ca un solid alb, MS (ES+) 515,4 [25% (M+1)-H2O] și 533.4 [5% (M+1)].
La o soluție care conține 0,033 g (0,06 mmoli) de acid obținut anterior în 2,0 ml diclormetan se adaugă 0,1 ml (1,2 mmoli) acid trifluoracetic și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei peste noapte. Se adaugă suplimentar 0,05 ml (0,6 mmoli) acid trifluoracetic și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 1 h. Solventul se elimină in vacuo și urmele de acid trifluoracetic se elimină in vacuo prin codistilarea reziduului de două ori cu 10 ml diclormetan. Reziduul se dizolvă în 1,0 ml apă, se concentrează in vacuo și se usucă la temeperatura de reflux a acetonei in vacuo, pentru obținerea a 0,018 g (49%) din compusul numit, ca un solid gălbui, p.t. 125-135’C.
Analiză:
Calculat pentru C13H24N4O6-2,25C2HF3O2: C. 35,69; H. 4,49; N. 9,51
Găsit: C. 36,02; H.4,19; N. 9,58
RO 121027 Β1
Exemplul 15. Acid 3fi-{[(Amino)(imino)metil]amino)-4a-[(1-metilcarbonilamino)(2,3,4trihidroxi)butil]ciclopentancarboxiiic acid trifluoracetic (5:13) (izomerBIa C-6, izomerA la C-1,
C-7 și/sau la C-8)
0,12 g (0,24 mmoli) 3P-{[(fert-butoxicarbonilamino)(tert-butoxicarbonilimino) metil] amino}-4a-{(2-hidroxi)(1 -metilcarbonilamino)-3-butenil]ciclopentancarboxilat de metil (izomer B la C-6, izomer B la C-1 și C-7, de la exemplul 14) se dizolvă în 2 ml tetrahidrofuran/tertbutanol (1:1) și se adaugă 60 mg oxid de N-metilmorfolină, câteva cristale de tetraoxid de osmiu și 1 ml apă. Amestecul de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei. Se adaugă 2 ml de soluție apoasă saturată de sulfit de sodiu și 1 g sulfit de sodiu și amestecul de reacție se agită intens, timp de 30 min. Se adaugă 2 ml saramură și stratul apos se saturează cu clorură de sodiu și se extrage cu 3 x 10 ml acetat de etil. Straturile organice se combină, se usucă și se concentrează in vacuo, rezultând 0,11 g (87%) de 3P-{[(ferț-butoxicarbonilamino) (fe//-butoxicarbonilimino)metil]amino}-4a-[(1-metilcarbonilamino)-(2,3,4-trihidroxi)-butil]ciclopentancarboxilat de metil, MS (ES+) 547,4 [100%, (M+1)].
La o soluție care conține 0,11 g (0,2 mmoli) de solid obținut anterior în 1 ml tetrahidrofuran se adaugă 1,1 ml (1,1 mmoli) hidroxid de sodiu 1N și amestecul se agită la temperatura camerei timp de 2 h. Se adaugă 2 ml eter și 2 ml apă și se separă straturile organice. Stratul apos se spală cu 2 x 5 ml eter. Stratul apos se acidulează până la pH 4 folosind HCI 1N, se saturează cu clorură de sodiu și se extrage cu 3 x 5 ml acetat de etil. Straturile organice se combină, se usucă și se concentrează in vacuo, rezultând 0,013 g (12%) de acid ca un solid alb, MS (ES+) 533,5 [100% (M+1)].
La o soluție care conține 0,013 g (0,24 mmoli) de acid obținut anterior în 2,0 ml diclormetan se adaugă 0,04 ml (0,48 mmoli) acid trifluoracetic și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei peste noapte. Se adaugă suplimentar 0,02 ml (0,24 mmoli) acid trifluoracetic și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 1 h. Solventul se elimină in vacuo și urmele de acid trifluoracetic se elimină in vacuo prin codistilarea reziduului de două ori cu 10 ml diclormetan. Reziduul se dizolvă în 1,0 ml apă, se concentrează in vacuo și se usucă la temperatura de reflux a acetonei in vacuo, pentru obținerea a 0,01 g (49%) din compusul numit, p.t 140-145°C.
Analiză:
Calculat pentru C13H24N4O6-2,6C2HF3O2: C. 34,76; H. 4,26; N. 8,91
Găsit: C. 34,52; H. 4,20; N. 9,16
RO 121027 Β1
Exemp\u\16.Acidcis-3-{[(Amino)(imino)metil]amino}-trans-1-hidroxi-trans-4-[(1-metilcarbonilamino)(2-trifluormetil-carboniloxi)etil]ciclopentancarboxilic-racemic acid trifluoracetic (4:1)(izomerA la C-6)
La un amestec care conține 1,08 g (7,0 mmoli) de tris-(metiltio)metan în 15 ml tetrahidrofuran se adaugă, la -78°C, sub azot, 4,4 ml (7,0 mmoli) soluție n-butillitiu 1,6 M, timp de 2 min. Amestecul se agită 0,5 h la această temperatură și se adaugă la acesta un amestec format din 0,49 g (1,0 mmoli) de 3P-{[(terț-butoxicarbonilamino)(ferf-butoxicarbonilimino) metil] amino}-4a-[(etoxi-carbonil)(metilcarbonilamino)metil]ciclopentanonă(izomerAde la exemplul 6) în 5 ml tetrahidrofuran. Reacția este întreruptă cu 5 ml de soluție de clorură de amoniu saturată, după ce amestecul a fost agitat timp de 1 h, la -78°C. Amestecul se încălzește apoi la temperatura camerei și se separă stratul organic. Stratul apos se extrage cu 10 ml eter, straturile organice se combină, se usucă pe MgSO4 și se concentrează rezultând un sirop, care se purifică prin trecere printr-o coloană de 25 g silicagel, folosind ca eluant eter/hexan (3:1), rezultând 0,42 g (66%) de frans-3-{[(ferf-butoxicarbonilamino)(terf-butoxicarbonilimino) metil] amino}-c/s-4-[(etoxicarbonil)(metil-carbonilamino)metil]-fra/is-1-[tris(metiltio)metil]ciclopentanolracemic (izomer A la C-6), ca un solid alb. Se prepară o probă de analizat prin recristalizare din eter/hexan, cu p.t. 155°C.
Analiză:
Calculat pentru C26H46N4O8S3: C. 48,88; H. 7,26; N. 8,77
Găsit: C. 49,00; H. 7,34; N. 8,64
La o soluție care conține 1,5 g (2,4 mmoli) de compus obținut anterior în 25 ml tetrahidrofuran se adaugă, în picături, sub azot, 0,22 g (9,6 mmoli) borohidrură de litiu (Aldrich) și 0,24 ml (0,24 mmoli) soluție 1M de hidrură de 9-borabiciclo[3.3.1]nonanlitiu în tetrahidrofuran (Aldrich) și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei peste noapte. Se adaugă suplimentar 0,24 ml (0,24 mmoli) soluție 1M de hidrură de 9-borabiciclo[3.3.1]nonanlitiu în tetrahidrofuran (Aldrich) și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 4 h. Reacția este întreruptă cu 3 ml hidroxid de sodiu 1N, 3 ml saramură și se agită 5 min. Amestecul de reacție se acidulează pană la pH 4 folosind acid acetic glacial. Se adaugă 10 ml eter și se separă stratul apos. Stratul apos este neutralizat cu o soluție saturată de bicarbonat de sodiu și extras cu 2 x 10 ml eter. Straturile organice se combină, se usucă și se concentrează in vacuo, rezultând 1,55 g de ulei galben. Uleiul se purifică prin cromatografie flash pe coloană [20% cloroform:metanol:hidroxid de amoniu conc. (80:18:2) în diclormetan]. Uleiul se cristalizează din eter/hexan rezultând 0,6 g frans-3-{[(ferf-butoxicarbonilamino)(ferf-butoxicarbonili mino)metil]ami no}-c/s-4-[(2-hidroxi)(1-meti l-carbon ilami no)etil]-frans-1[tris(metiltio)metil]ciclopentanol-racemic(izomer A la C-6), ca un solid alb, cu p.t. 108-112°C. Analiză:
Calculat pentru C24H44N4O7S3: C. 48,30; H. 7,43; N. 9,39
Găsit: C. 48,37; H. 7,49; N. 9,25
RO 121027 Β1
La un amestec format din 1,0 g (1,69 mmoli) de compus obținut anterior, 1,69 g (6,23 mmoli) clorură mercurică și 0,48 g (2,53 mmoli) oxid de mercur se adaugă 40/3 ml metanol/apă și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 30 min. Amestecul se filtrează printr-un suport de 17 g celit și Florisil. Turta de filtrare se spală cu 20 ml metanol și filtratul se concentrează in vacuo, rezultând 1,8 g de semisolid alb. Materialul brut este purificat prin cromatografie flash pe coloană [33 g silicagel; 75% acetat de etil în hexan și 10% metanol în acetat de etil], rezultând 0,57 g (68%) c/s-3-{[(terf-butoxicarbonilamino)(terfbutoxicarbonilimino)metil]amino}-/rans-1-hidroxi-irans-4-[(2-hidroxi)(1-metilcarbonilamino)etil]ciclopentan-carboxilat de metil racemic(izomerA la C-6), ca un solid alb, p.t. 72-74’C [Rf=0,47, 5% metanol în acetat de etil].
Analiză;
Calculat pentru C^H^NA: C. 52,58; H. 7,62; N. 11,15
Găsit: C. 52,85; H. 7,82; N. 10,93
La o soluție care conține 0,5 g (1,0 mmoli) de ester obținut anterior în 10 ml tetrahidrofuran se adaugă 2,0 ml (2,0 mmoli) hidroxid de sodiu 1N și 3 ml apă. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 1 h, tetrahidrofuranul se elimină in vacuo și stratul apos se acidulează cu acid acetic glacial (pH=5). Stratul apos se saturează cu clorura de sodiu și se extrage cu 5 x 10 ml acetat de etil. Straturile organice se combină și se concentrează in vacuo, rezultând 0,43 g (88%) acid c/'s-3-{[(ie/f-butoxicarbonilamino)(ferf-butoxicarbonilimino) metil]aminoȚ/rans-1-hidroxi-/rans-4-[(2-hidroxi)(1-metilcarbonilamino)etil]-ciclopentancarboxilicracemic (izomer A la C-6), ca un solid alb, MS (ES+) 489,5 [50%, (M+1)].
0,29 g (0,6 mmoli) din acidul obținut anterior se dizolvă în 12 ml diclormetan, se adaugă 0,91 ml (11,8 mmoli) acid trifluoracetic și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei peste noapte. Se adaugă suplimentar 0,45 ml (5,9 mmoli) acid trifluoracetic și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 1 h. Solventul se elimină in vacuo și urmele de exces de acid trifluoracetic se elimină in vacuo prin codistilarea reziduului de două ori cu 10 ml diclormetan. Reziduul este triturat cu eter, rezultând 0,14 g (56%) din compusul numit, ca un solid alb, p.t. 148-160’C.
Analiză:
Calculat pentru C13H19F3N4O9-0,25C2HF3O9: C. 39,28; H. 4,70; N. 13, 57
Găsit: C. 39,34; H. 5,00; N. 13,26
Exemplul 17. Acid cis-3-{[(Amino)(imino)metil]amino}-trans-1-hidroxi-trans-4-[(1-metilcarbonilamino)(2-tnfluormetil-carboniloxi)etil]ciclopentancarboxilic-racemic acid trifluoracetic (4:3) (izomer B la C-6)
La 18,9 ml (142 mmoli) de tris-(metiltio)metan (Aldrich) în 250 ml tetrahidrofuran la -78°C, se adaugă, în picături, sub azot, 98 ml (156 mmoli) soluție de n-butillitiu în hexan 1,6 M, timp de 10 min. Amestecul se agită la -78°C, timp de 40 min. Se adaugă la anion, în picături, la, -78°C, o soluție formată din 8,58 g (17,7 mmoli) de 3P-(terf-butoxicarbonilamino)(/ransbutoxicarbonilimino)metil]arnino}-4a-[(etoxi-carbonil)(metilcarbonilamino)metil]ciclopentanonă
RO 121027 Β1 izomer B de la exemplul 6 în 85 ml tetrahidrofuran, timp de 10 min, și amestecul se agită la -78°C, timp de 1,5 h. Reacția este întreruptă cu o soluție de 50 ml clorură de amoniu saturată și se încălzește la temperatura camerei. Se adaugă 50 ml eter și straturile organice se combină, se usucă pe MgSO4 și se concentrează in vacuo, rezultând un material brut. Prin purificare prin flash pe coloană cromatografică (660 g silicagel, 30-50% acetat de etil în hexan), rezultă 3,8 g (34%) frans-3-{[(ierf-butoxicarbonilamino)(fert-butoxicarbonilimino) metil] amino}c/s-4-[(etoxi-carbonil)(metilcarbonilamino)metil]-frans-1[tris(metiltio)metil]ciclopentanol-racernic (izomer B la C-6), ca un solid alb, cu p.t. 94-96“C.
Analiză:
Calculat pentru C26H48N4O8S3: C. 48,88; H. 7,26; N. 8,77
Găsit: C. 49,08; H. 7,05; N. 8,75
La o soluție formată din 1,4 g (2,2 mmoli) de compus obținut anterior în 22 ml tetrahidrofuran se adaugă, în picături, sub azot, 0,38 g (16,43 mmoli) borohidrură de litiu (Aldrich) și 0,44 ml (0,44 mmoli) soluție 1M de hidrură de 9-borabiciclo[3.3.1]nonanlitiu în tetrahidrofuran (Aldrich) și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei peste noapte. Reacția este întreruptă cu 3 ml hidroxid de sodiu 1N, 3 ml saramură și amestecul se agită 5 min. Amestecul de reacție se acidulează până la pH 4 folosind acid acetic glacial, se adaugă 10 ml eter și se separă stratul apos. Stratul apos se neutralizează cu o soluție saturată de bicarbonat de sodiu și se extrage cu 2 x 10 ml eter. Straturile organice se combină, se usucă și se concentrează in vacuo, rezultând 1,44 g de ulei galben. Uleiul se purifică prin cromatografie flash pe coloană [20% cloroform:metanol:hidroxid de amoniu conc. (80:18:2) în diclormetan]. Uleiul se cristalizează din eter/hexan, rezultând 0,47 g (36%) frans-3-{[(ferf-butoxicarbonilamino)(ierf-butoxicarbonilimino)metil]amino}-c/'s-4-[(2-hidroxi)(1-metil-carbonilamino)etil]-frans-1-[tris(metiltio)metil]ciclopentanol-racemic (izomer B la C-6), ca un solid alb, cu p.t. 108-110°C.
Analiză:
Calculat pentru ^Ηψ,Γ^Ο^: C. 48,30; H. 7,43; N. 9,39
Găsit: C. 48,58; H.7,51; N. 9,20
La un amestec format din 0,78 g (1,32 mmoli) de compus obținut anterior, 1,34 g (4,9 mmoli) clorură mercurică și 0,43 g (1,97 mmoli) oxid de mercur se adaugă 29,5/2,5 ml metanol/apă și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 30 min. Amestecul se filtrează printr-o umplutură 13 g celit și Florisil. Turta de filtrare se spală cu 20 ml metanol și filtratul se concentrează in vacuo, rezultând 1,1 g de semisolid alb. Materialul brut este purificat prin cromatografie flash pe coloană [30 g silicagel; 75% acetat de etil în hexan și 10% metanol în acetat de etil], rezultând 0,42 g (63%)c/s-3-{[(feri-butoxicarbonilamino)(/erțbutoxicarbonilimino)metil]amino}-frans-1-hidroxi-frans-4-[(2-hidroxi)(1-metilcarbonilamino)etil]ciclopentan-carboxilat de metil racemic(izomer B la C-6), ca un solid alb, p.t. 194-198’C.
La o soluție care conține 0,38 g (0,76 mmoli) din esterul obținut anterior în 7,5 ml tetrahidrofuran se adaugă 1,5 ml (1,5 mmoli) hidroxid de sodiu 1N și 2,25 ml apă. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 1 h. Tetrahidrofuranul se elimină in vacuo și stratul apos se acidulează cu acid acetic glacial (pH=5). Stratul apos se saturează cu clorură de sodiu și se extrage cu 5 x 10 ml acetat de etil. Straturile organice se combină și se concentrează in vacuo, rezultând 0,325 g (87%) acid. Acesta se triturează cu acetat de etil în hexan rezultând 0,18 gc/s-3-{[(te/Ț-butoxicarbonilamino)(feri-butoxicarbonilimino)metil]amino}/rans-1-hidroxi-fra/7s-4-[(2-hÎdroxi)(1-metilcarbonilamino)etil]-ciclopentancarboxilic-racemic (izomer B la C-6), ca un solid alb, MS (ES+) 489,4 [100%, (M+1)].
RO 121027 Β1
0,15 g (0,31 mmoli) din acidul obținut anterior se dizolvă în 6 ml diclormetan, se adaugă 1 0,48 ml (6,3 mmoli) acid trifluoracetic și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei peste noapte. Se adaugă suplimentar 0,24 ml (3,2 mmoli) acid trifluoracetic și amestecul de 3 reacție se agită la temperatura camerei timp de 1 h. Solventul se elimină in vacuo și urmele de exces de acid trifluoracetic se elimină in vacuo prin codistilarea reziduului de două ori cu 10 ml 5 diclormetan. Reziduul este triturat cu etanol/eter, rezultând 0,125 g (86%) din compusul numit, ca un solid alb, p.t. 210-220°C. 7
Analiză:
Calculat pentru C13H19F3N4O5O,75C2HF3O2; C. 37,07; H. 4,24; N. 11,93 9
Găsit: C. 37,33; H. 4,45; N. 12,22
Exemplul 18. Acidtrans-3-Amino-cis-4-[(1-metilcarbonilamino)(2-fenilmetoxi)etil]-trans- 11
1-hidroxiciclopentancarboxilic-racemic acid trifluoracetic trifluoracetat de amoniu (2:2:3)
.CP3CO2IM.5CFi,CO2NH4
Un amestec format din 2,53 g (4,1 mmoli) dec/'s-3-(fert-butoxicarbonilamino)-irans-4-[(1 - 25 metilcarbonilamino)(2-fenilmetoxi)etil]-/rans-1-[bis(feniltio)metil]ciclopentan-1-ol-racemicdela exemplul 8,1,90 g (8,8 mmoli) oxid de mercur și 1,1 ml (8,9 mmoli) eterat de trifluorură de bor 27 în 70 ml de soluție apoasă de tetrahidrofuran 15% se agită la temperatura camerei timp de 2 h. Amestecul de reacție se filtrează print-o umplutura celit și Florisil. Filtratul se concentrează in 29 vacuo rezultând 2,74 g de material brut. La materialul brut obținut anterior în 50 ml metanol se adaugă 1,9 g (7,5 mmoli) iod și amestecul de reacție se încălzește la 50°C. La acest amestec 31 se adaugă, în picături, 50 ml (35,7 moli) de soluție de hidroxid de potasiu (0,71M/metanol).
După 2 h de agitare la 50°C, amestecul de reacție se filtrează prin celit. Filtratul se 33 concentrează in vacuo și reziduul rezultat se dizolvă în 30 ml acetat de etil și 20 ml apă.
Straturile se separă și stratul apos se extrage cu 4 x 10 ml acetat de etil. Extractele organice 35 combinate se spală cu saramură, se usucă (MgSO4), se filtrează prin celit și se concentrează in vacuo, rezultând 3,6 g de material brut. Prin purificarea prin cromatografie flash pe coloană 37 (200 g silicagel, 50-100% acetat de etil /hexan) se obțin 0,224 g (14%) de hidroxiacid dorit ca un solid alb. La o soluție care conține 0,244 g (0,56 mmoli) de hidroxiacid în 15 ml diclormetan 39 se adaugă 0,86 ml (11,2 mmoli) acid trifluoracetic și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 12 h. Amestecul de reacție se concentrează in vacuo, rezultând 41 materialul brut. Prin purificare prin cromatografie flash pe coloană (60 g silicagel, cloroform/metanol/hidroxid de amoniu: 80/18/2) se obțin 0,241 g de ulei dens, galben. Prin 43 amestecarea uleiului galben cu eter rezultă 0,185 g (51 %) de compus numit, ca un solid gălbui, p.t. 37-39’C. 45
Analiză:
Calculat pentru C17H24N2O5-C2HF3O-1,5C2H4F2NO2: C. 40,84; H. 4,83; N. 7,58 47
Găsit: C. 40,86; H. 5,08; N. 7,90
RO 121027 Β1
Exemplul 19. Acidcis-3-{[(Amino)(imino)metil]amino}-trans-1-hidroxi-trans-4-{(metilcarbonilamino){[(metil)-(metoxi)amino]carbonil}metil}ciclopentancarboxilic-racemic acid trifluoracetic (1:1)
La o soluție care conține 2,1 g (3,3 mmoli) /rans-3-{[(ferf-butoxicarbonilamino)(ferfbutoxicarbonilimino)metil]-amino}-c/'s-4-[(etoxicarbonil)(metilcarbonilamino)metil]-frans-1[tris(metiltio)metil]ciclo-pentanol-racemic (izomer B la C-6) (de la exemplul 17), în 4 ml etanol și 16,5 ml tetrahidrofuran se adaugă 6,6 ml (6,6 mmoli) hidroxid de sodiu 1 N și 4 ml apă și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 2 h. Tetrahidrofuranul se elimină in vacuo și stratul apos se acidulează până la pH 5-4 cu acid acetic glacial. Solidul obținut este colectat prin filtrare și se usucă in vacuo cu toluen la temperatura de reflux a toluenului rezultând 1,78 g (87%) de frans-3-{[(fert-butoxicarbonilamino)(terf-butoxicarbonilimino)metil-aminoc/s-4-[(carboxi)-(metilcarbonilamino)metil]-frans-1-[tris(metiltio)metil]ciclopentanol-racemicca un solid alb, MS (ES+) 611.5.
La o soluție care conține 0,92 g (1,5 mmoli) de acid obținut anterior în 12/3 ml diclormetan/tetrahidrofuran răcită la O’C se adaugă 0,13 ml (1,58 mmoli) clorformiat de etil și 0,25 ml (1,8 mmoli) trietilamină. Amestecul de reacție se agită la O’C timp de 30 min și se adaugă o soluție rece preparată care conține 0,22 g (2,25 mmoli) de clorhidrat de N,Odimetilhidroxilamină și 0,42 ml (3,0 mmoli) trietilamină în 5 ml diclormetan. Amestecul de reacție se încălzește la temperatura camerei și se agită peste noapte. Se adaugă 20 ml eter, 5 ml tetrahidrofuran și 20 ml hidroxid de sodiu 0,5 N și se separă stratul organic. Stratul organic se spală cu 20 ml saramură, se usucă și se concentrează in vacuo, rezultând amida brută ca un ulei. Prin purificarea materialului brut prin cromatografie flash pe coloană (60 g silicagel, 50100% acetat de etil în hexan) rezultă 0,63 g (64%) /rans-3-{[(fert-butoxicarbonilamino)(terfbutoxicarbonilimino)metil]amino-c/s-4-{(metil-carbonilamino) {[(metoxi) (metil) amino] carbonil} metil}-fra/7s-1-[tris(metiltio) metillciclopentan-ol-racemic ca un solid alb. Se prepară o probă pentru analiză cu p.t. 200’C prin cristalizare din eter.
Analiză:
Calculat pentru C26H47N5O8S3: C. 47,76; H. 7,25; N. 10,71
Găsit: C. 47,96; H. 7,28; N. 10,63
La un amestec format din 0,5 g (0,77 mmoli) de compus obținut anterior, 0,78 g (2,8 mmoli) clorură mercurică și 0,25 g (1,15 mmoli) oxid de mercur se adaugă 16,3/1,4 ml metanol/apă și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 30 min. Amestecul se filtrează printr-o umplutură de 7 g celit și Florisil. Turta de filtrare se spală cu 20 ml metanol și filtratul se concentrează in vacuo rezultând 1,8 g de semisolid alb. Materialul brut este purificat prin cromatografie flash pe coloană [20 g silicagel; 75% acetat de etil în hexan și 10% metanol în acetat de etil] rezultând 0,35 g (82%)c/'s-3-{[(tertbutoxicarbonilamino)(terî-butoxicarbonilimino)metil]amino}-frans-1-hidroxi-fra/7S-4{(metilcarbonilamino)-{[(metoxi) (metil) amino] carbonil}metil}-ciclopentan-carboxilat-racemic de metil, ca un solid alb, p.t. 72-74’C [Rf=0,29 și 0,15, acetat de etil]; MS(ES+) 560,6.
RO 121027 Β1
La o soluție formată din 0,352 g (0,63 mmoli) din solidul obținut anterior în 6,3 ml tetrahidrofuran se adaugă 1,3 ml (1,3 mmoli) hidroxid de sodiu 1N și 5 ml apă și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 1 h. Tetrahidrofuranul se elimină in vacuo și stratul apos se spală cu 2 x 10 ml eter. Stratul apos se acidulează cu acid acetic glacial până la pH 5-4, se saturează cu clorură de sodiu și se extrage cu 3 x 10 ml acetat de etil. Stratul organic se combină, se usucă și se concentrează in vacuo rezultând 0,23 g (67%) acidc/s-4{[(terf-butoxicarbonilamino)(ferf-butoxicarbonilinnino)metil]amino}-frans-1-hidroxi-frans-4{(metilcarbonilamino){[(metoxi)(metil)amino]carbonil}metil}-ciclopentancarboxilic-racemic, ca un solid alb, MS (ES+) 546,6.
La o soluție care conține 0,18 g (0,33 mmoli) de acid obținut anterior se dizolvă în 6,6 ml diclormetan, se adaugă 0,51 ml (6,6 mmoli) acid trifluoracetic și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei peste noapte. Se adaugă suplimentar 0,25 ml (3,3 mmoli) acid trifluoracetic și amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 1 h. Solventul se elimină in vacuo și urmele de exces de acid trifluoracetic se elimină in vacuo prin codistilarea reziduului de două ori cu 10 ml diclormetan. Reziduul este dizolvat în 5 ml apă și concentrat in vacuo rezultând un solid alb care este triturat cu eter rezultând 0,14 g (92%) din compusul numit, ca un solid alb, p.t. 160-162°C.
Analiză:
Calculat pentru C13H23N5O6-C2HF2O2: C. 39.22; H. 5,26; N. 15,25
Găsit: C. 39.09; H. 5,29; N. 14,95
Exemplul 20. Acid 3fi{[(Amino)(imino)metil]amino)-4a-{{4-[(metoxi)(metil)aminoj-1(metilcarbonilamino)-2-oxo}butil)ciclopentancarboxilic acid trifluoracetic (1:1)
La o soluție care conține 6,74 g (11,5 mmoli) de 2-{30-{[(ferf-butoxicarbonilamino)(terfbutoxicarbonilimino)metil]amino}-4a-[(etoxicarbonil)(metilcarbonilamino)metil]-1-ciclopentiliden}-1, 3-ditian de la exemplul 6, în 57,5 ml etanol și 115 ml tetrahidrofuran se adaugă 23 ml (23 mmoli) hidroxid de sodiu 1N și 35 ml apă. Se agită amestecul de reacție la temperatura camerei timp de 5 h. Tetrahidrofuranul se elimină in vacuo și stratul apos se spală cu 2 x 10 ml acetat de etil și se acidulează la pH 5-4 cu acid acetic glacial. Solidul obținut se colectează prin filtrare, se usucă in vacuo la temperatura de reflux a acetonei rezultând 5,95 g (93%) de 2-{3β{[(ferf-butoxicarbonilamino)(ferf-butoxicarbonilimino)-metil]amino}-4a-[(carboxi)(metilcarbonilamino)metil]-1-ciclopentiliden}-1,3-ditian ca un solid alb. O probă pentru analiză cu p.t. 158°C se prepară prin cristalizare din etanol.
Analiză:
Calculat pentru C24H38N4O7S20,75C2H6O: C. 51,63; H. 7,22; N. 9,44
Găsit: C. 51,70; H. 7,26; N. 9,18
RO 121027 Β1
La o soluție care conține 0,63 g (1,13 mmoli) de acid obținut anterior în 8/2 ml diclormetan/tetrahidrofuran răcită la 0°C se adaugă 0,1 ml (1,24 mmoli) clorformiat de metil și 0,19 ml (1,36 mmoli) trietilamină. Amestecul de reacție se agită timp de 30 min la 0“C și se adaugă o soluție care conține 0,17 g (1,7 mmoli) clorhidrat de Ν,Ο-dimetilhidroxilamină și 0,32 ml (2,26 mmoli) trietilamină în 5 ml diclormetan și care fusese agitată la 0’C timp de 30 min. Amestecul de reacție se încălzește apoi la temperatura camerei și se agită peste noapte. Se adaugă 5 ml saramură, 5 ml apă și 5 ml carbonat de sodiu saturat și se separă stratul organic. Stratul organic se usucă și se concentrează in vacuo rezultând un ulei. Prin purificarea materialului brut prin cromatografie flash pe coloană (34 g silicagel, 50-75% acetat de etil în hexan) rezultă 0,48 g (63%) 2-{3p-{[(ferf-butoxicarbonilamino)(ferfbutoxicarbonilimino)-metil] amino}-4a-{{[(metoxi)(metil)amino]carbonil}metil}ciclopentiliden}-1,3ditian. O probă pentru analiză cu p.t. 190-192°C se prepară prin cristalizare din eter/hexan. Analiză:
Calculat pentru C26H43N5O7S2: C. 51,89; H. 7,20; N. 11,64
Găsit: C. 52,32; H. 7,24; N. 11,33
La o soluție care conține 3,4 g (5,7 mmoli) din compusul obținut anterior în 50 ml tetrahidrofuran se adaugă, în picături, 33,94 ml (33,94 mmoli) soluție 1,0 M de bromură de vinilmagneziu în tetrahidrofuran(Aldrich), timp de 10 min. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 10 min și reacția este întreruptă cu 30 ml de soluție saturată de clorură de amoniu și saramură (1:1). Se adaugă 25 ml eter și stratul organic se separă. Stratul apos se spală cu 25 ml eter. Straturile organice se combină, se usucă și se concentrează in vacuo rezultând un ulei. Prin purificarea materialului brut prin cromatografie flash pe coloană (180 g silicagel, 20-70% acetat de etil în hexan) rezultă 2,0 g (56%) 2-{3P-{[(ferf-butoxicarbonilamino)(terf-butoxicarbonilimino)-metil]amino}-4a-{{4-[(metoxi)(metil)amino]-1-carbonil-amino)2oxo}butil}ciclopentiliden}-1,3-ditian ca un solid alb, p.t. 99-101°C.
Analiză:
Calculat pentru C28H47N5O7S3: C. 53,40; H. 7,52; N. 11,12; S. 10,18
Găsit: C. 53,81; H. 7,48; N. 10,96: S. 10,25.
La o soluție care conține 0,55 g (0,9 mmoli) de compus obținut anterior în 26,4 ml metanol se adaugă 2,2 ml (13,0 mmoli) HCI 6N și amestecul se agită la temperatura camerei până când materialul inițial se consumă în întregime (analiza TLC, acetat de etil, ~30 h). Amestecul de reacție se răcește la 0°C și se adaugă 0,72 g (18 mmoli) hidroxid de sodiu și amestecul se agită la temperatura camerei timp de 1 h. Reacția este întreruptă cu 0,5 ml acid acetic glacial și amestecul de reacție se concentrează in vacuo rezultând un reziduu. La reziduu se adaugă 10 ml acetat de etil și 10 ml apă. Stratul apos se separă și se extrage cu 10 ml acetat de etil. Straturile organice se combină și se concentrează in vacuo rezultând materialul brut. Acesta se purifică prin cromatografie flash pe coloană [50-80% acetat de etil în hexan) rezultând 0,29 g (56%) 3p-{[(ieȚ-butoxicarbonilamino)(tert-butoxicarbonilimino) metil]amino}-4a-{{4-[metoxi)(metil)amino]-1-(metilcarbonilamino)-2-oxo}butil} ciclopentancarboxilat de metil ca un ulei. Uleiul se cristalizează din eter ca un solid alb.
Analiză:
Calculat pentru C26H45N5O9: C. 54,63; H. 7,93; N. 12,25
Găsit: C. 54,66; H. 7,87; N. 11,94
La o soluție care conține 0,2 g (0,35 mmoli) de ester obținut anterior în 3,5 ml tetrahidrofuran se adaugă 0,88 ml (0,88 mmoli) hidroxid de sodiu 1N și 2 ml apă și se agită amestecul de reacție la temperatura camerei timp de 2 h. Tetrahidrofuranul se elimină in vacuo și se adaugă 5 ml apă. Stratul apos se spală cu 2 x 5 ml eter și se acidulează la pH 5-4 cu acid acetic glacial. Stratul apos se saturează cu clorură de sodiu și se extrage cu 3 x 10 ml acetat de etil. Straturile organice combinate se usucă și se concentrează in vacuo rezultând 0,18 g acid ciclopentancarboxilic corespunzător ca un solid alb, MS(ES+) 558,3 [100%, (M+1)].
RO 121027 Β1
La o soluție care conține 0,18 g (0,33 mmoli) din acidul obținut anterior în 6,6 ml 1 diclormetan se adaugă 0,51 ml (6,6 mmoli) acid trifluoracetic și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei peste noapte. Se adaugă suplimentar 0,25 ml (3,3 mmoli) acid 3 trifluoracetic și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 1 h. Solventul se elimină in vacuo și urmele de exces de acid trifluoracetic se elimină in vacuo prin co-distilarea 5 reziduului de două ori cu 10 ml diclormetan. Reziduul se spală cu 2 x 10 ml eter, precipitat cu metanol/eter și uscat la temperatura de reflux a toluenului in vacuo, rezultând compusul numit 7 ca un solid gălbui, p.t. 189-192°C.
Analiză: 9
Calculat pentru C15H27N5O5C2HF3O2: C. 43,31; H. 5,99; N. 14,85
Găsit: C. 43,38; H. 5,74; N. 14,42 11
Exemplul 21. Acid trans-3-{[(Amino)(imino)metil]amino}-cis-4-[(dietilaminocarbonil) (metilcarbonilamino)metil]-trans-1 -hidroxiciclopentancarboxilic-racemic acid trifluoracetic (3:5) 13
La o soluție agitată care conține 1,6 ml (12 mmoli) de tris(metiltio)metan în 20 ml tetrahidrofuran la -78°C se adaugă, în picături, 5,3 ml (13,3 mmoli) n-butillitiu 2,5 M. După 30 min 25 de agitare, se adaugă, în picături, 1,0 g (2,4 mmoli) 30-ferf-butoxicarbonilamino-4a-[bis(etoxicarbonil)(metilcarbonilamino)metil]-ciclopentanonă de la exemplul 8 în 15 ml tetrahidrofuran. 27 Amestecul de reacție se agită la -78°C, timp de 3 h, apoi se stinge cu 15 ml de soluție apoasă saturată de clorură de amoniu. Stratul apos separat se extrage cu 4 x 10 ml eter. Extractele 29 organice combinate sunt spălate cu saramură, uscate (MgSO4), filtrate prin celit și concentrate in vacuo rezultând material brut. Prin purificarea prin PLC radială (silicagel, 25-35% acetat de 31 etil/hexan) se obțin 0,48 g (35%) dec/s-3-(ferf-butoxicarbonilamino)-frans-4-[bis(etoxicarbonil)(metilcarbonilamino)metil]-frans-1 -[tris-(metiltio)metil]ciclopentanol-racemic ca un solid 33 alb, p. t. 98-100’C.
Analiză: 35
Calculat pentru C23H40N2O8S3: C. 48,57; H. 7,09; N. 4,93
Găsit: C. 48,74; H. 7,00; N. 4,91 37
La un amestec format din 1,71 g (3,0 mmoli) din compusul obținut anterior în 15 ml etanol se adaugă 15 ml hidroxid de sodiu 1N și se încălzește la reflux timp de 2 h. Amestecul 39 se acidulează cu acid acetic și se încălzește la reflux din nou 1 h și se concentrează. La reziduu se adaugă 50 ml apă și amestecul se extrage cu 3 x 50 ml diclormetan. Extractele 41 combinate organice se usucă (MgSO4), se filtrează și se concentrează rezultândc/s-3-(fe/țbutoxicarbonilamino)-frans-4-[(carboxi)(metilcarbonilamino)metil]-frans-1-[tris (metiltio) metil] 43 ciclopentanol-racemic (1,2 g, 85%).
La un amestec format din 1,2 g (2,56 mmoli) de acid obținut anterior în 15 ml tetra- 45 hidrofuran la -5°C se adaugă 0,29 g (2,8 mmoli) trietilamină și 0,31 g (2,8 mmoli) clorformiat de etil și se agită 0,5 h. La acest amestec se adaugă apoi 0,38 g (5,2 mmoli) dietilamina și se agită 47 la 0°C timp de 1 h și la temperatura camerei timp de 3 h. Amestecul se diluează cu 100 ml
RO 121027 Β1 acetat de etil și 75 ml apă. Stratul organic se separă, se spală cu 100 ml apă și cu 100 ml saramură și se usucă (MgSOJ. După filtrare, filtratul se concentrează rezultând 1,1 g (82%) de material brutc/s-3-(ierf-butoxicarbonilamino)-frans-4-[(dietilaminocarbonil)(metilcarbonilamino) metil]-frans-1-[tris(metiltio)metil]ciclopentanol-racemic.
La un amestec format din 1,10 g (2,10 mmoli) de amidă brută în 51,0 ml amestec metanol (12) : apă (1) se adaugă 2,10 g (7,75 mmoli) clorură de mercur (II) și 0,69 g (3,18 mmoli) oxid de mercur (II) și se agită 2 h. Solidele sunt eliminate prin filtrare prin celit și spălate cu 100 ml diclormetan. La filtrat se adaugă 100 ml apă și se separă stratul organic. Stratul apos este apoi extras cu 2 x 80 ml diclormetan. Straturile organice combinate se usucă (MgSO4), se filtrează și filtratul se concentrează rezultând 0,9 g (100%) de sirop de material brut frans-3-(ferf-butoxicarbonilamino)-c/'s-4-[(dietilaminocarbonil)(metilcarbonilamino)metil]trans-1 -hidroxiciclopentan-carboxilat-racemic de metil.
La un amestec format din 0,9 g de ester brut obținut anterior în 50 ml diclormetan se agită cu 5,0 ml acid trifluoracetic, timp de 16 h. Amestecul de reacție se concentrează și se usucă in vacuo rezultând 0,93 g (100%) de material brut corespunzător frans-3-amino-c/s-4[(dietilaminocarbonil)(metilcarbonilamino)metil]-frans-1-hidroxiciclopentan-carboxilat-racemic de metil. Acesta se folosește în etapa următoare.
La un amestec format din 0,93 g (2,1 mmoli) din amina obținută anterior în 20 ml dimetilformamidă se adaugă 1,06 g (10,5 mmoli) trietilamină, 0,61 g (2,1 mmoli) Ν,Ν'-bis-ierfbutoxicarbonil-S-metilizotiouree și 0,57 g (2,1 mmoli) clorură de mercur (II) și amestecul se agită la temperatura camerei timp de 2 h. Amestecul se diluează cu 100 ml acetat de etil și se filtrează prin celit. Filtratul se spală cu 2 x 100 ml apă și 1 x 100 ml saramură. Stratul organic se usucă (MgSOJ, se filtrează și se concentrează rezultând un sirop, care se purifică printr-o coloană de 50 g silicagel folosind 5% metanol în acetat de etil rezultând 0,65 g (54%) trans-3{[(ferf-butoxicarbonilamino)(ferf-butoxicarbonilimino)metil]amino}-c/s-4-[(dietilaminocarbonil) (metilcarbonilamino)metil]-frans-1 -hidroxiciclopentan-carboxilat de metil racemic, ca o pulbere albă, p.t. >120°C.
Analiză:
Calculat pentru C26H45N5O9: C. 54,63; H. 7,93; N. 12,2 5
Găsit: C. 54,56; H. 7,97; N. 12,04.
Un amestec format din 0,88 g (0,66 mmoli) de ester obținut anterior în hidroxid de sodiu 0,1 N (13,0 ml, amestec de apă-1, tetrahidrofuran-1, etanol-1) se agită la temperatura camerei timp de 2 h. Acesta se neutralizează cu acid acetic după filtrare printr-un tampon de bumbac și se agită la temperatura de 16 h. Precipitatul obținut se colectează prin filtrare, se spală cu apă și se usucă in vacuo, rezultând 0,33 g (90%) acid frans-3-{[(fert-butoxicarbonilamino)(ferfbutoxicarbonilimino)metil]amino}-c/s-4-[(dietilaminocarbonil)(metilcarbonilamino)metil]-frans-1hidroxiciclopentancarboxilic-racemic, ca un solid alb, p.t. >235°C.
Analiză:
Calculat pentru C25H43N5O9: C. 53,85; H. 7,77; N. 12,56
Găsit: C. 53,74; H. 7,83; N. 12,56
La un amestec format din 0,9 g (0,16 mmoli) de acid frans-3-{[(ferf-butoxicarbonilamino)(fe/Ț-butoxicarbonilimino)metil]amino}-c/'s-4-[(dietilaminocarbonil)(metilcarboniiamino)metil-irans-1-hidroxiciclopentancarboxilic-racemic în 5,0 ml diclormetan se agită cu 0,5 ml acid trifluoracetic timp de 48 h. Apoi se concentrează și se usucă in vacuo rezultând 0,8 g (90%) din compusul numit, ca o pulbere maron, p.t. 99-103°C.
Analiză:
Calculat pentru C15H27N5O5-1,67C2HF3O2: C. 40,23; H. 5,27; N. 12,79
Găsit: C. 40,38; H. 5,28; N. 12,38
RO 121027 Β1
Exemplul 22. Acid trans-3-aminoimino-cis-4-[(di-n-propilaminocarbonil)(metilcarbonilamino)metil]-trans-1-hidroxi-ciclopentancarboxilic-racemic acid trifluoracetic (1:1) (izomer A la
C-6)
La un amestec format din 1,46 g (2,6 mmoli)c/s-3-(ferf-butoxicarbonilamino)-frans-4[bis(etoxicarbonil)-(metilcarbonilamino)metii]-frans-1-[tris(metiltio)metil]ciclopentanol-racemic de la exemplul 21 în 20 ml etanol și 10 ml apă se adaugă 10 ml (10 mmoli) hidroxid de sodiu 1N și se încălzește la reflux timp de 2 h. Amestecul se concentrează in vacuo și se acidulează cu 1,0 ml (17,5 mmoli) acid acetic glacial. La concentrat se adaugă 20 ml acetat de etil și se încălzește la reflux timp de 1 h. Straturile se separă și stratul apos se extrage cu 4 x 10 ml eter. Extractele organice combinate sunt spălate cu saramură, uscate (MgSO4), filtrate prin celit și concentrate in vacuo rezultândc/s-3-(ferf-butoxicarbonilamino)-frans-4-[(carboxi) (metilcarbonilamino)metil]-frans-1-[tris-(metil-tio)metil]ciclopentanol-racemic (0,98 g, 76%).
La un amestec agitat alcătuit din 0,97 g (2,0 mmoli) de acid obținut anterior în 25 ml tetrahidrofuran la 0°C se adaugă 2,1 ml (2,2 mmoli) clorformiat de etil și 0,35 ml (2,5 mmoli) trietilamină. După agitare timp de 20 min, amestecul de reacție se încălzește la temperatura camerei, se agită încă 30 min, și se filtrează prin celit. Filtratul se concentrează in vacuo rezultând 0,85 g (100%) de anhidridă brută amestecată.
La un amestec format din 0,84 g (1,56 mmoli) de anhidridă amestecată obținută anterior în 20 ml tetrahidrofuran la 0°C se adaugă 0,6 ml (4,4 mmoli) d/-n-propilamină. Amestecul de reacție se agită la 0°C timp de 30 min și la temperatura camerei timp de 3 h. Amestecul se diluează cu 10 ml apă și straturile se separă. Stratul apos se extrage cu 4 x 10 ml acetat de etil. Extractele organice se spală cu saramură, se usucă (MgSO4), se filtrează prin celit și se concentrează in vacuo rezultând 1,0 g de material brut. Prin purificare prin PLC radial (silicagel, 35-50% acetat de etil/hexan) se obțin 0,23 gc/'s-3-(ferf-butoxicarbonilamino)-frans-4[(d/-n-propilaminocarbonil)-(metilcarbonilamino)metil]-frans-1-[tris(metiltio)metil]ciclopentanolracemic (27%) (izomer A la C-6), ca un singur izomer.
La un amestec format din 0,17 g (0,31 mmoli) din amida obținută anterior în 16,5 ml tetrahidrofuran și 1,5 ml apă, la temperatura camerei, se adaugă 0,10 g (0,47 mmoli) oxid de mercur (II) și 0,31 g (1,2 mmoli) clorură mercurică. După agitare timp de 2 h, amestecul de reacție se filtrează printr-o umplutură de Florisil și celit. Filtratul se concentrează in vacuo rezultând 0,26 g de material brut. Prin purificare prin PLC radial (silicagel, 50-75% acetat de etil/hexan) se obțin 0,14 g (96%) /rans-3-(tert-butoxicarbonilamino)-c/'s-4-[(d/-n-propilaminocarbonil)(metilcarbonilamino)-metil]-irans-1-hidroxicicloperitan-carboxilat-racemic de metil.
La un amestec format din 0,13 g (0,29 mmoli) de ester obținut anterior în 3,5 ml tetrahidrofuran și 2,5 ml apă la temperatura camerei se adaugă 0,6 ml (0,6 mmoli) hidroxid de sodiu 1N. Amestecul de reacție este agitat timp de 1 h și concentrat in vacuo. Concentratul se acidulează cu acid acetic glacial până la pH 5-4 și se extrage cu 5 x 10 ml acetat de etil. Extractele organice combinate sunt spălate cu saramură, uscate (MgSO4), filtrate prin celit și concentrate in vacuo rezultând 0,13g (100%)acid frans-3-(terf-butoxicarbonilamino)-c/s-3-[(d/n-propilaminocarbonil)(metilcarbonilamino)metil]-t-1-hidroxiciclopentancarboxilic-racemic.
RO 121027 Β1
Un amestec format din 0,13 g (0,29 mmoli) de acid brut obținut anterior în 10 ml diclormetan cu 0,45 ml (5.8 mmol) acid trifluoracetic se agită peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacție se concentrează in vacuo rezultând 0,16 g de ulei dens care este triturat cu eter obținându-se 0,083 g (63%) din compusul numit, ca un solid gălbui, p.t. 168-170’C.
Analiză:
Calculat pentru C16H29N3O5-C2HF3O2: C. 47,26; H. 6,61; N. 9,19
Găsit: C. 47,47; H. 6,83; N. 9,33
Exemplul 23. Acid trans-3-{[(Amino)(imino)metillamino}-cis-4-[(di-n-propilaminocarbonil) (metilcarbonilamino)-metil]-trans-1-hidroxicidopentancarboxilic-racemic acid trifluoracetic (4:5)
H2N
NH .1.25CF3CO2H
La un amestec format din 1,46 g, (2,6 mmoli)c/s-3-(fert-butoxicarbonilamino)-frans-4[bis(etoxicarbonil)(metilcarbonilamino)metil]-frans-1-[tris(metiltio)metillciclopentanol-racemic de la exemplul 21 în 20 ml etanol și 10 ml apă se adaugă 10 ml (10 mmoli) hidroxid de sodiu 1N și se încălzește la reflux timp de 2 h. Amestecul se concentrează in vacuo și se acidulează cu 1,0 ml (17,5 mmoli) acid acetic glacial. La concentrat se adaugă 20 ml acetat de etil și se încălzește la reflux timp de 1 h. Straturile se separă și stratul apos se extrage cu 4 x 10 ml eter. Extractele organice combinate sunt spălate cu saramură, uscate (MgSO4), se filtrează prin celit și sunt concentrate in vacuo rezultândc/s-3-(fert-butoxicarbonilamino)-frans-4-[(carboxi) (metilcarbonilamino)metil]-frans-1-[tris-(metiltio)metil]ciclopentanol-racemic (0,98 g, 76%).
La un amestec agitat format din 0,97 g (2,0 mmoli) din solidul obținut anterior în 25 ml tetrahidrofuran la 0°C se adaugă 0,21 ml (2,2 mmoli) clorformiat de etil și 0,35 ml (2,5 mmoli) trietilamină . După agitare timp de 20 min, amestecul de reacție se încălzește la temperatura camerei, se agită încă 30 min, și se filtrează prin celit. Filtratul se concentrează in vacuo rezultând 0,85 g (100%) de anhidridă brută amestecată.
La un amestec format din 0,84 g (1,56 mmoli) de anhidridă amestecată obținută anterior în 20 ml tetrahidrofuran la 0’C se adaugă 0,6 ml (4,4 mmoli) d/'-n-propilamină. Amestecul de reacție se agită timp de 30 min la 0°C și timp de 3 h la temperatura camerei. Amestecul se diluează cu 10 ml apă și straturile se separă. Stratul apos se extrage cu 4 x 10 ml acetat de etil. Extractele organice se spală cu saramură, se usucă (MgSO4), se filtrează prin celit și se concentrează in vacuo rezultând 1,0 g de material brut. Prin purificare prin PLC radial (silicagel, 35-50% acetat de etil/hexan) se obțin 0,58 g (68%) de c/s-3-(terf-butoxicarbonilamino)-frans-3-[(d/-n-propilaminocarbonil)-(metilcarbonilamino)]-frans-1-[tris(metiltio) metil] ciclopentanol-racemic.
RO 121027 Β1
La un amestec format din 0,34 g (0,63 mmoli) din amida obținută anterior în 16,5 ml 1 metanol și 1,5 ml apă se adaugă 0,210 g (0,97 mmoli) oxid de mercur și 0,64 g (2,4 mmoli) clorură mercurică, la temperatura camerei. După agitare timp de 2 h, amestecul de reacție se 3 filtrează printr-o umplutură de Florisil și celit. Filtratul se concentrează in vacuo rezultând 0,44 g de material brut. Prin purificare prin PLC radial (silicagel, 50% acetat de etil/hexan) se obțin 5 0,27 g (94%) frans-3-(ferf-butoxicarbonilamino)-c/s-4-[(d/'-n-propilaminocarbonil) (metilcarbonilamino)-metil]-frans-1-hidroxiciclopentan-carboxilat-racemic de metil. 7
Un amestec format din 0,15 g (0,32 mmoli) din esterul obținut anterior în 10 ml diclormetan cu 0,5 ml (6,6 mmoli) acid trifluoracetic se agită la temperatura camerei peste 9 noapte. Amestecul de reacție este concentrat in vacuo rezultând 0,16 g frans-3-amino-c/'s-4[(d/-n-propilaminocarbonil)(metilcarbonilamino)metil]-frans-1 -hidroxiciclopentan-carboxilat de 11 metil racemic, ca un ulei dens.
La un amestec format din 0,16 g (0,33 mmoli) din amina obținută anterior în 3 ml 13 dimetilformamidă se adaugă 0,11 g (0,37 mmoli) Ν,Ν'-bis-ferf-butoxicarbonil-S-metilizotiouree,
0,3 ml (2,2 mmoli) trietilamină și 0,10 g (0,37 mmoli) clorură mercurică. Amestecul de reacție 15 se agită la temperatura camerei timp de 3 h. La acest amestec se adaugă 5 ml apă și straturile se separă. Stratul organic se spală cu saramură, se usucă (MgSOJ, se filtrează prin celit și se 17 concentrează in vacuo rezultând 0,22 g solid galben. Prin purificare prin PLC radială (silicagel,
50-75% acetat de etil/hexan) se obțin 0,13 g (67%) frans-3{[(te/f-butoxicarbonilamino)(fert- 19 butoxicarbonilimino)metil]amino}-c/s-4-[(d/'-n-propilaminocarbonil)(metilcarbonilamino)-metil]trans-1-hidroxiciclopentan-carboxilat- de metil racemic. 21
La un amestec care conține 0,13 g (0,22 mmoli) de compus obținut anterior în 4 ml tetrahidrofuran și 2 ml apă la temperatura camerei se adaugă 0,5 ml (0,5 mmoli) hidroxid de 23 sodiu 1N. Amestecul de reacție se agită timp de 2 h și se concentrează in vacuo. Concentratul se acidulează până la pH 5-4 cu acid acetic glacial și se extrage cu 5 x 10 ml acetat de etil. 25 Extractele organice combinate se spală cu saramură, se usucă (MgSO4), se filtrează prin celit și se concentrează in vacuo rezultând 0,33 g (100%) acid frans-3{[(terf-butoxicarbonilamino) 27 (fert-butoxicarbonilimino)metil]amino}-c/s-4-[(d/-n-propilaminocarbonil)(metilcarbonilamino)metil]-frans-1-hidroxiciclopentancarboxilic-racemic brut. 29
Un amestec format din 0,13 g (0,22 mmoli) de acid obținut anterior și 0,5 ml (6.6 mmoli) acid trifluoracetic în 10 ml diclormetan se agită peste noapte la temperatura camerei. 31 Amestecul de reacție se concentrează in vacuo rezultând 0,2 g de material brut. Prin triturare cu eter se obțin 0,08 g (74%) din compusul numit, ca un solid gălbui, p.t. 153-155’C. 33
Analiză:
Calculat pentru C17H31N5O5-1,25C2HF3O2: C. 44,36; H. 6,16; IM. 13,26 35
Găsit: C. 44,34; H. 6,17; N. 13,19
Exemplul 24. Acidcis-3-{[(Amino)(imino)metil]amino}-trans-4-[(di-n-propilaminocarbonil) 37 (metilcarbonilamino)-metil]-trans-1 -hidroxiciclopentancarboxilic-racemic acid trifluoracetic (1:1) (izomerA la C-6) 39
O
N(CH2CH2CHj)2
RO 121027 Β1
La un amestec format din 2,55 g (4,0 mmoli) frans-3-{[(terf-butoxicarbonilamino)(t erțbut oxicarbonilimino) metil]-amino}-c/s-4-[(etoxicarbonil)(metilcarbonilamino)metil]-frans-1 [tris(metiltio)metil]ciclopentanol-racemic (izomer A la C-6), de la exemplul 16, în 20 ml tetrahidrofuran și 10 ml etanol se adaugă 7,0 ml (7,0 mmoli) hidroxid de sodiu 1N și se agită la temperatura camerei, timp de 4 h. După neutralizare cu acid acetic, amestecul se concentrează. La reziduu se adaugă 50 ml apă și se agită timp de 4 h. Precipitatul alb obținut se colectează prin filtrare, se spală cu apă și se usucă in vacuo la 60°C, timp de 24 h, rezultând 2,1 g (86%) frans-3{[(ferf-butoxicarbonilamino)(ferf-butoxicarbonilirnino)metil]amino}-c/'s-4[(carboxi) (metilcarbonilamino)-metil]-frans-1 -[tris(metiltio) metilj-ciclopentanol-racemic (amestec de izomeri), ca un solid alb, p.t. 228-230°C.
Analiză:
Calculat pentru C24H42N4O8S3H2O: C. 45,84; H. 7,05; N. 8,91
Găsit: C. 45,31; H. 6,64; N. 9,05
La un amestec format din 0,61 g (1 mmol) de acid obținut anterior în 5 ml tetrahidrofuran la -5’C se adaugă 0,1 g (1 mmol) trietilamină și 0,11 g (1 mmol) clorformiat de etil și se agită 0,5 h. La acest amestec se adaugă apoi 0,1 g (1 mmol) d/-n-propilamină, amestecul se agită la O’C timp de 1 h și la temperatura camerei timp de 1 h. Amestecul se diluează cu 40 ml acetat de etil și 40 ml apă. Stratul organic este separat, spălat cu 50 ml apă și 50 ml saramură și uscat (MgSO4). După filtrare filtratul se concentrează și reziduul se trece printr-o coloană cu 25 g silicagel folosind acetat de etil/hexan (1:1) ca eluant, rezultând 0,37 g (53%) trans-3-{[(terțbutoxicarbonilamino)(terf-butoxicarbonilimino)metil]amino}-c/s-4-[(d/-n-propilaminocarbonil)(metilcarbonilamino)-metil]-irans-1-[tris(metiltio)metil]ciclopentanol-racemic (izomer A la C-6), ca un solid alb, p.t. 88-90’C.
Analiză:
Calculat pentru C30H55N5O7S3: C. 51,92; H. 7,99; N. 10,09
Găsit: C. 52,15; H. 8,04; N. 9,95
La un amestec format din 0,6 g (0,9 mmoli) de amidă obținută anterior în 22,0 ml amestec metanol (12): apă (1) se adaugă 0,91 g (3,35 mmoli) clorură de mercur (II) și 0,3 g (1,40 mmoli) oxid de mercur (II) și se agită timp de 0,5 h. Solidele se elimină prin filtrare prin celit și se spală cu 50 ml diclormetan. La filtrat se adaugă 50 ml apă și se separă un strat organic. Stratul apos se extrage cu 2 x 40 ml diclormetan. Straturile organice combinate sunt uscate (MgSO4), filtrate și filtratul este concentrat rezultând un sirop care se purifică prin trecere printr-o coloană de 50 g silicagel, folosind ca eluant acetat de etil și se obțin 0,07 g (13%)c/s-3-{[(ie/j-butoxicarbonilamino)(te/j-butoxicarbonilimino)-metil]arnino}-/rans-4-[(rf/-/7propilamino-carbonil)(metilcarbonilamino)metil]-irans-1-hidroxiciclopentan-carboxilatdemetil racemic (izomer A la C-6), ca un solid alb, p.t. 128-130°C.
Analiză:
Calculat pentru C28H49N5O9: C. 56,08; H. 8,23; N. 11,68
Găsit: C. 56,20; H. 8,10; N. 11,84
Un amestec format din 0,13 g (0,22 mmoli) din esterul obținut anterior în 2,0 ml tetrahidrofuran și 1,0 ml etanol se agită cu 0,5 ml (0,5 mmoli) hidroxid de sodiu 1N timp de 1 h. Se neutralizează cu acid acetic și precipitatul obținut se colectează prin filtrare, se spală cu apă și se usucă in vacuo rezultând 0,08 g (67%) acidc/s-3-{[(/erf-butoxicarbonilamino)(terfbutoxicarbonilimino)metil]amino}-irar7s-4-[(d/'-n-propilamino-carbonil)(metilcarbonilamino)-metil]frans-1-hidroxiciclopentancarboxilic-racemic (izomerA la C-6), ca un solid alb, p.t. 225-230°C. Analiză:
Calculat pentru C27H47N5O5O,5H2O: C. 54,53; H. 8,13; N. 11,78
Găsit: C. 54,25; H. 7,90; N. 11,48
RO 121027 Β1
Un amestec format din 0,66 g (0,10 mmoli) de acid obținut anteriorîn 4,0 ml diclormetan 1 se agită cu 1,0 ml acid trifluoracetic, timp de 16 h. Apoi se concentrează și se usucă in vacuo rezultând 0,04 g (80%) din compusul numit ca un solid alb, p.t. 128-130°C. 3
Analiză:
Calculat pentru C17H31N5O5-C2HF3O2: C. 45,69; H. 6,46; N. 14,02 5
Găsit: C. 46,37; H. 6,69; N. 14,13
Exemplul 25. Acidcis-3-{[Amino)(imino)metil]amino}-trans-4-[(di-n-propilaminocarbonil) 7 (metilcarbonilamino)-metil]-trans-1-hidroxiciclopentancarboxilic-racemic acid trifluoracetic (1:1) (izomer B la C-6) 9 °%^N(CH2CHlCH3)2 aCOCMN-CH ΐ>·
PH
CO2H
NH <F,COjH
La un amestec care conține 0,51 g (0,73 mmoli) de frans-3-{[(terf-butoxicarbonilamino)(terf-butoxÎcarbonilimino)metil]amino}-c/s-4-[(d/-n-propilamino-carbonil) (metilcarbonil- 23 amino)-metil]-fra/7s-1 -[tris(metiltio)metil]-ciclopentanol-racemic (izomer B la C-6), care s-a izolat ca un produs secundar la prepararea izomerului Aîn exemplul 24, în 18,0 ml amestec metanol 25 (12): apă (1), se adaugă 0,75 g (2,75 mmoli) clorură de mercur (II) și 0,24 g (1,12 mmoli) oxid de mercur (II) și se agită timp de 2 h. Solidele sunt eliminate prin filtrare prin celit și sunt spălate 27 cu 50 ml diclormetan. La filtrat se adaugă 50 ml apă și se separă un strat organic. Stratul apos este în continuare extras cu 2 x 40 ml diclormetan. Straturile organice combinate se usucă 29 (MgSO4), se filtrează și filtratul se concentrează rezultând un solid alb, care se recristalizează din eter/hexan rezultând 0,35 g (80%) de c/s-3-{[(fe/ț-butoxicarbonilamino)(ferf-butoxicarbonil- 31 imino)metil]amino}-irans-4-[(d/-n-propilamino-carbonil)-(metilcarbonilamino)metil]-frans-1hidroxiciclopentan-carboxilat de metil racemic(izomer B la C-6), ca un solid alb, p.t. 170-172°C. 33
Analiză:
Calculat pentru C28H49N5O9: C. 56,08; H. 8,23; N. 11,68 35
Găsit: C. 55,96; H. 8,29; N. 11,70
Un amestec format din 0,25 g (0,42 mmoli) din esterul obținut anterior în 3,0 ml 37 tetrahidrofuran și 1,3 ml etanol se agită cu 1,0 ml (1,0 mmol) hidroxid de sodiu 1N timp de 2 h.
Solventul se evaporă și reziduul se dizolvă în 1 ml apă și se neutralizează cu acid acetic. 39
Precipitatul obținut se colectează prin filtrare, se spală cu apă și se usucă in vacuo rezultând
0,20 g (79%) de acid corespunzător. 41
Un amestec format din 0,15 g (0,2 6 mmoli) din acidul obținut anterior în 10 ml diclormetan se agită cu 1,2 ml acid trifluoracetic timp de 16 h. Apoi se concentrează și se 43 usucă in vacuo rezultând 0,11 g (85%) din compusul numit, ca un solid alb, p.t. 202-205°C.
Analiză: 45
Calculat pentru C17H31N5O5-C2HF3O2: C. 45,69; H. 6,46; N. 14,02
Găsit: C. 45,84; H. 6,51; N. 13,82
RO 121027 Β1
Exemplul 26. Acid 3j3-{[(Amino)(imino)metil]amino}-4a-[(dietilaminocarbonil) (metilcarbonilamino)metil]-ciclopentancarboxilic (izomerA ia C-6) ,CON(C2Hsh
H3COCHN
COOH
HN
La un amestec care conține 0,56 g (1 mmol) de 2-{3p-{[(terf-butoxicarbonilamino)(ferfbutoxicarbonilimino)metil]amino}-4a-[(carboxi)(metil-carbonilamino)metil]-1-ciclopentiliden}-1,3ditian de la exemplul 20 în 8 ml tetrahidrofuran, la 0°C, se adaugă 0,11 g (1,1 mmoli) trietilamină și 0,1 g (1,1 mmoli) clorformiat de metil și se agită 0,5 h. La acest amestec se adaugă apoi 0,11 g (1,5 mmoli) dietilamină și se agită la 0°C, timp de 1 h și la temperatura camerei, timp de 1 h. Amestecul se diluează cu 40 ml acetat de etil și 40 ml apă. Stratul organic se separă, se spală cu 50 ml apă și 50 ml saramură, și se usucă (MgSO4). După filtrare, filtratul se concentrează și reziduul se trece printr-o coloană de 50 g silicagel folosind ca eluant acetat de etil/hexan (1:1), rezultând 0,21 g (34%) de compus dorit, 2-{3β-{[(ίβ/ίbutoxicarbonilamino)(fe/Ț-butoxicarbonilimino)metil]amino}-4a-[(dietilaminocarbonil)(metilcarbonilamino)metil]-1-ciclopentiliden}-1,3-ditian, ca un solid alb.
Un amestec care conține 0,1 g (0,016 mmoli) de amidă obținută anterior în HCI 0,5 N în 5,0 ml (2,5 mmoli) metanol se agită timp de 24 h, la temperatura camerei și timp de 2 h, la 45’C. La amestec se adaugă 0,2 ml (1,2 mmoli) HCI 6,0N și se încălzește la 45°C, timp de încă 2 h. Amestecul de reacție se concentrează apoi și reziduul se agită cu 5,0 ml (0,5 mmoli) hidroxid de sodiu 0,1 N, timp de 1 h, se concentrează și se agită din nou cu 1,0 ml (1,0 mmol) hidroxid de sodiu 1 N, timp de 0,5 h. Apoi, se filtrează printr-un tampon de bumbac și se neutralizează cu acid clorhidric diluat, rezultând compusul numit, amestecat cu clorură de sodiu, MS(ES+) 342,3 (M+1, 100%).
Exemplul 27. Acid 3/3-{[(Amino)(imino)metif]amino}-4ar-[(di-n-propi/aminocarbonii) (metilcarbonilamino)-metil]-ciclopentancarboxilic (izomerA la C-6)
La un amestec care conține 0,56 g (1 mmol) de 2-{3p-{[(ierf-butoxicarbonilamino)(terțbutoxicarbonilimino)metil]-amino}-4a-[(carboxi)(metil-carbonilamino)metil]-1-ciclopentiliden}1,3-ditian de la exemplul 20 în 8 ml tetrahidrofuran, la 0°C, se adaugă 0,11 g (1,1 mmoli) trietilamină și clorformiat de metil (0,1 g, 1,1 mmoli) și se agită 0,5 h. La acest amestec se adaugă, apoi, 0,15 g (1,5 mmoli) cf/'-n-propilamină și se agită la 0°C, timp de 1 h și la temperatura camerei, timp de 1 h. Amestecul se diluează cu 40 ml acetat de etil și 40 ml apă.
RO 121027 Β1
Stratul organic se separă, se spală cu 50 ml apă și 50 ml saramură și se usucă (MgSO4). După filtrare, filtratul se concentrează și reziduul se trece printr-o coloană de 50 g silicagel folosind ca eluant acetat de etil/hexan (1:1), rezultând 0,22 g (34%) 2-{3β-{[(ίθ/?_ butoxicarbonilamino)(fert-butoxicarbonilimino)metil]amino}-4a-[(d/-/7-propilaminocarbonil)(metilcarbonilamino)metil]-1-ciclopentiliden}-1,3-ditian (izomer A), ca un solid alb, p.t. 125126°C.
Analiză:
Calculat pentru C30H51N5O6S2: C. 56,14; H. 8,01; N. 10,91.
Găsit: C. 56,72; H. 8,05; N. 10,76.
Un amestec care conține 0,11 g (0,016 mmoli) de compus obținut anterior în 5,0 ml (2,5 mmoli) HCI 0,5 N în metanol se agită timp de 24 h, la temperatura camerei și 2 h, la 45°C. La amestec, se adaugă apoi 0,2 ml (1,2 mmoli) acid clorhidric 6,0 N și se încălzește la 45°C, încă 2 h. Apoi, amestecul de reacție se concentrează și reziduul se agită cu 5,0 ml (0,5 mmoli) hidroxid de sodiu 0,1 N, timp de 1 h, se concentrează și se agită în continuare cu 1,0 ml (1,0 mmol) hidroxid de sodiu 1N, timp de 0,5 h. Se filtrează apoi printr-un tampon de bumbac, se neutralizează cu acid clorhidric diluat și se concentrează, rezultând compusul numit amestecat cu clorură de sodiu, MS (ES+) 370,4 (M+1,100%).
Exemplul 28. Acid 3fi{[(Amino)(imino)metil]amino}-4a-[(metilcarbonilamino)(3-pentilaminocarbonil)metil]-ciclopentancarboxilic (izomer A la C-6)
La un amestec 0,56 g (1 mmol) de 2-^-{[(ferf-butoxicarbonilamino)(ferf-butoxicarbonilimino)-metil]amino}-4a-[(carboxi)(metilcarbonilamino) metil]-1-ciclopentilin}-1,3-ditian (izomer A) de la exemplul 20 în 8 ml tetrahidrofuran, la O’C, se adaugă 0,11 g (1,1 mmoli) trietilamină și 0,1 g (1,1 mmoli) clorformiat de metil și se agită 0,5 h. La acest amestec, se adaugă apoi 0,2 g (2,3 mmoli) 3-pentilamină și se agită la O’C, timp de 1 h și la temperatura camerei, timp de 1 h. Amestecul se diluează cu 40 ml acetat de etil și 40 ml apă . Stratul organic se separă, se spală cu 50 ml apă și 50 ml saramură și se usucă (MgSO4). După filtrare, filtratul se concentrează și reziduul se trece printr-o coloană de 50 g silicagel folosind ca eluant acetat de etil/hexan (1:1), rezultând 0,28 g (45%) de 2-^-{[(fert-butoxicarbonilamino)(ferf-butoxicarbonilimino)-metil]amino}-4a-[(metilcarbonilamino)(3-pentilaminocarbonil)metil]-1ciclopentiliden}-1,3-ditian (izomer A la C-6), ca un solid alb, p.t. >230°C.
Analiză:
Calculat pentru C29H49N5O6S2: C. 55,48; H. 7,86;
Găsit: C. 55,96; H. 7,92;
Un amestec format din 0,1 g (0,016 mmoli) de compus obținut anterior în 5,0 ml (2,5 mmoli) HCI 0,5 N în metanol se agită timp de 24 h, la temperatura camerei și timp de 2 h, la 45’C. La amestec se adaugă apoi 0,2 ml (1,2 mmoli) acid clorhidric 6,0 N și se încălzește la 45’C, încă 2 h. Amestecul de reacție este apoi concentrat și reziduul se agită cu 5,0 ml (0,5 mmoli) hidroxid de sodiu 0,1 N, timp de 1 h, se concentrează și se agită din nou cu 1,0 ml (1,0 mmol) hidroxid de sodiu 1N, timp de 0,5 h. Se filtrează apoi printr-un tampon de bumbac, se neutralizează cu acid clorhidric diluat, rezultând compusul numit, amestecat cu clorură
N. 11,15. N. 10,99.
RO 121027 Β1 de sodiu, MS (ES+) 356,5 (M+1, 100%).
Exemplul 29. Acid 3[fi-{[(Amino)(imino)metil]amino}-4a-[(metilcarbonilamino)(3-pentilaminocarbonil)-metil]ciclopentancarboxilic (izomer B la C-6)
La un amestec care conține 0,56 g (1 mmol) de 2-{33-{[(ferf-butoxicarbonilamino)(terfbutoxicarbonilimino)metil]-amino}-4a-[(carboxi)(metilcarbonilamino)metil]-1-ciclopentiliden}-1,3ditian (izomer A) de la exemplul 20 în 8 ml tetrahidrofuran, la 0°C, se adaugă 0,11 g (1,1 mmoli) trietilamină și 0,1 g (1,1 mmoli) clorformiat de metil și se agită timp de 0,5 h. La acest amestec, se adaugă apoi 0,2 g (2,3 mmoli) 3-pentilamină și se agită la 0°C, timp de 1 h, și la temperatura camerei, timp de 1 h. Amestecul se diluează cu 40 ml acetat de etil și 40 ml apă. Stratul organic se separă, se spală cu 50 ml apă și 50 ml saramură și se usucă (MgSO4). După filtrare, filtratul se concentrează și reziduul se trece printr-o coloană de 50 g silicagel, folosind ca eluant acetat de etil/hexan (1:1), rezultând 0,06 g (10%) de 2-{3β-{[(ίθ//butoxicarbonilamino)(tert-butoxicarbonilimino)metil]amino}-4a-[(metilcarbonilamino)(3-pentilaminocarbonil)metil]-1 -ciclopentiliden}-1,3-ditian, (izomer B la C-6), ca un solid alb, p.t. >200°C. Analiză:
Calculat pentru C29H49N5OsS2: C. 55,48; H. 7,86; N. 11,15.
Găsit: C. 55,21; H. 7,72; N. 11,06.
Un amestec format din 0,035 g (0,005 mmoli) de compus obținut anterior (izomer B) în 3,0 ml (1,5 mmoli) HCI 0,5 N în metanol se agită timp de 24 h, la temperatura camerei și 2 h, la 45°C. La amestec se adaugă apoi 0,2 ml (1,2 mmoli) acid clorhidric 6,0 N și se încălzește la 45’C, încă 2 h. Apoi, amestecul de reacție se concentrează și se agită cu 0,4 ml (0,4 mmoli) hidroxid de sodiu 1N, timp de 4 h. Se filtrează, apoi printr-un tampon de bumbac, se neutralizează cu acid clorhidric diluat, rezultând compusul numit, amestecat cu clorură de sodiu, MS (ES+) 356,4 (M+1,100%).
Exemplul 30. Acid 3fi-{[(Amino)(imino)metil]amino}-4a-[(dietilaminocarbonil) (metilcarbonilamino) metiljciclopentancarboxilic (izomerA la C-6, izomerA la C-1)
H2N—
RO 121027 Β1
La un amestec care conține 10 g (24,0 mmoli) de 2-{3p-(ferî-butoxicarbonilamino)-4a- 1 [(carboxi)(metil-carbonilamino)metil]ciclopentiliden}-1,3-ditian (de la exemplul 10) în 150 ml tetrahidrofuran se adaugă 3,03 g (30,0 mmoli) trietilamină și 2,84 g (30,0 mmoli) clorformiat de 3 metil și se agită la temperatura camerei, timp de 1 h. La acest amestec se adaugă apoi 4,4 g (60,0 mmoli) dietilamină și amestecul se agită timp de 16 h. Amestecul se diluează cu 200 ml 5 acetat de etil și 200 ml apă. Stratul organic se separă, se usucă (MgSO4), se filtrează și se concentrează, rezultând 9,1 g (81 %)de amestec de izomeri ca reziduu. Acest reziduu se recristali- 7 zează cu acetat de etil, rezultând 1,9 g 2-{3P-{[(fert-butoxicarbonilamino)-4a-[(dietilcarbonilamino)(metilaminocarbonil)metil]ciclopentilidin}-1,3-ditian (izomer B la C-6). 9
La 1,88 g (4,0 mmoli) de solid obținut anterior se adaugă în 100 ml HCI 0,5 N în metanol și se agită timp de 16 h, la 50 °C. Apoi, amestecul se neutralizează cu hidroxid de 11 sodiu în metanol și se agită timp de 0,5 h, la temperatura camerei. Amestecul se concentrează și reziduul se trece printr-o coloană de 100 g silicagel, folosind ca eluant un amestec de cloro- 13 form(90):metanol(9):hidroxid de amoniu(1), rezultând 0,6 g (50%) 3P-amino-4a-[(dietilaminocarbonil)(metilcarbonilamino)metil]ciclopentancarboxilatde metil, (izomer B la C-6), ca un solid 15 alb, p.t. 95°C.
Analiză: 17
Calculat pentru C15H27N3O4: C. 57,49; H. 8,68; N. 13,41.
Găsit: C. 57,38; H. 8,63; N. 13,33. 19
La un amestec format din 0,7 g (2,23 mmoli) de amină obținută anterior în 13 ml dimetilformamidă se adaugă 0,81 g (8,01 mmoli)trietilamină,714mg(2,46mmoli)S-metil-N,N'- 21 b/'s-fert-butoxicarbonilizotiouree și 665 mg (2,46 mmoli) clorură mercurică și amestecul se agită la temperatura camerei, timp de 16 h. Amestecul de reacție se diluează cu 100 ml acetat de 23 etil, se filtrează prin celit și filtratul se spală cu 2 x 100 ml apă și 1 x 100 ml saramură. Stratul organic se usucă (MgSO4), se filtrează și filtratul se concentrează. Reziduul se trece printr-o 25 coloană cu 100 g silicagel, folosind ca eluant acetat de etil. Fracțiile dorite se combină și se concentrează, rezultând 0,7 g (56%) amestec de izomeri. Amestecul se recristalizează de trei 27 ori din eter-hexan, rezultând 0,16 g (13%) frans-3P-{[(ferf-butoxicarbonilamino)(ferf-butiloxicarbonilimino)metil]amino}-c/s-4-[(dietilaminocarbonil)(metilcarbonilamino)metil]-ciclopentan- 29 carboxilat de metil racemic(izomer A la C-6 și C-1), ca un solid alb, p.t. 140’C.
Analiză: 31
Calculat pentru C26H45N5O8: C. 56,20; H. 8,16; N. 12,60.
Găsit: C. 55,50; H. 8,16; N. 12,48. 33
Un amestec format din 0,14 g (0,25 mmoli) din esterul obținut anterior în 5 ml tetrahidrofuran se agită cu 1,5 ml hidroxid de sodiu 1N, la temperatura camerei, timp de 4 h. 35 Amestecul se concentrează, reziduul se dizolvă în 2 ml apă, se filtrează printr-un tampon de bumbac și filtratul se acidulează cu acid acetic. Precipitatul obținut se colectează prin filtrare, 37 se spală cu apă și se usucă, rezultând 0,11 g (81%) acid corespunzător.
Un amestec format din 0,08 g (0,15 mmoli) de acid obținut anterior în 5 ml diclormetan 39 se agită cu 1,0 ml acid trifluoracetic, timp de 16 h, la temperatura camerei. Amestecul de reacție se concentrează și reziduul se spală cu 2 x 20 ml eter. Reziduul se dizolvă în metanol 41 și se adaugă eter. Amestecul este lăsat la frigider, timp de 24 h. Solventul se decantează și reziduul se spală de două ori cu eter și se usucă, rezultând 0,06 g sare de acid trifluoracetic 43 a compusului numit, ca o pulbere albă, p.t. >110°C.
Analiză: 45
Calculat pentru C15H27N5O4-CF3COOH: C. 44,83; H. 6,20; N. 15,38
Găsit: C. 44,71; H. 6,37; N. 14,77 47
RO 121027 Β1
Exemplul 31. Acid 3fi-{[(Amino)(imino)metil]amino}-4a-{[(etil)(propil)aminocarbonil (metilcarbonilamino)metil]ciclopentancarboxilic (izomerA la C-6)
NH
La un amestec format din 0,5 g (0,9 mmoli) de 2-{38-{[(ferf-butoxicarbonilamino) (terțbutoxicarbonil-imino)metil]amino}-4a-[(carboxi)(metil-carbonilamino)metil]-1ciclopentiliden)-1,3-ditian (de la exemplul 7) în 15 ml tetrahidrofuran se adaugă 0,12 g (1,15 mmoli) trietilamină și 0,11 g (1,15 mmoli) clorformiat de metil și se agită la temperatura camerei, timp de 1 h. La acest amestec se adaugă 0,32 g (3,6 mmoli) etilpropilamina și amestecul se agită timp de 3 h, la temperatura camerei. Amestecul de reacție se diluează cu 70 ml acetat de etil și se spală cu 75 ml apă și 75 ml saramură. Stratul organic se separă, se usucă (MgSO4), se filtrează și se concentrează. Reziduul se trece printr-o coloană de 50 g silicagel, folosind ca eluant un amestec de acetat de etikhexan (1:1) rezultând 0,17 (30%) g 2{3P-{[(te/t-butoxicarbonilamino)(fert-butoxicarbonilimino)metil]amino}-4a-[(etilpropilaminocarbonil) (metilcarbonilamino)metil]-1-ciclopentiliden}-1,3-ditian, (izomerA la C-6) ca un solid, alb, m.p. 115-116°C.
Analiză:
Calculat pentru C29H49N5O6: C. 55,48; H. 7,87; N. 11,15.
Găsit: C. 55,60; H. 7,84; N. 11,23.
O probă de 0,24 g (43%) izomer B la C-6 a fost, de asemenea, izolată ca un solid alb, p.t. 122-123”C.
Analiză:
Calculat pentru C29H49N5O6: C. 55,48; H. 7,87; N. 11,15.
Găsit: C. 55,57; H. 7,89; N. 11,21.
La un amestec format din 0,14 g (0,226 mmoli) de izomer A obținut anterior și 6.0 ml acid clorhidric în metanol 0,75 N se agită timp de 24 h, la temperatura camerei. Amestecul este apoi neutralizat cu hidroxid de sodiu 1N, se adaugă suplimentar 2 picături de hidroxid de sodiu
N și amestecul se agită timp de 2 h. După neutralizare cu acid clorhidric 1 N, amestecul se concentrează, sărurile sunt eliminate prin filtrare și filtratul se concentrează. Reziduul se trece printr-o coloană de 20 g silicagel, folosind ca eluant acetat de etikhexan (3:1), rezultând 0,05 g (39%) 3p-{[(terf-butoxicarbonilamino)(ferf-butoxicarbonilimino) metil]amino}-4a-[(etilpropilaminocarbonil)(metilcarboniamino)metil]-1-ciclopentancarboxilat de metil (izomerA la C-6).
Un amestec format din 0,04 g (0,07 mmoli) din esterul obținut anterior și 0,5 ml hidroxid de sodiu 1N se agită la temperatura camerei, timp de 2 h. Amestecul de reacție se diluează cu ml apă și se filtrează printr-un tampon de bumbac. Filtratul se neutralizează cu acid acetic. Precipitatul care se formează este colectat prin filtrare, spălat cu apă și uscat, rezultând 0,03 g (77%) de acid 38-{[(ferf-butoxicarbonilamino)(ferf-butoxicarbonilimino)metil]amino}-4a-[(etilpropilaminocarbonil)(metilcarbonilamino)-metil]ciclopentancarboxilic (izomer A la C-6).
RO 121027 Β1
Un amestec format din 0,012 g (0,02 mmoli) din acidul obținut anterior în 2 ml diclormetan se agită cu 0,2 ml acid trifluoracetic, timp de 24 h, la temperatura camerei. Amestecul de reacție se concentrează și se evaporă de două ori cu diclormetan, rezultând compusul numit, ca un reziduu [MS (ES+): 356,4].
Exemplul 32. Acid 3f-{[(Amino)(imino)metil]amino}-4a-{[(etil)(propil) aminocarbonil] (metil-carbonilamino)metil]ciclopentancarboxilic (izomer B la C-6)
La un amestec care conține 0,18 g (0,288 mmoli) de 2-{3P-{[(te/ț-butoxicarbonilamino)(ferf-butoxicarbonilimino)metil]amino}-4a-[(etilpropilaminocarbonil) (metilcarbonilamino)metil]-1-ciclopentiliden}-1,3-ditian (izomer B la C-6) (de la exemplul 31) și 6,0 ml acid clorhidric în metanol 0,75 N, se agită timp de 24 h, la temperatura camerei. Amestecul este apoi neutralizat cu hidroxid de sodiu 1N, se adaugă suplimentar 2 picături de hidroxid de sodiu 1 N și amestecul este agitat timp de 2 h. După neutralizare cu acid clorhidric
N, amestecul se concentrează, sărurile se elimină prin filtrare și filtratul se concentrează. Reziduul se trece printr-o coloană de 20 g silicagel, folosind ca eluant acetat de etil: hexan (3:1), rezultând 0,06 g (36%) 3p-{[(ferf-butoxicarbonilamino)(fert-butoxicarbonilimino)metil]amino}-4a-[(etilpropilaminocarbonil)(metilcarbonilamino)metil]-1 -ciclopentancarboxilat de metil, (izomer B la C-6).
Un amestec format din 0,06 g (0,1 mmoli) de ester obținut anterior și 0,5 ml hidroxid de sodiu 1N se agită la temperatura camerei, timp de 2 h. Amestecul de reacție se diluează cu ml apă și se filtrează printr-un tampon de bumbac. Filtratul este neutralizat cu acid acetic. Precipitatul care se formează este colectat prin filtrare, spălat cu apă și uscat, rezultând 0,045 g (80%) acid 3P4[(ierf-butoxicarbonilamino)(ferf-butoxicarbonil-imino)metil]amino}-4a-[(etilpropilaminocarbonil)(metilcarbonilamino)metil]-ciclopentancarboxilic. (izomer A la C-6).
Un amestec format din 0,03 g (0,05 mmoli) din acidul obținut anterior în 2 ml diclormetan se agită cu 0,3 ml acid trifluoracetic, timp de 24 h, la temperatura camerei. Amestecul de reacție se concentrează și se evaporă de două ori cu diclormetan, rezultând compusul numit, ca un reziduu [MS(ES+): 356,3 (100%)].
Exemplele 33-64. Prepararea generală a amidelor prin sinteze paralele, rezultând ca amestecuri de izomeri la C-1 și C-6.
RO 121027 Β1
La un amestec care conține 0,093 g (0,16 mmoli) de 2-{3P-{[(ferf-butoxicarbonilamino) (ferf-butoxicarbonilimino)-metil]amino}-4a-[(carboxi)(metilcarbonilamino)metil]-1-ciclopentiliden}-1,3-ditian (de la exemplul 7) în 3,0 ml tetrahidrofuran se adaugă 35 pl (0,25 mmoli) trietilamină și 20 μΙ (0,25 mmoli) clorformiat de metil și amestecul se agită la temperatura camerei, timp de 1 h. La acest amestec, se adaugă apoi 0,8 mmoli de amină adecvată și se agită timp de 16 h. Amestecul de reacție se diluează cu 20 ml acetat de etil și se spală cu 20 ml apă. Stratul organic se separă, se usucă (MgSOJ, se filtrează și se concentrează.
La acest reziduu, se adaugă 4,5 ml acid clorhidric în metanol 0,75 N, se agită timp de 20 h, la temperatura camerei, și se mărește bazicitatea cu hidroxid de sodiu și se agită timp de 4 h, la temperatura camerei. Amestecul este din nou neutralizat cu HCI, concentrat la sec și agitat cu 5 ml diclormetan și 1 ml acid trifluoracetic, timp de 4 h. Amestecul este apoi concentrat la sec și reziduul este caracterizat prin analiză spectrală de masă. Prin această metodă, s-au izolat următoarele amide:
Exemplu R-IO RjO MS (ES+)
33 ch3 (CH2)2Ph 404,4
34 ch3 (CH2)3CH3 356,4
35 c2h5 CH2Ph 404,4
36 ch3 (CH2)5CH3 384,4
37 pirolidino 340,5
38 (ch2)2ch3 CH2-ciclopropil 382,4
39 c2h5 (CH2)2OH 358,5
40 c2h5 (CH2)3CH3 370,4
41 ch3 (CH2)2OH 344,2
42 azetidino 326,4
43 H CH(CH3)(C2H5) 342,3
44 C2H5 ch2c=ch2 ch3 368,4
45 ch3 ch2ch=ch2 340,3
46 ch3 CH(CH3)2 342,3
47 ch3 (CH2)2CH3 342,3
48 c2h5 (CH2)2CH3 356,4
49 H CH(C2H5)2 356,3
50 c2h5 c2h5 342,3
51 H CH(CH3)2 328,4
52 H CH(CH3)(CH2CH2Ph) 418,5
RO 121027 Β1
Tabel (continuare)
Exemplu R-io R10 MS (ES+)
53 H CH(CH3)[CH2CH(CH3)2] 370,4
54 H CH(CH2OH)(C3H7) 372,3
55 H CH(CH3)(C4H9) 370,5
56 H CH(CH3)[(CH2)2C(OH)(CH3)2] 414,6
57 H CH(CH3)(CH2OCH3) 358,0
58 H CH(C2H5)(CH2OCH3) 372,0
59 H CH(CH3)(C3H7) 356,0
60 H CH(C2H5)(C3H7) 384,0
61 piperidina 354,0
62 3,4-didehidropiperidino 352,0
63 2-metilpiperidino 368,0
64 2-etilpiperidino 382,0
Exemplul 65. Acid 3fr{[(Amino)(imino)metil]amino}-4a-[ 1 -(1-metilcarbonilamino)pent-2eniljciclo-pentancarboxilic
La o suspensie care conține 0,28 g (0,73 mmoli) de bromură de propiltrifenilfosfoniu în 10 ml tetrahidrofuran, la -78°C, se adaugă, în picături, 0,73 ml (0,73 mmoli) bis (trimetilisilil) amidă de sodiu (1 M/tetrahidrofuran). După agitare timp de 10 min, amestecul de reacție se încălzește la 0°C, se agită timp de 20 min, și se răcește la -78’C. La acest amestec, se adaugă 0,097 g (0,24 mmoli) 2-{3p-(fe/ț-butoxicarbonilamino)-4a-[(formil)(metilcarbonil-amino) metil] ciclopentiliden}-1,3-ditian(de la exemplul 10) în 6 ml tetrahidrofuran și amestecul de reacție se agită timp de 1 h. Se adaugă 10 ml apă și se separă straturile organice. Stratul apos se extrage cu 4 x 10 ml eter. Straturile organice combinate se spală cu saramură, se usucă (MgSO4), se filtrează prin celit și se concentrează in vacuo, rezultând 0,16 g de material brut. Prin purificare prin PLC radială [SiO2, 50-75% acetat de etil/hexani) rezultă 0,093 g (91%) de 2-{3β-(ίβ/Τbutoxicarbonilamino)-4a-[1-(1-metilcarbonilamino)pent-2-enil]-ciclopentil-iden}-1,3-ditian, ca un solid alb, cu p.t. 175-177°C.
Analiză:
Calculat pentru C^H^NAS^ C. 59,12; H. 8,03; N. 6,57.
Găsit: C. 59,21; H. 8,04; N. 6,51.
RO 121027 Β1
La o soluție agitată care conține 0,64 g (1,5 mmoli) de solid obținut anterior în 44 ml metanol, la temperatura camerei se adaugă 3,8 ml (22,8 mmoli) HCI 6 N și amestecul de reacție timp de 25 h. Amestecul de reacție se răcește la 0’C și se adaugă 1,0 g (25 mmoli) hidroxid de sodiu. După agitare timp de 50 min, la temperatura camerei, amestecul de reacție se stinge cu 0,41 ml (7,0 mmoli) acid acetic glacial și se concentrează in vacuo, rezultând un reziduu. La acest reziduu se adaugă 15 ml acetat de etil și 10 ml apă și straturile se separă. Stratul apos se extrage cu 4 x 15 ml acetat de etil. Extractele organice combinate se spală cu saramură, se usucă (MgSO4), se filtrează prin celit și se concentrează in vacuo, rezultând 0,37 g (66%) 3β-(ίθΓΐ-6υίοχΐθ3Γ6οηΐΐ3Γηϊηο)-4α-[1-(1-ι·ηβίϊΙθ3Γ6οηΐΐ3ΐτιίηο)ρβηΙ-2-βηίΙ]ciclopentancarboxilat de metil.
Un amestec format din 0,28 g (0,66 mmoli) de ester obținut anterior și 1,0 ml (13,0 mmoli) acid trifluoracetic în diclormetan se agită la temperatura camerei, timp de 5,5 h. Amestecul de reacție se concentrează in vacuo, rezultând 0,29 g (100%) 3P-amino-4a-[1-(1metilcarbonilamino)pent-2-enil]-ciclopentancarboxilat de metil.
La un amestec format din 0,29 g (0,66 mmoli) de amină obținută anterior în 7 ml dimetilformamidă se adaugă 0,24 g (0,81 mmoli) N,N'-bis-fert-butoxicarbonil-S-metil izotiouree 3,0 ml (21,5 mmoli) trietilamină și 0,22g (0,81 mmoli) clorură mercurică. Amestecul se agită la temperatura camerei, peste noapte. La acest amestec se adaugă 20 ml acetat de etil și apă 15 ml și se separă straturile organice. Stratul organic se spală cu saramură, se usucă (MgSO4), se filtrează prin celit și se concentrează in vacuo, rezultând 0,35 g de material brut. Prin purificare prin PLC radială (SiO2,50-75% acetat de etil/hexani) rezultă 0,214 g (64%) 3β-{[(ίθΤbutoxicarbonilamino)(terf-tritoxicarbonilimino)-metil]amino}-4a-[1-(1-metilcarbonilamino)pent-2enil]-ciclopentancarboxilat de metil.
La un amestec care conține 0,116 g (0,23 mmoli) din esterul obținut anterior în 3,5 ml tetrahidrofuran și 2 ml apă, la temperatura camerei, se adaugă 0,6 ml (0,6 mmoli) NaOH 1N. Amestecul de reacție se agită timp de 2 h și se concentrează in vacuo. Concentratul se acidulează cu acid acetic glacial și se extrage cu 4 x 10 ml acetat de etil. Extractele organice combinate se spală cu saramură, se usucă (MgSO4), se filtrează prin celit, și se concentrează in vacuo, rezultând 0,114 g (100%) acid 3P-{[(ferf-butoxicarbonilamino)(terttritoxicarbonilimino)metil]aminoHa-[1-(î-|rietilcarbonilamino) pent-2-enil]-ciclopentancarboxilic.
Un amestec format din 0,114 g (0,23 mmoli) din acidul obținut anterior și 0,35 ml (4,5 mmoli) acid trifluoracetic în 8 ml diclormetan se agită la temperatura camerei, timp de 24 h. Amestecul de reacție se concentrează in vacuo, rezultând materialul brut. Prin triturare cu eter se obțin 0,064 g (59%) din compusul numit ca un solid gălbui, p.t. 62-64’C.
Analiză:
Calculat pentru C14H24N4O3-1,5CF3CO2H: C. 43,68; H. 5,50; N. 11,99
Găsit: C. 43,48; H. 5,84; N. 12,03
Exemplul 66. Acid 3/3-{[(Amino) (imino)metil]amino}-4 a-[1-( 1-metilcarbonilamino) pentil] ciclo-pentancarboxilic
RO 121027 Β1
Un amestec care conține 0,021 g (0,045 mmoli) de compus de la exemplul 65 și 0,05 g 1 oxid de platină în 6 ml etanol se hidrogenează pe timpul nopții la 50 psi. Amestecul de reacție se filtrează prin celit și filtratul se concentrează in vacuo, rezultând materialul brut. Prin triturare 3 cu eter rezultă 0,020 g (95%) din compusul numit, ca un solid gălbui, p.t. 65-67°C.
Analiză: 5
Calculat pentru C14H26N4O3T,5CF3CO2H: C. 43,50; H. 5,91; N 11,95
Găsit: C. 43,63; H. 6,16; N. 12,20 7
Biochimie
Determinarea in vitro se bazează pe metoda prezentată de von Itzstein și colab. 9 (Cererea EP 92309634.6). Neuraminidaza din tulpina H1N9 a virusului gripal s-a obținut prin metoda descrisă de Laver și alți colaboaratori în Virology 1984,137, p.314-323. Valorile pentru 11
IC50 au fost măsurate printr-o tehnică spectrofluorimetrică care folosește substratul fluorogenic acid 2'-(4-metillubeliferil)-a-D-acetilneuramic. Acest substrat este clivat de neuraminidază 13 rezultând un produs fluorescent care poate fi cuantificat. Amestecul determinării conține inhibitori la concentrații variate (patru până la șase puncte) și enzimă în tampon MES [acid (2-(N- 15 morfolino)etansulfonic] 32,5 mM, CaCI2 4mM la pH=6,5 (volum total = 80 pl). Reacția începe prin adăugarea a 20 μΙ din substrat până la o concentrație finală de 75 μΜ. După 10 min la 17
37’C, se adaugă, pentru încetarea reacției, 2,4 ml glicină/NaOH 0,1M (pH = 10,2) la 0,1 ml din amestecul de reacție. Se realizează o probă blank care conține aceeași soluție ca și proba dar 19 fără enzimă. Fluorescența se citește folosind un spectrofotometru cu fluorescență AmincoBowman (excitație: 360 nm și emisie: 450 nm) și probele blank se scad din rezultatele 21 măsurătorii. IC50 este calculat prin reprezentarea grafică a procentului de inhibiție față de concentrația de inhibitor, și determinarea fiecărui punct se realizează de două ori. 23
Cristalografie
Complecșii între neuraminidază și moleculele de inhibitor sunt preparați prin 25 transferarea cristalelor neuraminidazei din H1N9 în 2 ml de soluție tampon fosfat, în care s-a dizolvat inhibitorul. Concentrația de compus inhibitor se corectează la 2 mM. Cristalul este lăsat 27 să se echilibreze în soluția tampon, timp de o zi, și apoi este eliminat din soluție și apoi montat într-un capilar de sticlă, pentru obținerea datelor de difracție cu raze X. Toate măsurătorile de 29 intensitate cu raze X sunt înregistrate cu un detector de suprafață multifilar Siemens X-100, integrat cu un generator anodic rotativ Rigaku RU-300 care funcționează la 100 mA și 50 kV 31 și cu anod de cupru. Distanța dintre cristal și detector este de 160 mm și detectorul este deplasat pentru a colecta date la 2,4Â. Valorile intensității sunt măsurate la cadre de oscilație 33 de 0,1°, la o expunere de 240 s per cadru. Fiecare cristal realizează 600-700 cadre de date, înainte ca distrugerea prin iradiere a cristalelor să împiedice colectarea ulterioară de date. 35
Datele referitoare la intensitate sunt prelucrate folosind un pachet de programe XENGEN. Intensitățile integrate sunt estimate și reunite, pentru a se obține un set de date 37 finale conținând numai reflexii unice. Seturile de date finale sunt completate la o rezoluție de 2,5Â. Toate îmbunătățirile sunt realizate folosind programul XPLOR. Modelul inițial pentru 39 îmbunătățire a fost structura originală N9 îmbunătățită la 2Â. Diagramele diferenței Fourier la 2,5 A sunt calculate folosind fazele calculate din modelul îmbunătățit. Analiza hărților de 41 densitate electronică este realizată pe un computer Silicon Graphics Indigo Extreme 2, utilizând programul de grafică QUANTA. Modelele ideale pentru moleculele de inhibitor sunt adaptate 43 manual la diferența de densitate electronică. Aceste modele de inhibitor sunt incluse ulterior în îmbunătățirea XPLOR. 45
RO 121027 Β1
Date biologice
Exemplu nr. Inhibarea neuraminidazei gripale H1N9 IC50(pm)
3 115
5 280
6 90
7 3800
9 600
10 600
12 7,5
13 4,3
14 40
15 50
16 70
17 2000
19 16
20 8
21 1,6
23 0,47
24 4,9
25 2300
26 0,041
Dozare și formulare
Compușii antivirali, conform invenției, potfi administrați pentru tratarea infecțiilor virale, prin orice modalitate prin care se produce contactul de acțiune al centrului agentului activ cu neuraminidaza virală în corpul uman, al mamiferelor, al păsărilor sau al altui animal. Aceștia potfi administrați printr-un mijloc convențional disponibil pentru utilizare, în conjuncție cu agenți farmaceutici, fie ca agenți terapeutici individuali sau într-o combinație de agenți terapeutici. Aceștia pot fi administrați singuri, dar, în general, se administrează împreună cu un purtător farmaceutic, selectat în funcție de calea de administrare aleasă și practica farmaceutică standard.
Doza administrată poate, desigur, să varieze în funcție de factori cunoscuți, cum ar fi caracteristicile farmacodinamice ale agentului particular și calea sau modul său de administrare; vârsta, sănătatea și greutatea primitorului; natura și gradul simptomelor, tipul tratamentului concurent; frecvența tratamentului și efectul dorit. O doză zilnică de ingredient activ poate fi de aproximativ 0,001 la 1000 miligram (mg) per kilogram (kg) corp, cu doze preferate cuprinse între 0,1 g și aproximativ 30 mg/kg.
RO 121027 Β1
Formele de dozare (compoziții corespunzătoare pentru administrare) conțin de la 1 aproximativ 1 mg la 100 mg ingredient activ per unitate. în aceste compoziții farmaceutice, ingredientul activ poate fi prezent, în mod obișnuit, într-o cantitate de aproximativ 0,5-95% în 3 greutate, raportată la greutatea totală a compoziției.
Ingredientul activ poate fi administrat pe cale orală, sub forme solide de dozare, cum 5 arfi capsulele, tabletele și pulberile, sau sub forme lichide de dozare, cum sunt elixirurile, siropurile și suspensiile. Ingredientul activ poate fi administrat, de asemenea, parenteral, sub forme 7 de dozare lichide sterile. Ingredientul activ mai poate administrat intranazal (picături de nas) sau prin inhalare. Alte forme de dozare sunt posibile, cum ar fi administrarea transdermică, 9 printr-un mecanism de tip plasture, sau ca unguent.
Capsulele gelatinoase conțin ingredientul activ și purtători pulbere, precum lactoza, 11 amidonul, derivații de celuloză, stearatde megneziu, acid stearic. Diluanții similari potfi utilizați pentru a realiza tablete comprimate. Atât tabletele, cât și capsulele pot fi obținute ca produși 13 cu eliberare susținută pentru a întreține eliberarea continuă a medicamentului, timp de câteva ore. Tabletele comprimate pot fi acoperite cu zahăr sau cu o peliculă, pentru a masca orice 15 gust neplăcut și a proteja tableta de atmosferă, sau pot avea acoperire enterică pentru o dezintegrare selectivă în tractul gastrointestinal. 17
Formele de dozare lichidă pentru administrare orală pot conține agenți de colorare și aromatizare, pentru creșterea gradului de acceptare de către pacienți. 19 în general, apa, un ulei corespunzător, soluții saline, o soluție apoasă de dextroză (glucoză), soluții zaharoase înrudite și glicoli cum ar fi propilenglicol sau polietilenglicolii constituie 21 purtători corespunzători pentru soluții parenterale. Soluțiile pentru administrare parenterală conțin în mod preferabil o sare solubilă în apă a ingredientului activ, agenți stabilizatori cores- 23 punzători și, dacă este necesar, substanțe tampon. Agenții antioxidanți, cum ar fi bisulfitul de sodiu, sulfitul de sodiu, sau acidul ascorbic, fiecare singur sau combinat, reprezintă agenți de 25 stabilizare corespunzători. De asemenea, se folosesc acidul citric și sărurile sale și sarea de sodiu a EDTA. în plus, soluțiile parenterale pot conține conservanți, cum ar fi clorura de 27 benzalconiu, metil sau propilparaben, și clorbutanol.
Purtătorii farmaceutici corespunzători sunt descriși în Remington's Pharmaceutical 29 Sciences, Mack Publisching Company, o lucrare de referință standard în acest domeniu.
Forme de dozare farmaceutice, utile pentru administrarea compușilor conform invenției, 31 pot fi ilustrate după cum urmează:
Capsule 33
Un număr mare de capsule este preparat prin umplerea capsulelor gelatinoase tari standard, formate din două părți, fiecare capsulă având 100 mg de ingredient activ pulbere, 35 150 mg lactoză, 50 mg de celuloză și 6 mg de stearat de magneziu.
Capsule ușoare de gelatină 37
Un amestec format din ingredientul activ într-un ulei digerabil ca uleiul de soia, uleiul de semințe de bumbac sau uleiul de măsline este preparat și injectat cu ajutorul unei pompe 39 volumetrice, rezultând capsule gelatinoase moi, care conțin 100 mg de ingredient-activ. Capsulele sunt spălate și uscate. 41
Tablete
Un număr mare de tablete este preparat prin proceduri convenționale, astfel încât 43 unitatea de dozare să aibă 100 mg de ingredient activ, 0,2 mg de dioxid de siliciu coloidal, 5 mg de stearat de magneziu, 275 mg de celuloză microcristalină, 11 mg amidon și 98,8 mg lactoză. 45 Acoperirile adecvate pot fi aplicate în scopul creșterii agreabilității gustului sau întârzierii absorbției. 47
Mai mult decât atât, compușii conform invenției pot fi administrați sub formă de picături de nas sau ca un inhalant nazal. 49

Claims (31)

  1. Revendicări
    1. Compuși ciclopentanici substituiți, cu formula generală I în care
    X este reprezentat de CH2, de O sau de S;
    R, este reprezentat de H, de OH, de NH2 sau de OR,,;
    Rg este reprezentat de CO2H, de SO3H, de PO3H2, de NO2, de esteri ai acestora sau de săruri ale acestora;
    R2 este reprezentat de H, fiecare dintre radicalii R3 și Ra este reprezentat în mod individual de H, de (CH2)nCO2R10, de condiția ca cel puțin unul dintre radicalii R2, R3 și R8 să nu fie H;
    R4 este reprezentat de H, de (CH2)nOH, de (CH2)nNH2, de (CH2)nC(=NH)NH2, de (CH2)nNHC(=NR7)NH2, de (CH2)nCN sau de (CH2)nN3;
    R5 este reprezentat de H, de alchil inferior C,-C8, de alchil cu catenă ramificată, de cicloalchil sau de CF3;
    R7 este reprezentat de H, de OH, de CN, de NH2 sau de NO2;
    R10 este reprezentat de H, de alchil C,-Ca, de alchilen C2-C8, de alchil ramificat, de alchil ciclic, de alchil ciclic C3-C8 substituit cu o grupare alchil C,-C6 și/sau cu o grupare hidroxi, de grupare aromatică (CH2)n, de grupare aromatică (CH2)n substituită cu o grupare alchil, și, în cazul în care m este reprezentat de 2, ambele grupări R10 pot fi de asemenea legate una de cealaltă, astfel încât să formeze o grupare N-heterociclică care poate fi substituită cu o grupare alchil 0,-0,,: R„ este reprezenatat de alchil inferior Ο,-Cg, de alchil ramificat sau de o grupare aromatică m este 1 sau 2; și n este 0-4;
    și cu condiția ca, în cazul în care X este reprezentat de O sau de S, R3 și R8 nu au semnificația de CH(OR10)CH(OR10)CH2OR10;
    și săruri farmaceutic acceptabile ale acestora.
  2. 2. Oompuși ciclopentanici substituiți, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că gruparea alchil cuprinde 1 până la 3 atomi de carbon; iar gruparea alchilen cuprinde 2 până la 3 atomi de carbon.
    RO 121027 Β1
  3. 3. Compuși ciclopentanici substituiți, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea 1 că gruparea alchil meționată este selectată din grupul format din metil, etil, propil, izopropil, tbutil, ciclopentil și ciclohexil, gruparea aromatică este selectată din grupul format din fenil și 3 grupări aromatice substituite cu alchil, gruparea cicloalchil substituită conține în 3-8 atomi de carbon în ciclu, substituiți cu 1 sau 2 grupări alchil cu 1-6 atomi de carbon, cu grupare hidroxi 5 sau ambele, iar gruparea alchilen este selectată din grupul format din vinii, 1-propenil, alil, izopropenil, 2-metil-2-propenil și ciclopentenil. 7
  4. 4. Compuși ciclopentanici substituiți, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sarea menționată provine de la un acid selectat din grupul format din acid clorhidric, acid 9 bromhidric, acid sulfuric,acid azotic, acid percloric, acid fumărie, acid maleic, acid fosforic, acid glicolic, acid lactic, acid salicilic, acid succinic, acid p-toluen-sulfonic, acid tartric, acid acetic, 11 acid citric, acid metansulfonic, acid formic, acid benzoic, acid malonic, acid 2-naftalen-sulfonic, acid trifluoracetic și acid benzensulfonic. 13
  5. 5. Compuși ciclopentanici substituiți, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sarea menționată este o sare de sodiu sau o sare de amoniu. 15
  6. 6. Compus ciclopentanic substituit, conform revendicării 1, reprezentat de acid c/s-3[(metilcarbonilamino)-metil]ciclopentacarboxilic sau de o sare a acestuia. 17
  7. 7. Compus ciclopentanic substituit, conform revendicării 1, reprezentat de acid trans-3amino-c/'s-4-(metilcarbonilamino)metil-ciclopentancarboxilic-racemic sau de o sare a acestuia. 19
  8. 8. Compus ciclopentanic substituit, conform revendicării 1, reprezentat de acid trans-3{[(amino)(imino)metil]amino}-c/'s-4-[(metilcarbonilamino)metil]ciclopentancarboxilic-racemicsau 21 de o sare a acestuia.
  9. 9. Compus ciclopentanic substituit, conform revendicării 1, reprezentat de acid 4β- 23 {[(amino)(imino)metil]amino}-3a-[(2-hidroxi-1-metilcarbonilamino)etil]-1-ciclopentancarboxilicsau de o sare a acestuia. 25
  10. 10. Compus ciclopentanic substituit, conform revendicării 1, reprezentat de acid 3β{[(amino)(imino)metil]amino}-4a-[(2-hidroxi)(1-metilcarbonilamino)-etil]ciclopentancarboxilatde 27 sodiu-racemic.
  11. 11. Compus ciclopentanic substituit, conform revendicării 1, reprezentat de acid trans-3- 29 amino-frans-1-hidroxi-c/'s-4-[(hidroximetil)(metilcarbonilamino)metil]-ciclopentancarboxilicracemic sau de o sare a acestuia. 31
  12. 12. Compus ciclopentanic substituit, conform revendicării 1, reprezentat de acid trans-3{[(amino)(imino)metil]amino}-frans-1-hidroxi-c/'s-4-[(2-hidroximetil)(1-met 33 ilcarbonilamino)etil]ciclopentancarboxilic-racemic sau de o sare a acestuia.
  13. 13. Compus ciclopentanic substituit, conform revendicării 1, reprezentat de acid 3β- 35 amino-4a-[(1-metilcarbonilamino)(2,3,4-trihidroxi)butil]-ciclopentancarboxilic sau de o sare a acestuia. 37
  14. 14. Compus ciclopentanic substituit, conform revendicării 1, reprezentat de acid 3β{[(amino)(imino)metil]amino}-4a-[(1-metilcarbonilamino)(2,3,4-trihidroxi)butil]- 39 ciclopentancarboxilic sau de o sare a acestuia.
  15. 15. Compus ciclopentanic substituit, conform revendicării 1, reprezentat de acid c/s-3- 41 {[(amino)(imino)metil]amino}-frans-1-hidroxi-frans-4-[(1-metilcarbonilamino)(2-trifluormetilcarboniloxi)etil]-ciclopentancarboxilic-racemic sau de o sare a acestuia. 43
  16. 16. Compus ciclopentanic substituit, conform revendicării 1, reprezentat de acid trans-3amino-c/s-4-[(metilcarbonilamino)(2-fenilmetoxi)etil]-frans-1-hidroxiciclopentancarboxilic-racemic 45 sau de o sare a acestuia.
  17. 17. Compus ciclopentanic substituit, conform revendicării 1, reprezentat de acid c/s-3- 47 {[(amino)(imino)metil]amino}-/rans-1-hidroxi-/rans-4-{(metilcarbonilamino){[(metil)-(metoxi) amino]carbonil}metil}ciclopentancarboxilic-racemic sau de o sare a acestuia. 49
    RO 121027 Β1
  18. 18. Compus ciclopentanic substituit, conform revendicării 1, reprezentat de acid 3β{[(amino)(imino)metil]amino}-4a-{{(4-[(metoxi)(metil)amino]-1-(metilcarbonilamino-2oxo}butil]ciclopentancarboxilic sau de o sare a acestuia.
  19. 19. Compus ciclopentanic, substituit conform revendicării 1, reprezentat de acid trans-3{[(amino)(imino)metil]amino}-c/s-4-[(dietilaminocarbonii)(metilcarbonilamino)metil]-frans-1hidroxiciclopentancarboxilic-racemic sau de o sare a acestuia.
  20. 20. Compus ciclopentanic substituit, conform revendicării 1, fiind acid frans-3-amino-c/s4[(d/-n-propilaminocarbonil)(metilcarbonilamino)metil]-frans-1-hidroxiciclopentancarboxilicracemic sau de o sare a acestuia.
  21. 21. Compus ciclopentanic substituit, conform revendicării 1, reprezentat de acid trans-3{[(amino)(imino)metil]amino}-c/s-4-[(d/-n-propilaminocarbonil)(metilcarbonilamino)metil]-franshidroxiciclopentancarboxilic-racemic sau de o sare a acestuia.
  22. 22. Compus ciclopentanic substituit, conform revendicării 1, reprezentat de acid cis-3{[(amino)(imino)metilamino}-frans-4-[(d/'-n-propilaminocarbonil)(metilcarbonilamino)metil]-frans1-hidroxiciclopentancarboxilic-racemic sau de o sare a acestuia.
  23. 23. Compus ciclopentanic substituit, conform revendicării 1, reprezentat de acid 3β{[(amino)(imino)metil]aminoHa-[(d/'-n-propilaminocarbonil) (metilcarbonilamino)metil] ciclopentancarboxilic sau de o sare a acestuia.
  24. 24. Compus ciclopentanic substituit, conform revendicării 1, reprezentat de acid 3β{[(amino)(imino)metil]amino}-4a-[(metilcarbonilamino)(3-pentilaminocarbonil)metil]ciclopentancarboxilic sau de o sare a acestuia.
  25. 25. Compus ciclopentanic substituit, conform revendicării 1, reprezentat de acid 3β{[(a mino)(im ino)metil]ami no}-4a-[(dietil am inocarbonil)( metil carbonil am ino)metiljciclopentancarboxilic sau de o sare a acestuia.
  26. 26. Compus ciclopentanic substituit, conform revendicării 1, reprezentat de acid 3β{[(amino)(imino)metil]amino}-4a-{[(etil)(propil)aminocarbonil)(metil-carbonilamino) metiljciclopentancarboxilic sau de o sare a acestuia.
  27. 27. Compus ciclopentanic substituit, conform revendicării 1, cu formula:
    O jî CONR10R10 %—N—Z .
    :OOH
  28. 28. Compus ciclopentanic substituit, conform revendicării 1, reprezentat de acid 3β{[(amino)(imino)metil]amino}-4a-[1-(1-metilcarbonilamino)pent-2-enil]-ciclopentancarboxilicsau de o sare a acestuia.
  29. 29. Compus ciclopentanic substituit, conform revendicării 1, reprezentat de acid 3β{[(amino)(imino)metil]amino}-4a-[1-(1-metilcarbonilamino)pentil]ciclopentancarboxilicsaudeo sare a acestuia.
  30. 30. Compoziție farmaceutică pentru inhibarea neuraminidazei virusului gripal, cuprinzând un purtător acceptabil farmaceutic și o cantitate de compus definit în revendicarea 1, eficientă pentru inhibarea neuraminidazei virusului gripal.
  31. 31. Utilizarea compușilor cu formula generală I, la fabricarea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul infecției cu virus gripal.
RO98-01684A 1996-06-14 1997-06-13 Compuşi ciclopentanici substituiţi, compoziţiifarmaceutice şi utilizarea acestora RO121027B1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1993096P 1996-06-14 1996-06-14
US4401097P 1997-05-02 1997-05-02
PCT/US1997/009309 WO1997047194A1 (en) 1996-06-14 1997-06-13 Substituted cyclopentane compounds useful as neuraminidase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO121027B1 true RO121027B1 (ro) 2006-11-30

Family

ID=26692776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO98-01684A RO121027B1 (ro) 1996-06-14 1997-06-13 Compuşi ciclopentanici substituiţi, compoziţiifarmaceutice şi utilizarea acestora

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6410594B1 (ro)
EP (1) EP0933993B1 (ro)
JP (1) JP3481255B2 (ro)
KR (1) KR20000016669A (ro)
CN (1) CN1227466A (ro)
AT (1) ATE322163T1 (ro)
AU (1) AU723360B2 (ro)
BR (1) BR9711095A (ro)
CA (1) CA2258217C (ro)
CZ (1) CZ412898A3 (ro)
DE (1) DE69735634T2 (ro)
DK (1) DK0933993T3 (ro)
ES (1) ES2263179T3 (ro)
NO (1) NO311885B1 (ro)
NZ (1) NZ333437A (ro)
PL (1) PL330407A1 (ro)
PT (1) PT933993E (ro)
RO (1) RO121027B1 (ro)
SK (1) SK171698A3 (ro)
WO (1) WO1997047194A1 (ro)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1040094T3 (da) * 1997-12-17 2009-06-02 Biocryst Pharm Inc Substitueret cyklopentan og cyklopenten-forbindelser anvendelige som neuraminidase-inhibitorer
US6455571B1 (en) * 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
US6518305B1 (en) 1998-04-23 2003-02-11 Abbott Laboratories Five-membered carbocyclic and heterocyclic inhibitors of neuraminidases
WO1999054290A1 (en) * 1998-04-23 1999-10-28 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
EP1315698A1 (en) * 1998-04-23 2003-06-04 Abbott Laboratories Pyrrolidines as inhibitors of neuraminidases
AU1520300A (en) * 1998-11-05 2000-05-29 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. New cyclopentane and cyclopentene compounds and use for detecting influenza virus
CZ20014656A3 (cs) 1999-06-28 2002-11-13 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Způsob přípravy (-)-(1S,4R) N-chráněných 4-amino-2-cyklopenten-1-karboxylát esterů
US6593314B1 (en) 1999-10-19 2003-07-15 Abbott Laboratories Neuraminidase inhibitors
US6627396B1 (en) 1999-10-28 2003-09-30 The Regents Of The University Of California Influenza sensor
WO2001062242A1 (en) * 2000-02-24 2001-08-30 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors
AU2001252578A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-07 Sankyo Company Limited Preventives for influenza
AUPR001000A0 (en) 2000-09-08 2000-10-05 Biota Scientific Management Pty Ltd Novel chemical compounds and their use
JP4851185B2 (ja) 2003-05-16 2012-01-11 ジェレックスインターナショナル株式会社 アレルギー症状抑制剤及び空気濾過フィルター
WO2007095218A1 (en) * 2006-02-13 2007-08-23 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Intravenous antiviral treatments
US20070203241A1 (en) 2006-02-13 2007-08-30 Babu Yarlagadda S Antiviral treatments
US20070244193A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-18 Babu Yarlagadda S Intramuscular antiviral treatments
US20080063722A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Advanced Inhalation Research, Inc. Composition of a Spray-Dried Powder for Pulmonary Delivery of a Long Acting Neuraminidase Inhibitor (LANI)
US20080194801A1 (en) * 2007-02-14 2008-08-14 Swanson Basil I Robust multidentate ligands for diagnosis and anti-viral drugs for influenza and related viruses
EP2576553A4 (en) * 2010-05-27 2013-11-20 Reddys Lab Ltd Dr EXTREMELY SELECTIVE ASYMMETRIC HYDROFORMYLATION OF (+) OR (-) - LACTAM (1S, 4R) - OR (1R, 4S) -2-AZABICYCLO [2.2.1] HEPT-5-EN-3-ONE
AT510585B1 (de) 2010-11-18 2012-05-15 Apeptico Forschung & Entwicklung Gmbh Zusammensetzung umfassend ein peptid und ein hemmstoff der viralen neuraminidase
CN102584637B (zh) * 2011-01-17 2014-07-09 天津药物研究院 帕拉米韦水合物晶体、制备方法、药用组合物及其用途
CN102603577A (zh) * 2011-01-19 2012-07-25 董慧珍 一种抗流感和禽流感药物的衍生物及其用途
CN102863359B (zh) * 2012-05-16 2014-05-07 常州制药厂有限公司 一种抗流感药物的合成方法
CN104402754B (zh) * 2014-11-25 2016-03-02 广东东阳光药业有限公司 作为神经氨酸酶抑制剂的化合物及其在药物中的应用
CN104387288B (zh) * 2014-11-25 2016-04-20 广东东阳光药业有限公司 作为神经氨酸酶抑制剂的化合物及其在药物中的应用
CN104496839B (zh) * 2014-12-03 2016-04-20 广东东阳光药业有限公司 取代环丁烷类神经氨酸酶抑制剂及其使用方法和用途
CN104447390B (zh) * 2014-12-03 2016-03-02 广东东阳光药业有限公司 取代环丁烷类神经氨酸酶抑制剂及其使用方法和用途
CN104496857B (zh) * 2014-12-10 2016-10-12 广东东阳光药业有限公司 作为神经氨酸酶抑制剂的化合物及其在药物中的应用
CN110128288B (zh) * 2018-02-02 2023-07-28 浙江九洲药业股份有限公司 一种氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯衍生物的制备方法
EP4499234A1 (en) * 2022-03-27 2025-02-05 Tranexamic Technologies, LLC Tranexamic class arginine and histidine mimics as therapeutic agents

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT979736B (it) 1972-03-07 1974-09-30 Ethyl Corp Detersivo contenente un sequestran te e relativo metodo di impiego
US4426391A (en) 1982-09-15 1984-01-17 Merck & Co., Inc. [(Alkoxycarbonyl)oxy]alkyl esters of methyldopa
JPS59163365A (ja) 1983-03-08 1984-09-14 Ono Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジン類似化合物
DE3475065D1 (en) 1983-06-23 1988-12-15 Merck & Co Inc (acyloxyalkoxy) carbonyl derivatives as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs, their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives
US4873019A (en) 1986-12-20 1989-10-10 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Cyclopentane derivatives
WO1991011437A1 (en) 1990-02-02 1991-08-08 Schering Corporation 4,5-cycloalkano-3-benzazepin-7-ol-derivatives and their use
WO1992016541A1 (fr) 1991-03-12 1992-10-01 Mect Corporation Synthese de l'acide sianique et intermediaire synthetique utilise pour cette synthese
JP2951765B2 (ja) 1991-09-10 1999-09-20 三共株式会社 エナミノエステル類およびその製法
AU673824B2 (en) 1992-05-29 1996-11-28 Bayer Aktiengesellschaft Cyclopentane- and -pentene-beta-amino acids
US5453533A (en) * 1994-04-14 1995-09-26 The University Of Alabama At Birmingham Inhibitors of influenza virus neuraminidase and methods of making and using the same
US5789434A (en) 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
US5602277A (en) 1995-03-30 1997-02-11 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzene derivatives useful as neuraminidase inhibitors
CA2176414A1 (en) 1995-05-18 1996-11-19 S. David Kimball Acyl guanidine and amidine prodrugs
WO1998034935A1 (en) 1997-02-06 1998-08-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
DK1040094T3 (da) 1997-12-17 2009-06-02 Biocryst Pharm Inc Substitueret cyklopentan og cyklopenten-forbindelser anvendelige som neuraminidase-inhibitorer
WO1999054290A1 (en) 1998-04-23 1999-10-28 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
EP1315698A1 (en) 1998-04-23 2003-06-04 Abbott Laboratories Pyrrolidines as inhibitors of neuraminidases

Also Published As

Publication number Publication date
JP2000505088A (ja) 2000-04-25
CZ412898A3 (cs) 1999-08-11
PL330407A1 (en) 1999-05-10
DE69735634T2 (de) 2007-05-03
ATE322163T1 (de) 2006-04-15
BR9711095A (pt) 2001-07-17
CA2258217A1 (en) 1997-12-18
AU3475097A (en) 1998-01-07
SK171698A3 (en) 1999-10-08
NO985821L (no) 1999-02-10
KR20000016669A (ko) 2000-03-25
ES2263179T3 (es) 2006-12-01
NO311885B1 (no) 2002-02-11
US6410594B1 (en) 2002-06-25
CN1227466A (zh) 1999-09-01
PT933993E (pt) 2006-10-31
DK0933993T3 (da) 2006-08-14
NO985821D0 (no) 1998-12-11
CA2258217C (en) 2005-08-09
WO1997047194A1 (en) 1997-12-18
AU723360B2 (en) 2000-08-24
JP3481255B2 (ja) 2003-12-22
DE69735634D1 (de) 2006-05-18
NZ333437A (en) 2000-05-26
EP0933993B1 (en) 2006-04-05
EP0933993A1 (en) 1999-08-11
EP0933993A4 (en) 2004-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO121027B1 (ro) Compuşi ciclopentanici substituiţi, compoziţiifarmaceutice şi utilizarea acestora
RO121815B1 (ro) Derivaţi pentaciclici substituiţi, compoziţie farmaceutică ce îi conţine şi utilizarea acestora ca inhibitori de neuraminidază
CA2903720C (en) Tripeptide epoxy ketone protease inhibitors
UA111832C2 (uk) Заміщені азоли, противірусний активний компонент, фармацевтична композиція, спосіб одержання та застосування
JPH07179414A (ja) サイトカイン生成を誘発するウレタン類およびウレア類
JPWO1999012890A1 (ja) スフィンゴシン類誘導体及び医薬組成物
JP2005255690A (ja) 立体配座的に制限のあるポリアミン類
JP7498504B2 (ja) 脳神経または心臓保護剤としてのアミノチオール系化合物の使用
RU2181123C2 (ru) Фармацевтическая композиция с фунгицидной активностью и производные дипептида из альфа-аминокислоты или ее производного и циклопентан-бета-аминокислоты или ее производного
NZ550945A (en) Anti-coronavirus compounds
US8686178B2 (en) Derivative of 18β-glycyrrhetinic acid apt to suppress cancer cells
US6762316B1 (en) Preparation of substituted cyclopentane and cyclopentene compounds and certain intermediates
EP1189862A1 (en) Preparation of substituted cyclopentane and cyclopentene compounds and certain intermediates
MXPA98010617A (en) Cyclopentine compounds substituted useful as inhibitors of neuraminid
AU2003212040C1 (en) Substituted Cyclopentane And Cyclopentene Compounds Useful As Neuraminidase Inhibitors
JP2025513500A (ja) 抗ウイルスヌクレオシド類似体並びにその医薬組成物及び使用
MXPA00005890A (en) Substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors
CZ20002119A3 (cs) Substituované cyklopentany a cyklopenteny účinné jako inhibitory neuraminidasy
NZ711715B2 (en) Tripeptide epoxy ketone protease inhibitors
JPH072773A (ja) 新規なピペリジン誘導体及び抗ウイルス剤