RO120137B1

RO120137B1 - Derivaţi de 5-o-dezosaminil 6-o-metil eritronolidă a, procedeu de obţinere a acestora şi procedeu de obţinere a produşilor biologic activi

Info

Publication number: RO120137B1
Application number: RO98-00685A
Authority: RO
Inventors: Alain Bonnet; Michel Delthil; Alain Mazurie
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1995-09-11
Filing date: 1996-09-10
Publication date: 2005-09-30
Also published as: KR100457755B1; GEP20022838B; SK285853B6; NO981053L; JP4332218B2; EP0854880B1; AU708811B2; ES2219698T3; SK29498A3; HU227565B1; IL123550A; CN1201462A; NO312678B1; US5969161A; SK285995B6; EE03774B1; CA2228670C; HK1041489A1; NO20021111L; CN1237069C

Abstract

Invenţia se referă la derivaţi de 5-O-dezosaminil 6-O-metil eritronolidă A, cu formula (I), un procedeu de obţinere a acestora şi un procedeu de obţinere a produşilor biologic activi, pornind de la derivaţii revendicaţi.

Description

Invenția se referă la derivați de 5-O-dezosaminil 6-O-metil eritronolidă A, la procedeul lor de obținere și la un procedeu pentru obținerea produșilor bilogic activi.

Eritromicina este un antibiotic utilizat clinic, pe scară largă, ca un agent pentru tratarea bolilor infecțioase, produse de bacteriile Gram-pozitive, unele bacterii Gramnegative, micoplasme etc. Mulți derivați ai eritromicinei au fost produși pentru îmbunătățirea caracteristicilor biologice și/sau farmacodinamice ale eritromicinei.

Derivații 3-0-acetil-5-0-dezosaminil-6-0-metil eritronolidei A au fost descriși în brevetele EP 0619320 și EP 0619319 fiind recomandați ca antibiotice cu acțiune antibacteriană. Aceleași documente prezintă procedee de obținere a derivaților 5-Odezosaminil eritronolidei A.

Brevetul EP 0272110 descrie, de asemenea, derivați ai eritromicinei utilizați ca agenți antibacterieni sau ca intermediari în obținerea acestora, dar și un procedeu de obținere a acestora, care constă în reacția 9-oximei eritromicinei A cu un compus eteric și un agent de sililare.

Procedeele cunoscute prezintă dezavantaje datorate numărului mare de compuși secundari rezultați, fiind necesară o purificare avansată a produsului brut, ceea ce are ca rezultat un randament scăzut în produs util.

Problema pe care o rezolvă invenția constă în furnizarea unor derivați ai 5-Odezosaminil-6-O-metileritronolidei A de puritate înaltă, utilizați ca intermediari, în obținerea unor compuși biologic activi.

Derivați de 5-O-dezosaminil 6-O-metil eritronolidă A, conform invenției, au formula generală (I):

în care:

R₃ reprezintă un radical alchil conținând până la 8 atomi de carbon substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil, conținând până la 8 atomi de carbon sau cu unul sau mai mulți radicali arii, conținând până la 14 atomi de carbon sau

R, reprezintă un radical arii conținând până la 14 atomi de carbon, eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil, alchenil sau alchinil conținând până la 8 atomi de carbon, alcoxi sau alchiltio conținând până la 8 atomi de carbon, nitro, CF₃ sau cu unul sau mai mulți atomi de halogen, sau

R₃ reprezintă un radical:

Ra

Rb—o—e—

I

Rc

RO 120137 Β1 în care: 1

R_a reprezintă un radical alchil sau alcoxi conținând până la 8 atomi de carbon, R_breprezintă un radical alchil conținând până la 8 atomi de carbon, eventual substituit printr-un 3 heteroatom, R_c reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil conținând până la 8 atomi de carbon, 5

R₂ și R₃, identici sau diferiți, reprezintă un radical trialchilsilil în care radicalul alchil conține până la 8 atomi de carbon. 7

Procedeul de obținere a compușilor cu formula generală (I) înlătură dezavantajele menționate, prin aceea că se supune compusul cu formula (II): 9

acțiunii unui agent de blocare a oximei în poziția 9, pentru obținerea unui compus cu formula (Iii): ’ 23

în care R-, are semnificațiile anterioare, care se supune acțiunii unui agent de blocare a hidroxilului din poziția 3 și/sau în poziția 2' pentru obținerea unui compus cu formula (IV):

RO 120137 Β1 în care R_v R₂ și R₃ au semnificațiile anterioare, care se supune acțiunii unui agent de metilare a hidroxilului în poziția 6, pentru obținerea compusului cu formula (I) corespunzător.

Un alt obiect al invenției este procedeul de obținere a compușilor biologic activi cu formula generală (VI), prin care compusul cu formula (I) se supune următoarelor etape:

- eliberarea oximei din poziția 9;

- eliberarea hidroxilului din pozițiile 3 și 2';

- protejarea hidroxilului din poziția 2'.

Prin aplicarea invenției, se obțin avantaje prin faptul că derivații conform invenției sunt intermediari de puritate înaltă pentru prepararea produșilor biologic activi printr-un procedeu care decurge cu randamente mari.

în definirea compușilor invenției, grupările substituente au următoarele semnificații:

- radicalul alchil, alchenil sau alchinil este de preferință un radical metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil,fe/ț-butil, decil sau dodecil, vinii, alil, etinil, propinil, ciclobutil, ciclopentil sau ciclohexil,

- halogenul este, de preferință, fluorul, clorul, sau bromul,

- radicalul arii este, de preferință, radicalul fenil sau un radical naftil,

- radicalul aralchil este, de preferință, un radical (C₆H₅) - (CH₂)_a, “a” fiind un număr întreg cuprins între 1 și 6, de exemplu, numărul 1, 2, 3 sau 4; radicalul aralchil poate fi, de exemplu, un radical benzii eventual substituit sau un radical tritil,

- radicalul alchiloxi este, de preferință, un radical metoxi, etoxi, propiloxi, izopropiloxi, n-butiloxi, izobutiloxi, ferț-butiloxi, rr-pentiloxi, izopentiloxi, sec-pentiloxi, te/ț-pentiioxi, neopentiloxi, n-hexiloxi, sec-hexiloxi, terț-hexiloxi,

- radicalul alchiltio corespunzător poate fi utilizat, reluând aceleași valori și înlocuind atomul de oxigen cu un atom de sulf, exemplu: metiltio, etiltio. în plus, atomul de sulf poate fi oxidat, exemplu: metilsulfinil, metilsulfonil.

Derivații conform invenției pot fi utilizați pentru prepararea compușilor cu formula (VI):

în care Z reprezintă atomul de hidrogen și o grupare protectoare cum ar fi un rest de acid carboxilic, conținând până la 8 atomi de carbon, un radical trialchilsiIii sau tert-butil. Compușii cu formula (VI) sunt descriși și revendicați în cererea de brevet european EP 0 487 411, ca intermediari utili în special pentru prepararea antibioticelor.

în particular, invenția are ca obiect compușii cu formula (I) în care R, reprezintă un radical

Ri

Rc

RO 120137 Β1 în care Ra, Rb, Rc păstrează aceeași semnificație ca mai înainte și, în special, acelea în 1 care Ra, Rb și Rc reprezintă un radical metil, astfel încât compușii cu formula (I) în care R₂și R₃ reprezintă amândoi radicalul trialchilsilil și, în special, aceia în care R₂ și R₃ reprezintă 3 un radical trimetilsilil.

Procedeul de obținere a derivaților cu formula generală (I) constituie un alt obiect al 5 invenției și constă în reacția compusului cu formula (II):

cu un agent de blocare a oximei în 9, pentru obținerea unui compus cu formula (III): 19

(III) în care R, păstrează semnificația sa anterioară, urmată de protejarea, cu un agent de blocare, a hidroxilului în 3 și/sau în 2 pentru obținerea unui compus cu formula (IV):

(rvj în care R, R₂ și R₃ păstrează semnificația lor precedentă, supunându-l acțiunii unui agent de metilare a hidroxilului în 6, pentru obținerea compusului cu formula (I) corespunzător. 47

RO 120137 Β1

Compusul cu formula (II) este utilizat ca produs de plecare cunoscut descris de Le Mathieu și colab. în J. Med. Chem. 17 (9) 953-956 (1974).

într-un mod preferat, procedeul conform invenției cuprinde următoarele etape:

- oxima în 9 este protejată sub formă de cetal, de tiocetal,

- grupările 3-OH și 2'-OH sunt blocate de grupări metilsilil,

- metilarea este realizată cu iodură de metil, în prezența unei baze, de exemplu, de potasiu sau de sodiu, o hidrură ca hidrura de sodiu, untert-butilat de metal alcalin ca, de exemplu terț-butilatul de potasiu sau în prezența 1,5-diazabiciclo (4,3,0) non-5-ena sau a 1,8-diazabiciclo (5,4,0) undec-7-ena.

Un alt obiect al invenției sunt compușii chimici reprezentați prin formula (III) și formula (IV), obținuți ca intermediari în procedeul conform invenției. în particular, invenția are ca obiect produșii cu formulele (III) și (IV) a căror preparare este dată în cele ce urmează, în partea experimentală.

Un obiect principal al invenției este procedeul de obținere a unor compuși biologic activi, pornind de la derivații cu formula generală (I), care cuprinde următoarele etape:

- eliberarea oximei în 9,

- eliberarea hidroxilului în 3 și 2',

- protejarea hidroxilului în 2'.

în particular, procedeul definit anterior, cuprinde reacția compusului cu formula (I) acțiunii acidului formic, în prezența bisulfitului de sodiu sau a metabisulfitului de sodiu, pentru obținerea directă a compusului cu formula:

o

OH care reacționează cu un agent de protecție a grupei hidroxil din poziția 2' pentru obținerea compusului cu formula (VI):

o

HO

oz (VI)

RO 120137 Β1 în care Z reprezintă o grupare protectoare, cum ar fi un rest de acid carboxilic, conținând 1 până la 8 atomi de carbon, un radical trialchilsilil, tert-butil sau trifenilmetil.

O variantă preferată a procedeului de obținere a produșilor biologic activi, cuprinde 3 reacția unui compus cu formula (I), cu un agent de eliberare a hidroxilului în 3 și în 2' pentru obținerea unui compus cu formula (VII): 5

(VU) în care R, păstrează semnificațiile anterioare, care reacționează cu un agent de protecție a grupării OH în 2' pentru obținerea compusului cu formula (VIII):

în care R, are semnificațiile anterioare și Z reprezintă o grupare protectoare ca cea definită 33 anterior, care reacționează cu un agent de eliberare a grupării 9-oxo pentru obținerea compusului cu formula (VI) corespunzătoare: 35

în care Z are semnificațiile anterioare.

RO 120137 Β1

Exemplele următoare ilustrează invenția fără să o limiteze.

Exemplul 1.9-0-(1 -metoxi-1-metiletil)oxima 3-0-(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-aL-ribo-hexopiranosil)-2' -3-O-bis(trimetilsilil) 6-O-metil eritromicină

Stadiul A

9-0-(1-metoxi-1-metiletil)oximaa 3-0-(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranosil) eritromicină

Se agită timp de o jumătate de oră, la temperatura ambiantă, 8,14 g de 9-oxima a 3-0-(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribo-hexopiranosil) eritromicină, 81,5 ml de clorură de metilen, 9,65 ml de 2-metoxi propenă și 2,44 g de clorhidrat de piridiniu 98%. Se adaugă 80 ml de soluție saturată de NaHCO₃, se agită 3 min. Se decantează faza organică, ce se spală cu 50 ml de apă sărată. Fazele apoase se extrag cu 50 ml de CH₂CI₂. Faza organică se usucă pe Na₂SO₄ și solventul se evaporă la presiune scăzută. Se obțin 9 g de produs util. Randamentul este de 98,5%.

Rezultate analitice: RMN (CDCI₃,300 Mhz)

0,84 (t): CH_?-CH_?; 1,07 (d)-1,09 (d)-1,23 (d)-1,26 (d)x2: Ies CH_?-CH; 2,25 (s): N(Me)₂; 2,48 (m): H'₃; 2,64 (dq): H₂; 2,27 (ql): H₁₀; 3,22 (s): OMe; -3,25: H ₂; 3,51 (d): H₅; 3,58 (dl): H₃; 3,68 (sl): H,,; -3,50 (m): H’5; -3,62 (m): H₈ -> E; 4,41 (d): H’,; 5,23 (dd): H₁₃; 2,26-4,48-3,58: H mobil.

Stadiul B

9-0-( 1-metoxi-1-metiletil)oxima a 3-0-(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranosil)-2'-3-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metil eritromicină

Se agită un amestec de 6,62 g de compus preparat în stadiul anterior, 66 ml de CH₂CI₂, 2,95 ml de N-trimetilsilil imidazol, 1,7 ml de clorură de trimetilsilil, timp de 45 min, la temperatura ambiantă. Se adaugă 50 ml dintr-o soluție saturată de NaHCO₃. Faza organică se decantează și se spală cu 30 ml de apă sărată. Fazele apoase se extrag cu 40 ml de CH₂CI₂. Se usucă faza organică pe Na₂SO₄.și solventul se evaporă la presiune scăzută. Se obțin 7,5 g de produs util. Randamentul: 92,9%.

Rezultate analitice: RMN (CDCI₃,300 Mhz)

0,12-0,16 TMSO; 0,84 (t): CH,-CH₃: 1,16 (x2)-1,38-1,45-1,47-1,00-1,25: CH,-CH: 2m23 (s): N(Me)₂; 2,47 (m): H’₃; 2,71 (m): H₂ et H₁₀; 3,16 (dd): H’₂; 3,22 (s): Ome; 3,45 (m): H’₅; 3,58 (d): H₅; 3,66: H₈ E; 3,66 (s): H_11: 3,98 (dl): H₃; 4,2 (dd): H’,; 5,14 (dd): H₁₃; 1,90 (s) -3,104,44: OH.

Stadiul C

9-0-( 1 -metoxi-1 -metiletil)oxima 3-0-(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranosil)-2'-3-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metil eritromicină

Se agită 1,24 g de produs preparat în stadiul anterior, 8,7 g de amestec de dimetil sulfoxil/tetrahidrofuran 1/1,190 μΙ de iodură de metil, 161 mg pulbere de potasiu 90%, timp de două ore la temperatura ambiantă. Se adaugă 10 ml de AcOEt și 10 ml dintr-o soluție de fosfat monosodic de 0,5 M.După decantare și extracție cu AcOEt, faza organică se spală cu 5 ml de apă, se usucă pe Na₂SO₄ și filtratul se concentrează sub presiune redusă. Se obțin 1,2 g de produs. Randament: 95%.

Rezultate analitice: RMN (CDCI₃, 300 Mhz)

Structura posibilă se localizează la 0,11 și 0,20 SiMe₃

0,84 (t): CH_?-CH,; 0,95 (d) - 0,97(d) -1,14(d) -1,17(d) x 2: CH₃-CH; 1,18-1,35-1,40-1,48 Ies CH₃-CH; 2,22 (s): N(Me)₂; 2,46 (m): H'₃; 2,61 (ql): H₁₀; 2,72 (dq): H₂; 3,01 (s): OMe; 3,13 (dd): H'_s; 3,22 (s): legătură OMe; 3,45 (m): H'₅; -3,70: H₈ —> E; -3,68 (m): 2H <H₃,H₅); 3,79 (sl) 1H —> H_n; 4,24 (d): H^; 5,15 (dd): H₁₃; 3,29 (s) și 4,52 OH.

RO 120137 Β1

Aplicația 11

2'-O-acetil 3-0-(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribo-hexopiranosil)-6-O-metil eritromicină3

Stadiul A: 3-0-(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribo-hexopiranosil)-6-O-metil eritromicină5

Se agită un amestec de 513 mg de produs de la exemplul 1,5 ml de EtOH/apă 1/1,

425 mg de bisulfit de sodiu, 115 pi de acid formic, o jumătate de oră la reflux. După răcire 7 la temperatura ambiantă, se adaugă 5 ml dintr-o soluție saturata de NaHCO₃. Amestecul se agită 5 min, apoi se extrage de două ori cu AcOEt. Se spală fazele de extracție cu 5 ml 9 dintr-o soluție de NaCI. Faza organică se usucă pe Na₂SO₄ și solventul se evaporă la vid.

Se obțin 180 mg de produs, după cromatografie pe silice cu eluant; AcOEt 95/MeOH 3/TEA 11

2. Randament -48%.

Rezultate analitice: RMN (CDCI₃, 250 Mhz)13

Spectrul identic cu datele din literatură

5,17 (d): H13; 4,38 (d): H\; 3,93 (sl): H mobil; 3,85 (s): H_n; 3,68 (s): H₅; 3,54 â 3,62 (m): H₃,15

H’₅:3,24 (m): H’₂; 2,98 (s): OMe; 2,25 (s): N(Me)2; 1,37-1,31-1,27-1,25-1,21-1,18-1,14-1,11: CH,-CH: 0,83 (t): Cth - CH₂.17

Stadiul B: 2'-O-acetil 3-0-(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribo-hexopiranosil)-6O-metil eritromicină19

Produsul din stadiul anterior se supune acțiunii anhidridei acetice și se obține produsul căutat.21

Aplicația 2:2'-O-acetil 3-0-(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribo-hexopiranosil)-

6-O-metil eritromicină23

Stadiul A: 9-0-( 1-metoxi-l-metiletil)oxima 3-0-(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-Lribo-hexopiranosil)-2‘ -3-O-bis(trimetilsilil) 6-O-metil eritromicină.25

Se adaugă rapid la un amestec de 2,75 g de produs de la exemplul 1, 5,5 ml de tetrahidrofuran, la temperatura ambiantă, 8,25 ml fluorură de tetrabutilamoniu 1M în 27 tetrahidrofuran, apoi se agită 45 de min. Atunci se adaugă un amestec de 15 ml de acetat de etil și 15 ml de gheață. După decantare, faza organică se extrage cu 3 ml de apă. La faza 29 apoasă, se adaugă 0,82 ml de amoniac concentrat. Faza apoasă se extrage cu acetat de etil. Se spală faza organică cu 3 ml dintr-o soluție saturată de clorură de sodiu apoi se usucă 31 pe sulfat de sodiu și se evaporă solventul la presiune scăzuta. Se obțin 2,17 g de produs dorit. Randament 95,7%. 33

Rezultate analitice: RMN (CDCI₃, 300 Mhz)

RMN(CDC13, 300 Mhz)35

0,84 (t): CH_?-CH,: 0,97 (d) -1,10 (d) -1,18 (d) -1,24 (d) -1,26 (d) CH,-CH; 1,20 -1,40 (x 2)

- 1,48 Ies CH_?-C: 2,26 (s): N(Me)₂; 2,13 (q1): H₄; 2,48 (m): H'₃; - 2,66: H₁₀ et H₂; 2,98 (s):37

OMe en 6; 3,22 (s): OMe chaîne; -3,26: H’₂; -3,54: H₃ et H'₅; 3,68 (s) - 3,83 (d): H₅ et H_n; 3,73 (m) H₈ —> E; 4,38 (d): H’,; 5,23 (dd): H₁₃.39

Stadiul B

90-(1 -metoxi-1 -metiletil)oxima 2'O-acetil-3-O-(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L- 41 ribo-hexopiranosil) 6-O-metil eritromicină

Un amestec de 2,17 g de produs preparat în stadiul anterior, 22 mldeCH₂CI₂, 390 μΙ43 de anhidridă acetică se agită o oră și jumătate la temperatura ambiantă. Se adaugă 22 ml dintr-o soluție saturată de bicarbonat de sodiu. Faza organică se spală cu 10 ml de apă 45 sărată. Fazele organice se extrag cu CH₂CI₂. Faza organică se usucă pe sulfat de sodiu, apoi solventul se evaporă la presiune redusă. Reziduul obținut este trecut în 4,25 ml eter 47 izopropilic apoi în 14,9 ml de heptan. După 5 min de agitare, precipitatul se esorează și apoi se spală cu heptan. După uscare, se recuperează 1,72 g de produs (cristale incolore) 49 PF=200°C. Randament 74,7%.

RO 120137 Β1

Rezultate analitice:

RMN (CDCIj, 300 Mhz)

0,83 (t): CH_?-CH,: 0,92 (d)-0,97(d)-1,17(d)-1,28(d)-1,30(d) CH,-CH: 1,18-1,29-1,40-1,47 CH_?-C: 2,06 (s): OAc; 2,26 (s): N(Me)₂; 2,59 (q 1): H₁₀; 2,69 (m): H'₃ et H₂; 2,95 (s): OMe în 6; 3,22 (s): legătura OMe; -3,47: H₃; H₈ et H’_s; 3,73 (d): H₅ et 3,79 (sl): Η_Ή; 4,60 (d): H',; 4,77 (dd): H'₂; 5,23 (dd): H₁₃; 1,72 (d)-3,32-4,63: H mobil.

Stadiul C

2'-O-acetil 3-0-(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-cr-L-ribo-hexopiranosil) 6-O-metil eritromicină

Un amestec de 180 mg de produs preparat în stadiul anterior, 1,8 ml de etanol/apă 1/1,23 μΙ de acid formic 98%, 180 mg de bisulfit de sodiu, se agită 3 h și jumătate la reflux. Se răcește la temperatura ambiantă și se adaugă 1,8 ml dintr-o soluție saturată de bicarbonat de sodiu. După 3 min de agitare, se face extracția de 2 ori cu CH₂CI₂.Faza organică se spală cu 2 ml dintr-o soluție apoasa saturată de NaCI. Faza organică se usucă pe sulfat de sodiu și solventul se evaporă sub presiune redusă. După purificarea reziduului prin cromatografie pe silice prin eluare cu acetat de etil 2% tetrahidrofuran, se recuperează 43 mg de produs. Randament de 27%.

Rezultate analitice:

IR:

-OH 3 626 cm·¹ (Max)

500 cm’¹ >=O 1735 cm'¹

1689 cm¹.

Claims

1. Derivați de 5-O-dezosaminil 6-O-metil eritronolidă A, cu formula generală (I):

în care:

R, reprezintă un radical alchil conținând până la 8 atomi de carbon substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil conținând până la 8 atomi de carbon sau cu unul sau mai mulți radicali arii conținând până la 14 atomi de carbon sau

RO 120137 Β1

R_d reprezintă un radical:1

Ra

Rb—O—C-Rc5 în care:7

R_a reprezintă un radical alchil sau alcoxi conținând până la 8 atomi de carbon, R_breprezintă un radical alchil conținând până la 8 atomi de carbon, eventual substituit printr-un 9 heteroatom, R_c reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil conținând până la 8 atomi de carbon, 11

R₂ și R₃, identici sau diferiți, reprezintă un radical trialchilsilil în care radicalul alchil conține până la 8 atomi de carbon.13

2. Derivați cu formula generală (I), conform revendicării 1, în care R, reprezintă un radical15

Rb—OI r Rc în care R_a, R_b și R_c păstrează aceeași semnificație ca în revendicarea 1.21

3. Derivați cu formula generală (I), conform revendicării 2, în care R_a, R_b și R_c reprezintă fiecare un radical metil.23

4. Derivați cu formula generală (I), conform revendicărilor 1... 3, în care R₂ și R₃ reprezintă fiecare un radical trialchilsilil.25

5. Derivați cu formula generală (I), conform revendicării 4, în care R₂și R₃ reprezintă un radical trimetilsilil.27

6. Derivat cu formula generală (I), conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că acesta este:29

9-O-(1-metoxi-1-metiletil)oxima 3-O-de(2,6 dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranosil)-2 O, 3-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metil eritromicinei.31

7. Procedeu de obținere a compușilor cu formula generală (I) definiți într-una din revendicările de la 1 la 6, caracterizat prin aceea că se supune compusul cu formula (II):33 acțiunii unui agent de blocare a oximei în poziția 9, pentru obținerea unui compus cu formula (III): ’ 47

RO 120137 Β1 în care R, are semnificațiile anterioare, care se supune acțiunii unui agent de blocare a hidroxilului din poziția 3 și/sau în poziția 2' pentru obținerea unui compus cu formula (IV):

în care: R_1: R₂ și R₃ au semnificațiile anterioare, care se supune acțiunii unui agent de metilare a hidroxilului în poziția 6, pentru obținerea compusului cu formula (I) corespunzător.

8. Procedeu de obținere conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că metilarea compusului cu formula (IV) este realizată cu iodură de metil în prezența unei baze.

9. Compuși intermediari pentru obținerea derivaților cu formula generală I, definiți în revendicarea 7, cu formulele generale (III) și (IV).

10. Derivați conform revendicării 9, caracterizați prin aceea că sunt selectați dintre:

9-0-(1 -metoxi-1 -metiletil)oxima 3-O-de(2,6 dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranosil)eritromicinei,

9-0-(1 -metoxi-1 -metiletil)oxima 3-O-de(2,6 dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranosil)-2' O, 3-O-bis(trimetilsilil)eritromicinei.

11. Procedeu de obținere a compușilor biologic activi cu formula generală (VI), caracterizat prin aceea că, compusul cu formula (I) se supune următoarelor etape:

- eliberarea oximei din poziția 9;

- eliberarea hidroxilului din pozițiile 3 și 2';

- protejarea hidroxilului din poziția 2'.

12. Procedeu de obținere conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde reacția compusului cu formula (I) cu acidul formic în prezența bisulfitului de sodiu sau a metabisulfitului de sodiu, pentru obținerea directă a compusului cu formula (V):

RO 120137 Β1 (V)

Ί care reacționează cu un agent de protecție a grupei hidroxil din poziția 2' pentru obținerea 13 compusului cu formula (VI):

(VI) în care Z reprezintă o grupare protectoare, cum ar fi un rest de acid carboxilic conținând 27 până la 8 atomi de carbon, un radical trialchilsilil, tert-butil sau trifenilmetil.

13. Procedeu de obținere conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că acesta 29 cuprinde reacția unui compus cu formula (I) cu un agent de eliberare a hidroxilului în poziția 3 și în poziția 2' pentru obținerea unui compus cu formula (VII): 31