RO120136B1 - Derivaţi de benzazepină, compoziţie farmaceutică şi utilizarea acestora pentru tratamentul bolii alzheimer şi a trisomiei - Google Patents
Derivaţi de benzazepină, compoziţie farmaceutică şi utilizarea acestora pentru tratamentul bolii alzheimer şi a trisomiei Download PDFInfo
- Publication number
- RO120136B1 RO120136B1 RO98-01487A RO9801487A RO120136B1 RO 120136 B1 RO120136 B1 RO 120136B1 RO 9801487 A RO9801487 A RO 9801487A RO 120136 B1 RO120136 B1 RO 120136B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- hydrogen
- benzazepine derivatives
- mmol
- Prior art date
Links
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 title claims abstract description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 208000037280 Trisomy Diseases 0.000 title claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 title abstract description 5
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 122
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- -1 2-pyrimidyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003574 free electron Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010044685 Trisomy 11 Diseases 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 329
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 148
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 142
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 136
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 77
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical class O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 66
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 64
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 58
- 239000000047 product Substances 0.000 description 57
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 52
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 description 49
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 48
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 43
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 34
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 32
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 31
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 31
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 30
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 29
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 24
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 24
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 20
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 20
- JPVBTFOTYRZBLR-UHFFFAOYSA-N 2h-2-benzazepin-6-ol Chemical compound N1C=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 JPVBTFOTYRZBLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 15
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QENVUHCAYXAROT-UHFFFAOYSA-N Galanthaminon Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(=O)C=C2 QENVUHCAYXAROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WCRYNEMFWLZAAZ-WMLDXEAASA-N Narwedine Natural products COc1ccc2CCCC[C@@]34C=CC(=O)C[C@@H]3Oc1c24 WCRYNEMFWLZAAZ-WMLDXEAASA-N 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QENVUHCAYXAROT-YOEHRIQHSA-N Narwedine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1CC(=O)C=C2 QENVUHCAYXAROT-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- GWYXZPLBADDTQS-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1NC(C2)CC1N2C1=CC=CC=C1 GWYXZPLBADDTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 5
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 5
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- XAUFGRBPRFQPRU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(CN2)CC2C1 XAUFGRBPRFQPRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWQAIKITMMBWQC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(CN2)CC2C1 CWQAIKITMMBWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 4
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- HHEMQQWULBJWLK-UHFFFAOYSA-N 1h-1-benzazepin-6-ol Chemical compound N1C=CC=CC2=C1C=CC=C2O HHEMQQWULBJWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- ZOQRILZPNDNKCV-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-2-(2-chlorophenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C(CN2CC=3C=CC=CC=3)CC2C1 ZOQRILZPNDNKCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- IQCWUUIWQWMYDG-UHFFFAOYSA-N 1-(5-benzyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)propan-2-amine Chemical compound CC(N)CN1CC2CC1CN2CC1=CC=CC=C1 IQCWUUIWQWMYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFPRWQSWSWCNBC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-benzyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)acetonitrile Chemical compound N#CCN1CC2CC1CN2CC1=CC=CC=C1 RFPRWQSWSWCNBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQPRHCDCUHGWBQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-benzyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)ethanamine Chemical compound NCCN1CC2CC1CN2CC1=CC=CC=C1 DQPRHCDCUHGWBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWAGJROJBFHSPA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-benzyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CC2CC1CN2CC1=CC=CC=C1 KWAGJROJBFHSPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 2
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-SUYBPPKGSA-N ent-galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@@]23[C@H]1C[C@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-SUYBPPKGSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N isocyanatosulfanylimino(oxo)methane Chemical compound O=C=NSN=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical group O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- KEJRLMOYSKLMCO-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene;hydrofluoride Chemical compound F.[O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 KEJRLMOYSKLMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- AVGOQTQCSKLUGV-UHFFFAOYSA-N phenanthridin-10-ol Chemical compound C1=CC=CC2=C3C(O)=CC=CC3=CN=C21 AVGOQTQCSKLUGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WXUAQHNMJWJLTG-VKHMYHEASA-N (S)-methylsuccinic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)CC(O)=O WXUAQHNMJWJLTG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- VMEZXMFPKOMWHR-UHFFFAOYSA-N (dimethylamino)methyl prop-2-enoate Chemical compound CN(C)COC(=O)C=C VMEZXMFPKOMWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBNXAWYDQUGHGX-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylheptane Chemical class CCCCCCCC1=CC=CC=C1 LBNXAWYDQUGHGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- NVLHGZIXTRYOKT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1C NVLHGZIXTRYOKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJSCUXAFAJEQGB-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatoethylbenzene Chemical compound O=C=NC(C)C1=CC=CC=C1 JJSCUXAFAJEQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQEUDWXVOILXAO-FPKDZHNTSA-N 2-[(14R)-7-bromo-14-hydroxy-9-methoxy-11-oxa-4-azatetracyclo[8.6.1.01,12.06,17]heptadeca-6,8,10(17),15-tetraen-4-yl]acetamide Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC(Br)=C2CN(CC(N)=O)CCC23C1C[C@@H](O)C=C2 OQEUDWXVOILXAO-FPKDZHNTSA-N 0.000 description 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- URTISYDUUBLBQN-UHFFFAOYSA-N 2-benzazepin-6-one Chemical compound C1=NC=CC=C2C(=O)C=CC=C21 URTISYDUUBLBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 2-ethoxy-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C([O-])=O JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XUUSYXJGMRQBKQ-UHFFFAOYSA-N 2h-2-benzazepine Chemical compound N1C=CC=C2C=CC=CC2=C1 XUUSYXJGMRQBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZZCYNQPHTPPL-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RTZZCYNQPHTPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000234270 Amaryllidaceae Species 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150074911 CTSH gene Proteins 0.000 description 1
- 241000219357 Cactaceae Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100029368 Cytochrome P450 2C18 Human genes 0.000 description 1
- UOMMAZXPQFOUSU-ZIAGYGMSSA-N Dioncophylline B Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@H](C)C2=C(O)C(C3=CC=C4C=C(C)C=C(C4=C3O)OC)=CC=C21 UOMMAZXPQFOUSU-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- 206010066054 Dysmorphism Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-IFIJOSMWSA-N Epigalanthamine Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-IFIJOSMWSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000234283 Galanthus nivalis Species 0.000 description 1
- 241001502078 Galanthus woronowii Species 0.000 description 1
- 101000919360 Homo sapiens Cytochrome P450 2C18 Proteins 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DITOENWBJBNZSL-UHFFFAOYSA-N O-methyl-hippeastrine Natural products C1=C2C3C4N(C)CCC4=CC(OC)C3OC(=O)C2=CC2=C1OCO2 DITOENWBJBNZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 101150003018 Patj gene Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000269799 Perca fluviatilis Species 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052774 Proactinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001080519 Zera Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N acrylic acid methyl ester Natural products COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005193 alkenylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPBFIOYAKGHRLY-UHFFFAOYSA-N alumane;lithium Chemical compound [Li].[AlH3].[AlH3] FPBFIOYAKGHRLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000005201 cycloalkylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N galantamine hydrobromide Chemical compound Br.O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N 0.000 description 1
- USUHXXKCHSBMOS-XPSHAMGMSA-N galanthamine hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 USUHXXKCHSBMOS-XPSHAMGMSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- BVYAGAQJWPROFH-UHFFFAOYSA-N st069380 Chemical compound COC1=CC(Br)=C(C(N(C)CC2)=O)C3=C1OC1C32C=CC(=O)C1 BVYAGAQJWPROFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003558 thiocarbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 125000001874 trioxidanyl group Chemical group [*]OOO[H] 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Invenţia de faţă se referă la derivaţi de benzazepină, cu formula generalăla o compoziţie farmaceutică care îi conţine şi la utilizarea lor pentru tratamentul bolii Alzheimer şi a stărilor de demenţă, înrudite, precum şi pentru tratamentul sindromului Langdon-Down (mongolism, trisomia 21).
Description
Invenția se referă la derivați de benzazepină, la o compoziție farmaceutică, ce îi conține și la utilizarea lor pentru tratamentul bolii Alzheimer și a stărilor de demență înrudite, precum și pentru tratamentul Sindromului Langdon-Down (mongolism, trisomia 21).
Se cunosc (R01114133) derivați de galantamină, ca inhibitori ai acetilcolinesterazei cu formula:
în care R este hidrogen, alchilcabonil, alcoxi-carbonil, mono-sau dialchil-aminocarbonil, R2 este hidrogen, alchenilcarboniloxi, cicloalchil-carboniloxi, cicloalchilaminocarboniloxi, heterocicliloxi, alchilxililoxi, R3este hidrogen, halogen sau alchil, R4este hidrogen sau alchil, utilizați pentru tratamentul disfuncției memoriei, caracterizată prin descreșterea funcției colinergice.
Se cunosc (NL 8800350) derivați ai galantaminei cu formula:
în care R1 este H, OH sau OCOR2, R2 reprezintă o grupă alchil sau hidroxialchil, cu 1 - 5 atomi de carbon, cu utilizare ca antagoniști ai colinesterazei.
Sarea de adiție de acid a galantaminei, care are formula chimică:
precum și câțiva din analogii săi sunt cunoscuți ca ingredienți activi farmaceutic, având un efect inhibitor asupra enzimei sinaptice, acetilcolinesteraza. Galantamina este, de aceea, utilizată din punct de vedere farmacologic pentru simptomele de paralizie, care decurg din poliomielită și pentru diferite boli ale sistemului nervos.
Galantamina și câțiva din derivații săi sunt, de asemenea, utilizați pentru tratamentul simptomatic al maladiei Alzheimer și al stărilor de demență, înrudite (EP 236 864 B1).
Din punct de vedere chimic, galantamina este un alcaloid din grupul morfinei, care poate fi obținută din ghiocel (Galanthus woronowii, G.nivalis etc.) și alte Amaryllidaceae.
în afară de obținerea galantaminei din surse de plante, au devenit cunoscute metodele chimice de sintetizare a galantaminei și a analogilor săi, incluzînd sărurile sale de adiție de acid (WO 95/27715).
RO 120136 Β1
Sindromul Down este datorat unei triplări a cromozomului 21, adică pacienții au un 1 set de 47 de cromozomi în loc de 46. Acest lucru poate fi demonstrat, relativ simplu, din punct de vedere citologic. Trisomia 21 este asociată cu deteriorări mintale moderate până 3 la grave și cu o serie de simptome ale dismorfismului fizic. Un tratament cauzal nu este posibil în momentul actual. Deteriorarea existentă poate fi influențată de măsuri terapeutice 5 selective. Totuși, de regulă, persistă anumite probleme.
Problema tehnică, pe care o rezolvă invenția, este obținerea cu randament mare a 7 derivaților de benzazepină cu eficiență ridicată, în ceea ce privește inhibarea acetilcolinesterazei.9
Compușii noi, conform invenției, sunt noi derivați ai benzazepinei, în special derivați ai benzofuro[3 a,3,2,ef| [2] benzazepinei.11
Astfel, invenția se referă la derivați de benzazepină cu formula generală (I):
în care
Rv R2sunt fie identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, F, CI, Br, I, CN, NC, OH, SH, 23 NO2, SO3H, NH2, CF3 sau o grupă aralchilțC^Cg), alchil(CrC6) sau aralchiloxiț^-Cg) alchiloxițC^Cg) sau25 o grupă amino, care este substituită cu unul sau doi radicali aralchil (C, -C6), alchilțC,C6), aralchil(C1-C6)carbonil, alchilțC^CJcarbonil, aralchiloxiȚC^Cg) carbonil, alchiloxițC^Cg)27 carbonil identici sau diferiți sau o grupă COOH, COO-aralchil(CrC6), COO-alchilțC^Cg), CONH, CON-aralchil (0,-Cg)29
CON-alchilțC^Cg) sau
-(CH2)n-CI, -(CH2)n-Br), -(CH2)n-OH, -<CH2)n-COOH, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-NC, în care 31 n este 1 la 3 sau
R, și R2 împreună reprezintă -CH=CH-CH=CH- sau -O-(CH2)n-O-, în care n este 1 la 33 3 sau
R3 are aceeași semnificație cu R1, sau 35
R2 și R3 pot forma împreună: -O-(CH2)n-O-, în care n=1 la 3 în care R4 și R5 fie sunt ambii hidrogen sau, în mod alternativ, unul dintre substituenții R4 și 37
R5 este hidrogen sau o grupă aralchilfC^Cg), alchilțC^Cg), aralchenil (C2-C7), alchenil(C2-C7), aralchinil(C2-C7) sau alchinil(C2-C7) și celălalt substituent R4 sau R5 este S- 39 R8, în care R8 este hidrogen sau o grupă aralchil (C^C^) sau alchil (C1C10) sau
SO-R8, SO2Ra sau 41
OH, O-grupă protectoare sau
O-CS-N-R8 (tiouretan) sau 43
0-C0-N-R9, în care R9 are următoarea semnificație:
RO 120136 Β1
sau
sau ester O-CO-R8, în care R8 este așa cum a fost definit mai sus sau
R4și Rs sunt împreună = O, hidrazonă (=N-NH-R10, =N-N(R10, Rn), oximă (=N-O-R11), în care R10 este hidrogen, o grupă aralchil (CrC6) alchil (CrC6), aralchil (ΟΓΟ6) carbonil, alchil (CrC6) carbonil, aralchil (ΟΓΟ6) carbonil sau alchil (CrC6) oxicarbonil cât și o grupă de acid sulfonic, și Rn este hidrogen, o grupă aralchil (C^Cg), alchil (CrC6, aralchil (CrC6) carbonil sau alchil (C^Cg) carbonil, cât și o grupă de acid sulfonic,
R4 și R5 sunt, împreună, substituenți de tipul:
sau
în care
Υυ Y2=0, S, NH sau N-R10 în care valențele suplimentare sunt în fiecare caz -H
G,, G2 sunt identici sau diferiți și sunt în fiecare caz -C(R13, R14)-, în care R13, R14 pot fi hidrogen, o grupă OH, aralchil (Ο,-Οθ), alchil (CpCg), arii, aralcoxi (CrCe), alcoxi (Ο,-Ο6), sau ariloxi (C^-Cg), sau sunt împreună o grupă alchil (C^Cg), o grupă spiro în care spiro este un inel C3 la C7 sau
G4 și G2 reprezintă împreună în care m este 1 la 7
G3 reprezintă -CH2- sau =CO
Rg reprezintă hidrogen, o grupă -(G4)p-(G5)q-G6 în care p, q este 0 sau 1, în care G4 este -(CH2)r-, sau -C(R15,R16)-(CH2)r-, în care reste 1 la 6 și R15, Rie sunt hidrogen, o grupă aralchil (0,-Cg), alchiliC^Cg), cicloalchil(C3-C8), sau grupe arii, -O- sau -NR15 sau în care s este 1 la 4, t este 0 la 4, sau
care este un inel aromatic orto, meta sau para disubstituit sau
RO 120136 Β1 în care G7 este NR15, O sau S, 1 în care G5 poate fi identic sau diferit de G4 și dacă p este 1 poate fi în plus -S-, în care G6 este 3
în care
R17, R18i R19 și R2o fiecare sau ambii, identici sau diferiți, pot fi hidrogen, grupe aralchil (CrC6), alchil (Ο,-Cg), cicloalchil (C3-C8) sau arii, sau în care R17 și R18 și respectiv R19 și R20 se pot uni pentru a forma o grupă cicloalchil (C3-C8), și în care G8 este O, S, NH, NR21, -(CH2)n-, în care R21 este CHO, COOR17 un rest heteroaril sau o grupă metil care este substituită cu 1 la 3 grupe fenil sau în care G6 este
sau
sau -CHO, COOR17, -CONR17 33 o grupă aralchilțC^Cg), alchilțC^-Cg), aralchenil(C2-C7), alchenil(C2-C7)aralchinil(C2C7), alchinil(C2-C7), cicloalchil(C3-C8) sau arii, sau reprezintă -O-R17, -NR17R18, ftalimido, -CN 35 sau -NC, în care R7 este identic cu R6 sau reprezintă -O( )(N-oxid) sau o pereche de electroni liberi sau 37 în care R6 și R7 formează împreună un inel cu 3 la 8 atomi de carbon, și în care [X] există numai dacă, R5 și R8 sunt prezenți în același timp și astfel atomul de azot 39 poartă o sarcină pozitivă, și reprezintă un ion al unui acid organic sau anorganic utilizabil faramceutic și 41 în care Z este N respectiv N+ dacă R6 și R7 sunt prezenți concomitent și R7 nu este O'.
Invenția se referă, de asemenea, la o compoziție faramceutică ce conține ca 43 ingredient activ unul, doi sau mai mulți dintre derivații de benzazepină de mai sus.
De asemenea, invenția se referă la utilizarea unuia, a doi sau mai mulți dintre derivații 45 de benzazepină de mai sus, a enantiomerilor și/sau a sărurilor de adiție de acid acceptabile farmaceutic ale acestora pentru fabricarea unui medicament pentru tratamentul bolii 47 Alzheimer și a stărilor de demență, înrudite.
RO 120136 Β1
De asemenea, invenția se referă la utilizarea unuia, a doi sau mai mulți dintre derivații de benzazepină de mai sus, a enantiomerilor și/sau a sărurilor de adiție de acid acceptabile farmaceutic, ale acestora pentru fabricarea unui medicament pentru tratamentul și pentru tratamentul trisomiei 21 sau a sindromurilor de trisomie înrudite.
Derivații de benzazepină, conform invenției, prezintă avantajul unei eficiente ridicate, în ceea ce privește inhibarea acetilcolinesterazei, fiind astfel deosebit de utili pentru tratamentul bolii Alzheimer și a trisomiei 21.
Dintre derivații de benzazepină de mai sus sunt preferați aceia în care cel puțin una dintre grupele aralchil (CrC6), alchil (CrC6), aralchiloxi (C,-C6), aralchil(C1-C6)carbonil, alchilțC^Cejcarbonil, aralchilțC^Cgjoxicarbonil, aichilțCj-CJoxicarbonil, aralchenil(C2-C7), alchenil (C2-C7), arachinil (C2-C7) sau alchinil (C2-C7) este ramificată.
De asemenea, dintre derivații de benzazepină preferați fac parte cei în care cel puțin una dintre grupele aralchilțCj-Cg), alchil(C1-Ce), aralchiloxițC,-^), alchiloxițCj-Cg), aralchilțC-j-CJcarbonil, alchilțC^CJcarbonil, aralchilțC^Cgjoxicarbonil, alchil(dC6)oxicarbonil, alchilțC^CJoxicarbonil, aralchenil(C2-C7), alchenil(C2-C7), arachinil(C2-C7), sau alchinil(C2-C7) este substituită.
De asememea, sunt preferați derivații de benzazepină, în care substituenții R„ R3 sunt -OH sau -OCH3.
De asememea, sunt preferați derivații de benzazepină, în care grupa protectoare este tetrametilsilan sau tetra-butil dimetil silan.
De asememea, sunt preferați derivații de benzazepină, în care R4 și/sau R5 este un ester având ca substituent un aminoacid ca:
o
NH--1-BOC
O
NH—M-BOC
De asememea, sunt preferați derivații de benzazepină, în care R10 și/sau Rn reprezintă o grupă tosil sau mesil.
De asememea, sunt preferați derivații de benzazepină în care R21 este un rest heteroaril care este substituit în mod identic sau diferit cu una sau mai multe dintre grupele F, CI, Br, I, NO2, NH2, OH, alchil^-C^, alchiloxițC^Cg), CN, NC, sau CF3, CHO, COOH, COO-alchilțC^Cg), SO3H, SH, S-alchilțC^Cg).
De asememea, sunt preferați derivații de benzazepină în care restul heteroaril este o grupă 2-piridil, 4-piridil, 2-pirimidil.
De asememea, sunt preferați derivații de benzazepină în care R21 este o grupă metil substituită cu 1 la 3 grupe fenil, grupa fenil poate fi substituită identic sau diferit cu 1 la 3 grupe dintre F, CI, Br, I, NO2, NH2, alchilțC^Cg), alchiloxițC^Cg), CN, NC sau CF3.
RO 120136 Β1
Preferați, în mod special, sunt derivații de benzazepină menționați mai jos. în această 1 trecere în revistă, sunt redate, de asemenea, valorile inhibării acetilcolinesterazei (IC50, adică concentrația la inhibare de 50%) a compușilor invenției care reprezintă unul din factorii care 3 determină eficiența acestora.
Inhibarea acetilcolinesterazei a fost determinată printr-o metodă Ellmann modificată 5 (referința 44) dintr-o mostră de ser de la om, care este prelevată de la 10 subiecți testați.
Metodă: 520 μΙ de soluție de testat (s-au utilizat concentrații de 10-4 la 10'7 și în cazuri 7 excepționale de pînă la 10 ° moli/l în soluție de tris(hidroximetil aminometan 0,02 M tamponată cu HCI pentru a da un pH de 7,8 și 400 μΙ de soluție de m-nitrofenol (Sigma 9 Diagnostics, Art. 420-2) au fost incubați în microcuve la 37°C cu 40 μΙ soluție de colinesterază (Sigma Diagnostics, Art. 420 - MC, diluată 1:15 cu apă) și 160 μΙ de ser și se 11 măsoară schimbarea absorbției, după 5 min, în paralel cu o probă de comparație într-un spectrofotometru Beckmann DU - 50 cu un program de cinetică. Valorile sunt date ca un 13 procent din proba de comparație și concentrația de inhibare (IC50) se calculează din traseul curbei. 15
| Salst Ifr. | Chl» | X | ă | * | a | a | a | a | 1 | M | a | IC· b«M«l |
| Gal *HBr | () | H | H | ai | OH | 'S | ca | H | ir | Bc* | da | β |
| t | •țar | fer | rf | ta | CH | B | ca | • | M | - | ta, | ii |
| 2 | og | Br | â | cs· | H | 6rf | ca | - | w | - | ca | |
| G | Br | M | ca | OH | H | ca | • | ii | - | tai | 4 | |
| 4 | t*» | Bc | H | CH> | OH | rf | rf | - | N | - | ta | |
| 5 | H | ar | rf | ta | K | H | rf | • | ta ta | I | ||
| 4 | ω | Ar | ft | ta | OU | a | H | * | rf | - | ta | >ua |
| 7 | d*i | *r | ta | K | ta | tt | - | tt | - | ca | ||
| 1 | “vgF | 9c | K | CHj | Bțca>o- | a» | - | H | - | ta> | ||
| ♦ | OG | B | tt | CHk | O-CKrCHțCB^O- | ca | X | - | ta. | |||
| IO | TST | fer | B | ta | XMXtCaO* | ' W | - | tt | ·· | tai | ||
| 11 | pg | K | B | <34 | -OCBrCMrO- | ca | • | ΊΓ | • | TSE | ||
| n | rf | X | ca. | O-CErCBWJH | rf | - ta | - | V | • | tal | ||
| 13 | og | Br | H | ca | «CMXrCHrO· | - | M | - | ca | |||
| M | TST | fer | u | ta | -OCHXMrO- | ctta | • | tt | * | da | ||
| U | og | Br | rf | ta | •O | H | - | M | - | ca | ||
| Hî | fer | rf | ta | -0 | ca | - | tt | - | ta | » | ||
| 17 | H | H | K | ca | e «a | H | ca | ca | » | |||
| 1* | 0» | ii | rf | SC | · «. | H | ca | y | ta | tf | ||
| w | rf | rf | ta | rf | ca | ca | ||||||
| 20 | w | a | H | O CH, | rf | ta | tt | ta | 120 | |||
| « | « | H | CK> | ca | N | ca | ss | |||||
| a* | w | a | H | ca | Ύχ? | ca | TF | ca | îi |
RO 120136 Β1
| 23 | <-J | ΊΓ | fe | 35 | ca. | V | Έΐ] | 25 | ||||
| 24 | w | fe | fe | dă | V—' s | ca, | N | <34 | »S 1 | |||
| 23 | H | E | 04 | H | 04 | fe | ik | 45 | ||||
| 36 | <-) | fe | ΊΓ | 04 | K | wueoc | CKs | M | ca | |||
| 27 | H | H | in. | H | &UOOC | 04 | K | ca | ||||
| 22 | ή | fa | H | CH, | H | taueoc | 04 | n | Ca | |||
| 29 | H | H | k | ha, | H | mmooc | o& | fe | csj> | >150 | ||
| 3Λ | ω | fa | M | CHi | H | MltWC | 04 | H | 04 | J» | ||
| 31 | Jtt | ύ | 04 | 'fe ’ | * NM+4OC | 04 | K | ca | »150 | |||
| 33 | H | K | a | dă | H | NHeoo | ăț | H | dk | IM | ||
| » | w | Br | H | Vo | a | 04 | H | dk | ||||
| 34 | 135 | Br | fe | *4 | δ | B | 04 | a | d4 | |||
| 33 | 6*4 i | UUQ | <w | H | n-Peniil | - | H | 04 | ||||
| 34 | W ] | QHS2 | MMJS | a | a | - | M | ca | ||||
| si-’ | <*> i | UU£ | O-1MS | M | - th; - | - | fe | ca» | ||||
| 38 | β*Γ| | UUÎ | o-hwms | H | 04 | - | X | oh | ||||
| 39 | t*) j | EHata | O-THDMS | H | 04 | - | M | dk | ||||
| 40 | uuu | Elilenglicoketil | CHr» | a | at |
RO 120136 Β1
| 41 | Br | H | <% | -o | ΑΙϋ | - | N | - | ca | |||
| <2 | ȚST | ta | H | CMi | OH | H | Alil | ti | - | Aa | ||
| 4 | « | H | SS | OH | H | Atil | • | ti | • | ca | ||
| 4* | Br | H | Gfc | -O | ăfă | - | ti | * | ta | |||
| 41 | <*) | Vr | H | CH | H | ca» | • | ti | • | ia | ||
| 44 | (*) | H | ti | da | OH | ti | câK | - | N | - | da | |
| 47 | k | ti | ta | -0 | ca» | - | N | - | da | |||
| 4S | țv.j | Br | H | ca | α-αχΆ | B | <sai | * | N | - | ca | |
| 49 | tti-i | Br | ti | Ca | OH | H | •-Hcxil | • | ii | - | <54. | insei |
| SO | Br | ti | da | Oft | H | Pmnarvi! | • | ti | - | tasol. | ||
| Sl | (*·) | Br | H | ca | OK | H | aicOo# | - | N | • | ca | 2S |
| si | Wi | Br | k | 0i | ori | -----fi...... ' | OM» | - | w | - | da | Insei· |
| 33 | M | Br | a | ia | ori | H | caiaua | - | M | - | CHj | |
| 34 | <*-) | Br | u | CH, | OH | H | ^jO | H | ca | 3 | ||
| 55 | Br | H | ca | OK | H | Φ | ti | ca | ||||
| M | Br | H | ca | OH | H | ti | da | |||||
| 3Ί | t*o | Jk | B | «A | Om | -----H---- | ti | db | ||||
| Jt | c*e | Br | ti | CH | H | ti | W | <U | ||||
| 59 | w | Br | ΤΓ | ta | --®-- | H | - | N | - | ca | ||
| 44 | Br | ti | EK | OH | M | δδΐοόέ»' | - | ti | * | CUb | ||
| ai | ir | ti | ca | OH | H | CO«3i£rCOOaK | - | M | - | ta | fasol. | |
| a | Br | H | CH. | ti | cooca | - | ti | - | ca | insol. | ||
| e | W | Br | ti | Ή. | oti | H | îSSE | - | ti | - | & | |
| 44 | Λ | ti | 35 | OH | K | coc^a, | - | “ΊΓ | - | âb | ||
| ts | Br | H | ca | *8» | 1 a | Elit | - | H | da | |||
| Ar | ti | da | OH | B | a^aWrOooH | - | ti | - | ca | >1» | ||
| «3 | ttio | Br | ti | dd | ----R---- | CO-COOH | - | ti | • | & | ||
| 41 | W-J | Ar | H | di | CH | cO&âf ~ | - | M | - | ca | 1 | |
| 49 | T*T | H | Η i | sa | r OH | H | cacăori | - | H | - | & | i |
| V | “eST | Ar | ti I | a | OH | H | caafcMa. | - | N | - | ca | 1 |
| n | e#î | Br | ti ' | sa | ' ' ' Ah | H | CUrCOOH | - | N | - | ca | | |
| n. | t*j | H | K ; | ή | OH | H | SRSC | - | ti | - | cri, | j |
| 71 | 7*T | U | K j | OH | ti | cacti | • | ti | • | ώ. | ,1 |
RO 120136 Β1
| Η | Η | Η | 06 | ----55---- | H | ^jO | ΤΓ | cE? | ||||
| 75 | <*)' | Η | Η | te | •N-OTj | te | M | te | ||||
| 7« | ω | Β | Η | ca. | ' te | y | CH, | lnsol. | ||||
| 77 | « | Β | Β | te | 'MB | te | H | du | lnsol- | |||
| η | W | Β | 8 | CH, | -ΗΌΟΙι | 06 | X | CH, | insol. | |||
| 79 | « | Η | Β | ύκ. | -140CH, | 06 | N | CH. | >15& | |||
| «0 | W | Μ | Β | ίΛ | -NH | CU | M | gr | ||||
| Sl | ώ | Η | Η | te | -Iwe-CH, | CU | X | >156 | ||||
| W | fl | cri, | -KNtCHfc | cs> | N | <36 | inadl. | |||||
| 83 | w | 'Β | Β | <36 | 06 | a | te | >159 | ||||
| Μ | Μ | Β | Β | 06 | -B-xh-cho | OÎ | k | CH, | “33F | |||
| d | eA | Β | *1 | te | •W&tSOC | <26 | k | 61 | >13» | |||
| « | U | Β | te. | -NKHfffii | G6 | K | 06 | |||||
| ii | κ | Β | ÎK | 06 . . . | ri | te | insol. | |||||
| η | Μ) | Η | Η | te | au | N | te | >150 | ||||
| 19 | W | Η | ΤΓ | cri. | <36 | ri | ci | >150 | ||||
| 99 | Μ | Β | Η | te | -*M06 | <36 | - | N | CU | 40 | ||
| 91 | Η | k | & | όϋ | ------- | H | AU | di | ir | ar | te. | 3 |
| η | Η | *» | « | te | ori | H | >^o | 0* | k* | te» | a | |
| Μ | <-> | Β | Η | te | ΛΓ | ii | xUO | Ai | d- | te | 5 | |
| 0 | Β | k | <36 | CB | H | xX> | CH. | rf | te | 4 | ||
| 0 | Β | Β | dl | OH | H | XX-xjO | te | jr | cr | cu | 6 | |
| Μ | V) | Η | Η | te | OH | tt...... | MO | te» | ir | cr | cu | |
| 91 | W | Η | Η | 06 | OH | ----H---- | te | >r | cr | cu | ||
| Μ | W | a | Β | CH, | OM | H | -or | ca, | sr | - | te | insol. |
| 99 | (4 | Η | Η | CU | OH | H | PropMgii | cu | 1T | 3f | te |
RO 120136 Β1
| MO | K | H | ca. | OH | B | |||||||
| 1« | PH | 8r | H | ώΐϊ | M | 0 | CH, | * | B | - | CM3 | |
| i» | F-fT | Br | H | SE | OH | a | • | 14 | * | C-0 | ||
| 1W | M | 4r | K | 0¼ | o-iiDMs | rf | CH» | - | N | - | ύ-ά | |
| HM | H | H | Η | OH | H | ca | - | N | cfc | |||
| 101 | W | J3r | V | ca | OH | H | K | CB, | ||||
| U* | TT | a | CH, | cai ' | ... | » | Ob | |||||
| 107 | (-4 | H | SE | ύη | fi | W | • | |||||
| 1¼ | s | OR | 'ÎL | k | ||||||||
| 109 | Br | ή | bit | a | ca | |||||||
| Ud | te | Bc | H | ca | '11 '<Mîi | Cf% | - | • | ba | |||
| iii | Br | H | agr’ | j*' | CH. | - | K | - | ca | > iso' | ||
| 11* | W | B | CB, | DB | H | H | - | a | - | ca | 7 | |
| 117 | d | K | ca | OH | H | ca | «0- | li | - | ca | ||
| IM | te | Sbî | K | ÎST | a | CH, | ta | - | ca |
DB = dublă legătură
Notă: Termenul Chiral se referă, pe parcursul întregului tabel, la mai multe forme de aduct. 23 Valorile de rotației ale produșilor sunt determinate în partea experimentală.
Compușii conținuți în medicamentele conform invenției pot fi administrați în orice 25 formă chimică sau fizică adecvată, cum ar fi o sare de adiție de acid. De exemplu, ei pot fi administrați ca bromhidrați, clorhidrați, metil sulfați sau iodură de metil. 27
Medicamentele conform invenției pot fi administrate pe cale orală sau prin injectare subcutanată sau intravenoasă sau prin injectare intracerebroventriculară prin intermediul 29 unui container implantat.
Poate fi necesar să se înceapă tratamentul cu doze mai mici decît cele eficiente. 31 Ratele de dozare caracteristice când se administrează medicamente care conțin ingredienții activi propuși conform cu invenției depind de natura compusului utilizat și de 33 starea pacientului. în mod caracteristic, ratele de dozaj acoperă domeniul de la 0,01 la 1,0 mg pe zi, pe Kg greutate corp, depinzînd de vârsta, de starea mentală și de altă medicație 35 a pacientului.
Medicamentele conform invenției se pot prezenta ca formulări specifice, după cum 37 urmează: tablete sau capsule conținînd 0,5 la 50 mg, soluție parenterală conținînd 0,1 la 30 mg/ml, formulări lichide pentru administrare orală într-o concentrație de la 0,1 la 15 mg/ml. 39
Derivații de benzazepină conform invenției pot fi de asemenea sub formă de sistem transdermic în care se eliberează 0,1 la 10 mg compus pe zi. 41
Un sistem de dozare transdermic constă dintr-un strat rezervor care conține 0,1-30 mg de substanță activă ca bază liberă sau ca săruri ale acesteia, dacă este necesar, 43 împreună cu un accelerator de penetrare, cum ar fi dimetilsulfoxid sau ca acid carboxilic, cum ar fi un acid octanoic și un poliacrilat neutru pentru piele, cum ar fi un copolimer acrilat 45 de hexil/acetat de vinil/acid acrilic împreună cu un plastifiant, cum ar fi miristatul de izopropil. Acoperirea este formată dintr-un strat exterior impermeabil la ingredientul activ, cum ar fi 47
RO 120136 Β1 polietilena siliconată, acoperită cu metal, cu grosimea de exemplu, de 0,35 mm. Un copolimer de tip acrilat de dimetilaminometil/acrilat de metil într-un solvent organic este utilizat pentru a produce un strat adeziv.
Sunt date mai jos cîteva exemple de metode prin care compușii conform invenției pot fi sintetizați.
Partea experimentală
Instrucțiuni generale
Cromătografie în strat subțire cu silicagel 60 F254 (Merck, Art. No.5554). Prescurtări utilizate:
| nh4oh PE p-Ts = p-Tos CE | Soluție apoasă concentrată de amoniac Eter de petrol sau solvent nafta (40 - 60°C) p-toluen-sulfamidă electroforeză capilară |
Rotațiile sunt în general înregistrate la o concentrație de C=0,1.
Punctele de topire sunt determinate prin metoda Kofler, utilizând un microscop cu o etapa de încălzire; valorile nu sunt corectate.
Autoclava din sticlă provine de la Buchi (TinyClave. MiniClave).
Conținutul de apă al solventului, acolo unde este dat, este determinat prin metoda Karl Fischer.
Microanaliza elementară a fost efectuată în Laboratorul de microanaliză al Institutului de Chimie Fizica al Universității din Viena sub direcția Mag. J. Theiner.
Spectrul RMN a fost înregistrat pe un spectrofotometru Buchi 200 FS FT- RMN, fiind utilizat ca solvent CDCI3 sau DMSO-de.
1H-RMN: frecvența de măsurare 200,13 MHz, standard intern: CDCI3(6 = 7,26 ppm) sau DMSO-d6 (δ =2,5 ppm) 13C- RMN: frecvența de măsurare 50,32 MHz, standard intern: CDCI3 (δ = 77,0 ppm) sau DMSO-d6 (δ = 39,5 ppm)
Despicările în cadrul spectroscopiei RMN sunt marcate după cum urmează:
s = singlet d = dublet t = triplet q= cuartet m = multiplei
Unde este necesar, multiplicitățile spectrului 13C au fost determinate prin experimente DEPT, atribuirile spectrului 1H au fost, în mod opțional, realizate prin experimente COSY. Atribuirile incerte au fost marcate cu un asterisc.
Exemple (+/-) 8-Bromgalantamină (1), (+/-) 8-Brom-epigalantamină (2)
La o suspensie de 4,0 g (10,5 mmoli) de brom-N-formil narwedină în 60 ml toluen, este adăugată, prin picurare la 0”C, o soluție 1M din 24 ml (36 mmoli) de DIBAL-H în toluen. Masa de reacție este agitată timp de 1 h, la temperatura camerei, agentul reducător rămas este descompus cu apă și apoi sunt adăugați 20 ml amoniac. După agitare, timp de 20 min, la temperatura camerei, precipitatul se filtrează, faza organică este separată și spălată cu 50 ml toluen. Fazele organice reunite sunt uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și solventul este îndepărtat sub vid. Reziduul este separat prin intermediul cromatografiei pe coloană. Randament: 0,9 g (23,3%) din primul compus și 0,8 g (20,7%) din al doilea compus.
Datele pentru bromgalantamină (1):
greutate moleculară C17H19BrNO3: 365,23
IR(KBr): 689,03m; 778,57m, 839,37m; 989,86m; 1050,66s; 1212,43s; 1279,87s; 1434,08s; 14,72s; 1613,99s; 2667,39m; 3370-3778br.
RO 120136 Β1 1H-RMN(CDCI3): 6,9 (s, 1H); 6,06 (m, 2 H); 4,60 (d, 1 H); 4,15, (t, 1H); 3,92 (d, 1H);1
3.82 (s, 3 H); 3,24 (m, 1 H); 2,98 (dt, 1H); 2,68 (dd, 1H); 2,42 (s, 3H); 2,05 (m, 2 H); 1,60 (dt,
H).3 13C-RMN(CDCI3): 145,32 s; 144,00 s 133,96 s; 127,95 d; 127,68 s; 126,51 d; 115,61 d; 114,22 s; 88,56 d; 61,58 d; 58,561; 55,95 q; 53,261; 48,56 s; 42,06 q; 33,47 t; 29,691.5
Datele pentru epi-bromgalantamină (2):
greutate moleculara C17H19BrNO3: 365,237
IR(KBr): 667,95w; 752m; 836,68m; 1040,31s; 1208,39s; 12,82m; 1435,25m;
1485,72m; 1512,94w; 1558,27w; 1615,19m; 1667,14w; 2943,24w; 3360-3575br.9 1H-RMN(CDCI3): 6,85 (s, 1 H); 5,96 (AB, 22); 4,69 (m, 2 H); 4,28 (d, 1H); 3,90 (d, 1H);
3.83 (s, 1H); 3,25 (m, 1 H); 2,95 (m, 1 H); 2,85 (dt, 1 H); 2,36 (s, 3 H); 2,15 (td, 1H), 1,69 (m,11
2H).
13C-RMN(CDCI3 +DMSO-d6): 145,84 s; 143,49 s; 133,89 s; 133,14 d; 126,12 s; 13 124,35 d; 115,04 s; 113,01 s; 88,26 d; 61,10 d; 57,441; 55,58 q; 52,841; 47,86 s; 41,20 q;
33,351; 31,431.15 (+/-) 8- Bromgalantamină (1)
Metoda 117
La o soluție din 2,0 g (5,6 mmoli) de (4) în 20 ml de apă, sunt adăugați 5 ml de HCOOH 89% și 5 ml de aldehidă formică 37% și sunt încălziți sub reflux. După o menținere 19 la fierbere, timp de 15 min, amestecul de reacție este diluat cu apă, pH-ul este corectat cu amoniac 25% la o valoare de 9 și soluția este extrasă de trei ori cu 20 ml clorură de metilen. 21 Fazele organice reunite sunt uscate cu sulfat de sodiu, filtrate și solventul este evaporat sub vid. Purificarea cromatografică a reziduului (150 mg de silica gel) CHCI3: MeOH = 97: -> 23 : 5) conduce la o spumă incoloră. Randament: 2,0 g (96,4%).
Metoda 225
La o suspensie din 10 g (26,4 mmoli) de brom-N-formil narwedină în 200 ml THF se adăugă o prin picurare, la 0’C, 100 ml (100 mmmoli) de soluție 1M de L-selectridă, în timp27 de 30 min. După agitare timp de 30 min, la 0“C, reactivul este descompus cu apă și amestecul de reacție este tratat cu 100 ml de soluție de amoniac 25%. După 30 min de29 agitare, la temperatura camerei, solventul este concentrat sub vid la jumătate din volumul său, transferat într-o pâlnie de separare, tratat cu 100 ml de amoniac 25% și extras de trei 31 ori cu 200 ml de clorură de metilen. Fazele organice reunite sunt uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și solventul este evaporat sub vid. La reziduu sunt adăugați 50 ml apă, 30 ml HCOOH 33 98% și 30 ml dintr-o soluție de aldehidă formică și amestecul de reacție este încălzit sub reflux. După 15 min de fierbere, masa de reacție este neutralizată cu amoniac și este extrasă 35 de trei ori cu 200 ml de clorură de metilen. Fazele organice reunite sunt uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și solventul este evaporat sub vid. Purificarea cromatografică a reziduului (60037 mg de silica gel) CHCI3: MeOH =9:1-» 8:2) conduce la o spumă incoloră. Randament: 6,4 g (66,2%).39
Metodă de sintetiza a (-) sau (+) bromgalantaminei racemice (1,3 III) Metoda A41
La o soluție din 4,00 g (10,8 mmoli) de nivalină în 40 ml acid formic 30% sunt adăugați 40 ml de apă oxigenată soluție 30% și amestecul de reacție este încălzit rapid la 43 100°C. După 20 min, amestecul de reacție este răcit rapid la temperatura camerei, este alcalinizat cu soluție apoasă concentrată de amoniac și extrasă de trei ori cu 50 ml acetat 45 de etil. Faza organică este spălată o dată cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, uscată pe sulfat de sodiu, filtrată și evaporată, fiind obținute 2,55 g (64% din randamentul 47 teoretic) de produs 3 sub formă de cristale incolore cu un punct de topire de 76°- 77°C și o rotație aD 20 [CHCI3] = -93° obținută din 3. Cromatografie în strat subțire: CHCI3: MeOH = 9:1 49
RO 120136 Β1
Metoda B
O soluție din 1,0 g (2,84 mmoli) de N-demetilbromgalantamină racemică (4) în 1 ml de aldehidă formică 37%, 2 ml de acid formic și 5 ml de apă este agitată timp de 3 h, la 70’C. Soluția este lăsată să se răcească, alcalinizată cu soluție apoasă concentrată de amoniac și lăsată să cristalizeze, timp de 20 h, la 4°C. Precipitatul este îndepărtat prin filtrare, uscat la 50”C / 20 mm, obținându-se 0,85 g (82% din randamentul teoretic) de cristale incolore de produs 1, cu punct de topire 76-77°C. Cromatografie în strat subțire: CHCI3: MeOH = 9:1.
Metoda C
Vezi procedura generală pentru reducerea cu L- selectridă. Date RMN pentru (1,3, III) 1H-RMN(CDCI3; δ (ppm)): 1,60 (ddd, 1 Η, H-9, J(9sr) = 14,2 Hz); 1,90 - 2,15 (m, 2H, H975, ϋ(6.5, = 15,1 Hz); 2,20 (b, 1H schimb D2O, OH); 2,45 (s, 3H, NCH3); 2,65 (ddd, 1H, H-5', = 15,1 Hz); 2,95 (ddd, 1H, H-10, J(10>10, = 15,6 Hz); 3,25 (ddd, 1H, H-10', J(10>1(y) = 15,6 Hz); 3,80 (s, 3H, OCH3); 3,95 (d, 1H, H-12, J(12.1Z) = 16,0 Hz); 4,15 (dd, 1H, H-6); 4,30 (d, 1H, H-12', J(12.12, = 16,0 Hz); 4,60 (b, 1H, H-4a); 5,95 - 6,10 (m, 2H, H-7/8); 6,90 (s, 1H,H-2) 13C-RMN(CDCI3; δ (ppm)): 29,7 (t, C-5); 33,5 (t, C-9); 42,1 (q, NCH3); 48,6 (s, C-8a);
53,3 (t, C-10); 55,9 (q, OCH3); 58,7 (t, C-12); 61,6 (d, C-6); 88,6 (d, C-4a); 114,2 (s, C-1); 115,6 (d, C-8); 126,5 (t, C-2); 127,6 (s, C-12a); 127,9 (t, C-7); 134,0 (s, C-12b); 144,0 (s, C3a); 145,3 (s, C-3)
N- demetilbromgalantamină (4)
Metoda A
Se suspendă 50,0 g (132 mmoli) de N-formil bromnarwedina în 250 ml de tetrahidrofuran absolut și se tratează între -25” C și -20°C cu 430 ml (430 mmoli) dintr-o soluție 1N de L-selectridă în tetrahidrofuran. După 3 h amestecul de reacție este hidrolizat cu soluție 1:1 de etanol în tetrahidrofuran, concentrat la circa 200 ml tratat cu 400 ml etanol și încă o dată concentrat la 200 ml scopul de a îndepărta esterul boric. Reziduul este preluat în 500 ml etanol, tratat cu soluție apoasă 62% acid bromhidric, până ce se atinge un pH de 1 și este agitat 24 h, la temperatura camerei. Precipitatul care rezultă este filtrat pe filtru cu vid și spălat cu puțin etanol. După uscare, precipitatul este dizolvat în 500 ml de apă. Faza apoasă este alcalinizată cu atenție cu soluție apoasă concentrată de amoniac în timp ce este răcit și agitat bine, astfel încît să precipite produsul. Precipitatul este lăsat să cristalizeze în frigider și filtrat pe filtru la vid. Prin extracția filtratului cu acetat de etil, este obținută o a doua fracțiune de produs, randamentul total fiind de 33,5 g (72% din randamentul teoretic) de produs 4 sub formă de cristale incolore. Cromatografie în strat subțire: CHCI3: MeOH = 95 : 5.
Metoda B
Vezi procedura generală pentru reducerea cu L-selectridă 1H-RMN(CDCI3; δ (ppm)): 1,65 -1,85 (m, 2H, H-9/9'), 1-98 (ddd, 1H, H-5); 2,25 (b, 2H) schimb D2O, NH/OH); 2,62 (ddd, 1H, H-5'); 3,05 - 3,35 (m, 2H, H-10/10'); 3,80 (s, 3H, OCH3); 3,85 (d, 1H, H-12, J(12>12, = 14,7 Hz); 4,10 (dd, 1H, H-6); 4,48 (d, 1H, H-12', J(121Z, =
14.7 Hz); 4,56 (b, 1H, H-4a); 5,90 - 6,05 (m, 2H, H-7/8); 6,85 (s, 1 Η, H-2) 13C-RMN (CDCI3; δ (ppm)): 29,7 (t, C-5); 39,8 (t, C-9); 46,6 (t, C-10); 49,3 (s, C-8a);
52.7 (t, C-12); 56,0 (q, OCH3); 61,7 (d, C-6); 88,4 (d, C-4a); 113,0 (s, C-1); 115,5 (d, C-8); 126,8 (d, C-2); 127,9 (d, C-7); 131,6 (s, C-12a); 134,1 (s, C-12b); 144,0 (s, C-3a); 145,8 (s, C-3) (+/-) N-Demetil-bromgalantamină (4), (+/-) N- Demetil-epibromgalantamină (7)
La o suspensie de 1,0 g (2,6 mmoli) de brom-N-formil narwedină în 5 ml de THF, sunt adăugați prin picurare, la 0”C, 3,0 g (11,8 mmoli) de LiAIH(t-BuO)3în 15 ml de THF, în timp de 30 min. După agitare la 0”C, timp de 30 min, amestecul de reacție este refluxat. După 22 h de refluxare, complexul format cu reactivul, este descompus cu apă și amestecul de reacție
RO 120136 Β1 este tratat cu 10 ml de soluție de amoniac 25%. După 30 min de agitare la temperatura 1 camerei, 50% din solvent este evaporat sub vid, restul care rămâne este transvazat într-o pâlnie de separare, este amestecat cu 10 ml soluție de amoniac 25% și extras de trei ori cu 3 20 ml clorură de metilen. Fazele organice reunite sunt extrase cu sulfat de sodiu și filtrate și solventul este evaporat sub vid. Purificarea cromatografică a reziduului (60 g de silica gel) 5 CHCI3: MeOH = 95 : 5 -> 9:1 -> 8:2) conduce la două produse: 300,0 mg (32,0%) de Ndemetil-bromgalantamină (4) ca o spumă incoloră și 270 mg (29,0%) de N-demetil- 7 epibromgalantamină (7) ca o spumă incoloră.
Date pentru N-demetil-epibromgalantamina (7):9
Moleculă: CieH18BrNO3: 352,21
IR (KBr): 781,60w, 834,28w; 976,63w; 1050,28m; 1179,73m; 1211,87m; 1280,07m;11
1435,24m; 1486,10m; 1616,37m; 2923,54w; 3700-2900mbr.
’H-RMN (CDCIj): 6,86 (s, 1H); 5,92 (AB, 2H); 4,56 (m, 2H); 4,50 și 3,82 (AB, 2H);13
3,80 (s, 3H); 3,28, (m, 2H); 2,52, (m, 1H); 2,20-1,70 (m, 3H).
13C-RMN (CDCI3):146,73s; 143,91s; 134,10s; 132,17s; 132,17d; 131,48d; 126,34d,15
115,34d; 112,44s; 88,51d; 62,81d; 56,10q; 52,34t; 49,25s; 46,82t; 40,52t-, 32,07t.
(-)-N-Demetilbromgalantamină (5) și (-)-N-Demetilbromgalantamină (6)17 (-)-N-Demetilbromgalantamină (5)
La o soluție din 10,0 g (28,4 mmoli) de N-demetilbromgalantamină (4) racemică în 19 30 ml metanol, este adăugată în picături o soluție din 4,4 g (11,4 mmoli) de acid (-)-O,O-di-ptoluoil tartric în 5 ml metanol și apoi este spălată cu 1 ml de etanol. Soluția este însămînțată 21 (fără însămânțare, formarea cristalelor are loc în cîteva săptămâni) și este lăsată să stea 2 zile la 4°C. După frecarea cu o baghetă de sticlă, soluția se lasă să stea încă 2...5 zile la 23 temperatura de 4°C, frecarea cu bagheta de sticlă repetându-se de fiecare dată. Apoi, precipitatul este filtrat pe filtrul cu vid, este spălat de trei ori cu metanol rece ca gheața și este 25 reluat în 100 ml apă. Faza apoasă este alcalinizată cu amoniac apos și este extrasă de trei ori cu 60 ml de acetat de etil. Fazele organice reunite sunt spălate o dată cu soluție apoasă 27 saturată de clorură de sodiu, sunt uscate (sulfat de sodiu, cu cărbune activ), filtrate și evaporate, obținându-se 1,90 g (38% din randamentul teoretic) de cristale incolore cu o 29 rotație de aD 20[CHCI3] = -104° (după CE : > 99,9%) de produs 5. Soluția mumă metanolică este evaporată, reziduul este reluat în 100 ml apă și tratat în același mod ca sarea pură de 31 mai sus, 7,13 g (88% din randamentul teoretic) de produs brut recuperat, care este utilizat pentru a se obține compusul 6. 33 (-)-N-Demetilbromgalantamină (6)
La o soluție din 7,13 g (20,2 mmoli) de produs recuperat (din 5) N- 35 demetilbromgalantamină (acest produs concentrat lent formează mai rapid cristale decât produsul racemic (4)) în 10 ml metanol, este adăugată, în picături, o soluție din 3,12 g (8,1 37 mmoli) de acid (+)-O,O-d/-p-toluil tartric, pentru spălare fiind utilizat în plus 1 ml de metanol. Soluția este însămînțată cu un cristal (fără însămînțare formarea cristalelor durează cîteva 39 săptămîni) și este tratată ca la recuperarea lui 5, obținându-se 2,02 g (57% din randamentul teoretic) de cristale incolore cu o rotație de aD 20 [CHCI3] = + 102° (după CE : > 99,9%) de 41 compus 6.
C16H18BrNO3 * 1,05 C20H18O8 * 1,01 H2O (JOS 1500) 776,11 g/mol43
Calculat: C 57,26 H 5,05N1,80
Găsit: C 57,28 H 5,12 N 1,8245
Cetal de (+/-) Brom-N-formil-narwedină propilen glicol (8)
Se refluxează o cantitate de 100 g de brom-N-formil-narwedină, 100 g de propilen 47 glicol și 0,5 acid sulfuric în 800 ml toluen (două faze la temperatura camerei) cu agitare mecanică energică (peste circa 90°C, omogen), timp de 14 h cu îndepărtarea apei. După 49 răcire, sunt separate fazele (faza toluenică fiind faza superioară), faza propilen glicolică este
RO 120136 Β1 extrasă de două ori cu 100 ml de toluen. Fazele toluenice reunite sunt agitate de două ori cu 200 ml de soluție saturată de NaHCO3, sunt uscate pe sulfat de sodiu și evaporate. Randament: 115,3 g de spumă galbenă (8) (100% din randamentul teoretic, brut), care cristalizează peste noapte. Cromatografia pe coloană a 1,0 g (60 g de silicagel 60, CHCI3/12% MeOH) conduce la obținerea a 0,80 g de spumă incoloră, care cristalizează din acetat de etil. Punct de topire: 170”-17ΓΟ.
Moleculă: C2oH22BrN06: 436,28 ’H-RMN (CDCI3): 8,12 (d, H), 6,88 (s, H), 5,96-6,17 (m, H), 5,75 (dd, H), 5,68 (d, H/2), 5,10 (d, H/2), 4,53 (b, H), 4,48 (d, H/2), 4,31 (d, H/2), 3,12-4,38 (m, 5H), 3,82 (s, 3H), 2,562,80 (m, H), 2,05-2,35 (dd, H), 1,83 - 2,05 (m, 2H), 1,22-1,47 (m, 3H).
13C-RMN(CDCI3): 162,48, 161,72, 147,17, 144,89, 144,64, 132,16, 129,04, 128,51, 128,57, 127,82, 127,70, 127,61, 115,70, 115,48, 127,09, 126,77, 126,5, 113,20, 111,66, 102,38,102,22, 87,25, 87,07, 73,38, 72,46, 71,67, 71,41,71,23,70,55, 70,28, 55,92, 51,52, 46,18, 48,43, 40,77, 39,29, 36,07,35,97, 34,58, 33,68, 33,44, 33,13, 18,68, 17,59, 17,45.
Comentarea spectrului RMN, diastereoizomeri: din cauza centrului chiral introdus, în mod suplimentar, prin intermediul grupării (+/-) propilenice, se formează diastereoizomeri, care provoacă despicarea semnalului în plus față de cea provocată de gruparea formil.
(+/-) Cetal Narwedină-propilen glicol (9) într-un balon de 4 I cu multe gâturi, se adaugă sub argon, o cantitate de 37,5 g de LiAIH4 în care sunt introduși 800 ml de THF dintr-o pâlnie de picurare. Temperatura crește cu spumare puternică la circa 45°C (în funcție de conținutul de apă al THF și de balonul de reacție). O suspensie de 114 g de produs brut (8) în THF este adăugat în timp de 15 min, temperatura crescînd la temperatura de reflux (65°-68°C). Refluxarea sub agitare mecanică este continuată timp de 10 h, după care amestecul de reacție este răcit. Apoi se adăugă prin picurare, cu răcire, 100 ml de apă în 100 ml THF. Se îndepărtează 10 ml, se alcalinizează cu amoniac, se extrag cu acetat de etil (3 x 20 ml) și se evaporă pentru a da un produs uleios (9). Cromatografia pe coloană (5 g de silicagel 60, CHCI3/3-5% MeOH) a 0,17 g conduce la 0,1 g spumă incoloră.
Moleculă: (C20H25NO4): 343,42 1H-RMN (CDCI3): 6,60 (dd, 2H), 6,16 (dt, H), 5,68 (dd, H), 4,55 (m, H), 4,38-4,00 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,68-2,95 (m, 4H), 2,78-2,60 (m, H), 2,35 (s, 3H), 2,24-2,02 (m, 2H), 1,62 (bd, H) 1,26 (t, 3H).
13C-RMN(CDCI3): 146,59, 143,92, 132,04, 131,90, 129,57, 129,16, 128,86, 128,76, 128,39, 127,44, 126,92, 126,12, 126,02, 121,16, 111,05, 110,90, 110,77, 102,87, 102,73, 87,23, 73,15, 72,24, 71,43, 71,12, 70,44, 70,17, 60,28, 55,59, 55,53, 55,45, 53,83,47,87, 47,80, 47,75, 41,80, 41,70, 34,84, 33,95, 33,66, 33,37, 18,66, 17,62, 17,43.
Comentarea spectrului RMN, diastereoizomeri: din cauza centrului chiral introdus în mod suplimentar, prin intermediul grupării (+/-) propilenice, se formează diastereoizomeri, care provoacă despicarea semnalului în plus față de cea provocată de gruparea formil.
Cetal N-formil bromnarwedină etilen glicol (10)
Se refluxează 10,0 g (26,5 mmoli) de N-formil brom narwedină în 20 g de etilen glicol și 200 ml toluen cu 0,1 ml de acid sulfuric concentrat utilizînd un separator de apă. După 24 h faza toluenică este decantată și faza etilen glicolică este fiartă o dată cu toluen. Fazele toluenice reunite sunt spălate de două ori cu soluție saturată apoasă de bicarbonat de sodiu și evaporate, obținându-se cu randament cantitativ cristale incolore de compus 10, cu punct de topire la 192 - 193°C. EtOAc: MeOH = 99:1
RO 120136 Β1 1H-RMN(CDCI3: δ (ppm)): 1,75 - 2,10 (m, 2H, H-9/9'); 2,15 (dd, 1H, H-5, J(5>S) =1
16.5 Hz); 2,65 (dd, 1H, H-5', J(5,ff) = 16,5 Hz); 3,60 (ddd, 1H, H-10); 3,80 (s, 3H, OCH3);
3,90-4,10 (m, 5H, H-10', O-CH2-CH2-O); 4,30 (d, 1H, H-12ConformerA, J(1212, = 17,8 Hz); 4,503 (d, 1H, H-12ConformerB); 4,55 (b, 1H, H-4a); 5,10 (d, 1H, H-12'ConformerA, J(12.12, = 17,8 Hz); 5,65 (d, 1H, H-12' ConformerB); 5,70 (d, 1H, H-8); 6,10 (t, 1H, H-7); 6,85 (s, 1H, H-2); 8,10, 8,15 (2*5
S, 1H, CHO ConformerA/e) 13C- RMN(CDCI3: δ (ppm)): 32,9 (t, C-5); 36,0 (t, C-9); 39,3,40,7 (2* t, C-10 ConformerA/B); 7
48,4 (s, C-8a); 46,1,51,4 (2* t, C-12ConfomerA/B); 55,9 (q, OCH3); 64,2, 65,1 (2* t, O-CH2-CH2O); 86,9, 87,1 (2* s, C-4aConfomerA/B); 102,0 (s C-6; 111,6 (d, C-2); 115,4, 115,7 (2* d, C- 9 ^ConformerA/B)1 126,4 (s, C-12a); 126,7 (s, C-1); 127,5, 127,7 (2* t, C-7ConformerA/B); 132,0,132,1 (2*s, C-12b ConfomerA/B); 144,6,144,8 (2‘s, C-3aConfomerA/B); 147,1 (s, C-3); 161,6,162,4 (2*s, 11
C H 0Con(ormerA/B)
Cetal narwedină etilen glicol (11) 13
Metoda A
La o suspensie din 2,0 g (4,74 mmoli) de compus 10 în 50 ml tetrahidrofuran absolut, 15 sunt adăugați prin picurare la 0”C, 20 ml de soluție de hidrură de litiu și aluminiu 0,9 molar în eter etilic. Amestecul de reacție este lăsat apoi să se încălzească la temperatura camerei 17 și, în final, este refluxat (punct de fierbere 52°C). După 50 h, amestecul de reacție este răcit și hidrolizat cu 3 ml de amestec 2:1 tetrahidrofuran:apă. După aceasta sunt adăugați 50 ml 19 apă și 50 ml amoniac apos concentrat și stratul apos este extras de trei ori cu 50 ml acetat de etil. Fazele organice reunite sunt spălate încă o dată cu soluție saturată apoasă de 21 clorură de sodiu, sunt uscate (sulfat de sodiu) și evaporate. Prin purificare cu MPLC utilizîhd EtOAc:MeOH = 8:2, s-au obținut 820 mg (52% din randamentul teoretic) de cristale incolore 23 de produs 11, punct de topire 109-110’C.
Cromatografie în strat subțire: CHCI3: MeOH = 9:1 25
Metoda B
Se refluxează 1,0 g (3,5 mmoli) de (-)narvedină în 2,0 g etilen glicol și 20 ml toluen 27 cu 0,05 ml de acid sulfuric concentrat, utilizând un separator de apă. După 24 h, faza toluenică este decantată și faza etilenglicolică este fiartă o dată cu toluen. Fazele toluenice 29 reunite sunt spălate de două ori cu soluție saturată apoasă de bicarbonat de sodiu și evaporate, obținându-se cantitativ cristale incolore de produs 11. Cromatografie în strat 31 subțire: CHCI3: MeOH = 9:1 1H- RMN(CDCI3: δ (ppm)): 1,65 (ddd, 1H, H-9, J(89) = 13,4 Hz); 2,10 (ddd, 1H, H-9',33
J(W = 13,4 Hz); 2,15 (dd, 1H, H-5, J(5S) = 14,2 Hz); 2,40 (s, 3H, NCH3); 2,65 (dd, 1H, H-5', J(5-5) = 14,2Hz); 3,05 (ddd, 1H, H-10); 3,20 (ddd, 1H, H-10'); 3,60 (d, 1H, H-12, J(12>12, = 16,035
Hz); 3,80 (s, 3H, OCH3); 3,90 - 4,05 (m, 4H, O-CH2-CH2-O); 4,10 (d, 1H, H-12', J(12,’12, = 16,0 Hz); 4,55 (dd, 1H, H-4a); 5,65 (d, 1H, H-8, J(78) = 9,8 Hz); 6,15 (d, 1H, H-7, J(7B) = 9,8 Hz);37
6,55, 6,60 (AB, 2H, H-1/2) 13C-RMN (CDCI3; 0(ppm)): 33,2 (t, C-5); 33,8 (t, C-9); 41,7 (q, N-CH3); 47,8 (t, C-10);39
53,8 (s, C-8a); 55,5 (q, OCH3); 60,2 (t, C-12); 64,0, 65,0 (2* t, O-CH2-CH2-O); 87,1 (d, C-4a);
102.5 (s, C-6); 110,9 (d, C-8); 121,1 (d, C-2); 125,9 (d, C-7); 128,7 (s, C-12a); 128,9 (s, C- 41 12b); 131,8 (d, C-1); 143,8 (s, C-3a); 146,5 (s, C-3)
Eter (+/-) Galantamină- 2-hidroxietilic (12)43
La 1,0 g din compusul (10), dizolvat în 25 ml THF și răcit la O’C, se adăugă prin picurare 9 ml de soluție 1M de hidrură de litiu și aluminiu în THF timp de 5 min și agitarea 45 s-a continuat la O’C timp de 30 min. Apoi, amestecul de reacție se refluxează 48 h, se răcește și se adăugă prin picurare 25 ml de amoniac 25%, după care 4 ml amestec de 47 reacție sunt extrași cu 20 ml acetat de etil. Fazele organice sunt uscate pe sulfat de sodiu și evaporate. Randament: 0,76 g dintr-un ulei galben (12) (92,9% din teoretic). Cromatografia 49 pe coloană (40 g de silicagel 60, CHCI3 /2-7% MeOH) conduce la 0,62 spumă incoloră.
Greutate moleculară (C19H24NO4): 330,40 51
RO 120136 Β1
N-Demetilbromnarwedină etilen glicol cetii (13)
Se suspendă 9,0 g (21,3 mmoli) de N- formilbromnarwedin etilen glicol cetal (10) în 100 ml tetrahidrofuran absolut, tratat între -15 °C și -10° C, cu 28,4 ml (25,6 mmoli) de soluție 0,9 N de hidrură de litiu și aluminiu în dietil eter și se agitată la această temperatură. După 20 min, sunt adăugați prin picurare încă 10 ml de soluție 0,9 N de hidrură de litiu și aluminiu și agitați timp de 20 min, între -15° și -10°C. Apoi, amestecul de reacție este hidrolizat cu 15 ml de amestec 2:1 de tetrahidrofuran: apă, soluția este concentrată într-un evaporator rotativ și reziduul preluat în 200 ml apă și extras de trei ori cu porțiuni de 100 ml de acetat de etil. Fazele organice reunite sunt spălate cu o soluție saturată apoasă de clorură de sodiu, uscate pe sulfat de sodiu și evaporate, obținându-se 6,53 g (78% din teoretic) de cristale incolore de produs (13).
DC: CHCI3: MeOH = 95:5
EtOAc : MeOH = 9:1 1H-RMN (CDCI3; δ (ppm)): 1,70-1,85 (b, 1H schimb D2O; NH); 1,80 (dd, 1H, H-9); 1,90 (dd, 1H, H-9'); 2,15 (dd, 1H, H-5, J(5ff) = 16,0 Hz); 2,65 (dd, 1H, H-5' J(55.; = 16,0 Hz); 3,20 (ddd, 1H, H-10); 3,80 (s, 3H, OCH3); 3,85 - 4,10 (m, 6H, H-10712, HO-CH2-CH2-O); 4,50 (d, 1H, H-12', J(12-12) = 14,2 Hz); 4,60 (dd, 1H, H-4a); 5,65 (dd, 1 Η, H-8, J (7.8) = 9-8 Hz); 6,15 (dd, 1H, H-7, J(78) = 9,8 Hz); 6,85 (s, 1H, H-2)
Cetal N-Benzil-bromnarwedină etilen glicol (14)
Se amestecă 250 mg (0,63 mmoli) de cetal N-demetilbromnarwedină etilen glicol (13) cu 63 mg (0,63 mmoli) de trietilamină în 15 ml de tetrahidrofuran absolut și se adaugă, la temperatura camerei, 108 ml (0,63 mmoli) de bromură de benzii și amestecul este agitat apoi timp de 24 h. Amestecul de reacție este tratat cu porții de 20 ml de acetat de etil. Fazele organice reunite sunt spălate o dată cu soluție saturată apoasă de clorură de sodiu, sunt uscate (sulfat de sodiu) și evaporate, obținându-se 260 mg (85% din teoretic) de cristale incolore de produs 14 având punctul de topire de 118-119°C. Cromatografia în strat subțire: EtOAc: MeOH = 9:1 1H- RMN(CDCI3; δ (ppm)): 1,65 (ddd, 1H, H-9, J(99.}= 14,2 Hz); 2,05 - 2,30 (m, 2H, H-5, H-9'); 2,65 (dd, 1H, H-5' J(55.;= 13,4 Hz); 3,00 - 3,30 (m, 2H, H-10/10’); 3,70 (s, 2H, CH2Ph); 3,80 (s, 3H, OCH3); 3,90 - 4,20 (m, 5H, H-12,0-CH2-CH2-O); 4,35 (dd, 1H, H-12', J(12.w = 15,1 Hz); 4,60 (ddd, 1H, H-4a); 5,70 (d, 1H, H-3, J(7.8) = 9,8 Hz); 6,25 (d, 1H, H-7, J{78) =
9.8 Hz); 6,85 (s, 1H, H-2); 7,25 - 7,30 (m, 5H, Ph) 13C-RMN (CDCI3; δ (ppm)): 33,1 (t, C-5); 33,4 (t, C-9); 48,5 (s, C-8a); 50,7 (t, C-10);
55.8 (q, OCH3); 56,4 (t, C-12); 56,9 (t, CH2-Ph); 64,2, 65,1 (2* t, O-CH2.CH2-O); 87,4 (d, C4a); 102,3 (s, C-6); 113,6 (s, C-1); 115,6 (d, C-8); 126,6 (s, Ph-1); 127,1 (d, C-7); 128,2, 128,9 (6*d, Ph-2-6, C-2); 133,1 (s, C-12a); 137,9 (s, C-12b); 144,2 (s, C-3a); 146,3 (s, C-2)
N-Demetilbromnarwedină(15)
Metoda A
Vezi metoda generală pentru scindarea grupării protectoare a etilen glicolului. Metoda B
Se suspendă 9,0 g (21,3 mmoli) cetal de N -formil bromnarwedină (10) în 100 ml tetrahidrofuran absolut, tratat între -25°C și la nu mai mult de -20°C, cu 28,4 ml (25,6 mmoli) de soluție 0,9 N de hidrură de litiu și aluminiu în eter etilic și se agită la această temperatură. După 20 min, sunt adăugați, prin picurare, încă 10 ml de soluție 0,9 N de hidrură de litiu și aluminiu și se agită timp de încă 20 min între -25° și -20°C. Apoi, amestecul de reacție este hidrolizat cu 15 ml de amestec 2:1 de tetrahidrofuran: apă, soluția este concentrată într-un evaporator rotativ și reziduul este preluat în 200 ml acid clorhidric 2N și se agită timp de 15 min. Faza apoasă se tratează cu 5,71 g (31,8 mmoli) de acid L-(+)-tartric, se alcalinizează
RO 120136 Β1 cu soluție apoasă concentrată de amoniac și se extrage de trei ori cu porțiuni de 100 ml de 1 acetat de etil. Fazele organice reunite sunt spălate cu o soluție saturată apoasă de clorură de sodiu, uscate pe sulfat de sodiu și evaporate, obținându-se 6,53 g (78% din randamentul 3 teoretic) de cristale incolore de produs 15.
DC: CHCI3: MeOH = 95:5 5
EtOAc : MeOH = 9:1 1H- RMN(CDCI3; δ (ppm)); 1,90 -2,15 (m, 2H, H-9/9'); 2,75,2,95 (AB, 2H, H-5/5', J(5rS) 7 = 16,0 Hz); 3,10-3,35 (m, 2H, H-10/10'); 3,75 (s, 3H, O-CH3); 3,90 (d, 1H, H-12, J(1212l) = 16A Hz); 4,40 (d, 1H, H-12', J(12j2.; = 16,4 Hz); 4,55 (dd, 1H H-4a); 5,90 (d, 1H, H-8, J(L8) = 10,7 9
Hz); 6,90 (s, 1H, H-2); 7,05 (d, 1H, H-7, J(78) = 10,7 Hz) 13C-RMN (CDCI3; δ (ppm)) 36,3 (t, C-5); 37,0 (t, C-9); 45,6 (s, C-8a); 49,5 (t, C-10);11
51,3 (t, C-12); 55,9 (q, OCH3); 87,9 (d, C-4a); 112,5 (s, C-1); 116,0 (d, C-8); 126,6 (d, C-7);
129,6 (s, C-12a); 132,0 (s, C-12b); 143,7 (s, C-3a); 144,8 (d, C-2); 146,6 (s, C-3)13
Bromnarwedină (16)
Metoda A15
Vezi procedura generală de scindare a grupării protectoare a etilen glicolului.
Metoda B17
Se suspendă 9,0 g (21,3 mmoli) de cetal de N-formil bromnarwedină (10) în 100 ml tetrahidrofuran absolut, se tratează la -5°C și la nu mai mult de 0°C, cu 10,0 ml (26,0 mmoli) 19 de soluție 2,6 N de hidrură de litiu și aluminiu în eter etilic și se agită la această temperatură.
După 20 min, sunt adăugați prin picurare, încă 5 ml (13 mmoli) de soluție 2,6 N de hidrură 21 de litiu și aluminiu și se agită timp de încă 20 min, între -5’ și 0°C. Apoi, amestecul de reacție este hidrolizat cu 15 ml de amestec 2 : 1 de tetrahidroforan, apă, soluția este concentrată 23 într-un evaporator rotativ și reziduul este preluat în 200 ml acid clorhidric 2N și agitat, timp de 15 min. Faza apoasă este tratată cu 6,4 g (42,9 mmoli) de acid L-(+)-tartric, alcalinizată 25 cu soluție apoasă concentrată de amoniu și extrasă de trei ori cu porțiuni de 100 ml de acetat de etil. Fazele organice reunite sunt spălate cu o soluție saturată apoasă de clorură de sodiu, 27 uscate pe sulfat de sodiu și evaporate, obținându-se 6,21 g (80% din teoretic) de cristale incolore de produs 16.29
DC: CHCI3: MeOH = 95:5
EtOAc : MeOH = 9:131 1H-RMN (CDCI3; δ (ppm)): 1,90 (ddd, 1H, H-9, J(9>9) = 12,5 Hz); 2,25 (ddd, 1H, H-9',
J(99) = 12,5 Hz); 2,45 (s, 3H, NCH3); 2,75 (dd, 1H, H-5, J(557 = 17,8 Hz); 2,95 - 3,25 (m, 3H,33
H-5710/10'); 3,85 (s, 3H, OCH3); 3,95 (d, 1H, H-12', J(1212.) = 16,9 Hz); 4,25 (d, 1H, H-12',
J(12,12·) = 16,9 Hz); 4,70 (dd, 1H, H-4a); 6,05 (d, 1H, H-8, ΰσ8) = 9,8 Hz); 6,95 (s, 1H, H-2);35
7,00 (d, 1H, H-7, J(78) = 9,8 Hz) 13C-RMN (CDCI3; δ (ppm)): 33,0 (t, C-5); 36,9 (t, C-9); 42,9 (q, NCH3); 49,2 (s, C-8a);37
53,5 (t, C-10); 56,1 (q, OCH3); 58,9 (t, C-12); 88,0 (C-4a); 114,0 (s, C-1); 116,3 (d, C-2);
127,2 (d, C-8); 127,9 (s, C-12a); 131,6 (s, C-12b); 143,9 (s, C-3a); 144,4 (d, C-7); 146,5 (s,C-39
3); 193,9 (s,C-6)
Scindarea grupării protectoare etilen glicolice (Narwedina 15,16)41
| Nr. Substanța | Nr. Substanță rezultata | Rt | Rr | Molecula empirica | Greutate moleculara |
| 15 | 13 | Br | H | ||
| Narwedina | 11 | H | ch3 | CvH^NOa | 285,35 |
| 16 | 110 | Br | ch3 | CirHieBrNOa | 364,25 |
RO 120136 Β1
O cantitate de 5 g de substanță rezultată este dizolvată în 100 ml de acid clorhidric 2N și încălzită la 100°C timp de 30 min. După răcire, soluția este alcalinizată cu soluție apoasă concentrată de amoniac și produsul este filtrat pe filtru la vid și este uscat la 5O’C/2O mm Hg sau extras cu acetat de etil, uscat (sulfat de sodiu) și evaporat. Cromatografie în strat subțire: CHCI3 : MeOH = 9:1
| Nr. Substanța | Denumire | Randament | Punct de topire |
| 15 | Narvedină | 91%. | 173-174°C |
| Cr ista te incolore | |||
| Narwedină | Natwedina | Cantitativ. | |
| 16 | Bromonarwedina | Cristale incolore Cantitativ. | 75-77°C |
| Cristale incolore |
Narwedină 1H-RMN(CDCI3; δ (ppm)): 1,85 (ddd, 1H, H-9, J (9,9.) = 14,2 Hz); 2,25 (ddd, 1H, H-9', J(9,9·) = 14,2Hz); 2,75 (ddd, 1H, H-5, J(5>5, = 17,8 Hz); 3,05 - 3,30 (m, 3H, H-5710/10'); 3,70 (d, 1H, H-12, J=12,5 Hz); 3,80 (s, 3H, OCH3); 4,10 (d, 1H, H-12’, J(12.12) = 12,5 Hz); 4,70 (b, 1H, H-4a); 6,00 (d, 1H, H-8, J(78) = 9,8 Hz); 6,60 - 6,70 (m, 2H, H1/2); 6,95 (d, 1H.H-7, J(78) = 9,8Hz) 13C-RMN(CDCI3; δ (ppm)): 33,3 (t, C-5); 37,3 (t, C-9); 42,5 (q, NCH3); 49,0 (s, C-8a);
54.1 (t, C-10); 56,0 (q, OCH3); 60,7 (t, C-12); 88,0 (d, C-4a); 111,9 (d, C-2); 122,0 (d, C-8);
127.1 (d, C-l); 129,4 (s, C-12a); 130,6 (s, C-12b); 144,0 (d, C-7); 144,4 (s, C-3a); 147,0 (s, C-2); 194,4 (s, C-6)
Procedura generală de reducere cu L- Selectidă
| Substanța Nr. | Produs rezultat nr. | Ri | Re | Formula empirică Greutate moleculară |
| 4 | Bromformilnarvedină | Br | ΟιβΗιβΒιΝΟί (352,241 | |
| 3 | Bromnarvedină | Br | Sr χ CH, | CitHzoBtNQs [366,26] |
| 42 | 41 | Br | CigHa^rNOj [392,30] | |
| 45 | 44 | Br | ,c | QbHmBtNOs [442,36] |
| 46 | 47 | H | ,0 | C23H25NO3 [363,46] |
RO 120136 Β1
O cantitate de 100 mg de substanță rezultată este suspendată în 5 ml tetrahidrofuran 1 absolut și tratată între -5°C și 0’C cu 1,2 echivalenți dintr-o soluție 1N de L-selectidă în tetrahidrofuran. După 30 min, amestecul de reacție este hidrolizat cu un amestec 1:1 de 3 tetrahidrofuran: apă și evaporat la sec într-un evaporator rotativ, reziduul fiind preluat în 50 ml de acid clorhidric 2N și agitat peste noapte la temperatura camerei. Faza apoasă este 5 spălată cu 20 ml de eter etilic și alcalinizată lent, cu răcire și agitare bună, cu soluție concentrată de amoniac, astfel încât produsul precipită. Precipitatul este lăsat să cristalizeze 7 timp de cîteva zile în frigider și apoi este filtrat pe filtru la vid. Prin extracția filtratului cu acetat de etil, este recuperată o a doua fracțiune de produs. Produsul brut este purificat prin 9 cromatografie pe coloană (15 g silica gel, solvent 9:1 amestec de cloroform și etanol). Cromatografie în strat subțire: CHCI3: MeOH = 9:1 11
| Substanța nr. | Denumire | Randament | Punct de topire |
| 4 | (6R)-4a,5,9,10,11,12 - Hexahidro-1-brom-3- metoxi-6H-benzafuro[3a,3,2-ef|[2)benzazepln-6-ol | 90% cristale incolore | |
| 3 | (6R)-4a,5,9,10,11,12 -HexahidrO’1-brom-3- metoxi-11 -metil-6H-benzafuro [3a,3,2-ef]I2] benzazepin-6-ol | Cantitativ cristale incolore | 76-77° C. |
| 42 | (6R)-4at5,9,10,11,12-Hexahldro-1 -brom-3-metoxi- | 30% |
| 11 -(2-propenil)-6H-benzofuiO[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol | |||
| 45 | (6R)-4a,5,9,10,11,12-Hexahidro-1 -brom-3-metoxl11 -(tenilmetil)-6H-benzofuro[3a,3,2-efI2]benzazepin-6-ol | 50% | |
| 46 | (6R)-4a,5,9,10,11,12-Hexahidro-3-metoxi-11 (fenilmetil}- 6H-benzaturo[3a,3,2-ef][2]benzazepin6-oi | 80% |
RO 120136 Β1 (-)Carbamați și tiocarbamați de qalantamină
| Produs | Formula empirică | R | Metoda | R |
| C24H26M2O4 [406,48] | (-)-Galantaminfenifcarbamat | A | ||
| 17 | CaeHaeNzOi [433,53] | (-)-Galantamin-R-ametil-benzilcarbamat | A | |
| 19 | C26H28N2O4 [433,53] | (-)-Galantamin- S-a- metil- benzilcarbamat | A | |
| 028Η2βΝζ04 [456,54] | (-)-Galantamin- S-a- naftil-carbamat | B | ||
| C22H30N2O4 [386,49] | (-)-Galntamin-nbutilcarbamat | A | ||
| 21 | C^HieNzOaS [422,55] | (-)-Ga1antaminfenitliocarbamat | B | Jkg-O |
| 23 | C22H30N2O3S [402,56] | (-)-Galantamin-nbutilHocarbamat | B |
Metoda A
La o soluție de 500 mg (1,74 mmoli) de (-)-galantamină în 50 ml tetrahidrofuran absolut se adaugă sub argon 1,2 echivalenți izotionat sau tioizotionat, și se agită timp de 24 h, sub reflux. Amestecul de reacție se evaporă și reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană (acetonă = metanol = 9:1), obținându-se cristale incolore.
Metoda B
La 500 mg (1,74 mmoli) de soluție de (-)-galantamină în 15 ml de dimetilformamidă absolută se adaugă sub argon hidrură de sodiu (95%, 68 mg, 2,62 mmoli) și se agită timp de 30 min la temperatura camerei. Apoi, se adaugă prin picurare 1,2 echivalenți de izocianat sau tioizocianat și agitarea se continuă pentru încă 3 h. Amestecul de reacție se toarnă în 150 ml de apă și se extrage de două ori cu 100 ml de apă, se usucă pe sulfat de sodiu și se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană (acetonă : metanol = 9 : 1), obținându-se cristale incolore.
Cromatografie în strat subțire: Toluen : MeOH = 4:1
RO 120136 Β1
| Produs | Randament [% d. Th.{ | *aD(25°C, c= 1) | Punct de topire [eC] |
| 94 (Lit.[15]: 80%) | -43,6° | 85-86(Lil.[15]:85-87) | |
| 58 (Llt.[15J: 60%) | -56,0° | 199-203 (Lit.[15]:203-204) | |
| 93 {Lit[15y. 100%) | -57,0° | 48-51 (Lit.[15]'. 47-49 | |
| 17 | 96 | -45,5° | 74-77 |
| 19 | 99 | -48,Γ | 135-136 |
| 21 | 97 | -22,5° | 175-176 |
| 23 | 71 | -48,5° | 165-167 |
1H—NMR [CDCI3; δ (ppm)]:)
| Proton | 17 | |||
| Ha-5 | 1,60; m | 1,60; m | 1,58; m | 1,60; m |
| Ha-1 | 2,10; m | 2,10; m | 2,10; m | 1,90; m |
| Hb-5 | 2,20; m | 2,18; m | 2,15; m | 2,10; m |
| CH3—N— | 2,40; s | 2,4; s | 2,40; s | 2,38; s |
| Hb-1 | 2,75; br,d | 2,80; br,d | 2,65; br.d | 2,68; br.d |
| Hb-6 | 3,10; m | 3,08; m | 3,05; m | 3,05; m |
| Ha-6 | 3,30; m | 3,30; m | 3,15; m | 3,25; m |
| Hb-8 | 3,70; br,d | 3,68; br,d | 3,65; br,d | 3,65; br.d |
| CH3—O— | 3,85; s | 3,85; s | 3,85; s | 3,80; s |
| Ha-8 | 4,15; br,d | 4,15; br,d | 4,10; br,d | 4,10; br,d |
| H-12a | 4,55; t | 4,59; m | 4,50; t | 4,55; t |
| H-2 | 5,40; t | 5,45; t | 5,23; t | 5,25; t |
| H-3 | 5,95; dd | 6,00; dd | 5,90; dd | 5,85; dd |
| H-4 | 6,30; d | 6,35; d | 6,20; d | 6,25; d |
| H-9 | 6,60; d | 6,60; d | 6,55; d | 6,55; d |
| H-10 | 6,65; d | 6,70; d | 6,60; d | 6,65; d |
| diieriți H | 6,95 (s, 1H, — NH—) | 7,35 (s, 1H,— NH—) | 0,9 (t, 3H, CH3-) | 1,45 (m, 3H, CH3—) |
| 7,0-7,3 (m, 5H, Ph) | 7,5-7,9 (m, 7H, Naph) | 1,30 (m, 2H, CH3—CHg—) | 4,48 (m, 1H, — CH—) | |
| 1,42 (m, 2H, (— CH2CH2—) | 5,20 (s, 1H, — NH—) | |||
| 3,15 (m, 2H, (— NH—CHa—) | 7,28 (m, 5H, Ar—H) | |||
| 4,85 (s, 1H,— NH—) |
RO 120136 Β1
| Proton | 19 | 21 | 23 |
| Ha-5 | 1,55; m | 1,60; m | 1,65; m |
| Ha'1 | 2,10; dd | 2,00; m | 2,00; m |
| Hb-5 | 1,90; m | 2,15; m | 2,10; m |
| CH3—N— | 2,40; s | 2,35; s | 2,38; s |
| HV1 | 2,70-, br,d | 2,60; m | 2,75; m |
| H,-e | 3,02; m | 3,00; m | 3,05; m |
| Ha-6 | 3,25; m | 3,25; m | 3,50; m |
| Ht-8 | 3,65; br,d | 3,60; br,d | 3,70; br,d |
| CHj—O— | 3,80; s | 3,70; s | 3,80; s |
| Ha-8 | 4,10; br.d | 4,05; br,d | 4,10; br,d |
| H-12a | 4,55; t | 4,50; t | 4,55; t |
| H-2 | 5,28; t | 5,90; m | 6,30; t |
| H-3 | 5,90; dd | 6,00; dd | 5,95; dd |
| H-4 | 6,20; d | 6,25; d | 6,05; d |
| H-9 | 6,55; d | 6,50; d | 6,55; d |
| H-10 | 6,65; d | 6,10; d | 6,65; d |
| diferiți H | 1,50(d,3H, CH3—) | 6,9-7,25 (d, 5H, Ph- H) | 0,90 (t, 3H, CH3—) |
| 4,80 (m, 1H, — NH— CH-CHa) | 8,40(6,1H,—NH—) | 1,30 (m, 2H, CH3— CHr-) | |
| 5,20 (s, 1H, — NH—) | 1,60 (m, 2H,— CH2—CH?—CH2—) | ||
| 3,25 (m, 2H, —NH— CH?—) |
13C—NMR [CDC13; δ (ppm)]:
| C-Atom | 17 | |||
| C-1 | 27,8; t | 27,9; t | 29,1; t | 27,9; t |
| C-5 | 34,1 ;t | 34,3; t | 34,2; t | 34,2; t |
| CHj-H- | 41,7; q | 41,9; q | 40,5; q | 41,7; q |
| C-4a | 47,8; s | 47,9; s | 47,7; s | 47,8; s |
| C-6 | 53,6; t | 53,7; t | 53,8; t | 53,6; t |
| CHa-0 | 55,6; q | 55,7; q | 55,5; s | 55,6; s |
| C-8 | 60,3; t | 60,4; t | 60,3; t | 60,3; t |
| C-2 | 63,6; d | 64,0; d | 62,9; d | 63,2; d |
| C-12a | 86,3; d | 86,3; d | 86,3; d | 86,3; d |
| C-3 | 110,9; d | 111,0; d | 110,9;d | 111,0; d |
| C-4 | 118,6;d | 119,0;d | 121,2; d | 121,2; d |
| C-9 | 121,4; d | 120,7; d | 123,4; d | 123,3; d |
| C-10 | 130,4; d | 128,5; d | 129,8; d | 128,3; d |
| C-8a | 132,0;s | 129,2;s | 129,1; s | 129,2; s |
| C-11b | 138,0; s | 132,1;s | 132,1; s | 132,1;s |
| C-11a | 143,7; s | 143,8; s | 143,7; s | 143,6; s |
| C-11 | 146,3; s | 146,4; s | 146,3; s | 146,3; s |
| cfiferițl C | 122,8 (d, Ar— C) | 120,7; 121,4; 123,0; 125,7; | 13,5(q, CHs- CH?—) | 22,4 (q, CHs—) |
| 123,0 (d, Ar— C) | 125,9; 130,6 (d, 6naft,C) | 19,7 (ζΟΗΐ— CH2—) | 50,6 (d, — NH—CH—) | |
| 128,7 (d, 3 Ar—C) | 126,7 (s, naft,C-8a) | 27,9 (t,— CHg CHg—) | 125,8; 127; 129,9 (s, Ar— C) | |
| 129,0 (s, Ar-C) | 132,7(6, naft,C-4a) | 40,5 (t, —NH— CH?—) | ||
| 134,0(S, nafCn | 156,1 (s, O-NH) | 143,7 (s, AR-C) |
RO 120136 Β1
| C-Atom | 19 | 21 | 23 |
| C-l | 27,9; t | 27,5; t | 30,9; t |
| 05 | 34,3; t | 34.1:t | 34.1: t |
| CHy—N— | 41,8; q | 41,8; q | 41,8; q |
| C-4a | 47,8; s | 47,9; s | 48,0; t |
| 06 | 53,6; t | 53,6; t | 53,6; t |
| CHs-O | 55,5; q | 55,0; q | 55,5; q |
| 08 | 60,3; t | 60,3; t | 60,3; t |
| 02 | 63,1; d | 71,2; d | 69,7; d |
| O12a | 86,3; d | 86,1; d | 86.3; d |
| 03 | 110,9; d | 110,9; d | 110,8; d |
| C-4 | 121,2; d | 120,8; d | 121,3; d |
| 09 | 123,3; d | 121,5; d | 122,7; d |
| 010 | 128,3; d | 128,7; d | 129,2; d |
| O8a | 132,1; s | 130,0; S | 131,0; S |
| C-11b | 143,7; s | 131,3; s | 132,0; s |
| C-11a | 143,9; s | 137,7; s | 143,7; s |
| O11 | 146,3; s | 143,7; s | 146,3; s |
| diferiți C | 22,4 (q, -GHs) | 100,8-128,7 (d, 5 Ar—C) 129,1 (s, Ar—C) | 13,6(1—CHa) |
| 50,6 (d, —NH— CH—CH3) | 146,3 (s, OSC— NH—) | 19,9 (t, —CH2-CH3} | |
| 155,3 (s, —OOC— NH—) | 27,8 (t, —CH?— CH?—CHz—) | ||
| 44,9 (t, -NH— CH2—CH2—) | |||
| 189,1 (s, —OSC— NH—) |
(♦VCarbamati sl tiocarbamati de aalantamină
| Produs | Formula empirică | Denumire | R |
| C24T26N2O4 [406,48] | (+) -Galantamin-fenil carbamat | ||
| 18 | CseT^sNzO* [433,53] | (+)-Galantamin-R-ametflbenzilcarbarnat | |
| 20 | C28T29N2O4 [433,53] | (+>Qalantamin-S-ametUbenzilearbamat | |
| 22 | C^HzeNzQsS [422,55] | (+)-Galantaminfenittio carbamat | |
| 24 | C22H30N2O3S [402,56] | (+)-Galantamln-nbutiltiocarbamat |
RO 120136 Β1
| Proton | 19 | 21 | 23 |
| Ha-5 | 1,55;m | 1,60;m | 1,65; m |
| H„-1 | 2,10; dd | 2,00; m | 2.00; m |
| 4r5 | 1,90; m | 2,15; m | 2,10; m |
| CHg—N— | 2,40; s | 2,35; s | 2,38; s |
| Ht-1 | 2,70; br,d | 2,60; m | 2,75; m |
| Hb-6 | 3,02; m | 3,00; m | 3,05; m |
| 3,25; m | 3,25; m | 3,50; m | |
| 4,·« | 3,65; br,d | 3,60; br,d | 3,70; br,d |
| CHr-O— | 3,80; s | 3,70; 8 | 3,80: s |
| He-8 | 4,10; br,d | 4,05; br,d | 4,10; br,d |
| H-12a | 4,55; t | 4,50; t | 4,55; t |
| H-2 | 5,28; t | 5,90; m | 6,30; t |
Procedura Generală
La 500 mg (1,74 mmoli) de soluție de (+)-galantamină în 15 ml de dimetilformamidă absolută se adaugă, sub argon, 68 mg (95%, 2,62 mmoli) de hidrura de sodiu și se agită timp de 30 min, la temperatura camerei. Apoi, se adaugă prin picurare 1,2 echivalenți de izocianat sau tioizocianat și agitarea se continuă pentru încă 3 h. Amestecul de reacție se toarnă în 150 ml de apă și se extrage de două ori cu 150 ml acetat de etil. Fazele organice se spală o dată cu 150 ml apă, se usucă pe sulfat de sodiu și se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană (acetonă: metanol = 9:1), obținându-se cristale incolore. Cromatografie în strat subțire: Toluen: MeOH=4:1
| Product | Randament; [% d, Teoretic] | ‘aD (25° C, c = 1) | Punct de topire [° C] |
| 84 | +51,9° | 77-80 | |
| 18 | 42 | +55,6° | 53-60 |
| 20 | 47 | +56,5° | 55-57 |
| 56 | 443,5° | 195-198 | |
| 91 | 442,0° | 52-55 | |
| 22 | 61 | +10,4° | 75-76 |
| 24 | 73 | +31,2° | 122-125 |
Ester al acidului epioalantamln-N-Tert-Boc-Amlnlc
| Produs | Formula empirică | Denumire | R |
| 25 | C24H32N2O6 [444,55] | ester de (-)-N-t-BocGlicinepigalantamină | /•'•γ'6®» |
| 26 | C33H40N2O9 [592,74] | ester al acidului (-)N-t-Boc-L-fJ-benizilIc deepigalanthamină | |
| 28 | C33H40N2OB [592,74] | ester (-)-N-t-Boc-Daspartioester -β- benzilic de epigalantamină | xț-floc UN |
| 29 | C27H38N2O6S [518,65] | ester (-)-N-t-Boc-Lmetionlnepigalantaminic | |
| 31 | C27H36N2O6S [513,65] | ester (-)-N-t-Boc-Dmetionineplgalanthamină | BM |
| 32 | CgiHseNzOe [534,65] | ester (-)-N-t-Boc-LPhenilalaninepigalanthamină | XC |
RO 120136 Β1
Procedura Generală 1
La 50 ml tetrahidrofuran absolut se adaugă 800 mg (2,78 mmoli) de (-)-galantamină
1,2 echivalenți de t-Boc-aminoacid și 876,0 mg (3,34 mmoli) de trifenil fosfmă. După 3 adăugarea a 581,7 mg (3,34 mmoli) de azodicarboxilat de dietil (DEAD), amestecul de reacție se agită timp de 3 h, la temperatura camerei. După reacție, soluția se evaporă și 5 reziduul uleios se purifică prin cromatografie pe coloană, în primul rând cu acetat de etil pentru a separa mulți dintre produșii secundari cu un Rf mare și apoi cu acetonă. După 7 uscare în vid, produsul uleios expandează la o spumă, care se întărește apoi în aer.
Cromatografie în strat subțire: acetonă : MeOH = 9:1 9
| Produs | Rdt [% d, Th.] | aD(25°C, c=1) | Punct de topire [° C] |
| 25 | 93 | -187,3° | 65-66 |
| 26 | 50 | -146,6° | 53-56 |
| 28 | 53 | -140,0° | 63-67 |
| 29 | 78 | 181,7° | 117-119 |
| 31 | 62 | -140,6° | 126-130 |
| 32 | 44 | -159,1° | 67-69 |
1H—NMR [CPCI3; δ (ppm)]:
| Proton | 25 | 26 | 28 |
| Ha-5 | 1,65; irr | 1,65; m | 1,60; m |
| Ha-1 | 1,85; m | 1,80; m | 1,70; m |
| Hb-5 | 2,18; m | 2,20; m | 2,15; m |
| CH3—N— | 2,40; s | 2,35; s | 2,40; s |
| Hb-1 | 2,80; m | 2,80; m | 2,70; m |
| Hb-6 | 3,05; m | 3,10; m | 3,10; m |
| Ha-6 | 3,25; m | 3,25; m | 3,25; m |
| Hb-8 | 3,65; br,d | 3,65; br,d | 3,60; br,d |
| CHs—O— | 3,80; s | 3,85; s | 3,85; s |
| Ha-8 | 4,05; br,d | 4,05; br,d | 4,05; br.d |
| H-12a | 4,55; t | 4,60; t | 4,55; t |
| H-2 | 3,90; d | 4,55; d | 4,50; d |
| H-3 | 5,70; d | 5,60; d | 5,70; d |
| H-4 | 6,15; d | 6,05; d | 6,10; d |
| H-9 | 6,55; d | 6,55; d | 6,55; d |
| H-10 | 6,65; d | 6,65; d | 6,65; d |
| diferiți H | 1,45 (s, 9H,3x CHg-) | 1,45 (s, 9H, 3x CHj—) | 1,45 (s, 9H, 3 x CH3—) |
| 1,80 (t, 2H,— OOC-CHa—} | 2,90 (m, 1H, -OOCCH-) | 2,90 (m, 1H,— OOC—CH—) | |
| 5,60 (s, 1H, —NH— COO—) | 3,0 (d, 2H, —CHz— COOBn) | 3,0 (d, 2H,—CHz— COOBn) | |
| 5,10 (s, 2H,— OOC—CH2Ph) | 5,15 (s, 2H, — OOC—CH?-Ph) | ||
| 5,60 (s, 1H, —NH— COO—) | 5,60 (s,1H,—NH— COO) | ||
| 7,30 (m, 5H, Ph-H) | 7,35 (m, 5H, Ph—H) |
RO 120136 Β1
| Proton | 29 | 31 | 32 |
| Ha-5 | 1,65; m | 1,65; m | 1,65; m |
| Ha-1 | 1,80; m | 1,80; m | 1,80; m |
| Hb-5 | 1,95; m | 1,95; m | 2,20; m |
| CH3—N— | 2,10; s | 2,40; s | 2,40; s |
| Hi>-1 | 2,85; m | 2,75; m | 2,80; m |
| Hb-6 | 3,05; m | 3,05; m | 3,00; m |
| Ha-6 | 3,25; m | 3,25; m | 3,25; m |
| Hb-8 | 3,65; br.d | 3,60; br,d | 3,60: br,d |
| CHg—0— | 3,85; s | 3,85; s | 3,85; s |
| Ha-8 | 4,05; br,d | 4,05; br,d | 4,05; br,d |
| H-12a | 4,60; 1 | 4,60; t | 4,55; t |
| H-2 | 4,40; m | 4,40; m | 4,50; m |
| H-3 | 5,70, d | 5,70; t | 5,50; t |
| H-4 | 6,15; d | 6,15; d | 6,1(X d |
| H-9 | 6,55; d | 6,55; d | 6,5¾ d |
| H-10 | 6,65; d | 6,65; d | 6,65; d |
| diferiți H | 1,45 (s, 9H,3X CHs—) | 1,40 (5,9H, 3 x CHa—) | 1,40 (s, 9H,3x CHa-) |
| 2,10(s, 3H, CH3— s—) | 2,10 (s,3H, CHa— S—) | 3,10(m, 1H,_ OOC—CH—) | |
| -- | 2,20 (m, 2H,— CHz-CHa—S ) | 2,15 (m, 2H, — CHa-OHz—S—) | 5,60 (m, 2H, — CHa—Ph) |
| 2,55 (m, 2H, — CHj—CH2—S—) | 2,50 (m, 2H, — CH2—CH2—S—) | 5,10 (8,1H, — NH— COO-) | |
| 2,60 (m, 1H,— OOC—CH—CHg—) | 2,60 (m, 1H, — OOO—CH—CHa—) | 6,10-6,30 (m, 5H, Ph—H) | |
| 5,15(s,1H, — NH— COO—) | 5,15 (s, 1H, —NH— COO-) |
13C-NMR [CDCI3; δ (ppm)]:
RO 120136 Β1
| C-Atom | 25 | 26 | 28 |
| C-1 | 28,1; t | 29,1; t | 28,9; t |
| C-5 | 33,9; t | 33,9; t | 34,1; t |
| CHr—N— | 41,9; q | 41,8; q | 42,0; q |
| CAa | 47,9; S | 47,9; s | 48,0; s |
| C-6 | 53,8; t | 53,8; t | 53,9; t |
| CH3—0— | 55,8; q | 55,8; q | 55,9; q |
| C-6 | 60,2; t | 60,2; t | 60,3; t |
| C-2 | 67,4; d | 68,0; d | 68,0; d |
| C-12a | 87,4; d | 87,4; d | 87,5; d |
| C-3 | 111,1;d | 111,1;d | 111,2; d |
| 04 | 121,5; d | 121,4; d | 121,5; d |
| C-9 | 126,6; d | 126,5; d | 126,6; d |
| C-10 | 127,4; d | 128,1; d | 128,3;d |
| C-8a | 128,9; s | 129,0; s | 129,1; d |
| C-11b | 132,3; s | 132,3; 8 | 132,4; 8 |
| C-11a | 143,7; s | 143,8; s | 143,8; 8 |
| C-11 | 146,5; s | 146,5; 8 | 146,6; s |
| diferiți C | 28,1 (q, 3 x CH3—) | 128,1 (q, 3xCH3—) | 28,2 (q, 3 x CH3—) |
| 42,4 (t, —OOC— CHz—NH—) | 36,8 (1, —CH3—) | 36,9 (t, —CH2—) | |
| 79,7(s, —O— C(CH3)3) | 50,0 (d,—CH—) | 50,1 (d, — CH—) | |
| 155,6 (s, —OOC— CHz—NH—) | 66,6 (t, —O—CHa— Ph) | 66,7 (t, —O— CHz—Ph) | |
| 169,6 (8, — NH— COO—) | 79,9 (8, -O- C(CH3)3) | 80,0 (s, —O— CfCHate) | |
| 128,2-128,4 (d, 4 Ar—C) | 128,3-128,5 <d, 5 Ar—C) | ||
| 131,8(d, Ar—C) | 135,4 (s, Ar—C) | ||
| 135,3 (s. Ar-C) | 155,2 (s, —OOC— CH—) | ||
| 155,1 (s, —OOC— CH—) | 170,2 (8, —NH— COO—) | ||
| 170,2(s, —NH— COO—) | 170,5 (s, —COO— Bn) | ||
| 170,4 (s, —COOBn) |
RO 120136 Β1
| C-Atom | 29 | 31 | 32 |
| C-1 | 28,1; t | 28,1; t | 28,1; t |
| 05 | 33,9; t | 34,0; t | 33.9; t |
| CHj—N— | 41,8; q | 41,9; q | 41,9;q |
| C-4a | 48,0; s | 48,0; s | 47,9; s |
| 06 | 53,8; t | 53.8: t | 53.8: t |
| CH3—0— | 55,8; q | 55,8, q | 55,8; q |
| C-8 | 60,2; t | 60,2; t | 60,2; t |
| C-2 | 67,4; d | 67,7; d | 67,5; d |
| O12a | 87,4; d | 87,3; d | 87,4; d |
| 03 | 111,1; d | 111,1; d | 111,1; d |
| 04 | 121,5; d | 121,5; d | 121,4; d |
| 09 | 126,4; d | 126,6; d | 126,4; d |
| 010 | 128,4;d | 128,3; d | 128,2; d |
| C-8a | 129,0;s | 129,0; s | 131,7;s |
| O11b | 132,3; s | 132,3; s | 132,7; s |
| C-11a | 143,8; S | 143,7; s | 143,8; S |
| C-11 | 146,5; s | 146,5; s | 146,5; s |
| diferiți C | 15,4 (q, —S—CH3) | 15,4 (q, —S—CH3) | 28,1 (q, 3 x CH3—) |
| 28,1 (q,3xCH3—) | 28,1 (q,3xCH8—) | 38,4 (t, —CH?—Ph) | |
| 29,6 (t, —CHâ— CH2—S—) | 29,8 (ζ —CHz— CHz-S—) | 54,5 (d, —CH—) | |
| 32,1 (t, —CH2— CHa—S—) | 32» 1 (t, —CH2— CHr-S—) | 79,7 (s, -OCfCHala) | |
| 52,8(d, —CH—) | 52,8 (d, —CH—) | 126,8-131,8 (d, 5 Ar—C) | |
| 79,8(8,—O— CfCHah) | 79,8 (s, —O— C(CH3)3) | 136,9 (s, Ar—C) | |
| 155>2 ($, —OOC— CH—) | 155,1 (s, —OOO- CH—) | 154,9 (s, —OOC— CH—) | |
| 171,5 (s, ·—OOC— NH—) | 171,5 (s, —OOC— NH—) | 171,7 (s,—OOO— NH—) |
Esterul al (+) Acidului N-terț-boc-amino epigalantaminic
| Produs | Formula empirică | Denumire | R |
| 27 | C33H40N2O9 [592,74] | ester epigalantaminic al esterului β · benzilic al acidului (+)-N-t-Boc-L- aspartic | Jl^cooa. |
| 30 | CzîHaeNaOeS [518,65] | ester epigalantaminic de (+)-N-t-Boc-LMetionină | .Λ-Boc HN |
Procedura Generală
La 50 ml tetrahidrofuran absolut se adaugă 800 mg (2,78 mmoli) de (+) -galantamină, 1,2 echivalenți de t-Boc-aminoacid și 876,0 mg (3,34 mmoli) de trifenil fosfină. După adăugarea a 581,7 mg (3,34 mmoli) de dietil azodicarboxilat (DEAD), amestecul de reacție se agită timp de 3 h la temperatura camerei. După reacție, soluția se evaporă și reziduul uleios se purifică prin cromatografie pe coloană, în primul rând cu acetat de etil pentru a separa mulți dintre produșii secundari cu un Rf mare și apoi cu acetonă. După uscare în vid, produsul uleios se expandează la o spumă, care se întărește apoi în aer.
| Produs | Randament f% d. Th.] | aD (25° C, c = 1) | Punct de topire [° CJ | |
| 27 | 75 | +121“ | 130-134 | |
| 30 | 41 | +117° | 112-115 |
RO 120136 Β1 (+)-Fenil carbamat de bromgalantamină (33) 1 în 50 ml tetrahidrofuran absolut se dizovă 400 mg (1,09 mmoli) de bromgalantamină produs brut, se tratează în atmosferă de argon cu 390 mg (3,28 mmoli) de izocianat de fenil 3 și se agită 24 h, sub reflux. Amestecul de reacție se evaporă și reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană (EE : MeOH = 3:2), 450 mg (85% din teoretic) obținându-se 5 cristale incolore.
Cromatografie în strat subțire: EE : MeOH -3:27 1H-RMN [CDCI3, δ (ppm)]:’l,60(m, 1H, Ha-5); 2,10(m, 1H, Hb-5); 2,35(m, 1H, Ha-1); 2,40(s, 3H, N-CH3); 2,70 (br, d, 1H, Hb-1); 3,0(m, 1H, Hb-6); 3,20(m, 1H, Ha-6]; 3,80(s, 3H,9
CH3O-); 3,95(dd, 1H, H-3); 4,30(br, d, 1H, Ha-8); 4,55(t, 1H, H-12a); 5,35(t, 1H, H-2); 5,95(dd, 1H H-3); 6,30(d, 1H, H-4); 6,90(s, 1H, H-10); 7,0(s, 1H-OOC-NH-); 7,0-7,30 (m, 5H, Ar-H). 11 13C-RMN [CDCI3; δ (ppm)]: 27,7(t, C-1); 34,2(t, C-5) 42,0(s, N-CH3); 48,5(s, C-4a);
53,4(t, C-6); 56,0(c, CH3O-); 58,6(t, C-8); 63,6(d, C-2); 86,6(d, C-12a); 113,9 (s, C-9);13
115,7(d, C-3); 118,7(d, C-4); 123,2,123,5(d, 2Ar-C); 127,9(s, C-8a); 128,9(d, C-10); 130,3(s, 3 Ar-C); 133,3(s, C-11 b); 138,0(s, Ar-C); 144,0(s,C-11a); 146,1(s C-11); 153,3(s,-OOC-NH-)15 (+)-Bromgalantamină-R-a-metilbenzil carbamat (34)
Se dizolvă 510 mg (1,39 mmoli) de bromgalantamină produs brut în 20 ml THF 17 absolut, se tratează în atmosferă de argon cu 615 mg (4,18 mmoli) de R-(+)-a-metilbenzil izocianat și amestecul se agită timp de 2 zile la temperatura de reflux. Amestecul de reacție 19 se evaporă și reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană (EE : MeOH = 4:1), obținându-se 600 mg (84% din teoretic). Cromatografie în strat subțire: EE : MeOH = 4:1 21 1H-RMN [(CDCI3); δ (ppm)]: 1,40(s, 3H, CH3-); 1,55 (m, 1H, Ha-5); 2,0(m, 1H, Ha-1);
2,05(m, 1H, H6-5); 2,35(s, 3H, N-CH3); 2,65(m, 1H, He-1); 2,95(m, 1H, Hb-6); 3,25(m, 1H, Ha- 23 6); 3,75(s, 3H, CH3O-); 3,95(d, 1H, Hb-8); 4,25(d; 1H, Ha-8); 4,50(t, 1H, H-12a); 4,80(m, - NHCH-) 5,20(s, 1H, -NH-CH-); 5,22(t, 1H, H-2); 5,88(dd, 1H, H-3); 6,20(d, 1H, H-4); 6,90(s, 1H, 25 H-10); 7,30(m, 5H, Ar-H) 13C-RMN [(CDCI3); δ (ppm)]: 22,1 (q, -CH-CH3); 22,1 (s, -CH-CH3); 27,5(t, C-1);27
33,7(t, C-5); 41,4(q, N-CH3); 48,1 (s, C-4a); 52,8(t, C-6); 55,6(q, CH3O-); 58,0(t, C-8); 62,7(d, C-2); 86,2(d, C-12a); 113,4(s, C-9); 115,3(d, C-4); 123,6; 125,6; 126,8(d, 3 Ar-C); 127,3(s,29
Ar-C); 128,1; 129,3(d, 2 Ar-C); 132,9(s, C-8a); 143,0(s, C-11b); 143,7(s, C-11a); 145,7(s, Ο11); 155,0(s,-OOC-NH-).31 (±)-N-Pentil-demetilbromgalantamină (35)
La o soluție de 100 mg (2,84 mmoli) de demetilbromgalantamină, produs brut, în 3033 ml THF absolut se adăugă, în atmosferă de argon, la temperatura camerei, prin picurare, 430 mg (2,84 mmoli) bromură de n-pentil. Apoi amestecul de reacție se agită sub reflux, timp 35 de 2 zile. Amestecul de reacție se evaporă, reziduul uleios se preia în 10 ml apă și pH-ul se corectează la 10 cu hidroxid de amoniu concentrat, formîndu-se un precipitat galben. 37 Precipitatul se filtrează pe filtru la vid, se spală cu puțină apă și după uscare (devine viscos în aer), este purificat prin cromatografie pe coloană (cloroform: acetonă = 85:15),obținîndu- 39 se 510 mg (43% din teoretic) de ulei maron. Cromatografie în strat subțire: cloroform: acetonă = 85 : 15. 41 1H-RMN [CDCI3; δ (ppm)]: 0,90(t, 3H, -CH3); 1,30(m, 4H, -CH2-CH2-CH3); 1,50(t, 2H, -N-CH2); 1,55(m, 1H, Ha-5); 1,98(m, 1H, Ha-1); 2,15(m, Hb-5); 2,30(s, OH); 2,50(sext„ 2H, -43
CH2-CH2-CH3); 2,65(dd, 1H, Hs-1); 3,05(m, 1H, Hb-6); 3,28(m, 1H, Ha-6); 3,80(s, 3H, CH3O-); 3,95(br, d, 1H, Hb-8); 4,10(t, 1H, H-2); 4,35(br, d, 1H, Ha-8); 4,55(t, 1H, H-12a); 6,0(dd, 1H,45
H-3); 6,10(d, 1H, H-4); 6,85(s, 1H, H-10).
13C-RMN [CDCI3; δ (ppm)]: 13,9(q, -CH3); 22,4(t, -CH2-CH2-CH3); 27,1 (t -CH2-CH2-47
CH3); 29,4(t, N-CH2-CH2-); 29,7(t, C-1); 33,1 (t, N-CH2-CH2-); 48,8(s, C-4a); 52,5(t, C-5); 52,3(t, C-6); 56,0(q, CH3O-); 56,0(t, C-8); 61,7(d, C-2); 88,7(d, C-12a); 114,3(s, C-9);49
115,7(d, C-3); 126,7(d; C-4); 127,8(d, C-10); 128,1(s, C-8a); 134,1(s, C-11b); 144,0(s, ΟΙ 1a); 145,3(s, C-11).51
RO 120136 Β1
O-TBDMS-N-Demetilbromgalantamină (36)
O soluție din 200 mg (0,57 mmoli) de 4,63 (0,63 mmoli) de trietilamină, 38 mg (0,57 mmoli) imidazol, 157 mg (1,14 mmoli) de carbonat de potasiu și 171 mg (1,14 mmoli) de tbutildimetilclorsilan în 15 ml tetrahidrofuran absolut este refluxată timp de 12 h. Apoi tetrahidrofuranul este îndepărtat într-un evaporator rotativ și reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană (15 g de silica gel, solvent: cloroform: MeOH = 95:5), obținânduse 30 mg (12% din teoretic) de substanță uleioasă (36). Cromatografie foi strat subțire: cloroform : MeOH = 9:1 1H-RMN (CDCI3; δ (ppm)): 0,09 (s, 9H, C(CH3)3); 0,85 (s, 6H, Si(CH3)2); 1,82 (dd, 1H, H-9); 1,96-2,14 (m, 2H, H-9V5); 2,34 (ddd, 1H, H-5'); 3,31 (ddd, 1H, H-10); 3,51 (ddd, 1H, H-10'); 3,80 (s, 3H, OCH3); 3,86 (d, 1H, H-12); 4,46 (b, 1H, H-6); 4,60 (b, 1H, H-4a); 4,22 (d, 1H, H-12'); 5,98 (dd, 1H, H-8); 6,01 (d, 1H, H-7); 6,88 (s, 1H, H-2).
O-TMS-Bromgalantamină (37)
O soluție de 800 mg (2,19 mmoli) de bromgalantamină racemică (1), 260 mg (mmoli) de clorură de trimetilsilil și 243 mg (2,40 mmoli) de trietilamină în 30 ml tetrahidrofuran absolut este refluxată. După 2 h este adăugată prin picurare o cantitate suplimentară de 130 mg (1,2 mmoli) de clorură de trimetilsilil și este refluxată o oră. Apoi amestecul de reacție este evaporat, preluat într-o cantitate mică de diclormetan și purificat pe o coloană filtru, obținându-se cantitativ cristale galbene, strălucitoare de produs 37, cu punct de topire de 228°-230°C.
Cromatografie în strat subțire: cloroform : MeOH = 9:1 1H-RMN (CDCl3; δ (ppm)): 0,10 (s, 9H, Si(CH3)3); 1,75 (broad d, 1H, H-9); 2,00-2,20 (m, 2H, H-975); 2,35-2,50 (broad d, 1H, H-5'); 2,50 (s, 3H, NCH3); 3,0-3,15 (m, 1H, H-10); 3,50 (ddd, 1H, H-10'); 3,85 (s, 3H, OCH3); 4,20 (d, 1H, H-12, J(12.12)=16,0 Hz); 4,25 (b, 1H, H-6); 4,50 (d, 1 H-12', J(12.12,=16,Hz); 4,60 (dd, 1H, H-4a); 5,90 (dd, 1H, H-8, J(78)=9,8 Hz); 6,00 (dd, 1H, H-7, J(7.8)=9,8 Hz); 6,90 (s, 1H, H-2).
(-)-O-TBDMS-Bromgalantamină (38)
O soluție de 2,0 g (5,46 mmoli) de (-)-bromgalantamină (3), 1,23 (8,20 mmoli) de t-butildimetilclorsilan și 0,61 g (6,00 mmoli) de trietilamină în 50 ml de tetrahidrofuran este încălzită timp de 4 h, la 50°C. Apoi, tetrahidrofuranul este evaporat într-un evaporator rotativ, reziduul este preluat înhtr-o cantitate mică de diclormetan și purificat pe o coloană de silica gel de 1 cm, obținându-se 1,8 g (69% din teoretic) de substanță amorfa vâscoasă (38,) cu o rotație aD 20 [CDCIJ = -66°.
Cromatografie în strat subțire: cloroform : MeOH = 9:1 1H-RMN (CDCI3; δ (ppm)): 0,05 (s, 6H, Si(CH3)2); 0,90 (s, 9H, SiC(CH3)3); 1,75-1,90 (m, 1H, H-9); 1,95-2,10 (m, 2H, H-5/9', J(5.5)=16,9 Hz); 2,55 (s, 3H, NCH3); 2,65 (dd, 1H, H-5', J(5.5)=16,9 Hz); 3,00-3,15 (m, 1H, H-10, J(10.1cr)=12,5 Hz); 3,45 (ddd, 1H, H-10', J(101ff) =12,5 Hz); 3,85 (s, 3H, OCH3); 4,15 (dd, 1H, H-6); 4,20 (d, 1H, H-12, J(1212.; =16,0 Hz); 4,45 (d, 1H, H-12', J(1212.) = 16,0 Hz); 4,60 (b, 1H, H-4a); 5,59, 6,05 (AB, 2H, H-7/8, J(7.8) =10,7 Hz); 6,95 (s, 1H, H-2).
O-TBDMS-Galantamină (39)
O soluție din 500 mg (1,36 mmoli) de bromhidrat de galantamină, 1,37 mg (1,36 mmoli) de trietilamină, 224 mg (1,36 mmoli) de carbonat de potasiu și 224 mg (1,63 mmoli) de t-butildimetilclorsilan în 20 ml tetrahidrofuran absolut și 5 ml de N,N-dimetilformamidă absolută este agitată, timp de 4h, la 60°C. Apoi, amestecul de reacție este evaporat și purificat pe o coloană cu silica gel, obținându-se 320 mg (59% din randamentul teoretic) de substanță uleioasă galbenă (39).
Cromatografie în strat subțire: cloroform : MeOH = 9:1.
RO 120136 Β1 ’H-RMN (CDCI3; δ (ppm)): 0,05, 0,10 (2* s, 6H, Si(CH3)2); 0,85, 0,90 (2* s, 9H, 1
SiC(CH3)3); 1,55 (ddd, 14, H-9, = 14,2 Hz); 2,00-2,20 (m, 2H, H-5/9', J(99) = 14,2 Hz);
2,25-2,45 (m, 1 Η, H-5'); 2,35 (s, 3H, NCH3); 3,00 (ddd, 1H, H-10, J(101ff) =11,6 Hz); 3,30 (ddd, 3 1H, H-10', J(1010.)=11,6 Hz); 3,60 (d, 1H, H-12, J(121Z) = 14,2 Hz); 3,85 (s, 3H, OCH3); 4,15 (d, 1H, H-12', J(12.1Z) = 14,2 Hz); 4,25 (dd, 1H, H-6); 4,55 (dd, 1H, H-4a); 5,85 (dd, 1H, H-8, J(78) 5 = 9,8 Hz); 6,10 (d, 1H, H-7, J(7.8) = 9,8 Hz); 6,50, 6,60 (AB, 2H, H-1/2, J(1.2) = 8,0 Hz).
N-Alil-N-demetil-narwedină (41) 7
O soluție din 100 mg (0,29 mmoli) de demetilbromnarwedină (15), 38 mg (0,31 mmoli) de bromură de alil, 46 mg (0,31 mmoli) de iodură de sodiu și 85 mg (0,62 mmoli) de carbonat 9 de potasiu în 10 ml acetonă absolută este refluxată timp de 12 h. Apoi soluția este evaporată, preluată cu acid clorhidric 2N, alcalinizată cu soluție concentrată de amoniu și 11 extrasă cu cloroform. Fazele organice reunite sunt spălate o dată cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și evaporate, obținându-se 50 mg de 13 produs brut, care este purificat prin cromatografie pe coloană (15 g de silica gel, solvent: cloroform : MeOH = 9:1), obținându-se 28 mg (25% din teoretic) de cristale incolore (41). 15
Cromatografie în strat subțire: cloroform : MeOH = 9:1 1H-RMN (CDCI3; δ (ppm)): 1,80-2,25 (m, 3H, H-5/9/9'); 2,75 (ddd, 1 Η, H-5'); 3,05-3,2517 (m, 2H, H-10/10'); 3,78 (s, 2H, NCH2); 3,84 (s, 3H, OCH3); 4,00 (d, 1H, H-12); 4,55 (d, 1H, H-12'); 4,73 (b, 1H, H-4a); 5,18 (dd, 2H, =CH2); 5,90 (dd, 1H, =CH); 6,04 (d, 1H, H-8); 6,9019 (s, 1H, H-2); 7,03(d, 1H, H-7).
(6R)-4a,5,9,10,11,12-Hexahidro-1-brom-3-metoxi-11-(fenilmetil)-6H-benzofuro[3a, 21 3,2-ef][2]benzazepin-6-onă (44)
O soluție din 500 mg (1,43 mmoli) de demetilbromnarwedină (15), 244 mg (1,4323 mmoli) de bromură de benzii, 214 mg (1,43 mmoli) de iodură de sodiu și 400 mg (2,90 mmoli) de carbonat de potasiu în 40 ml acetonă absolută este refluxată timp de 4 h.25
Apoi soluția este evaporată, preluată cu acid clorhidric 2N, alcalinizată cu soluție concentrată de amoniac și extrasă cu triclormetan. Fazele organice reunite sunt spălate o 27 dată cu soluție saturată apoasă de clorură de sodiu, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și evaporate, obtinându-se 350 mg de produs brut, care este purificat prin cromatografie pe 29 coloană (15 g de silica gel, solvent: EtOAc : PE = 1 : 1), obținându-se 280 mg (45% din teoretic) de cristale colorate (44), cu un punct de topire 135°-138°C. Cromatografie în strat 31 subțire: cloroform: MeOH = 9:1 1H-RMN (CDCI3; δ (ppm)): 1,88 (dd, 1H, H-9); 2,15 (ddd, 1H, H-9'); 2,55-2,80 (m, 2H,33
H-5/5'); 2,98-3,38 (m, 2H, H-10/10'); 3,77 (s, 2H, NCH2); 3,86 (s, 3H, OCH3); 4,03 (d, 1H, H12); 4,31 (d, 1H, H-12'); 4,74 (b, 1H, H-4a); 6,04 (d, 1H, H-8); 6,93 (s, 1H, H-2); 7,08 (d, 1H, 35 H-7), 7,21-7,46 (m, 5H, Ph).
13C-RMN (CDCI3; δ (ppm)): 31,6 (t, C-5); 37,0 (t, C-9); 49,4 (d, C-8a); 51,1 (t, C-10);37
54,8 (t, NCH2); 56,1 (q, OCH3); 56,8 (t, C-12); 88,1 (d, C-4a); 114,1 (d; C-l); 116,4 (d, C-8); 127,1, 127,3 (2 d, C-l, Ph-4); 128,3 (d, Ph-1/2/6); 128,7 (2 d, Ph-315); 131,7 (s, C-12a);39
138,1 (s, C-12b); 143,9 (s, C-3a); 144,6 (d, C-2); 146,6 (s, C-3); 193,3 (s, C-6).
Acetat de (6R)-4a,5,9,1 u,11,12-hexahidro-11-acetil-1-brom-3-metoxi-6H-benzo-41 furo[3a,3,2-ef][2]benzezepin-6-ol (48)
O soluție din 300 mg (0,85 mmoli) de produs (4), 258 mg (2,55 mmoli) de trietilamină 43 în 15 ml acetonă absolută reacționează lent la 0°C, cu 200 mg (2,55 mmoli) de clorură de acetil și apoi este refluxată, timp de 24 h. Soluția este evaporată la sec, preluată în acid 45 clorhidric 2N și agitată de trei ori cu 30 ml de acetat de etil. Fazele organice reunite sunt spălate o dată cu soluție saturată apoasă de clorură de sodiu, uscate (sulfat de sodiu), filtrate 47 și evaporate la sec. Produsul brut, care este contaminat cu (59), este obținut prin MPLC (60 g silicagel, solvent cloroform: MeOH =1:1), fiind obținute 190 mg (51% din teoretic) de 49 substanță uleioasă (48).
RO 120136 Β1
Cromatografie în strat subțire: cloroform : MeOH = 9:1 1H-RMN (CDCl3; δ (ppm)): 1,70 (ddd, 1H, H-9); 1,80 (dd, 1 Η, H-9'); 1,95 (ddd, 1 Η, H5); 2,03,2,12 (2s, 6H, 2 COCH3); 2,02-2,18 (m, 1H, H-5'); 2,68 (ddd, 1H, H-10, J(101O) = 14,3 Hz); 3,20 (ddd, 1H, H-10', = 14,3 Hz); 3,85 (s, 3H, OCH3); 4,33 (d, 1H, H-12, J(121Z) =
16,9 Hz); 4,55 (b, 1H, H-6, J(B8) = 4,8 Hz); 5,14 (d, 1H, H-12', J(1212.} = 16,9 Hz); 5,32 (dd’ 1H, H-4a, J(4a.5) = J(4a.5.) = 5,2 Hz); 5,93 (dd, 1H, H-8, J(7.8) = 10,3 Hz, J(B.8) = 4,8 Hz); 6,15 (d, 1H, H-7, 10,3 Hz); 6,92 (s, 1H, H-2).
Alchilarea N-demetilbromgalaniaminei (4): (R7, = /, Z = N)
| Substanța nr. | Grupa Re | Denumire | Formula empirică MG |
| 49 | (6R)-4a,5,9,10,11,12-Haxahidro1 -brom-3-metoxi-11 -hexil-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol | Ο^Η^ΒϊΝΟβ [436,40] | |
| 52 | (6R)-4a,5,9,10,11,12-Hexahidro1 -brom-3-metoxi-11(danmetil)-6H-benzcfuro[3a,3,2-efl(2]benzazepin-6-ol | CtaHigBrf^Og [391,27] | |
| 51 | ester etilic al acidului (6R)4a,5,9,10,11,12-Hexahidro1 -brom-6-hidroxi-3-metoxi6H-benzo1uro[3a32-efX2]benzazepin-11 -acetic | CagH^rNOs [438,33] | |
| 53 | (6R)-4a,5,9,10,11,12-Hexahidro-l brom-6-hidroxi-3-metoxi-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef][2]-benzazepin11-acetamidă | Ci8H2iBrNgO4 [409,29] | |
| 55 | (6R)-4a,5,9,10,11,12-Hexahidro- 1 -brom-3-metoxi-11 -[2-{ 1HizoindoH ,3(2H)-dion-2-il)-etil}-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef)[2]benzazepin6-ol | CseHgeBrNsOe [525,41] | |
| 50 | (6R)-4a.5,9,10,11,12-Hexahidro-1brom-3-metoxi-11-(2propinif)-6H-benzofuro(3a,3^ef][2]benzazepin-6-ol | CiflHaoBrNOe [390,28] | |
| 54 | (6R)-4a,5,9,10,11,12-Hexahidro- 1 -brom-3-metoxi-11-(2morfolinoetil)-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol | CajHjgBrNOa [465,39] | |
| 56 | ___k | (6R)-4a,5,9,lO,11,12-Hexahidro- 1 -brom-3-metoxi-11 -{3-dimetÎ laminoprop il)-6H- benzofuro[3a,3,2efI2]benzazepin-6-ot | CziHagBrNzOa [437,39] |
| 58 | (6R)-4a,5,9,10,11,12-Hexahidro1-brom-3-metoxi-11-(3oiDeridinoorooilVBH- | CaHeeBrNaOe [477,45] |
RO 120136 Β1
| benzofuro[3a,3,2ef][2]banzazepin-6-ol | |||
| 57 | (6R)-4a,5,9,10,11,12-Hexahidro1-brom-3-metoxi-11-(2pirrolidinoetÎI)-6H-benzofuro[3a,3,2ef][21benzazepin-6-ol | ¢22^298 rNaQî [449,40] | |
| 42 | (6R)-4a,5,9,10,11,12-Hexahidro1 -brom~3-metoxi-11 -(2-propenilJ-eH-benzofuropa^ief][2]benzazepin-6-ol | Ci9H22BrNOs [392,30] | |
| 45 | 4) | (6R)-4a,5,9,10,11,12-Hexahidro- 1 -brom-3-metoxi-11 -(fenil-metil)6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol | CasHîiBrNOs [442,36] |
Metodă: Un amestec din 500 mg (1,42 mmoli) de N-demetilbromgalantamină (4), 391 mg (2,84 mmoli) de carbonat de potasiu și 272 mg (1,70 mmoli) de iodură de potasiu sunt mărunțite într-un mojar și triturate. Apoi, amestecul cu 20 ml acetonă absolută este amestecat cu 1,2 echivalenți dintr-un reactiv de halogenură și este refluxat. După ce reacția este completă (TLC), amestecul de reacție este evaporat și reziduul este preluat în 100 ml de acid clorhidric 2N, spălat cu acetat de etil, alcalinizat cu soluție apoasă concentrată, de amoniac și fie precipitatul este filtrat la vid, fie soluția este extrasă de trei ori cu 30 ml de acetat de etil. Precipitatul este uscat la 50°C/50 mbar, fazele organice reunite sunt spălate o dată cu soluție saturată apoasă de clorură de sodiu, uscate (sulfat de sodiu, cărbune activ), filtrate și evaporate. Produsul este purificat în plus, prin cromatografie pe coloană (15 g silica gel; solvent: cloroform =► cloroform : MeOH = 9:1).
Cromatografie în strat subțire: cloroform : MeOH = 9:1.
| Substanța Nr. | Reactivi | Timp de reacție | Randament | Punct de topire |
| 49 | 1-Brtxnhexan | 24 h | 67 % subsianța uleioasă | - |
| 52 | doracetomtril | 2h | 89 % cristate incolore | 150 - 153°C |
| 51 | Cloracetat de etil | 1 h | cant, substanța uleioasă | |
| 53 | Cloroacelamidă | 1 h | 90 % :cristale incolore | 164-165Ό |
| 55 | N-(2-brometil)ftallmidă | 48 h | cant, cristale galbene | 88 - 89°C |
| 50 | Bromură de propargil | 4h | 57 % substanță uleioasă | |
| 54 | N-(2-cloroetil )morfolină* HCI | 24 h | 93 % substanță uleioasă | |
| 56 | (3- CkjropropiJdieHamină*HCI | 72 h | 46 % substanță uleioasă | |
| 58 | N-(3-cloropropi)piperidin * HO | 30 h | 85 % substanță uleioasă | |
| 57 | N-(2-clororetil)piroiicfin*HCI | 24 h | 25 % substanță uleioasă | |
| 42 | Bromură de alil | 80% | ||
| 45 | Bromură de benzii | 92% |
RO 120136 Β1 ’H-RMN (CDCfe Γ înDMSO-d6]; δ (ppm)):
| 3 | H- | 49 | 52 | 51 | 53 | 55 |
| 5 | Atom | |||||
| H-9 | 1,55 (d) | 1,75 (ddd) | 1,60 (ddd) | 1,65 (ddd) | 1,40 (dd) | |
| 7 | H-9' | 2,05 (ddd) | 2,05 (ddd) | 1,90-2,05 | 1,90-2,10 | 1,90-2,30 |
| H-5 | 2,00 (dd) | 2,55-2,75 | 1,90-2,05 | 1,90-2,10 | 1,90-2,30 | |
| 9 | H-5* | 2,65 (dd) | 2,55-2,75 | 2,20-2,30 | 2,70 (ddd) | 2,65 (ddd) |
| 11 | H-10 | 3,05 (dd) | 3,10 (ddd) | 2,65 (dd) | 3,10 (ddd) | 2,95 (dd) |
| H-10' | 3,30 (ddd) | 3,25 (ddd) | 3,15(dd) | 3,40 (ddd) | 3,25 (dd) | |
| 13 | nch2 | 2,50 (dd) | 3,65 (s) | 3,40 (s) | 3,20 (d) | 1,90-2,30 |
| och3 | 3,35 (s) | 3,85 (s) | 3,SO(s) | 3,85 (s) | 3,75(5) | |
| 15 | H-12 | 3,95 (d) | 4,00 (d) | 4,12 (d) | 4,00 (d) | 3,60 (d) |
| 17 | H-121 | 4,40 (d) | 4,30 (a) | 4,45 (d) | 4,40 (d) | 4,35 (d) |
| H-6 | 4,15 (dd) | 4,15 (b) | 4,16(S) | 4,15 (b) | 4,05 (b) | |
| 19 | H-4a | 4,60 (b) | 4,60 (b) | 4,60 (b) | 4,60 (b) | 4,50 (b) |
| H-8 | 6,OOj6,IO(AB) | 6,05 (b) | 6,00 (dd) | 6,05 (s) | 6,10 (d) | |
| 21 | H-7 | 6,00,6,10 (AB) | 6,05 (b) | 6,10 (dd) | 6,05 (s) | 5,75 (dd) |
| 23 | H-2 | 6,90 (s) | 6,90 (s) | 6,90 (s) | 6,90 (s) | 7,00 (s) |
| 25 | H adițional 0,90(t, 3Η,ω- - | 1,30 (t,3H, | 5,70,6,95(2* | 1,90-2,30 (m, | ||
| CH3);1,20- | OCH£H3); | b,2*1H | 6H,H-5/9‘/ | |||
| 27 | 1,35(m, 6H) | 4,20 (a, 2BL | înlocuit DsO, | NCH2-CH2, | ||
| 29 | ||||||
| 31 | y/ta-CHz); | OCHzCHs) | MHz) | 7,80 - 7,90 (m, | ||
| 33 | 1,45-1,60 (m, | 4H, Ph) | ||||
| 2H;p-CHa) | ||||||
| 35 | (12,12') = 16,9 | (9,9') =14,0 | (7,8)= 10,3 (5,5') =16,2 (6;8) = 4,5 | |||
| (Hz) | (10,10·) = 13,6 0,9') = 13,4 (9,91) = 16,9 (7,8) = 9,8 | |||||
| 37 | (12,12“) =15,8 (12j12'>= | 16,1 (10,10); | = 11,6 | |||
| 39 | (12,12‘) | = 16,0 |
RO 120136 Β1
| H-Ator | n 50 | 54 | 56 | 58 | 57 | |
| H-9 | 1,70 (ddd) | 1,48-1,63 | 1,55 (ddd) | 1,45 (d) | 1,55 (ddd) | 3 |
| H-9' | 1,95-2,01 | 1,92-2,13 | 2,00 (ddd) | 1,95 (dd) | 1,80-2,10 | |
| H-5 | 1,95-2,01 | 1,92-2,13 | 1,65-1,85 | 1,95 (dd) | 1,80-2,10 | |
| H-5 | 2,63 (dd) | 2,45-2,95 | 2,65 (dd) | 2,5S (dd) | 2,60-2,85 | 0 |
| H-10 | 3,10-3,35 | 3,12 (ddd) | 3,10 (ddd) | 3,00(ddd) | 3,15 (ddd) | |
| H-1 θ' | 3,10-3,35 | 3,35 (ddd) | 3,30 (ddd) | 3,20 (ddd) | 3,35 (ddd) | 7 |
| NCH, | 3,43 (d) | 2,45-2,95 | 2,50 țdt) | 7,45 (t) | 2,60-2,85 | |
| OCH3 | 3,83 (s) | 3,82 (s) | 3,85 (s) | 3,80 (s) | 3,80 (s) | |
| H-12 | 3,98 (d) | 4.01 (d) | 3,95 (d) | 3,95 (d) | 4,00 (d) | 9 |
| H-12' | 4,36 (d) | 4,39 (d) | 4,45 (d) | 4,35 (d) | 4,40 (d) | |
| H-6 | 4,18 (b) | 4,12 (dd) | 4,15 (dd) | 4,13 (f>) | 4,13 (dd) | |
| H-4a | 4,59 (b) | 4.59 (b) | 4,60 (fa) | 4,58 (b) | 4,60 (b) | 11 |
| H-8 | 6,02 (dd) | 6,02 (dd) | 6,10 (d) | 6,08 (d) | 6,00,6,08 (AB) | |
| H-7 | 6,OS (dd) | 6,09 (d) | 6,00 (dd) | 5,98 (dd) | 6,00,6,08 (AB) | 13 |
| H-2 | 6,92 (s) | 6,90 (s) | 6,85 (s) | 6,90 (s) | 6,90(8) | |
| adițional | 2,29 (t,1H, | 2,45-2,95 (rn, | 1,65-1,85 (m, | 1,35 (ddd, 2H | , 1,80-2,10(m, | |
| H | =01, J(=CH2NCH2) 9H,H- 3H,H-S,N- = 2,4Hz) SVNCHa-CHa/m CHa-CJi); | Pip-4); 1,55 (ddd, 4H, Pip- | 6H, H-5/97Pyr3/4); 2,60- | 15 |
sauph-2/6); 3,72 2,18,2,22 (2* 3/5); 1,68 (ddd, 2,85 (m,9H, H(t, 4H, morf,3/5, J|moas,mo2W) = 4,8 Hz (t,2H,CH2,NMes)
S, 6H, 2H, N-CH2- 5/NCHzCHy
N(CHa)2); 2,30 CH2); 2,28 (dd, Pir-2/5) 2H, CHî-N*); 2,32 (dd, 2H.) -
| Λαβ) | (=CH,NCH2) | (mo3/5, ma2/6)(12,12) = 16,0 (NCH2GH2)= (9,9) = 13,4 | |||
| (Hz) | =2,4 | =4,8 | 7,3 | (10,10)= 12,5 | |
| (6,8) = 4,5 | (10,10) = 13,4 | (5,5) = 10,6 | (12,12')= 16,0 | 21 | |
| (6,7) = 1,3 | (12,12) -16,1 | (6,8)=4,6 | |||
| (7,8) =10,0 | (7,8)-10,4 | ||||
| (9,9)=13,4 | (10,10)= 14,3 | 23 | |||
| (12,12)=15,4 | (12,12) = 16,0 | ||||
| H- | 42 | 45 | 25 | ||
| Atom | |||||
| H-9 | 1,58 (ddd) | 1,55 (ddd) | 27 | ||
| H-9' | ' 1,90-2,10 | 2,01 (ddd) | |||
| H-5 | 1,90-2,10 | 2,60-2,73 | |||
| H-51 | 2,15-2,25 | 2,60-2,73 | 29 | ||
| H-10 | 2,65 (ddd) | 3,50 (ddd) | 31 | ||
| H-10 | 3,02-3,29 | 3,27 <ddd) | |||
| NCH2 | 3,1 S(d) | 3,70 (s) | |||
| och3 | 3,82 (s) | 3,82 (s) | 33 | ||
| H-12 | 3,92 (d) | 4,00 (d) | |||
| H-12' | 4,35 (d) | 4,34 (d) | 35 | ||
| H-6 | 4,11 (b) | 4,14 (b) | |||
| H-4a | 4,59 (b) | 4,64 (b) | |||
| H-S | 6,00 (dd) | 6,02 (ddd) | 3 l | ||
| H-7 | 6,09 (d) | 6,14(dd) | |||
| H-2 | 6,90 (s) | 6,90 (s) | 39 | ||
| H adițional | 5,16 (dd, 2H, | 7,22-7,35 (m, | |||
| =CH2); 5,88 | 5H, Ph) | 41 | |||
| (ddt, 1H, =CH) | |||||
| (NCH2,=CH) | (6,8)=4,8 | ||||
| J(A.B) | 43 | ||||
| (Hz) | =7,0 | (7,8) = 10,3 | |||
| (9,9) = 14,0 | (9,9)=13,2 | 45 | |||
| (12,12) = 16,5 | (10,10)= 13,0 | ||||
| (12,12) = 15,9 | 47 |
RO 120136 Β1
| 13C-RMN (CDCb r în DMSO-de: δφριτι)): | ||||||
| 3 | C-Atom | 49 | 52 | 51 | 53 | 54 |
| 05 | 29,7 (t) | 29,2 (1) | 29,3 (t) | 29,4 (t) | (1) | |
| C-9 | 33,1 (t) | 34,5 (t) | 33,6(t) | 33,9(t) | (t) | |
| 5 | C-8a | 48,8 (s) | 48,3 (s) | 48,4 (s) | 48,3 (s) | (s) |
| C-10 | 51,5 (t) | 51,6(1) | 51,2(0 | 53,8 (0 | (0 | |
| 7 | NCHz | 52,5 (t) | 53,7 (t) | 53,4(t) | 56,3(0 | (I) |
| OCHa | 55,9 (q) | 56,1 (q) | 55,7 (q) | 55,3 (q) | (q) | |
| 012 | 56,0 (t) | 57,2 (t) | 56,3(t) | 56,9 (t) | (0 | |
| 9 | C-6 | 61,7(d> | 61,6 (d) | 61,3 (d) | 61,3 (d) | (d) |
| C-4a | 88,6 (d) | 88,6 (d) | 88,3 (d) | 88,3 (d) | (d) | |
| C-1 | 114,3 (s) | 113,9(3) | 113,9(s) | 114,2(8) | (s) | |
| 11 | 08 | 115,7 (d) | 115,8(6) | 115,4(d) | 115,5 (d) | (d) |
| C-2 | 126,7 (d) | 126,3 (d) | 126,2 (d) | 125,6 (d) | (d) | |
| 13 | 07 | 127,8 (d) | 128,5 (d) | 127,8 (d) | 128,4 (d) | (d) |
| O12a | 128,1 (s) | 130,2 (8) | 127,3 (S) | 126,5 (s) | (s) | |
| C-12b | 134,1 (s) | 134,0 (s) | 133,7(8) | 133,7 (s) | (8) | |
| 15 | C-3a | 144,0 (s) | 144,5 (s) | 143,9 (s) | 144,2 (s) | (S) |
| 03 | 145,3 (s) | 145,6 (S) | 145,2(8) | 145,2 (s) | (8) | |
| 17 | Cacfițional | 13,9 (q, | ω- 115,5(s, CN) | 13,8 (q, | 173 (8, CO) | |
| CHg); | OCHaGHy; | |||||
| 22,5 (t, | ε- | 60,3 (t, | ||||
| 19 | CHa); | |||||
| 26,9,27,4(2* | OCHaCHa); | |||||
| 21 | t, Y/5-CH2); | 170,3 (s,CO) | ||||
| 31,6 (t, | β- | |||||
| CH2) | ||||||
| 23 | ||||||
| C-Atom | 56 | 58 | 57 | |||
| 05 | 29,4 (t) | 29,4 (t) | 29,6 (t) | (0 | (0 | |
| 09 | 32,8 (t) | 32,8(1) | 33,2 (t) | (t) | (t) | |
| C-8a | 48,6 (s) | 42,5 (8) | 48,9 (8) | (s) | (8) | |
| 27 | 010 | 51,5(1) | 51,1{t) | 52,5(t) | (1) | (t) |
| nch2 | 55,6 (t) | 55,8 (t) | 54,7 (t) | (0 | (0 | |
| OCHg | 55,7 (q) | 55,7 (q) | 56,0 (q) | (q) | <q> | |
| 012 | 57,3 (t) | 56,8 (t) | 55,6 (t) | (t) | (0 | |
| 06 | 61,4 (d) | 61,4 (d) | 61,7 (d) | (d) | (d) | |
| 31 | C-4a | 88,3 (d) | 8S,3(d) | 88,7(d) | (d) | (d) |
| C-1 | 114,0(s) | 113,9(s) | 114,3(s) | (s) | (8) | |
| C-8 | 115,4(d) | 115,4(d) | 115,7 (d) | (d) | (d) | |
| 33 | 02 | 126,6d) | 126,4 (d) | 126,3 (d) | (d) | (d) |
| C-7 | 127,6 d) | 127,6 (d) | 128,1 (d) | (d) | (d) | |
| 35 | O12a | 127,7(s) | 127,8 (s) | 127,6 (8) | (s) | (s) |
| O12b | 133,8(3) | 133,8 (8) | 134,1 (5) | (s) | (s) | |
| C-3a | 143,8(s) | 143,7(s) | 144,3 (s) | (8) | (S) | |
| 37 | 03 | 145,1 (s) | 145,1 (s) | 145,5 (s) | (s) | (8) |
| adițional n | 25,3 (t,N- | 23,9, 24,2 (2* | 23,2 (t, Pir- | |||
| 39 | CBaCHa); | LNCH^CHa, | 3/4); 53,7 (t, | |||
| 45,0 | ||||||
| 41 | (q,N(CH3)a); | Pip-4); 25,3 (t, | CHtNk λ; 54,4 | |||
| 53,4 (t, | Pip-3/5); 50,2 | (t, Pi r-2/5) | ||||
| O-krNMei) | (tOtNrv); | |||||
| 43 | 54,1 (1,) |
RO 120136 Β1
Acilarea N-demetilbrom galantaminei (4):(R7 = /,Z = N)
| Substanța Nr. | GrupareadRi | Denumire | formula empirica MG- |
| 59 | V | l-bruar3-nwtoxi -ll-acetÎl-6H- | Cj^BîNO* [39437] |
| 0 | benzofuro[3s4>2' | ||
| 6Q | Et | (680-4^3,10.11,12-Efexabi dro- | CjiBdBrNOs [452.31] |
| l-&rx®»-5-hi droxi-3-nietoxi - | |||
| O | ef)Pl]baizazepinTl'a-Dxt> acetat | ||
| 62 | Υ'“· | Mem («) -4a,5,9,lQ,ll,12-Hexahidro- | CitHa&MOs [41037] |
| I-brana-6-b drax -l-aed * | |||
| Q | ,2- | ||
| carbasîlat | |||
| 41 | a | MtriKWtpța.SXlOs IL 12-Sexahi dro- | CziHaJBrHOi [466J4] |
| UKaso-6-Îîdroxi'3-metoxî - | |||
| ftttfcirat: | |||
| 64 | I | (6R}-4a,53»KVU,12-Sfas!ti dro | CnHwBtNOi [550.65] |
| t-tearn^-metoxi -11-(1□XBh«adBGiI)-6H-beiî!ttfuK>Pa,S^^^îgbi^!jss2spHi-6-Ql | |||
O soluție din 500 mg (1,42 mmoli) de N-demetilbromgalantamină (4) și 156 mg (1,56 25 mmoli) de trietilamină în 20 ml acetonă absolută este tratată cu 0,9 echivalenți de halogenură acidă și refluxată. După ce reacția este completă (TLC), amestecul de reacție este evaporat, 27 reziduul este preluat în 100 ml acid clorhidric 2N, spălat cu puțin acetat, alcalinizat cu soluție apoasă concentrată, de amoniac și fie este filtrat precipitatul pe filtru la vid, fie soluția este 29 extrasă de trei ori cu 30 ml acetat de etil. Precipitatul este uscat la 50°C/50 mbar, faza organică este spălată cu soluție saturată apoasă, de clorură de sodiu, uscată (sulfat de 31 sodiu, cărbune activat) și evaporată. Produsul este purificat în plus prin cromatografie pe coloană (7 g silica gel; solvent: cloroform : MeOH 9:1) 33
Cromatografie în strat subțire: cloroform : MeOH = 9:1.
| Substanța nr. | Reactivi | Timp de reacție | Randament | Punct de topire |
| 59 | Clorura de acetil | 3h | 24% cristale galbene | 76-78’C |
| 60 | Clorura acida a oxalatului de etil | 1,5 h | 54% cristale galbene | 66-69’C |
| 62 | Cloroformiat de metil | 1h | 93% cristale incolore | 158-159°C |
| 61 | Clorura acidă a succinatului de metil | 1,5 h | 35% cristale incolore | 53 - 57”C |
| 64 | Clorura de palmitil | 99% |
RO 120136 Β1
| ’H-RMN (CDCI3 [* în DMSO-dcl; δ (ppm)): | |||||
| HAtom | 59 | 60 | 61* | 61 | 64 |
| H-9 | 1,79 (ddd) | 1,92 (ddd) | 1,60-1,90 | 1,75 (add) | 1,74 (ddd) |
| H-9’ | 1,90 (ddd) | 2,03 (ddd) | 1,60-1,90 | 1,94(ddd) | 2,24(ddd) |
| H-5 | 1,97 (dd) | 2,25 (ddd) | 2,05 (dd) | 2,06 (dd) | 1,95 (ddd) |
| H-5‘ | 2,05 (dd) | 2,68 (dd) | 2,40 (dd) | 2,45-2,70 | 2,45 (ddd) |
| H-10 | 2,67 (ddd) | 3,38 (ddd) | 3,40 (dd) | 2,98 (ddd) | 2,68 (ddd) |
| H-10' | 3,20 (ddd) | 3,68 (ddd) | 3,90 (dd) | 3,22 (ddd) | 3,20 (ddd) |
| OCH3 | 3,83 (s) | ,3,85(s) | 3,75 (s) | ,,3,80(s) | 3,84 (s) |
| H-12 | 4,33 (d) | 4,25-4,45 | 4,20 (d) | 4,33 (d) | 4,31 (d) |
| H-12' | 5,13 (d) | 5,20(d,Conf A),5,20 (d) | 5,22 (a) | 5,18 (d) | |
| 5,75 (d.Conf ,B) | |||||
| H-6 | 4,13 (b) | 4,10 (b) | 4,10 (b) | 4,12 (dd) | 4,13 (dd) |
| H-4a | 4,60 (b) | 4,45 (b,Conf a),4,5O (fa) | 4,60 (dd) | 4,60 (b) | |
| 4,60(b,Qmf B) | |||||
| H-8 | 6,03 (dd) | 5,90-6,15 | 5,85 (dd) | 6,02 (dd) | 6,05 (dd) |
| H-7 | 5,90 (d) | 5,90-6,15 | 6,00 (dd) | 5,96 (d) | 5,91 <d) |
| H-2 | 6,94 (s) | 6,90 (s) | 6,85 (s) | 6,90 (s) | 6,90 (s) |
| adțional 2,11 (s, 3H, | 4,25 - 4,45 (m. | 3,55(s$3H,2, | 45 - 2,70 (m, 0 89 (t ωΌΗ3)- | ||
| H OCH3); 2,30 (b | , 3H, H-12^,^000^) | 5H.H-5/ | 1,18-1,40 (m, | ||
| 1H simulează /COOCB2); | COCH2CK2); 224,0¾^ | ||||
| DîO.OH) | 1,10 (t,3H, | 3,65 (s, 3H, | 1,45 -1,67(m | ||
| OCH2CH3) | COOCH3) | 4Η,ΟΗ2<^); |
2,18 (t,2H, COCH2) 13C-RMN (DMSO-de; O(ppm)): 59: 29,6 (q, COCH3); 30,3,36,1 (t, 37,9,
43,4 (t, θ’θΟοπίοπηβΓ A/b)’ 46,5, 48,8 (t, C-10Confomer ^), 48,4(s, C-8a); 51,4, 55,8(t, C12ConformerA/B)J 55,9 (q, OCH3); 86,3, 86,5 (d, C-4aConfonnerA/B); 115,4 (d, C-8); 126,3, 126,4 (d, C-2ConfomerA/B): 127,7 (s, C-l); 128,5 (s, C-12a); 128,7 (d, C-7); 133,2, 133,4 (s, C12bConformerA/B); 144,0,144,3 (s, C-11aConformerA/B), 146,6,147,0 (s, C-3Conformer/VB); 168,9,169,2 (s, COConformer a/b)’ 30,2, 30,5 (t, C-5ConformerWB) 36,5, 37,3 (t, C-9ConformerA/B); 44,7, 45,0 (t, ΟΙ θοοηίοπηβΓ a/b) ! 48,4 (s, C-8a); 49,7,50,4 (t, C-12ConformerA/B); 52,2 (q, COOCH3); 55,7 (q, OCH3); 59,7 (d, C 6); 86,8 (d, C-4a); 111,8, 112,1 (s, C-1Con(ormerA/B); 115,2 (d, C-8); 125,8, 126,0 (d, C-2Conformer ^/B), 128,1,128,3 (s, C-12aConfomerA,B); 128,5,128,6 (d, C-7ConfonnerA/B); 133,1 (s, C12b); 143,9 (s, C-3a); 146,4 (s, C-3); 155,2 (s, CO).
N-Boc-Bromgalantamină racemic (63)
La o soluție din 1,0 g (2,84 mmoli) de N-demetilbromgalantamină (4) și 620 mg (2,84 mmoli) de pirocarbonat de d/'-te/j-butil în 50 ml de tetrahidrofuran absolut, s-au adăugat prin picurare 286 mg (2,84 mmoli) de trietilamină și s-au refluxat. După 15 min, tetrahidrofuranul este evaporat într-un evaporator rotativ și reziduul este preluat în 50 ml de acetat de etil. Faza organică este spălată o dată cu acid clorhidric 2N, cu o soluție saturată apoasă de bicarbonat de sodiu și cu o soluție saturată apoasă de clorură de sodiu, uscată pe sulfat de sodiu și evaporată, obținându-se cantitativ cristale incolore de produs 63.
1H-RMN (CDCI3; δ (ppm)): 1,45 (s, 9H, t-Bu); 1,80 (dd, 1H, H-9); 2,05 (dd, 1 Η, H-9'); 2,30 (ddd, 1H, H-5); 2,65 (ddd, 1 Η, H-5'); 3,30 (ddd, 1H, H-10); 3,85 (s, 3H, OCH3); 4,05-4,30 (m, 2H, H-6/10'); 4,10 (d, 1H, H-12, J(12>127 = 15,1 Hz); 4,60 (dd, 1H, H-4a); 5,25 (d, 1H, H-12', J(12,12) = 15,1 Hz); 5,90 (d, 1H, Η-δ,ΰ^ = 8,9 Hz); 6,00 (dd, 1H, H-7, J(78) = 8,9 Hz); 6,90 (s, 1H, H-2)
RO 120136 Β1
Modificarea Derivaților Galantaminei N-substituiți
Ri Metoda
Produs
O
VCOOH
X^COOH tex—oa —-X—OH
| Br | A |
| Br | A |
| Br | A |
| Br | B |
| H | C |
| Br | D |
Br E 'a H F
Metoda A
O soluție de aproximativ 10% de substanță rezultată este refluxată în hidroxid de potasiu 2N. După 1...3 h, reacția este completă și soluția de reacție este adăugată prin 23 picurare la acid clorhidric 2N și, în cazul aminoacizilor, neutralizată cu amoniac concentrat apos. Faza apoasă este extrasă apoi de trei ori cu cloroform: etanol. Faza organică este 25 evaporată și produsul brut este, opțional, purificat prin cromatografie pe coloană (15 g silica gel G60, solvent: amestec MeOH / clorură de metilen). 27
Cromatografie în strat subțire: cloroform : MeOH = 9:1
Substanța Nr.
HmbJdro-l-biom-fi-6Hbenzazepic·! butițio Md(5RHaA9,1041,12~
Hescaî)i-dio-l-b?wi-&hî'dn>XÎ-3^ncfoxi -6Hbtazofiiropa^p-efip]beuzuqșfoxll-a-oi»acetic
Heeahî <iro*14wcxii-6hidroXi-3-metOiti -6Et· brozofuroPa^p-efîPl· beazazepin-ll-acetic
5KMG Randament______Punct de topire
Cj#E^BrNO» 89%crisiafe 107-109¾ [45231] galbene
CuBiiBiKOf [42426]
22% cristale roșii
CuHmBîNOs cant cristale incolore Descompunere [41027] > WC
Metoda B 45
O soluție de aproximativ 5% din produsul rezultat în tetrahidrofuran absolut este tratată, la 0°C, cu doi echivalenți dintr-o soluție 10% de hidrură de litiu și aluminiu în 47 tetrahidrofuran. După 1,5 h, soluția de reacție este hidrolizată cu o soluție 1:1 de apă:
RO 120136 Β1 tetrahidrofuran, tetrahidrofuranul este evaporat într-un evaporator rotativ și reziduul este dizolvat în acid clorhidric 2N. După adăugarea a 2,5 echivalenți de acid tartric, soluția este alcalinizată cu soluție apoasă concentrată de amoniac și extrasă cu acetat de etil. Fazele organice reunite sunt spălate o dată cu o soluție saturată apoasă de clorură de sodiu, uscate (sulfat de sodiu), filtrate și evaporate. Produsul brut este purificat prin cromatografie pe coloană (15 g silica gel G60, solvent: cloroform : MeOH = 9:1).
SutatmiaJbiL·
Denumire______ (^)-43,5^,10,11, U' flexahMro-I-bconi-3tneuxu -11-(2brdnxdecil >€HS&MG Randatneat . Puactdetcoire CisHaBrNQ* cantitativ
CîăWSțJ subsianu uleioasa benzazepia-tS-Ql
Metoda C
O soluție în tetrahidrofuran de aproximativ 5% de produs rezultat cu randament teoretic, este tratată la O’C cu 4 echivalenți de soluție 10% de hidrură de litiu și aluminiu în tetrahidrofuran. După 15 min, se încălzește la reflux. După 24 h, soluția de reacție este hidrolizată cu o soluție de apă în tetrahidrofuran, tetrahidrofuranul este evaporat într-un evaporator rotativ și reziduul este este dizolvat în acid clorhidric 2N. După adăugarea a 5 echivalenți de acid tartric, este alcalinizată cu soluție concentrată apoasă de hidroxid de amoniu și extrasă cu acetat de etil. Fazele organice reunite sunt spălate o dată cu soluție saturată de clorură de sodiu, uscate (Na2SO4), filtrate și evaporate. Produsul brut este purificat prin cromatografie pe coloană (15 g silica gel G60, solvent: CHCI3: MeOH = 9:1).
DC: CHCI3: MeOH = 9: 1.
| Rn twtania Nr. | Denumire | SF,MG | Randamertl Smp. |
| «9 | (6R>4a,5,9,10,lM2- Hexahidro-3-jnetoxi -11(2-h.idroxiclil )-5Hbcnzofijropa^3^-efl[2]benzazepin-6-cl | [317J9J | 81% substanța uleioasa |
Metoda D
O cantitate de 0,84 ml de soluție 10% hidrură de litiu și aluminiu (2,20 mmoli) este încălzită în tetrahidrofuran la reflux. Se dizolvă apoi 100 mg (0,22 mmoli) mt 7 în tetrahidrofuran absolut și adăugate, prin picurare, la soluția fierbinte. După 15 min, amestecul de reacție este răcit la O’C și hidrolizat cu apă: tetrahidrofuran 1:1. Apoi tetrahidrofuranul este evaporat într-un evaporator rotativ, reziduul este absorbit în 50 ml acid clorhidric 2N, amestecat cu 0,080 g acid tartric, alcalinizat cu soluție apoasă concentrată de amoniac și extras de trei ori cu câte 30 ml acetat de etil. Fazele organice reunite sunt spălate o dată cu soluție apoasa saturată de clorură de sodiu, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și evaporate, obținându-se astfel 100 mg produs brut care este purificat prin cromatografie pe coloană (15 g silica gel, solvent: CHCL3: MeOH = 9:1).
DC: CHCI3: MeOH = 9 : 1.
RO 120136 Β1
SubstanUNt, Denumire SF»W------Rautomi PuncLdfcami» ¢8 (611)-43,5,9,10,1142- CtsH^iNOx 42¾ fîaGibîiln>l-brom-3- (395-29} metoxi -Il-fZ-hidiOxietil )-5H-b«nzofiiro[3a,3;2-^{2]be»zazepia-6ol
Metoda E 11
O cantitate de 170 mg (0,32 mmoli) și 80 mg (1,60 mmoli) este încălzită la reflux în ml etanol absolut. După 30 min, amestecul de reacție este răcit și după o oră, sedimentul 13 rezultat este evaporat într-un evaporator rotativ. Sedimentul este spălat o dată cu etanol și faza etanolică este apoi agitată prin rotire. Produsul brut este purificat prin cromatografie pe 15 coloană (silicagel 15 g, solvent CHCI3: MeOH = 9:1).
| DC: | CHCI3: MeOH = 9:1 | 17 | ||
| Nr. | Denumire SF.MG | Randament | Punct de | 19 |
| Substanță | topire | |||
| 70 | (6R)-4a,5,9,10,11,12- CeîWWa | 70% | 116- | 21 |
| Hexahidro-1 -brom-3-rrtetoxi- [395,30] | cristale inco- | 117°C | ||
| 1 l-(2-amino-etil)-6H- | lore | 23 | ||
| benzofuro[3a,3,2-ef|[2] | ||||
| benzazepin-6-ol | 25 |
Metoda F în 2 ml soluție de hidrură de aluminiu și de litiu în tetrahidrofuran (5,26 mmoli), se 29 adaugă prin picurare 50 mg (0,381 mmoli) st 62, în 1,5 ml tetrahidrofuran absolut. Apoi, amestecul este încălzit la reflux, timp de 90 min. în continuare, este hidrolizat la 0“C cu apă: 31 tetrahidrofuran = 1 :1 și amestecul este centrifugat până la sec. Reziduul este apoi absorbit cu acid 2N, amestecat cu 1,2 g acid tartric și alcalinizat cu soluție apoasă amoniacală 33 concentrată. în continuare, este extras în trei porțiuni cu câte 40 ml acetat de etil, fazele organice combinate sunt spălate o dată cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, 35 uscate (Na2SO4), filtrate și evaporate. Produsul brut este purificat prin cromatografie pe coloană (15 g silicagel, solvent: CHCI3: MeOH = 9:1). 37
DC: CHCLj: MeOH = 9 :1.
Nr. Denumire SF.MG Randament Punct de
Substanță_______________________________________________________________topire (6R)-4a,5,9,10,11,12- CsbfeNOa 70%
Hexahidro-l-brom-3-metoxi- [300,38] substanja 11 -etil-6H-benzofuro[3a,3,2- uleioasa ef][2]benzazepin-6-ol
RO 120136 Β1 ’H-RMN (CDCIg [* in DMSO-de; δ (ppm)):
| H-Atom | 66 | 67 | 71 | 68 | 69 | |
| 5 | H-9 | 1,70-2,10 | 1,85-2,35 | 1,80-2,10 | 1,60 (ddd) | 1,60 (ddd) |
| 7 | H-9' | 1,70-2,10 | 1,85-2,35 | 1,B0-2,10 | 1,90-2,10 | 1,90-2,10 |
| H-5 | 2,40-2,80 | 1,85-2,35 | 2,25 (dd) | 1,90-2,10 | 1,90-2,10 | |
| 9 | H-5' | 2,90 (ddd) | 3,30-3,70 | 3,00 (ddd) | 2,60-2,75 | 2,60-2,75 |
| 11 | H-10 | 3,25 (ddd) | 3,30-3,70 | 3,20-3,50 | 3,10 (ddd) | 3,15 (ddd) |
| 13 | H-W | 3,40 (d), 3,60 (dd) | 3,20-3,50 | 3,45 (ddd) | 3,40 (ddd) | |
| 15 | NCHa | - | - | 3,15 (s) | 2,60-2,75 | 2,60-2,75 |
| OCHs | 3,80 (s) | 3,80 (s) | 3,75 (s) | 3.80 (s) | 3,82 (s) | |
| 17 | H-12 | 4,35 (d) | 3,30-3,70 | 3,60 (d) | 4,00 (d) | 3,78 (d) |
| 19 | H-12' | 5,20 (d) | 4,10 (d) | 4,20 (d) | 4,40 (d) | 4,17 (d) |
| 21 | H-6 | 4,15 (b) | 4,60 (b) | 4,08 (b) | 4,12 (dd) | 4,12 (dd) |
| 23 | H-4a | 4,60 (b) | 4,90 (b) | 4,50 (b) | 4,60 (b) | 4,60 (b) |
| 25 | H-8 | 5,90 (d) | 6,15 (d) | 6,10 (d) | 5,95-6,10 | 6,10 (d) |
| H-7 | 6,05 (dd) | 5,90 (dd) | 5,80 (dd) | 5,95-6,10 | 6,00 (dd) | |
| 27 | H-2 | 6,90 (s) | 7,15 (s) | 6,95 (s) | 6,90 (s) | 6,55-6,70 |
| 29 | H suplimentar | 2,40-2,80 | 9,15 (b,1H | - | 2,45 (b,2H | 2,50 (b, 2H |
| 31 | (m,5H, H- | ’nlocuieiște | înlocuiește | înlocuiește | ||
| 33 | 5/COCH2- | D/3, | DiO,OH); | DaO.OH); | ||
| 35 | CHaCO | COOH) | 3,55 (t,2H | 3,55 (t, 2H | ||
| CH2OH) | CHaOH); | |||||
| 37 | 6,55-6,70 | |||||
| 39 41 | (4a, 7)-4,0 | - | - | (10,10’) = 14,3 | (m,2H, H1/2) (9,9’) = 14,1 | |
| 43 | (Hz) | (6,8)=7,1 | (12,12*) = | (10,10·) = | ||
| (7,8)-10,4 | 16,1 | 15,1 | ||||
| 45 | (12,12‘) = | (12,12') = | ||||
| 47 | 17,0 | 15,6 |
RO 120136 Β1
| H-Atom | 70 | 3 |
| H-9 | 1,80-2,15 | 5 |
| H-9* | 1,80-2,15 | 7 |
| H-5 | 1,80-2,15 | |
| H-5’ | 2,40-2,70 | 9 |
| H-10 | 3,20 (ddd) | 11 |
| H-10' | 3,60 (ddd) | 13 |
| NCHz | 2,40-2,70 | 15 |
| OCHa | 3,80 (s) | 17 |
| H-12 | 3,95 (d) | 19 |
| H-12' | 4,50 (d) | 21 |
| H-6 | 4,10 (dd) | 23 |
| H-4a | 4,55 (b) | 25 |
| H-8 | 5,95-6,05 | 27 |
| H-7 | 5,95-6,05 | 29 |
| H-2 H adijional | 6,90 (s) | 31 |
| 2,40 - 2,70 (m,5H, H- S'/NCHgCHs | 33 | |
| - | 35 | |
| (Hz) | 37 |
RO 120136 Β1
| 3 | 13C-RMN (CDCy* în DMSO-dg]; ΰ (ppm)); | |||||
| Atom C | 66* | 68 | 69 | 70 | 65 | |
| 5 | C-5 | 28,8, 30,2 (t) | 29,4 (t) | 29,7 (t) | 0) | 0) |
| 7 | C-9 | 36,0,37,8 (t) | 33,2 (t) | 33,2 (t) | (t) | 0) |
| 9 | C-8a | 48,4 (s) | 48,6 (s) | 48,2(8) | (8) | (s) |
| C-10 | 43,6,45,4{t) | 5170) | 51,7(t) | 0) | 0) | |
| 11 | NCFfe | - | 54,9(1) | 52,0(t) | (0 | 0) |
| 13 | OCH3 | 55,8 (q) | 55,7 (q) | 55,6 (q) | (q) | (q) |
| 15 | C-12 | 48,8, 50,4 (t) | 57,6(1) | 57,6 (t) | 0) | (t) |
| 17 | C-6 | 59,3 (d) | 61,4 (d) | 61,7 (d) | (d) | (d) |
| 19 | C-4a | 86,4,86,6 (d) | 88,3 (d) | 88,4 (d) | (d) | (d) |
| C-1 | 111,0,112,1 | 114,3(8) | 121,8 (d) | |||
| 21 | (s) | |||||
| 23 | C-8 | 115,3 (d) | 115,4 (d) | 110,9 (d) | (d) | (d) |
| 25 | C-2 | 128,4, 128,6 (d) | 121,7 (d) | 126,4 (d) | (d) | (d) |
| 27 | C-7 | 126,3 (d) | 127,9 (d) | 127,5 (d) | (d) | (Φ |
| 29 | C-12a | 127,4(8) | 127,3 (8) | 128,8 (8) | (s) | (s) |
| 31 | C-12b | 133,2, 133,4(s) | 133s7(s) | 132,8(s) | (s) | (s) |
| 33 | C-3a | 143,8, 144,2 (s) | 144,0 (s) | 144,0 (s) | (s) | (8> |
| 35 | C-3 | 146,5, 146,9(s) | 145,2 (s) | 145,7(s) | (s) | (8) |
| 37 | C adițional | 27,4 (t, | 56,6 (t. | 56,7 (t, CH2OH) | ||
| NCOCH2); | CHgOH) | |||||
| 39 | 27,9 (t, | |||||
| CiiCOOH); | ||||||
| 41 | 170,0,170,4 (S.CON); | |||||
| 43 | 173,6, 173,8 | |||||
| (S, COO) |
RO 120136 Β1
Reguli generale de operare pentru descompunerea bromului cu clorură de zinc și calciu
| Nr. Substanță | Obținut | R4 | R* | SF.MG | |
| 112 | 4 | OH | H | [273,22] | |
| 73 | 52 | OH | H | X^_CN | CtaHaNQ) [312,3η |
| 74 | 54 | OH | H | 0> | ww [386,50] |
| 43 | 42 | OH | H | [313,40] | |
| 46 | 45 | OH | H | QaffeNCb [363,46] | |
| 72 | 64 | OH | H | CsHJNO* [511,75] | |
| 47 | 44 | =O | uO | CaHaNOj [361,44] |
O soluție din 500 mg compus rezultat și 1,0 g clorură de calciu în 50 ml etanol 50% este tratată cu 2,0 g pulbere de zinc proaspăt activată și încălzită la reflux. Apoi, excesul de 27 zinc este filtrat, spălat cu metanol și soluția reziduală este refolosită. Reziduul este absorbit în 100 ml acid clorhidric 1N, alcalinizat cu soluție apoasă amoniacală concentrată și extras 29 de trei ori cu cite 50 ml acetat de etil. Fazele organice combinate sunt spălate o dată cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, uscate (Na2SO4), filtrate și evaporate. Produsul 31 brut este curățat prin cromatografie pe coloană (15 g silicagel, solvent: CHCI3: MeOH= 9:1).
Nr. Substanță
ΤΪ2
Denumire (6R)-4a,5,9,10,11,12-HexahIdro-1brom-3-metoxi-6H-benzoftjro[3a,32efl[2]-benzazepin-6-ol
Timp de reacție
L5h
Randament p.t.
% cristate 236-240 °C incolore (6R)-4a,5,9,10,11,12-Hexahldro-3- 3h metoxi-11-(cianmetil)-6Hbenzofuro[3a,32-efl[2]-benzazepin-6ol (6R)-4a,5,9,10,11,12-Hexahidro-3- 3h metoxi-11 -(2-morfolinoetil)-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef| [2]-benzazepin-6ol (6R)-4a,5,9,10,11,12-Hexahidro-3- 3h metoxi-11 -(1 -oxohexadedl)-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef][2]-benzazepin-6ol % cristale 68 - 70eC incolore
80%
84% cristale incolore
RO 120136 Β1
96%
Cantitativ 159 -162 °C
Cristale portocalii (6R)-4a,5,9,10,11,12-Hexahidro-3- 3h metoxi-11 -(2-propenil)-6Hbenzofuro[3 a,3,2-ef] [2)-benzazepin-6ol (6R)-4a,5,9,10,11,12-Hexahidro-3- 3h metoxi-11 -[fenihnetil)-6Hbenzoturo[3a,3,2-ef]{2]-benzazepin-6· ol (6R)-4a,5,9,10,11,12-Hexahidro-3- 3,5 h metoxi-11-(fenilmetil)-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef][2]-benzazepin-6ol
52% 1H-RMN (CDCb [* în DMSO-4 ]; δ (ppm)):
| H-atom | 112 | 73 | 74 | 43 | 46 |
| H-9 | 1,70(dd) | 1,71 (ddd) | 1,50 (ddd) | 1,54 (ddd) | 1,54 (ddd) |
| H-9' | 1,70 (dd) | 1,92-2,10 | 1,93-2,12 | 1,92-2,12 | 1,94-2,20 |
| H-5 | 2,05 (ddd) | 1,92-2,10 | 1,93-2,12 | 1,92-2,12 | 1,94-2,20 |
| H-5' | 2,30 (dd) | 2,70 (ddd) | 2,66 (ddd) | 2,60-2,75 | 2,71 (ddd) |
| H-10 | 3,00-3,20 | 3,12 (ddd) | 3,16 (ddd) | 2,60-2,75 | 3,17 (ddd) |
| Η-ισ | 3,00-3,20 | 3,38 (ddd) | 3,39(ddd) | 3,25(ddd) | 3,40(ddd) |
| NCHz | - | 3,58 (s) | 2,40-2,66 | 3,16 (d) | 3,68 (s) |
| OCH3 | 3,70(8} | 3,85(s) | 3,80(s) | 3,85(s) | 3,87(s) |
| H-12 | 3,75 (d) | 3,78 (d) | 3,81 (d) | 3,80 (d) | 3,80 (d) |
| H-12' | 3,90 (d) | 4,17 (d) | 4,17 (d) | 4,08 (d) | 4,13 (d) |
| H-6 | 4,10 (b) | 4,14 (b) | 4,12 (b) | 4,13 (b) | 4,15 (dd) |
| H-4a | 4,45 (dd) | 4,60 (b) | 4,58 (b) | 4,61 (b) | 4,66 (b) |
| H-8 | 5,80 (dd) | 6,00-6,04 | 5,98 (dd) | 6,00 (ddd) | 6,01 (ddd) |
| H-7 | 6,05 (dd) | 6,00-6,04 | 6,08 (d) | 6,10 (dd) | 6,12 (dd) |
RO 120136 Β1
| H-l | 6,65 (AB) | 6,61-6,70 | 6,62 (AB) | 6,64 (AB) | 6,66 (AB) | |
| H-2 | 6,55 (AB) | 6,61-6,70 | 6,58 (AB) | 6,57 (AB) | 6,50 (AB) | 3 |
| H adiționa) | 2,40-2,66 | 5,12(dd,2H, | 7,20-7,39 | 5 | ||
| (m, 8H, | =CH2); 5,82 | (m, 5H, fenil) | 7 | |||
| NCHCH/Mo | (ddt, 1H, | 9 | ||||
| rf-2/6); 3,68 (t, | =CH) | 11 13 | ||||
| J(A,B) | (5,5') =13,4 | (9,9') =12,7 | Morf-3/5) | (NCHa, =CH) | (1,2) = 8,2 | |
| (Hz) | (7,8) = 9,8 | (10,10')=. | = 6,6 | (5,5') =15,6 | 15 | |
| (12,12·) = | 14,0 | (6,7)=1,2 | (6,8) = 4,8 | |||
| 15,1 | (12,12·) = | (6,8) = 4,5 | (7,8)=10,2 | 17 | ||
| 15,9 | (7,6) =10,3 | (9,9·) =13,6 | 19 | |||
| (12,12·) = 15,4 | (10,10) = 14,1 | 21 | ||||
| (12,12') = | 23 | |||||
| 15,3 | 25 |
| H atom | 72 | 47 | 27 29 |
| H-9 | 1,78 (ddd) | 1,81 (ddd) | |
| H-9· | 2,18 (ddd) | 2,16-2,48 | 31 |
| H-5 | 1,95 (ddd) | 2,16-2,48 | 33 |
| H-5' | 2,42 (ddd) | 2,77 (dd) | 35 |
| H-10 | 2,68 (ddd) | 3,10-3,42 | 37 |
| H-10' | 3,18 (ddd) | 3,10-3,42 |
RO 120136 Β1
| NCHZ | - | 3,71 (s) |
| OCH3 | 3,82 (s) | 3,86 (s) |
| H-12 | 3,93 (d, ConfA) 4,41 (d,Conte) | 3,81 (d) |
| ΗΊ2' | 4,68 (d, ConÎA 5,28 (d, conte) | 4,13 (d) |
| H-6 | 4,14 (b) | - |
| H4a | 4,57 (b) | 4,79 (b) |
| H-8 | 5,93-6,08 | 7,01 (dd) |
| H-7 | 5,93-6,08 | 6,06 (d) |
| H-1 | 6,64-6,70, 6,81-6,88 | 6,70 (d) |
| H-2 | 6,64-6,70, 6,81-6,88 | 6,52 (d) |
| H adițional | 0,89 (t.w-CHa); 1,18 -1,38 (m, 22H, CHa^14’); 1,48 -1,65 (m, 4H, CHsp^);2,06(t,2H, COCHg) | 7,21-7,46 fenil) |
| - | (1,2) = 8,1 |
(Hz) (4a, 5/5') = 3,8 (4a, 8) =1,9(5,51) =17,8, (7,8) =10,4, (12,12') =15,6 13C-RMN (CDC13 Γ in DMSO-d*]; δ (ppm)):
| C-Atom | 112 | ||||
| C-5 | 30,6 (t) | (t) | (0 | (t) | 0) |
| C-9 | 33,5 (t) | (0 | (0 | (t) | (t) |
| C-8a | 48,1 (s) | (S) | 00 | (s) | (S) |
| C-10 | 46,3 (t) | (0 | (t) | (t) | (t) |
| NCHa | - | ||||
| OCHî | 55,5 (q) | (q) | (q) | (q) | (q> |
| C-12 | 52,8 (t) | (t) | (t) | (0 | (t) |
RO 120136 Β1
| C-6 | 59,7 (d) | (d) | (d) | (d) | (Φ | |
| C-4a | 86,7 (d) | (d) | (d) | (d) | (Φ | 0 |
| C-8 | 5 | |||||
| 111,1 (d) | (d) | (d) | (d) | (d) | ||
| C-7 | 119,5(d) | (d) | (d) | (d) | (d) | 7 |
| C-2 | 121,0 (d) | (d) | (d) | (d) | (d) | 9 |
| C-1 | 127,4 (d) | (d) | (d) | (d) | (d) | 11 |
| C-12a | 132,9(s) | (s) | (e) | (s) | 00 | 13 |
| C-12b | 133,8 (s) | (s) | (s) | (s) | (s) | 15 |
| C-3a | 142,9 (s) | (s) | (s) | (s) | (S) | 17 |
| C-3 | 146,3 (s) | (S) | (S) | fe) | (S) | 19 |
| C adițional | - | 21 | ||||
| 23 | ||||||
| C-Atom | 47 | 25 | ||||
| C-5 | 0) | (0 | (0 | (t) | 32,5 (t) | |
| C-9 | (t) | (t) | (t) | (t) | 36,9 (t) | 27 |
| C-8a | 00 | (s) | (s) | (s) | 48,8 (s) | 29 |
| C-10 | (0 | (0 | (t) | (t) | 51,5(t) | 31 |
| NCHz | - | 56,4 (s) | 33 | |||
| OCHj | (Φ | (q) | (q) | (q) | 55,6 (q) | 35 |
| C-12 | (t) | (0 | (0 | (0 | 57,0 (t) | |
| C-6 | (d) | (d) | (d) | (d) | 194,0 (s) | 37 |
| C-4a | (d) | (d) | (d) | (d) | 87,6 (d) | 39 |
| C-8 | (d) | (d) | (d) | (d) | 111,5 (d) | 41 |
| C-7 | (d) | (d) | (d) | (d) | 126,8 (d) | 43 |
RO 120136 Β1
| C-2 | (d) | (d) | (d) | (d) | 144,1 (d) |
| C-l | (d) | (d) | (Φ | (d) | 121,7 (d) |
| C-12a | (s) | (s) | (s) | (s) | 129,3 (s) |
| C-12b | (s) | (S) | (s) | (s) | 138,2 (S) |
| C-3a | (S) | (S) | (S) | (8) | 143,6 (s) |
| C-3 | (s) | (8) | (S) | (a) | 146,6 (s) |
C adițional 126,7 (d.Ph-4);
127,8 (s,Ph-l);
127,9 (d, Ph-2/6); 128,5 (d, Ph-3/5) O-TOS-Narvedin oxima (75)
O suspensie de 1,05 g (3,51 mmoli) narwedin oximă (76,77) în 20 ml piridină [ep] absolută este tratată cu 1,33 g (7,03 mmoli) clorură a acidului p-toluensulfonic și agitată timp de 20 h, la tempretura camerei. Amestecul de reacție este apoi turnat peste 100 ml apă și extras cu 50 ml acetat de etil. Fazele organice combinate sunt spălate o dată cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, uscate (Na2SO4, cărbune activ), filtrate și evaporate. Produsul brut este purificat prin cromatografie pe coloană (50 g silicagel, solvent CHCI3 => CHCI2: MeOH = 9:1), când se obțin 1,27 g (randament teoretic 80%) cristale galbene, cu punct de topire 78 - 79’C de compus 75.
DC: CHCI3: MeOH = 9 : 1.
1H-RMN(CDCI3;0(ppm)): 1,55-1,65,1,80-1,95 (2‘m, 2H, H-9/9'ConformerM3); 2,052,25 (m, 1H, H-5ConformerA/B); 2,40, 2,43 (2* s, 6H, NCH3, Ph-CH3); 2,50 - 2,70 (m, 1H, H5 conformerA/B); 2,95 - 3,25 (ΓΠ, 1H, H-1 CConfomierA/B); 3,60, 3,85 (m, 2H, H-10 /ΙΖ^,^θ^β); 4,00 4,25(m, 1H, H-12ConformerA/B), 4,55 (b, 1 H, H-4aConfomnerA/B), 6,15, 7,10 (2 d, 1H, H-8ConfonnerA/B), 6,40,7,65 (2* d, 1H, H-7ConfomerA/B); 6,50 -6,70 (m, 2H, H-1 /2ConformerA/B); 7,20-7,35 (m, 2H, Ph3/5ConforrnerA/B), 7,75 - 7,90 (m, 2H, Ph-2/6Conforn)erA/B) 13C-RMN (DMSO-d6; δ (ppm)): 21,1 (q, Ph-CH3); 23,9 (t, C-5); 31,6 (t, C-9); 40,6 (q, NCH3); 48,7 (s, C-8a); 52,9 (t, C-10); 55,5 (q, OCH3); 59,2 (t, C-12); 84,3 (d, C-4a); 111,9 (d, C-2); 118,6,121,6 (d, C-8ConfomerA/B); 125,5,128,0 (d, C-7ConformerA/B); 128,4 (d, Ph-2/6); 130,0 (d, Ph-3/5); 131,8 (s, C-12a); 136,1 (s, Ph-1); 137,5 (s, C-12b); (d, C-1); 143,1 (s, C-3a); 145,4 (s, C-3); 145,8 (s, Ph-4); (s, C-6).
rac, (-)- și (+)-)-metilnarvedin oxima (78,79)
O soluție de narvedină 300 mg (1,05 mmoli) în 10 ml de etanol este tratată cu 88 mg (1,05 mmoli) O-metilhidroxilamină și 53 mg (0,53 mmoli) bicarbonat de potasiu și încălzită timp de 4 h, la reflux. Apoi, amestecul de reacție este evaporat, reziduul este absorbit în 50 ml acid clorhidric 1N, alcalinizat cu soluție apoasă amoniacală concentrată și extras în trei porțiuni cu câte 30 ml acetat de etil. Fazele organice combinate sunt spălate o dată cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, uscate (Na2SO4, filtrate și evaporate, obținânduse cantitativ 78/79 ca substanțe viscoase (cu o rotație aD 20 [CHCI3] = aD20 [CHCI3] = -152° pentru 78 și/sau aD 20 [CHCIJ = +108’ pentru 79).
DC: CHCI3: MeOH = 9 : 1.
’H-RMN (CDCI3; δ (ppm)): 1,70 (ddd, 1H, H-9); 2,20 (ddd, 1H, H-9'); 2,30 -2,45 (m, 1H, H-5); 2,40 (s, 3H, NCH3); 2,70 (ddd, 1H, H-5'); 3,00 -3,35 (m, 2H, H-10/10'); 3,65, 3,70, 4,00,4,10 (4*d, 2H, H-12Co„formerAB /12'Confor„); 3,80 (s, 3H, OCH3); 3,85,3,90 (2* s, 3H, NOCH3ConformerA/B); 4,60 (b, 1H, H-4a); 6,15, 6,20, 6,75 (s, d, d, 2H.7/8-ConformerA/B,); 6,55 -6,70 (m, 2H, H-1/2).
RO 120136 Β1
Narvedin imina (80) 1
O soluție de narvedină 100 ng (0,35 mmoli) în 10 ml soluție metanolică de amoniac 7N este încălzită la reflux într-o autoclavă din sticlă, timp de 10 h, la 100”C. Apoi, excesul de 3 metanol este evaporat într-un evaporator rotativ, când se obțin cantitativ cristale incolore cu punctul de topire de 105-110°C de compus 80. 5
DC: CHCI3: MeOH = 9 : 1.
1H-RMN (CDCI3 [formarea narvedinei și descompunerea produselor pe parcursul 7 măsurării] δ (ppm)): 1,80 (ddd, 1H, H-9); 2,00 - 2,35 (m, 2H, H-5/9'); 2,45 (s, 3H, NCH3); 2,80 (ddd, 1H, H-5'); 3,00 -3,35 (m, 2H, H-10/10'); 3,70 (d, 1H, H-12); 3,80 (s, 2H, OCH3); 4,05 (d, 9
1H, H-12'); 4,65 (b, 1H, H-4a); 6,15 (d, 1H, H-8); 6,45 (d, 1H, H-7); 6,55 - 6,70 (m, 2H, H1/2). 11
Rac, (+)- sau (-)- narvedinoxima (76, 77)
Se încălzesc la reflux, în 30 ml etanol 96%, 1,0 g (3,51 mmoli) narvedină, 266 mg 13 (3,86 mmoli) clorhidrat de hidroxilamină și 193 mg (1,93 mmoli) bicarbonat de potasiu. Amestecul de reacție este agitat și după 3 h, reziduul este absorbit în 50 ml acid clorhidric 15 2 N și produsul este precipitat cu soluție apoasă amoniacală, concentrată. Produsul de reacție este lăsat să cristalizeze peste noapte, când se obține o primă fracție de 0,81 g (81 % 17 față de randamentul teoretic). După extracția lichidului mumă, în trei etape cu câte 30 ml acetat de etil, se obține a doua fracție, formată din cristale incolore cu punct de topire de 19 170-171’C, de 76, 77.
| a/ȚCHCU | ce după CE* | |
| (->Narvedia oxima ¢77) | -79“ | 20% |
| (+yNaxve<flm oxhna(70 | +126° | 12% |
CE=Electroforeză capilară27
DC: CHCI3: MeOH = 9 : 1.
1H-RMN(CDCI3; δ(ρρητι)) 1,70 (dd, 1H, H-9, J(99) = 13,4 Hz); 2,20 (ddd, 1H, H-9',29
J(553 = 13,4 Hz); 2,40 (s, 3H, NCH3); 2,45 (dd, 1H, H-5,' J(55.) = 16,9 Hz); 3,10 (m, 2H, H-5' J{55) = 16,9 Hz); 3,30 (ddd, 1H, H-10, J(101ff) = 14,2 Hz); 3,75 (d, 1H, H-12, J (1212.( = 16,0 Hz);31
3,80 (s, 3H, OCH3); 3,85 (dd, 1H, H-10', = 14,2); 4,10(d, 1H, H-12', J (1212.) = 16,0 Hz);
4,65 (b, 1H, H-4a); 6,20 (b, 2H, H-7/8); 6,55 - 6,65 (m, 2H, H-1/2).33 13C-RMN (DMSO-d6; δ (ppm)) 22,3 (t, C-5); 32,8 (t, C-9); 41,2 (q, NCH3); 48,7 (s, C8a); 53,1 (t, C-10); 55,5 (q, OCH3); 59,5 (t, C-12); 85,9 (d, C-4a); 111,6 (d, C-8); 121,1 (d, C-35
2); 122,5 (d, C-7); 129,5 (s, C-12a); 130,7 (d, C-1); 132,5 (s, C-12b), 143,1 (s, C-3a); 145,8 (s, C-3); 150,1 (s, C-6).37
| Nr. Substanță | Re3tR,,R, | Denumire | Formula brută | MG |
| Bl | H | 4a, 5,9,10,11,12- HexabidtD-3-mntcoâ-l 1metil-6H-bCT2ofUro{3a3^ d][2Jbcnzaze(>in-6-on 2MetilhtdiazoaS | C,^WÎ,O2 | (313,40] |
| 84 | Acid fbnnic-2-[4a, 5,9,10, 11,12-hexahidro-3-n*etaxi- | C^NA | [327,39] |
RO 120136 Β1
| O H | ll-nietil-6H benzoftiro(3a3,2ef][2]benzazcpin-6ilidenJhidiazÎdă | |||
| 83 | H | 4a, 5,9,10,11, 12- Hexahidro-3-metoxi-l 1meti1-6H-benzoftirof3a3,2ef](2]benzazcpin-6-on 2-(2- Hidroxietil)hi±azonă | [343,43] | |
| 86 | Acid 4-metilben2ciisulfonic- 2-{4a,5,9,10,11,12hexahidro-3-mctoxi-l 1-metil6H-barz»furoi3a3,2ef][2]benzazcpin-6ilidențlddrazidă | CmHjjNjQ^S | [453,56] | |
| 85 | H | T-butilester al acidului pirocarbonic-2-{4a, 5,9,10,11, 12-bexahidro-3-metoxi-l 1 metil-6H-benzoftnO{3a,3,2efI[2]benzazepin-6ilidenjtddrazidă | [399,49] | |
| 89 | 0 ^^NT^OOOH H | Acid piro«utxMiic-2-[4a, 5, 9,10,11,l2-hexahidro-3metoxi-l l-metil-6Hbenzofim43a3,2-ef][2]- | C„H2lN3O5 | [371,40] |
RO 120136 Β1
| benzazepin-6ilideti} hidrazidă | ||||
| 82 | I CH, | 4a, 5,9,10,11,12- Hexahkiro-3~metoxi-l 1metil-6H-benzoluro(3a3I2ef][2]benzazepin-6-on 2,2DiiMtiUridrazonă | (327,43) | |
| 88 | NH H | 2-{4a,5,9,10,ll, 12- Hexahidro-3-mctoxi-l 1- metil-6H-benzofiiro[3a,3,2ef][2]-benzazcpin-6ilideaJltidrazincarboxiTnidam idă | C.JWS | (341,421 |
| 90 | ‘^ίΝχ'ΝΗ2 | 48,5,9,10,11,12- Hexahidro-3-metoxi-l 1mctil-6II-bcnzofuro[3a,3,2ef][2]-ben2azepin-6-on 2,2Hîdrazonă | CpHjiNjOj | [299381 |
| 87 | O *^N'^NX^'NHa H | Acid carbanuc-2-(4a, 5,9, 10,11,12-hex«hidrt)-3metoxi-1 benzofuro[3a3,2-cfj[2]benzazepiii-6ilidenfhidriizidă | [342,40] |
Ί
Metoda: Ο soluție din 500 mg (1,75 mmoli) de narvedină în 10 ml de etanol și 1,1 1,2 echivalenți de N-alchilhidrazonă și respectiv hidrazidă acidă este tratată cu 0,25 41 echivalenți (43 mg, 0,44 mmoli) de acid sulfuric concentrat și încălzită la reflux. Amestecul de reacție este apoi evaporat, reziduul este absorbit în 50 ml acid clorhidric 1N, alcalinizat 43 cu soluție apoasă concentrată de amoniac iar precipitatul este evaporat într-un evaporator rotativ sau faza apoasă este extrasă în trei porțiuni cu câte 30 ml acetat de etil. Precipitatul 45 este uscat la 500C/50 mbar, fazele organice combinate sunt spălate cu soluție apoasă saturate de clorură de sodiu, uscate (Na2SO4) filtrate și evaporate. 47
DC: CHCI3: MeOH = 9:1.
RO 120136 Β1
| Nr. Substanță | Echivalent reactiv H,SO+ | Timp de reacție | Randament | Pisnet de topire |
| 81 | Mețîlhi statei nă; 045 | 4J1 | 76% costate galbene | 97-99¾ |
| 84 | Pormiat do hldrazidfi 0,0 | 4811 | 63% cristale galbene | 145-148¾ |
| 83 | ^Midraziitetxnol; 0,0 | 30h | 61% cristale galbene | 100- 105°C |
| 86 | p-Tolnen sulfonat acid de hidrazidă; 045 | 6h | 97% cristale incolore | 210-212¾ |
| 85 | t-Butilcarbazat; 045 | 4h | Cantitativ Cristale incolore | Transformate la 155-160¾ descompunere > 200¾ |
| 89 | Etil ester oxalat acid dchidrazidă;045 | 30 h | 64% cristale galbene | 189-191¾ |
| 82 | Ν,Ν- Dimllbidtazină; 045 | I2h | 78% substanță uleioasă | |
| 88 | Aminoguatridină | 20h | Cantitativ | 112-113¾ |
| Cristale galbene | ||||
| 90 | Carbonat acid; 0/) | 2h | 94% | - |
| 10 apos | substanță uleioasă | |||
| 87 | Hidrazjnhitfrat; 24 Cloriiidrat de semicâibazidă; KHCOj 0,5 apos | 4h | 88 % cristale incotare (Lit. Q% d.Th) | Descompunere la 225*C(Litn zera>la’C |
RO 120136 Β1 'H-RMN(CDCI3) [* în DMSO-del; 5(ppm)):
| H-atom | 81 | 84 | 83 | 86 | 85 | 3 |
| H-9 | 1,75 (ddd) | 1,70 (dd) | 1,70 (ddd) | 1,80 (ddd) | 1,70 (ddd) | |
| H-9' | 2,10-2,35 | 2,20 (dd) | 2,20 (ddd) | 2,15 (ddd) | 2,20 (ddd) | 5 |
| H-5 | 2,10-2,35 | 2,50 (dd) | 2,35 (dd) | 2,50 (b) | 7 | |
| H-5' | 2,90-3,30 | 3,00-3,30 | 2,70 (ddd) | 3,15 (dd) | 2,75 (ddd) | 9 |
| H-10 | 2,90-3,30 | 3,00-3,30 | 3,00-3,40 | 3,25-3,45 | 3,00-3,35 | |
| H-10' | 2,90-3,30 | 3,40 (dd) | 3,00-3,40 | 3,25-3,45 | 3,00-3,35 | 11 |
| NCHs | 2,45 (s) | 2,45 (s) | 6,65 (s) | 2,40 (s) | 2,40 (s) | 13 |
| OCHs | 3,85 (s) | 3,85(s) | 3,80(3) | 4,10 (S) | 3,80 (S) | 15 |
| H-12 | 3,70 (d) | 3,70 (d) | 3,68 (d) | 3,58 (d) | 3,70 (d) | 17 |
| H-12' | 4,10 (d) | 4,05 (d) | 4,07 (d) | 4,30 (d) | 4,10 (d) | |
| H-4a | 4,70 (b) | 4,70 (b) | 4,70 (b) | 4,60 (b) | 4,15 (b) | 19 |
| H-8 | 5,96 (d) | 6,10-6,40 | 6,16 (d) | 6,00 (d) | 6,35 (d) | 21 |
| H-7 | 6,98 (dd) | 6,10-6,40 | 5,98 (dd) | 6,32 (d) | 6,20 (dd) | 23 |
| H-1/2 | 6,48-6,68 | 6,50-6,70 | 6,55-6,65 | 6,55-6,78 | 6,55 - 6,70 | |
| H adițional | 2,50 (s, 3H, | 8,65 <b, 1H, | 3,00-3,40 | 3,70 (S, | 1,50 | 25 |
| N-NCH3); | CHO); | (m, 6H, H- | 3H,Fenfl- | (sSH.CțCHsk | 27 | |
| conform B: | 10,40 (b,1H, | 10/10', N- | CH3);7,36(d, | );7,70(b,IH | ||
| 5,80-6,06 | înlocuiește | CH2-CH2-O); | 2H, fani- | înlocuiește | 29 | |
| (m, 2H, H- | DgO.NH) | conform B: | 3/5);7,76(d, | D2O, NH) | 31 | |
| 7/8) | 4,07,4,14 | 2H, Ph-2/6) | 33 | |||
| (2*d,2H,H- | ||||||
| 12/12’); | 35 | |||||
| 6,38(dd, 1H, | 37 | |||||
| H-8): | ||||||
| 6,70 (dd, 1H, | 39 | |||||
| H-7) | 41 | |||||
| J(AB) | (7,8) =10,2 | (12,12’) = | (7,8) =14,4 | 8) =10,2 | (7.8) = 8,9 | 43 |
| (Hz) | 142 | (12.12') = | (12,12') = | (12,12') = | ||
| 15,2 | 16,0 | 13,4 | 45 |
(12β,12β') =
7,2
RO 120136 Β1
| 1 | H-atom | 89 | 82 | 88 | 90 | 87 |
| 3 | H-9 | 1,85 (ddd) | 1,80 (dd) | 1,65 (dd) | 1,70 (dd) | 1,65 (dd) |
| H-91 | 2,30 (ddd) | 2,20 (ddd) | 2,00-2,40 | 2,15-2,40 | 2,20 (ddd) | |
| □ | H-5 | 2,75 (dd) | 2,35-2,50 | 2,00-2,40 | 2,15-2,40 | 2,50 (dd) |
| 7 | H-5' | 3,05 - 3,35 | 2,75 (ddd) | 2,75 (ddd) | 2,65 (ddd) | 2,70 (dd) |
| 9 | H-10 | 3,05-3,35 | 3,00-3,35 | 2,95 (dd) | 3,05 (ddd) | 2,95-3,20 |
| H-10’ | 3,05-3,35 | 3,00-3,35 | 3,10-3,30 | 3,25 (ddd) | 2,95-3,20 | |
| 11 | ||||||
| NCHs | 2,45 (s) | 2,55 (s) | 2,25 (s) | 2,40 (s) | 2,35 (s) | |
| 13 | oot | 3,85 (s) | 3,85(s) | 3,70(s) | 3,80 (s) | 3,75 (s) |
| 15 | H-12 | 3,75 (d) | 3,70 (d) | 3,58 (d) | 3,70 (d) | 3,55 - 3,70 |
| 17 | H-12‘ | 4,10 (d) | 4,10 (d) | 4,06 (d) | 4,08 (d) | 3,95-4,15 |
| H-4a | 4,70 (b) | 4,65 (b) | 4,58 (b) | 420 (b) | 4,60 (b) | |
| 19 | H-8 | 6,05 (d) | 6,15-6,40 | 6,00-6,15 | 6,05 (d) | 5,95 (d) |
| 21 | H-7 | 6,95 (d) | 6,15-6,40 | 6,00-6,15 | 6,20 (d) | 6,90 (d) |
| 23 | H-1/2 | 6,06-6,75 | 6,55-6,75 | 6,55,6,68 (AB) | 6,55-6,70 | 6,50-6,65 |
| 25 | H adițional | 2,40, 2,50 | 5,55 - 5,90 (b. | 5,30 (b,2H | în plus con- | |
| 27 | (2*s, 6H, | 4H înlocuiește înlocuiește | form B: 3,55 - | |||
| N(CFfa)2) | DaO.NH); | ϋζΟ,ΝΗζ); | 3,70 (m, 1H, | |||
| 29 | in plus con- | m plus con- | H-12*); 3,95 | |||
| 31 | form B:6,95 | fom B: 6,35 | -4,15 (m,IH, | |||
| 33 | (d,1H,H-7) | (d,IH,H-8); | Η-12Ά/Β); | |||
| 6,95 (d, 1H, | 4,65 (b,1H, | |||||
| 35 | H-7) | H-4aB);6,10 |
(8,1H, H-8b);
6,50-6,65 (m,
3H, H-V2/7B)
| 43 | (5, 53 =17,8 | (12,123 = | (1,2) = 8,2 | (12,12') = | (5,5') =16,9 | |
| (Hz) | (7,8) =10,5; | 16,0 | (1,2) = 8,2; | 15,1 | (7a, 8a)=93 | |
| 45 | (9,9') =13,7; | (12,12') = | (12,123 = | |||
| 47 | (12,12') = | 153 | 15,1 | |||
| 15,4 |
RO 120136 Β1 13C-RMN (CDCI3) [* în DMSO-ds; 0(ppm)):1
86: 24,8 (t, C-5); 31,7 (t, C-9); 41,2(q, NCH3); 53,0 (t, C-10); 47,8 (s, C-8a); 55,5 (q,
OCH3); 58,8 (t, C-12); 85,5 (d, C-4a); 111,9 (d, C-8); 122,3 (d, C-2); 125,0 (d, C-7); 125,2 (s,3
Ph-1); 127,5 (d, Ph-2/6); 129,5 (d, Ph-3/5); 132,2 (d, C-l); 132,3 (s, C-12a); 136,2 (s, C-12b);
143,3 (s, C-3a); 143,8 (s, pH -4); 145,8 (s, C-3); 149,8 (s, C-6);5
85*: 24,5 (t, C-5); 28,1 (q, C(CH3)3); 32,4 (t, C-9); 41,2 (q, NCH3); 48,2 (s, C-8a); 53,1 (t, C-10); 55,5 (q, OCH3); 59,3 (t, C-12); 79,4 (s, C(CH3)3); 86,0 (d, C-4a); 111,7 (d, C-8);7
121,5 (d, C-2); 125,5 (d, C-7); 131,2 (d, C-l); 128,5 (s, C-12a); 132,5 (s, C-12b); 143,3 (s, C3a); 145,6 (s, C-3); 145,8 (s, C-6); 153,0 (s, CO).9
Halogenură de (-)- alchil galantamină
| Produs | Formula brută | Denumire | R |
| [401,951 | Bromură de (-)-Pentilgalantaminâ | ----- | |
| 91 | COCINA [358,49] | Clorură de (-)-2- Dimelilaniinoerilgalantamină | --\ yCHs X |
| 92 | CjjHjjCINjOj [419,97] | Clorură de (-)-2-Pirolidin-Netilgalantartiltiă | |
| 93 | CbHjjCINA (435,97) | Clorură de (-)-2-Morfolin-N- etilgalantamină | -\ ΛΛ x--N O |
| 94 | COCINA [434,0] | Clorură de (-)-2-piperiditi-Netllgalantamină | |
| 95 | COCINA [448,03] | Clorură de (-)-3-Piperiditt-N- propilgalantamină | |
| [40733] | Bromură de (-)-Alilgalaataniină | — |
RO 120136 Β1
Procedeu general: 800 mg (2,78 mmoli) de (-)-galantamină și 3,84 g (27,8 mmoli) de carbonat de potasiu au fost introduse în 100 ml de acetonă. După adăugarea a 1,5 echivalenți de halogenură și a unui vârf de spatulă de iodură de potasiu, amestecul de reacție a fost menținut la reflux, sub agitare, timp de 24 - 36 h. Apoi, carbonatul de potasiu a fost evaporat într-un evaporator rotativ, iar filtratul a fost evaporat. Reziduul uleios a fost, în final, purificat prin cromatografie pe coloană într-un amestec de triclor-metan și metanol amoniacal (9: 1).
DC: CHCIâ: MeOH (10% NHg) -9:1
| Produs | Randament[%d, Ih} | *a(25°C,c=1) | Pmct de topire (°C) |
| 71 | -83,7° | 130-132 | |
| 91 | 72 | -46,6° | 148-150 |
| 92 | 43 | -62,5° | 120-125 |
| 93 | 94 | •52,3° | 225-229 |
| 94 | 48 | -70,8° | 136-140 |
| 95 | 70 | -71,5° | 126-131 |
| 41 | -74,3“ | 188-192 |
'H-NMR DMSO-d; 6(ppm)J:
| Proton | 91 | 92 | 03 | |
| H.-5 | 2.10:m | 2.10: m | 2.00: m | 2.00; m |
| K-1 | 2,20; m | 2,30; m | 2,50; m | 2,20; ra |
| . H>-5 | 2,30: m | 2,45; m | 2,55; m | 2,50; m |
| CHs-N- | 3,50; s | 2,S5;s | 2.95: s | 3.00; s |
| Hw-1 | 2,70; br.d | 2,50; m | 2.65; m | 2,90; m |
| Hb-6 | 4.25: m | 3.10: m | 3.10:m· | 3.50: m |
| H.-6 | 4,30: m | 3.25: m | 3.80: m | 3.60: m |
| bk-8 | 4.90: br.d | 4,50; br.d | 4.15: brxl | 4.15: br.d |
| CH3-O- | 3,75; s | |||
| H.-8 | 5,25; br.d | 5,05; br.d | 5,15; br,d...... | 5,10; br.d |
| H-12a | 4.70; t | 4.70; t | 4,65; t............. | 4,70;t |
| H-2 | 4.20: m | 4.10: m | 3.90: m | 3.90: m |
| H-3 | 6.15: dd | 5,95: dd | 6,00: dd | 6.05: dd |
| H-4 | 6.45: d | 6,20: d | 6.15: d | 6.20: d |
| H-9 | 6.70: d | 6,S0:d | 8.70: d | 6.75:d |
| H-10 | 7.10;d | 6.90: d | 6.85: d | 6.85; d |
| Diferiți H | 0,95 (t, 3H, CH„- | 3,35 (s, 6H, 2 x | l,75(m,4H, 2xCH2)) | 2,50-2,60 (m, 6H, |
| 1,35-1.50 (m, 4H | CHrN-) | 2,60 (m, 2H, -CHrN-) | 2 X -CH2-N-‘), | |
| 2X-CH;,-) | 3.40 it 9M .cu m | r) *» * — ° w i,..·.» -rt 4.Λ | ^.□o (m, ZH, -GH9-N- |
| 1.70 (m. 2H. -CHo- | 3.90 (1.2H. -N-CH,| | 3.0-3.20 im. 6H. 3 x | |
| 2.0ÎL2H. -N-CH?- | 3.80 (m. 2H.-N- CH-.-) | -O-CtV‘1 | |
| Pirotidină | *’ Morfolină |
RO 120136 Β1
| Proton- | 94 | 95 | |
| Ha-5 | 2,00m | 2,13m | |
| Ha-1 | 2,20; m | 2,25; m | |
| Hb-5 | 2,50; m | 2,15;m | 2,50; m |
| ch3-n- | 3,15; s | 2,85;s | 2,75; s |
| Η,-Ι | 2,65; br,d | 2,45; ,br,d | 2,50; m |
| Ha-6 | 3,00; m | 3,30; m | 3,35; in |
| Hg-6 | 3,10; m | 3,6$ m | 3,35; m |
| 4,-8 | 5,15; br,d | 4,45; br,d | 4,50; m |
| CRyO- | 3,S5; s | 3,SO;s | 3,75^ s |
| Hâ-8 | 5,40; br,d | 5,05; br.d | 5,05; br,d |
| H-12a | 4,65; t | 4,65; 1 | 4,65; t |
| H-2 | 4,15; m | 4,10;m | 4,15; 111 |
| 11-3 | 6,15; dd | 5,95; dd | 5,90; dd |
| H-4 | 6,40; d | 6,2$ d | 6,20; d |
| H-9 | 6,70; d | 6,75; d | 6,S5;d |
| H-10 | 7,05; d | 6,85; d | 6,90; d |
| diferiți H | 1,40-1,60(0),6H, 3X-CH,- | 1,50-1,65(m,6H,3x-CHz-‘) | 4,35 (d, 2H,-N-CH,-) |
| 2,40 (m, 4H, 2 x -CH2N-*) | 2,50 (m, 2H, -CHrCHs-CH,-) | 5,70 (d, 2H, -CH-CHa) | |
| 2,95,(m,2H, -N-CHz-CHz-N-) | 3,10-3,45 (m, 6H.3X -CNz-N-*) | 6,30(m,1H,-CH=O-y | |
| 4,35 (m, 2H, -hLCHrCH^N-) | 3,75(tr2HtN-CH;rCH2-CH2- | ||
| Plperidlnă | Piperidină |
’3C-NMR(DMSO-de δ(ρρπΊ)].
| C-Atom | 91 | 92 | 93 | |
| C-1 | 27&.t | 31,0;t | 30,8 | 28,C;t |
| C-5 | 29,6; t | 32,1: t | 31,9 | 30.6: t |
| CH-i-N- | 46,2; q | 44,5; q | 43,6 | 52.8;q |
| C-4a | 46.2; s | 45,9: s | 45,9 | 45.9; 9 |
| C-6 | ©0.1: t | 51,6:1 | 49,2 | 50.2; t |
| CHa-O | 55,7; q | 55,6: q | 55,6 | 66,0; q |
| C-8 | 60,1; 1 | 60.3: t | 60.1 | 59.7; t |
| C-2 | 60,8: d | 59.5: d | 59.5 | 59.7; d |
| C-12a | .... 8S&d | S6.5:d | 06.6 | 86.8:d |
| C-3 | 112,0;d | 121.1 ;d | 112.0 | in.8:d |
| C-4 | 124,9; d | 123.8;d | 123.9 | i23.S;d |
| C-9 | 130,0; d | 125,ad | 125.1 | 124,S:d |
| C-10 | 132.3: d | 130.1: d | 129.8 | 130.0: d |
| C-8a | 116.0a | 1.17.9:8 | 118.0 | 117.5LS |
| C-11b | 132.3: s | 132.7:s | 132.6 | 132.5; s |
| C-11a | 146.0; s | 145.4; s | 145.4 | 145.5: s |
| C-11 | 146,1;s | 146,4; s | 146,3 | 146,2:8 |
| diverse C | 13,5iq.CHa-> | 27,5 (q, CHa-N-) | 23,1 (t,C-33*U.C-4*) | 51.8(t,-N-CH2CH?-) |
| 21.9/t.CH,-OM | 29.5 (q. CHa-N-) | 53J (t, C-2* u. C-5*) | 55.40,2 x-CH,-N-*) | |
| 21.9(1 CHrCHa-CHp-) | 49,7 (t,-CHrN-} | 65,0 (t,-CHp-N-) | -N-CHp.-CH?.-) | |
| 22.3 (t.-N-CHs-CH?-) | 64.9 (t. -N-CH?-) | 65.9 (t. -N-CH?-) | 2X-O-CH»-*) | |
| 60,1 (t, -N-CHz-CHz-) | *}Pirolidină | '’Morfolină |
RO 120136 Β1
| AtomC | 94 | 95 |
| C-1 | 25.9: t | 30.8: t |
| 05 | 30,0; t | 40.0; t |
| CHsrN- | 46,6; a | 45,9; q |
| C-4a | 46,6: s | 54.8: s |
| 06 | 53.8: t | 55.6: t |
| CK.-O- | 56.2: a | 53.6: a |
| 08 | 6O.S:t | 59.6: t |
| 02 | 61.4: d | 59.9: t |
| O12a | SS.5:d | .S6.7:d |
| 03 | 112.4:d | 112.0: d |
| C-4 | 123.4: d | 123.9: d |
| 09 | 125.4: d | 125.0: d |
| OIO | 129.S:d | 125,0: d |
| C-8a | H7.6;s | 130.0: s |
| C-11b | 133.0: s | 1325: s |
| O11 a | 146.î;s | 145.4: s |
| O11 | 146.4: s | 146,4; s |
| diverse C | 23,1 (t,C-4*) | 19,3ft,N- CHrCHrCl-W4-) |
| 23,9(t, O3‘u,O5”) | 23.5 (t. 04*) | |
| 24.7 (t.-N-CH5-CHoN-) | I25.0 it. 03* u. 05*) | |
| 54.5 (t. 02* u. 06*1 | 53.6 (t 02* u. 06*1 | |
| 60.8 (t,-N-CH?-CH?-N-) | ||
| *) Piperidină | *) Piperidină |
Halogenură de (+)- Alchil qalantamină
| Produs | Formula brută | Denumire | R |
| 96 | CeHsCINjO, [435,97] | Clorură de (-)-2-MorR>lia-Netilgriantemină | |
| 97 | c„h«cina [448,03] | Clorură de (-)-3-Piperidin-Npropîlgalantamină |
Procedeu general
Se introduc în 100 ml de acetonă, 800 mg (2,78 mmoli) (-)-galantamină și 3,84 g (27,8 mmoli) de carbonat de potasiu. După adăugarea a 1,5 echivalenți de halogenură și a unui vârf de spatulă de iodură de potasiu, amestecul de reacție se menține la reflux, sub agitare, timp de 24 - 36 h. Apoi, carbonatul de potasiu este evaporat într-un evaporator rotativ, iar filtratul a fost evaporat. Reziduul uleios a fost, în final, purificat prin cromatografie pe coloană într-un amestec de triclormetan și metanol amoniacal (9:1).
DC: CHCI3: MeOH (10% NH3) = 9:1
| Produse | Randament [% d. Th] | *aD(25°C,c=1) | Punct de topire (°C) |
| 96 | 44 | +48,6° | 185-190 |
| 97 | 65 | +64,0° | 118-124 |
RO 120136 Β1
Bromură de N-propargil-galantamină (99)1
IR (KBr): 3489 s larg; 3218 s; 3014 w; 2915 s larg; 2133 w;1619 s; 1507 m; 1440 s;
1274 s; 1203 m; 1070 s; 1012 m; 951 m; 865 w; 791 s cm’13 1H-RMN (D2O) δ: 6,95 (m, 2H); 6,12 (m, 2H); 5,08 (d, 1H); 4,70 (m,2H); 4,46 (m,2H);
4,29 (m, 2H); 4,11 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,69 (m, 1H); 3,00 (s, 3H); 2,41 (m, 2H); 2,20 (m,5
2H).
13C-RMN(D2O)0:148,1 (s); 147,9 (s); 134,5 (s); 130,2 (d); 127,7(d); 127,0 (d); 119,47 (q); 114,7 (d); 89,6 (d); 85,0 (d); 72,6 (s); 67,5 (t); 63,3 (t); 62,4 (d); 61,0 (t); 58,1 (q); 48,1 (s);
46,3 (q); 33,5 (t); 31,3(t).9
Bromură de H-acetamido-galantamină (100) 1H-RMN (D2O) δ: 6,95 (m, 2H); 6,13 (m, 2H); 5,18 (d, 1H); 4,70 - 4,28 (m, 7H); 3,8311 (s, 3H); 3,08 (s, 3H); 2,50 (d, 1H); 2,39 (d, 1H); 2,18 (m,2H).
13C-RMN (ϋ2Ο)δ:168,7 (s); 148,2 (s); 148,0 (s); 134,7 (s); 130,2 (d); 128,2 (d); 127,213 (d); 119,5 (s); 114,8 (d); 89,7 (d); 68,3 (t); 64,0 (t); 62,5 (d); 59,6 (t); 58,2 (q); 48,2 (q); 33,5 (t); 31,3 (t); 18,9 (q).15 (-)-Galantamin-N-oxid (98)
Se dizolvă 1,5 g (4,08 mmoli) bromhidrat de (-)-galantamină în 50 ml apă, se precipită17 cu soluție apoasă amoniacală concentrată și se extrage cu trei porțiuni de câte 25 ml triclormetan. Faza organică este redusă de la 50 la 30 ml și tratată cu 1,4 g (4,08 mmoli) acid 19 meta-clorperbenzoic 50%. După 30 min, amestecul de reacție este evaporat și trecut pe o coloană de spălare. Partea majoritară a cantității teoretice de acid meta-clorperbenzoic este 21 apoi separată cu triclormetan și N-oxidul este îndepărtat prin spălare cu triclormetan: metanol = 1:1. Purificarea ulterioară a cantității teoretice de N-oxid se efectuează cu ajutorul MPLC 23 (cromatografie de lichide de presiune medie) (60 g SiO2, LM: CHCI3: MeOH = 2:1), când se obțin cantitativ cristale incolore cu punct de topire 80 - 85'C și cu indice de refracție a 25 aD 26[MeOH] = -102,9' la 98.
DC: CHCI3: MeOH = 8:2.27 1H-RMN (DMSO-d6; δ (ppm)): 1,75-1,95 (m, 1H, H-9); 2,00-2,40 (m, 3H, H-5/579');
2,95 (s, 3H, NCH3); 3,30 - 3,75 (m, 2H, H-10/10 ); 3,75 (s, 3H, OCH3); 4,10 (b, 1H, H-12);29
4,35 (d, 1H, H-12'); 4,60 (b, 1H, H-6); 4,95 (brd, 1H, H-4a); 5,90 (dd, 1H, H-8); 6,15 (b, 1H, H-7); 6,75 - 6,90 (m, 2H, H-1 /2).31 13C-RMN (DMSO-d6; δ (ppm)): 31,2 (t, C-5); 34,3 (t, C-9); 45,6 (s, C-8a); 52,5 (q,
NCH3); 55,5 (q, OCH3); 59,5 (d, C-6); 69,0 (t, C-10); 73,9 (t, C-12); 86,6 (d, C-4a); 112,0 (d,33
C-8); 120,0 (s, C-12a); 122,9 (d, C-7); 125,1 (d, C-2); 130,3 (d, C-1); 132,0 (s, C-12b); 144,9 (s, C-3a); 146,5 (s, C-3).35 (6R)-4a,5,9,10,11,12-hexahidro-1 -brom-3-metoxi-11 -metil-12-oxo-6H-benzofuro [3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (102)37
Se tratează 450 mg (1,19mmoli)suspensiede4a,5,9,10,11,12-hexahidro-1-brom-3metoxi-11-metil-12-oxo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-onă (101) în 10 ml de 39 tetrahidrofuran absolut, la 0C, cu 3,6 ml (3,6 mmoli) de soluție 1 N de L-selectridă în tetrahidrofuran. După 30 min, aceasta este hidrolizată cu 5 ml de apă: tetrahidrofuran 1:1. 41
Amestecul de reacție este apoi evaporat, reziduul este apoi absorbit în 80 ml acid clorhidric 2 N și agitat la temperatura camerei, timp de 1 h. Apoi, se extrage în trei porțiuni cu câte 40 43 ml de acetat de etil. Fazele organice combinate sunt spălate cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, uscate (Na2SO4> filtrate și concentrate prin evaporare, când se obține 45 cantitativ produsul brut, care este purificat prin cromatografie pe coloană (15 g silicagel, agent purtător: CHCI3: MeOH = 9: 1) și se obțin cantitativ cristale incolore, cu punctul de 47 topire de 188 -189°C, pentru compusul 102.
RO 120136 Β1
DC: CHCI3: MeOH = 8:2.
1H-RMN (CDCI3; δ (ppm)): 1,73 (ddd, 1H, H-9, J(W =15,1 Hz); 2,03 (ddd, 1H, H-9', J(8£r) = 15,1 Hz); 2,27 (ddd, 1H, H-5, J(5,5.j = 14,3 Hz); 2,64 (ddd, 1H, H-5', J(5>5, = 14,3 Hz); 3,18 (s, 3H, NCH3); 3,19 (ddd, 1H, H-10% J(10i1(r) = 14,8 Hz); 3,75 (ddd, 1H, H-19', J(10.1(Z) =
14.8 Hz); 3,86 (s, 3H, OCH3); 4,10 (b, 1H, H-6); 4,69 (b, 1H, H-4a); 5,48 (d, 1H, H-8, J(78) = 10,0 Hz); 5,88 (dd, 1H, H-7, J(7,8) = 10,0 Hz); 7,10 (s, 1H, H-2).
13C-RMN (CDCI3; δ (ppm)): 29,8 (t, C-5); 34,1 (q, NCH3); 38,2 (t, C-9); 48,3 (s, C-8a);
48.8 (t, C-10); 56,3 (q, OCH3); 60,9 (d, C-6); 89,9 (d, C-4a); 113,8 (s, C-l); 118,0 (d, C-8);
123,3 (s, C-12a); 126,3 (d, C-7); 130,8 (d, C-2); 132,1 (s, C-12a); 144,8 (s, C-3); 146,2 (s, C-3a); 165,1 (s, C-12).
Obținerea produselor 105,107
Metoda: Un amestec din 500 mg (1,42 mmoli) N-demetil-brom-galantamină (4), 3,91 mg (2,84 mmoli) carbonat de potasiu și 272 mg (1,70 mmoli) de iodură de potasiu se mojarează fin. Amestecul este apoi tratat în 20 ml de acetonă absolută cu 1,2 echivalenți de reactiv halogenat și se încălzesc la reflux. După conversia completă (DC), amestecul de reacție este concentrat prin evaporare, reziduul este absorbit în 100 ml acid clorhidric 2 N, spălat cu acetat de etil, alcalinizat cu soluție apoasă amoniacală concentrată, iar precipitatul este fie evaporat într-un rotavapor, fie extras în trei porțiuni cu câte 30 ml de acetat de elil. Precipitatul este uscat la 50“C/50 mbar, fazele organice combinate sunt spălate cu soluție apoasă concentrată de clorură de sodiu, uscate (Na2SO4 și cărbune activ), filtrate și evaporate. O purificare suplimentară se efectuează prin cromatografie pe coloană (15 g silicagel, agent purtător: CHCI3»>CHCI3: MeOH = 9:1).
DC: CHCI3: MeOH = 8:2.
105:
Compus rezultat: (4) și (136). Randament: 62,3% față de randamentul teoretic, spumă incoloră.
1H-RMN (CDCI3; δ (ppm)): 2,36-1,36 (m, 12 H); 2,62 (ddd, 1H); 2,89-3,35 (m, 7H); 3,60 (2H, m), 3,80 (s, 3H); 3,85 (d, 1H); 4,10 (dd, 1H); 4,29 (H, b), 4,48 (d, 1H); 4,56 (b, 1H), 5,90 - 6,05 (m, 2H); 6,85 - 6,69 (4H, m), 7,23 (2H, m).
107:
Compus rezultat: (4) și (137). Randament: 44,9% față de randamentul teoretic, spumă incoloră.
1H-RMN (CDCI3; δ (ppm)): 1,65-1,85 (4H, m); 2,20-1,90 (m, 6H); 2,60-2,28 (2H,m); 2,62 (ddd, 1H); 2,89-3,35 (m, 5H); 3,60 (2H, m), 3,80 (s, 3H); 3,85 (d, 1H); 4,10 (dd, 1H); 4,20 (H, b), 4,48 (d, 1H); 4,56 (b, 1H), 5,90-6,05 (m, 2H); 6,65-6,30 (4H,m), 7,05-6,83(2H, m).
Procedeu pentru produsul 109:
Se încălzesc în 10 ml clorură de tionil, la temperatura de reflux, 1,25 g (139), excesul de clorură de tionil se îndepărtează prin distilare, reziduul este absorbit în 40 ml THF anhidru și se adiționează prin picurare în 2,0 g de soluție de (4) în 20 ml THF și se agită timp de o oră la temperatura de reflux. Amestecul de reacție este evaporat, iar produsul brut este purificat prin cromatografie pe coloană (CHCIa/MeOH, 2-5%): rezultă 1,75 g (57% din randamentul teoretic), spumă incoloră de compus (109).
1H-RMN (CDCI3; δ (ppm)): 1,65 - 1,85 (m, 4H), 1,98 (ddd, 1H); 2,25 (b, 2H); 2,67 2,58 (m, 3H); 2,75 - 2,71 (2H, m), 2,87 (H, dd), 3,05 - 3,35 (m, 5H); 3,55 (2H, m), 3,67-3,74 (2H, d), 3,80 (s, 3H); 3,85 (d, 1H); 4,10 (dd, 1H); 4,40 (d, 1H); 4,56 (b, 1H); 5,90-6,05 (m, 2H); 6,85 (s, 1H), 7,30 (5H, m).
RO 120136 Β1
Procedeu pentru produsul 108: 1
Se încălzesc în 10 ml clorură de tionil, timp de 2 h, la temperatura de reflux, 1,0 g de compus (139), excesul de clorură de tionil se îndepărtează prin distilare, reziduul este 3 absorbit în 20 ml THF anhidru și se adiționează prin picurare în 1,33 g de soluție de (4) în 20 ml THF și se agită timp de o oră, la temperatura camerei. Amestecul de reacție este 5 evaporat, absorbit în soluție de NaHCO3 și extras cu eter (3 x 40 ml). Faza eterică este evaporată și produsul brut este purificat prin cromatografie pe coloană (CHCIa/MeOH, 5%):7 rezultă 1,22 g (56% din randamentul teoretic), spumă incoloră de compus (108).
1H-RMN (CDCI3; δ (ppm)): 1,63 - 1,80 (m, 4H), 1,98 (ddd, 1H); 2,20 (b, 2H); 2,61 -9
2,48 (m, 3H); 2,69 - 2,74 (2H, m), 2,90 (H, dd), 3,02 - 3,45 (m, 3H); 3,59 (2H, m), 3,60 - 3,72 (2H, d), 3,87 (s, 3H); 3,95 (d, 1H); 4,22 (dd, 1H); 4,45 (d, 1H); 4,76 (b, 1H); 5,68-6,00 (m,11
2H); 6,95 (s, 1H), 7,10 -7,42 (5H,m).
Maritidinon-Tip 4,4a-dihidro-7-brom-9-metoxi-3-oxo(3H,6H)(5,10b) etanfenan-13 tridin-10-ol (113)
Se încălzesc la reflux, timp de 3,5 h 4,70 g (13,4 mmoli) de soluție de N-demetil- 15 bromnarvedină (15) și 2,35 g de clorură de calciu în 200 ml de etanol 70%. Amestecul de reacție este apoi evaporat în rotavapor, reziduul este absorbit în 80 ml de acid clorhidric 1N 17 și produsul este precipitat cu soluție apoasă amoniacală concentrată. Amestecul se lasă la rece (40’C) peste noapte, apoi precipitatul este aspirat și uscat la 50°C/50 mbar. Faza 19 apoasă este extrasă în trei porțiuni cu acetat de etil, fazele organice combinate sunt spălate cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, uscate (Na2SO4), filtrate și evaporate. Se 21 obțin 4,37 g (93% din randamentul teoretic) de compus 113, sub formă de cristale incolore, cu punct de topire de 185 -190’C. 23
DC: EtOAc : MeOH = 8:2.
1H-RMN (DMSO-d6; 6(ppm)): 1,96 (ddd, 1H, H-11); 2,15 (ddd, 1H, H-11'); 2,30 (dd, 25 1H, H-4, J(4.4, = 16,0 Hz); 2,65 (dd, 1H, H-41, J(44., = 16,0 Hz); 2,80 (ddd, 1H, H-12, J(121Z) = 15,1 Hz); 3,05 (ddd, 1H, H-12', J(12r1Z)= 15,1 Hz); 3,30 (dd, 1H, H-4a); 3,55 (d, 1H, H-6,J((W 27 = 16,9 Hz); 3,75 (s, 3H, O-CH3); 3,90 (d, 1H, H-61, J(8ff) = 16,9 Hz); 5,80 (d, 1H, H-2, J(eff) =
9,3 Hz); 7,00 (s, 1H, H-8); 7,90 (d, 1H, H-1, J(1,2) = 9,3 Hz).29 13C-RMN (DMSO-d3; δ (ppm)): 38,0 (t, C-11); 39,8 (t, C-4); 42,8 (s, C-10b); 53,1 (t, C-12); 55,9 (t, C-6); 56,0 (q, OCH3); 64,1 (d, C-4a); 109,6 (s, C-7), 113,6 (d, C-2); 123,2 (s,C-31
6a); 126,6 (d, C-8); 129,1 (s, C-10a); 142,9 (s, C-10); 147,5 (s, C-9); 155,3 (d, C-1); 197,4 (S.C-3).33
35-4,4a-dihidro-7-brom-9-metoxi-10-hidroxi(3H,6H)(5,10b)etanfenantridin-3-ol (114)35 într-o soluție din 1,0 g (2,86 mmoli) de (113) de tip maritidinon în 5 ml de tetrahidrofuran absolut se adaugă prin picurare la 0 ’C 10 ml de soluție 1 N de L-selectridă; 37 apoi, amestecul este încălzit rapid la reflux. După 1,5 h acesta este hidrolizat la 0 ’C cu 10 ml de amestec de tetrahidrofuran: apă 1: 1 și tetrafuranul este separat prin centrifugare. 39 Reziduul este absorbit în 80 ml de acid clor-hidric 1 N, alcalinizat cu soluție apoasă amoniacală concentrată și extras cu acetat de etil. Fazele organice combinate sunt spălate 41 cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, uscate (Na2SO4), filtrate și evaporate, când se obțin cantitativ cristale galbene de compus 114 cu punct de topire de 165 -167 ’C. 43
DC: CHCI3: MeOH = 9 :1.
114 și 3R-2,3A4a-tetrahidro-7)-brom-9-metoxi-10-hidroxi (1H,6H) (5,10b) etan- 45 fenantridin-10-ol (116)
La o soluție din 1,0 g (0,29 mmoli) de (113) maritidon-tip în 1 ml de tetrahidrofuran 47 absolut se adiționează prin picurare, sub agitare la 0 ’C 1 ml de soluție 1 N de L-selectridă
RO 120136 Β1 în tetrahidrofuran. După 1 oră se mai adaugă prin picurare 1 ml de soluție 1 N de L-selectridă în tetrahidrofuran, care se agită timp de 2,5 h la 0 °C și timp de 3,5 h, la temperatura camerei. Masa de reacție este apoi hidrolizată cu 2 ml de amestec de tetrahidrofuran: apă 1:1, alcalinizată cu soluție apoasă amoniacală concentrată, și după o scurtă agitare extrasă cu acetat de etil. Fazele organice combinate sunt spălate cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, uscate (Na2SO4), filtrate și evaporate. Cei doi produși sunt separați prin cromatografie pe coloană (7 g silicagel, agent purtător: CHCI3: MeOH = 8:2), rezultând 30 mg (30% din randamentul teoretic) de produs 114 sub formă de cristale incolore și 20 mg (20% din randamentul teoretic) de produs 116 sub formă de cristale incolore.
DC: CHCI3: MeOH = 9:1.
114:
1H-RMN (CDCI3); δ (ppm)): 1,50 (ddd, 1H, H-4); 1,80 (ddd, 1H, H-11); 2,20 (ddd, 1H, H-11'); 2,45 (ddd, 1H, H-4'); 2,60 - 2,80 (m, 2H, H-4a/12); 3,30 (ddd, 1 Η, H-12'); 3,60 (d, 1H, H-6, J(6&) = 17,8 Hz); 3,75 (s, 3H, OCH3); 4,00 (d, 1H, H-6', J(6ff) = 17,8 Hz); 4,30 (dd, 1H, H3); 5,55 (dd, 1H, H-2, J(23) = 9,8 Hz); 6,75 (dd, 1H, H-3, J(23) = 9,8 Hz); 6,80 (s, 1H, H-8).
13C-RMN (CDCI3); δ (ppm)): 26,9 (t, C-11); 35,7 (t, C-4); 37,7 (s, C-10b); 47,7 (t, C12); 50,7 (t, C-6); 51,0 (q, OCH3); 58,8 (d, C-4a); 62,8 (d, C-3); 105,3 (s, C-7); 107,4 (d, C-2);
118,3 (s, C-6a); 124,8 (d, C-8); 125,5 (s, C-10a); 127,4 (d, C-1); 137,9 (s, C-10); 141,3 (s,C-9) 116:
1H-RMN(CDCI3; 0(ppm)): 1,55-1,95 (m, 4H, H-1/174/11); 2,15 (m, 1H, H-11’); 2,35 (m, 1H, H-2); 2,60 (dd, 1H, H-4'); 2,75 - 2,95 (m, 2H, H-4a/12); 3,15 (dd, 1 Η, H-2'); 3,40 (ddd, 1H, H-12'); 3,70 (d, 1H, H-6, J(6,e., = 6,2 Hz); 3,85 (d, 3H, OCH3); 4,00 (d, 1H, H-6', J((W = 6,2 Hz); 4,15 (ddd, 1H, H-3); 6,90 (s, 1H, H-8).
35-4,4a-dihidro-9-metoxi-10-hidroxi (3H,6H) (5,10b) etanfenantridin-3-ol (115)
Se tratează 1,0 g (2,84 mmoli) soluție de (114) maritidon-tip și 2,0 g clorură de calciu în 50 ml etanol 50%, cu 4,0 g pulbere de zinc proaspăt activată și se încălzește la reflux timp de 2 h. Apoi, excesul de zinc este îndepărtat prin filtrare, spălat cu metanol, iar soluția reziduală este separată prin centrifugare. Reziduul este absorbit în 80 ml acid clorhidric 1 N, alcalinizat cu soluție aooasă amonianală concentrată și extrasă în trei porțiuni cu acetat de etil. Fazele organice combinate sunt spălate cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, uscate (Na2SO4, cărbune activ) filtrate și evaporate; se obțin 450 mg de produs brut, care se purifică prin cromatografie pe coloană (7 g silicagel, agent purtător inițial CHCI3: MeOH - 8:2, apoi CHCI3: MeOH: NH4OH = 49,9: 49,9: 0,2), din care rezultă 270 mg (35% față de randamentul teoretic) de compus 115, sub formă de cristale roșii, cu punct de topire de 56 60’C.
DC: CHCI3: MeOH = 9:1.
1H-RMN (DMSO - d6; δ (ppm)): 1,40 (ddd, 1H, H-4); 1,65 (ddd, 1H, H-1 1); 2,00 (ddd, 1H, H-11'); 2,20 (ddd, 1H, H-4'); 2,65 (dd, 1H, H-4a); 3,10 (ddd, 1H, H-12); 3,30 -3,50 (m, 1H, H-12'); 3,45 (d, 1H, H-6, J(ee.> = 15,1 Hz); 3,75 (s, 3H, OCH3); 4,05 (d, 1H, H-6' J(6>ff) = 15,1 Hz); 4,20 (dd, 1H, H-3); 5,54 (d, 1H, H-2, J(2,3) = 8,9 Hz); 6,40 (d, 1H, H-1, J(1>2) = 8,9 Hz); 6,65 -6,75 (m, 2H, H-7/8); 8,40 (b, 1H D2O, Ph-OH).
13C-RMN (DMSO - d6; δ (ppm)): 32,3 (t, C-11); 41,1 (t, C-4); 42,7 (s, C-10b); 52,3 (t, C-12); 54,6 (t, C-6); 55,8 (q, OCH3); 64,1 (d, C-4a); 67,1 (d, C-3); 109,4 (d, C-7); 115,8 (d, C-2); 124,9 (s, C-6a); 129,9 (s, C-10a); 130,2 (d, C-8); 132,5 (d, C-1); 143,7 (s, C-10); 146,0 (s, C-9).
RO 120136 Β1 [4aS-(4aa,6p,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahidro-3-metoxi-11-metil-1-nitro-6H- 1 benzofuro[3a,3,2-ef][2] benzazepin-6-ol (117):
într-o soluție de 250 mg (0,87 mmoli) galantamină în 10 ml acid acetic glacial, se 3 adiționează prin picurare, la temperatura de 15 - 20°C, un amestec de 0,5 ml acid azotic fumans și 2 ml acid acetic glacial. După o oră de agitare la temperatura camerei, se mai 5 adiționează prin picurare 0,25 ml acid azotic fumans în 1 ml acid acetic glacial și se mai agită în continuare timp de o oră. Apoi, masa de reacție se toarnă în 80 ml apă și se alcalinizează 7 cu soluție de hidroxid de sodiu 40%. Faza apoasă se extrage în trei porțiuni cu câte 30 ml acetat de etil. Fazele organice combinate se spală o dată cu soluție apoasă saturată de 9 clorură de sodiu, se usucă (Na2SO4), se filtrează și se evaporă; se obțin 252 mg (87% din randamentul teoretic) de produs 117, sub formă de cristale galbene, cu punct de topire de 11 48 -50°C.
DC: CHCI3: MeOH = 9 :1.13 1H-RMN (CDCI3; δ (ppm)): 1,67 (ddd, 1H, H-9); 1,95 -2,30 (m, 2H, H-5/9'); 2,20 (ddd,
1H, H-5'); 2,44 (s, 3H, NCH3); 2,91 (ddd, 1H, H-10); 3,18 (ddd, 1H, H-10’); 3,87 (s, 3H,15
OCH3); 4,01 (d, 1H, H-12); 4,16 (dd, 1H, H-6); 4,32 (d, 1H, H-12'); 4,68 (b, 1H, H-4a); 6,04 (dd, 1H, H-8); 6,16 (d,1H, H-7); 7,35 (s, 1H, H-2).17 13C-RMN (CDCI3; δ (ppm)): 29,6 (t, C-5); 33,3 (t, C-9); 43,6 (q, NCH3); 48,5 (s, C-8a);
53,4 (t, C-10); 54,4 (t, C-12); 56,1 (q, OCH3); 61,4 (d, C-6); 89,6 (s, C-4a); 108,9 (d, C-8);19
126,5 (,); 128,3 (d, C-7); 134,8 (,); 143,0 (,); 143,4 (,); 149,8 (,).
[4aS-(4aa,6P,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahidro-1-amino-3-metoxi-11-metil-6H- 21 benzofuro[3a,3,2-efl[2] benzazepin-6-ol (118):
La o soluție de 200 mg (0,60 mmoli) de compus 117 în 10 ml de metanol, se23 adiționează prin picurare, la tempreatura camerei, o soluție de 420 mg (2,4 mmoli) ditionit de sodiu în 10 ml de apă și se agită timp de o oră. Metanolul este apoi îndepărtat, reziduul 25 este absorbit în 50 ml de apă, alcalinizat cu soluție apoasă amoniacală concentrată și extrasă de 5 ori cu câte 30 ml de triclormetan. Fazele organice combinate sunt spălate o 27 dată cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, uscate (Na2SO4), filtrate și evaporate;
se obțin 148 mg (82% din randamentul teoretic) de compus 118, sub formă de cristale 29 galbene, cu punct de topire de 151 -153°C.
DC: CHCI3 : MeOH = 9 : 1.31 1H-RMN (CDCI3; δ (ppm)): 1,59 (ddd, 1H, H-9); 1,90 -2,10 (m, 2H, H-5/9’); 2,43 (s,
3H, NCH3);2,62 (ddd, 1H, H-5’); 2,96 (ddd, 1H, H-10); 3,20 (ddd, 1H, H-10’); 3,70 (d,1H, H-33
12); 3,79 (s, 3H, OCH3); 4,10 (d, 1H, H-12’); 4,52 (b, 1H, H-4a); 5,98 (dd, 1H, H-8); 6,08 (d,
1H, H-7); 6,16 (s,1H, H-2).35
RO 120136 Β1
Noi baze cu punte, substitute.
| Nr. Substanța | J-Nr. | R23 | R23 |
| 120 | Benzii | p-Nitro-fenH- | |
| 121 | Benzii | p-Amino-fenil | |
| 122 | Benzii | p-Clorfenil | |
| 123 | Benzii | p-Hidroxifenil | |
| 124 | Benzii | o-NItrofenll | |
| 125 | Benzii | o-Aminofenil | |
| 126 | Benzii | o-Clorfenil | |
| 127 | Benzii | o-Dimetilaminotenil | |
| 128 | p-Ts | Fenil | |
| 129 | H | Fenil | |
| 130 | p-Ts | p-Metilfenil | |
| 131 | H | p-Metilfenil | |
| 132 | p-Ts | p-Clorfenil | |
| 133 | H | p-Clorfenil | |
| 134 | p-Ts | p-Fluoifenil | |
| 135 | H | p-Fluorfenil | |
| 136 | -CHrCHrOtCi | Fenil | |
| 137 | OWVCi | p-Fluorfenil |
RO 120136 Β1
| 138 | -CHz-CHOH | t-BOC | |
| 139 | -CHz-CHzOH | Benzii | |
| 140 | -CHaON | Benzii | |
| 141 | -O-tCFL-NHa | Benzii | |
| 142 | -CHz-O-tCN | Benzii | |
| 143 | -(ChHrNHa | Benzii | |
| 144 | CHzCOOEt | Benzii | |
| 145 | t-BOC | -CH(fenil)2 |
5-Benzil-2-(4-nitrofenil)-2,5-diazobiciclo[2.2.1] heptan (120) 17
La o soluție de 5,30 g 2-benzil-2,5-diazobiciclo[2.2.1] heptan x 2 HBr în 20 ml DMSO anhidru, se adiționează 3,97 g K2CO3 uscat și fin măcinat, și 2,03 g fluoruă de4-nitrobenzen. 19 Masa de reacție se agită cu ajutorul unui agitator magnetic timp de 3 h la 80°C, se trece pe 100 ml de apă, cristalele precipitate se aspiră, se spală cu eter diizipropilic și se usucă în vid: 21 se obțin 4,10 g de produs (120), sub formă de cristale incolore cu punct de topire de 170 173°C.23
DC: toluen/acetonă (1:1) sau CHCI3.
1H-RMN (CDCI3): 8,10 (2H, d), 7,35 - 7,2 (5H, m), 6,45 (2H, d), 4,40 (1H, m), 3,7525 (2H, s),3,65 (1H, b), 3,45 (2H, dd), 2,95, 2,30 (2H, dd), 2,10, 1,85 (2H, dd).
13C-RMN (CDCI3): 151,14, 139,01, 136,55, 128,26, 126,97, 126,35, 110,42, 60,42,27
58,28, 58,191, 53,17, 35,78.
5-Benzil-2-(4-aminofenil)-2,5-diazobiciclo[2.2.1] heptan (121)29
Un amestec din 4,1 g de compus (120), 5 g NH4CI și 7g pulbere de fier în 360 ml de etenol și 20 ml apă, se încălzesc sub agitare, timp de 4 h, la temperatura de reflux. 31 Amestecul de reacție se filtrează pe celită și cărbune activ, se evaporă, se absoarbe în 100 ml de apă, se aduce la pH=10 cu K2CO3 și se extrage cu eter (4 x 50 ml). Fazele organice 33 combinate se usucă cu Na2SO4, se evaporă și se distilează într-un tub cu bulb (Kp: 5 mbar;
160 -170°C): se obțin 3,0 g, (81% din randamentul teoretic) de compus (121), sub formă de 35 ulei incolor.
DC: CHCI3 / metanol (9:1). 37
Ή-RMN (CDCI3): 7,35 - 7,15 (5H, m), 6,65 (2H, d), 6,45 (2H, d), 4,15 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,50 (H,m), 3,40,3,30 (2H,dd), 3,20 (2H,b), 2,90,2,70 (2H, dd), 2,05 -1,85 (2H, dd). 39 5-Benzil-2-(4-clorfenil)-2,5-diazobiciclo[2.2.1] heptan (122)
Se dizolvă în 20 ml acid clorhidric concentrat, 1,5 g comps (121) și se adiționează 41 prin picurare la 0-5°C într-o soluție de 0,38 g Na2NO3 în 3 ml apă, astfel încât temperatura să se mențină sub 5°C. Soluția se adiționează prin picurare într-o soluție formată din 1,61 g 43 CuSO3 x 5 H2O, 0,41 g NaCI, 0,39 g NaHSO3 și 0,23 g NaOH și CuCI în 10 ml HCI și se încălzește timp de 4 h la 50°C. Apoi se toarnă în 100 ml de apă, se alcalinizează cu K2CO3 45 și se extrage cu eter (5 x 100 ml). La concentrare prin evaporare și distilare (Kp: 5 mbar; 135°C) se obțin 0,6 g (37% din randamentul teoretic) de compus (122), sub forma unui ulei 47 incolor.
RO 120136 Β1
DC: CHCI3 / metanol (9:1).
1H-RMN (CDCI3): 7,40 - 7,15 (7H,m), 6,90 - 6,50 (2H, m), 4,25 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,60 - 3,45 (H, m), 3,45 - 3,30 (2H, m), 2,95, 2,70 (2H,dd), 2,10-1,80 (2H, m).
5-Benzil-2-(4-hidroxifenil)-2,5-diazobicido[2.2.1] heptan (123)
La o soluție de 1,17 g compus (122) în 17 ml de acid clorhidric concentrat se adiționează lent, prin picurare, o soluție de 0,35 g NaNO2 în 5 ml de apă, astfel încât temperatura să se mențină sub 5°C. Soluția se agitată, timp de 2 h, la 60°C, se neutralizată cu NaHSO3 și se extrage cu eter (4 x 50 ml). Fazele organice combinate se usucă cu Na2SO4, se evaporă și se distilează într-un tub cu bulb (Kp = 0,05 mbar; 140’C): s-au obținut 0,1 g de (123) sub forma unui ulei incolor.
DC: CHCIg / metanol (9 :1).
1H-RMN (CDCI3): 7,50 - 7,00 (8H, m), 6,85 - 6,40 (2H, m), 4,25 (1H, m), 3,80 - 3,30 (5H, m) 3,05 -2,65 (2H, m), 2,05,1,90 (2H,dd).
5-Benzil-2-(4-nitrofenil)-2,5-diazobiciclo[2.2.1] heptan (124)
La o soluție de 22,3 g 2-benzil-2,5-diazobiciclo[2.2.1 ] heptan x2 HBrîn 110 ml DMSO anhidru se adiționează 17,6 g K2CO3 fin măcinat și uscat și 9,0 g fluorură de 2-nitrobenzen. Amestecul se agită magnetic timp de 3 h, la 80’C, se toarnă peste 300 ml de apă, cristalele precipitate se aspiră, se spală cu diizopropileter și se usucă în vid: se obțin 19,1 g de (124), sub formă de cristale incolore (96,9% față de randementul teoretic) cu punct de topire 107 108 °C.
DC: toluen/acetonă (1:1) sau CHCI3.
1H-RMN (CDCI3): 7,75 (H, d), 7,35 (H, d), 7,30 - 7,15 (5H, m), 6,85 - 6,70 (2H, m), 4,30 (H, m), 3,65 (2H, s), 3,55 (2H, m), 2,90 (2H, dd), 2,85 (H, m), 2,00 (2H, dd).
5-Benzil-2-(2-aminofenil)-2,5-diazobiciclo[2.2.1] heptan (125)
Un amestec de 5,0 g de (124) în etanol și 20 ml de apă cu 4 g NH4CI și 6,7 g pulbere de fier a fost încălzit, timp de 4 h, sub agitare magnetică, la temperatura de reflux. Masa de reacție este apoi filtrată pe celită și cărbune activ, evaporată, absorbită în 100 ml apă, adusă la pH 10 cu K2CO3, și extrasă cu eter (4 x 50 ml). Fazele organice combinate au fost uscate cu Na2SO4, evaporate și distilate (Kp: 5 mbar; 160 - 170”C): s-au obținut 2,20 g (48,8% din randamentul teoretic) de (125) sub formă de ulei incolor.
DC: CHCI3/metanol (9 : 1).
1H-RMN (CDCIj): 7,45 - 7,20 (5H, m), 7,05 - 6,65 (4H, m), 3,95 - 3,65 (5H, m), 3,60 -3,40 (2H, m), 3,20 - 3,00 (H, m), 2,95 - 2,75 (2H, m), 2,00 - 1,85 (2H, m).
5-Benzil-2-(2-clorfenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptan (126)
Procedeu analog cu a compusului (122).
Randament după distilare în tub cu bulb (Kp,: 5 mbar, 135°C): 0,60 g (37,5% din randamentul teoretic), de compus (126) sub formă de ulei incolor.
DC CHCI3/metanol (9 : 1).
1H-RMN (CDCI3): 7,50 - 7,20 (6H, m), 6,85 - 6,55 (3H, m), 4,25 (H, m), 3,85 - 3,70 (2H, s), 3,65 - 3,50 (H, b), 3,45 - 3,30 (2H, m), 3,00, 2,75 (2H, dd), 2,15-1,80 (2H, m).
5-Benzil-2-(2-dimetilaminofenil)-2,5-diazobiciclo[2.2.1] heptan (127) 5-Benzil-2-(2-metilaininofenil)-2,5-diazobiciclo[2.2.1] heptan (127a)
Un amestec din 0,95 g de compus (125), cu 0,5 g PO(OMe)3 se încălzește la 160 180°C, timp de 3 h, se răcește, se hidrolizează cu 5 ml NaOH 30%, apoi se adiționează 10 ml de apă și se extrage cu eter (3 x 10 ml). După concentrare prin evaporare și cromatografie pe coloană (CHCI3/ metanol 3%) rezultă 0,15 g de (127-a) sub formă de ulei incolor (15,6% din randamentul teoretic) și 0,09 g de (107) (8,5% din randamentul teoretic).
1H-RMN (CDCI3) (127-b): 7,45-7,20 (5H, m), 7,10-6,95 (2H, t), 6,80-6,00 (2H, dd), 3,90 -3,65 (4H, m), 3,65 - 3,40 (2H, dd), 3,50 - 2,60 (6H, m), 2,0 -1,80 (2H, m).
RO 120136 Β1 1H-RMN (CDCI3) (127): 7,40 - 7,20 (5H, m), 6,70 - 6,55 (3H, m), 6,40 (H, m), 3,751 (2H, s), 3,80 -3,65 (H, m), 3,60 - 3,55 (2H, dd), 3,45 - 3,20 (3H, m), 2,90 - 2,75 (6H, s, s),
2,30 -2,15 (2H,dd).3
Obținerea 2,5- diazobiciclo[2.2.1] heptan-ului fenil substituit:
| Nr. | Randament | Punct detopire/Kp | DC | Metoda |
| 128 | 62,5% | 139 - 143°C | Eter de petrol/EtOAc (7:3) | A |
| 129 | 71% | 0,05mbar/120-130°C | DC;CHCl9/Metanol(9;1) | B |
| 130 | 46% | 149-151 °C | DC: Eter de petrol/EtOAc (7:3) | A |
| 131 | 65% | 0,05mbar/130-140cC | DC:CHCl3/Metanoi(9:1) | B |
| 132 | 69% | 214-217°C | DC: Eter de petrol/EtOAc (7:3) | A |
| 133 | 56% | 0,05mbar/120-130°C | DC:CHCIa/Metanoi(9:1) | B |
| 134 | 55% | P.t. 180-184’C | DC: Eter de petrol/EtOAc (7:3) | A |
| 135 | 74% | 0,05mbar/120-130°C | DC:CHCl3/Metanol(9:1) | ““ B |
Metoda (A) de ciclizare a tritosil-4-hidroxiprolinolului:21
Se încălzesc într-o autoclavă de oțel, timp de 3 h la 160 - 170°C, 20 g (35 mmoli) tritosil-4-hidroxiprolinol în 75 ml toluen, 9,8 g (100 mmoli) trietilamină și 35 mmoli (teoretic) 23 de anilină substituită (proaspăt distilată sau necristalizată). După răcire, se deschide autoclavă, se clătește cu 100 ml de toluen, se agită o dată cu o soluție de NaC1100 m și o 25 dată cu o soluție de NaHCO3 100, faza organică este uscată cu Na2SO4, și evaporată. Produsul este înmuiat cu cu izopropil, filtrat și uscat. 27
Metoda (B) pentru scindarea grupării protectoare p-Ts
O soluție de 2,5 g aduct în 40 ml de acid acetic glacial și 20 ml acid sulfuric 29 concentrat se agită timp de 2 h, la 80“C. Apoi, masa de reacție se toarnă în 200 ml de apă cu gheață, se extrage cu EtOAc (de două ori cu câte 100 ml) (EtOAc se deversează), faza 31 apoasă este tratată cu NaOH 30% pînă la pH 12 și se extrage cu EtOAc (6 x 50 ml). Faza în acetat de etil este evaporată și distilată într-o coloană de distilare cu bule; rezultă un 33 produs uleios incolor.
Spectre RMN:35
5-Fenil-2-p-tosil-2,5- diazabiciclo[2.2.1] heptan (128) 1H-RMN (CDCI3): 7,68 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,18 (2H, m), 6,72 (H,t), 6,4 (2H, dd),37
4,51 (H, b), 4,32 (H, b), 3,52 (2H, dd), 3,24 (2H,dd), 2,42 (3H, s), 1,86 (H, d), 1,40 (H, d).
13C-RMN (CDCI3): 146,18,143,49, 135,27, 129,66, 129,10,127,18, 116,84,112,39,39
59,98, 56,91, 56,52, 52,25, 36,50, 21,37.
2-Fenil-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptan (129)41 1H-RMN (CDCI3): 7,23 (2H, m), 6,71 (3H, m), 4,30 (H, b), 3,78 (H, b), 3,66 (H, dd),
3,18 - 2,89 (3H, m), 2,06-1,78 (3H,m).43 13C-RMN (CDCI3): 146,92,129,09,116,08,112,41,59,78,56,62,56,22,49,65,37,18
5-(4-Metilfenil)-2-p-tosil-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptan (130)45 1H-RMN (CDCI3): 7,68 (2H, d), 7,27 (2H, d), 7,00 (2H,d), 6,36 (2H, d), 4,49 (H, s),
4,25 (H, s), 3,53 (H, d), 3,46 (H, dd), 3,26 (H, dd), 3,17 (H, d), 2,41 (3H, s), 2,24 (3H, s), 1,8347 (H,d), 1,38 (H,d).
RO 120136 Β1 13C-RMN (CDCIg): 144,09, 143,44, 135,35, 129,63, 127,30, 125,96, 112,55, 60,02, 57,06, 56,73, 51,99, 36,46, 21,36, 20,16.
2-(4-Metilfenil)-2,5-diazabicido[2.2.1] heptan (131) 1H-RMN (CDCIg): 7,05 (2H, d), 6,48 (2H, d), 4,25 (H, s), 3,77 (H, s), 3,68 (H, dd), 3,16 (H, dd), 3,02 (H, dd), 2,92 (H,dd), 2,24 (3H, s), 1,95 (H, d), 1,82 (H, b), 1,80 (H, d).
5-(4-Clorfenil)-2-p-tosil-2,5-diazabicido[2.2.1] heptan (132) 1H-RMN (CDCIg): 7,52 (2H, d), 7,13 (2H, d), 6,96 (2H, d), 6,22 (2H, d), 4,38 (H, s), 4,12 (H, s), 3,40 -3,29 (2H, m), 3,12 (H, dd), 3,03 (H, dd), 2.30 (3H, s), 1,73 (H, d), 1,28 (H, d).
13C-RMN (CDCIg/DMSO): 144,70, 143,30, 134,58, 129,44, 128,40, 126,77, 120,58, 113,34, 59,60, 56,73, 56,44, 51,81,36,09, 21,00.
2-(4-Clorfenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptan (133) 1H-RMN (CDCIg): 7,14 (2H, d), 6.45 (2H, d), 4,23 (H, s), 3,76 (H, s), 3,62 (H, d), 3,08 (H, d), 3,00 (H, d), 2,89 (H, d), 1,92 (H, d), 1,81 (H, d), 1,56 (H, b).
13C-RMN(CDCI3): 145,53, 128,78, 120,56, 113,44, 59,77, 56,83, 49,50, 37,26.
5-(4-Fluorfenil)-2-p-tosil-2,5- diazabiciclo[2.2.1] heptan (134) 1H-RMN (CDCIg): 7,68 (2H, d), 7,27 (2H, d), 6,82 - 6,95 (2H, m), 6,40 - 6,29 (2H, m), 4,49 (H, s), 4,23 (H, s), 3,52 (H, d), 3,46 (H, dd), 3,25 (H, dd), 3,13 (H, d), 2,41 (3H, s), 1,86(H,d), 1,41 (H,d).
13C-RMN (CDCIg): 157,63,152,96, 143,56, 142,80,142,77,135,21,129,65,127,17, 115,73, 115,29, 113,20, 113,05, 59,97, 57,35, 56,93, 51,79, 36,60, 21,34.
5-(4-Fluorfenil)-2,5-diazabidicilo[2.2.1] heptan (135) 1H-RMN (CDCIg): 7,05 - 6,83 (2H, m), 6,52 - 6,28 (2H, m), 4,20 (H, s), 3,76 (H, s), 3,64 (H, dd), 3,10 (H, d), 3,00 (H, dd), 2,88 (H, d), 1,96 (H, d), 1,81 (H, d), 1,76 (H, b).
13C-RMN (CDCIg): 157,27, 152,63, 143,61, 115,67, 115,32, 113,13, 112,98, 60,21, 57,04, 56,27,49,21, 37,29.
5(3-Clorpropil)-2-fenil-2,5-diazbiciclo[2.2.1] heptan (136):
Un amestec format din (129), 1,0 g, (5,7 mmoli), 0,23 g (5,7 mmoli) amidură de sodiu și 20 ml toluen se refluxează, timp de 1 h. Apoi, se adiționează prin picurare, timp de 20 min, o soluție de 0,93 g, (5,7 mmoli), 1 -brom-3-clorpropan în 10 ml de toluen și se refluxează timp de 2 h. După răcire, amestecul de reacție se extrage cu HCI 2 N (2 x 50 ml), iar faza apoasă se alcalinizează cu hidroxid de sodiu 30% și se extrage cu toluen (3 x40 ml). Prin evaporare în coloană cu bule (punct de fierbere 120 -130 °C la 0,05 mbar) rezultă 0,97 g, (70,4% față de randamentul teoretic) de compus (136), sub forma unui ulei incolor. TLC: cloroform: MeOH-9 : 1.
1H-RMN (CDCIg): 7,19 (2H, m), 6,69 (3H, m), 4,27 (H, b), 3,68 (H, b), 3,60 (H, dd), 3,18 - 2,89 (5H, m), 2,36 -1,36 (7H, m).
5(2-Cloretil)-2-(fluorfenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptan (137):
Un amestec format din (135), 1,0 g (5,2 mmoli), 0,21 g (5,3 mmoli), amidură de sodiu și 20 ml toluen se refluxează, timp de 1 h. Apoi, se adiționează, prin picurare, timp de 20 min, o soluție de 0,77 g 5,2 (mmoli), 1 -brom-3-cloretan și 10 ml toluen, și se refluxează timp de 2 h. După răcire, amestecul de reacție este extras cu HCI 2 N (2 x 50 ml) și faza apoasă se alcalinizează cu hidroxid de sodiu 30% și se extrage cu toluen (3 x 40 ml). Prin evaporare și prin evaporare în coloană (punct de fierbere 100-120°C la 0,05 mbar), rezultă 0,76 g (56,7 5 din randamentul teoretic) de (137), sub forma unui ulei incolor. TLC: cloroform: MeOH = 9 : 1.
1H-RMN (CDCIg): 7,05 - 6,83 (2H, m), 6,52 - 6,28 (2H, m), 4,20 (H, s), 3,76 (H, s), 3,64 (H, dd), 3,10 (H, d), 3,00 (H, dd), 2,88 (H, d), 2,66 - 2,28 (2H, m), 2,20 - 1,90 (2H, m), 1,96 (H,d), 1,81 (H,d),1,76(H,b).
RO 120136 Β1
2-t-Boc-5-(2-hidroxietil)-2,5-diazabicido[2.2.1] heptan (138): 1 în 2,5 g soluție de 2-t-Boc-2,5-diazobiciclo[2.2.1] heptan în 50 ml metanol, se introduc sub agitare, timp de 1,5 h, la 20 °C, etilenoxid gazos, temperatura crescând la 35 ’C. Soluția 3 este evaporată, iar produsul uleios brut se distilează într-o coloană cu bule (punct de fierbere 90- 100 ’C la 0,05 mbari); rezultă 1,60 g de (138) sub forma unui ulei incolor (52,2% din 5 randamentul teoretic).
1H-RMN (CDCI3): 4,31 (H, d), 3,54 (2H, t), 3,40 (H, d), 3,18 (H, dd), 2,92 (H, dd), 2,737 (2H, m), 2,56 (H, d), 1,84 (H, d), 1,72 (H, d), 1,54 (9H, s).
13C-RMN (CDCIg): 157,80, 79,21, 61,76, 61,24, 59,82, 59,68, 56,40, 56,09, 55,73,9
55,43, 49,95, 49,21, 36,01, 35,36, 28,27.
2-Benzil-5-(2-hidroxietil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1] heptan (139):11
Procedeu: vezi 138
Randament: 83,3% din randamentul teoretic al 139, sub forma unui compus uleios 13 incolor, cu punct de topire de 120’- 130’C la 0,005 mbar.
1H-RMN (CDCIg): 7,30 (5H, m), 3,67 - 3,74 (2H, d), 3,55 (2H, m), 3,30 (2H, b), 3,2015 (H, b), 2,87 (H, dd), 2,75 (H, dd), 2,71 (H, t), 2,67 (2H, m), 1,78 (H, m), 1,68 (H, m).
13C-RMN (CDCI3): 139,63,128,29,128,09,126,65,62,49,61,16,59,08,58,19,56,45,17
56,26, 56,19, 33,64.
2-Benzil-5-cianmetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptan (140)19 într-o soluție de 3 g 2-benzil-2,5-diazobiciclo[2.2.1]heptan în 40 ml de toluen anhidru, s-au adiționat 1,3 ml cloracetonitril și carbonat de potasiu fin măcinat, iar amestecul este 21 refluxat timp de 10 h sub agitare intensă. Soluția se răcește, se filtrează și se evaporă. Prin distilare în coloană cu bule (punct de fierbere 110 - 120’C la 0,01 mbari) rezultă 3,5 g de 140 23 sub forma unui ulei incolor (97% din randamentul teoretic).
1H-RMN (CDCIg): 7,41 - 7,18 (5H, m), 3,65, 3,75 (2H, d), 3,53, 3,46 (2H, d), 3,45 (H,25
b), 3,37 (H, b), 3,04 (H, d), 2,73 (H, d), 2,71 (H, dd), 2,68 (H, d), 1,82 (H, d), 1,77 (H, d).
13C-RMN (CDCI3): 139,41, 128,08, 127,92, 126,51, 117,03, 62,47, 61,39, 57,97,27
57,09, 55,97, 41,23, 33,00.
2-Benzil-5-(2-aminoetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptan (141)29
O soluție din 5,47 g (25,3 mmoli) de 140 și 50 ml NH3 au fost hidrogenate cu 2 g de nichel Raney, într-o autoclavă de oțel, la 100 bari H2, la 100 ’C, timp de 2 h. Catalizatorul a31 fost îndepărtat prin filtrare la vid, și soluția a fost evaporată și distilată (punct de fierbere 135145°C, 0,01 mbari): au rezultat 5,02 g de compus 141, sub forma unui ulei incolor (87% din 33 randamentul teoretic).
1H-RMN (CDCI3): 7,18 (5H, m), 3,70 (2H, d), 3,23 (2H, b), 2,69 - 2,42 (8H, m), 1,7135 (H, ddd), 1,65 (H, ddd), 1,70 (2H, b).
13C-RMN (CDCI3): 139,62,127,92,127,65,126,19,62,15,57,92,57,30,56,19,55,91,37
40,80, 33,32.
2-Benzil-5-cianetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptan (142)39 într-o soluție de 3 g 2-benzil-2,5-diazobiciclo[2.2.1 ] heptan în 40 ml de toluen anhidru s-au adiționat 2,5 g acrilonitril proaspăt distilat, și s-au refluxat sub agitare intensă. Soluția 41 a fost răcită, filtrată și evaporată. Prin distilare (punct de fierbere 120 -130°C la 0,01 mbari) au rezultat 3,43 g de 142, sub forma unui ulei incolor (88% din randamentul teoretic). 43 ’H-RMN (CDCI3): 7,39 - 7,17 (5H, m), 3,70 (2H, d), 3,30 (H, b), 3,26 (H, b), 2,88 2,59 (4H, m), 2,74 (H, d), 2,63 (H, dd), 2,42 (2H, t), 1,75 (H, dd), 1,64 (h, dd). 45 13C-RMN (CDCI3): 139,50,128,17,127,99,126,57,118,64,62,40,61,15,58,68,56,59, 55,91,49,77,33,66,18,21. 47
RO 120136 Β1
2-Benzil-5-(2-aminopropil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptan (143) Analog: Similar cu 141
Randament: 83,7% din teoretic, ulei incolor, punct de fierbere 120 - 130’C la 0,01 mbari.
1H-RMN (CDCI3): 7,18 (5H, m), 3,70 (2H, d), 3,31 (H, b), 3,16 (H, b), 2,91 - 2,48 (8H, m), 22,2 (2H, b), 1,71 (2H, m), 162 (H, d), 1,49 (H, d).
13C-RMN (CDCI3): 139,46,127,76,127,54,126,03,61,55,60,90,57,76,56,08,55,32, 51,58, 39,99, 33,05, 31,97.
Etil 2-(5-benzil-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptan)-acetat (144) într-o soluție de 3g 2-benzil-2,5-diazobiciclo[2.2.1] heptan în 40 ml de toluen anhidru s-au adăugat (2,5 g) bromacetat de etil și 3 g de carbonat de potasiu uscat și fin măcinat, amestecul se refluxează timp de 8 h sub agitare intensă. Soluția se răcește, se filtrează și se concentrează. Prin distilare (punct de fierbere 125 -130°C la 0,01 mbari) au rezultat 1,79 g de 144 sub forma unui ulei incolor (40% din randamentul teoretic).
13C-RMN (CDCI3): 170,96, 139,44, 128,14, 128,03, 126,62, 62,31, 61,64, 60,36, 58,06, 56,90, 55,47, 55,33, 33,74, 14,03.
2-tBoc-5-difenilmetil-2,5-diazabicido[2.2.1] heptan (145) într-o soluție de 2-tBoc-2,5-diazobiciclo[2.2.1] heptan (1,5 g) în THF anhidru, se adiționează 0,8 g trietilamină și 1,55 g de clorură de dimetilfenil, care se refluxează sub agitare timp de 4 h. Tetrahidrofuranul se îndepărtează apoi prin evaporare, se preia cu 50 ml de soluție saturată de carbonat acid de sodiu, și se extrage de trei ori cu câte 30 ml de eter. Prin evaporare rezultă 2,2 g de 145 sub formă de cristale gălbui (78% din randamentul teoretic).
1H-RMN (CDCI3): 7,48 - 7,11 (10H, m), 4,81 (H, b), 4,31 (H, d), 3,40 (H, d), 3,18 (H, dd), 2,92 (H, dd), 2,56 (H, d), 1,84 (H, d), 1,72 (H, d), 1,54 (9H, s).
Claims (13)
- Revendicări1. Derivați de benzazepină, cu formula generală (I):caracterizați prin aceea că R5, R2 sunt fie identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, F, CI, Br, I, CN, NC, OH, SH, NO2, SO3H, NH2, CF3 sau o grupă aralchilțC^Cg), alchilțC^Cg) sau aralchiloxițC^Ce) alchiloxi(C1-C6) sau o grupă amino, care este substituită cu unul sau doi radicali aralchilfC^Cg), alchilțC,C6), aralchilțC^Cgjcarbonil, alchilțC^CgJcarbonil, aralchiloxi(C1-C6) carbonil, alchiloxi(C,-C6) carbonil identici sau diferiți sau o grupă COOH, COO-aralchilțC^Cg), COO-alchil(CrC6), CONH, CON-aralchil (Cr C6),CON-alchil (Ο,-Cg) sau-(CH2)n-CI, -(CH2)n-Br, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-NC, în care n este 1 la 3 sauRO 120136 Β1R1 și R2 împreună reprezintă -CH=CH-CH=CH- sau -O-(CH2)n-O-, în care n este 1 laR3 are aceeași semnificație cu R, sauR2 și R3 pot forma împreună: -O-(CH2)n-O-, în care n=1 la 3 în care R4 și R5 fie sunt ambii hidrogen, sau în mod alternativ, unul dintre substituenții R4 șiR5 este hidrogen sau o grupă aralchil(C,-Ce), alchil(C,-C6), aralchenil (C2-C7), alchenil (C2-C7), aralchinil(C2-C7) sau alchinil(C2-C7) și celălalt substituent R4 sau Rs este S-R8, în care R8 este hidrogen sau o grupă aralchil (C^C^) sau alchil (ΟΓΟ10) sauSO-R8, SO2R8 sauOH, O-grupă protectoare sauO-CS-N-R8 (tiouretan) sauO-CO-N-Rg, în care R9 are următoarea semnificație:sau ester O-CO-R8, în care R8 este așa cum a fost definit mai sus, sauR4 și R5 sunt împreună =O, hidrazonă (=N-NH-R10, =N-N(R10, R14), oximă (=N-O-R11), în care R10 este hidrogen, o grupă aralchilțC^Cg) alchilțC^Cg), aralchilțC^Cg) carbonil, alchil (C^CgJcarbonil, aralchilțC^Cg) carbonil sau alchil(Ci-Cg) oxicarbonil cât și o grupă de acid sulfonic și Rn este hidrogen, o grupă aralchilțC^Cg), alchilțCpCg), aralchil(C1-C6)carbonil sau alchilțC^Cgjcarbonil, cât și o grupă de acid sulfonic,R4 și R5 sunt împreună substituenți de tipulΥυ Y2= O, S, NH sau N-R10 în care valențele suplimentare sunt în fiecare caz -HG,, G2 sunt identici sau diferiți și sunt în fiecare caz -C(R13, R14)-, în care R13, R14 pot fi hidrogen, o grupă OH, aralchilțC^Cg), alchilfC^Cg), arii, aralcoxițC^Cg), alcoxițC^Cg), sau ariloxiiC-i-Cg), sau sunt împreună o grupă alchil(C1-C6), o grupă spiro în care spiro este un inel C3 la C7 sau G, și G2 reprezintă împreună în care m este 1 la 7 'G3 reprezintă -CH2- sau =COR6 reprezintă hidrogen, o grupă -(G4)p-(G5)q-Gs în care p, q este 0 sau 1, în care G4 este -(CH2)r-, sau -C(R15,R1B)-(CH2)r, în care reste 1 la 6 și R15, R18 sunt hidrogen, o grupă aralchilțC^Cg), alchilțC^Cg), cicloalchil(C3-C8), sau grupe arii,-O- sau -NR15 sauRO 120136 Β1 care este un inel aromatic orto, meta sau para disubstituit sauΛ în care G7 este NR1S, O sau S, în care G5 poate fi identic sau diferit de G4 și dacă p este 1 poate fi în plus -S-, în care G6 este în careR17, R18, R19 și R20 fiecare sau ambii, identici sau diferiți, pot fi hidrogen, grupe aralchilîC^Ce), alchilțC^Cg), cicloalchil(C3-C8) sau arii sau în care R17 și R18 și respectiv R19 și R20 se pot uni pentru a forma o grupă cicloalchil(C3-C8) și în care G8 este O, S, NH, NR21, -(CH2)n-, în care R21 este CHO, COOR17 un rest heteroaril sau o grupă metil care este substituită cu 1 la 3 grupe fenil sau în care Ge este sau -CHO, COOR17, -CONR17 o grupă aralchil^-Cg), alchilțC^Cg), aralchenil(C2-C7), alchenil(C2-C7) aralchinil(C2-C7), alchinil(C2-C7), cicloalchil(C3-C8) sau arii, sau reprezintă -O-R17, -NR17R18, ftalimido, -CN sau NC.RO 120136 Β1 în care R7 este identic cu R6 sau reprezintă -O( '(N-oxid) sau o pereche de electroni liberi, sau 1 în care R6 și R7 formează împreună un inel cu 3 la 8 atomi de carbon, și în care [X] există numai dacă, R5 și R6 sunt prezenți în același timp și astfel atomul de azot poartă o sarcină 3 pozitivă, și reprezintă un ion al unui acid organic sau anorganic utilizabil faramceutic, și în care Z este N respectiv N* dacă R6 și R7 sunt prezenți concomitent și R7 nu este O'. 5
- 2. Derivați de benzazepină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că cel puțin una dintre grupele aralchil(C1-C6), alchil(C1-C6), aralchiloxițC^Cg), aralchiKC^C^car- 7 bonil, alchiKC^CeJcarbonil, aralchilțC^-CJoxicarbonil, alchil(C1-C6)oxicarbonil, aralchenil (C2C7), alchenil (C2-C7), arachinil (C2-C7), sau alchinil (C2-C7), este ramificată. 9
- 3. Derivați de benzazepină, conform revendicărilor 1 sau 2, caracterizați prin aceea că cel puțin una dintre grupele aralchil^-Cg), alchilțC^Cg), aralchiloxițCpCgLalchiloxiiC,- 11 Cgj.aralchiKCț-Cgjcarbonil.alchilîC^CgJcarbonil.aralchiKC^CJoxicarbonil.alchilțC^CgJoxicarbonil, alchil (C1-C6)oxicarbonil, aralchenil(C2-C7), alchenil(C2-C7),arachinil(C2-C7), sau al- 13 chinil (C2-C7), este substituită.
- 4. Derivați de benzazepină, conform uneia dintre revendicările 1 la 3, caracterizați 15 prin aceea că substituentii R,, R3 sunt -OH sau -OCH3.
- 5. Derivați de benzazepină, conform uneia dintre revendicările 1 la 4, caracterizați 17 prin aceea că grupa protectoare este tetrametilsilan sau tetra-butil dimetil silan.
- 6. Derivați de benzazepină, conform uneia dintre revendicările 1 la 5, caracterizați 19 prin aceea că R4 și/sau R5 este un ester având ca substituent un aminoacid ca:
NH--I-BOC q 25 CH* 27 —o γ NN—»-BOC 29 O 1 31 33 Ml·--t-BOC - 7. Derivați de benzazepină, conform uneia dintre revendicările 1 la 6, caracterizați 35 prin aceea că R10 și/sau R,, reprezintă o grupă tosil sau mesil.
- 8. Derivați de benzazepină conform uneia dintre revendicările 1 la 7 caracterizați 37 prin aceea că R21 este un rest heteroaril care este substituit în mod identic sau diferit cu una sau mai multe dintre grupele F, CI, Br, I, NO2, NH2, OH, alchil^-Cg), alchiloxițC^CJ.CN, 39 NC, sau CF3, CHO, COOH, COO-alchil(C1-Ce), SO3H, SH, S-alchil^-Cg).
- 9. Derivați de benzazepină, conform revendicării 8, caracterizați prin aceea că restul 41 heteroaril este o grupă 2-piridil, 4-piridil, 2-pirimidil.
- 10. Derivați de benzazepină, conform uneia dintre revendicările 1 la 9, caracterizați 43 prin aceea că R21 este o grupă metil substituită cu 1 la 3 grupe fenil, grupa fenil poate fi substituită identic sau diferit cu 1 la 3 grupe dintre F, CI, Br, I, NO2, NH2, alchil(C1- 45 CgXalchiloxiț^-Cg), CN, NC sau CF3.RO 120136 Β11
- 11. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că aceasta conține, ca ingredient activ, unul, doi sau mai mulți dintre derivații de benzazepină, conform 3 revendicărilor 1 la 10.
- 12. Utilizarea unuia, a doi sau mai mulți dintre compușii conform revendicărilor 1 la10,5 a enantiomerilor și/sau a sărurilor de adiție de acid acceptabile farmaceutic, ale acestora pentru fabricarea unui medicament pentru tratamentul bolii Alzheirmer și a stărilor de7 demență, înrudite.
- 13. Utilizarea unuia, a doi sau mai mulți dintre compușii conform revendicărilor 1 la 10,9 a enantiomerilor și/sau a sărurilor de adiție de acid, acceptabile farmaceutic, aleacestora pentru fabricarea unui medicament pentru tratamentul trisomiei 21 sau a sindromurilor de 11 trisomie înrudite.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0071696A AT403803B (de) | 1996-04-19 | 1996-04-19 | Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln |
| PCT/AT1997/000074 WO1997040049A1 (de) | 1996-04-19 | 1997-04-21 | Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO120136B1 true RO120136B1 (ro) | 2005-09-30 |
Family
ID=3497932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO98-01487A RO120136B1 (ro) | 1996-04-19 | 1997-04-21 | Derivaţi de benzazepină, compoziţie farmaceutică şi utilizarea acestora pentru tratamentul bolii alzheimer şi a trisomiei |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6638925B2 (ro) |
| EP (2) | EP1757608A1 (ro) |
| AT (1) | AT403803B (ro) |
| AU (1) | AU2498597A (ro) |
| BG (1) | BG64560B1 (ro) |
| CZ (1) | CZ300211B6 (ro) |
| IS (1) | IS4839A (ro) |
| NO (1) | NO324211B1 (ro) |
| PL (2) | PL190032B1 (ro) |
| RO (1) | RO120136B1 (ro) |
| TW (1) | TWI224595B (ro) |
| WO (1) | WO1997040049A1 (ro) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT403803B (de) * | 1996-04-19 | 1998-05-25 | Sanochemia Ltd | Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln |
| US7214686B2 (en) * | 1997-06-30 | 2007-05-08 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release |
| AU1430099A (en) * | 1998-12-01 | 2000-06-19 | Sanochemia Pharmazeutika Aktiengesellschaft | Use of galanthamine and galanthamine derivatives in the case of acute functionalbrain damage |
| JP2002543201A (ja) | 1999-05-04 | 2002-12-17 | ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ | ヘテロアリールジアザビシクロアルカン類、その製造方法及びその使用方法 |
| KR100768245B1 (ko) * | 2000-03-31 | 2007-10-17 | 자노케미아 파마조이티카 악티엔게젤샤프트 | 신규한 갈란타민 유도체 및 유사체 |
| HUP0202233A3 (en) * | 2000-03-31 | 2004-12-28 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Derivatives and analogues of galanthamin, their use, pharmaceutical compositions containing them and process for the preparation of them |
| US6440970B1 (en) * | 2000-05-25 | 2002-08-27 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for use |
| US6852721B2 (en) * | 2000-05-25 | 2005-02-08 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for use |
| NZ522793A (en) * | 2000-07-04 | 2005-02-25 | Neurosearch As | Aryl and heteroaryl diazabicycloalkanes, their preparation and use |
| EP1326867A2 (en) * | 2000-10-19 | 2003-07-16 | Pfizer Products Inc. | Bridged piperazine derivatives |
| JPWO2002045715A1 (ja) * | 2000-12-07 | 2004-04-08 | 藤沢薬品工業株式会社 | 抗痴呆効果増強剤 |
| US6953801B2 (en) * | 2001-05-22 | 2005-10-11 | Neurogen Corporation | Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues |
| DE10129265A1 (de) * | 2001-06-18 | 2003-01-02 | Hf Arzneimittelforsch Gmbh | Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Sucht- oder Rauschmitteltherapie |
| JP4721386B2 (ja) * | 2001-07-10 | 2011-07-13 | 第一三共株式会社 | 新規ガランタミン類縁体 |
| DE10134038A1 (de) * | 2001-07-12 | 2003-02-06 | Hf Arzneimittelforsch Gmbh | Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Therapie der Nikotinabhängigkeit |
| MXPA05000370A (es) * | 2002-07-05 | 2005-04-19 | Targacept Inc | Compuestos n-aril diazaespiraciclicos y metodos de preparacion y usos de los mismos. |
| AU2003254016A1 (en) | 2002-07-19 | 2004-02-09 | Catholic Healthcare West | Methods and compositions relating to chimeric nicotinic receptor subunits |
| US7098331B2 (en) * | 2003-03-05 | 2006-08-29 | Targacept, Inc. | Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof |
| WO2005027968A1 (ja) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Eisai Co., Ltd. | ダウン症候群治療剤 |
| AT414125B (de) * | 2003-09-29 | 2006-09-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Neue derivate des 4a,5,9,10,11,12-hexahydro- benzofuro(3a,3,2)(2) benzazepin, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| JP2007533641A (ja) * | 2003-10-15 | 2007-11-22 | ターガセプト，インコーポレイテッド | 疼痛緩和および中枢神経系障害治療のためのアザビシクロ化合物 |
| AT500143A1 (de) * | 2004-04-22 | 2005-11-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Cholinesterase-inhibitoren in liposomen sowie deren herstellung und verwendung |
| US20070004679A1 (en) * | 2004-05-17 | 2007-01-04 | Nathalie Schlienger | Androgen receptor modulators and methods of treating disease using the same |
| CN101248069A (zh) * | 2004-05-17 | 2008-08-20 | 阿卡蒂亚药品公司 | 雄激素受体调节剂及用其治疗疾病的方法 |
| US20050261278A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-11-24 | Weiner David M | Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease |
| EP1802601A1 (en) * | 2004-09-20 | 2007-07-04 | Targacept, Inc. | Azaspiroalkene and azapiroalkane compounds with nicotinic cholinergic receptor activity |
| AU2005333157B2 (en) | 2004-11-03 | 2011-06-30 | Iris Molecular Diagnostics, Inc. | Microbubbles for affinity separation |
| KR20070105967A (ko) | 2004-11-03 | 2007-10-31 | 아이리스 몰레큘라 다이아그노스틱스, 인코오포레이티드 | 균질 분석물 탐지 |
| US7459469B2 (en) | 2004-11-10 | 2008-12-02 | Targacept, Inc. | Hydroxybenzoate salts of metanicotine compounds |
| UA88792C2 (ru) | 2004-11-10 | 2009-11-25 | Таргасепт, Інк. | Гидроксибензоатные соли метаникотиновых соединений |
| ITMI20042413A1 (it) * | 2004-12-17 | 2005-03-17 | Indena Spa | Processo per la preparazione di galantamina bromidrato |
| WO2006072818A2 (en) * | 2005-01-04 | 2006-07-13 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of galanthamine |
| US20060173037A1 (en) * | 2005-01-10 | 2006-08-03 | Nathalie Schlienger | Aminophenyl derivatives as selective androgen receptor modulators |
| RU2007130558A (ru) * | 2005-01-10 | 2009-02-20 | Акэдиа Фармасьютикалз Инк. (Us) | Производные аминофенола в качестве селективных модуляторов андрогеновых рецепторов |
| US20100168081A1 (en) * | 2005-08-11 | 2010-07-01 | Adriana Di Polo | Galantamine as a neuroprotective drug for retinal ganglion cells |
| EP1917265B1 (en) * | 2005-08-22 | 2010-09-29 | Targacept, Inc. | HETEROARYL-SUBSTiTUTED DIAZATRICYCLOALKANES, METHODS FOR ITS PREPARATION AND USE THEREOF |
| US20090253654A1 (en) | 2005-09-22 | 2009-10-08 | Galantos Pharma Gmbh | Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment |
| EP1777222A1 (en) * | 2005-09-22 | 2007-04-25 | Galantos Pharma GmbH | Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment |
| US20070213318A1 (en) * | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Galantos Pharma Gmbh | Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment |
| EP1968962A2 (en) | 2005-12-14 | 2008-09-17 | Amgen Inc. | Diaza heterocyclic sulfonamide derivatives and their uses |
| US8672732B2 (en) * | 2006-01-19 | 2014-03-18 | Schneider Electric It Corporation | Cooling system and method |
| CN100384850C (zh) * | 2006-04-14 | 2008-04-30 | 浙江大学 | 加兰他敏衍生物及制备方法和用途 |
| TWI389889B (zh) * | 2006-05-09 | 2013-03-21 | Targacept Inc | （２ｓ）-（４ｅ）-ｎ-甲基-５-〔３-（５-異丙氧基吡啶）基〕-４-戊烯-２-胺之新穎多晶型 |
| JP2009536665A (ja) * | 2006-05-09 | 2009-10-15 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | （２ｓ）−（４ｅ）−ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンの新規な塩形態 |
| RS53277B (sr) * | 2006-06-28 | 2014-08-29 | Amgen Inc. | Inhibitori transportera-1 glicina |
| TW200829244A (en) * | 2006-09-15 | 2008-07-16 | Astrazeneca Ab | Therapeutic combinations 482 |
| WO2008091592A1 (en) * | 2007-01-22 | 2008-07-31 | Targacept, Inc. | Intranasal, buccal, and sublingual administration of metanicotine analogs |
| RU2010107278A (ru) * | 2007-07-31 | 2011-09-10 | Таргасепт, Инк. (Us) | Трансдермальное введение (2s)-(4е)-n-метил-5-(3-(5-изопропоксипиридин)ил)-4-пентен-2-амина |
| ATE503754T1 (de) * | 2007-10-01 | 2011-04-15 | Comentis Inc | 1h-indol-3-carbonsäure-chinuclidin-4- ylmethylesterderivate als liganden für den nikotinischen alpha-7-acetylcholinrezeptor zur behandlung von alzheimer-krankheit |
| PL2137192T3 (pl) | 2008-04-14 | 2014-07-31 | Neurodyn Life Sciences Inc | Pochodne galantaminy jako proleki do leczenia chorób mózgu u ludzi |
| US8802694B2 (en) | 2009-12-07 | 2014-08-12 | Targacept, Inc. | 3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptanes as neuronal nicotinic acetycholine receptor ligands |
| SG185497A1 (en) | 2010-05-20 | 2012-12-28 | Astrazeneca Ab | New process for the preparation of aryl substituted olefinic amines |
| WO2013160728A1 (en) | 2012-04-26 | 2013-10-31 | Alma Mater Studiorum - Universita' Di Bologna | Dual targeting compounds for the treatment of alzheimer's disease |
| CN104447767B (zh) * | 2013-09-24 | 2018-08-03 | 连云港金康医药科技有限公司 | 氮杂双环[3,2,1]辛烷衍生物及其应用 |
| TW201617342A (zh) | 2014-07-11 | 2016-05-16 | 阿法馬根公司 | 調節α７活性之啶類 |
| WO2017189834A1 (en) * | 2016-04-29 | 2017-11-02 | New Mexico Tech Research Foundation | Methods for treatment of resistant cancer |
| CN118908968B (zh) * | 2024-10-09 | 2025-03-04 | 威胜生物医药(苏州)股份有限公司 | 一种加兰他敏中间体衍生物及其催化氧化制备方法 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3947445A (en) | 1974-05-09 | 1976-03-30 | Stanford Research Institute | Diazabicyclooctanes and diazabicycloheptanes |
| US4663318A (en) | 1986-01-15 | 1987-05-05 | Bonnie Davis | Method of treating Alzheimer's disease |
| DE3856594D1 (de) * | 1987-05-04 | 2008-11-27 | Bonnie Davis | Mittel zur behandlung der alzheimer-krankheit |
| GB8800694D0 (en) | 1988-01-13 | 1988-02-10 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
| NL8800350A (nl) | 1988-02-12 | 1989-09-01 | Stichting Biomedical Research | Synthetische galanthamine-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, en farmaceutische samenstellingen. |
| US4954502A (en) * | 1988-06-10 | 1990-09-04 | Bristol-Myers Squibb Company | 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines |
| CA2012681A1 (en) | 1989-03-31 | 1990-09-30 | Masayasu Okuhira | Quinolone derivatives, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same |
| US5036153A (en) | 1989-05-11 | 1991-07-30 | Braish Tamim F | Preparation of 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes and intermediates |
| US4994460A (en) | 1989-06-01 | 1991-02-19 | Bristol-Myers Squibb Co. | Agents for treatment of brain ischemia |
| HK1002235A1 (en) | 1989-12-28 | 1998-08-07 | Pharmacia & Upjohn Company | Diaromatic substituted anti-aids compounds |
| HU213097B (en) | 1991-05-14 | 1997-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing phenylpiperazines |
| US5336675A (en) * | 1991-05-14 | 1994-08-09 | Ernir Snorrason | Method of treating mania in humans |
| US5153193A (en) * | 1991-10-01 | 1992-10-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs |
| SK283420B6 (sk) | 1992-05-08 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny |
| US6323195B1 (en) | 1993-10-15 | 2001-11-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
| US6323196B1 (en) * | 1993-10-15 | 2001-11-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
| US6316439B1 (en) | 1993-10-15 | 2001-11-13 | Aventis Pharamaceuticals Inc. | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
| US5428159A (en) * | 1994-04-08 | 1995-06-27 | Ciba-Geigy Corporation | Method of manufacture of (-)-galanthamine in high yield and purity substantially free of epigalanthamine |
| RO118419B1 (ro) * | 1994-10-21 | 2003-05-30 | Waldheim Pharmazeutika Gmbh | Procedeu de obtinere a derivatilor de 4a, 5, 9, 10, 11, 12-hexahidro-6h-benzofuro 3a, 3, 2- ef 2 benzazepina si intermediari care intervin in procedeu |
| AT401058B (de) | 1994-10-21 | 1996-06-25 | Waldheim Pharmazeutika Gmbh | Verfahren zum herstellen von derivaten des 4a,5, 9,10,11,12,-hexahydro-6h-benzofuro(3a,-3,2-ef) (2)benzazepins |
| US6407229B1 (en) * | 1994-10-21 | 2002-06-18 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Processes for the preparation of derivatives of 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][2] benzazapine |
| GB9519268D0 (en) | 1995-09-21 | 1995-11-22 | Chiroscience Ltd | Preparation of alkaloids |
| AT403803B (de) * | 1996-04-19 | 1998-05-25 | Sanochemia Ltd | Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln |
| AU1430099A (en) | 1998-12-01 | 2000-06-19 | Sanochemia Pharmazeutika Aktiengesellschaft | Use of galanthamine and galanthamine derivatives in the case of acute functionalbrain damage |
| AT414125B (de) | 2003-09-29 | 2006-09-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Neue derivate des 4a,5,9,10,11,12-hexahydro- benzofuro(3a,3,2)(2) benzazepin, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
-
1996
- 1996-04-19 AT AT0071696A patent/AT403803B/de not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-21 RO RO98-01487A patent/RO120136B1/ro unknown
- 1997-04-21 EP EP06025028A patent/EP1757608A1/de not_active Withdrawn
- 1997-04-21 PL PL97361697A patent/PL190032B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-21 PL PL97329411A patent/PL189834B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-21 US US09/242,339 patent/US6638925B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-21 AU AU24985/97A patent/AU2498597A/en not_active Abandoned
- 1997-04-21 WO PCT/AT1997/000074 patent/WO1997040049A1/de not_active Ceased
- 1997-04-21 CZ CZ0332498A patent/CZ300211B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-21 EP EP97916263A patent/EP0897387A1/de not_active Ceased
- 1997-05-09 TW TW086106195A patent/TWI224595B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-28 IS IS4839A patent/IS4839A/is unknown
- 1998-10-12 BG BG102836A patent/BG64560B1/bg unknown
- 1998-10-16 NO NO19984852A patent/NO324211B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-08-26 US US10/647,283 patent/US7101890B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20030092700A1 (en) | 2003-05-15 |
| AT403803B (de) | 1998-05-25 |
| US20040067974A1 (en) | 2004-04-08 |
| EP1757608A1 (de) | 2007-02-28 |
| PL189834B1 (pl) | 2005-09-30 |
| AU2498597A (en) | 1997-11-12 |
| NO324211B1 (no) | 2007-09-10 |
| CZ300211B6 (cs) | 2009-03-18 |
| US6638925B2 (en) | 2003-10-28 |
| PL329411A1 (en) | 1999-03-29 |
| CZ332498A3 (cs) | 1999-05-12 |
| NO984852L (no) | 1998-11-16 |
| BG102836A (en) | 1999-09-30 |
| NO984852D0 (no) | 1998-10-16 |
| TWI224595B (en) | 2004-12-01 |
| EP0897387A1 (de) | 1999-02-24 |
| WO1997040049A1 (de) | 1997-10-30 |
| PL190032B1 (pl) | 2005-10-31 |
| IS4839A (is) | 1998-08-28 |
| ATA71696A (de) | 1997-10-15 |
| US7101890B2 (en) | 2006-09-05 |
| BG64560B1 (bg) | 2005-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO120136B1 (ro) | Derivaţi de benzazepină, compoziţie farmaceutică şi utilizarea acestora pentru tratamentul bolii alzheimer şi a trisomiei | |
| US10787450B2 (en) | Spiro-fused cyclic ureas as inhibitors of rock | |
| RU2146258C1 (ru) | Способы получения производных 4а,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро(3а,3,2-ef)(2)бензазепина и промежуточные соединения | |
| US5874438A (en) | 2,2'-bridged bis-2,4-diaminoquinazolines | |
| WO2007101270A1 (en) | MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME | |
| BG64317B1 (bg) | Глюкокортикоид-селективни противовъзпалителни средства | |
| WO2010146488A1 (en) | Bicyclic and tricyclic compounds as kat ii inhibitors | |
| BG65134B1 (bg) | Производни и аналози на галантамин | |
| WO2014000586A1 (zh) | 菲并喹喏里西啶生物碱衍生物及其盐以及它们的制备、抗植物病毒和抗癌活性 | |
| CA2158952C (en) | 2-substituted morpholine and thiomorpholine derivatives as gaba-b antagonists | |
| US20230002366A1 (en) | Indene derivatives useful in treating pain and inflammation | |
| US5591849A (en) | Spiro[naphthalene-2(1H),2'-piperidine] and their use | |
| FI96114C (fi) | Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoista spirofuraanijohdosta | |
| EP0805153B1 (en) | Novel muscarinic receptor agonists | |
| US5149704A (en) | Platelet activating antagonists | |
| US6858640B2 (en) | Tricyclic indole compounds having affinity for serotonin receptor | |
| JP2004532854A (ja) | 複素２環式ｆｋｂｐリガンド | |
| AU2023207844B2 (en) | PYRROLO[1,2-b]-2-PYRIDAZINONE COMPOUNDS AS 5-HT4 RECEPTOR AGONISTS | |
| US5594000A (en) | Spirofurane derivatives | |
| CA2200607C (en) | Processes and intermediates for preparing 5,7-dihydro-3-[2-{1-benzylpiperidin-4-yl}ethyl]-6h-pyrrolo-[4,5-f]-1,2-benzisoxazol-6-one | |
| CN116669721A (zh) | 抗胆碱能药物 | |
| IE914238A1 (en) | Novel spirofurane derivatives | |
| MXPA00001487A (en) | 1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepine derivatives as ampa/kainate receptor inhibitors |