NO324211B1

NO324211B1 - Nye benzazepinderivater, farmasoytisk middel inneholdende forbindelsene samt deres anvendelse ved fremstilling av medikamenter

Info

Publication number: NO324211B1
Application number: NO19984852A
Authority: NO
Inventors: Ulrich Jordis; Laszlo Czollner; Bernhard Kueenburg; Johannes Frolich
Original assignee: Sanochemia Pharmazeutika Ag
Priority date: 1996-04-19
Filing date: 1998-10-16
Publication date: 2007-09-10
Also published as: US20030092700A1; AT403803B; US20040067974A1; EP1757608A1; PL189834B1; AU2498597A; CZ300211B6; US6638925B2; PL329411A1; CZ332498A3; NO984852L; BG102836A; NO984852D0; TWI224595B; EP0897387A1; WO1997040049A1; PL190032B1; IS4839A; ATA71696A; US7101890B2

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser og legemidler inneholdende disse nye forbindelser som farmasøytiske aktive bestanddeler.

Oppfinnelsen angår på samme måte anvendelsen av de nye forbindelser for fremstilling av legemidler for behandling av Alzheimers sykdom og beslektede demenstilstander samt for behandling av Langdon-Downs syndromet (mongolisme, Trisomie 21).

Syreaddisjonssaltene av galantamin, som oppviser strukturformelen

samt enkelte av dennes analoger, er kjent som farmasøytiske aktivbestanddeler med inhibitorisk virkning på det synaptiske enzym acetylkolinesterase. Galantamin anvendes derfor ved lammelsesfenomener i kjølvannet av poliomyelitt og forskjellige sykdommer i nervesystemet.

Galantamin og enkelte derivater derav anvendes også ved symptomatisk behandling av Alzheimers sykdom og beslektede demenstilstander (EP 235 684 Bl).

Galantamin er rent kjemisk sett et alkaloid av morfingruppen som kan utvinnes fra sneklokker (Galanthus wornowii, G. nivalis, og så videre) og andre amarylidaccer.

Ved siden av utvinnelsen av galantamin fra plantekilder er det også kjent kjemiske syntesemetoder for fremstilling av galantamin og analoga derav inkludert deres syreaddisjonssalter (WO 95/27715).

NO 1997 1645 Al beskriver fremstilling av utvalgte benzofuro(3a,3,2ef)(2)benzazepin-forbindelser.

WO 88 08708 Al omhandler gallaktaminanaloger, deres fremstilling og bruk ved behandling av Alzheimers sykdom.

EP 653 427 Al beskriver gallaktaminderivater for behandling av dysfunksjoner i hukommelsen, som for eksempel ved Alzheimers sykdom.

Downs syndrom kan føres tilbake til en tredobling av kromosom nr. 21, det vil si at pasientene har en sats på 47 i stedet for 46 kromosomer, noe som cytologisk kan påvises relativt enkelt. Trisomie 21 er forbundet med en middels til alvorlig hjemehindring og en rekke kroppslige dysmorfitegn. En terapi rettet mot årsaken er i dag ikke mulig. De bestående fenomener kan påvirke ved målrettede, terapeutiske forholdsregler, men som regel eksisterer det fremdeles behov for hjelp.

De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen er nye benzazepinderivater og særlig derivater av benzofuro[3a,3,2,ef] [2]benzazepin.

Det dreier seg om forbindelser med følgende formler (I)

Oppfinnelsens legemidler kan med hell anvendes for behandling av Alzheimers sykdom og beslektede demenstilstander samt for behandling av Langdon-Downs syndrom.

Oppfinnelsen angår på samme måte anvendelsen av de ovenfor nevnte forbindelser for fremstilling av et legemiddel for behandling av Alzheimers sykdom og beslektede demenstilstander samt for behandling av Langdon-Downs syndrom.

I tillegg angår oppfinnelsen et farmasøytisk middel kjennetegnet ved at det som virkestoff inneholder 1, 2 eller 3 av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Særlig foretrukket er ifølge oppfinnelsen de i den nedenfor følgende oversikt nevnte forbindelser. I denne oversikt angis også aktiviteten ved hjelp av den målte ACHE-inhiberingsverdi (IC50, det vil si 50% inhiberingskonsentrasjon) for forbindelsene.

Inhiberingen av acetylkolinesterase ble bestemt i henhold til en modifisert metode ifølge Ellmann (Lit. 44), hvorved det som serum ble benyttet serum fra en pool på 10 probander.

Metode: 520 ul oppløsning av testsubstansen (det ble anvendt konsentrasjoner fra IO"<4 >til 10" 7 , i unntakstilfeller opptil 10" 0 mol/liter) i 0,02M tris(hydroksymetyl)aminometan-oppløsning, bufret med HC1 til pH = 7,8 og 400 ul m-nitrofenoloppløsning (Sigma Diagnostics, art. 420-2) ble inkubert i en halvmikrokyvette ved 37°C med 40 ul kolin-esteraseoppløsning (Sigma Diagnostics, art. 420-MS, fortynnet med vann i forholdet 1:15) og 160 ul serum, hvorefter endringen av absorpsjon ble målt over 5 minutter mot en sammenligningsprøve på et Beckmann DU-50-spektralfotometer med et Kinetics-program. Verdiene ble angitt i % mot sammenligningsprøven og fra kurveforløpet beregnet man den 50 %-ige inhiberingskonsentrasjon, IC50.

Oversikt over de nye forbindelser med den generelle formel:

Et spesielt tilfelle av den generelle formel (I) er den generelle formel (ET):

Note: "chiral" henviser i hele tabellen til chiraliteten for det angjeldende edukt. Verdien av den optiske dreining for produktene er oppsummert i den eksperimentelle del.

Oppfinnelsens forbindelser i legemidler kan administreres i en hvilken som helst egnet kjemisk, for eksempel som syreaddisjonssalt, eller fysikalsk form. For eksempel kan de administreres som hydrobromid, hydroklorid, metylsulfat eller metiodid.

Oppfinnelsens legemidler kan administreres oralt eller ved subkutan eller intravenøs injeksjon eller intracerebroventrikulært ved hjelp av en implantert beholder.

Det kan være nødvendig å begynne med lavere doser inntil de er virksomme.

Typiske doseringsmengder ved inngivelse av legemidler inneholdende oppfinnelsens aktivbestanddel avhenger av arten av den anvendte forbindelser og pasientens tilstand. Således ligger typisk doseringsmengder i området 0,01 til 1,0 mg pr. dag og kg kropps-vekt avhengig av alder, fysisk tilstand og eventuell annen medikering.

Oppfinnelsens legemidler kan foreligge i følgende, spesifikke formuleringer:

Tabletter eller kapsler inneholdende 0,5 til 50 mg,

parenteral oppløsning inneholdende 0,1 til 30 mg/ml,

flytende formulering for oral inngivelse i en konsentrasjon av 0,1 til 15 mg/ml.

Oppfinnelsens forbindelser kan også foreligge i transdermale systemer, der de frigis i en mengde av 0,1 til 10 mg/dag.

Et transdermalt doseringssystem består av et forrådssjikt, som inneholder 0,1 - 30 mg aktiv bestanddel som fri base eller salt, eventuelt sammen med en penetrasjonsaksele-rator som dimetylsulfoksyd eller en karboksylsyre som oktansyre, og et hudnøytralt polyakrylat, for eksempel heksylakrylat/vinylacetat/akrylsyrekopolymer samt myknere, for eksempel isopropylmyristat. Som avdekning anvender man et yttersjikt som er ugjennomtrengelig for den aktive bestanddel, for eksempel et metallbelagt, silikonisert polyetylenplater med en tykkelse for eksempel rundt 0,35 mm. For å oppnå et klebende sjikt benytter man for eksempel en dimetylamino-metylakrylat/metylakrylatkopolymer i et organisk oppløsningsmiddel.

Oppfinnelsen skal illustreres nærmere ved hjelp av de følgende eksempler i henhold til hvilke det kan fremstilles forbindelser ifølge oppfinnelsen.

EKSPERIMENTELL DEL

Generelle bemerkninger

• Tynnsjiktskromatografi med kiselgel 60 F254 (Fa. Merck, art. nr. 5554)

• Anvendte forkortelser:

NH4OH konsentrert vandig ammoniakk

PE petroleter (40-60°C)

p-Ts = p-Tos = p-toluensulfonyl-

CE = kapillarelektroforese

• Den optiske dreining er generelt tatt opp ved en konsentrasjon c = 0,1

• Smeltepunktene ble bestemt ved hjelp av varmbordmikroskop i henhold til Kofler og verdiene er ukorrigert.

• Glassautoklaven stammer fra firma Biichi (TinyClave, MiniClave).

• Vanninnholdet i oppløsningsmidlet ble, hvis angitt, bestemt i henhold til Karl Fischer.

Mikroelementanalysene ble gjennomført i det mikroanalytiske laboratorium i Instituttet for fysikalsk kjemi ved Universitet i Wien under ledelse av magister J.

Theiner.

NMR-spektrene ble tatt opp på et Bruker 200 FS FT-NMR-spektometer. Som oppløsningsmiddel anvendte man CDCI3 eller DMSO-d6.

'H-NMR: Målefrekvens 200,13 MHz, indre standard: CDC13 (5 = 7,26 ppm) eller

DMSO-d6 (5 = 2,50 ppm)

<13>C-NMR: Målefrekvens 50,32 MHz, indre standard: CDC13 (6 = 77,0 ppm) eller

DMSO-d6 (5 = 39,5 ppm)

Oppspaltingen i NMR-spektroskopien ble angitt som følger:

Multiplisitetene for <13>C-spektrene ble der hvor det var nødvendig, fastslått ved DEPT-forsøk, tilordningen av 'H-spektrene eventuelt ved COSY-forsøk.

Med <*> kjennetegnes ikke fastslåtte tilordninger.

EKSPERIMENTELL DEL:

(±)-8-bromgalantamin (1), (±)-8-brom-epigalantamin (2)

Til en suspensjon av 4,0 g (10,5 mmol) brom-N-formylnarwedin i 60 ml toluen ble det dryppet 24 ml (36 mmol) IM DIBAL-H-oppløsning i toluen ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, det resterende reduksjonsmidlet spaltet med H2O og til slutt ble det tilsatt 20 ml konsentrert NH4OH. Efter 20 minutters omrøring ved romtemperatur ble det utfelte materialet filtrert av, den organiske fase separert og den vandige fase vasket med 50 ml toluen. De forenede, organiske faser ble tørket over Na2S04, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble separert ved hjelp av søylekromatografi. Utbyttet: 0,9 g (23,3%) 1 og 0,8 g (20,7%) 2.

Data for bromgalantamin (1):

Molvekt: Ci7Hi9BrN03: 365,23

IR(KBr): 689,03m, 778,57m, 839,37m, 989,86m, 1050,66s, 1212,43s, 1279,87s,

1434,08s, 14,72s, 1613,99s, 2667,39m, 3370-3778br.

'H-NMR (CDCI3): 6,9 (s, 1H), 6,06 (m, 2H), 4,60 (d, 1H), 4,15 (t, 1H), 3,92 (d, 1H),

3.82 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,98 (dt, 1H), 2,68 (dd, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,05

(m, 2H), 1,60 (dt, 1H).

<13>C-NMR (CDCI3): 145,32s, 144,00s, 133,96s, 127,95d, 127,68s, 126,51d, 114,22s,

88,56d, 61,58d, 58,56t, 55,95q, 53,26t, 48,56s, 42,06q, 33,47t, 29,69t.

Data for epibromgalantamin (2):

Molvekt: Ci7H,9BrN03: 365,23

IR (KBr): 667,95w, 752m, 836,68m, 1040,31s, 1208,39s, 12,82m, 1435,25m,

1485,72m, 1512,94w, 1558,27w, 1615,19m, 1667,14w, 2943,24w, 3360-3575br.

'H-NMR (CDCI3): 6,85(s, 1H), 5,96 (AB, 22), 4,69 (m, 2H), 4,28 (d, 1H), 3,90 (d, 1H),

3.83 (s, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,85 (dt, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,15

(td, 1H), 1,69 (m, 2H). <13>C-NMR(CDCl3 + DMSO-d6): 145,84s, 143,49s, 133,89s, 133,14d, 126,12s, 124,35d,

115,04s, 113,01s, 88,25d, 61,10d, 57,44t, 55,58q, 52,84t, 47,86s, 41,20q, 33,35t, 31,43t.

(±)-bromgalantamin (1)

Metode 1:

Til en oppløsning av 2,0 g 85,6 mmol (4) i 20 ml H20 ble det satt 5 ml 89 %-ig HCOOH, 5 ml 37 %-ig CH20 og det hele kokt under tilbakeløp. Efter 15 minutters koking ble reaksjonsblandingen fortynnet med H2O, pH-verdien innstilt til 9 med 25 %-ig NH4OH og det hele ekstrahert med 3 x 20 ml CH2CI2. De forenede, organiske faser ble tørket over Na2SC>4, filtrert og oppløsningsmidlet dampet inn under vakuum. Kromatografisk rensing av resten (150 g Si02 kiselgel CHCl3:MeOH = 97: -> 95:5) gir et farveløst skum i et utbytte på 2,0 g (96,4%).

Metode 2:

Til en suspensjon av 10 g (26,4 mmol) brom-N-formylnarwedin i 200 ml THF ble det dryppet 100 ml (100 mmol) lM-oppløsning av L-selektrid ved 0°C i løpet av 30 minutter. Efter 60 minutters omrøring ved 0°C ble reagensen spaltet med H20 og reaksjonsblandingen tilsatt 100 ml 25 %-ig NELiOH-oppløsning. Efter 30 minutters omrøring ved romtemperatur ble oppløsningsmidlet konsentrert til det halve under vakuum, det hele overført til en rystetrakt, tilsatt 100 ml 25 %-ig NH4OH og ekstrahert med 3 x 200 ml CH2CI2. De forenede, organiske faser ble tørket over Na2SC>4, filtrert og oppløsnings-midlet dampet inn under vakuum. Til resten ble det satt 50 ml H2O, 30 ml 98 %-ig HCOOH, 30 ml 37 %-ig CF^O-oppløsning og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp. Efter 15 minutters koking ble reaksjonsblandingen nøytralisert med NH4OH og ekstrahert med 3 x 200 ml CH2CI2. De forenede, organiske faser ble tørket over Na2S04, filtrert og oppløsningsmidlet dampet inn under vakuum. Kromatografisk rensing av resten (600 g SiC>2 kiselgel CHCl3:MeOH = 9:1 8:2) gir et farveløst skum i en mengde av 6,4 g (66,2%).

Fremgangsmåte for fremstilling av: racemisk, (-) eller (+)-bromgalantamin (1,3, 111)

Metode A:

Til en oppløsning av 4,00 g (10,8 mmol) nivalin i 40 ml 30 %-ig maursyre ble det satt 40 ml 30 %-ig hydrogenperoksydoppløsning, hvorefter reaksjonsblandingen ble oppvarmet hurtig til 100°C. Efter 20 minutter blir reaksjonsblandingen avkjølt hurtig til romtemperatur, gjort basisk med konsentrert, vandig ammoniakk og ekstrahert med 3 x 50 ml eddiksyreetylester. Den organiske fase vaskes en gang med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over Na2SC>4 og dampes inn, hvorved det oppnås 2,55 g (64% av det teoretiske utbyttet) av forbindelse 3 i form av farveløse krystaller med et smeltepunkt på 76-77°C og en optisk dreining

[a]D<20>[CHCl3] = -93°.

DC: CHCl3:MeOH = 9:l

Metode B:

En oppløsning av 1,0 g (2,84 mmol) racemisk N-demetylbromgalantamin (4) i 1 ml>37 %-ig formalin, 2 ml maursyre og 5 ml vann omrøres i 3 timer ved 70°C. Efter avkjøling gjøres det hele basisk med konsentrert, vandig ammoniakk og det hele settes hen for krystallisering i 20 timer ved 4°C. Bunnfallet suges av og tørkes ved 50°C/20 mm, hvorved det oppnås 0,85 g (82% av det teoretiske) av forbindelse 1 i form av farveløse krystaller med smeltepunkt 76-77°C.

DC:CHCl3:MeOH = 9:l

Metode C:

Se den generelle arbeidsforskrift for reduksjon med L-selektrid.

NMR-datafor (1,3,111)

'H-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 1,60 (ddd, 1H, H-9, J(9,9Tl4,2 Hz), 1,90-2,15 (m, 2H,

H-975, J(5,5-)=15,l Hz), 2,20 (b, 1H bytter D20, OH), 2,45 (s, 3H, HCH3), 2,65 (ddd, 1H, H-5', J(5,5-)=15,l Hz), 2,95 (ddd, 1H, H-10, J(i0,io-)=15,6 Hz), 3,25 (ddd, 1H, H-10', J(10,io-)=15,6 Hz), 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,95 (d, 1H; H-12, J(i2,i2-)=16,0 Hz), 4,15 (dd, 1H, H-6), 4,30 (d, 1H, H-12', J(i2,i2-)=16,0 Hz), 4,60 (b, 1H, H-4a), 5,95-6,10 (m, 2H, H-7/8): 6,90 (s,

1H).

,<3>C-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 29,7 (t, C-5), 33,5 (t, C-9), 42,1 (q, NCH3), 48,6 (s, C-8a),

53,3 (t, C-10), 55,9 (q, OCH3), 58,7 (t, C-12), 61,6 (d, C-6), 88,6 (d, C-4a), 114,2 (s, C-l), 115,6 (d, C-8), 126,5 (t, C-2), 127,6 (s, C-12a), 127,9 (t, C-7), 134,0 (s, C-12b), 144,0 (s, C-3a), 145,3 (s, C-3).

N-demetylbromgalantamin (4)

Metode A:

50,0 g (132 mmol) N-formylbromnarwedin suspenderes i 250 ml absolutt tetrahydrofuran og ved -25 til -20°C tilsettes det 430 ml (430 mmol) av en IN oppløsning av L-selektrid i tetrahydrofuran. Efter 3 timer hydrolyserer man med etanol:tetrahydrofuran (1:1), damper reaksjonsblandingen inn til ca. 200 ml, tilsetter 400 ml etanol og damper nok en gang inn til 200 ml for å separere borsyreester. Resten tas opp i 500 ml etanol, det tilsettes 62 %-ig vandig bromhydrogensyre til pH lik 1, og det hele omrøres så i 24 timer ved romtemperatur. Det dannede bunnfall suges av og vaskes med litt etanol. Efter tørking av bunnfallet oppløses dette i 500 ml vann. Den vandige fase gjøres langsomt, under avkjøling og god omrøring, basisk med konsentrert, vandig ammoniakk slik at produktet felles ut. Bunnfallet lar man krystallisere ut i kjøleskap og det suges av. Ved ekstraksjon av filtratet med eddiksyreetylester oppnår man en andre fraksjon av produkt, hvorved det totale oppnås 33,5 g (72% av det teoretiske) av forbindelse 4 i form av farveløse krystaller.

DC:CHCl3:MeOH = 95:5

Metode B:

Se den generelle arbeidsforskrift for reduksjon med L-selektrid.

1 H-NMR (CDCb, 8 (ppm)): 1,65-1,85 (m, 2H, H-9/9'), 1,98 (ddd, 1H, H-5), 2,25 (b, 2H bytter D20, NH/OH), 2,62 (ddd, 1H, H-5'), 3,05-3,35 (m, 2H, H-10/10'), 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,85 (d, 1H, H-12, J(12,i2') =14,7 Hz), 4,10 (dd, 1H, H-6), 4,48 (d, 1H, H-12', J(12,i2-)=14,7 Hz), 4,10 (dd, 1H, H-6), 4,48 (d, 1H, H-12', J(i2,i2')=14,7 Hz), 4,56 (b, 1H, H-4a), 5,90-6,05 (m, 2H,

H-7/8), 6,85 (s, 1H, H-2).

<13>C-NMR (CDC13, 8 (ppm)): 29,7 (t, C-5), 39,8 (t, C-9), 46,6 (t, C-10), 49,3 (s, C-8a),

52,7 (t, C-12), 56,0 (q, OCH3), 61,7 (d, C-6), 88,4 (d, C-4a), 113,0 (s, C-l), 115,5 (d, C-8), 126,8 (d, C-2), 127,9 (d, C-7), 131,6 (s, C-12a), 134,1 (s, C-12b), 144,0 (s, C-3a), 145,8 (s, C-3).

(±)-N-demetyl-bromgalantamin (4), (±)-N-demetyl-epibrom-galantamin (7)

Til en suspensjon av 1,0 g (2,6 mmol) brom-N-formylnarwedin i 5 ml THF dryppes det til 3,0 g (11,8 mmol) LiAlH('BuO)3 i 15 ml THF ved 0°C i løpet av 30 minutter. Efter 30 minutters omrøring ved 0°C kokes reaksjonsblandingen under tilbakeløp. Efter 22 timers koking blir det med reagensen dannede kompleks spaltet med H20 og reaksjonsblandingen tilsettes 10 ml 25 %-ig NH4OH-oppløsning. Efter 20 minutters omrøring ved romtemperatur blir oppløsningsmidlet konsentrert til det halve under vakuum, overført til en rystetrakt, tilsatt 10 ml 25 %-ig NH40H-oppløsning og ekstrahert med 3 x 20 ml CH2C12. De forenede, organiske faser tørkes med Na2S04, filtreres og oppløsnings-midlet dampes inn under vakuum. Den kromatografiske rensing av resten (60 g Si02 kiselgel CHCl3:MeOH = 95:5 -> 9:1 ->• 8:2) gir to produkter: 300,0 mg (32,2%) N-demetyl-bromgalantamin (4) som farveløst skum og 270 mg (29,0%) N-demetyl-epibrom-galantamin (7) som farveløst skum.

Data for N-demetyl-epibrom-galantamin (7):

Molvekt: Ci6H,8BrN03: 352,21

IR(KBr): 781,60w, 834,28w, 976,63w, 1050,28m, 1179,73m, 1211,87m, 1280,07m,

1435,24m, 1486,10m, 1616,37m, 2923,54w, 3700-2900mbr.

'H-NMR (CDCI3, 5 (ppm)): 6,86 (s, 1H), 5,92 (AB, 2H), 4,56 (m, 2H), 4,50 og 3,82

(AB, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,28 (m, 2), 2,52 (m, 1H), 2,20-1,70 (m, 3H). <13>C-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 146,73s, 143,91s, 134,10s, 132,17s, 132,17d, 131,48d,

126,34, 112,44s, 88,51d, 62,81d, 56,10q, 52,341, 49,25s, 46,82t, 40,52t, 32,07t. (-)-N-demetylbromgalantamin (5) og (+)-N-demetylbromgalantamin (6)

(-)-N-demetylbromgalantamin (5)

Til en oppløsning av 10,0 g (28,4 mmol) racemisk N-demetylbromgalantamin (4) i 30

ml metanol dryppes det en oppløsning av 4,4 g (11,4 mmol) (-)-0,0-di-p-toluoylvinsyre 1 5 ml metanol, hvorefter det vaskes med 1 ml metanol. Oppløsningen tilsettes en ympekrystall (uten ympekrystall kan krystalldannelsen vare flere uker) og det hele settes hen i 2 dager ved 4°C. Derefter rives det hele godt med en glasstav og settes hen i ytterligere 2 til 5 dager ved 0°C, hvorved man stadig gnir godt en med glasstav. Derefter blir det

utfelte salt sugd av, vasket tre ganger med iskold metanol og tatt opp i 100 ml vann. Den vandige fase gjøres basisk med konsentrert, vandig ammoniakk og ekstraheres med 3 x 60 ml eddiksyreetylester. De forenede, organiske faser vaskes en gang med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over Na2S04 og aktivkull, filtreres og dampes inn, hvorved man oppnår 1,90 g (38 % av det teoretiske) av forbindelse 5 som farveløse krystaller med en optisk dreining aD<20> [CHC13] = -104° (ee i henhold til CE > 99,9%). Den metanoliske moderlut dampes inn, resten tas opp i 100 ml vann og behandles som det rene salt ovenfor, hvorved det kan tilbakevinnes 7,13 g (88 % av det teoretiske) råprodukt som anvendes for å oppnå forbindelse 6.

(+)-N-demetylbromgalantamin (6)

Til en oppløsning av 7,13 g (20,2 mmol) av det fra 5-fremstillingen tilbakevunnede N-demetylbromgalantamin (dette lett anrikede produkt danner hurtigere krystaller enn racemisk (4)) i 10 ml metanol dryppes en oppløsning av 3,12 g (8,1 mmol) (+)-0,0-di-p-toluoylvinsyre i 4 ml metanol, hvorved man vasker efter med 1 ml metanol. Oppløs-ningen tilsettes så en ympekrystall (uten ympekrystall kan krystalldannelsen vare flere uker) og man går videre som ved fremstilling av 5, hvorved det oppnås 2,02 g (57 % av det teoretiske) av forbindelse 6 i form av farveløse krystaller med en optisk dreining aD<20>[CHCl3] = + 102° (ee i henhold til CE > 99,9%).

C,6H18BrN03 • l,05C20H18O8 • l,01H2O (JOD 1500) 776,11 g/mol

(±)-Brom-N-formyl-narwedin-propylenglycolketal (8)

100 g brom-N-formylnarwedin, 100 g propylenglycol og 0,5 g H2SO4 oppvarmes i 80 ml toluen (2-faset ved romtemperatur) under heftig, mekanisk omrøring (homogen fra

ca. 90°C) og det hele kokes i 14 timer under utskilling av vann. Efter avkjøling separeres fasene, hvorved toluenfasen er den øvre fase, propylenglycolfasen ekstraheres to ganger med 100 ml toluen, hvorefter de forenede toluenfaser rystes med 2 x 200 ml mettet NaHCCVoppløsning, tørkes overNa2SC>4 og dampes inn. Utbytte: 115,3 g gulaktig skum (8) (100 % av det teoretiske) som krystalliserte over natten.

Søylekromatografi av 1,0 g (60 g kiselgel 60, CHCl3:l-2% MeOH) ga 0,80 g farveløst skum som krystalliserte fra EtOAc.

Smeltepunkt: 170-171°C

Molvekt: C2oH22BrN05: 436,28

'H-NMR (CDC13, 8 (ppm)): 8,12 (d, H), 6,88 (s, H), 5,96-6,17 (m, H), 5,75 (dd, H),

5,68 (d, H/2), 5,10 (d, H/2), 4,53 (b, H), 4,48 (d, H/2), 4,31 (d, H/2), 3,12-4,38 (m, 5H), 3,82 (s, 3H), 2,56-2,80 (m, H), 2,05-2,35 (dd, H),

1,83-2,05 (m, 2H), 1,22-1,47 (m, 3H).

<13>C-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 162,48, 161,72, 147,17, 144,89, 144,64, 132,16, 129,04,

128,51, 128,57, 127,82, 127,70, 127,61, 115,70, 115,48, 127,09, 126,77, 126,5, 113,20, 111,66, 102,38, 102,22, 87,25, 87,07, 73,38, 72,46, 71,67, 71,41, 71,23, 70,55, 70,28, 55,92, 51,52, 46,18, 48,43, 40,77, 39,29, 36,07, 35,97, 34,58, 33,68, 33,44, 33,13, 18,68, 17,59, 17,45.

Anmerkning NMR, diastereomerer: På grunn av det i tillegg innførte, kirale sentrum ved hjelp av (±)-propylengruppen ble det dannes diastereomerer, som bevirker en ytterligere signaloppspalting til de som forårsakes av formylgruppen.

(±)-Narwedin-propylenglycolketaI (9)

37,5 g LiAlH4 ble under argon fylt i en på forhånd tørket 4 1 3-halskolbe og man lot 800 ml THF løpe til fra en dryppetrakt, hvorved temperaturen steg til ca. 45°C under heftig skumming (avhengig av vanninnholdet i THF og i reaksjonskolben). Derefter ble det dryppes til en suspensjon av 114 g uren (8) i 400 ml THF i løpet av 15 minutter, hvorved temperaturen steg til tilbakeløpstemperatur (ca. 65-68°C). Nu ble det hele oppvarmet i 10 timer til tilbakeløpstemperatur under mekanisk omrøring, hvorefter det hele ble avkjølt og man dryppet til 100 ml vann i 100 ml THF under avkjøling.

Fjerning av 10 ml, alkali sering med NH4OH og ekstrahering med 3 x 20 ml EtOAc ga efter inndamping et oljeaktig produkt (9) som ved søylekromatografi (5 g kiselgel 60, CHCb:3-5% MeOH) av 0,17 g ga 0,1 g farveløst skum. Opparbeiding av resten: analogt dog uten søylekromatografi. Utbyttet var 87,5 % av det teoretiske utbyttet.

Molvekt: C2oH25N04 343,42

'H-NMR (CDC13, 8 (ppm)): 6,60 (dd, 2H), 6,16 (dt, H), 5,68 (dd, H), 4,55 (m, H), 4,38-4,00 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,68-2,95 (m, 4H), 2,78-2,60 (m, H), 2,35 (s,

3H), 2,24-2,02 (m, 2H), 1,62 (bd, H), 1,28 (t, 3H).

<I3>C-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 146,59, 143,92, 132,04, 131,90, 129,57, 129,16, 128,86,

128,76,128,39,127,44,1269,92, 126,12,126,02,121,16,111,05,110,90, 110,77, 102,87, 102,73, 87,23, 73,15, 72,24, 71,43, 71,12, 70,44, 70,17, 60,28, 55,59, 55,53, 55,45, 53,83, 47,87, 47,80, 47,75, 41,80, 41,70, 34,84, 33,95, 33,66, 33,37, 18,66, 17,62, 17,43.

Anmerkning NMR, diastereomerer: På grunn av det i tillegg innførte, kirale sentrum ved hjelp av (±)-propylengrappen ble det dannes diastereomerer, som bevirker en ytterligere signaloppspalting til de som forårsakes av formylgruppen.

N-formylbromnarwedinetylenglycolketal (10)

10,0 g (26,5 mmol) N-formylbromnarwedin ble oppvarmet i 20 g etylenglycol og 200 ml toluen med 0,1 ml konsentrert svovelsyre ved hjelp av en vannutskiller og tilbakeløp. Efter 24 timer dekanteres toluenfasen av og etylenglycolfasen kokes ut en gang med toluen. De forenede toluenfaser vaskes to ganger med mettet, vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og dampes inn, hvorved forbindelse 10 oppnås kvantitativt i form av farveløse krystaller med smeltepunkt 192-193°C.

DC:EtOAc:MeOH = 99:l

'H-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 17,5-2,10 (m, 2H, H-9/9'), 2,15 (dd, 1H, H-5, J(5>5 )=16,5

Hz), 2,65 (dd, 2H, H-5', J(5,5'rl6,5 Hz), 3,60 (ddd, 1H, H-10), 3,80 (s, 3H, OCH3); 3,90-4,10 (m, 5H, H-10', 0-CH2-CH2-0); 4,30 (d, 1H, H-12konformertA, J(12,12')=l 7,8 Hz), 4,50 (d, 1H, H-12konformert b), 4,55 (b, 1H, H-4a), 5,10 (d, 1H, H-12'konformert A, 1(12,12')= 17,8 Hz), 5,65 (d, 1H, H-12'konformertB), 5,70 (d, 1H, H-8), 6,10 (t, 1H, H-7), 6,85 (s, 1H, H-2),

8,10, 8,15 (2<*>S, 1H, CHOkonformertAÆ)-

<,3>C-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 32,9 (t, C-5), 36,0 (t, C-9), 39,3,40,7 (2<*>t, C-10konformert A/b); 48,4 (S, C-8a), 46,1, 51,4 (2<*>t, C-12konformertA/B), 55,9 (q, OCH3), 64,2, 65,1 (2<*>t, 0-CH2-CH2-0), 86,9, 87,1 (2<*>s, C-4ak0nformert a/b), 102,0 (s, C-6), 111,6 (d, C-2), 115,4, 115,7 (2<*>d, C-8konfomert a/b), 126,4 (s, C-12a), 126,7 (s, C-l), 127,5, 127,7 (2<*>t, C- 7km{ mwmMi) ; 132,0, 132,1 (2<*>S, C-12bkonfomertA/B), 144,6, 144,8 (2<*>S, C-3akonformertA/B), 147,1 (s, C-3), 161,6, 162,4 (2<*>S, CHOkonf0rmertA/B).

Narwedinetylenglycolketal (11)

Metode A:

Til en suspensjon av 2,0 g (4,74 mmol) 10 i 50 ml absolutt tetrahydrofuran ble det ved 0°C dryppet til 20 ml av en 0,9 molar litiumaluminiumhydridoppløsning i dietyleter. Derefter ble reaksjonsblandingen tillatt oppvarming til romtemperatur og til slutt oppvarmet til tilbakeløp (koketemperatur 52°C). Efter 50 timer hydrolyserte man efter avkjøling med 3 ml av en 2:1 tetrahydrofuramvann. Derefter tilsatte man 50 ml vann og 50 ml konsentrert, vandig ammoniakk og den vandige fase ble ekstrahert med 3 x 50 ml eddiksyreetylester. De forenede, organiske faser ble vasket en gang med mettet natrium-kloridoppløsning, tørket over Na2S04 og dampet inn. Ved rensing over MPLC med EtOAc:MeOH, 8:2, oppnådde man 820 mg (52,5 % av det teoretiske) av forbindelse 11 i form av farveløse krystaller med smeltepunkt 109-110°C.

DC: CHCl3:MeOH = 9:l

Metode B:

1,0 g (3,5 mmol) (-)-narwedin oppvarmes i 2,0 g etylenglycol og 20 ml toluen med 0,05 ml konsentrert svovelsyre til tilbakeløp med vannseparator. Efter 24 timer ble toluenfasen dekantert av og etylenglycolfasen kokt ut en gang med toluen. De forenede toluenfaser vaskes to ganger med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og dampes inn, hvorved man kvantitativt oppnår forbindelsen 11 i form av farveløse krystaller.

DC: CHCl3:MeOH = 9:l

'H-NMR (CDC13, 8 (ppm)): 1,65 (ddd, 1H, J(9,9-)=13,4 Hz), 2,10 (ddd, 1H, H-9',

J(9,9-)=13,4 Hz), 2,15 (dd, 1H, H-5, J(5)5-)= 14,2 Hz), 2,40 (s, 3H, NCH3), 2,65 (dd, 1H, H-5', J(5,5-)=14,2 Hz), 3,05 (ddd, 1H, H-10); 3,20 (ddd, 1H, H-10'), 3,60 (d, 1H, H-12, J(i2,i2')=l6,0 Hz), 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,90-4,05 (m, 4H, 0-CH2-CH2-0), 4,10 (d, 1H, H-12', J(i2,,2-)=16,0 Hz), 4,55 (dd, 1H, H-4a), 5,65 (d, 1H, H-8, J(7,8r9,8 Hz), 6,15 (d, 1H, H-7, J(7,8)=9,8 Hz), 6,55, 6,60 (AB, 2H, H-l/2).

<13>C-NMR (CDCh, 8 (ppm)): 33,2 (t, C-5), 33,8 (t, C-9), 41,7 (q, N-CH3), 47,8 (t, C-10),

53,8 (s, C-8a), 55,5 (q, OCH3), 60,2 (t, C-12), 64,0, 65,0 (2<*>t, 0-CH2-CH2-O), 87,1 (d, C-4a), 102,5 (s, C-6), 1109,9 (d, C-8), 121,1 (d, C-2), 125,9 (d, C-7), 128,7 (s, (c-12a), 128,9 (s, C-12b), 131,8 (d, C-l), 143,8 (s, C-3a), 146,5 (s, C-3).

(±)-galantamin-2-hydroksyetyIeter (12)

1,0 g av eduktet (10) oppløses i 25 ml THF, avkjøles til 0°C, drypper til 9 ml IM LiAlH4:THF i løpet av 5 minutter og omrører i 30 minutter ved 0°C. Derefter oppvarmes det hele i 48 timer til tilbakeløpstemperatur, avkjøles, tilsettes dråpevis 25 ml 25 %-ig NH4OH og ekstraheres fire ganger med 20 ml EtOAc. De organiske faser tørkes over Na2S04 og dampes inn. Utbyttet: 0,76 g gulaktig olje (12) (92,9 % av det teoretiske). Søylekromatografi (40 g kiselgel 60, CHCl3:2-7% MeOH) ga 0,62 g farveløst skum.

Molvekt (C,9H24N04): 330,40

N-demetylbromnarwedinerylenglycolketyl (13)

9,0 g (21,3 mmol) N-formylbromnarwedinetylenglycolketal (10) suspenderes i 10 ml absolutt tetrahydrofuran, dertil settes 28,4 ml (25,6 mmol) av en 0,9N litiumaluminium-hydridoppløsning i dietyleter ved -15°C til maksimalt -10°C og det hele omrøres ved denne temperatur. Efter 20 minutter drypper man til ytterligere 10 ml av en 0,9N litium-aluminiumhydridoppløsning og det hele omrøres i ytterligere 20 minutter ved -15 til -10°C. Derefter hydrolyserer man med 15 ml tetrahydrofuran:vann 2:1, damper oppløs-ningen inn på en rotasjonsfordamper, tar resten opp i 200 ml vann og ekstraherer med 3 x 100 ml eddiksyreetylester. De forenede, organiske faser vaskes med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over Na2S04 og dampes inn, hvorved man oppnår 6,53 g (78 % av det teoretiske) av forbindelse 13 som farveløse krystaller.

DC: CHCl3:MeOH = 95:5

EtOAc:MeOH = 9:l

'H-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 1,70-1,85 (b, 1H, bytter D20, NH), 1,80 (dd, 1H, H-9), 1,90

(dd, 1H, H-9'), 2,15 (dd, 1H, H-5, J(5>5-)= 16,0 Hz), 2,65 (dd, 1H, H-5', J(5.5 )=16,0 Hz), 3,20 (ddd, 1H, H-10), 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,85-4,10 (m, 6H, H-10712, HO-CH2-CH2-0), 4,50 (d, 1H, H-12', J(,2,i2.)=14,2 Hz), 4,60 (dd, 1H, H-4a), 5,65 (dd, 1H, H-8, J(7>8)=9,8 Hz), 6,15 (dd, 1H, H-7, J(7,8r9,8 Hz), 6,85 (s, 1H, H-2).

N-benzyl-bromnarwedinetylenglyckoIketal (14)

250 mg (0,63 mmol) N-demetylbromnarwedinetylenglycolketal (13) og 63 mg (0,63 mmol) trietylamin bringes i 15 ml absolutt tetrahydrofuran, dertil settes 108 ml (0,63

mmol) benzylbromid og det hele omrøres så i 24 timer. Reaksjonsblandingen tilsettes 50 ml vann og den vandige fase ekstraheres med 3 x 20 ml eddiksyreetylester. De forenede, organiske faser vaskes en gang med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over Na2S04 og dampes inn, hvorved man oppnår 260 mg (85 % av det teoretiske) av

forbindelse 14 som farveløse krystaller med smeltepunkt 118-119°C.

DC: EtOAc:MeOH = 9:l

'H-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 1,65 (ddd, 1H, H-9, J(9,9')=14,2 Hz), 2,05-2,30 (m, 2H, H-5,

H-9', 2,65 (dd, 1H, H-5', J(5,5-)=13,4 Hz), 3,00-3,30 (m, 2H, H-10/10'), 3,70 (s, 2H, CH2-PI1), 3,80 (s, 3H, OCH3); 3,90-4,20 (m, 5H, H-12, O-CH2-CH2-O), 4,35 (dd, 1H, H-12', J(i2,i2-)=15,1 Hz), 4,60 (ddd, 1H, H-4a), 5,70 (d, 1H, H-8, J(7>8)=9,8 Hz), 6,25 (d, 1H, H-7, J(7)8)=9,8 Hz).

6,85 (s, 1H, H-2); 7,25-7,30 (m, 5H, Ph).

<13>C-NMR (CDCI3, 5 (ppm)): 33,1 (t, C-5), 33,4 (t, C-9), 48,5 (s, C-8a), 50,7 (t, C-10),

55,8 (q, OCH3), 56,4 (t, C-12), 56,9 (t, CH2-Ph), 64,2, 65,1 (2<*>t, 0-CH2-CH2-O), 87,4 (d, C-4a), 102,3 (s, C-6), 113,6 (s, C-l), 115,6 (d, C-8), 126,6 (s, Ph-1), 127,1 (d, C-7), 128,2, 128,9 (6<*>d, Ph-2-6, C-2), 133 (s, C-12a), 137,9 (s, C-12b), 144,2 (s, C-3a), 146,3 (s, C-2).

N-demetylbromnarwedin (15)

Metode A:

Se de generelle arbeidsforskrifter for avspalting av etylenglycolbeskyttelsesgruppen.

Metode B:

9,0 g (21,3 mmol) N-formylbromnarwedinketal (10) ble suspendert i 100 ml absolutt tetrahydrofuran, tilsatt 28,4 ml (25,6 mmol) av en 0,9N litiumaluminiumhydridoppløs-ning i dietyleter ved -25°C til maksimalt -20°C og omrørt ved denne temperatur. Efter 20 minutter ble ytterligere 10 ml (9,0 mmol) av en 0,9N litiumaluminiumhydridoppløs-ning i dietyleter dryppet til og det hele ble omrørt i ytterligere 20 minutter ved -25 til -20°C. Derefter hydrolyserte man med 15 ml tetrahydrofuran:vann 2:1, dampet oppløs-ningen inn på en rotasjonsfordamper, tok resten opp i 200 ml 2N saltsyre og omrørte i 15 minutter. Den vandige fase ble tilsatt 5,71 g (38,1 mmol) L-(+)-vinsyre, gjort basisk med konsentrert, vandig ammoniakk og ekstrahert med 3 x 100 ml eddiksyreetyl ester.

De forenede, organiske faser ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over Na2S04 og dampet inn, hvorved man oppnådde 6,53 g (78 % av det teoretiske) av forbindelse 15 som farveløse krystaller.

DC: CHCl3:MeOH =95:5

EtOAc:MeOH = 9:l

'H-NMR (CDC13, 6 (ppm)): 1,90-2,15 (m, 2H, H-9/9'), 2,75, 2,95 (AB, 2H, H-5/5',

J(5,5-)=16,0 Hz), 3,10-3,35 (m, 2H, H-10/10'), 3,75 (s, 3H, O-CH3), 3,90 (d, 1H, H-12, J(,2,i2-)=16,4 Hz), 4,40 (d, 1H, H-12', J(,2,i2-)=16,4 Hz), 4,55 (dd, 1H, H-4a), 5,90 (d, 1H, H-8, J(7,8)=10,7 Hz), 6,90 (s, 1H, H-2),

7,05 (d, 1H, H-7, J(7,8)=10,7 Hz).

<13>C-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 36,3 (t, C-5), 37,0 (t, C-9), 45,6 (s, C-8a), 49,5 (t, C-10),

51,3 (t, C-12), 55,9 (q, OCH3), 87,9 (d, C-4a), 112,5 (s, C-l), 116,0 (d, C-8), 126,6 (d, C-7), 129,6 (s, C-12a), 132,0 (s, C-12b), 143,7 (s, C-3a), 144,8 (d, C-2), 146,6 (s, C-3).

Bromnarwedin (16)

Metode A:

Se den generelle arbeidsforskrift for avspalting av etylenglycolbeskyttelsesgruppen.

Metode B:

9,0 g (21,3 mmol) N-formylbromnarwedinketal (10) ble suspendert i 100 ml absolutt tetrahydrofuran, tilsatt 10,0 ml (26,0 mmol) av en 2,6N litiumaluminiumhydridoppløs-ning i tetrahydrofuran ved -5°C til maksimalt 0°C og omrørt ved denne temperatur. Efter 20 minutter ble ytterligere 5 ml (13,0 mmol) av en 2,6N litiumaluminiumhydridoppløs-ning i tetrahydrofuran dryppet til og det hele ble omrørt i ytterligere 20 minutter ved -5 til 0°C. Derefter hydrolyserte man med 15 ml tetrahydrofuran:vann 2:1, dampet oppløs-ningen inn på en rotasjonsfordamper, tok resten opp i 200 ml 2N saltsyre og omrørte i 15 minutter. Den vandige fase ble tilsatt 6,4 g (42,9 mmol) L-(+)-vinsyre, gjort basisk med konsentrert, vandig ammoniakk og ekstrahert med 3 x 100 ml eddiksyreetylester. De forenede, organiske faser ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket overNa2S04 og dampet inn, hvorved man oppnådde 6,21 g (80 % av det teoretiske) av forbindelse 16 som farveløse krystaller.

DC: CHCl3:MeOH =95:5

EtOAc:MeOH = 9:l

'H-NMR (CDCI3, 5 (ppm)): 1,90 (ddd, 1H, H-9, J(9,9')=12,5 Hz), 2,25 (ddd, 1H, H-9',

J(9.9-)=12,5 Hz), 2,45 (s, 3H, NCH3), 2,75 (dd, 1H, H-5, J(5,5-)=17,8 Hz, 2,95-3,25 (m, 3H, H-5710/10'), 3,85 (s, 3H, OCH3), 3,95 (d, 1H, H-12, Ji2j2')=16,9 Hz), 4,25 (d, 1H, H-12', J(i2,i2-)=16,9 Hz), 4,70 (dd, 1H, H-4a), 6,05 (d, 1H, H-8, J(7,8)=9,8 Hz), 6,95 (s, 1H, H-2), 7,00 (d, 1H,

H-7, J(7.8)<=>9,8 Hz).

<13>C-NMR (CDCI3, 5 (ppm)): 33,0 (t, C-5), 36,9 (t, C-9), 42,9 (q, NCH3), 49,2 (s, C-8a),

53,5 (t, C-10), 56,1 (q, OCH3), 58,9 (t, C-12), 88,0 (C-4a), 114,0 (s, C-l), 116,3 (d, C-2), 127,2 (d, C-8), 127,9 (s, (C-12a), 131,6 (s, C-12b), 143,9 (s, C-3a), 144,4 (d, C-7), 146,5 (s, C-3), 193,9 (s, C-6).

Avspaltning av etylenglycolbeskyttelsesgruppen(15,16, narwedin)

5,0 g edukt ble oppløst i 100 ml 2N saltsyre og oppvarmet i 30 minutter til 100°C. Efter avkjøling gjorde man det hele basisk med konsentrert, vandig ammoniakk og produktet ble sugd av og tørket ved 50°C/20 mm, eller ekstrahert med eddiksyreetylester, tørket over Na2S04 og dampet inn.

DC: CHCl3:MeOH = 9:l

Narwedin:

'H-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 1,85 (ddd, 1H, H-9, J(9,9')=14,2 Hz), 2,25 (ddd, 1H, H-9',

J(9>9-)=14,2 Hz), 2,75 (ddd, 1H, H-5, J(5)5t17,8 Hz), 3,05-3,30 (m, 3H, H-5710/10'), 3,70 (d, 1H, H-12, J(i2,i2>)=12,5 Hz), 3,80 (s, 3H, OCH3), 4,10 (d, 1H, H-12', J(i2,i2-)=12,5 Hz), 4,70 (b, 1H, H-4a), 6,00 (d, 1H, H-8, J(7,8)=9,8 Hz), 6,60-6,70 (m, 2H, H-l/2), 6,95 (d, 1H, H-7, J(7,8)=9,8 Hz).

<13>C-NMR (CDCU, 5 (ppm)): 33,3 (t, C-5), 37,3 (t, C-9); 42,5 (q, NCH3), 49,0 (s, C-8a),

54,1 (t, C-10), 56,0 (q, OCH3), 60,7 (t, C-12), 88,0 (d, C-4a), 111,9 (d, C-2), 122,0 (d, C-8), 127,1 (d, C-l), 129,4 (s, C-12a), 130,6 (s, C-12b), 144,0 (d, C-7), 144,4 (s, C-3a), 147,0 (s, C-2), 194,4 (s, C-6).

Generell arbeidsforskrift for reduksjon med L-selektrid

100 mg edukt ble suspendert i 5 ml absolutt tetrahydrofuran og det ble tilsatt 1,2 ekvivalenter av en IN oppløsning av L-selektrid i tetrahydrofuran ved -5°C til 0°C. Efter 30 minutter hydrolyserte man med tetrahydrofuramvann 1:1, dampet inn reaksjonsblandingen på en rotasjonsfordamper, tok resten opp i 50 ml 2N saltsyre og omrørte over natten ved romtemperatur. Den vandige fase ble vasket med 20 ml dietyleter og langsomt gjort basisk under avkjøling og god omrøring med konsentrert, vandig ammoniakk, slik at produktet falt ut. Bunnfallet lot man krystallisere i flere dager i kjøleskap før det ble sugd av. Ved ekstrahering av filtratet med eddiksyreetylester oppnådde man en andre fraksjon av produktet. Råproduktet ble renset ved søylekroma-tografi (15 g kiselgel, elueringsmiddel: CHCl3:MeOH = 9:1).

DC: CHCl3:MeOH = 9,l (-)-galantaminkarbamat og -tiokarbamat

Metode A-

1,2 ekvivalenter isocyanat henholdsvis tioisocyanat ble under argon satt til en oppløsning av 500 mg (1,74 mmol) (-)-galantamin i 50 ml absolutt tetrahydrofuran, hvorefter det hele ble omrørt i 24 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble

dampet inn og resten renset ved søylekromatografi (acetommetanol = 9:1), hvorved man oppnådde farveløse krystaller.

DC: toluen:MeOH = 4:l

Metode B:

68 mg (2,62 mmol) 95 %-ig natriumhydrid ble under argon satt til en oppløsning v 500 mg (1,74 mmol) (-)-galantamin i 15 ml absolutt dimetylformamid og det hele ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Derefter dryppet man til 1,2 ekvivalenter isocyanat

henholdsvis tioisocyanat og omrørte i ytterligere 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i 150 ml vann og ekstrahert to ganger med 150 ml eddiksyreetylester. De organiske faser ble vasket en gang med 150 ml vann, tørket over natriumsulfat og dampet inn. Resten ble renset ved søylekromatografi (acetommetanol: 9:1), hvorved man oppnådde farve-løse krystaller.

DC: toluen:MeOH = 4:l

(+)-galantaminkarbamat og -tiokarbamat

Generell arbeidsforskrift

68 mg (2,62 mmol) 95 %-ig natriumhydrid ble under argon satt til en oppløsning av 500 mg (1,74 mmol) (+)-galantamin i 15 ml absolutt dimetylformamid og omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Derefter dryppet man til 1,2 ekvivalenter isocyanat henholdsvis tioisocyanat og omrørte i ytterligere 3 timer. Reaksjonsblandingen helles på 150 ml vann og ekstraheres to ganger med 150 ml etylacetat. De organiske faser vaskes en gang med 150 ml vann, tørkes over natriumsulfat og dampes inn. Resten renses ved søylekromatografi med aceton:metanol, 9:1, og det oppnås farveløse krystaller.

DC: toluen:MeOH = 4:l

(-)-N-tert-Boc-aminosyre-epiealantaminester

Generell arbeidsforskrift

800 mg (2,78 mmol( (-)-galantamin, 1,2 ekvivalenter t-Boc-aminosyre og 876,0 mg

(3,34 mmol) trifenylfosfin ble bragt i 50 ml absolutt tetrahydrofuran. Efter tilsetning av 581,7 mg (3,34 mmol) azodikarboksylsyredietylester (DEAD) ble reaksjonsblandingen omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Efter reaksjonen ble oppløsningsmidlet dampet inn og den oljeaktige rest renset ved søylekromatografi, først i etylacetat for å separere de mange høytløpende biprodukter og så i aceton. Det oljeaktige produkt utvidet seg til et skum ved tørking under vakuum og dette herdet ut i luft.

DC: Aceton:MeOH = 9:l.

'H-NMRICDCotStøpm)]:

UC-NMR [CDCIj;6(ppm)]: (+)-N-tert-Boc-aminosyre-epigalantaminester

Generell arbeidsforskrift

800 mg (2,78 mmol) 8+)-galantamin, 1,2 ekvivalenter t-Boc-aminosyre og 876,0 mg (3,34 mmol) trifenylfosfin ble bragt i 50 ml absolutt tetrahydrofuran. Efter tilsetning av 581,7 mg (3,34 mmol) azodikarboksylsyredietylester (DEAD) ble reaksjonsblandingen omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Efter reaksjonen ble oppløsningen dampet inn og den oljeaktige rest renset ved søylekromatografi, først i eddiksyreetylester for å separere de mange høytløpende biprodukter og derefter i aceton. Det oljeaktige produkt utvidet seg til et skum ved tørking under vakuum og dette herdet ut i luft.

(±)-bromgalantamin-fenylkarbamat (33)

400 mg (1,09 mmol) urent bromgalantamin ble oppløst i 15 ml absolutt THF, under argon ble det tilsatt 390 mg (3,28 mmol) fenylisocyanat og det hele ble omrørt i 24 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble dampet inn og resten renset ved søyle-kromatografi med EE:MeOH = 3:2 og man oppnådde 450 mg (85 % av det teoretiske utbytte) farveløse krystaller.

DC: EE:MeOH = 3:2

'H-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 1,60 (m, 1H, Ha-5), 2,10 (m, 1H, Hb-5), 2,35 (m, 1H, Ha-1),

2,40 (s, 3H, N-CH3), 2,70 (br. d, 1H, H5-l), 3,0 (m, 1H, Hb-6), 3,20 (m, 1H, Ha-6), 3,80 (s, 3H, CH3-0-), 3,95 (dd, 1H, H-3), 4,30 (br. d, 1H, Ha-8), 4,55 (1H, H-12a), 5,35 (t, 1H, H-2), 5,95 (dd, 1H, H-3), 6,30 (d, 1H,

H-4), 6,90 (s, 1H, H-10), 7,0 (s, 1H, -OOC-NH-),7,0-7,30 (m, 5H, Ar-H). ,<3>C-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 27,7 (t, C-l), 34,2 (t, C-5), 42,0 (s, N-CH3), 48,5 (s, C-4a),

53,4 (t, C-6), 56,0 (q, CH3O-), 58,6 (t, C-8), 63,6 (d, C-2), 86,6 (d, C-12a), 113,9 (s, C-9), 115,7 (d, C-3), 118,7 (d, C-4), 123,2, 123,5 (d, 2Ar-C), 127,9 (s, C-8a), 128,9 (d, C-10), 130,3 (s, 3Ar-C), 133,3 (s, C-l lb), 138,0 (s, Ar-C), 144,0 (s, C-l la), 146,1 (s, C-ll), 153,3 (s, -OOC-NH-).

(±)-bromgalantarnin-R-a-rnetylbenzylkarbamat (34)

510 mg (1,39 mmol) urent bromgalantamin ble oppløst i 20 ml absolutt THF, under argon ble det tilsatt 615 mg (4,18 mmol) R-(+)-a-metylbenzylisocyanat og det hele ble omrørt i 2 dager under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble dampet inn og resten kromatografert ved søylekromatografi med EE:MeOH = 4:1. Man oppnådde 600 mg.

(84% av det teoretiske) farveløse krystaller.

DC: EE:MeOH = 4:l

'H-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 1,40 (s, 3H, CH3-), 1,55 (m, 1H, Ha.5),2>o(m, iH,Ha-l), 2,05

(m, 1H, Hb-5), 2,35 (s, 3H, N-CH3), 2,65 (m, 1H, Hb-1), 2,95 (m, 1H, Hb-6), 3,25 (m, 1H, Ha-6), 3,75 (s, 3H, CH3O-), 3,95 (d, 1H, Hb-8), 4,25 (d, 1H, Ha-8), 4,50 (t, 1H, H-12a), 4,80 (m, -NH-CH-), 5,20 (s, 1H, -NH-CH-), 5,22 (t, 1H, H-2), 5,88 (dd, 1H, H-3), 6,20 (d, 1H, H-4), 6,90 (s,

1H, H-10), 7,30 (m, 5H, Ar-H).

<13>C-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 22,1 (q, -CH-CH3), 22,1 (s, -CH-CH3), 27,5 (t, C-l), 33,7

(t, C-5), 41,4 (q, N-CH3), 48,1 (s, C-la), 52,8 (t, C-6), 55,6 (q, CH3O-), 58,0 (t, C-8), 62,7 (d, C-2), 86,2 (d, C-l2a), 113,4 (s, C-9), 115,3 (d, C-4), 123,6, 125,6, 126,8 (d, 3Ar-C), 127,3 (s, Ar-C), 128,1, 129,3 (d, 2Ar-C), 132,9 (s, C-8a), 143,0 (s, C-l lb), 143,7 (s, C-l la), 145,7 (s, C-ll), 155,0 (s, -OOC-NH-).

(±)-N-pentyl-demetyIbromgalantamin (35)

I en argonatmosfære ble ved romtemperatur 430 mg (2,84 mmol) n-pentylbromid dryppet til en oppløsning av 100 mg (2,84 mmol) urent demetylbromgalantamin i 30 ml absolutt THF. Derefter ble reaksjonsblandingen omrørt under tilbakeløp i 2 dager. Blandingen ble dampet inn, den oljeaktige rest tatt opp i 10 ml vann og innstilt til pH lik 10 med konsentrert ammoniumhydroksyd, hvorved det dannet seg et gult bunnfall. Bunnfallet ble sugd av, vasket med litt vann og efter tørking (det ble viskøst i luft) renset ved søylekromatografi med kloroform:aceton 85:15. Man oppnådde 510 mg (43 % av det teoretiske) brun olje.

DC: CHCl3:aceton = 85:15

'H-NMR (CDC13, 8 (ppm)): 0,90 (t, 3H, -CH3), 1,30 (m, 4H, -CH2-CH2-CH3), 1,50 (t,

2H, -N-CH2-), 1,55 (m, 1H, Ha-5), 1,98 (m, 1H, Ha-1), 2,15 (m, Hb-5), 2,30 (s, OH), 2,50 (sekst., 2H, -CH2-CHrCH3), 2,65 (dd, 1H, Hb-1), 3,05 (m, 1H, Hb-6), 3,28 (m, 1H, Ha-6), 3,80 (s, 3H, CH30-), 3,95 (br. d, 1H, Hb-8), 4,10 (t, 1H, H-2), 4,35 (br. d, 1H, Ha-8), 4,55 (t, 1H, H-12a), 6,0

(dd, 1H, H-3), 6,10 (d, 1H, H-4), 6,85 (s, 1H, H-10).

<13>C-NMR (CDC13, 8 (ppm)): 13,9 (q, -CH3), 22,4 (t, -CH2-CH2-CH3), 27,1 (t, -CH2-CH2-CH3), 29,4 (t, N-CH2-CH2-), 29,7 (t, C-l), 33,1 (t, N-CH2-CH2-), 48,8 (s, C-4a), 52,5 (t, C-5), 52,3 (t, C-6), 56,0 (q, CH30-), 56,0 (t, C-8), 61,7 (d, C-2), 88,7 (d, C-12a), 114,3 (s, C-9), 115,7 (d, C-3), 126,7 (d, C-4), 127,8 (d, C-10), 128,1 (s, C-8a), 134,1 (s, C-l lb), 144,0 (s, C-l la), 145,3 (s, C-ll).

O-TBDMS-N-demetylbromgalantamin (36)

En oppløsning av 200 mg (0,57 mmol) 4, 63 mg (0,63 mmol) trietylamin, 38 mg (0,57 mmol) imidazol, 157 mg (1,14 mmol) kaliumkarbonat og 171 mg (1,14 mmol) t-butyldimetylklorsilan i 15 ml absolutt tetrahydrofuran ble oppvarmet til tilbakeløp i 12 timer. Derefter ble tetrahydrofuranet dampet av på rotasjonsfordamper og resten renset ved søylekromatografi på 15 g kiselgel med CHCl3:MeOH 95:5, hvorved man oppnådde 30 mg (12 % av det teoretiske) oljeaktig substans 36.

DC: CHCl3:MeOH = 9:l

'H-NMR (CDC13, 8 (ppm)): 0,09 (s, 9H, C(CH3)3), 0,85 (s, 6H, Si(CH3)2), 1,82 (dd, 1H,

H-9), 1,96-2,14 (m, 2H, H-975), 2,34 (ddd, 1H, H-5'), 3,31 (ddd, 1H, H-10), 3,51 (ddd, 1H, H-10'), 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,86 (d, 1H, H-12), 4,46 (b, 1H, H-6), 4,60 (b, 1H, H-4a), 4,22 (d, 1H, H-12'), 5,98 (dd, 1H, H-8), 6,01 (d, 1H, H-7), 6,88 (s, 1H, H-2).

O-TMS-bromgalantamin (37)

En oppløsning av 800 mg (2,19 mmol) racemisk bromgalantamin (1), 260 mg (2,40 mmol) trimetysilylklorid og 243 mg (2,40 mmol) trietylamin i 30 ml absolutt tetrahydrofuran ble oppvarmet til tilbakeløp. Efter 2 timer ble ytterligere 130 mg (1,2 mmol) trietylsilylklorid dryppet til og det hele oppvarmet i 1 time til tilbakeløp. Derefter ble reaksjonsblandingen dampet inn, tatt opp i litt diklormetan og renset over en nutssøyle, hvorved det kvantitativt ble oppnådd lysegule krystaller med smeltepunkt 228-230°C av forbindelse 37.

DC: CHCl3:MeOH = 9:l

'H-NMR (CDCI3, 5 (ppm)): 0,10 (s, 9H, Si(CH3)3), 1,75 (bred d, 1H, H-9), 2,00-2,20

(m, 2H, H-975), 2,35-2,50 (bred, d, 1H, H-5'), 2,50 (s, 3H, NCH3), 3,0-3,15 (m, 1H, H-10), 3,50 (ddd, 1H, H-10'), 3,85 (s, 3H, OCH3),4,20 (d, 1H, H-12, J(i2,i2 )=16,0 Hz), 4,25 (b, 1H, H-6), 4,50 (d, 1H, H-12', J(i2,i2')=16,0 Hz), 4,60 (dd, 1H, H-4a), 5,90 (dd, 1H, H-8, J(7,8)=9,8 Hz), 6,00 (dd, 1H, H-7, J(7,8)=9,8 Hz), 6,90 (s, 1H, H-2).

(-)-O-TBDMS-bromgalantamin (38)

En oppløsning av 2,0 g (5,46 mmol) (-)-bromgalantamin (3), 1,23 g (8,20 mmol) t-butyldimetylklorsilan og 0,61 g (6,00 mmol) trietylamin i 50 ml tetrahydrofuran ble oppvarmet i 4 timer til 50°C. Derefter ble tetrahydrofuranet dampet av på rotasjonsfordamper, hvorefter resten ble tatt opp i litt diklormetan og renset på en 1 cm kiselgel-søyle, hvorved det ble oppnådd 1,8 g (69 % av det teoretiske) amorf, seig substans 38 med en optisk dreining ocd<20>[CHC13] = -66°.

DC: CHCl3:MeOH = 9:l

'H-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0,05 (s, 6H, Si(CH3)2), 0,90 (s, 9H, SiC(CH3)3), 1,75-1,90

(m, 1H, H-9), 1,95-2,10 (m, 2H, H-5/9', J(5>5t16,9 Hz), 2,55 (s, 3H, NCH3), 2,65 (dd, 1H, H-5', J(5)5-rl6,9 Hz), 3,00-3,15 (m, 1H, H-10, J(io.io-)=12,5 Hz), 3,45 (ddd, 1H, H-10', J(10,,0')=12,5 Hz), 3,85 (s, 3H, OCH3), 4,15 (dd, 1H, H-6), 4,20 (d, 1H, H-12, J(12,,2.)=16,0 Hz), 4,45 (d, 1H, H-12', J(i2,i2')=16,0 Hz), 4,60 (b, 1H, H-a), 5,59, 6,05 (AB, 2H, H-7/8, J(7l8rl0,7 Hz), 6,95 (s, 1H, H-2).

O-TBDMS-galantamin (39)

En oppløsning av 500 mg (1,36 mmol) galantaminhydrobromid, 137 mg (1,36 mmol) trietylamin, 224 mg (1,36 mmol) kaliumkarbonat og 244 mg (1,63 mmol) t-butyldimetylklorsilan i 20 ml absolutt tetrahydrofuran og 5 ml absolutt N,N-dimetylformamid ble omrørt i 4 timer ved 60°C. Derefter ble reaksjonsblandingen dampet inn og renset over en 1 cm kiselgelsøyle, hvorved det ble oppnådd 320 mg (59 % av det teoretiske) gul oljeaktig substans 39.

DC: CHCl3:MeOH = 9:2

'H-NMR (CDCI3, 5 (ppm)): 0,05, 0,10 (2<*>s, 6H, Si(CH3)2), 0,85, 0,90 (2<*>s, 9H,

SiC(CH3)3), 1,55 (ddd, 1H, H-9, J(9>9')=14,2 Hz), 2,00-2,20 (m, 2H, H-5/9', J(9,9')=14,2 Hz), 2,25-2,45 (m, 1H, H-5'), 2,35 (s, 3H, NCH3), 3,00 (ddd, 1H, H-10, J(io,io )=H,6 Hz), 3,30 (ddd, 1H, H-10', J(io,io-)=l 1,6 Hz), 3,60 (d, 1H, H-12, J(i2)i2-)=14,2 Hz), 3,85 (s, 3H, OCH3), 4,15 (d, 1H, H-12', J(i2>i2-)=14,2 Hz), 4,25 (dd, 1H, H-6), 4,55 (dd, 1H, H-4a), 5,85 (dd, 1H, H-8, J(7>8)=9,8 Hz), 6,10 (d, 1H, H-7, J(7,8)=9,8 Hz), 6,50, 6,60 (AB, 2H, H-'/2, J(i,2r8,0 Hz).

N-allyl-N-demetyl-narwedin (41)

En oppløsning av 100 mg (0,29 mmol) demetylbromnarwedin (15), 38 mg (0,31 mmol) allylbromid, 46 mg (0,31 mmol) natriumjodid og 85 mg (0,62 mmol) kaliumkarbonat i 10 ml absolutt aceton ble oppvarmet i 12 timer under tilbakeløp. Derefter ble oppløs-ningen dampet inn, tatt opp i 2N saltsyre, gjort basisk med konsentrert ammoniakk-oppløsning og ekstrahert med triklormetan. De forenede, organiske faser ble vasket en gang med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og dampet inn, hvorved det ble oppnådd 50 mg råprodukt som ble renset ved søylekroma-tografi på 15 g kiselgel med CHCl3:MeOH 9:1, hvorved man oppnådde 28 mg (25 % av det teoretiske) farveløse krystaller 41.

DC: CHCl3:MeOH = 9:l

'H-NMR (CDC13, 6 (ppm)): 1,80-2,25 (m, 3H, H-5/9,9'), 2,75 (ddd, 1H, H-5'), 3,05-3,25 (m, 2H, H-10/10'), 3,78 (s, 2H, NCH2), 3,84 (s, 3H, OCH3), 4,00 (d, 1H, H-12), 4,55 (d, 1H, H-12'), 4,73 (b, 1H, H-4a), 5,18 (dd, 2H, =CH2), 5,90 (dd, 1H, =CH), 6,04 (d, 1H, H-8), 6,90 (s, 1H, H-2), 7,03 (d, 1H, H-7).

(6R)-4a,5,9,10,ll,12-heksahydro-l-brom-3-metoksy-ll-(fenyImetyl)-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-on (44)

En oppløsning av 500 mg (1,43 mmol) demetylbromnarwedin (15), 244 mg (1,43 mmol) benzylbromid, 214 mg (1,43 mmol) natriumjodid og 400 mg (2,90 mmol) kaliumkarbonat i 40 ml absolutt aceton ble omrørt i 4 timer under tilbakeløp. Derefter ble oppløsningen dampet inn, tatt opp i 2N saltsyre, gjort basisk med konsentrert ammoniakkoppløsning og ekstrahert med triklormetan. De forenede, organiske faser ble vasket en gang med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over Na2SC>4, filtrert og dampet inn, hvorved det ble oppnådd 350 mg råprodukt som så ble renset ved søyle-kromatografi på 15 g kiselgel med EtOAc:PE 1:1 og man oppnådde 280 mg (45 % av det teoretiske) farveløse krystaller 44 med smeltepunkt 135-138°C.

DC: CHCl3:MeOH = 9:l

'H-NMR (CDCI3, 6 (ppm)): 1,88 (dd, 1H, H-9), 2,15 (ddd, 1H, H-9'), 2,55-2,80 (m, 2H,

H-5/5'), 2,98-3,38 (m, 2H, H-10/10'), 3,77 (s, 2H, NCH2), 3,86 (s, 3H, OCH3), 4,03 (d, 1H, H-12), 4,31 (d, 1H, H-12'), 4,74 (b, 1H, H-4a), 6,04

(d, 1H, H-8), 6,93 (s, 1H, H-2), 7,08 (d, 1H, H-7), 7,21-7,45 (m, 5H, Ph). ,<3>C-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 31,6 (t, C-5), 37,0 (t, C-9), 49,4 (d, C-8a), 51,1 (t, C-10),

54,8 (t, NCH2), 56,1 (q, OCH3), 56,8 (t, C-12), 88,1 (d, C-4a), 114,1 (d, C-l), 116,4 (d, C-8), 127,1, 127,3 (2d, C-7, Ph-4), 128,3 (d, Ph-<1>/^), 128,7 (2d, Ph-3/5), 131,7 (s, C-12a), 138,1 (s, C-12b), 143,9 (s, C-3a), 144,6 (d, C-2), 146,6 (s, C-3), 193,3 (s, C-6).

(6R)-4a,5,9,10,ll,12-heksahydro-ll-acetyl-l-brom-3-metoksy-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol-acetat (48)

Til n oppløsning av 300 mg (0,85 mmol) 4, 258 mg (2,55 mmol) trietylamin i 15 ml absolutt aceton ble det ved 0°C langsomt satt 200 mg (2,55 mmol) acetylklorid, hvorefter det hele ble oppvarmet i 24 timer til tilbakeløp. Oppløsningen ble dampet inn til tørr tilstand, tatt opp i 2N saltsyre og rystet ut tre ganger med 30 ml eddiksyreetylester. De forenede, organiske faser ble vasket en gang med mettet, vandig natriumklorid-oppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og dampet inn. Råproduktet som var forurenset med 59 ble renset ved MPLC på 60 g kiselgel med CHC^MeOH 1:1, hvorved man oppnådde 190 mg (51 % av det teoretiske) oljeaktig substans 48.

DC: kloroform:MeOH = 9:l

'H-NMR (CDCI3, 6 (ppm)): 1,70 (ddd, 1H, H-9), 1,80 (dd, 1H, H-9'), 1,95 (ddd, 1H,

H-5), 2,03, 2,12 (2s, 6H, 2COCH3), 2,02-2,18 (m, 1H, H'5'), 2,68 (ddd, 1H, H-10, J(,o,io-)=14,3 Hz), 3,20 (ddd, 1H, H-10', J(10,io')=14,3 Hz), 3,85 (s, 3H, OCH3), 4,33 (d, 1H, H-12, J(,2,i2')=16,9 Hz), 4,55 (b, 1H, H-6, J(6,8)=4,8 Hz), 5,14 (d, 1H, H-12', J(i2)12-)=16,9 Hz), 5,32 (dd, 1H, H-4a, J(4a,5-)=5,2 Hz), 5,93 (dd, 1H, H-8, J(7,8)=10,3 Hz, J(6,8)=4,8 Hz), 6,15 (d, 1H, H-7, J(7>8)=10,3 Hz), 6,92 (s, 1H, H-2).

Alkylering av N-demetylbromgalantamin (4): (R7= /, Z=N)

Metode: En blanding av 500 mg (1,42 mmol) N-demetylbromgalantamin (4), 391 mg (2,84 mmol) kaliumkarbonat og 272 mg (1,70 mmol) kaliumjodid ble godt oppmalt i en morter. Derefter ble det til blandingen i 20 ml absolutt aceton satt 1,2 ekvivalenter halogenidreagens og det hele oppvarmet til tilbakeløp. Efter fullstendig omsetning (DC) ble reaksjonsblandingen dampet inn, resten tatt opp i 100 ml 2N saltsyre, vasket med eddiksyreetylester, gjort basisk med konsentrert, vandig ammoniakk, hvorefter bunnfallet enten ble sugd av eller ekstrahert med 3 x 30 ml eddiksyreetylester. Bunnfallet ble tørket ved 50°C/50 mbar, de forenede organiske faser ble vasket en gang med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over Na2S04 og aktivkull, filtrert og dampet inn. Den ytterligere rensing skjedde via søylekromatografi på 15 g kiselgel med CHCl3->CHCl3:MeOH9:l.

DC: CHCl3:MeOH = 9:l

Acylering av N-demetylbromgalantamin (4): (R7= /, Z=N)

En oppløsning av 500 mg (1,42 mmol) N-demetylbromgalantamin (4) og 156 mg (1,56 mmol) trietylamin i 20 ml absolutt aceton ble tilsatt 0,9 ekvivalenter syrehalogenid og oppvarmet til tilbakeløp. Efter ferdig omsetning (DC) ble reaksjonsblandingen dampet inn, resten tatt opp i 100 ml 2N saltsyre, vasket med litt eddiksyreetylester, gjort basisk med konsentrert, vandig ammoniakk, hvorefter enten bunnfallet ble sugd av eller ekstrahert med 3 x 30 ml eddiksyreetylester. Bunnfallet ble tørket ved 50°C/50 mbar, de forenede, organiske faser vasket en gang med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over Na2S04 og aktivkull, filtrert og dampet inn. Den ytterligere rensing skjedde ved søylekromatografi på 7 g kiselgel med CHCl3:MeOH 9:1.

DC: CHCl3:MeOH = 9:l

•H-NMR (CDClj [<*> i DMSO-dJ; 6 (ppm)):

<13>C -NMR (CDCI3, 8 (ppm)):

59: 29,6 (q, COCH3), 30,3, 36,1 (t, C-5konformertA/B), 37,9, 43,4 (t, C-9konformert a/b), 46,5, 48,8 (t, C-10konformCTt a/b), 48,4 (s, C-8a), 51,4, 55,8 (t, C-12konformertA/B), 55,9 (q, OCH3), 86,3, 86,5 (d, C-4akonf0rmert aæ), 115,4 (d, C-8), 126,3, 126,4 (d, C-2konfonnerl a/b), 127,7 (s, C-l), 128,5 (s, C-12a), 128,7 (d, C-7), 133,2, 133,4 (s, C-12konfomert a/b), 144,0,144,3 (s, C-llakonformertA/B), 146,6, 147,0 (s, C-3konfbmiert A/b), 168,9, 169,2 (s,

COkonformert A/b),

62: 30,2, 30,5 (t, C-5konformert a/b), 36,5, 37,3 (t, ^"-'konformert A/B), 44,7, 45,0 (t, C-10konformertA/B), 48,4 (s, C-8a), 49,7, 50,4 (t, C-1<2>konformertA/B), 52,2 (q, COOCH3), 55,7 (q, OCH3), 59,7 (d, C-6), 86,8 (d, C-4a), 111,8, 112,1 (s, C-l konformert A/b), 115,2 (d, C-8), 125,8, 126,0 (d, C-2konformert A/b), 128,3 (S, C-12akonformert A/b), 128,5, 128,6 (d, C-7konformert a/b), 133,1 (s, C-12b), 143,9 (s, C-3a), 146,4 (s, C-3), 155,2 (s, CO).

Racemisk N-Boc-bromgalantamin (63)

Til en oppløsning av 1,0 g (2,84 mmol) racemisk N-demetylbromgalantamin (4) og 620 mg (2,84 mmol) pyrokullsyre-di-t-butylester i 50 ml absolutt tetrahydrofuran ble det dryppet 286 mg (2,84 mmol) trietylamin og det hele oppvarmet til tilbakeløp. Efter 15 minutter ble tetrahydrofuranet dampet av på rotasjonsfordamper og resten tatt opp i 50 ml eddiksyreetylester. Den organiske fase ble vasket en gang med 2N saltsyre, en gang med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en gang med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, derefter tørket over Na2S04 og dampet inn, hvorved man kvantitativt oppnådde farveløse krystaller 63.

DC: EtOAc:MeOH = 4:l

'H-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 1,45 (s, 9H, t-Bu), 1,80 (dd, 1H, H-9), 2,05 (dd, 1H, H-9'),

2,30 (ddd, 1H, H-5), 2,65 (ddd, 1H, H-5'), 3,30 (ddd, 1H, H-10), 3,85 (s, 3H, OCH3), 4,05-4,30 (m, 2H, H-6/10'), 4,10 (d, 1H, H-12, J(i2,i2-)=15,1 Hz), 4,60 (dd, 1H, H-4a), 5,25 (d, 1H, H-12', J(12,i2y=15,l Hz), 5,90 (d, 1H, H-8, J(7,8)=8,9 Hz), 6,00 (dd, 1H, H-7, J(7,8)=8,9 Hz), 6,90 (s, 1H, H-2).

Modifikasjoner på N-substituerte galantaminderivater

Metode A

En ca. 10 %-ig oppløsning av eduktet i 2N kalilut ble oppvarmet til tilbakeløp. Efter 1 til 3 timer er reaksjonen ferdig og reaksjonsoppløsningen dryppes i 2N saltsyre og nøytraliseres når det gjelder aminosyrer med konsentrert, vandig ammoniakk. Den vandige fase ekstraheres derefter tre ganger med triklormetan:etanol 9:1. Den organiske fase dampes inn og råproduktet renses eventuelt under søylekromatografi med 15 g kiselgel G60 og MeOH-CH2Cl2-blandinger).

DC: CHCl3:MeOH = 9:l

Metode B

En ca. 5 %-ig oppløsning av eduktet i absolutt tetrahydrofuran ble ved 0°C tilsatt to ekvivalenter 10 %-ig litiumaluminiumhydri dopp løsning i tetrahydrofuran. Efter VA time ble det hydrolysert med vannrtetrahydrofuran 1:1, tetrahydrofuran derefter dampet av på rotasjonsfordamper og resten oppløst i 2N saltsyre. Efter tilsetning av 2,5 ekvivalenter vinsyre, ble det hele gjort basisk med konsentrert, vandig ammoniakk og ekstrahert med

eddiksyreetylester. De forenede, organiske faser ble vasket en gang med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over Na2SC»4, filtrert og dampet inn. Råproduktet ble renset ved søylekromatografi på 15 g kiselgel G60 med CHChMeOH 9:1.

DC: CHCl3:MeOH = 9:l

Metode C

En ca. 5 %-ig oppløsning av eduktet i absolutt tetrahydrofuran ble ved 0°C tilsatt 4 ekvivalenter 10 %-ig litiumaluminiumhydridoppløsning i tetrahydrofuran. Efter 15 minutter oppvarmet man til tilbakeløp. Efter 24 timer ble det hele hydrolysert med vann:tetrahydrofuran, tetrahydrofuranet dampet av på rotasjonsfordamper og resten oppløst i 2N saltsyre. Efter tilsetning av 5 ekvivalenter vinsyre ble det hele gjort basisk med konsentrert, vandig ammoniakk og ekstrahert med eddiksyreetylester. De forenede, organiske faser ble vasket en gang med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og dampet inn. Råproduktet ble renset ved søylekromatografi på 15 g kiselgel G60 med CHCl3:MeOH 9:1.

DC: CHCl3:MeOH = 9:l

Metode D

0,84 ml 10 %-ig litiumaluminiumhydridoppløsning (2,20 mmol) i 10 ml absolutt tetrahydrofuran ble oppvarmet til tilbakeløp. Derefter ble 100 mg (0,22 mmol) mt7 oppløst i 5 ml absolutt tetrahydrofuran og en kokende oppløsning dryppet til. Efter 15 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C og hydrolysert med vanmtetrahydrofuran 1:1. Derefter ble tetrahydrofuranet dampet av på rotasjonsfordamper og resten tatt opp i 50 ml 2N saltsyre, tilsatt 0,80 g vinsyre, gjort basisk med konsentrert, vandig ammoniakk og ekstrahert med 3 x 30 ml eddiksyreetylester. De forenede, organiske faser ble vasket en gang med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og dampet inn, hvorved man oppnådde 100 mg råprodukt som ble renset ved søylekroma-tografi på 15 g kiselgel med CHCl3:MeOH 9:1.

DC: CHCl3:MeOH = 9:l

Metode E

170 mg (0,32 mmol) st80 og 80 mg (1,60 mmol) ? oppvarmes i 10 ml absolutt etanol til tilbakeløp. Efter 30 minutter avkjøles reaksjonsblandingen og efter 1 time suges det dannede bunnfall av. Bunnfallet vaskes en gang med etanol og den etanoliske fase dampes derefter inn på rotasjonsfordamper. Råproduktet renses ved søylekromatografi på 15 g kiselgel med CHCl3:MeOH 9:1.

DC: CHCl3:MeOH = 9:l

Metode F

Til 2 ml 10 %-ig litiumaluminiumhydridoppløsning i tetrahydrofuran (5,26 mmol) dryppes det under tilbakeløp til 50 mg (0,381 mmol) st62 i 1,5 ml absolutt tetrahydrofuran. Derefter oppvarmes det i ytterligere 90 minutter til tilbakeløp. Derefter hydroly-seres det hele ved 0°C med vann:tetrahydrofuran 1:1 og blandingen dampes inn på rotasjonsfordamper til tørr tilstand. Derefter tas resten opp i 2N saltsyre, det tilsettes 1,2 g vinsyre og det hele gjøres basisk med konsentrert, vandig ammoniakk. Derefter ekstraheres det hele med 3 x 40 ml eddiksyreetylester, de forenede, organiske faser vaskes en gang med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over Na2SC>4, filtreres og dampes inn. Råproduktet renses ved søylekromatografi på 15 g kiselgel med CHCl3:MeOH9:l.

DC: CHCl3:MeOH = 9:l

'H-NMR (CDCb, [<*> i DMSO-dé], 5 (ppm)): 'C-NMR rCDCl3 [* i DMSO-d6], 6 (ppm)): Generell arbeidsforskrift for bromavspalting med sink og kalsiumklorid

En oppløsning av 500 mg edukt og 1,0 g kalsiumklorid i 50 ml 50 %-ig etanol ble tilsatt 2,0 g nyaktivert sinkpulver og oppvarmet til tilbakeløp. Derefter ble den overskytende sink filtrert av, vasket efter med metanol og restoppløsningen dampet inn på en rotasjonsfordamper. Resten ble tatt opp i 100 ml IN saltsyre, gjort basisk med konsentrert, vandig ammoniakk og ekstrahert med 3 x 50 ml eddiksyreetylester. De forenede, organiske faser ble vasket en gang med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over Na2SC>4, filtrert og dampet inn. Råproduktet ble renset ved søylekromatografi på 15 g kiselgel med CHCl3:MeOH 9:1.

1 H-NMR (CDCI3 [<*> i DMSO-d6], 8 (ppm)):

ytterligere 0.89 (t, o-CH3); 1.18 - 1.38 (m, 22H, 7.21 - 7.46 (m, 5H, Ph)

H CH,<<4->,<4>>); 1.48 - 1.65 (m, 4H, CH:<<2>"

<3>)); 2.06 (t, 2H, COCH,)

Jomi - (1,2) = 8.1

i.Hz) (4a.5/5') = 3.8

(4a,8) = 1.9

(5,5') = 17.8, (7,8)= 10.4,

(12,12<*>)= 15.6

<13>C-NMR (CDC13 [<*> i: DMSO-d6], 6 (ppm)):

O-TOS-narwedinoksim (75)

Til en suspensjon av 1,05 g (3,51 mmol) narwedinoksim (76, 77) i 20 ml absolutt pyridin ble det satt 1,33 g (7,02 mmol) p-toluensulfonsyreklorid og det hele omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Derefter ble reaksjonsblandingen helt i 100 ml vann og ekstrahert med 3 x 50 ml eddiksyreetylester. De forenede, organiske faser ble vasket en gang med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over Na2S04 og aktivkull, filtrert og dampet inn. Rensingen ble gjennomført ved søylekromatografi på 50 g kiselgel med CHC13 -> CHCl3:MeOH 9:1, hvorved det ble oppnådd 1,27 g (80 % av det teoretiske) gule krystaller 75 med smeltepunkt 78-79°C.

DC: CHCl3:MeOH = 9:l

'H-NMR (CDCI3, 5 (ppm)): 1,55-1,65, 1,80-1,95 (2<*>m, 2H, H-9/9'konformert ^ 2,05-2,25 (m, 1H, H-5konfomertA/B), 2,40 (2,43 (2<*>s, 6H, HCH3, Ph-CH3), 2,50-2,70 (m, 1H, H-5\onfomiertAÆ), 2,95-3,25 (m, 1H, H-10konformerl ^ 3,60,

3,85 (m, 2H, H-10712konformert a/b), 4,00-4,25 (m, 1H, H-12konf0rmert a/b), 4,55 (b, 1H, H-4akonformert a/b), 6,15, 7,10 (2<*>d, 1H, H-8konformertAm), 6,40, 7,65 (2<*>d, 1H, H-7konformertA/B), 6,50-6,70 (m, 2H, H-l/2konformert a/b), 7,20-7,35 (m, 2H, Ph-3/5konformCTt a/b), 7,75-7,90 (m, 2H, Ph-2/6konformert

a/b)-

<13>C-NMR (CDCh, 5 (ppm)): 21,1 (q, Ph-CH3, 23,9 (t, C-5), 31,6 (t, C-9), 40,6 (q,

NCH3), 48,7 (s, C-8a), 52,9 (t, C-10), 55,5 (q, OCH3), 59,2 (t, C-l2), 84,3 (d, C-4a), 111,9 (d, C-2), 118,6, 121,6 (d, C-8konformer, a/b), 125,5, 128,0 (d, C-7konformert a/b), 128,4 (d, Ph-2/6), 130,0 (d, Ph-3/5), 131,8 (s, C-12a), 136,1 (s, Ph-1), 137,5 (s, C-12b), 138,7 (d, C-l), 143,1 (s, C-3a), 145,4 (s, C-3), 145,8 (s, Ph-4), 159,8 (s, C-6).

Racemisk (-)- og (+)-0-metylnarwedinoksim (78,79)

Til en oppløsning av 300 mg (1,05 mmol) narwedin i 10 ml etanol ble det satt 88 mg (1,05 mmol) O-metylhydroksylamin og 53 mg (0,53 mmol) kaliumhydrogenkarbonat og det hele oppvarmet i 4 timer til tilbakeløp. Derefter ble reaksjonsblandingen dampet inn, resten tatt opp i 50 ml IN saltsyre, gjort basisk med konsentrert, vandig ammoniakk og vasket med 3 x 30 ml eddiksyreetylester. De forenede, organiske faser ble vasket en gang med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over Na2SC>4, filtrert og dampet inn, hvorved det kvantitativt ble oppnådd en seig, amorf substans 78/79 med optisk dreining [a]D<20>[CHCl3] = -152° for 78 henholdsvis [a]D<20>[CHCl3] = +108°C for 79.

DC: CHCl3:MeOH = 9:l

'H-NMR (CDCI3, 5 (ppm)): 1,70 (ddd, 1H, H-9), 2,20 (ddd, 1H, H-9'), 2,30-2,45 (m,

1H, H-5), 2,40 (s, 3H, NCH3), 2,70 (ddd, 1H, H-5'), 3,00-3,35 (m, 2H, H-10/10'), 3,65, 3,70,4,00,4,10 (4<*>d, 2H, H-12konformert W12' konformert a/b), 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,85, 3,90 (2<*>s, 3H, N-OCHjtonformert a/b), 4,60 (b, 1H, H-4a), 6,15, 6,20, 6,75 (s, d, d, 2H, H-7/8konformert a/b), 6,55-6,70 (m, 2H, H-l/2.

Narwedinimin (80)

En oppløsning av 100 mg (0,35 mmol) narwedin i 10 ml 7N metanolisk ammoniakk ble oppvarmet i en gassautoklav i 10 timer til 100°C. Derefter ble den overskytende metanol dampet av på en rotasjonsfordamper og man oppnådd kvantitativt farveløse krystaller 80 med smeltepunkt 105-110°C.

DC: CHCl3:MeOH = 9:l

'H-NMR (CDCI3 [Dannelse av narwedin og spaltingsprodukter under målingen], 8

(ppm)): 1,80 (ddd, 1H, H-9), 2,00-2,35 (m, 2H, H-5/9'), 2,45 (s, 3H, NCH3), 2,80 (ddd, 1H, H-5'), 3,00-3,35 (m, 2H, H-10/10'), 3,70 (d, 1H, H-12), 3,80 (s, 2H, OCH3), 4,05 (d, 1H, H-12'), 4,65 (b, 1H, H-4a), 6,15 (d, 1H, H-8), 6,45 (d, 1H, H-7), 6,55-6,70 (m, 2H, H-l/2).

Racemisk (+)- eller (-)-narvvedinoksim (76, 77)

1,0 g (3,51 mmol) narwedin, 266 mg (3,86 mmol) hydroksylaminhydroklorid og 193 mg (1,93 mmol) kaliumhydrogenkarbonat ble oppvarmet til tilbakeløp i 30 ml 96 %-ig etanol. Efter 3 timer ble reaksjonsblandingen dampet inn på rotasjonsfordamper, resten tatt opp i 50 ml 2N saltsyre og produktet ble felt ut med konsentrert, vandig ammoniakk. Efter krystallisering over natten oppnådde man den første fraksjon på 0,81 g (81 % av det teoretiske). Ved ekstrahering av moderluten med 3 x 30 ml eddiksyreetylester oppnådde man en andre fraksjon, hvorved man kvantitativt oppnådde farveløse krystaller av forbindelsene 76 og 77 med smeltepunkt 170-171°C.

DC: CHCl3:MeOH = 9:l

'H-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 1,70 (dd, 1H, H-9, J(9l9-)=13.4 Hz)>2>20 (ddd> 1H> H"9'.

J(9,9-rl3,4 Hz), 2,40 (s, 3H, HCH3), 2,45 (dd, 1H, H-5, J(5>5-rl6,9 Hz), 3,10 (m, 2H, H-5', J(5,5-)=16,9 Hz), 3,30 (ddd, 1H, H-10, J(i0>io')=14,2 Hz), 3,75 (d, 1H, H-12, J(i2,i2-rl6,0 Hz), 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,85 (dd, 1H, H-10', J(10,,o')=14,2 Hz), 4,10 (d, 1H, H-12', J(12,i2-)=16,0 Hz), 4,65

(b, 1H, H-4a), 6,20 (b, 2H, H-7/8), 6,55-6,65 (m, 2H, H-l/2). <13>C-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 22,3 (t, C-5), 32,8 (t, C-9), 41,2 (q, NCH3), 48,7 (s, C-8a),

53,1 (t, C-10), 55,5 (q, OCH3), 59,5 (t, C-12), 85,9 (d, C-4a), 111,6 (d, C-8), 121,1 (d, C-2), 122,5 (d, C-7), 129,5 (s, C-12a), 130,7 (d, C-l), 132,5 (s, C-12b), 143,1 (s, C-3a), 145,8 (s, C-3), 150,1 (s, C-6).

Omsetning av narwedin med hydraziner og hydrazider

Metode: En oppløsning av 500 mg (1,75 mmol) narwedin og 1,1 til 1,2 ekvivalenter N-alkylhydrazon henholdsvis syrehydrazid i 10 ml etanol ble tilsatt 0,25 ekvivalenter (43 mg, 0,44 mmol) konsentrert svovelsyre og oppvarmet til tilbakeløp. Derefter ble reaksjonsblandingen dampet inn, resten tatt opp i 50 ml IN saltsyre, gjort basisk med konsentrert, vandig ammoniakk, hvorefter det dannede bunnfall ble sugd av og den vandige fase vasket med 3 x 30 ml eddiksyreetylester. Bunnfallet ble tørket ved 50°C/5O mbar og de forenede, organiske faser ble vasket en gang med mettet, vandig natrium-kloridoppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og dampet inn.

DC: CHCl3:MeOH = 9:l

86: 24.S ft. C- 5) : 31.7 (t. C-9); 41.2 (q. NCH3); 53.0 (t, C-10); 47.S (s, C-8a). 55.5 (q. OCH,); 58 8 (t, C-12); 85.5 fd, C-4a). 111.9 (d, C-8); 122.3 (d, C-2); 125.0 (d, C-7); 125.2 (s, Ph-1); 127.5 (d, Ph-2/6); 129.5 (d, Ph-3/5); 132.2 (d, C-l); 132.3 (s,C-12a); 136.2 (s, C-12b); 143.3 (s. C-3a); 143.8 (s. Ph-4); 145.8 (s, C-3); 149.8 (s, C-6) 85 *: 24.5 (t, C-5); 28.1 (q, C(£H3)3), 32.4 (t, C-9); 41.2 (q, NCH3); 48.2 (s. C-8a); 53 1 ft. C-10); 55.5 (q. OCH3); 59.3 (t, C-12); 79.4 (s, C_(CHj)3); 86.0 (d, C-4a); 111.7 (d. C-8); 121.5 (d, C-2): 125.5 (d. C-7); 131.2 (d, C-l); 128.5 (s, C-l2a); 132.5 (s, C-12b); 143.3 (s, C-3a), 145.6 (s. C-3): 145.8 (s. C-6); 153.0 (s.CO) (-)-alkylgalantaminium-halogenid

Generell arbeidsforskrift

800 mg (2,78 mmol) (-)-galantamin og 3,84 g (27,8 mmol) kaliumkarbonat ble bragt i 100 ml aceton. Efter tilsetning av 1,5 ekvivalenter halogenid og en spatelspiss kaliumjodid ble reaksjonsblandingen omrørt 24-36 timer under tilbakeløp. Derefter ble kaliumkarbonatet sugd av og filtratet dampet inn. Den oljeaktige rest ble til slutt renset ved søylekromatografi i triklormetamammoniakalisk metanol 9:1.

DC: CHCl3:MeOH(10%NH3) = 9:l

'H-NMR [DMSO-d6; 5 (ppm)]:,<3>C-NMR (DMSO-dfi-, 6 (ppm)]: (+)-alkylgalantaminium-halogenid

Generell arbeidsforskrift

800 mg (2,78 mmol) (-)-galantamin og 3,84 g (27,8 mmol) kaliumkarbonat ble bragt i 100 ml aceton. Efter tilsetning av 1,5 ekvivalenter halogenid og en spatelspiss kaliumjodid ble reaksjonsblandingen omrørt 24-36 timer under tilbakeløp. Derefter ble kaliumkarbonatet sugd av og filtratet dampet inn. Den oljeaktige rest ble til slutt renset ved søylekromatografi med triklormetan:ammoniakalisk metanol 9:1.

DC: CHCl3:MeOH(10%NH3) = 9:l

N-propargyl-galantaminiumbromid (99)

IR (Kbr): 3489 s br, 3218 s, 3014 w, 2915 s br, 2133 w, 1619 s, 1507 m, 1440 s, 1274 s,

1203 m, 1070 s, 1012 m, 951 m, 865 w, 791 s cm"<1>

'H-NMR (D20) 5: 6,95 (m, 2H), 6,12 (m, 2H), 5,08 (d, 1H), 4,70 (m, 2H), 4,46 (m, 2H),

4,29 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,80 (s, 3H, 3,69 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,41

(m, 2H), 2,20 (m, 2H).

<I3>C-NMR(D20) 5: 148,1 (s), 147,9 (s), 134,5 (s), 130,2 (d), 127,7 (d), 127,0 (d), 119,4

(q), 114,7 (d), 89,6 (d), 85,0 (d), 72,6 (s), 67,5 (t), 63,3 (t), 62,4 (d), 61,0 (t), 58,1 (q), 48,1 (s), 46,3 (q), 33,5 (t), 31,3 (t).

N-acetamido-galantaminiumbromid (100)

'H-NMR (D20) 5: 6,95 (m, 2H), 6,13 (m, 2H), 5,18 (d, 1H), 4,70-4,18 (m, 7H), 3,83 (s,

3H), 2,50 (d, 1H), 2,39 (d, 1H), 2,18 (m, 2H).

<13>C-NMR (D20) 8: 168,7 (s), 148,2 (s), 148,0 (s), 134,7 (s), 130,2 (d), 128,2 (d), 127,2 (d), 119,5 (s), 114,8 (d), 89,7 (d), 68,3 (t, 64,0 (t), 62,5 (d), 59,6 (t), 58,2 (q), 48,2 (q), 33,5 (t), 31,3 (t), 18,9 (q).

(-)-galantamin-N-oksyd (98)

1,5 g (4,08 mmol) (-)-galantaminhydrobromid ble oppløst i 50 ml vann, felt ut med konsentrert vandig ammoniakk og ekstrahert med 3 x 25 ml triklormetan. Den organiske fase ble dampet inn til 30 til 50 ml og det ble tilsatt 1,4 g (4,08 mmol) 50 %-ig meta-klorperbenzosyre. Efter 30 minutter ble reaksjonsblandingen dampet inn og bragt på en nutsesøyle. Man separerte nu størstedelen av metaklorperbenzosyren med triklormetan og vasket ut N-oksydet med triklormetan:metanol 1:1. Den ytterligere rensing av N-oksydet skjedde med MPLC (60 g Si02, LM: CHCl3:MeOH = 2:1), hvorved det kvantitativt ble oppnådd farveløse krystaller av 98 med smeltepunkt 80-85°C og en optisk dreining [a]D<26>[MeOH] = -102,9°.

DC: CHCl3:MeOH = 8:2

'H-NMR (DMSO-d6, 8 (ppm)): 1,75-1,95 (m, 1H, H-9), 2,00-2,40 (m, 3H, H-5/579'),

2,95 (s, 3H, NCH3), 3,30-3,75 (m, 2H, H-10/10'), 3,75 (s, 3H, OCH3), 4,10 (b, 1H, H-12), 4,35 (d, 1H, H-12'), 4,60 (b, 1H, H-6), 4,95 (bred d, 1H, H-4a), 5,90 (dd, 1H, H-8), 6,15 (b, 1H, H-7), 6,75-6,90 (m, 2H,

, H-l/2).

<13>C-NMR (DMSO-de, 8 (ppm)): 31,2 (t, C-5), 34,3 (t, C-9), 45,6 (s, C-8a), 52,5 (q,

NCH3), 55,5 (q, OCH3), 59,5 (d, C-6), 69,0 (t, C-10), 73,9 (t, C-12), 86,6 (d, C-4a), 112,0 (d, C-8), 120,0 (s, C-l2a), 122,9 (d, C-7), 125,1 (d, C-2), 130,3 (d, C-l), 132,0 (s, C-l2b), 144,9 (s, C-3a), 146,5 (s, C-3).

(6R)-4a,5,9,10,ll,12-heksahydro-l-brom-3-metoksy-ll-metyl-12-okso-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol (102)

Til en suspensjon av 450 mg (1,19 mmol) 4a,5,9,10,ll,12-heksahydro-l-brom-3-metoksy-11-metyl-12-okso-6H-benzofuro[3a,3,2-efJ[2]benzazepin-6-on (101) i 10 ml absolutt tetrahydrofuran ble det ved 0°C satt 3,6 ml (3,6 mmol) IN L-selektirdoppløs-ning i tetrahydrofuran. Efter 30 minutter hydrolyserte man med 5 ml vanmtetrahydrofuran. Derefter ble blandingen dampet inn, resten tatt opp i 80 ml 2N saltsyre og omrørt i 1 time ved romtemperatur. Derefter ekstraherte man med 3 x 40 ml eddiksyreetylester. De forenede, organiske faser ble vasket en gang med mettet, vandig natriumklorid-oppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og dampet inn, hvorved man kvantitativt oppnådde et råprodukt som ble renset ved søylekromatografi på 15 g kiselgel med CHCi3:MeOH 9:1, hvorved man kvantitativt oppnådde farveløse krystaller 102 med smeltepunkt 188-189°C.

DC: CHCl3:MeOH = 9:l

'H-NMR (CDCI3, 5 (ppm)): 1,73 (ddd, 1H, H-9, J(9,9-rl5,l Hz), 2,03 (ddd, 1H, H-9',

J(9,9-rl5,l Hz), 2,27 (ddd, 1H, H-5, J(5>5-)=14,3 Hz), 2,64 (ddd, 1H, H-5', J(5.5-)=14,3 Hz), 3,18 (s, 3H, NCH3), 3,19 (ddd, 1H, H-10, J(10,io-)=14,8 Hz), 3,75 (ddd, 1H, H-10', J(10,io-)=14,8 Hz), 3,86 (s, 3H, OCH3), 4,10 (b, 1H, H-6), 4,69 (b, 1H, H-4a), 5,48 (d, 1H, H-8, J(7,8')=10,0 Hz), 5,88 (dd,

1H, H-7, J(7,8-)=10,0 Hz), 7,10 (s, 1H, H-2).

<13>C-NMR (CDCI3, 6 (ppm)): 29,8 (t, C-5), 34,1 (q, NCH3), 38,2 (t, C-9), 48,3 (s, C-8a),

48,8 (t, C-10), 56,3 (q, OCH3), 60,9 (d, C-6), 89,9 (d, C-4a), 113,8 (s, C-l), 118,0 (d, C-8), 123,3 (s, C-12a), 126,3 (d, C-7), 130,8 (d, C-2), 132,1 (s, C-12b), 144,8 (s, C-3), 146,2 (s, C-3a), 165,1 (s, C-12).

Fremstilling av produktene 105,107

Metode: En blanding av 500 mg (1,42 mmol) N-demetylbromgalantamin (4), 391 mg (2,84 mmol) kaliumkarbonat og 272 mg (1,70 mmol) kaliumjodid ble gnidd godt opp og knust i en morter. Derefter ble det til blandingen satt 20 ml absolutt aceton med 1,2 ekvivalenter halogenidreagens og det hele ble oppvarmet til tilbakeløp. Efter fullstendig omsetning (DC) ble reaksjonsblandingen dampet inn, resten tatt opp i 100 ml 2N saltsyre, vasket med eddiksyreetylester, gjort basisk med konsentrert, vandig ammoniakk, hvorefter enten bunnfallet ble sugd av eller ekstrahert med 3 x 30 ml eddiksyreetylester. Bunnfallet ble tørket ved 50°C/50 mbar, de forenede organiske faser vasket en gang med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over Na2SC>4 og aktivkull, filtrert og dampet inn. Den ytterligere rensing skjedde ved søylekromatografi med 15 g kiselgel og CHCI3 -)• CHCl3:MeOH = 9:1.

DC: CHCl3:MeOH = 9:l

105:

Edukt (4) og (136). Utbytte: 62,3 % av det teoretiske, farveløs skum.

'H-NMR (CDCI3, 6 (ppm)): 2,36-1,36 (m, 12H), 2,62 (ddd, 1H9, 2,89-3,35 (m, 7H),

3,60 (2H, m), 3,80 (s, 3H), 3,85 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 4,29 (H, b), 4,48 (d, 1H), 4,56 (b, 1H), 5,90-6,05 (m, 2H), 6,85-6,69 (4H, m), 7,23 (2H, m).

107:

Edukt (4) og (137). Utbytte: 44,9 % av det teoretiske, farveløs skum.

'H-NMR (CDCI3, 5 (ppm)): 1,54-1,85 (4H, m), 2,20-1,90 (m, 6H9, 2,60-2,28 (2H, m),

2,62 (ddd, 1H), 2,89-3,35 (m, 5H), 3,60 (2H, m), 3,80 (s, 3H), 3,85 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 4,20 (H, b), 4,48 (d, 1H), 4,56 (b, 1H), 5,90-6,05 (m, 2H), 6,65-6,30 (4H, m), 7,05-6,83 (2H, m).

Arbeidsforskrift for produkt 109

1,25 g (139) ble oppvarmet i 10 ml tionylklorid i 30 minutter til tilbakeløpstemperatur, hvorefter overskytende tionylklorid ble destillert av, resten tatt opp i 40 ml vannfri THF, dryppet til en oppløsning av 2,0 g (4) i 20 ml THF og omrørt i en time ved tilbakeløps-temperatur. Reaksjonsoppløsningen ble dampet inn og råproduktet renset ved søyle-kromatografi med CHCl3:MeOH 2-5%. Man oppnådde 1,75 g (57 % av det teoretiske) farveløst skum 109. 1 H-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 1,65-1,85 (m, 4H), 1,98 (ddd, 1H), 2,25 (b, 2H), 2,67-2,58 (m, 3H), 2,75-2,71 (2H, m); 2,87 (H, dd), 3,05-3,35 (m, 5H), 3,55 (2H, m), 3,67-3,74 (2H, d), 3,80 (s, 3H), 3,85 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,56 (b, 1H), 5,90-6,05 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,30 (5H, m).

Arbeidsforskrift for produkt 108

1,0 g (144) ble oppvarmet i 10 ml tionylklorid 2 timer ved tilbakeløpstemperatur, overskytende tionylklorid destillert av, resten tatt opp i 20 ml vannfri THF og dryppet til en oppløsning av 1,33 g (4) i 20 ml THF og omrørt i en time ved romtemperatur. Reak-sjonsoppløsningen ble dampet inn, tatt opp med mettet NaHC03-oppløsning og ekstrahert med 3 x 40 ml eter. Eterfasen ble dampet inn og råproduktet renset ved søyle-kromatografi med CHCl3:MeOH 5%. Man oppnådd 1,22 g (56 % av det teoretiske) farveløs skum (108).

'H-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 1,63-1,80 (m, 4H), 1,98 (ddd, 1H), 2,20 (b, 2H), 2,61-2,48

(m, 3H), 2,69-2,74 (2H, m), 2,90 (H, dd), 3,02-3,45 (m, 3H), 3,59 (2H, m), 3,60-3,72 (2H, d), 3,87 (s, 3H), 3,95 (d, 1H), 4,22 (dd, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,76 (b, 1H), 5,68-6,00 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,10-7,42 (5H, m).

"Martidinon-type" 4,4a-dihydro-7-brom-9-metoksy-3-okso-(3H,6H)(5,10b)etano-fenantridin-10-ol (113)

En oppløsning av 4,70 g (13,4 mmol) N-demetylbromnarwedin (15) og 2,35 g kalsiumklorid i 200 ml 70 %-ig etanol ble oppvarmet i 3'/i time til tilbakeløp. Derefter ble reaksjonsblandingen dampet inn, resten tatt opp i 80 ml IN saltsyre og produktet felt ut med konsentrert, vandig ammoniakk. Efter avkjøling til +4°C over natten ble bunnfallet suget av og tørket ved 50°C/50 mbar. Den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med eddiksyreetylester, de forenede, organiske faser vasket en gang med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over Na2SC>4, filtrert og dampet inn, hvorved man oppnådde 4,37 g (93 % av det teoretiske) farveløse krystaller 113 med smeltepunkt 185-190°C.

DC: EtOAc:MeOH = 8:2

'H-NMR (DMSO-d6, 5 (ppm)): 1,95 (ddd, 1H, H-l 1), 2,15 (ddd, 1H, H-l 1'), 2,30 (dd,

1H, H-4, J(4,4-)=16,0 Hz), 2,65 (dd, 1H, H-4', J(4,4-)=16,0 Hz), 2,80 (ddd, 1H, H-12, J(l2.i2')=15,l Hz), 3,05 (ddd, 1H, H-12', J(i2,i2-)<=>15,1 Hz), 3,30 (dd, 1H, H-4a), 3,55 (d, 1H, H-6, J(6,6-)=16,9 Hz), 3,75 (s, 3H, 0-CH3), 3,90 (d, 1H, H-6', J(6,6')=16,9 Hz), 5,80 (d, 1H, H-2, J(i,2)=9,3 Hz), 7,00

(s, 1H, H-8), 7,90 (d, 1H, H-l, J(1>2)=9,3 Hz).

<13>C-NMR (DMSO-d6, 5 (ppm)): 38,0 (t, C-ll), 39,8 (t, C-4), 42,8 (s, C-10b), 53,1 (t, C-12), 55,9 (t, C-6), 56,0 (q, OCH3), 64,1 (d, C-4a), 109,6 (s, C-7), 113,6 (d, C-2), 123,2 (s, C-6a), 126,6 (d, C-8), 129,1 (s, C-10a), 142,9 (s, C-10), 147,5 (s, C-9), 155,3 (d, C-l), 197,4 (s, C-3).

3S-4,4a-dihydro-7-brom-9-metoksy-10-hydroksy-(3H,6H)(5,10b)etanofenantridin-3-ol(114)

Til en suspensjon av 1,0 g (2,86 mmol) Maritidinon-type (113) i 5 ml absolutt tetrahydrofuran ble det ved 0°C dryppet 10 ml av en IN L-selektridoppløsning i tetrahydrofuran, hvorefter det hele ble oppvarmet hurtig til tilbakeløp. Efter 1,5 timer hydrolyserte man ved 0°C med 10 ml tetrahydrofuran:vann 1:1 og tetrahydrofuranet ble dampet av på rotasjonsfordamper. Resten ble tatt opp i 80 ml IN saltsyre, gjort basisk med konsentrert, vandig ammoniakk og ekstrahert med eddiksyreetylester. De forenede, organiske faser ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og dampet inn, hvorved man kvantitativt oppnådde gule krystaller 114 med smeltepunkt 165-167°C.

DC: CHCl3:MeOH = 9:l 114 og 3R-2,3,4,4a-tetrahydro-7-brom-9-metoksy-10-hydroksy-(lH,6H)(5,10b)-etanofenantridin-3-ol (116)

Til en suspensjon av 100 mg (0,29 mmol) Maritidinon-type (113) i 1 ml absolutt tetrahydrofuran ble det ved 0°C dryppet til 1 ml av en IN L-selektridoppløsning i tetrahydrofuran og omrørt ved 0°c. Efter 1 time dryppet man til nok 1 ml av en IN L-selektrid-oppløsning i tetrahydrofuran og omrørte så det hele i 2Vz time ved 0°C og 314 time ved romtemperatur. Derefter hydrolyserte man med 2 ml av tetrahydrofuran:vann 1:1, tok det hele opp i 50 ml 2N saltsyre, gjorde det hele basisk med vandig ammoniakk efter en kort omrøring og ekstraherte med eddiksyreetylester. De forenede, organiske faser ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og dampet inn. De to produkter ble separert ved søylekromatografi på 7 g kiselgel med CHCl3:MeOH 8:2, hvorved man oppnådde 30 mg (30 % av det teoretiske) farveløse krystaller 114 og 20 mg (20 % av det teoretiske) farveløse krystaller 116.

DC: CHCl3:MeOH = 9:l

114: 'H-NMR (CDC13, 8 (ppm)): 1,50 (ddd, 1H, H-4), 1,80 (ddd, 1H, H-l 1), 2,20 (ddd, 1H,

H-ll'), 2,45 (ddd, 1H, H-4'), 2,60-2,80 (m, 2H, H-4a/12), 3,30 (ddd, 1H, H-12'), 3,60 (d, 1H, H-6, J(6,6-)=17,8 Hz), 3,75 (s, 3H, OCH3), 4,00 (d, 1H, H-6', J(6,6-)=17,8), 4,30 (dd, 1H, H-3), 5,55 (dd, 1H, H-2, J(2)3)=9,8

Hz), 6,75 (dd, 1H, H-3, J(2)3)=9,8 Hz), 6,80 (s, 1H, H-8).

<13>C-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 26,9 (t, C-l 1), 35,7 (t, C-4), 37,7 (s, C-10b), 47,7 (t, C-12),

50,7 (t, C-6), 51,0 (q, OCH3), 58,8 (d, C-4a), 62,8 (d, C-3), 105,3 (s, C-7), 107,4 (d, C-2), 118,3 (s, C-6a), 124,8 (d, C-8), 125,5 (s, C-10a), 127,4 (d, C-l), 137,9 (s, C-10), 141,3 (s, C-9).

116: 'H-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 1,55-1,95 (m, 4H, H-l/174/11), 2,15 (m, 1H, H-ll'), 2,35

(m, 1H, H-2), 2,60 (dd, 1H, H-4'), 2,75-2,95 (m, 2H, H-4a/12), 3,15 (dd, 1H, H-2'), 3,40 (ddd, 1H, H-12'), 3,70 (d, 1H, H-6, J^r6»2 Hz), 3,85 (d, 3H, OCH3), 4,00 (d, 1H, H-6', J(6>6')=6,2 Hz), 4,15 (ddd, 1H, H-3), 6,90 (s, 1H, H-8).

3S-4,4a-dihydro-9-metoksy-10-hydroksy-(3H,6H)(5,10b)etynfenantridin-3-ol (115) Til en oppløsning av 1,0 g (2,84 mmol) Marititin-type (114) og 2,0 g kalsiumklorid i 50 ml 50 %-ig etanol ble det satt 4,0 g nyaktivert sinkpulver og det hele oppvarmet i 2

timer til tilbakeløp. Derefter ble overskytende sink filtrert av, vasket efter med metanol, hvorefter restoppløsningen ble dampet inn på rotasjonsfordamper. Resten ble tatt opp i 80 ml IN saltsyre, gjort basisk med konsentrert, vandig ammoniakk og ekstrahert med 3 x 50 ml eddiksyreetylester. De forenede, organiske faser ble vasket en gang med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over Na2SC»4 og aktivkull, filtrert og dampet inn, hvorved man oppnådde 450 mg råprodukt som ble renset ved søylekroma-tografi på 7 g kiselgel med CHCl3:MeOH 8:2, og derefter CHCl3:MeOH:NH4OH 49,9:49,9:0,2, hvorved man oppnådde 270 mg (35 % av det teoretiske) røde krystaller 115 med smeltepunkt 59-60°C.

DC: CHC3:MeOH = 9:l

'H-NMR (DMSO-d6, 8 (ppm)): 1,40 (ddd, 1H, H-4), 1,65 (ddd, 1H, H-l 1), 2,00 (ddd,

1H, H-ll'), 2,20 (ddd, 1H, H-4'), 2,65 (dd, 1H, H-4a), 3,10 (ddd, 1H, H-12), 3,30-3,50 (m, 1H, H-12'), 3,45 (d, 1H, H-6, J(6,6')=15,l Hz), 3,75 (s, 3H, OCH3), 4,05 (d, 1H, H-6', J(6)6-)=15,l Hz), 4,20 (dd, 1H, H-3), 5,45 (d, 1H, H-2, J(i,2)=8,9 Hz), 6,40 (d, 1H, H-l, J(,,2)=8,9 Hz), 6,65-6,75 (m, 2H, H-7/8), 8,40 (b, 1H bytter D20, Ph-OH).

<I3>C-NMR (DMSO-d6, 8 (ppm)): 32,2 (t, C-l 1), 41,1 (t, C-4), 42,7 (s, C-10b), 52,3 (t, C-12), 54,6 (t, C-6), 55,8 (q, OCH3), 64,1 (d, C-4a), 67,1 (d, C-3), 109,4 (d, C-7), 115,8 (d, C-2), 124,9 (s, C-6a), 129,9 (s, C-10a), 130,2 (d, C-8), 132,5 d, C-l), 143,7 (s, C-10), 146,0 (s, C-9).

[4aS-(4aa,6B,8aR<*>)]-4a,5,9,10,ll,12-heksahydro-3-metoksy-ll-metyl-l-nitro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef|[2]benzazepin-6-ol (117)

Til en oppløsning av 250 mg (0,87 mmol) galantamin i 10 ml iseddik ble det ved 15-20°C dryppet til en blanding av 0,5 ml rykende salpetersyre og 2 ml iseddik. Efter en times omrøring ved romtemperatur dryppet man til ytterligere 0,25 ml rykende salpetersyre i 1 ml iseddik og omrørte nok en time. Derefter helte man det hele på 80 ml vann og gjorde det basisk med 40 %-ig natronlut. Den vandige fase ble ekstrahert med 3 x 30 ml eddiksyreetylester. De forenede, organiske faser ble vasket en gang med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over Na2SC>4, filtrert og dampet inn, hvorved man oppnådde 252 mg (87 % av det teoretiske) gule krystaller 117 med smeltepunkt 48-50°C.

DC: CHCl3:MeOH = 9:l

'H-NMR (CDC13, 8 (ppm)): 1,67 (ddd, 1H, H-9), 195-2,30 (m, 2H, H-5/9'), 2,20 (ddd,

1H, H-5'), 2,44 (s, 3H, NCH3, 2,91 (ddd, 1H, H-10), 3,18 (ddd, 1H,

H-10'), 3,87 (s, 3H, OCH3), 4,01 (d, 1H, H-12), 4,6 (dd, 1H, H-6), 4,32 (d, 1H, H-12'), 4,68 (b, 1H, H-4a), 6,04 (dd, 1H, H-8), 6,16 (d, 1H, H-7),

7,35 (s, 1H, H-2).

<I3>C-NMR (CDCI3, 5 (ppm)): 29,6 (t, C-5), 33,3 (t, C-9), 43,6 (q, NCH3), 48,5 (s, C-8a),

53,4 (t, C-10), 54,4 (t, C-12), 56,1 (q, OCH3), 61,4 (d, C-6), 89,6 (s, C-4a), 108,9 (d, C-8), 126,5 (,), 128,3 (d, C-7), 134,8 (,), 143,0 (,), 143,4 (,), 149,8 (,).

[4aS-(4a,a,6B,8aR*)]-4a,5,9,l 0,11,12-heksahydro-l -amino-3-metoksy-l 1 -metyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef|[2]benzazepin-6-ol (118)

Til en oppløsning av 200 mg (0,60 mmol) 117 i 10 ml metanol ble det ved romtemperatur dryppet en oppløsning av 420 mg (2,41 mmol) natriumditionitt i 10 ml vann og det hele omrørt en time. Derefter ble metanolen dampet av på rotasjonsfordamper, resten tatt opp i 50 ml vann, gjort basisk med konsentrert, vandig ammoniakk og ekstrahert med 5 x 30 ml triklormetan. De forenede, organiske faser ble vasket en gang med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og dampet inn, hvorved man oppnådde 148 mg (82 % av det teoretiske) gule krystaller 118 med smeltepunkt 151-153°C.

DC: CHCl3:MeOH = 9:l

'H-NMR (CDCI3, 5 (ppm)): 1,59 (ddd, 1H, H-9), 1,90-2,10 (m, 2H, H-5/9'), 2,43 (s,

3H, NCH3), 2,62 (ddd, 1H, H-5'), 2,96 (ddd, 1H, H-10), 3,20 (ddd, 1H, H-10'), 3,70 (d, 1H, H-12), 3,79 (s, 3H, OCH3), 4,10 (d, 1H, H-12'), 4,52 (b, 1H, H-4a), 5,98 (dd, 1H, H-8), 6,08 (d, 1H, H-7), 6,16 (s, 1H, H-2).

Nye, substituerte, broslåtte baser

5-benzyl-2-(4-nitrofenyl)-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan (120)

Til en oppløsning av 5,30 g 2-benzyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan x 2HBr i 20 ml vannfri DMSO ble det satt 3,97 g tørket, finknust K2CO3 og 2,03 g 4-fluornitrobenzen. Derefter ble det omrørt magnetisk i 3 timer ved 80°C, det hele ble helt på 100 ml vann, hvorefter de utfelte krystaller ble sugd av, vasket med diisopropyleter og tørket under vakuum og man oppnådde 4,10 g (120) som farveløse krystaller (92 % av det teoretiske) med smeltepunkt 170-173°C.

DC: toluen:aceton (1:1) eller CHC13

'H-NMR (CDCI3, 6 (ppm)): 8,10 (2H, d), 7,35-7,2 (5H, m), 6,45 (2H, d), 4,40 (1H, m),

3,75 (2H, s), 3,65 (1H, b), 3,45 (2H, dd), 2,95, 2,30 (2H, dd), 2,10,1,85

(2H, dd).

<13>C-NMR(CDCl3,5(ppm)): 151,14, 139,01, 136,55, 128,26, 126,97, 126,35, 110,42,

60,42, 58,28, 58,191, 53,17, 35,78.

5-benzyl-2-(4-aminofenyl)-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan (121)

4, 1 g (120) ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 360 ml etanol og 20 ml vann med 5 g NH4CI og 7 g jempulver i 4 timer under mekanisk omrøring. Reaksjonsoppløs-ningen ble filtrert over Celite og aktivkull, dampet inn, tatt opp i 100 ml vann, bragt til pH 10 med K2CO3 og ekstrahert med 4 x 50 ml eter. De forenede, organiske faser ble tørket over Na2SC>4, dampet inn og destillert i kulerør. Kokepunkt 160-170°C/5 mbar. Man oppnådde 3,0 g (81 % av det teoretiske) (121) som farveløs olje.

DC: CHCl3:metanol = 9:l

'H-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 7,35-7,15 (5H, m), 6,65 (2H, d), 6,45 (2H, d), 4,15 (1H, m),

3,70 (2H, s), 3,50 (H, m), 3,40, 3,30 (2H, dd), 3,20 (2H, b), 2,90, 2,70 (2H, dd), 2,05-1,85 (2H, dd).

5-benzyI-2-(4-klorfenyl)-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan (122)

1,5 g (121) ble oppløst i 20 ml konsentrert HC1 og ved 0-5°C dryppet til en oppløsning av 0,38 g NaNCh i 3 ml vann slik at temperaturen forble under 5°C. Derefter ble opp-løsningen dryppet på en av 1,61 g CuS04 x 5H20, 0,41 g NaCl, 0,39 g NaHS03 og 0,23 g NaOH fremstilt oppløsning av CuCl i 10 ml HC1 og oppvarmet i 4 timer til 50°C. Derefter ble det hele helt på 100 ml vann, gjort alkalisk med K2C03 og ekstrahert med 5 x 100 ml eter. Inndamping og kulerørdestillasjon (kokepunkt 135°C/5 mbar) ga 0,6 g (37 % av det teoretiske) (122) som farveløs olje.

DC: CHCl3:MeOH = 9:l

'H-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 7,40-7,15 (7H, m), 6,90-6,50 (2H, m), 4,25 (1H, m), 3,70

(2H, s), 3,60-3,45 (H, m), 3,45-3,30 (2H, m), 2,95, 2,70 (2H, dd), 2,10-1,80 (2H, m).

5-benzyl-2-(4-hydroksyfenyl)-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan (123)

Til en oppløsning av 1,17 g (122) i 17 ml konsentrert HC1 ble det langsomt dryppet til 0,35 g NaNC>3 i 5 ml vann, slik at temperaturen forble under 5°C. Derefter ble det hele omrørt i 2 timer ved 60°C, hvorefter oppløsningen ble nøytralisert med NaHC03 og ekstrahert med 4 x 50 ml eter. De forenede, organiske faser ble tørket over Na2S04, dampet inn og destillert i kulerør (kokepunkt 140°C/0,05 mbar). Man oppnådde 0,1 g

(123) som farveløs olje (7,5 % av det teoretiske).

DC: CHCl3:metanol = 9:l

'H-NMR (CDC13, 8 (ppm)): 7,50-7,00 (8H, m), 6,85-6,40 (2H, m), 4,25 (1H, m), 3,80-3,30 (5H, m), 3,05-2,65 (2H, m), 2,05, 1,90 (2H, dd).

5-benzyl-2-(2-nitrofenyI)-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan (124)

Til en oppløsning av 22,3 g 2-benzyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan x 2HBr i 110 ml vannfri DMSO ble det satt 17,6 g tørket, fingnidd K2CO3 og 9,0 g 2-fluornitrobenzen. Derefter ble det hele omrørt magnetisk i 3 timer ved 80°C, helt på 300 ml vann og utfelte krystaller sugd av, vasket med diisopropyleter og tørket under vakuum. Man oppnådde 19,1 g (124) som farveløse krystaller (96,9 % av det teoretiske) med smeltepunkt 107-108°C.

DC: Toluen:aceton =1:1 eller CHC13

'H-NMR (CDCI3,8 (ppm)): 7,75 (h, d), 7,35 (h, d), 7,30-7,15 (5H, m), 6,85-6,70 (2H,

m), 4,30 (H, m), 3,65 (2H, s), 3,55 (2H, m), 2,90 (2H, dd), 2,85 (H, m), 2,00 (2H, dd).

5-benzyl-2-(2-aminofenyl)-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan (125)

5,0 g (124) ble oppvarmet i 360 ml etanol og 20 ml vann med 4 g NH4CI og 6,7 g jern-pulver under mekanisk omrøring i 4 timer, til tilbakeløp. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert over Celite og aktivkull, dampet inn, tatt opp med 100 ml vann, bragt til pH lik 10 med K2CO3 og ekstrahert med 4 x 50 ml eter. De forenede, organiske faser ble tørket over Na2S04, dampet inn og destillert i kulerør. Kokepunkt 160-170°C/5 mbar. Man oppnådde 2,20 g (48,8 % av det teoretiske) (125) som farveløs olje.

DC: CHCl3:metanol = 9:l

'H-NMR (CDCI3, 5 (ppm)): 7,45-7,20 (5H, m), 7,05-6,65 (4H, m), 3,95-3,65 (5H, m),

3,60-3,40 (2H, m), 3,20-3,00 (H, m), 2,95-2,75 (2H, m), 2,00-1,85 (2H, m).

5-benzyl-2-(2-klorfenyl)-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan (126)

Arbeidsforskrift analogt (122).

Utbytte efter kulerørdestillasjon (kokepunkt 135°C/5 mbar): 0,60 g (37,5 % av det teoretiske) som farveløs olje.

DC: CHCl3:metanol = 9:l

'H-NMR (CDCI3, 6 (ppm)): 7,50-7,20 (6H, m), 6,85-6,55 (3H, m), 4,25 (H, m), 3,85-3,70 (2H, s), 3,65-3,50 (H, b), 3,45-3,30 (2H, m), 3,00, 2,75 (2H, dd), 2,15-1,80 (2H, m).

5-benzyl-2-(2-dimetylaminofenyl)-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan (127) 5-benzyl-2-(2-merylaminofenyl)-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan (127-a)

0,95 g (125) ble oppvarmet med 0,5 g PO(OMe)3 i 2 timer til 160-180°C, avkjølt, hydrolysert med 5 ml 30 %-ig NaOH, tilsatt 10 ml vann og ekstrahert med 3 x 10 ml

eter. Inndamping og søylekromatografi med CHCl3:metanol 3%, ga 0,15 g farveløs olje (127-a) (15,6 % av det teoretiske) og 0,09 g farveløs olje (127) (8,5 % av det teoretiske).

'H-NMR (CDCI3, 5 (ppm)) (127b): 7,45-7,20 (5H, m), 7,10-6,95 (2H, t), 6,80-6,00 (2H,

dd), 3,90-3,65 (4H, m), 3,65-3,40 (2H, dd), 3,50-2,60 (6H, m), 2,0-1,80

(2H, m).

'H-NMR (CDCI3, 6 (ppm))(127): 7,40-7,20 (5H, m), 6,70-6,55 (3H, m), 6,40 (H, m),

3,75 (2H, s), 3,80-3,65 (H, m), 3,60-3,55 (2H, dd), 3,45-3,20 (3H, m), 2,90-2,75 (6H, s,s), 2,30-2,15 (2H, dd).

Fremstilling av fenylsubstituerte 2,5-diazabicykIo[2,2,l]heptaner

Metode (A) for ringslutning av tritosyl-4-hydroksyprolinol

20 g (35 mmol) tritosyl-4-hydroksyprolinol ble oppvarmet med 75 ml toluen, 9,8 g (100 mmol) trietylamin og 35 mmol av det tilsvarende substituerte anilin (nydestillert eller omkrystallisert) i en stålautoklav i 3 timer til 160-170°C. Efter avkjøling og åpning av autoklaven ble produktet spylt ut fra autoklaven med 100 ml toluen, rystet en gang med 100 ml mettet NaCl-oppløsning og en gang med 100 ml mettet NaHCOyoppløsning, hvorefter den organiske fase ble tørket over Na2S04 og dampet inn. Det krystallinske produkt ble digerert med isopropanol, filtrert og tørket.

Metode (B) for avspalting av p-Ts-beskyttelsesgruppen

2,5 g edukt ble omrørt i 40 ml iseddik og 20 ml konsentrert svovelsyre i 2 timer ved 80°C. Derefter ble det hele helt på 200 ml is/vann, ekstrahert med 2 x 100 ml EtOAc, hvorefter EtOAc-fasen ble kassert og den vandige fase tilsatt 30% NaOH til pH 12 og ekstrahert med 6 x 50 ml EtOAc. Denne etylacetatfase ble dampet inn og kulerør-destillert og man oppnådde en farveløs olje.

NMR-spektra:

5-fenyl-2-p-tosyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan (128)

'H-NMR (CDC13, 6 (ppm)): 7,68 (2H, d), 7,29 (2H, d),7,18 (2H, m), 6,72 (H, t), 6,4

(2H, dd), 4,51 (H, b), 4,32 (H, b), 3,52 (2H, dd), 3,24 (2H, dd), 2,42 (3H,

s), 1,86 (H, d), 1,40 (H, d).

<13>C-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 146,18, 143,49, 135,27, 129,66, 129,10, 127,18, 116,84,

112,39, 59,98, 56,91, 56,52, 52,25, 36,50, 21,37.

2-fenyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan (129)

'H-NMR (CDCI3, 5 (ppm)): 7,23 (2H, m), 6,71 (3H, m), 4,30 (H, b), 3,78 (H, b), 3,66

(H, dd), 3,18-2,89 (3H, m), 2,06-1,78 (3H, m).

<13>C-NMR (CDCI3, 5 (ppm)): 146,92, 129,09, 116,08, 112,41, 59,78, 56,62, 49,65,

37,18.

5-(4-metylfenyl)-2-p-tosyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan (130)

'H-NMR (CDCI3, 6 (ppm)): 7,68 (2H, d), 7,27 (2H, d), 7,00 (2H, d), 6,36 (2H, d), 4,49

(H, s), 4,25 (H, s), 3,53 (H, d), 3,46 (H, dd), 3,26 (H, dd), 3,17 (H, d),

2,41 (3H, s), 2,24 (3H, s), 1,83 (H, d), 1,38 (H, d).

<13>C-NMR(CDC13, 5 (ppm)): 144,09, 143,44, 135,35, 129,63, 127,30, 125,96, 112,55,

60,02, 57,06, 56,73, 51,99, 36,46, 21,36, 20,16.

2-(4-metylfenyl)-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan (131)

'H-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 7,05 (2H, d), 6,48 (2H, d), 4,25 (H, s), 3,77 (H, s), 3,68 (H,

dd), 3,16 (H, dd), 3,02 (H, dd), 2,92 (H, dd), 2,24 (3H, s), 1,95 (H, d), 1,82 (H, b), 1,80 (H, d).

5-(4-klorfenyl)-2-p-tosyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan (132)

'H-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 7,52 (2H, d), 7,13 (2H, d), 6,96 (2H, d), 6,22 (2H, d), 4,38

(H, s), 4,12 (H, s), 3,40-3,29 (2H, m), 3,12 (H, dd), 3,03 (H, dd), 2,30

(3H, s),l,73(H, d),l,28(H, d).

<13>C-NMR (CDCI3/DMSO, 8 (ppm)): 144,70, 143,30, 134,58, 129,44, 128,40, 126,77,

120,58, 113,34, 59,60, 56,73, 56,44, 51,81, 36,09, 21,00.

2-(4-klorfenyl)-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan (133)

'H-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 7,14 (2H, d), 6,45 (2H, d), 4,23 (H, s), 3,76 (H, s), 3,62 (H, d), 3,08 (H, d), 3,00 (H, d), 2,89 (H, d), 1,92 (H, d), 1,81 (H, d), 1,56 (H,

b).

,<3>C-NMR(CDC13, 8 (ppm)): 145,53,128,78, 120,56, 113,44, 59,77, 56,83, 56,19,

49,50, 37,26.

5-(4-nuorfen<y>l)-2-p-tos<y>l-2,5-diazabic<y>klo[2,2,l]he<p>tan (134)

'H-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 7,68 (2H, d), 7,27 (2H, d), 6,82-6,95 (2H, m), 6,40-6,29

(2H, m), 4,49 (H, s), 4,23 (H, s), 3,52 (H, d), 3,46 (H, dd), 3,25 (H, dd), 3,13 (H, d), 2,41 (3H, s), 1,86 (H, d), 1,41 (H, d).

<13>C-NMR(CDCl3,5(ppm)): 157,63, 152,96, 143,56, 142,80, 142,77, 135,21, 129,65,

127,17, 115,73, 115,29, 113,20, 113,05, 59,97, 57,35, 56,93, 51,79, 36,60,21,34.

2-(4-fluorfenyI)-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan (135)

'H-NMR (CDC13, 8 (ppm)): 7,05-6,83 (2H, m), 6,52-6,28 (2H, m), 4,20 (H, s), 3,76 (H,

s), 3,64 (H, dd), 3,10 (H, d), 3,00 (H, dd), 2,88 (H, d), 1,96 (H, d), 1,81

(H,d), 1,76 (H,b).

<13>C-NMR(CDCl3,5(ppm)): 157,27, 152,63, 143,61, 115,67, 115,32, 113,13, 112,98,

60,21, 57,04, 56,27, 49,21, 37,29.

5-(3-klorpropyl)-2-fenyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan (136)

1,0 g (5,7 mmol) (129), 0,23 g (5,7 mmol) natriumamid og 20 ml toluen ble oppvarmet i 1 time til tilbakeløpstemperatur. Derefter ble 0,93 g (5,7 mmol) l-brom-3-klorpropan i 10 ml toluen dryppet til i løpet av 20 minutter og kokt i 2 timer ved tilbakeløpstempe-ratur. Efter avkjøling ble det ekstrahert med 2 x 50 ml 2N HC1, den vandige fase gjort alkalisk med 30% NaOH og det hele så ekstrahert med 3 x 40 ml toluen. Inndamping og kulerørdestillasjon (kokepunkt 120-130°C/0,05 mbar) ga 0,97 g (70,4 % av det teoretiske) (136) som farveløs olje.

DC: CHCl3:metanol = 9:l

'H-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 7,19 (2H, m), 6,69 (3H, m), 4,27 (H, b), 3,68 (H, b), 3,60

(H, dd), 3,18-2,89 (5H, m), 2,36-1,36 (7H, m).

5-(2-kloretyl)-2-(4-fIuorfenyl)-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan (137)

1,0 g (5,2 mmol) (135), 0,21 g (5,3 mmol) natriumamid og 20 ml toluen ble oppvarmet i 1 time til tilbakeløpstemperatur. Derefter ble 0,77 g (5,2 mmol) l-brom-3-kloretan i 20 ml toluen dryppet til i løpet av 20 minutter og kokt i 2 timer ved tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling ble det ekstrahert med 2 x 50 ml 2N HC1, den vandige fase gjort alkalisk med 30% NaOH og det hele så ekstrahert med 3 x 40 ml toluen. Inndamping og kulerør-destillasjon (kokepunkt 110-120°C/0,05 mbar) ga 0,76 g (56,7 % av det teoretiske)

(137) som farveløs olje.

DC: CHCl3:metanol = 9:l

'H-NMR (CDC13, 6 (ppm)): 7,05-6,83 (2H, m), 6,52-6,28 (2H, m), 4,20 (H, s), 3,76 (H,

s), 3,64 (H, dd), 3,10 (H, d), 3,00 (H, dd), 2,88 (H, d), 2,66-2,28 (2H, m), 2,20-1,90 (2H, m), 1,96 (H, d), 1,81 (H, d), 1,76 (H, b).

2-t-Boc-5-(2-hydroksyetyl)-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan (138)

I en oppløsning av 2,5 g 2-t-Boc-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan i 50 ml metanol ble det under omrøring ved 20°C langsomt ført inn gassformig etylenoksyd i 1 Vi time, hvorved temperaturen steg til 35°C. Oppløsningen ble dampet inn og det oljeaktige råprodukt destillert av. Kokepunkt 90-100°C/0,05 mbar. Man oppnådde 1,60 g (138) som farveløs olje (52,5 % av det teoretiske).

'H-NMR (CDCb, 6 (ppm)): 4,31 (H, d), 3,54 (2H, t), 3,40 (H, d), 3,18 (H, dd), 2,92 (H,

dd), 2,73 (2H, m), 2,56 (H, d), 1,84 (H, d), 1,72 (H, d), 1,54 (9H, s). ,<3>C-NMR (CDCI3, 5 (ppm)): 157,80, 79,21, 61,76, 61,24, 59,82, 59,68, 56,40, 56,09,

55,73, 55,43, 49,95, 49,21, 36,01, 35,36, 28,27.

2-benzyl-5-(2-hydroksyetyl)-2,5-diazabicyklo[2,2,1 ]heptan (139)

Arbeidsforskrift: se (138).

Utbytte: 83,3 % av det teoretiske (139) som farveløs olje med kokepunkt 120-130°C/0,005 mbar.

'H-NMR (CDCI3, 5 (ppm)): 7,30 (5H, m),' 3,67-3,74 (2H, d), 3,55 (2H, m), 3,30 (2H,

br), 2,87 (H, dd), 2,75 (H, dd), 2,71 (H, t), 2,67 (2H, m), 1,78 (H, m),

1,68 (H, m).

<13>C-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 139,63, 128,29, 128,09,126,65, 62,49, 61,16, 59,80,

58,19, 56,45,56,26,56,19,33,64.

2-benzyl-5-cyanometyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan (140)

Til en oppløsning av 3 g 2-benzyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan i 40 ml vannfri toluen ble det satt 3 g tørket, fingnidd K2CO3 samt 1,3 ml nydestillert kloracetonitril, hvorefter det hele ble oppvarmet i 10 timer under heftig omrøring til tilbakeløpstemperatur. Opp-løsningen ble avkjølt, filtrert og dampet inn. Kulerørdestillasjon (kokepunkt 110-120°C/0,01 mbar) ga 3,57 g (140) som farveløs olje (97% % av det teoretiske).

'HrNMR (CDCI3, 6 (ppm)): 7,41-7,18 (5H, m), 3,65, 3,75 (2H, d), 3,53, 3,46 (2H, d),

3,45 (H, b), 3,37 (H, b), 3,04 (H, d), 2,73 (H, d), 2,71 (H, dd), 2,68 (H, d), 1,82 (H,d), 1,77 (H,d).

<13>C-NMR (CDCI3, 5 (ppm)): 139,41, 128,08,127,92, 125,51, 117,03, 62,47, 61,39,

57,97, 57,09, 55,97, 41,23, 33,00.

2-benzyl-5-(2-aminoetyl)-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan (141)

En oppløsning av 5,74 g (25,3 mmol) (140) og 50 ml NH3 ble hydrert i metanol med 2 g Raney-nikkel i en stålautoklav ved 100 bar H2 og 100°C i 2 timer. Katalysatoren ble sugd av, oppløsningen dampet inn og kulerørdestillert (kokepukt 135-145°C/0,01 mbar). Man oppnådde 5,02 (141) som farveløs olje (87 % av det teoretiske). 1 H-NMR (CDCI3, 6 (ppm)): 7,18 (5H, m), 3,70 (2H, d), 3,23 (2H, b), 2,69-2,42 (8H, m),

1,71 (H, ddd), 1,65 (H, ddd), 1,70 (2H, b).

I3C-NMR (CDCI3, 5 (ppm)): 139,62, 127,92, 127,65, 126,19, 62,15, 61,15, 57,92,

57,30, 56,19, 55,91, 40,80, 33,32.

2-benzyl-5-cyanoetyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan (142)

Til en oppløsning av 3 g 2-benzyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan i 40 ml vannfri toluen ble det satt 2,5 g nydestillert akrylnitril og det hele oppvarmet i 24 timer under heftig omrøring til tilbakeløpstemperatur. Oppløsningen ble avkjølt, filtrert og dampet inn. Kulerørdestillasjon ved 120-130°C/0,01 mbar ga 3,43 g (142) som en farveløs olje (88 % av det teoretiske).

'H-NMR (CDCI3, 6 (ppm)): 7,39-7,17 (5H, m), 3,70 (2H, d), 3,30 (H, b), 3,26 (H, b),

2,88-2,59 (4H, m), 2,74 (H, d), 2,63 (H, dd), 2,42 (2H, t), 1,75 (H, dd),

1,64 (H, dd).

<13>C-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 139,50, 128,17, 127,99, 126,57, 118,64, 62,40,61,15,

56,68, 56,59, 55,91, 49,77, 33,66, 18,21.

2-benzyl-5-(2-aminopropyl)-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan (143)

Analogt: (141).

Utbytte: 83,7 % av det teoretiske utbyttet som farveløs olje med kokepunkt 120-130°C/0,01 mbar.

"H-NMR (CDCI3, 6 (ppm)): 7,18 (5H, m), 3,70 (2H, d), 3,31 (H, b), 3,16 (H, b), 2,91-2,48 (8H, m), 2,22 (2H, b), 1,71 (2H, m), 1,62 (H, d), 1,49 (H, d). <13>C-NMR (CDCI3, 5 (ppm)): 139,46, 127,76, 127,54, 126,03, 61,55, 60,90, 57,76,

56,08, 55,32, 51,58, 39,99, 33,05, 31,97.

2-(5-benzyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan)-eddiksyreetylester (144)

Til en oppløsning av 3 g 2-benzyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan i 40 ml vannfri toluen ble det satt 2,5 g bromeddiksyreetylester og 3 g tørr, fingnidd K2CO3, hvorefter det hele ble oppvarmet til tilbakeløp i 8 timer under heftig omrøring. Oppløsningen ble avkjølt, filtrert og dampet inn. Kulerørdestillasjon med kokepunkt 125-130°C/0,01 mbar ga 1,79 g (144) som farveløs olje (40 % av det teoretiske).

<13>C-NMR (CDC13, 6 (ppm)): 170,96, 139,44, 128,14, 128,03, 126,62, 62,31, 61,64,

60,36, 58,06, 56,90, 55,47, 55,33, 33,74, 14,03.

2-t-Boc-5-difenylmetyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1 ]heptan (145)

Til en oppløsning av 1,5 g 2-t-Boc-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan i vannfri THF ble det satt 0,8 g trietylamin og 1,55 g difenylmetylklorid og det hele ble omrørt i 4 timer ved tilbakeløpstemperatur. Derefter ble THF dampet av, resten tatt opp i 50 ml mettet NaHC03-oppløsning og ekstrahert tre ganger med 30 ml eter. Inndamping av 2,2 g gulaktige krystaller (145) (78 % av det teoretiske).

'H-NMR (CDCI3,5 (ppm)): 7,48-7,11 (10H, m), 4,81 (H, b), 4,31 (H, d), 3,40 (H, d), 3,18 (H, dd), 2,92 (H, dd), 2,56 (H, d), 1,84 (H, d), 1,72 (H, d), 1,54 (9H, s).

Litteraturliste

1) S.Y. Han, J.E. Sweeney, E.S. Bachmann, E.J. Schweiger, J.T. Coyle, B.M. David, M.M. Joullie, "Eur. J. Med. Chem.", 27, 673-687 (1992) 2) T. Kametani, K. Yamaki, S. Yaki, K. Fukumoto, "J. Chem. Soc.", (C), 2602 (1969)

3) T. Kametani, K. Shishido, E. Hayashi, "J. Org. Chem.", 36, 1259 (1971)

4) T. Kametani, C. Seino, K. Yamaki, S. Shibuya, K. Fukumoto, "J. Chem. Soc.", 1043-1047 (1971) 5) T. Kametani, K. Yamaki, T. Terui, S. Shibuya, K. Fukumoto, "J. Chem. Soc", Perkinl, 1513-1516(1972)

6) T. Kametani, K. Yamaki, T. Terui, "J. Het. Chem.", 10, 35-37 (1973)

7) J. Szewczyk, A. Lewin, F.I. Caroll, "J. Het. Chem.", 25, 1809-1811 (1988)

8) R. Vlahov, D. Krikorian, G. Spassov, M. Chinova, I. Vlahov, G. Parushev, G. Snatzke, L. Ernst, K. Kieslich, W. Abraham, W. Shedrick, "Tetrahedron", 45, 3329

(1989) 9) P. Strehlke, G.A. Hoyer, E. Schroder, E. Arch, "Pharm.", 388 (2), 94-109 (1975) 10) M. ishizaki, K. Ozaki, A. Kanematsu, T. Isoda, O. Hoshino, "J. Org. Chem.", 58, 3877-3885(1993) 11) C. Nogueiras, W. Dopke, G. Lehmann, "Tetrahdron Letters", 35, 3249-3250 (1971)

12) H.H. Wassermann, R.J. Gambale, "Tetrahedron", 48(35), 7059-7070 (1992)

13) J.M. Pons, A. Pommier, J. lerpiniere, P. Kocienski, "J. Chem. Soc", Perkin Trans I, 14,1549-1551 (1993)

14) T. Kioshi, "Yakugaku Zhassi", 104,1009 (1984)

15) B.M. Davsis, Pat WO 88/08708 Al (1988)

16) "Stichting Biomed. Res.", Pat NL 88000350 Al (1989)

17) J. Bastida, F. Viladomat, J.M. Llabres, S. Quiroga, C. Codina, M. Rubiralta, "Planta Med.", 56, 123, 1990 18) S.J. Han, S.C. Mayer, E.J. Schweiger, B.M. Davis, M.M. oullie, "Boorg. Med. Chem. Lett.", 1,579, 1991

19) D. Albrigt, N. Goldmann, Pat. nr. 64219 (1968)

20) H.G. Boit, W. Dopke, A.W. Beitner, "Chem. Ber.", 90, 2197 (1957)

21) R. Matusch, M. Kreh, U. Muller, "Heiv. Chim. Acta", 77, 1611 (1994)

22) H.M. Fales, L.D. Gioffrida, W.C. Wildmann, "J. Am. Chem. Soc", 78, 4145

(1956)

23) S. Kabayshi, K. Satoh, S. Numata, T. Hingu, M. Kihara, "Phytochemistry", 30, 675

(1991)

24) R.W. Kosley, L. Davis, V. Tabema, Pat. EP 653427 Al (1995), US 93-137440

25) R.W. Kosley, L. Davis, V. Taberna, Pat. EP 649846 Al (1995), US 93-137444

26) R.W. Kosley, L. Davis, V. Tabema, Pat. EP 648771 Al (1995), US 93-137443

27) W.S.K. Kaisha, EP 393400 (1990), JP 82321 (1989), JP 238064 (1989) 28) D.L. Romero e.y., Pat WO 91-09849 (1991), US 90-07390 (1990) 29) J.E. Arrowsmith, Pat. WO 9323384 (1993), US 92-880432 (1992) 30) D.G. Hutchinson, Pat; WO 9323384 (1993), US 92-880432 (1992)

31) P.S. Portoghese, A.A. Mikhail, "J. Org. Chem.", 31, 1059 (1966)

32) T.F. Braish, D.E. Fox, "J. Org. Chem.", 55, 1684-1687 (1990)

33) S. Ziklova, K. Ninov, "Tr. Nauchniozsled. Khim. Farm. Inst.", 12, 35-46 (1982) 34) K. Fujii, T. Tomino, H. Watanabe, "J. Pharm. Soc. Japan", 74, 1049-51 (1954) 35) H.G. Morren, R. Danayer, R. Linz, J. Mathieu, H. Strubbe, S. Trolin, "Ind. Chim. Belge", 22, 409-416(1957) 36) D.C. Jones, M.A. Winter, K.S. Hirsch, N. Stamm, H.M. Taylor, "J. Med. Chem.", 33(1), 416-429 (1990) 37) G.L. Regnier, C.G. Guillonneau, J.L. Duhault, F.P. Tisserand, G. Saint-Romas, S.M. Holstorp, "Eur. J. Med. Chem.", 22, 243-250 (1987)

38) G.E. Martin el al., "J. Med. Chem.", 32, 1056 (1989)

39) Z. Budai, Hpat HU 61737 (1991)

40) D.W. Smith, Pat EP 345808 (1988), US 204845 (1988), (S 338253 (1989) 41) J.P. Yevich, EP 400661(1990), US 360657 (1989), US 503197 (1990) 42) T.F. Braish, Pat. EP 397351 (1990), US 350423 (1989), US 423063 (1989) 43) Den 15. oktober 1994 offentliggjorde den østerriske patentsøknad 1980/94 av 21. oktober 1994. 44) G.L. Ellmann, K.D. Courtney, V. Andres, R.M. Featherstone, "Biochem. Pharmacol", 7, 88 (1961).

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har en av følgende formler:

2. Farmasøytisk middel, karakterisert ved at det inneholder som virkestoff en, to eller flere av forbindelsene ifølge krav 1.

3. Anvendelse av en, to eller flere av forbindelsene ifølge krav 1, deres enantiomerer og/eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter for fremstiling av et legemiddel for behandling av Alzheimers sykdom og beslektede demens-tilstander.

4. Anvendelse av en, to eller flere av forbindelsene ifølge krav 1, deres enantiomerer og/eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter for fremstilling av et legemiddel for behandling av trisomi 21 eller beslektede trisomi-syndromer.