RO111573B1 - Derivati de indenoindol - Google Patents
Derivati de indenoindol Download PDFInfo
- Publication number
- RO111573B1 RO111573B1 RO149127A RO14912790A RO111573B1 RO 111573 B1 RO111573 B1 RO 111573B1 RO 149127 A RO149127 A RO 149127A RO 14912790 A RO14912790 A RO 14912790A RO 111573 B1 RO111573 B1 RO 111573B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- indole
- cis
- tetrahydro
- formula
- alkyl group
- Prior art date
Links
- RXXXUIOZOITBII-UHFFFAOYSA-N indeno[1,2-g]indole Chemical compound C1=C2C=CC=CC2=C2C1=C1N=CC=C1C=C2 RXXXUIOZOITBII-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 72
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 67
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 61
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 13
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 388
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 205
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 192
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 59
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- -1 alkyl lithium Chemical compound 0.000 claims description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- TXQAZWIBPGKHOX-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CNC2=C1 TXQAZWIBPGKHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 claims description 5
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 4
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 3
- UQUWSELRIJLNNT-UHFFFAOYSA-N inden-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=CC(=O)C=C21 UQUWSELRIJLNNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014523 Embolism and thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 2
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 2
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 claims 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- HAZJAIYQWYVMKZ-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-1H-inden-1-amine Chemical compound C1(C=CC2=CC=CC=C12)NCC HAZJAIYQWYVMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006919 indolization reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 abstract description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 116
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 57
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 50
- 239000000047 product Substances 0.000 description 44
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 34
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 27
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 23
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 16
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 13
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 11
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 101001054539 Tenebrio molitor Diuretic hormone 2 Proteins 0.000 description 7
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 6
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BEKNOGMQVKBMQN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)CC2=C1 BEKNOGMQVKBMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UOMBONFALRJTIP-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ylborane Chemical compound BN1CCOCC1 UOMBONFALRJTIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- OIFKWIPSJGNUCC-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-2-methylphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(NN)C(C)=C1 OIFKWIPSJGNUCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HMVYERAUBSAVAX-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-1-nitrosoguanidine Chemical compound NC(=N)N(N=O)[N+]([O-])=O HMVYERAUBSAVAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 4
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- VMMUGOUUBVDDPV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a-tetrahydroindeno[1,2-g]indole Chemical class C1=CC2=C3C=CC=CC3=CC2=C2C1CCN2 VMMUGOUUBVDDPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPXPQDMZVKFLKB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trimethyl-1h-indene Chemical compound C1=CC=C2C(C)C(C)=C(C)C2=C1 NPXPQDMZVKFLKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MRNOGRFKOQUFBC-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-1h-indene Chemical compound C1=CC=C2C(CCCC)C=CC2=C1 MRNOGRFKOQUFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMGLVVNENOOPFC-UHFFFAOYSA-N 5,10-dihydroindeno[1,2-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C1=CC=CC=C1C2 BMGLVVNENOOPFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine Chemical compound O=NN(C)C(=N)N[N+]([O-])=O VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 3
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 3
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 3
- CLTUZVAQYOUQDJ-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-2-methylphenyl)hydrazine Chemical compound COC1=CC=C(NN)C(C)=C1 CLTUZVAQYOUQDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTMCAZORUSVXCW-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-methylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(N)C(C)=C1 YTMCAZORUSVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKNKQSIPELBEKH-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-1h-indene Chemical compound C1CC=C2CC=CC2=C1 LKNKQSIPELBEKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006641 Fischer synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N Menadione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=CC(=O)C2=C1 MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZLGXGLXFBMIVPU-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethylphenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC=C(N[NH3+])C(C)=C1 ZLGXGLXFBMIVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMHWNJGOHUYVMD-UHFFFAOYSA-N (4-methylanilino)azanium;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(NN)C=C1 HMHWNJGOHUYVMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMFPPUVGWDZXMB-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-ylphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C1=CC=C(NN)C=C1 LMFPPUVGWDZXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBHEPYJVAMWCY-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylindene Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)C=CC2=C1 HVBHEPYJVAMWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRCSMUKFDLXJOO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetramethyl-1h-indene Chemical compound C1=CC=C(C)C2=C1C(C)C(C)=C2C ZRCSMUKFDLXJOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANSIWEGOCFWRSC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-1h-indene Chemical compound C1=CC=C2C(C)C(C)=CC2=C1 ANSIWEGOCFWRSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQJCJRGXCFTLKR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dinitro-1h-indene Chemical compound C1=CC=C2C([N+](=O)[O-])C([N+]([O-])=O)=CC2=C1 OQJCJRGXCFTLKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZTYCPNBSJZKSS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-1h-indene Chemical compound C1=CC=C2C(C)C=C(C)C2=C1 DZTYCPNBSJZKSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVRQWDSRCFIHNT-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-1h-indene Chemical compound C1=CC=C2C(OC)C=CC2=C1 RVRQWDSRCFIHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNNOBSUSIOCHGM-UHFFFAOYSA-N 1-methoxyindeno[1,2-b]indole Chemical compound COC1=C2C=C3C(=NC=4C=CC=CC3=4)C2=CC=C1 WNNOBSUSIOCHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWRSKZMCJVFUGU-UHFFFAOYSA-N 1h-inden-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)C=CC2=C1 KWRSKZMCJVFUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZMWLZLYVWKUNT-UHFFFAOYSA-N C(C)N(CC)C1C=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound C(C)N(CC)C1C=CC2=CC=CC=C12 ZZMWLZLYVWKUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDZDHVSQHOIVEY-UHFFFAOYSA-N CC1=CC2=C3C(=C4C=C(C=CC4=N3)OC)C=C2C(=C1OC)C Chemical compound CC1=CC2=C3C(=C4C=C(C=CC4=N3)OC)C=C2C(=C1OC)C WDZDHVSQHOIVEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZHPBOYNIFUAMD-UHFFFAOYSA-N CCCCC1C=CC2=C1C=CC(=C2)C Chemical compound CCCCC1C=CC2=C1C=CC(=C2)C IZHPBOYNIFUAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229910016876 Fe(NH4)2(SO4)2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 231100000045 chemical toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019249 food preservative Nutrition 0.000 description 1
- 239000005452 food preservative Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOZCTPAUYJQGBD-UHFFFAOYSA-N indeno[1,2-b]indole Chemical compound C1=CC=C2C=C3C4=CC=CC=C4N=C3C2=C1 DOZCTPAUYJQGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000936 membranestabilizing effect Effects 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029942 microperoxidase Proteins 0.000 description 1
- 230000008811 mitochondrial respiratory chain Effects 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- NFBAXHOPROOJAW-UHFFFAOYSA-N phenindione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C1C1=CC=CC=C1 NFBAXHOPROOJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012262 resinous product Substances 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000012711 vitamin K3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011652 vitamin K3 Substances 0.000 description 1
- 229940041603 vitamin k 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la derivați de indenoindol, cu proprietăți antioxidante, utilizați în terapia sau pentru prevenirea unor afecțiuni în care sunt implicate procese de peroxidare lipidică 5 sau procese similare acestora.
Sunt cunoscuți derivați cu structură indenoindolică având proprietăți inhibitoare al perioxidării lipidice.
Astfel este descrisă obținerea N- io metil-4b,5,9b,1O-tetrahidroindeno[1,2bjindol în J.Chem.Sic.Com.pp.647-48 (1981) și respectiv a 4b,5,9b,1O-tetrahidro[1,2-b] îndoi în B eilsteins Handbuch Der Organischen Chemiei, 4e Auflage, 15 lt.2O E II,pp.310-311(1953).
Se cunosc, de asemenea, procedee de obținere a unor derivați 5, lO-dihidroindeno[1,2-b]indoli prin reacția de indolizare Fischer dintre 1-indanone și fenilhidrazine ca atare sau sub formă de clorhidrați într-un solvent alcoolic, produsul de reacție putând fi izolat, fie prin diluarea amestecului de reacție cu apă și separare prin filtrare, fie prin extracție cu un solvent adecvat [Fd.Chem.Toxic. Voi.26, Nr.6, pp.517-522, 1988).
Prezenta invenție se referă la derivați de indenoindol, care au structurile IA sau IB:
R (IA)
(IB) în care, R este hidrogen, o grupare alchil 25 sau COR15,
R1,R2,R11 și R12 sunt aleși independent dintre hidrogen sau o grupare alchil inferioară, R3,R4,R5 și R6 sunt aleși independent dintre hidrogen, hidroxi, 30 halogen, o grupare alchil inferior sau o grupare alcoxi inferior, o grupare mono sau di alchilamino inferior NH2 sau NR13C0R14,R13,R14 și R5 sunt aleși independent dintre hidrogen sau o 35 grupare alchil inferior, cu condiția că:
i) când R este metil în formula IA, atunci cel puțin unul dintre radicalii R1 la R12 nu este hidrogen, ii) când R este hidrogen sau acetil și R11 este etil în formula IA, atunci cel puțin unul dintre radicalii R1 la R10 sau R12 nu este hidrogen; și enantiomerii și sărurile acestora.
Dintre compușii, conform invenției, sunt preferați cei cu formula structurală generală IA sau IB:
în care, R este hidrogen, o grupare alchil 4 5 sau COR15,
R1,R2,R11 și R13 sunt aleși independent dintre hidrogen sau o grupare alchil inferior, R3,R4,R5 și RB sunt aleși independent dintre hidrogen, hidroxi, 50 halogen, o grupare alchil inferior, o grupare alcoxi inferior, o grupare mono sau c/Aalchilamino inferior, NH2 sau
NR13C0R14, R7,R8,R9 și R1D sunt aleși independent dintre hidrogen, hidroxi, o grupare alchil inferior, o grupare alcoxi inferior sau o grupare mono- sau dialchilamino inferior, NH2 sau NR13C0R14, R13,R14 și R15 sunt aleși independent dintre hidrogen sau o grupare alchil inferior cu condiția ca: atunci când R este COR15, cel puțin unul
RO 111573 Bl dintre R3 și R10 este hidroxi sau o grupare mono - sau d/-alchilamino inferior, enantiomerii și sărurile acestora acceptabile farmaceutic și se folosesc într-o metodă terapeutică practicată pe 5 corpul uman sau animal.
Un obiect al invenției, sunt compozițiile farmaceutice, ce conțin ca ingredient activ un derivat de indenoindol, un enantiomer sau o sare a acestuia accep- io tabilă farmaceutic în asociere cu un purtător convențional.
Un alt obiect al invenție, îl constituie o metodă pentru tratamentul leziunilor ischemice sau de reperfuzare, a 15 trombozelor, emboliilor, aterosclerozei, a bolii lui Parkinson, a bolii lui Alzheimer, a îmbătrânirii, neoplasmului, stărilor alergice sau inflamatorii cum sunt: astmul
R (XI) în care, R este hidrogen, sau urmată de 25 N-alchilarea unui compus cu formula IA în care, R este hidrogen cu R-halogenurii sau R'-sulfat, în care, R' este o grupare alchil.
Derivații indenoindolici, cu formula bronșic și artritele reumatismale și a leziunilor cauzate de chimicale, radiații, antineoplazice sau imunosupresoare, care constă în administrarea directă a unui compus cu formula IA sau IB sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, împreună cu un purtător acceptabil farmaceutic, într-o doză zilnică de D,DO1 -100 mg/kg corp, administrată oral, rectal, dermic sau prin injectare.
Derivații indenoindolici, cu formula structurală generală IA, se pot obține prin reducerea 5,1O-dihidroindeno[1,2b]indolului (DHII) în care, R, R1,Ra,R3, R4,R5,R6,R7,Ra,R9 și R10 sunt definiți ca în formula IA, dacă se dorește, precedată de N-alchilarea unui compus cu formula XI:
structurală generală IA, se pot obține prin indolizarea unei fenilhidrazine cu formula II, cu 1-indenonă-2-substituită cu formula III, urmată de reducerea la indolamină IV:
H (IV) (V) în care:R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,Ra,R9,R10 și
R11 sunt definiți ca în formula IA și atunci când este cazul urmată de N-alchilare cu
R'-halogenură sau R'-sulfat, în care R' este o grupare alchil.
Anumiți derivați indenoindolici corespunzând formulei IA se obțin prin reacția dintre indolenina cu formula IV:
RO 111573 Bl
cu alchil-litiu (R12-Li), în care, R1,R2,R3,R4, 10 R5,RB,R7,R8,R9,R10,R11 și R12 au semnificațiile din formula IA și dacă este cazul, urmată de N-alchilare cu o R'-halogenură sau R'-sulfat, în care R' este o grupă alchil. 15
Derivații indenoindolici, cu formula structurală generală IB, se prepară printr-un procedeu care constă în reducerea unui derivat 5,B-dihidroindeno [2,1-b]indol (izo-DHII) corespunzători și 20 dacă este cazul se N-alchilează anterior compusul izo-DHII sau se N-alchilează ulterior compusul cu formula IB, în care R este hidrogen, cu R'-halogenură sau R'sulfat, în care R' este o grupă alchil.
Derivatul 5,5a,6,1Db-tetrahidroindeno [2,1 -b]-indol 1O-b substituit sau compusul analog cu formula IX se obține prin indolizarea Fischer o inden-2-one XII cu o fenilhidrazină cu formula II, urmată de reacția intermediarului VIII cu un agent de reducere;
(viu) în care: R1,R2,R3,R4,R5,RB,R7,R8,R9,R10 și R11 au semnificațiile date la formula IB, dacă este cazul urmată de N-alchilarea cu R'-halogenură sau R'-sulfat, în care R' este o grupare alchil.
(IX)
Anumiți derivați indenoindolici corespunzători formulei structurale generale IB, se pot obține prin reacția dintre o indolenină cu formula Vilii halogenură sau R'-sulfat, în care R' este o grupare alchil.
Derivații, conform invenției, corespunzând formulelor structurale IA și IB au semnificațiile din formula IB și dacă este cazul, urmată de N-alchilarea cu R'pot fi utilizați ca agenți de stabilizare a unor compuși susceptibili la degradare oxidativă prin contactarea compusului respectiv cu derivații indenoindolici.
Invenția prezintă avantaj prin faptul că furnizează derivați indenoindolici prin procedee accesibile, compuși cu eficiență în inhibarea proceselor de peroxidare
RO 111573 Bl lipidică utilizați, atât în terapia medicală, cât și în scopuri nemedicale.
Linele procese biologice generează intermediari mai mult sau mai puțin stabili care conțin un electron nepereche, 5 care poate fi, fie deviat, fie împerechiat cu un electron adițional din vecinătate. Astfel de intermediari sunt numiți radicali liberi, și pot fi produsele unor reacții enzimatice și neenzimatice variate, dintre io care unele sunt vitale pentru funcțiunile organismului, de exemplu, reducerea ribonucleozid difosfaților pentru sinteza ADN și generarea prostaglandinelor prin reacție prostaglandin sintetazei. Acesta 15 din urmă este esențial în răspunsul inflamator care urmează leziunii celulei.
Alte reacții radicalice includ reacția microperoxidazei în neutrofile și macrofage care distrug bacteriile și alte 20 particule invadatoare, și transportul de electron în lanțul respirator mitocondrial. Cele mai multe organisme conțin antioxidanți chimici ca α-tocoferol (vitamina E), acid ascorbic și diferite enzime inacti- 25 vatoare de radicali și peroxizi ca, de exemplu, superoxid dismutază, catalază și glatation peroxidază.
Prezența radicalilor liberi de diverse tipuri sunt din ce în ce mai mult 30 asociați cu o gamă largă de stări și boli, cum ar fi leziuni ischemice sau de reperfuzie, ateroscleroză, tromboză și embolie, stări alergice/inflamatorii cum ar fi astm bronșic, artrită reumatismală, 35 stări legate de boala lui Alzheimer, boala lui Parkinson, și îmbătrânire, cataractă, diabete, neoplasme și toxicitatea agenților antineoplazici sau imunosupresivi și chimici. 40 □ posibilă explicație a acestor stări și boli este că, din motive necunoscute, agenții endogeni de protecție împotriva vătămării produse de radicali nu sunt suficient de activi pentru a proteja țesutul. Peroxidarea lipidică cauzată de generarea excesivă de radicali poate constitui o cale semnificativă de lezare în cazul stărilor și bolilor de mai sus. Administrarea de antioxidanți adiționali, care inhibă reacțiile radicalice, de exemplu, peroxidarea lipidică, va oferi astfel o cale de prevenire sau vindecare a stărilor și bolilor, de mai sus.
Prezenta invenție se referă la noi antioxidanți de tip indenoindolic care îndeplinesc ambele cerințe pentru a se acumula în membrane, adică sunt suficient de hidrofobici și sunt potențial inhibitori ai peroxidazei lipidice. Acești noi antioxidanți sunt comparabili în mod favorabil cu alți antioxidanți, ca de exemplu, a-tocoferol.
Compușii prezentei invenții pot fi, de asemenea, utilizați în aplicări nemedicale pentru stabilizarea compușilor susceptibili de deteriorare oxidativă, de exemplu, în produsele pentru îngrijirea pielii, pentru conservarea alimentelor, aditivi alimentari și conservarea altor produse.
Prezenta invenție se extinde, atât asupra metodei de stabilizare utilizând tetrahidroindenoindoli, cât și asupra compozițiilor stabilizate rezultate.
S-a găsit că derivații cu structura tetrahidroindenoindolică de formula IA (ΤΗ II) și IB (izo-TH II) sunt eficaci ca inhibitori ai procesului de peroxidare lipidică și utili ca antioxidanți, IA sau IB, putându-se prezenta sub formă de amestec racemic sau enantiomer.
(IB)
R3,R4,R5 și RB sunt independent selectați dintre hidrogen, hidroxi, halogen, o grupare alchil inferior, o grupare alcoxi inferior, o grupare mono sau dz-alchilamino inferior, NH2 sau NR13 (IA) unde, R este hidrogen, o grupare alchil sau COR15.
R1,R2,R11 și R12 independent sunt selectați dintre hidrogen sau o grupare alchil inferior;
RO 111573 Bl
COR14;
R7,Ra,R9 și R10 sunt independent selectați dintre hidrogen, hidroxi, o grupare alchil inferior, o grupare alcoxi inferior, o grupare mono- sau c/Aalchil- 5 amino inferior, NH2 sau NR13C0R14;
R13,R14 și R15 sunt independent selectați dintre hidrogen sau o grupare alchil inferior, cu mențiunea că atunci când R este COR15 atunci cel puțin unul dintre radicalii R3 la R10 sunt hidroxi sau o grupare mono sau c/Aalchilamino inferior și enantiomeri sau săruri ale acestora.
Noii compuși, conform prezentei invenții, au, fie formula IA, fie formula IB:
(IA) unde : R este hidrogen, o grupare alchil 10 sau COR15;
R1,R2,R11 și R12 sunt independent selectați dintre hidrogen sau o grupare alchil inferior;
R3,R4,R5 și R6 sunt independent 15 selectați dintre hidrogen, hidroxi, halogen, o grupare alchil inferior, o grupare alcoxi inferior, o grupare mono sau d/-alchilamino inferior, NH2 sau NR13C0R14; 20
R7,R8,R9 și R10 sunt independent selectați dintre hidrogen, hidroxi, o grupare alchil inferior, o grupare alcoxi (IB) inferior, o grupare mono sau dialchilamino inferior, NH2 sau NR13C0R14;
R13,R14 și R ^unt independent selectați dintre hidrogen sau o grupare alchil inferior, cu următoarele condiții:
i] când R este metil în formula IA, atunci cel puțin unul dintre radicalii R1 la R10 sau R12 nu este hidrogen și enantiomeri și săruri ale acestora.
Următorii compuși de formula IA [THII] și IB (izo-THII), care sunt eficienți ca inhibitori ai procesului de peroxidare lipidică, sunt deosebit de utili ca antioxidanți în terapia medicală.
unde, R este hidrogen, o grupare alchil 30 sau COR15;
R1,R2,R11 și R12 sunt independent selectați dintre hidrogen sau o grupare alchil inferior;
R3,R4,R5 și R6 sunt independent 35 selectați dintre hidrogen, hidroxi, halogen, o grupare alchil inferior, o grupare alcoxi inferior, NH2 sau NR13C0R14;
R7,R8,R9 și R10 sunt independent selectați dintre hidrogen, hidroxi, o 40 grupare alchil inferior, o grupare alcoxi inferior, o grupare mono- sau cfz-alchil amino inferior, NHP sau NR13C0R14;
R13,R14 și R15 sunt independent selectați dintre hidrogen sau o grupare alchil inferior; cu condiția ca atunci când R este COR15, atunci cel puțin unul dintre radicalii R3 la R10 sunt hidroxi sau o grupare mono sau dAalchilamino inferior; și enantiomeri și săruri acceptabile farmaceutic ale acestora.
Structurile indenol și izo-indenoindolice, conform prezentei invenții, au următoarea numerotare a ciclurilor:
RO 111573 Bl
Structura indenoindolică
| 9 | H | % 1 |
| 8 | ΤΊ! | |
| JUJ— | -IM» | |
| 6 | 5a N 4b | 4a 4 |
| t H |
b, 5, 9b, 10 - tetrahidroindeno[1,2-b] îndoi (ΤΗ II)
Structura izo-indenoindolică
5,5a, 6,10b-tetrahidroindeno [2,1b] îndoi (izo-THII).
Gruparea alchil din definirea radicalului R este o grupare alchil având 1-24 atomi de carbon, de exemplu, metil, etil, /7-propil, izo-propil, n-butil, sec-butil, terțbutil, pentil, hexadecil, octadecil.
Termenul inferior în definirea substituenților la compușii, conform prezentei invenții, are semnificația unui număr de atomi de carbon nu mai mare de 6, de preferință, nu mai mare de 4.
Gruparea alchil inferior din definirea radicalilor R1,R2,R3,R fR Ș R 8 R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14 și R15 este o grupare alchil având 1-6 atomi de carbon; preferabil 1-4 atomi de carbon, de exemplu, metil, etil, /7-propil, izopropil, /7-butil, sec-butil sau terț-butil, preferați fiind metil, și etil.
Gruparea alcoxi inferior din definirea radicalilor R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9 și R10 este o grupare alcoxi având 1-6 atomi de carbon, preferabil 1 - 4 atomi de carbon, de exemplu, metoxi, etoxi, npropoxi, izo-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi sau terț-butoxi, preferați fiind metoxi și etoxi.
Halogenul din definirea radicalilor R3,R4,R5 și R6 este clor, brom, iod sau fluor.
Gruparea mono sau i/Aalchilamino din definirea radicalilor R3,R4,R5 ,R6,R7 ,R8,R9 și R10 include metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dipropilamino, butilamino, dibutilamino, preferați fiind etilamino și dietilamino.
Grupele preferate de compuși ai invenției sunt cei în care R, R1,R2,R4,R6 și R10 sunt hidrogen, R5 și R8 sunt o grupare alcoxi inferior, mai ales metoxi și/sau R3,R5,R7,R9,R” și/sau R12 sunt o grupare alchil inferior, mai ales metil, etil, i-propil și acei compuși în care R5 și/sau R8 sunt grupări mono sau c//-alchilamino, mai ales etilamină sau dietilamină.
Exemple de derivați de tetrahidroindenoindenol având formula IA și IB, la care se referă prezenta invenție sunt următorii:
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidroindeno [1,2-b]indol;
-Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-6,8 dimetilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b, 10-tetrahidro-5,8-dimetilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-metilindeno [1,2-b] indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-4b,6, 8,9b,tetrametilindeno (1,2-b] indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-izopropilindeno [1,2-b] indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-metoxi-5-metilindeno [1,2-b] indol;
- Cis^4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-metoxiindeno [1,2-b] indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-1O, 10-dimetilindeno [1,2-b] indol;
-Cis-4b,5,9b, 10-tetrahidro-9b-metilindeno [1,2-b] indol;
- Cis-4b, 5,9b, 10-tetrahidro-4b, 9 bdimetilindeno [1,2-b] indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-4b,5, 9b,trimetilindeno [1,2-b] indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-2-metoxi-1,3-dimetilindeno [1,2-b]indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-2-metoxi-1,3-dimetil-8-izopropil [1,2-b]indol;
-Cis-4b, 5,9b, 10-tetrahidro-4b-metilindeno [1,2-b] indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-2-hidroxi-1,3-dimetil-8-izopropil-indeno [1,2-b] indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-2-hidroxi-1,3-dimetilindeno [1,2-b] indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-4b,8, 9b-trimetilindeno [1,2-b] indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-izopropil-4b,9b-dimetilindeno [1,2-b] indol/
RO 111573 Bl
- Cis-4b,5,9,1O-tetrahidro-8-izopropil-4b-metilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-2,8dimetoxi-1,3-dimetilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-4b,5, 8,9b-tetrametilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-8-terț. butilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-metoxi-7,9-dimetilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-metoxi-6-metilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-dietilamino-5-etilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-2-dietilaminoindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9,1O-tetrahidro-8-tert. butil-4b-metilindeno [1,2-b] îndoi;
-Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-fluoroindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-5,5a,6,1Ob-tetrahidroindeno [2,1-b] îndoi;
- Cis-5,5a,6,1 □b-tetrahidro-9-metoxiindeno [2,1-b] îndoi;
- Cis-5,5a, 6,1Ob-tetrahidro-9-izopropilindeno [2,1-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-metoxi-4b,6-dimetilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-metoxi-4b,5,6-trimetilindeno [1,2-b] indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-metoxi-5,6-dimetilindeno [1,2-b] indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-metoxi-6-izopropilindeno [1,2-b] indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-metoxi-4b-metil-6-izopropilindeno [1,2-b] indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-metoxi-4,6-dimetilindeno [1,2-b] indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-metoxi-4,4b,6-trimetilindeno [1,2-b] indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-4b,5, 6,8,9b-pentametil-indeno [1,2-b] indol;
- Cis-4b,5,9b, 10-tetrahidro-8-dietilamino-6-metilindeno [1,2-b] indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-dietilamino-4b,6-dimetilindeno [1,2-b] indol*
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-dietilamino-4b,5,6-trimetilindeno [1,2-b] indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-metoxi-6,1O,1O-trimetilindeno [1,2-b] indol;
- Cis-4b,5,9b, 1O-tetrahidro-8-metoxi-4b,6,10,10-tetrametilindeno [1,2-b] indol;
- Cis-4b,5,9b-1O-tetrahidro-8-dietilamino-4b,6,1O,1O-trimetilindeno [1,2b] indol;
- Cis-4b, 5,9 b, 10-tetra h i d ro-8-d i etilamino-4b,6,10,10-tetrametilindeno [1,2-b] indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-hidroxi-7,9-dimetilindeno [1,2-b]indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-hidroxi-4b,7,9-trimetilindeno [1,2-b] indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-hidroxi-7,9-diterț.butilindeno [1,2-b] indol:
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-hidroxi-6,7,9-trimetilindeno [1,2-b] indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-hidroxi-4b,6,7,9-tetrametilindeno [1,2-b] indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-metoxi-4b,6,9b-trimetilindeno [1,2-b] indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-metoxh4b,5,6,9b-tetrametilindeno [1,2-b] indol;
- Cis-4b,5,9b-10-tetrahidro-8-dietilamino-4b,6,9b-trimetilindeno [1,2-b] indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-dietilamino-4b,5,6,9b-tetrametilindeno [1,2b] indol;
- Cis-5,5a,6,1 Ob-tetrahidro-9-metoxi-7-metilindeno [2,1-b]-indol;
- Cis-5,5a,6,1 Ob-tetrahidro-9-metoxi-5a,7-dimetilindeno [2,1-b] indol;
- Cis-5,5a,6,1Ob-tetrahidro-9-dietilamino-7-metilindeno [2,1-b] indol;
- Cis-5,5a, 6,10b-tetrahidro-9-dietilamino-5a,7-dimetilindeno [2,1b] indol,*
Cis-5,5a, 6,10b-tetrahidro-9hidroxi-8,1O-dimetilindeno [2,1-b] indol;
- Cis 5,5a,6,1Ob-tetrahidro-9-hidroxi-7,8,1O-trimetilindeno [2,1-b] indol;
- Cis-5,5a, 6,10b-tetrahidro-9-hidroxi-5a,7,8,10-tetrametilindeno [2,1-b] indol;
- Cis-5,5a, 6,10b-tetrahidro-9-dietilaminoindeno [2,1-b] indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-6-izopropilindeno [1,2-b] indol;
- Cis-5,5a, 6,10b-tetrahidro-9-meRO 111573 Bl toxi-5,5,7-trimetilindeno [2,1-b] îndoi;
- Cis-5,5a ,6, 1Ob-tetrahidro-9-dietilamino-5,5,7-trimetilindeno [2,1-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-2-dietilamino-8-metoxi-6-metilindeno[1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-metoxi-4b-izopropilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b, 1O-tetrahidro-8-metoxi-4b-Î7opropil-6-metilindeno [1,2 ,b]-indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-izopropil-5-metilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-metoxi-6-etilindeno [1,2-b]-indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-3-metoxi-4b-metilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-7-metoxi-4b-metilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-5, 5 b, 6,10b, tetra h i dro-3-h idroxi-2,4-dimetilindeno [2,1 -bjindol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-acetamaido-6-metilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1D-tetrahidro-2-acetamido-8-metoxi-6-metilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,10-tetrahidra-8-terț. butil-5-metilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-5,5b,6,1 □b-tetrahidra-3-acetamidoindeno [2,1-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-2-acetamidoindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-5,5a, 6,1 Db-tetrahidro-6-metilindeno [2,1-b] îndoi;
- Cis-5,5a,6,1 Ob-tetrahidro-6-etil-
9-izopropilindeno [2,1-b] îndoi;
-Cis-5,5a, 6,1Ob-tetrahidro-9-fluoroindeno [2,1-b] îndoi;
- Cis-5,5a,6,1Ob-tetrahidro-9-terț. butilindeno [2,1-b] îndoi.
Derivații de tetrahidroindenoindol, preferați din prezenta invenție, având activitate antioxidante sunt următorii :
- Cis-4b,5,9,1O-tetrahidroindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1D-tetrahidro-6,8dimetilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-5,8dimetilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-metilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-4b,6, 8,9b,tetrametilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-8-isopropilindeno [1,2-b] indole;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-metoxi-5-metilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-metoxiindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1D-tetrahidro-1O,
1O-dimetilindeno [1,2-b] îndoi;
-Cis-4b,5,9b, 1 D-tetrahidro-9b-metilindeno [1,2-b] îndoi;
-Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-4b,9bdimetilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-4b,5, 9b,trimetilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-2-metoxi-1,3-dimetilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-2-metoxi-1,3-dimetil-8-izopropil [1,2-b] îndoi;
-Cis-4b,5,9b, 10-tetrahidro-4b-metilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-2-hidroxi-1,3-dimetil-8-izopropilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b-1O-tetrahidro-2-hidroxi-1,3-dimetilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-4b,8, 9b-trimetilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1D-tetrahidro-8-i/opropil-4b,9b-dimetilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-izopropil-4b-metilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1D-tetrahidro-2,8-dimetoxi-1,3-dimetilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-4b,5, 8,9b-tetrametilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b, 10-tetrahidro-8-terț. butilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-metoxi-7,9-dimetilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-metoxi-B-metilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-dietilamino-5-etilindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-2-dietilaminoindeno [1,2-b] îndoi;
- Cis-4b,5,9b,1D-tetrahidro-8-terț. butil-4b-metilindeno [1,2-b] îndoi;
-Cis-4b,5,9b-10-tetrahidro-8-fluoroindeno [1,2-b] îndoi;
-Cis-5,5a, 6,1Db-tetrahidroindeno [2,1-b] îndoi;
-Cis-5,5a, 6,1Ob-tetrahidro-9-meRO 111573 Bl toxiindeno [2,1-b] indol;
Cis-5,5a, 6,1Ob-tetrahidro-9izopropilindeno [2,1-b] indol.
Compușii având formula IA și IB pot exista, fie ca atare, fie ca săruri acceptabile farmaceutic.
Pentru compușii cu formula generală IA și IB care sunt asimetrici, ambii enantiomeri puri, amestecurile de enantiomeri și amestecurile racemice constituie obiecte ale prezentei invenții.
Compușii cu formula generală IA sau IB vor fi administrați în mod normal oral, rectal, dermic sau prin injectare, sub formă de preparate farmaceutice conținând ingredientul activ, fie ca bază liberă, fie ca sare acceptabilă farmaceutic netoxică rezultată prin adiție de acid, de exemplu, clorhidrat, bromhidrat, lactat, acetat, fosfat, sulfat, sulfamat, citrat, tartrat, oxalat și altele asemenea, într-o formă farmaceutică dozată acceptabil.
Forma de dozare poate fi un preparat solid, semisolid sau lichid. Uzual substanța activă va reprezenta între 0,1 și 99% în greutate din preparat, mai ales între 0,5 și 20% în greutate pentru preparate destinate injectării și între 0,2 și 50% în greutate pentru preparate potrivite pentru administrare orală. Pentru administrare dermică se va utiliza în mod normal 0,1-5% în greutate din ingredientul activ într-un purtător potrivit.
Pentru a produce preparate farmaceutice conținând un compus, conform invenției, în formă de unități de dozare pentru aplicări orale, compusul selectat poate fi amestecat cu un excipient solid, de exemplu, lactoză, zaharoză, sorbitol.manitol, amidonuri ca amidon de cartofi, amidon de porumb sau amilopectină, derivați de celuloză, un ligand ca: gelatină sau polivinilpirolidonă, și un lubrifiant ca: stearat de magneziu, stearat de magneziu, stearat de calciu, polietilenglicol, ceruri, parafină și alții asemenea și apoi, comprimat în tablete. Dacă sunt dorite tablete acoperite, miezurile preparate așa cum s-a descris mai sus, pot fi învelite cu o soluție de zahăr concentrat care poate conține, de exemplu, gumă arabică, gelatină, talc, bioxid de titan și alte asemenea. La alegere, tableta poate fi acoperită cu un polimer, cunoscut de specialistul în domeniu, dizolvat într-un solvent organic sau amestec de solvenți organici ușor volatili. La aceste straturi de acoperire se pot adăuga substanțe colorante în scopul de a deosebi între ele cu ușurință tabletele conținând diverse substanțe active sau diferite cantități de substanță activă.
Pentru prepararea de capsule moi de gelatină, substanța activă poate fi amestecată, de exemplu, cu un ulei vegetal sau polietilenglicol. Capsulele de gelatină tari pot conține granule de substanță activă utilizând excipienții menționați mai sus pentru tablete, de exemplu, lactoză, zaharoză, sorbitol, manitol,amidonuri (de exemplu, amidon de cartofi, amidon de porumb sau amilopectină), derivați de celuloză sau gelatină. De asemenea, medicamentul sub formă lichidă sau semisolidă poate fi încărcat în capsule tari de gelatină.
Unitățile dozate pentru aplicare rectală pot fi sub formă de soluții sau suspensii sau pot fi sub formă de supozitoare conținând substanța activă amestecată cu o bază grasă neutră, sau sub formă de capsule de gelatină rectale conținând substanța activă în amestec cu ulei vegetal sau ulei de parafină.
Preparatele lichide pentru aplicări orale pot fi sub formă de siropuri sau suspensii, de exemplu, soluții conținând de la aproximativ 0,2% la aproximativ 20% în greutate din substanța activă descrisă, restul fiind constituit din zahăr și amestec de etanol, apă, glicerol și propilenglicol. La alegere astfel de preparate lichide, pot conține agenți coloranți, agenți aromatizanți, zaharină și carboximetilceluloză ca agent îngroșător sau alți excipienți cunoscuți specialistului.
Soluții pentru aplicare parenterală prin injectare pot fi preparate ca soluții apoase a unei sări acceptabile farmaceutic, solubile în apă, a substanței active, de preferință într-o concentrație de la aproximativ 0,5% până la aproximativ 10% în greutate. Aceste soluții pot conține, de asemenea, agenți stabilizatori și/sau agenți de tamponare și pot
RO 111573 Bl fi dozate după dorință, în diferite fiole de dozaj unitar.
Dozele zilnice convenabile de compuși, conform invenției, în tratamentul terapeutic uman sunt aproximativ 0,01100 mg/kg corp la administrare per/ orală și 0,001-100 mg/kg corp la administrare parenterală.
Compușii, conform invenției, pot fi preparați așa cum se descrie în linii 10 generale mai jos, totuși, invenția nu se limitează la aceste metode, compușii putând fi preparați prin procedee des-
(XI) în care.'R, R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9 și 20 R10 fiind cei definiți pentru formula IA.
DH II,sau analogii săi sunt reduși prin reacție cu zinc și un acid mineral apos,cum ar fi acid clorhidric, sau mai eficient prin reacția cu un reducător pe 25 baza de bor cum ar fi cianoborohidrură, într-un solvent, cel mai des, acid acetic sau BH3în tetrahidrofuran. La alegere se poate utiliza morfolinoboran într-un solvent, cel mai des tetrahidrofuran, sau 30 dioxan și în prezența unui acid tare, de exemplu, acid clorhidric. Eventual se poate utiliza un trialchilsilan. La sfârșitul reacției produsul este izolat prin diluarea amestecului de reacție cu apă, neu- 35 tralizare, urmată, fie de filtrare, fie de extracție cu solvent. Reacția de reducere poate fi realizată prin hidrogenare pe un catalizator ca paladiu și în acest caz compusul DH II este dizolvat într-un 40 solvent potrivit, de exemplu^ etanol, acid acetic sau acetat de etil. în acest caz produsul este izolat prin îndepărtarea catalizatorului și evaporarea solventului la
crise în literatura de specialitate.
în continuare sunt redate metode implicând prepararea derivaților ΤΗ II și izo-THII din materii prime diferite de THII sau izo-TH II.
a). 46,5,9b, 10-tetrahidroindeno 1,2-b indol (TH-II,IA) și analogii, conținând grupări funcționale la atomii inelelor benzenice și/sau radicali la C-10 cum ar fi alchil inferior, alcoxi inferior, se pot prepara prin reducerea 5,10-dihidro indeno-[1,2-b] indolului [DHII] corespunzător conform reacției :
(IA) presiune redusă.
ΤΗ II și analogii săi se pot purifica prin cristalizare dintr-un solvent potrivit, sau prin cromatografie pe coloană utilizând silice.
DH II și analogii săi sunt sintetizați prin reacția de indolizare Fischer din fenilhidrazine cu formula II și 1 -indanone cu formula III, unde R11 este hidrogen, 5alchiWI ,5,9b, 10-tetrahidroindeno [1,2b] indoli (N-alchil ΤΗ II s] sunt obținuți, fie prin N-alchilarea derivaților DH II corespunzători, înainte de reducere, fie de la derivații 5H-TH II corespunzători, prin N-alchilare directă. în ambele cazuri este preferabil să se formeze anionii intermediari ai aminelor tetraciclice prin tratarea lor cu baze înainte de reacția cu o halogenură de alchil sau un alchil sulfat.
b). 4b, 5, 9b, 10 - tetrahidroindeno 1,2-b indol și analaogii având un substituent la atomul C-9b pot fi sintetizați prin indolizare Fischer urmată de reducerea intermediarului indoleninic
(lll)
H (iv) ( V)
RO 111573 Bl în care:R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10 și R11 sunt cei definiți pentru formula IA, iar atunci când este necesar urmează Nalchilarea cu halogenură de alchil sau alchil sulfat, unde alchilul este R definit în 5 formula I A.
Materiile prime, 1 - indanone - 2 substituite (III) sau alte asemenea, substituite cu grupările funcționale respective la inelul benzenic și la C-3, pot să reac- 10 ționeze cu fenilhidrazine (II), fie sub formă de bază liberă, fie ca sare, cel mai des sub formă de clorhidrat. De obicei, reactanții sunt dizolvați într-un solvent, preferabil un solvent alcoolic ca etanol 15 sau propanol. în unele cazuri nu este necesară încălzirea, pe când în altele este necesar să se încălzească amestecul de reacție la reflux timp de până la o oră sau mai mult. Produsul de reacție 20 fenilhidrazonic poate fi izolat prin diluarea amestecului de reacție cu apă și separare prin filtrare, sau prin extracție cu un solvent potrivit. Purificarea suplimentară se face prin cristalizare sau 25 cromatografie. în acest ultim caz este satisfăcătoare cromatografia pe coloană de silice și se pot utiliza diverși solvenți de eluare.
Ciclizarea fenilhidrazonelor la indo- 30 lenine (IV) este realizată prin redizolvarea acestora într-un solvent potrivit, preferabil un alcool ca etanol sau propanol, și tratarea soluției cu un acid, de exemplu, acid clorhidric, acid acetic sau acid trifluoracetic. Pot fi utilizați, de asemenea, și alți reactivi de ciclizare incluzând acizi Lewis cum ar fi clorură de zinc, sau reactivi conținând un atom de fosfor, de exemplu, triclorura de fosfor, oxitriclorura de fosfor, acid polifosforic sau polifosfonați.
în cazul în care se utilizează săruri de fenilhidrazine în locul fenilhidrazinelor la reacția cu indanonele, atunci ciclizare intermediarului fenilhidrazonic la indolenine poate avea loc spontan.
Uneori, se observă că fenilhidrazonele, rezultate din reacția fenilhidrazinelor și 1 -indanonelor-2-substituie la încălzire într-un solvent cu punct înalt de fierbere, ca de exemplu, dietilenglicol, duc la obținerea derivațiior TH ll-corespunzători.
Reducerea indoleninelor (IV) la derivații ΤΗ II (V) substituiți la atomul C9b este condusă utilizând agenți de reducere tipici, cum ar fi borohidrură de sodiu într-un solvent corespunzător cum ar fi etanol. Produsele sunt apoi izolate și purificate în mod uzual.
c). 4b, 9b - dialchil - 4b,5,9b,10tetrahidroindenol 1,2-b indolii (VI) și analogii pot fi preparați direct prin reacția indolininelor (IV) cu alchili litiu (R12 Li) întrun solvent aprotic cum ar fi tetrahidrofuran.
(iv)
Radicalii de la R1 la R12 sunt cei 30 definiți ca în formula IA. Reacția poate fi eventual urmată de N-alchilare cu halogenură de alchil sau alchilsulfat, unde alchilul este R definit în formula IA
d) . 5,5a, 6,10b - tetrahidroindeno 35
2,1-b indol (izo-TAII) și analaogii pot fi preparați prin reducerea 5,6 dihidroindeno [2,1-b] indolului (izo-DHII) corespunzător, prin metodele care s-au descris în linii generale la metoda a) de mai sus. 40
e) . 5,5 a,6,1Ob - tetrahidroindeno [2,1-b] indolii-1 D b-substituiți (IX) și analogii pot fi sintetizați din indon 2-one (XII) purtând o grupare substituentă C3,prin reacția lor cu fenilhidrazine (II) convenabile în aceleași condiții ca cele descrise pentru prepararea indoleninelor (IV). Produsele intermediare sunt indoleninele (VIII) corespunzătoare, care atunci când sunt dizolvate într-un solvent potrivit, adesea etanol și reacționează cu un agent reducător, cum ar fi borohidrură de sodiu duc la obținerea compușilor izo-THII (IX) care au un substituent alchil la poziția 1Ob. Acești compuși pot fi izolați din amestecul de reacție prin diluare și filtrare, sau prin extracția cu un
RO 111573 Bl
solvent corespunzător.
Radicalii R1,Ra,R3,R4,R5,RB, R7,R8, R9,R10,
R11 sunt cei definiți în formula IB.
f). Compușii izo-TH II (X) având substituenți la atomul C-5a și la atomul C10b se obțin din indoleninele (VIII) corespunzătoare, prin reacția cu alchil litiu (R1S Li); utilizând aceleași proceduri descrise mai sus pentru compușii THII 4b,9b dialchilați (VI):
(VIII) (IX)
H
Radicalii R1 la R12 sunt cei definiți pentru 20 formula IB.
Metode implicând prepararea derivatelor ΤΗ II sau izo-TH II prin modificarea altor derivați ΤΗ II sau izo-TH II.
g). Derivații 5-alchil THII sau 6- 25 alchil izo-TH II sunt sintetizați prin Nalchilarea derivaților 5H-THII sau 6H izoTHII corespunzători dizolvați într-un solvent aprotic, de exemplu, la alegere, acetonă, acetonitril, dimetilsulfoxid 30 (DMSO) dimetilformamidă (DMF), de preferat, în prezența unei baze puternice, de exemplu, hidrură de sodiu și amestecul de reacție este apoi tratat cu o halogenură de alchil sau cu un sulfat de 35 alchil.
Eventual compusul 5-alchil DHII sau 6-alchil izo-DH-ll corespunzător poate fi redus prin reacția cu zinc și un acid mineral cum ar fi acid clorhidric, sau mai 40 eficient prin reduceri cu un reducător pe bază de bor cum ar fi cianoborohidrură de sodiu într-un solvent, adesea acid acetic sau BH3 în tetrahidrofuran. Eventual se poate utiliza morfolino boran într- 45 un solvent ca tetrahidrofuran sau dioxan și în prezența unui acid tare, de exemplu, acid clorhidric. De asemenea, se poate utiliza un trialchil silan. La sfârșitul reacției produsul este izolat prin diluare cu 50 apă și filtrare sau extracție cu solvent.
Reducerea poate fi condusă și prin hidrogenare pe un catalizator, ca paladiu, în acest caz compusul 5-alchilDHII sau 6-alchil-DH-ll este dizolvat într-un solvent convenabil, de exemplu, etanol, acid acetic sau acetat de etil. în acest caz produsul se izolează prin îndepărtarea catalizatorului și evaporarea solventului la presiune scăzută. Compușii 5alchil ΤΗ II sau 6-alchil - izo-TH II pot fi purificați prin cristalizare dintr-un solvent corespunzător sau prin cromatografie pe coloana utilizând silice.
h) . 5 alchil - ΤΗ II sau 6-alchil izoTH II sunt sintetizați prin simpla reducere a derivaților 5-acil sau 6-a ci l-utilizând metodele obișnuite, de exemplu, prin utilizarea hidrurii de litiu - aluminiu.
i) . compușii ΤΗ II sau izo-THII cu grupări alchilamino la R3-R6 și/sau R7 R10 pot fi preparați pornind de la nitroderivații 5-acil ΤΗ II sau 6-acil izo-TH II corespunzători prin tehnici de reducere obișnuite, de exemplu, utilizând TiCI3/HCI, urmată de o N-alchilare obișnuită, eventual urmată de o hidroliză acidă a grupelor 5 sau 6 - acil pentru a se obține compușii 5 - sau 6 - nesubstituiți. Nitro derivații utilizați pot fi preparați, fie din compușii DH II sau izo-DH II corespunzăRO 111573 Bl tori conform metodelor a] sau d) de mai sus, fie prin intermediul reacției de nitrare a compușilor ΤΗ II sau izo-TH II substituiți;
j) compușii substituiți cu hidroxi pot fi preparați din cei corespunzători substituiți cu alcoxi prin metodele obișnuite de dealchilare a eterilor, de exemplu, utilizând diferiți acizi Lewis;
k) . 4b-alchil -ΤΗ II și izo-TH II, în care R12 este o grupare alchil inferior și R, R1 până la R11 sunt cei definiți în formula I, pot fi preparați din analogul 4b nesubstituit corespunzător prin intermediul unui compus organometalic, obținut, de exemplu, utilizând butii litiu, o carbonatare cu bioxid de carbon, o a doua metalare, de exemplu, utilizând butii litiu, și o alchilare cu R12 - halogenură sau R12 - sulfat, urmată de o hidroliză finală a intermediarului N - carboxilat rezultat.
Prepararea materiilor prime
5, 10 - dihidroindeno [1,2-b] indolul (DH II] și 5,6-dihidroindeno [2,1-b] indolul și analogii conținând grupări funcționale este descrisă într-o cerere complementară.
Se dau, în continuare, 53 de exemple de realizare ale invenției, precum și testele farmacologice efectuate cu unul dintre compușii conform invenției.
Exemplul 1. cis - 4b, 5, 9b, 1Otetrahidroindenă [ 1,2-b] indol
La o suspensie de 19,16 g (93 mmol) 5,10-dihidroindeno [1,2-b] indol în 300 cm3 acid acetic glacial se adaugă în porțiuni timp de o jumătate de oră 24 g (40 mmoli) cianoborohidrură de sodiu. Amestecul se agită timp de 3 h până la dizolvarea completă a substanțelor. Soluția se toarnă peste 500 cm3 apăgheață, se agită o oră pentru a distruge complexul de borohidrură. Soluția limpede se neutralizează cu grijă cu hidroxid de sodiu rezultând un precipitat alb. Acesta se filtrează și se spală cu apă până ce apele de spălare nu au mai conținut ionul ciano. Prin uscare rezultă compusul numit mai sus, solid alb. Randament 19 g (98%). Punct de topire 107°C, 1H RMN (CDCI3) δ:3,20 (1H,dd), 3,51 (1H,dd), 3,99 (1H.br), 4,18 (1H,ddd), 5,25 (1H,d), 6,60 (1H,d), 6,74 (1H,dd),
6,99 (1 H.dd), 7,15-7,22 (4H,m), 7,32 (1H,d).
Exemplul 2. cis-4b,5,9b, 1O-tetrahidro-5-metilindeno [1,2-b] indol într-un balon anhidru se încarcă 60 mg (2,5 mmoli) hidrură de sodiu și 5 cm3 tetrahidrofuran (THF), sub atmosferă de azot. La suspensia agitată se adaugă în picătură 500 mg (2,4 mmol) de cis4b,5,9b,1Ck-tetrahidroindeno [1,2-b]indol în 5 cm3 THF. Amestecul de reacție se agită o oră după care apare o culare roz.
Se adaugă 0,2 cm3 iodură de metil și apoi soluția se agită peste noapte. Se adaugă 5 cm3 de apă și THF se îndepărtează la vid. Solidul incolor obținut astfel se filtrează și se usucă întrun elicator sub vid.
Produsul se dizolvă în 5% acetat de etil/petrol (60-80°C) și se filtrează peste un strat de silice. După evaporarea solventului sub vid, compusul numit mai sus a fost obținut ca un solid incolor.
Randament 450 mg (85%).Punct de topire 76 - 77°C, 1H RMN (CDCI3) δ; 3,0 (3H,s), 3,1 (1 H, dd), 3,4 (1 H, dd), 4,1 (1 H.ddd), 4,9 (1H, d], 6,4 (1H, d),
6,7 (1 H, dd), 7,1-7,5 (6H, m).
Exemplul 3. cis-4b,5,9b, 1O-tetrahidro-8-metoxiindeno [1,2-b] indol
770 mg (3,3 mmol) 5,10-dihidro8-metoxiindeno [1,2-bJindol reacționează cu 1,0 g (16 mmoli)cianoborohidrură de sodiu în 17 cm3 acid acetic glacial. După 30 min soluția se toarnă peste gheață cu apă, se agită o oră și se neutralizează cu hidroxid de sodiu. Amestecul de reacție incolor se extrage cu dietileter, extractele organice se usucă (Na2SO4) și se concentrează sub vid. Reziduul se cromatografiază pe coloană (10% acetat de etil/ petrol, 60-80°C] obținându-se compusul numit ca un solid incolor. Randament 520 mg (66%). Punct de topire 101°C.
1H RMN (CDCI3) δ; 3,28 (1H, dd), 3,57 (1 H.dd), 3,80 (3H, s), 3,85 (1H, br); 4,24 (1 H.dd), 5,30 (1 H.d), 6,6-7,4 (7H, m).
Exemplul 4. cis-4b,5,9b, 1O-tetrahidro-8-metoxi-5-metilindeno [ 1,2-b]indol
Utilizând același procedeu ca cel descris în exemplul 2:2,239 mg (1,0 mmol) cis-4 b, 5, 9b, 10 -tetrahidro- 8RO 111573 Bl metoxiindeno [1,2-b] indol se metilează cu iodură de metil utilizând 25 mg (1,1 mmol) hidrură de sodiu ca bază, în 2 cm3 THF. Extracția se face cu dietileter și purificarea se face prin cromatografie rapidă obținându-se un clei limpede. Randament 158 mg (63%) care se solidifică după distilare (18O°C la 0,2 mm Hg) dând compusul numit.Punct de topire 72°C.
1H RMN (CDCI3) δ: 2,87 (3H,s),3,03 (1H, dd), 3,36 (1H, dd), 3,70 (3H,s), 4,08 (1 H.ddd), 4,80(1 H,d), 6,28 (1 H,d), 6,61 (1H,dd), 6,77 (1H,dd), 7,1-7,5 (4H,m).
Exemplul 5. cis-5,5a, 6,1Obtetrahidroindeno [2,1-b]indol
185 mg (0,9 mmol) 5,6-dihidroindeno [2,1-b]indol se reacționează cu 310 mg (5 mmoli) cianoborohidrură de sodiu în 5 cm3 acid acetic glacial timp de șase ore. Soluția se toarnă peste gheață cu apă și se agită o oră. Apoi se neutralizează cu hidroxid de sodiu și solidul alb format se colectează prin filtrare, se spală cu apă, se usucă și se purifică prin cromatografie rapidă (10% acetat de etil/petrol 60-80°C), (Rf:30% acetat de etil/petrol:O,6) obținându-se compusul numit/ca un solid incolor.
Randament 81 mg (43 %), punct de topire 85-86aC; 1H RMN (CDCI3) δ: 3,09 (1H,dd), 3,39 (1H,dd), 3,45 (1H,br), 4,74 (1H,d),4,82 (1H,ddd),
6,55 (1H,d), 6,73 (1H,ddd), 7,00 (1 H.ddd), 7,1-7,4 (4H,m).
Exemplul 6 cis-4b,5,9b, 10-tetrahidro-10,1O-dimetilindeno [ 1,2-b] indol
100 g (4,29 mmol) 5,10-dihidro-
10,10-dimetilindeno [1,2-b] indol se reacționează cu 1,0 g (16 mmol) cianoborohidrură de sodiu în 20 cm3 acid acetic glacial timp de 10 min. Soluția se toarnă peste apă, se agită 30 min și se extrage cu dietileter. Faza organică se spală de 10 ori cu apă, se usucă (Na2S04) și solventul se îndepărtează sub vid. Reziduul se dizolvă în 50% acetat de etil/petrol (60-80°C) și se filtrează pe silice, obținându-se după îndepărtarea solventului, un clei care se solidifică sub pompa cu ulei, ducând la obținerea compusului sus-numit ca un solid incolor.
Randament 0,98 g (98%), punct de topire 57-59°C,1H RMN (CDCI3): δ 1,17 (3H,s), 1,43 (3H,s),3,8b(1H,d),3,9 (1H,br),5,29 (1 H.d] 16,59 (1H,d),6,71 (1 H.ddd), 7,02 (1H,ddd), 7,2-7,3 (5H,m).
Exemplul 7. cis-4b,5,9b, 10-tetrahidro-9b-metilindeno-[ 1,2-b Jindol
1,44 g (6,1 mmol) fenilhidrazonă 2-metil-1 -indanonei se încălzește în 20 cm3 dietilenglicol aproape de temperatura de reflux, până începe să se degaje amoniac din refrigerentul cu aer. încălzirea se continuă peste noapte sau până încetează degajarea de amoniac. Soluția răcită se toarnă peste un volum egal de apă și se extrage cu dietileter. Extractele eterice se extrag din nou cu acid clorhidric 2M, apoi se neutralizează soluția acidă cu hidroxid de sodiu și se face din nou extracție cu dietileter. Extractele se evaporă și reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană utilizând silice și eluând cu 5% acetat de etil/petrol obținându-se compusul susnumit, solid incolor (Rf în 30% acetat de etil/petrol:0,8). Randament 28%, punct de topire 72°C,1H RMN (CDCI3) δ: 1,46 (3H,s), 3,10-(1H,d), 3,30(1H,dd), 4,05 [1 H,s), 4,69 (1 H,s), 6,52 (1 H,dd), 6,71 (1 H.ddd), 6,95 (1 H.ddd), 7,0-7,2 (5H,m).
Exemplul 8. cis-4b,5,9b, 1O-tetrahidro-4b,9b-dimetilindeno [1,2-b]indol
1,5 ml (2 echiv.de soluție 1,5 ml în hexani)metillitiu se adaugă în picătură la - 78°C, la o soluție constituită din 260 mg (1,19 mmoli) 9b,1O-dihidro-9b-metilindeno [1,2-b] indol în 10 cm3 THF. După agitare timp de o oră la - 78°C, se adaugă 1 cm3 apă la soluția roșu închis și amestecul de reacție se lasă să se încălzească. La apropierea de temperatura camerei culoarea soluției s-a schimbat. Amestecul de reacție se tratează cu 10 cm3 soluție saturată de clorură de amoniu, faza organică se separă și se usucă (Na2S04). Evaporarea solventului și cromatografierea rapidă (10% acetat de etil/petrol 6O-8O°C) duce la obținerea unui clei incolor (Rf 10% acetat de etil/petrol - 60 80°C:0,5) care se solidifică după
RO 111573 Bl îndepărtarea urmelor de solvent la o pompă cu ulei rezultând compusul dorit ca un solid incolor. Randament 87 mg (31 %);1H RMN (CDCI3) δ: 1,35-(3H,s), 1,46(3H,s), 3,07 (1 H.d), 3,36(1 H,d), 4,27(1 H,br),6,53(1 H ) , 6,71 (1H,ddd),6,96 (IH.ddd), 6,96 (1H,ddd), 7,1-7,3 (5H,m).
Exemplul 9. cis-4b,5,9b, 10-tetrahidro-6,8-dimetilindeno [1,2-b]indol
3,23 mg (1,38 mmol) 5,10dihidro-6,8-dimetilindeno [1,2-b] indol reacționează cu 400 mg (5 echiv.) cianoborohidrură de sodiu în 7 ml acid acetic glacial timp de 30 min.
Soluția se toarnă peste gheațăapă și se agită suplimentar 30 minute. Soluția apoasă este apoi neutralizată cu hidroxid de sodiu și suspensia se extrage cu dietileter. Extractele organice se spală cu apă, se usucă (Na2S04) și se evaporă la vid. Purificarea prin cromatografiere prin sucțiune dă compusul dorit ca un solid incolor. Randament 8,44 mg (75%). Punct de topire 147°C (din acetat de etil/petrol 60-80°C).
1H RMN (CDCI3]0: 2,03 și 2,07 (3H,s), 3,18 (1 H,dd), 3,48 (1H,dd), 4,16 (H1,ddd),5,24 (1 H,d), 6,66 (1 H,s), 6,48 (1H,s) 7,1-7,4 (4H,m).
Exemplul 10. cis-4b,5,9b,10tetrahidro-8 metilindeno [1,2-b]indol g (46 mmol) 5,1O-dihidro-8metilindeno [1,2-b) indol se agită la temperatura camerei în 150 cm3 acid acetic glacial și 8,6 g (3-echivalenți) de cianoborohidrură de sodiu se adaugă în porțiuni timp de 30 min. Amestecul de reacție se agită încă o oră și apoi se toarnă în gheață/apă (200 cm3). După agitare timp de 30 min soluția acidă se bazeifică prin adăugare de hidroxid de sodiu și solidul incolor astfel format se colectează prin filtrare. Acest solid bine spălat cu apă până la dispariția ionului cian, se usucă într-o etuvă de vid obținându-se produsul dorit, la un solid incolor. Randament 7,5 g (73%); Pt.110°C (din etanol/apă). 1HRMN (CDCI3)0:2,24(3H,s)3,20(1 H,dd),3,50 (1 H,dd),3,9(1 H,br),4,16 (1 H,dd],5,23 (1H,d), 6,52 (1H,d),6,80 (1H,d),6,9 (1H,s), 7,1-7,4 (4H,m).
Exemplul 11. cis-4b, 5,9b, 10tetrahidro-5,8-dimetilindeno [ 1,2-b] indol
O soluție din 1,8 g (8,1 mmoli) de 46,5,9b, 10-tetrahidro-8-metilindeno [1,2-b] indol în 20 cm3 THF se răcește la - 78°C și se picură 5,6 cm3 soluție 1,6 M (9,0 mmoli în hexan) de n-butillitiu. Temperatura se lasă să revină la temperatura camerei și se agită timp de 30 min. Amestecul de reacție se răcește apoi la - 78°C și se adaugă 0,6 cm3 (0,9 mmoli) iodură de metil. Amestecul se lasă din nou să se încălzească încet la temperatura camerei și apoi se tratează cu 5 cm3 soluție saturată de clorură de amoniu. După agitare peste noapte, stratul organic se diluează cu diclormetan, se separă, se spală cu saramură și se usucă (MgS04). După îndepărtarea solventului la vid, reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană dând un clei care după triturare cu etanol duce la obținerea compusului dorit, solid incolor. Randament 1,0 g (53%); Pt:54°C (din etanol).1H RMN (CDCI3) 0:2,25 (3H,s), 2,94 (3H,s) 3,07 (1 H,dd), 3,41(1H,dd), 4,11(1H,m) 4,88 (1H,d), 6,30 (1H,d), 6,88 (1H,d), 6,96 (1H,d), 7,1-7,4 (4H,m).
Exemplul 12. cis-4b,5,9b,1Otetrahidro-8-izo-propilindeno [ 1,2-b] indol
5,27 g (21,3 mmol) 5,10-dihidro8-izo-propilindeno [1,2-b] indol se agită la temperatura camerei în 100 cm3 acid acetic glacial. Se adaugă în porțiuni timp de 30 min 5 g (3 echivalenți) cianoborohidrură de sodiu. După agitarea timp de încă 30 min amestecul de reacție se toarnă peste 150 cm3 gheață/apă. După agitare 30 de minute, soluția se neutralizează cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu și solidul incolor astfel format se colectează prin filtrare. Acest solid se spală din belșug cu apă până la dispariția ionului cian din apele de spălare și apoi se usucă într-o etuvă sub vid rezultând compusul numit, solid incolor. Randament: 3,25 g (61%), Pt = 104°C (din petrol-60-80°C).
1H RMN (CDCI3) 6: 1,19 (6H, d), 2,80 (1H, septet), 3,20 (1 H,dd),3,48 (1 H,dd),
4,07 (11+,br),4,15 (1 H.ddd), 5,21 (1H,d),6,53 (1H,d),6,86 (1 H,dd) 7,03
RO 111573 Bl (1H,s), 7,1-7,4 (4H,m)
Exemplul 13. cis-4b,5,9b,1Otetrahidro-5-metil-8-izopropil indeno [1,2b] îndoi □ soluție de 1,75 g (7,0 mmoli) cis-4b,5,9b, 1 O-tetrahidro-8-izopropilindeno [1,2-b] îndoi în 10 cm3 THF, se adaugă la o suspensie de 200 mg (1,2 echivalenți) hidrură de sodiu în 7 cm3 THF, la 0°C. După agitare timp de 2 h se adaugă 0,53 cm3 (1,2 echivalenț) iodură de metil. Se agită peste noapte și apoi se tratează cu o soluție saturată de clorură de amoniu. Se separă faza organică de faza apoasă, care se extrage cu dietil eter. Fazele organice reunite se usucă (Na2S04) și solventul se îndepărtează la vid pentru a duce la obținerea compusului numit, un clei incolor care se purifică prin distilare. Randament : 1,0 g (54%), Pf 200°C la 0,4 mm Hg.1H RMN (CDCI3)0: 1,22 (6H,d) 2,81 (1H,seplet), 2,94 (3H,s), 3,09(1H,dd), 3,43 (1H,dd),4,15 (1H,ddd), 4,90 (1H,d), 6,32 (1 H.d), 6,93 (1H,dd), 7,02 (1H.br) 7,1-7,5 (4H,m).
Exemplul 14. cis-4b,5,9b,1(Jtetrahidro-2-metoxi-1,3-dimetilindeno [1,2-b] îndoi se agită la temperatura camerei în 15 cm3 acid acetic glacial. Timp de 15 min se adaugă în porțiuni 0,75 g (3 echivalenți) de cianoborohidrură de sodiu și amestecul se agită timp de încă două ore. Apoi produsul se toarnă peste 30 cm3 gheață/apă și se agită încă 30 min. Soluția se neutralizează cu hidroxid de sodiu apos și se extrage cu dietileter. Extractele organice se spală cu multă apă până la dispariția ionului cian din apele de spălare.
Solventul se îndepărtează la vid rezultând compusul numit. Acesta se purifică prin cromatografie pe coloană dând un solid incolor. Randament: 0,8 g (79%), Pt:117°C (din acetat de etol/petrol-60-80°C).
Analiza elementară: Găsit:
0=81,6; H=7,3; N=5,8 C18HigN0.
Calculat: C= 81,5; H=7,2; N=5,9. 1H RMN (CDCI3) δ: 2,15 (3H,s), 2,25 (3H,s), 3,07 (1H,dd), 3,36 (1H,dd), 3,64 (3H,s), 4,1 (1H.br), 4,19 (1 H,ddd),
5,20 (1H,d), 6,60 (1H,d), 6,74 (1 H.ddd). 6,97 (1H,s), 7,00 (1 H.ddd),
7,17 (1H,d).
Exem piui 15. cis-4b, 5,9b, 10tetrahidro-4b, 6,8,9b-tetrametilindeno [1,2-b] indol
Se refluxează timp de 2 h un amestec de 5,1 g (0,03 moli) 2,4-dimetilfenilhidrazină clorhidrat, 5,4 g (0,03 moli)2-metil-1-indanonă, 100 ml etanol (99,5%) și 2,5 ml acid clorhidrat concentrat. Amestecul rezultat se filtrează, filtratele se evaporă și reziduul se repartizează între eter și apă. Faza organică se spală cu carbonat de calciu apos, se usucă (MgS04), se filtrează și se evaporă. Reziduul se supune cromatografiei rapide pe silice de 60 A. După eluarea impurităților nepolare cu diclormetan/izooctan (1/1), un amestec de metanol/acetat de etil/hexan (1/4/5) a eluat 5 g de 9b, 10 - dihidro - 6, 8, 9b trimetilindeno [1,2-b] indol brut. Fără purificare suplimentară acest material se dizolvă în 100 ml THF anhidru. Sub atmosferă de argon se adaugă 50 ml metillitiu 1,6 M în eter, la - 65 - 55°C. Amestecul rezultat se ține o oră la - 78°C și apoi se toarnă peste o soluție apoasă rece, de clorură de amoniu.Amestecul se extrage cu eter și extractele organice combinate se evaporă rezultând 5 g de ulei verde. Cromatografia pe silice de 60 Â utilizând acetat de etil 7,5%, în izooctan dă 1 g din compusul dorit.
1H RMN (CDCI3) δ: 1,37(3H,s), 1,48 (3H,s) 2,07(3H,s), 2,20 (3H,s), 3,003,35 (2H,AB-sistem, J=15Hz) 3,9 (1 H,bs), 6,60 (1 H.s) c,88 (1 H.s), 7,087,28 (4H,m).
Exemplul 16. cis-5,5 a,b, 1Obtetrahidro-6 metilindeno [2,1-b]indol
La temperatura camerei, peste noapte se agită un amestec din 0,6 g (0,00289 moli) 5,5 a,6,1 Ob-tetrahidroindeno [2,1-b] indol,0,9 g (0,00723 mol] K2CO3 și 1,03 g (0,00723 mol) iodură de metil în 10 ml acetonitril. Amestecul rezultat se filtrează și se evaporă. Reziduul se dizolvă în eter și se spală de două ori cu apă. Uscarea (Na2S04) și evaporarea duc la obținerea a 0,25 g (39%) de compus.
RO 111573 Bl 1H RMN (CDCI3) δ: 2,78 (3H,s),
3,2(27,d], 4,3 (1H,m), 4,66 (1 H.d),
6,37 (9H,d), 6,68 (1 H.t], 7,06 (1 H,t),
7.13- 7,18 (2H,m), 7,22-7,26 (1H,m),
7,3-7,37 (2H,m).
Exemplul 17. cis-4b,5,9b,10tetrahidro-8-metoxi-B-metilindeno [ 1,2-b] îndoi
La o soluție de 5,0 g (0,020 mol]
5,1O-dihidro-8-metoxi-6-metilindeno [1,2b] indol în 50 ml THF se adaugă 8,1 g (0,080 mol] de morfolinoboran și în picătură 6,3 ml acid clorhidric concentrat. Reacția este la început exotermă. Amestecul de reacție și se agită 72 h la temperatura camerei. Se mai adaugă apoi încă 6,3 ml acid clorhidric concentrat și agită peste noapte. După adăugarea a 25 ml apă amestecul se evaporă. Rezidiul se suspendă în 200 ml apă și 5 ml acid clorhidric concentrat și se încălzește pe baie de apă până la dizolvarea aproape totală a solidului. Soluția caldă se filtrează, filtratul se răcește și se alcalinizează prin adăugarea unei soluții 10 M de hidroxid de sodiu. După filtrare și spălare cu apă rezultă 1,93 g [38,4%] compus 1H RMN (CDCI3]:6 2,08 (3H,s), 3,15-3,25 (1 H,dd), 3,42-3,55 (1 H,dd), 3,7 (3H,s), 4,1-4,22 (1H,t), 5,22-5,28 (1 H.d], 6,42-6,46 (1H,d), 6,6-6,65 (1 H.d),
7.14- 7,25 (3H,m), 7,3-7,4 (1H,m).
Exemplul 18. cis-4b,5,9b,10tetrahidro-8-metoxi- 7,9-dimetilindeno [1,2-b] indol
La o soluție formată din 0,8 g (0,3 mmoli] 5,10-dihidromorfolinoboran în 4 ml dioxan se adaugă 1 ml acid clorhidric concentrat. Amestecul se refluxează 30 minute, apoi se răcește și se adaugă 3 ml acid clorhidric 6 M. Amestecul rezultat se refluxează timp de 15 min. După răcire soluția se alcalinizează cu hidroxid de sodiu apos și se extrage de trei ori cu eter. După uscare [MgS04] și evapoarare rezultă un produs brut, care se recristalizează prin dizolvare în acetat de etil și adăugare de eter de petrol la - 20°C. După filtrare rezultă 0,73 g (92%) compus 1H RMN (CDCI3) δ: 2,08 [3H,s),3,15-3,25(1 H,dd],3,42-
3,55 (1 H,dd),3,7(3H,s), 4,1-4,22 (1H,t), 5,22-5,28 (1 H,d),6,42-6,46 (1 H,d),6,6-6,65 (1 H.d] 7,14-7,25 (3H,m), 7,3-7,4 (1H,m).
Exemplul 19. cis-4b,5,9b,1Otetrahidro-6-izopropilindeno [1,2-b]-indol
La o soluție de 4,95 g (0,020 ml]
5,1O-dihidro-6-izopropilindeno [1,2-b] indol și 8,08 g (0,080 mmoli] morfolinoboran în 25 ml dioxan se adaugă în picătură 7 ml de acid clorhidric concentrat. Amestecul se refluxează 30 min, se răcește la temperatura camerei și apoi se adaugă 20 ml acid clorhidric 6 M. Se refluxează 15 minute. După răcire se alcalinizează prin adăugare de hidroxid de sodiu apoi și se extrage de trei ori cu eter. După uscare (MgS04) și evaporare rezultă produsul brut care se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel utilizând ca eluent clorură de metilen/ eter de petrol (20/80). Astfel, se obțin 3,53 g (71%) compus Ή RMN (CDCI3) 6:1,19 (3H,d), 1,29 (3H,d), 2,84 F (1h,dq), 3,26 (1H,dd), 3,56(1H,dd], 4,24 (1H,td), 5,31 (1 H,d], 6,79 (1 H.dd], 6,97 (1 H.d], 7,05-7,09 (1H,m), 7,28-7,31 (3H,m)7,36-7,40 (1H,m).
Exemplul 20. cis-4b,5,9b,1Otetrahidro-4b-metilindeno [1,2-b] indol într-un balon uscat la flacără se încarcă sub atmosferă inertă 1,04 g (5,0 mmol) 4b,5,9b,1O-tetrahidroindeno [1,2-b] indol și 30 cm3 THF proaspăt distilat. Soluția se răcește la - 78°C, se adaugă în picătură 3,45 cm3 soluție 1,6 M n-butillitiu în hexan (1,1 echivalenți).
Soluția gălbui pal se lasă să revină la temperatura camerei și se barbotează bioxid de carbon gazos anhidru. Solventul și excesul de bioxid de carbon se îndepărtează cu grijă la presiunea redusă produsă de o pompă de vid și se reintroduce o atmosferă de azot uscat. Solidul incolor se redizolvă în 30 cm3, tetrahidrofuran uscat, se răcește la - 78°C și se mai adaugă 1,1 echivalenți de n-butillitiu. Se agită la - 78°C, timp de o oră și jumătate și apoi se tratează cu 0,35 cm3 (1,2 echivalenți) iodură de metil. După ce se lasă să revină la temperatura camerei, solvenții se îndepărtează ca mai sus și se adaugă 20 cm3 soluție 2 M de acid clorhidric. După ce se oprește degajarea
RO 111573 Bl de gaz (cam 20 min), soluția se neutralizează cu carbonat de sodiu solid. Materialul organic se extrage cu acetat de etil, extractele se spală cu saramaură și se usucă (Na2S04). După îndepărtarea solventului produsul se purifică prin cromatografiere (Α,=0,4, 10% acetat de etil/petrol 60-8CPC)eluând cu 5% acetat de etil/petrol 6Q-80°C. Se separă produsul sub formă de ulei incolor care se solidifică la - 20°C, dând un solid roz. Randament 0,76 g (69%). Punct de topire = 52°C. 1H RMN (CDCI3). δ: 7,37,1 (5H,m),6,96 (1H,ddd), 6,70 (1H,ddd), 6,53 (1H,d, J=7,7 Hz) 4,2 (1H, br), 3,37 (1H, din, J=8,2 Hz), 3,48 (1H,dd,J=16,3-17,2 Hz), 3,14 (1 H,dd,J=1 6,3-2,0 Hz), 1,61 (3H,s).
Exemplul 21. cis-4b,5,9b,10tetrahidro-4b-metil-8-izopropil indenol [1,2-b] indol într-un balon uscat la flacără, sub atmosferă inertă se încarcă 1,49 g (5,98 mmol) 4b,5,9b,1O-tetrahidro-8izopropil indeno [1,2-b]indol și 20 cm* tetrahidrofuran (THF). Soluția se răcește la - 78°C, se adaugă în picături 4 cm3 soluție de n-butillitiu soluție 1,6 M în hexan.
Se încălzește la temperatura camerei și se barbotează prin masa de reacție bioxid de carbon gazos, anhidru, până ce se dispersează culoarea anionului. Solventul și excesul de bioxid de carbon se îndepărtează cu grijă la o pompă de vid, solidul rezultat redizolvându-se în 20 cm3 THF anhidru și răcindu-se la - 78°C. Se mai adaugă un echivalent de n-butillitiu și se agită la 20°C timp de 20 min. La - 78°C se adaugă 0,4 cm3 (1 echivalent) iodură de metil și se încălzește la temperatura camerei agitându-se 3h. Solvenții se îndepărtează la pompa de apă și se adaugă 20 cm3 soluție 2N de acid clorhidric. După 20 min, soluția se bazeifică cu carbonat de sodiu solid și se extrage în acetat de etil. Extractul organic se spală cu saramură, se usucă (Na2S04) și se concentrează la vid. Produsul se purifică prin cromatografie rapidă și se prezintă ca un ulei galben pal instabil. Randament: 1,018 (64%). 1H RMN (CDCI3) δ: 7,30-7,15 (4H,m),7,00 (1H,s), 6,89 (1H,d,J=7,9 Hz),6,49 (1H,d,J=7,9 Hz), 4,0 (1H,br),3,73(1H, d, J=8,1Hz), 3,49(1H,dd;J=16,1-8,2 Hz), 3,16 (1H,d, J=16,1 Hz), 2,79 (1H, septet, J=6,8 Hz), 1,61 (3H, s), 1,19 (6H,d, J=6,8 Hz).
Exemplul 22. cis-4b,5,9b,10tetrahidro-2-hidroxi-1,3-dimetil-indeno [1,2-b]indol în condiții anhidre 7,6 mg (0,29 mmol) 4b,5,9b,10-tetrah idro-2-metoxi-
1,3-dimetilindeno [1,2-b] indol se dizolvă în 1 cm3 diclormetan (DCM) uscat în care se adaugă o mică cantitate de etanol. Soluția se răcește la - 78°C și se adaugă o soluție de tribromură de bor (0,5 cm3 soluție 1M) în diclormetan.
Se încălzește cu încetul la temperatura camerei, reacția având loc la 0°C. După 30 min la 10°C, se adaugă cu atenție 1 cm3 de apă și se agită 15 min.
Marea majoritate a materialului solid se extrage în mod exhaustiv între diclormetan și o soluție naturală de bicarbonat de sodiu. Stratul diclormetanic se usucă (Na2S04) și se filtrează pe un strat de silice rezultând un solid incolor.
Randament: 73 mg (100%); Pt = 178-180°C (descompunere). 1 H RMN (CDCI3) δ: 7,16 (1H,d, J=7,3 Hz), 6,99 (1H,ddm), 6,94 (1H,s) 6,73 (1H,ddm, J=7,3 și 1,1 Hz), 6,60 (1 H,d, J=7,7 Hz), 5,20 (1 H,d, J=8,4 Hz), 4,4 (2H,br) 4,15 (1H,ddm), 3,38 (1 H,dd,J=16,1 si 8,3 Hz), 3,09 (1H,dd, J=16,2 Hz), 2,21 (3H,s), 2,12(3H,s)
Exemplul 23. cis-5-acetil-4b,5, 9b, 1O-tetrahidro-2-metoxi-1,3dimetilindeno [ 1,2-b] indol
140 mg (0,53 mmoli) 4b,5, 9b, 10-tetrahidro-2-metoxi-1,3-dimetilindeno [1,2-b] indol se agită în 2 cm3 acid acetic timp de 5 min. Se adaugă apoi 5 cm3 de apă și se agită timp de 30 min. Soluția se neutralizează cu bicarbonat de sodiu solid și se extrage cu diclormetan. Materialul organic se usucă (MgS04), se concentrează și excesul de diclormetan se îndepărtează ca azeotrop la un rotavapor utilizând petrol la 60-80°C.
RO 111573 Bl
Se obține un solid incolor. Randamentul: 170 mg (100%).Pt=201°C,1H RMN (CDCI3) δ: (amestec de izomeri E/2) 8,10(1/2 H, d, J=7,9 Hz), 8,40-7,00 (4½ H,m), 6,24 si 5,75 (1H, d,J=8,2 și
7,7 Hz), 4,23 si 4,13 (1H,ddd, J=7,5 si
8,3 Hz), 3,64 (3H,s), 3,4 (1H,m) 3,13 (1H,2 x dd, J=15,5 Hz) 2,59 si 2,50 (3H,s), 2,53 si 2,22 (3H,s), 2,16 si
2,14 (3H,s).
Exemplul 24. cis-5-acetil-4b,5, 9b, 1O-tetrahidro-2-hidroxi-1,3-dimetilindeno [1,2-b] îndoi
O soluție din 109 mg (0,35 mmol) 5-acetil-4b,5,9b, 10-tetrahidro-2-metoxi-
3,3-dimetilindeno [1,2-b] indol în 1 cm3 diclormetan se răcește, în condiții anhidre, la - 78°C și se adaugă 0,7 cm3 soluție 1M de tribromură de bor în diclormetan. Se lasă să se încălzească la temperatura camerei și se agită 90 min, apoi adăugându-se cu atenție 5 cm3 de apă. După agitare timp de încă 10 min, amestecul se diluează și se extrage cu diclormetan. Extractele de diclormetan reunite se usucă (Na2S04) și se filtrează pe un strat de silice eluând suplimentar cu 30%, acetat de etil/petrol 60-80°C. După îndepărtarea solventului se obține un solid incolor.
Randament: 96 mg (94%); Pt:205°C (descompunere) 1H RMN (CDCI3)0: amestec de izomeri E/2) 8,06 (1/1 H, d, J=7,1 Hz), 8,057,00 [4½ H,m), 4,23 si 5,75 (1H,d,J=8,1 și 7,5 Hz), 4,6 (1H.br). 4,22-4,08 (1H,2 x ddd), ,3,45-3,26 (1H,m) 3,25-3,05 (1 H.2 x dd), 2,63 și 2,52 (3H,s), 2,20 si 2,17 (3H,s), 2,13 și 2,11 (3H,s).
Exemplul 25. cis 4b,5,9b,1Dtetrahidro-2-metoxi-1,3-dimetil-8-izopropilindeno [ 1,2-b]indol
1,68 g (5,5 mmol] 5, 10 - dihidro -2-metoxi-1,3-dimetil-8-izoproindeno [1,2b] indol se dizolvă în 10 cm3 acid trifluoracetic și se agită viguros. Se adaugă 1 cm3 (1,1 echivalenți) trietilsilan și se continuă agitarea timp de 4 h. Amestecul de reacție se toarnă peste apă, se agită 15 min și se neutralizează cu hidroxid de sodiu 2M. Produsul organic se extrage cu acetat de etil, se spală cu apă și se usucă (Na2S04). După îndepărtarea solventului, solidul se recristalizează din eter de petrol la 60-80°C, rezultând ace albe. Randament 1,18 g (70%); Pt 106°C,1H RMN (CDCI3)2: δ: 7,05 (1H,s), 6,97 CIH.s), 6,88 (1H,dd, J=8,6 Hz),
6,55 (1H,d,J=8,1 Hz), 5,19 (1H,d, J=8,4 Hz], 4,18 (1H,ddd), 3,8 (1H,br) 3,64 (3H,s), 3,36 1H, dd, J=16,5 si
8,3 Hz), 3,07 (1H,d (br) J=16,5 THz), 2,81 (1H,septet, J=7,0 Hz, 2,25 (3H,s),
2,15 (3H,s), 1,20 (6H,d,J=7,0 Hz).
Exemplul 26. cis-4b, 5,9b, 1Otetrahidro-2-hidroxi- 7,3-dimetil-8-izopropilindeno [ 7,2-bJindol
O soluție din 97 mg (0,32 mmol) 4b, 5,9b, 10-tetrahidro-2-metoxi-1,3dimetil-8-izopropilindeno [1,2-b] indol în 1cm3 diclormetan (DOM) la care se adaugă urme de etanol, se răcește la 78°C. Se adaugă 0,4 cm3 soluție 1M de tribromură de bor și vasul de reacție se încălzește la temperatura camerei. Se adaugă cu atenție 1 cm3 de apă și amestecul se repartizează între diclormetan și soluție de bicarbonat de sodiu. Stratul organic se usucă (Na2S04] și se filtrează peste silice eluând cu DCM. îndepătarea solventului duce la obținerea produsului solid alb. Randament 88 mg (94%); Pt= 165° (cu descompunere);1H RMN (CDCIg), δ: 7,04 (1H,s),6,95 (1H,s),6,87 (1 H,dd); 6,56 (1 H,d,J=8,1 Hz), 5,20 (1H,d,J=8,6 Hz), 4,16(1H, ddm], 4,6-4,0 (2H,br) 3,36 (1H,dd),3,06 (1H,dd), 2,81 (1H,septet, J=7,0 Hz), 2,20 (3H,s) 2,12 (3H,s), 1,19 (6H,d,J=7,9 Hz).
Exemplul 27. cis-4b,5,9b,1Otetrahidro 2,8-dimetoxi-1,3-dimetil-indeno [ 1,2-b]indol
1,04g (3,55 mmol) 5,10-dihidro2,8-dimetoxi-1,3 dimetilindeno [1,2-b] indol se dizolvă în 5 cm3 acid trifluoracetic și se adaugă 0,6 cm3 trietilsilan cu agitare viguroasă. Agitarea se continuă timp de 4 h și reacția se constată că se desfășoară incomplet datorită impurităților apărute la cromatografie în strat subțire. Soluția se toarnă peste apă, se agită și se aduce la pH 7,0 cu bicarbonat de sodiu solid.
Produsul organic se extrage în
RO 111573 Bl diclormetan care se spală cu soluție de bicarbonat de sodiu și se filtrează prin hârtie de filtru separatoare de faze. Produsul și materia primă se separă prin cromatografiere prin coloană eluând cu 20% acetat de etil/petrol 60-80°C, obținându-se indolul inițial (0,06 g, 6%) și un solid incolor - produsul de reacție. Randament 0,57 g (58%); Pt = 149150°C (din acetat de etil/petrol); 1H RMN (CDCIg) δ: 6,99 (1H, s), 6,79 (1H,m), 6,57 (2H, m), 5,18 (1H,d,J=8,5 Hz), 4,18 (1H,dd (br, 3,74 (3H,s), 3,65 (3H,s),3,35 (1H,dd,3H=8,4 Hz), 3,06 (1H,d (cd)), 2,25 (3H,s), 2,15 (3H,s).
Exemplul 28. cis-5-acetil-4b,5, 9b, 7 O-tetrahidro-4b, 9b-dimetil-indeno [1,2-b] îndoi
0,2 (0,85 mmol) de 4b,5,9b,10tetrahidro-4b,9b-dimetilindeno [1,2-b] indol se dizolvă într-un cm3 de anhidridă acetică și soluția se agită la temperatura camerei 16 h. Amestecul de reacție se toarnă peste o soluție saturată de bicarbonat de sodiu și se mai agită 1/2 oră.
Amestecul se extrage apoi cu eter (3x15 cm3) și extractele organice reunite se spală cu saramură, se usucă (Na2S04) și se evaporă ducând la obținerea compusului ca un ulei. Acesta se purifică prin cromatografiere pe silica gel eluând cu 5-7% acetat de etil/petrol, la 60-80°C, când rezultă un solid incolor. Randament 0,15 g (64%); Pt=81°C;1H RMN (CDCI3) δ: 7,82 (1H,s), 6,99-7,29 (7H,m), 3,26 (1H,d,J=15,9 Hz), 2,97 (1H,d,J=15,9 Hz), 2,42 (3H,s),1,77 (3H,s) 1,25 (3H,s).
Exemplul 29. cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-4b, 8,9b-trimetilindeno [ 1,2-b] indol
La o soluție din 5,05 g (0,022 mol de 9b,1O-dihidro-8,9b-dimetilindeno [1,2-b) indol în 100 cm3 tetrahidrofuran anhidru la -78°C, sub azot într-un vas uscat în flacără se adaugă în picătură
23,2 cm3 (0,032 mol) metillitiu soluție
1,4 M în dietileter. Amestecul se agită 2 h la - 78°C și apoi încă o oră la - 1 5°C. Se adaugă apoi 3 cm3 soluție saturată de clorură de amoniu și amestecul se lasă să se încălzească la temperatura camerei. Amestecul de reacție se repartizează între eter și soluția de clorură de amoniu și straturile se separă. Faza apoasă se extrage cu 2 x 25 cm3 dietileter și extractele organice reunite se spală cu saramură, se usucă (Na2S04) și se evaporă obținându-se compusul ca un solid alb. Acesta se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel eluând cu 310% acetat de etil/petrol, la 60-80°C, rezultând un solid incolor. Randament 2,73 g (51%); Pt=208-212°C,1H RMN (CDCIg) 6: 7,1-7,3 (4H,m), 6,94 (1H,m), 6,77 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,46 (1H,d,J=7,8 Hz), 3,35 (1H,d,J=15,9 Hz), 3,06(1 H,d,J=15,9 Hz), 2,22 (3H,s), 1,46 (3H,s), 1,34 (3H,s).
Exemplul 30. cis-4b,5,9b,1Otetrahidro-4b,9b-dimetil-8-izopropilindeno [ 1,2-b] indol
La o soluție din 14,5 cm3 metillitiu soluție 1,4 M în eter (12,4 mmol) în 20 cm3 tetrahidrofuran uscat, la - 78°C, sub azot, într-un balon uscat la flacără, se adaugă în picătură timp de peste o oră, o soluție din 1,62 g (6,20 mmol) în 30 cm tetrahidrofuran uscat. După adăugare amestecul se agită încă 1 /2 h la 78°C. Apoi se adaugă 2 cm3 soluție saturată de clorură de amoniu și amestecul se lasă să se încălzească la temperatura camerei. Apoi amestecul de reacție se porționează între 50 cm3 dietileter și 25 cm3 soluție saturată de clorură de amoniu. Faza apoasă se extrage cu 2 x 10 cm3 dietileter, iar extractele organice reunite se spală cu saramură, se usucă (Na2S04) și se evaporă. Materialul brut astfel obținut se purifică prin cromatografiere rapidă pe silicagel eluând cu 3 - 10% acetat de etil/petrol 6O-8O°C, rezultând un clei galben pal. Randament : 0,77 g (45%); 1H RMN (CDCI3) δ: 7,17,3 (4H,m), 6,98 (1H,d,J=1,8 Hz), 6,82 (1H,dd,J=1,8 Hz și 7,9 Hz), 6,47 (1H,d,J=7,9 Hz), 3,36 (1H,d,J=15,9 Hz), 3,06 (1H,d,J=15,9 Hz),2,78 (1 H,septet,J=6,8 Hz),1,45 (3H,s),
1,34(3H,s), 1,18 (6H,dd,J=1,3 Hz si
6,9 Hz).
Exemplul 31. cis-5-acetil-4b,5,
9b, 10-tetahidro-4b, 8,9b-trimetilindeno [1,2-b] indol
0,25 g (1,00 mmoli) 4b,5,9b, 10RO 111573 Bl tetrahidro-4b,8,9b-trimetilindeno [1,2-b] indol se dizolvă într-un cm3 anhidridă acetică și se agită timp de 16 h la temperatura camerei. Amestecul de reacție se toarnă peste 25 cm3 soluție saturată de bicarbonat de sodiu și se agită 1/2 h. Amestecul se extrage cu 3 x 10 cm3 dietileter și extractele organice reunite se spală cu saramură, se usucă (Na2S04) și se evaporă. Produsul brut se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel eluând cu 4% acetat de etil/ petrol 60-80°C obținându-se un clei galben pal.
Randament: 0,15 g (53%). 1H RMN (CDCI3): δ: 7,84 (1H,s), 6,90-7,23 (bH,m),3,26 (1H,d,J=15,9 Hz), 2,96 (1H,d,J=15,9 Hz), 2,40 (3H,s), 2,31 (3H,s), 1,77 (3H,s),1,32 (3H,s).
Exemplul 32. cis-5-acetil-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-4b, 9b-dimetil-8izopropilindeno [1,2-b] indol
0,24 g (0,87 mmoli) 4b,5,9b,10tetrahidro-4b,9b-dimetil-8-izopropilindeno [1,2-b]indol se dizolvă într-un cm3 de anhidridă acetică și se agită la temperatura camerei timp de 16 h. Amestecul de reacție se toarnă peste 25 cm3 soluție saturată de bicarbonat de sodiu și se agită timp de 1/2 h. Amestecul se extrage cu 3 x 25 cm3 eter. Extractele organice reunite se spală cu saramură, se usucă (Na2S04) și se evaporă. Produsul brut se purifică prin cromatografie rapidă pe silica gel eluând cu 4% acetat de etil/petrol, 60-80°C, rezultând un clei galben pal.
Randament: 0,25 g (89%). 1H RMN (CDCI3) δ: 7,84 (1H,s), 6,90-7,24 (6 h, m), 3,27 (1H, d, J=15,9 Hz), 2,97 (1H,d,J=15,9 Hz) 2,88 (1H,septet, J=6,8 Hz), 2,40 (3H,s) 1,77 (3H,s), 1,33 (3H,s), 1,23 (6H,dd,J=0,73 Hz și
6,8 Hz).
Exemplul 33. cis-4b,5,9b,10tetrahidro-5-etil indene [1,2-b] indol g (0,20 mol) 5,10-dihidroindeno [1,2-b] indol se agită viguros în 1000 cm3 acid acetic glacial și se adaugă 79 g (1,25 moli) cianoborohidrură de sodiu în porțiuni, timp de 40 min. După 3 h de agitare amestecul de reacție se toarnă peste 2000 cm3 gheață cu apă și solidul gelatinos format se separă și se agită cu un amestec de 75 cm3 acetat de etil și 100 cm3 apă. Solidul incolor care rămâne se constată că este materia primă nereacționată (19,D8). Filtratul inițial se extrage cu 2 x 75 cm3 acetat de etil și fazele organice reunite se usucă și se evaporă. Reziduul este apoi dizolvat parțial într-un amestec din 20 cm3 eter de petrol și 40 cm3 acetat de etil. Solidul rezidual se îndepărtează și se constată că este materia primă impură (2,5 g). Filtratul se extrage cu 8 x 25 cm3 acid clorhidric 2 M și extractele acide reunite se spală cu 5 cm3, acetat de etil după alcalinizare cu amoniac. Uleiul care separă se extrage cu 6 x 25 cm3 acetat de etil și extractele organice reunite se usucă și se evaporă ducând la obținerea compusului, ulei incolor. Randament: 34 g (75 %);1H RMN (CDCI3) δ: 1,20 (3H,t,J= 7,0 Hz), 3,05 (1H,dd, J=16,5 și 5,0 Hz), 3,38 (2H,q,J=7,0 Hz), 3,40 (1 H,dd,J=16,5 si 9,0 Hz), 4,12 (1H,ddd,J=9,O,5,0
Hz),5,11 (1H,d,J=9,0 Hz), 6,33 (1H,d,J=7,0 Hz), 6,57 (1 H,dd, J=7,5 si 1,0 Hz), 7,02 (H,z,J=8,0 Hz), 7,08 [1H,d,8,0 Hz), 7,14 - 7,20 (3H, m), 7,34-7,40 (1H, m).
Exemplul 34. cis-4b,5,9b ,1Otetrahidro-2-(N, N-dietilamino ]-indeno[ 1,2b]indol
180 mg (0,65 mmol) 5,10dihidro-2 (N,N-dietilamino)-indeno [1,2bjindol se dizolvă în 3 cm3 acid trifluoracetic conținând 0,5 cm3 trietilsilan și soluția se agită la temperatura camerei timp de 3 h. Se tratează apoi cu 15 cm3 apă și 5 cm3 amoniac și se mai agită încă 0,5 h. Amestecul se extrage cu diclormetan (3x5 cm3) și extractele organice combinate se filtrează prin hârtie de filtru separatoare de fază și se evaporă ducând astfel la obținerea a 280 mg ulei galben pal. Uleiul se supune cromatografiei pe coloană cu silica gel, eluent 7,5% acetat de etil în eter de petrol 60-80°C), rezultând produsul sub formă de ace incolore. Randament 65 mg (35%) pt=116-118°C. Acest produs a fost recristalizat din dietileter - eter de petrol 60-80°C rezultă acid incolor cu
RO 111573 Bl pt.~ 118°C;1H RMN (CDCI3) δ: 1,08 (6H,t,J=7,0 Hz), 3,10 (H,dd, J=16,0 si 2,0 Hz),3,25 (4H,q,J=7,04 Hz), 3,42 [1H,dd, J=16,0 și 8,5 Hz), 3,55 (1H,br,s), 4,10(1 H,ddd,J=2,0 Hz), 5,13 (1H,d,J=8,5 Hz), 6,46 (1H,d,J=2,0 Hz), 6,50-6,60 (2H,m), 6,70 (1 H,ddd,J=7,0 si 1,0 Hz), 6,95 (1 H,ddd,J=7,0 și 1,0 Hz), 7,06-7,13 (2H,m).
Exemplul 35. cis-(E)-si(Z]-4b,5t 9b, 10-tetrahidro-5-acetil-8-(N,Ndietilaminofindeno [ 1,2-b]indol
1g (E)- și (Z)-4b,5,9b,10-tetrahidro-5-acetil-8-aminoindeno-[1,2-b]indol, 1 g carbonat de sodiu și 2,0 cm3 iodură de etil se încălzesc împreună la reflux într-un amestec constituit din 80 cm3 tetrahidrofuran și 15 cm3 apă, cu agitare timp de 24 h. Se mai adaugă apoi 0,5 cm3 iodură de etil și încălzirea se mai continuă încă 3 h. Solvenții se evaporă și la reziduu se adaugă diclormetan. Solidele se îndepărtează prin filtrare și sunt spălate bine cu dietileter. Filtratul și soluțiile de spălare se reunesc și se concentrează la un volum de aproximativ 15 cm3. La răcire produsul de reacție separă sub formă de cristale prismatice galben pal. Randament 0,75 g (62%); Pt=176-178°C;1H RMN (CDCI3) δ: 1,10 (6H, t,J=7,0 Hz), 1,13 (6H,t,)J=7,0 Hz), 2,43 (3H,s), 2,54(3H,s),3,21 [1H,d,J = 16 Hz), 3,29 (10 H,m),4,06 (1H,dd, J=8 Hz), 4,16 (1 H,dd,J=J=7,5 Hz), 5,56 (1H,d, J=2Hz), 5,72 (1H,d,J=7,5 Hz),
6,27 (1H,d,J=8 Hz),6,47 (2H,ddd,J=7,5 și 2Hz), 6,63 (1 H,d,J=2Hz),6,90 (1 H,d,J =9Hz), 7,15-7,23 (6H,m), 7,4 (1H,m), 7,60 (1H,m),7,89 (1H,d,J=9 Hz).
Exemplul 36. cis-4b,5,9b,1Otetrahidro-5-etil-8-[N, N-dietilamino ]indeno[ 1,2-b]indol
0,32 g (1 mmol)cis-(E)- și (ZJ4 b, 5,9 b, 10-tetra h idro-5-acetil-8-(N, Ndietilaminojindeno [1,2-b]indolil în 60 cm3 tetrahidrofuran uscat se tratează cu 0,38 g (10 mmoli) hidrură de litiu și amoniu în porțiuni timp de 30 min. Amestecul de reacție se încălzește apoi la reflux 3 ore și apoi excesul de reacție se distruge prin adăugarea de tartrat de sodiu și amoniu 30%. Solventul organic se decantează apoi și reziduul se extrage cu 3 x 10 cm3 tetrahidrofuran. Solventul decantat și extractele reunite se usucă și se evaporă ducând la obținerea unui ulei care se absoarbe pe silice (1g) și se toarnă pe o coloană cu 5 g silice, după care se eluează cu 10% acetat de etil în eter de petrol, 60-80°C. Culoarea coloanei devine albastru închis, dar produsul de reacție se eluează ca un ulei incolor. Randament: 0,2 g (65%). Compusul este instabil la aer schimbându-și culoarea în albastru și apoi roșu închis. 1H RMN (CDCI3) δ: 1 ,C)9(6H,t,J=7,O Hz),
1,27 (3H,t;J=7,0 Hz) 3,1-3,3 (5H,m),
3,3-3,5 (3H,m),4,18 (1 H,br,s),5,07 (1H,br,s) 6,40 (1H,d,J=7,0 Hz),6,57 (1H,d,J=7,0 Hn) 6,74 (1H,s), ,7,22 (3H,s),7,43(1 H,m).
Exemplul 37. cis-4b,5,9b,1Otetrahidro-8-terț-butilindeno [ 1,2-b]indo!
O soluție din 0,57 g (2,2 mmol) 5, 10-dihidro-8-terț-butilindeno [1,2-b]indol în 5 cm3 acid trifluoracetic se agită rapid și se adaugă 0,7 cm3 (2 echivalenți) trietilsilan într-o porțiune. Amestecul de reacție se agită peste noapte, se toarnă peste 10 cm3 apă și se neutralizează prin adăugare de hidroxid de sodiu. Produsul se extrage cu 2 x 5 cm3 dietileter și extractele reunite se spală cu apă, se usucă pe NaaS04 și se evaporă, rezultând un solid roz. Acesta se spală cu eter de petrol (60-80°C)rece,și apoi cristalizează din petrol dând un solid incolor. Randament 0,47 g (81%); Pt 103-105°C; 1H RMN (CDCI3) 6:7,4-6,9 (6H,m), 6,58 (1 H,d,J=8Hz), 5,25 (1H, d,J=8,5 Hz),
4,15 (2H,br,m) 3,5 (1H,dd, J=16,0 si 9 Hz), 3,2 (1H,d,J=16 Hz), 1, 2(9H,s).
Exemplul 38. cis-4b,5,9b,1Otetrahidro-5-metil-8-terț-butilindeno [1,2b] indol într-un balon uscat în flacără se încarcă 309 mg (1,17 mmol) 4b,5, 9b,1O-tetrahidro-8-terț-butilindeno [1,2bjindol și 2,5 cm3 tetrahidrofuran. Soluția se răcește la -78°C și se adaugă în picătură 0,75 cm3 soluție de n-butillitiu 1,6 M în hexan (1,1 echivalenți). Amestecul de reacție se agită o oră la - 78°C și se adaugă apoi 0,1 cm3 (1,3 echivalenți) iodură de metil. După ce se lasă să se încălzească încet la temperatura
RO 111573 Bl camerei, se introduce o soluție saturată de clorură de amoniu și produsul organic se extrage în dietil eter. Faza organică se spală cu saramură și se usucă pe MgS04. Evaporarea solventului duce la obținerea unui ulei brun care se solidifică la răcire, rezultând un solid bej. Randament 3,11 mg (96%); pt-=74°C; 1H RMN (CDCI3) 0:7,5-7,0 (6H,m),6,32 (H,d,J=8,3 Hz),4,91 (1H,d,J=8,8 Hz),
4,16 (1H,ddd,J=9,8,8 și 5,3 Hz), 3,44 (1H,dd,J=16,3 si 9,1 Hz), 3,10 (H.dd.J =16,3 și 5,3 Hz), 2,95 (3H,s),2,29 (9H,s).
Exemplul 39. cis-4b,5,9b, 10tetrahidro-4b-metil-8-terț-butilindeno [1,2bjindol într-un balon uscat în flacără și purjat cu azot se încarcă 240 mg (0,91 mmoli) de 4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-terțbutilindeno [1,2-b] indol și 3 cm3 tetrahidrofuran proaspăt distilat. Soluția astfel formată se răcește la - 78°C și se adaugă în picătură 0,6 cm3 soluție 1,6M (1,1 echivalenți) de n-butillitiu în hexan. Soluția galben pal se lasă să se încălzească la temperatura camerei și se barbotează bioxid de carbon uscat până ce devine practic incoloră. Solventul se îndepărtează cu grijă la presiune scăzută și se introduce o atmosferă de azot uscat. Reziduul incolor se redizolvă în 3 cm3 tetrahidrofuran uscat și soluția se răcește la - 78°C când se adaugă 1,1 echivalenți n-butillitiu. Amestecul de reacție se agită la - 78°C timp de 2 h și apoi se tratează cu 0,06 cm3 (1,1 echivalenți) iodură de metil. După ce se lasă să revină la temperatura camerei, solventul se îndepărtează din masa de reacție și se adaugă 20 cm3 soluție 2M acid clorhidric. După aproximativ 20 min, când încetează degajarea de gaz, soluția se neutralizează cu carbonat de sodiu solid. Produsul organic se extrage cu 3 x 5 cm3 diclormetan și extractele reunite se spală cu saramură și se usucă pe Na2S04. După îndepărtarea solventului, produsul solid se purifică prin cromatografie rapidă[ (Rf=0,4 cu 10% acetat de etil/petrol, 60-80°C)] eluând cu 10% acetat de etil-petrol, 60-80°C. Aceasta duce la obținerea unui ulei galben pal care se solidifică la - 20°C obținându-se un solid ceros.
Randament 0,86 mg (34%); Pt=82-84°V: 1H RMN (CDCI3) δ: 7,4-7,0 (6H,m),6,49 (1H,d,J=9,0 Hz) 4,15 (1 H,br.m),3,71 (1 H.br.m) 3,51 (1H,dd,J =16,0 și 9,0 Hz), 3,17 (1H,dd, J=16,0 și 5 Hz), 1,61 (3H,s),1,27 (9H,s).
Exemplul 40. cis-4b, 5,9b, 1Otetrahidro-8-fluoroindeno [ 1,2-bJindol □ soluție din 0,8 g (3,6 mmol) 5,1O-dihidro-8-fluoro-indeno [1,2-b]indol în 5 cm3 acid trifluoracetic se agită rapid și se adaugă într-o porțiune 0,86 cm3 (1,5 echivalenți)trietil-silan. Amestecul de reacție se agită 4 h și apoi excesul de acid trifluoracetic se îndepărtează la vid. Se adaugă 10 cm3 apă, la solid și suspensia se neutralizează prin adăugare de hidroxid de sodiu. Produsul se extrage în dietileter care se spală cu apă, se usucă, se evaporă rezultând un solid alb. Acesta cristalizează din acetat de etil/eter de petrol 60 - 80°C, ducând la obținerea unui solid incolor. Randament 0,53 g (81%); Pt=92-94°C; 1H RMN (CDCI3) δ:7,34 (1H,m),7,8-7,2 (3H,m),6,87 (1H,m),6,69 [1H,m),6,52 [1H,dd,J=8,4 și 4,4 Hz),5,27 (1H,d,J=8,8 Hz), 4,16 (1 H,ddm,J=8,8 si 8,3 Hz), 4,1 (1H,br,s) ,3,51 (1 H,dd,J=16,5 și 8,3 Hz),3,18 (1 H,dd,J=16,5 și 2,0 Hz).
Exemplul 41. cis-4b,5,9b,10 tetrahidro-3,7-dinitroindeno[ 1,2-b]indol
1,0 g (4,8 mmoli) cis-4b,5,9b,1Otetrahidroindeno [1,2-b] indol se solubilizează în 20 cm3 acid sulfuric concentrat, sub agitare riguroasă timp de 45 min, apoi se răcește la 0°C și se tratează cu 0,7 g (6,9 mmol) nitrat de potasiu, în porțiuni mici, timp de 15 min, după care se toarnă peste gheață. Solidul galben format se colectează prin filtrare și se spală mai întâi cu apă și apoi cu 30 cm3 soluție caldă 25% etanolapă. Filtratul de la această ultimă spălare se lasă să se răcească după care produsul de reacție se separă sub formă de pelete galben închis.
Randament: 0,45 g [31,5%);pt.=174-176°V:1H RMN (CDCI3) δ: 3,30 (1H,dd,J=17,5 și 1,0 Hz), 3,65 (2H, dd,
J=17,5 și 8,5 Hz) 4,20 (1 H,br,s),4,33
RO 111573 Bl (1H,t,J=3,5 Hz); 5,41 (1H,d,J=8,5 Hz), 7,22 (1H,dd,J=8,0 și 1,0 Hz), 7,28 (1H,d,J=2,0 Hz), 7,38 (1H,d,J=8,5 Hz), 7,50 (1H,dd,J=8,0 și 2,0 Hz), 8,17 (1H,dd,J=8,5 si 2,0 Hz), 8,40 (1H,d; J=2,0 Hz).
Exemplul 42. cis-4b,5,9b,1Otetrahidro-5-acetil-3,7-dinitroindeno [1,2bjindol
0,40 g (1,35 mmol) cis-4b,5, 9b,1O-tetrahidro-3,7-dinitro-indeno [1,2b] indol în 1,5 cm3 anhidridă acetică se încălzește la 90°C, timp de o oră, se răcește și se toarnă peste 7 cm3 apă cu gheață și amestecul se agită timp de 30 min. Solidul incolor care se depune se colectează și se reia cu etanol cald. După filtrare fierbinte, produsul de reacție se separă din filtratul răcit, sub formă de prisme. Randament 0,42 g (92 %); pt.264-266°C.
Exemplul 43. cis-[E]- și [Z] 4b, 5,9b, 10-tetrahidro-5-acetil-3, 7diaminoindeno [1,2-b] indol □,4 g (1,2 mmol) cis-4b,5,9b,10tetrahidro-5-acetat-3,7 dinitroindeno [1,2-b] indol se agită într-un amestec din 30 cm3 acid acetic glacial și 5 cm3 apă. La soluția obținută se adaugă timp de 5 min 3 cm3 soluție 30% triclorurâ de titan în acid clorhidric apos 24%. După 2 h, amestecul de reacție devine incolor și se mai adaugă 0,5 cm3 reactiv, triclorurâ de titan. Materia primă nereacționată se îndepărtează prin filtrare (0,13 g) și filtratul se toarnă peste gheață pisată. pH-ul soluției astfel formate se corectează la valoarea 6 cu 15 cm3 amoniac □,89 și produsul se extrage cu 8 x 50 cm3 acetat de etil. Această extracție decurge foarte încet din cauza formării unor emulsii și durează 3 zile. Extractele se reunesc și se evaporă dând un solid verzui care se triturează cu dietileter ducând la obținerea unor microprisme incolore. Randament: 0,13 g (58 %); pt.=254-256°C.
Exemplul 44. cis-4b,5,9b,1Otetrahidro-5-acetil-3,7-di[N, M-dietilaminojindeno [1,2-b] indol
0,13 g cis-4b,5,9b,1O-tetramino5-acetil-3,7-diamino indeno [1,2-b] indol se dizolvă în 18 cm3 tetrahidrofuran conținând 3,5 cm3 apă, 0,3 g carbonat de sodiu și 0,8 cm3 iodură de etil și se încălzește la reflux timp de 24 h. Se adaugă apoi o cantitate suplimentară de 0,8 cm3 iodură de etil și se continuă încălzirea timp de 4 h. Solvenții și excesul de reacție se îndepărtează și reziduul se extrage cu 6 x 10 cm3 dietileter. Extractele combinate se evaporă ducând la obținerea unui clei brun (0,35 g) care purificat prin cromatografie pe coloană cu 4 g silice,eluând cu 20% acetat de etil în eter de petrol, la 60 - 80°C. Astfel, rezultă produsul de reacție sub formă de prisme incolore. Randament: 0,023 g (12,5%),pt.=137-1380C; 1H RMN (CDCIg) δ; 4 x 1,12 (6H,t,J=7,0 Hz) 2,50 și 2,57 2 x (3H,s) 3,05 (1H,d,J=16,5 Hz), 3,10 (1H,d,J=16,0 Hz), 3,26 si 3,30 4 x (4H,q,J=7,0 Hz) 3,98 (1H,dd,J=7,5 și 7,5 Hz), 4,07 (1H,dd, J=7,5 și 7,0 Hz, 5,70 (1H,d,J=7,5 Hz), 6,23 (1H,d,J=7,0 Hz), 6,32-6,40 (2H,m),6,59 (2H,ddd,J=8,0; 8,0 si 1,5 Hz), 6,96 (2H,d,J=1,0 Hz), 6,95-7,10 (5H,m, 7,61 (1H,d,J=1,5 Hz).
Exemplul 45. cis-5,5a,6,1Obtetrahidro-9-metoxiindeno [2,1-b] indol
0,56 g 5,6-dihidro-9-metoxiindeno [2,1-b]indol sub formă de suspensie în 25 cm3 acid acetic glacial se tratează la 16°C cu 1 g cianoborohidrură de sodiu în mici porțiuni timp de 6 h. Soluția rezultată se agită încă o oră și apoi se toarnă peste 100 cm3 gheață cu apă. Soluția se separă de o mică cantitate de produs rășinos și filtratul se tratează cu 2,5 carbonat de sodiu, în porțiuni mici, cu agitare viguroasă. Solidul incolor care separă,se colectează și se cristalizează din etanol sub formă de ace.
Randament 0,31 g (55%), pt=129-1 30°C; 1H RMN (CDCI3) δ: 3,06 (1 H,dd,J=16,5 și 1,5 Hz), 3,2-3,8 C1 H, br.s), 3,31 (1 H,dd,J=16,5 și 6,0 Hz), 3,76 (3H,s,4,71 (1H,d,J=8,0 Hz), 4,80 (1 H,ddd,J=8,0;6,0 și 2,0 Hz) 6,5 (1J,d,J=8,5 Hz), ,6,58 (1H,dd,J=8,5 și
2,5 Hz) 6,99 (1H,d,J=2,5 Hz), 7,157,24 (3H,m),7,33-7,36 (1H,m).
Exemplul 46. cis-5,5a,6,1Obtetrahidro-9-izopropilindeno [2,1-b1 indol
RO 111573 Bl și cis-5,5a,6,10b-tetrahidro-6-etil-9-izopropil indeno [2, 1-b]indol
La o suspensie de 2,3 g (9,3 mmol) 5,6-dihidro-9-izopropilindeno [2,1 b1 indol în 30 cm3 acid acetic glacial se adaugă 2 g cianoborohidrură de sodiu în porțiuni mici timp de 30 min. Amestecul se agită timp de 3 și soluția astfel obținută se toarnă peste 50 cm3 gheață cu apă agitându-se timp de o oră. Soluția limpede se neutralizează cu grijă cu hidroxid de sodiu ducând la formarea unui precipitat alb. Acesta se extrage cu 3x10 cm3 dietileter și extractele reunite se spală intens cu apă, se usucă pe Na2S04 și se evaporă. Cromatografia în strat subțire a reziduului indică formarea a două produse. Acestea se separă prin cromatografie pe coloană eluând cu 10% acetat de etil/eter de petrol la 60-80°C și obținându-se mai întâi o mică cantitate - 0,07 g (3%) cis-5,5a, 6,10-tetrahidro6-etil-9-izopropilindeno [2,1-b] indol și apoi produsul principal - 0,93 g (40%), ambele produse fiind uleiuri incolore. Purificarea suplimentară a ultimelor produse s-a făcut prin distilare. 1H RMN (CDCI3) δ: 7,4-7,1 (5H,m), 6,87 (1H,dd,J=8,1 și 1,8Hz), 6,50 (1H,d,J=8,1 Hz), 4,81 (1 H,ddd,J=8,1;
6,2 și 2,0 Hz); 4,73 (1H,d,J=8,1 Hz), 3,32' (1H,dd,J=16,6 si 6,2 Hz) 3,08 (1 H,dd,J=16,6 și 2,0 Hz),2,83 (1H, septet J=6,9 Hz), 1,23 (6H,d,6,9 Hz).
Exemplul 47. cis-5,5a, 6,10btetrahidro-9-fluoroindeno [2,1-b] indol
0,55 g (2,5 mmol) 5,6-dihidro-9fluoroindeno [2,1-b] indol în 25 cm3 acid acetic glacial se agită și se tratează, în porțiuni mici, cu 2,1 g (36,5 mmol) cianoborohidrură de sodiu timp de 10 h, menținând temperatura sub 18°C. Cantitatea de agent reducător este de foarte mare importanță deoarece când se adaugă exces se obțin amestecuri de produse. Amestecul de reacție se adaugă apoi la 100 cm3 apă rece gheață, iar uleiul care se formează se separă de faza apoasă. Apoi se ajutează pH-ul fazei apoase la valoarea 6 prin adăugarea a 30 g carbonat de sodiu și uleiul incolor care apare se extrage cu 4 x 20 cm3 dietileter. Extractele reunite se usucă și se evaporă rezultând un ulei care se extrage cu 6 x 10 cm3 eter de petrol (60
- 80°C) fierbinte și reziduul se triturează cu 1 cm3 etanol. Acest tratament duce la cristalizarea compusului sub formă de prisme incolore care se recristalizeazâ din etanol.
Randament: 60 mg (11 %); pt=116-117°C;1H RMN (CDCI3) δ: 3,06 (1H,dd,J=16,5 și 1,5 Hz), 3,31 (1H,dd, J=16,5 și 6,0 Hz), 3,62 (1H,br.s), 4,70 (1H,d,J=8,0 Hz),4,82 (1 H,ddd,J=8,0; 6,0 și 1,5 Hz); 6,43 (1H,dd,J=8,5 și 4,0 Hz), 6,70 (1H,ddd, J=8,5; 8,5 și
2,5 Hz), 7,07 (1H,dd,J=8,5 si 2,5 Hz),
7,16 - 7,25 (3H,m), 7,33 (1H,m).
Exemplul 48. cis-9-terț-butil-5,5a ,6,1Ob-tetrahidroiodură [2,1-b]indol
0,16mg (0,6 mmol) 9 terț-butil5,6-dihidroindeno [2,1-b] indol în 25 cm3 acid acetic glacial se agită și se tratează cu 0,7 g (11 mmol) cianoborohidrură de sodiu, în porțiuni mici, timp de 3 h, menținând temperatura sub 18°C. Amestecul de reacție se adaugă apoi la 80 cm3 apă gheață și se separă uleiul galben format de faza apoasă. pH-ul fazei apoase se ajutează apoi la valoarea 6 prin adăugarea a 25 g carbonat de sodiu și uleiul incolor eliberat se extrage cu 6 x 10 cm3 dietileter. Extractele reunite se usucă și se evaporă obținându-se un ulei care se cromatografiază pe silice eluând cu 5% acetat de etil în eter de petrol (60
- 80°C). Rezultă produsul de reacție sub formă de prisme incolore. Randament : 0,11g (7%); pt.=92°C; 1H RMN (CDCI3) δ: 1,30 (3H,s), 3,05 (1 H,d,J=16,5 Hz),
3,28 (1 H,dd,J=16,5 și 6,0 Hz), 3,79 (1H,s), 4,70 (1H,d,J=8,0 Hz), 4,75 (1H,ddd,J=8,0; 6,0 și 2,0 Hz), 6,48 (1H,d,J=8,0 Hz), 7,03 (1H,dd,J=8,0 și 2,0 Hz), 7,14-7,24 (3H,m), 7,34 (1H,m),7,40 (1H,d,J=2,0 Hz).
Exemplul 49.9b, 10-dihidro-9bmetilindeno [1,2-b]indol
1,47 g (6,22 mmol) fenilhidrozona
2-metil-1 -indanonă în 30 cm3 diclormetan se încarcă într-un balon uscat la flacără și apoi se adaugă 3,4 cm soluție 2,0 M triclorură de fosfor în diclormetan.
Soluția se încălzește la reflux timp de 2 h, se răcește și se toarnă peste o
RO 111573 Bl
52 soluție saturată de bicarbonat de sodiu. După agitare timp de o oră, materialul organic se extrage cu diclormetan suplimentar. Componentele bazice s-au extras în acid clorhidric 2M separându-se pe la 5 partea inferioară. Această soluție apoasă a fost bazeificată și re-extrasă cu diclormetan. Evaporarea solventului la vid și cromatografiere pe coloană a reziduului eluând, cu 20% acetat de etil în petrol 10 (60 - 8O°C) duce la obținerea unui clei limpede (R7=O,1 în 10% acetat de etil/ petrol), care poate fi purificat suplimentar prin distilare fracționată rezultând produsul de reacție clei. Randament: 0,4 g 15 (30%; pf=170°C (0,2 mm Hg); H RMN (CDCI3) δ: 1,39 (3H,s), 2,84 (1H,d), ,3,11 (1 H,d),6,4-8,4 (8H,m).
Exxemplul 50. cis-9b,1O-dihidro8,9b-dimetilindeno [ 1,2-bJindol 20
La o soluție din 9,73 g (0,06 mmol) clorhidrat de 4-metilfenil hidrazină în 240 cm3 etanol absolut se adaugă în picătură 8,14 g (0,056 mmol) 2-metil 1indanonă și apoi 3 cm3 acid clorhidric 25 concentrat. Amestecul se fierbe timp de 2 h, solvenții se îndepărtează și reziduul se repartizează între dietileter și apă, și se separă straturile. Faza apoasă se extrage cu 3 x 50 cm3 dietileter. Fazele 30 organice reunite se spală mai întâi cu bicarbonat de sodiu saturat și apoi cu saramură, se usucă pe Na2S04 și se evaporă. Produsul brut astfel obținut se purifică prin cromatografie rapidă pe 35 silicagel eluând cu 7-12% acetat de etil în petrol (6O-8O°C) rezultând un solid 5,05 g (39%).1H RMN (CDCI3) δ: 7,87 (1H,m),7,51 (1H,d,J=7,9 Hz) 7,39 (3H,m),7,25 (1H,s),7,15 (1H,d,J=8,0 40 Hz), 3,07 (1H,d,J=14,7 Hz), 2,81 (1H,d,J=14,7 Hz), 2,4 (3H,s), 7,37 (3H,s).
Exemplul 51. cis-9b,1O-dihidro9b-rnetil-8-metilindeno [ 1,2-bJindol 4 5
La o soluție din 6,50 g (0,035 mmol) clorhidrat de 4-izopropilfenilhidrazină în 140 cm3 etanol absolut se adaugă în picătură 4,6 g (0,032 mmoli) 2-metil-1-indanonă și apoi 2,5 50 cm3 acid clorhidric concentrat. Amestecul se refluxează timp de 2 h și etanolul se evaporă. Reziduul se repartizează între 10 cm3 dietileter și 100 cm3 apă și straturile se separă. Faza apoasă se extrage ca 2 x 30 cm 3 dietileter și extractele organice se spală succesiv, cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu și saramură și apoi se usucă pe Na2S04. îndepărtarea solventului duce la obținerea produsului de reacție care se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, cu eluent 10 % acetat de etil/petrol (60 80°C),rezultând un clei galben-1,62 g (25 %); 1H RMN (CDCI3) δ: 7,88 (1H,m), 7,55 (1H,d,J=8,1 Hz), 7,41 (3H,m), 7,30 (1H, d,J=1,8 Hz), 7,23 (1H,dd,J=1,8 Hz și 7,1 Hz), 3,10 (1H,dJ=14,7 Hz), 2a 8 (1H,septet J=7,0 Hz), 2,85 (1H,d,J=14,7 Hz), 1,39 (3H,s), 1,30 (6H,d,J=7,0 Hz).
Materiile prime, derivații de DH II și izo-DHII sunt ilustrate suplimentar întro cerere complementară.
Exemplul 52. cis[EJ- și (ZJ-5acetat-8-amino-4b, 5,9b, 10-tetrahidroindeno[1,2-b] indol
4,2 g (E)- și (Z)-5-acetol -8-nitro4b,5,9b,1O-tetrahidra indeno [1,2-b]indol în 250 cm3 acid acetic glacial și 25 cm3 apă se tratează sub agitare cu 42 cm3 soluție apoasă 30% de triclorură de titan timp de 5 min. După încă 15 min amestecul de reacție se toarnă peste 800 cm3 gheață și apă și pH-ul soluției se ajustează la valoarea 4,5 cu hidroxid de amoniu. Produsul se extrage apoi cât se poate de repede în (6 x 75 cm3) diclormetan. Extractele reunite se usucă și se evaporă dând un solid care se triturează cu dietil eter rezultând produsul de reacție sub formă de solid incolor.
Randament: 2,9 g (77%); Pt= 196-198°C; 1H RMN (CDCI3 δ: 2,42 (3H,s), 2,55 (3H), 3,16 (1 H,d,J=16 Hz), 3,22 (1H,d,J=16 Hz), 3,45 (2H,m),3,65 (4H,schimbat cu D20) 4,01 (1H,dd,J=8 Hz),4,13 (1H,dd,J=7,5 Hz),6,57 (1H,s),
6.64 (1H), 6,82 (1H,d,J=8,5 Hz),7,167,25 (6H,m),7,38 (1H,d,J=7,5 Hz),
7.64 (1H,d,J=7,5 Hz),7,85 (1H,d,J=8,5 Hz). Produsul de reacție se poate obține cu un randament similar prin hidrogenare catalitică a amestecului izomeric de nitroderivați, pe catalizator Pd/c-10% utilizând cloroformul ca solvent.
RO 111573 Bl
Exemplul 53. cis[E]- și [Z]-5acetil-(N-acetilamino)-4b, 5,9b, 10tetrahidroindeno [ 1,2-b]indol
Amestecul de cis-(E)-și (Z]-5-acetil8-amino 4b,5,9b,1O- tetrahidro [1,2-b] indol din exemplul 52 se acetilează prin metode convenționale dând compușii doriți.ACalculat: C=74,5%; H=5,9%; N=9,2%.Găsit: C=74,1%; H=5,8%;
N=9,O%;
Exemplul
54. cis-4b ,5,9b, 1Otetrahidro-4,6-dimetil-8-metoxiindeno [1,2-b] indol
i). Clorhidrat de 4-hidrazino-3metilanisol g (0,19 mol) clorhidrat de 4metoxi-2-metilanilină se suspendă în 1OO ml acid clorhidric sub atmosferă de argon. Amestecul se răcește la + 5°C și se adaugă în picătură o soluție din 13,1 g (0,19 mol) NaN02 în 35 ml apă cu o astfel de viteză, încât temperatura se menține sub + 5°C. După ce se termină adăugarea, soluția se agită timp de 30 min la + 5°C. Ίθ1,7 g (0,58 mol] Na2S204 se dizolvă în 500 ml apă la + 5°C și soluția se toarnă în amestecul de reacție și se agită timp de 30 min. Se adaugă 250 ml dietileter și se bazeifiază cu hidroxid de sodiu 10 M până la pH 9. Fazele se separă și faza apoasă se extrage cu dietileter. Fazele organice reunite se spală cu clorură de sodiu apoasă și se usucă cu Na2S04. Faza eterică se filtrează pe celită. La soluția conținând produsul se adaugă o soluție saturată de acid clorhidric [gazos] în eter și precipită clorhidratul hidrazinei. Cristalele se colectează pe un filtru cu sucțiune și se spală cu dietileter și cloroform. Se izolează 29,5 (82%)-produs.
ii). 5,10-dihidro-4,6-dimetil-810 metoxiindeno- [1,2-b] indol întru-un balon de reacție se 45 adaugă 130 ml etanol, o soluție saturată de acid clorhidric (gazos) în 130 ml eter, 5,8 g (31 mmol] clorhidrat de 4-hidrazino-3-metilanisol și 4,8 g (31 mmol] 7metil-1-indanonă. Soluția se agită până la 50 temperatura camerei peste noapte. Mai rămâne încă ceva 7-metil-1-indanonă nereacționată în amestecul de reacție.
Se adaugă un exces de clorhidrat de 4-hidrazino-3-metilanisol (0,6 g) și soluția se agită peste noapte. Solventul se evaporă și produsul brut se dizolvă în eter, se spală de două ori cu hidroxid de sodiu 1 M și cu apă. Faza organică se usucă pe Na2S04, se filtrează și se evaporă. Uleiul rămas se cromatografiază și se eluează cu diclormetan. Se izolează 1,3 g (16%) produs.
iii], cis-4b,5,9b, 1O-tetrahidro-4,6dimetil-8-metoxiindeno [ 1,2-b] indol într-un balon cu fund rotund se adaugă 16 ml dioxan, 1,3 g (4,9 mol) 5,10-dihidro-4,6-dimetil-8-metoxiindeno [1,2-b] indol și 1,98 g (19,6 mmol) morfolinoboran. Se adaugă în picătură 4 ml acid clorhidric concentrat, în timp ce soluția se agită. Amestecul de reacție se refluxează timp de o oră. Se adaugă 8 ml acid clorhidric 6M și soluția se refluxează 30 de min. După ce soluția atinge temperatura camerei se adaugă 50 ml apă. Amestecul se bazeifiază cu hidroxid de sodiu apos până la pH 9. Produsul se extrage de două ori cu diclormetan. Faza organică se usucă cu Na2SD4 și solventul se evaporă. Produsul se supune cromatografiei în diclormetan. Produsul izolat se dizolvă în acetonitril, se adaugă o soluție saturată de acid clorhidric gazos în eter și produsul precipitat sub formă de clorhidrat se îndepărtează prin filtrare. Se izolează 1,2 g (82,2%) produs 1H RMN (CDCI3) δ: 2,33 (3H,s), 2,48 (3H,s), 2,95 (1H,dd), 3,56 (1H,dd), 3,77 (3H,s), 4,44 (1H,ddd), 5,7(1H,d), 6,78 (1H,s), 6,93 (1H,s), 7,11-7,17 (2H,m), 7,30 (1H,d).
Exemplul 55.cis-5,5a, 6,10 btetrahidro-7-metil-9-metoxiindeno [2,1bjindol
i). 4-hidrazino-3-metilanisol
O suspensie răcită, agitată din
33,0 g (0,19 mol] clorhidrat de 2-metil4-metoxi anilină în 100 ml acid clorhidric 6 N se tratează în picătură sub argon cu o soluție din 13,1 g (0,19 moli) nitrit de sodiu dizolvat în 35 ml de apă.
Viteza adiție astfel, încât temperaturasă
RO 111573 Bl nu depășească + 5°C. După ce adăugarea s-a terminat, amestecul rezultat se agită încă 30 de min la aceeași temperatură. Amestecul de reacție se adaugă apoi cu agitare sub argon, la o soluție din 101,7 g (0,58 mol) Na2S204 dizolvat în 500 ml apă, răcită la + 5°C. După agitare timp de 20 de min la această temperatură, se adaugă 250 ml eter, urmând alcalinizare la pH=9 cu soluție 10 N de hidroxid de sodiu. Faza organică se separă și se spală cu soluție de clorură de sodiu. După uscare pe Na2S04, tratare cu cărbune și filtrare, produsul se precipită sub formă de clorhidrat prin adăugare de acid clorhidric gazos în eter până la pH=3. După filtrare și spălare cu cloroform se obțin 29,6 g (69%) de produs cu punct de topire 105°C.
ii] 5,6-dihidro-7-metil-9-metoxiindeno [2,1-b] indol
Un amestec de 1,9 g (0,01 mol) clorhidrat de 4-hidrazino-3-metilanisol și
1,3 g (0,01 mol) 1-indanonă în 25 ml acid acetic se refluxează timp de 6 h sub argon. După diluare cu apă amestecul rezultat se extrage cu 3 ori clorură de metilen. Fazele organice combinate se spală de două ori cu soluție 1M de hidroxid de sodiu, se usucă pe Na2S04, se tratează cu cărbune și se evaporă dând produsul brut. Purificarea pe silicagel utilizând ca eluent clorură de metilen, se obțin 0,85 g (34%) produs. Punct de topire = 208°C.
iii) cis-5a, 5,6,1Ob-tetrahidro-7metil-9-metoxi-indeno[2,1-b] indol
La o soluție agitată din 0,74 g (0,00296 mol) 5,6-dihidro-7-metil-9metoxiindeno [2,1-b] indol în 25 ml acid acetic, se adaugă 0,93 g (0,0148 mol) cianoborohidrură de sodiu în porțiuni timp de 5 min. Amestecul se agită timp de 3 h, la temperatura camerei, după care se diluează cu apă și apoi se agită încă o oră. Amestecul rezultat se alcalinizează cu soluție 10 M de hidroxid de sodiu până la pH=9 și se extrage apoi de două ori cu eter. Fazele organice reunite se spală în două rânduri cu soluție apoasă de clorură de sodiu și se usucă pe Na2S04. După evaporare reziduul se purifică prin cromatografie pe silice utilizând ca eluent clorură de metilen.
Aceasta duce la obținerea a 0,61 g (24%) produs dorit. Punct de topire =
104°C.
1H RMN (CDCI3) δ[ 2,2 (3H,s), 3,0-3,4 (2H,dd), 3,4-3,5 (1H,bs), 3,75 (3H,s), 4,65-4,80 (2H,m), 6,4-7,4 (6H,m), din care 6,45 (1 H,dd), 6,75 (1H,dd).
iv] Amestecul de reacție obținut În treapta iii] se separă și enantiomerii obținuți au următoarele proprietăți fizicochimice :
(-] cis-5,5a, 6,1Ob-tetrahidro-7metil-9-metoxi-indeno [2,1-b] indol D = - 14,5° (0=1, CH2 Cl2). Punct de topire = 93,5°C (+] cis-5,5a, 6, 10b - tetrahidro-7metil 9-metoxi-indeno [2,1-b] indol D = + 14,5° (C= 1,CH2CI2.
Punct de topire = 93,5°C
Exemplul 56. cis-4b,5,9 b,10tetrahidro-8-metoxi-4b, 6,9b-trimetilindeno[1,2-b] indol
i] 2-metil-4- metoxifenilhidrazol de 2-metil 1 -indanonă
Un amestec de 14,9 g (0,08 mol) de 4-hidrazino-3-metilanisol (preparat cum se descrie la exemplul 55 i] și 20 g (0,24 mol] acetat de sodiu în 60 ml de apă se agită bine și apoi se filtrează. La filtratul agitat se adaugă 9,3 g (0,06 mol] de 2-metil-1-indanonă în 10 ml etanol ducând la separarea unui ulei roșiatic. După răcire amestecul de ulei cristalizează. Cristalele se colectează și se recristalizează din etanol dând 5,0 g (30%) de produs dorit.
ii] , 9b, 10-dihidro-8-metoxi-6, 9b- dimetilindeno [1,2-b]indol
La o soluție agitată din hidrazona obținută mai sus, în 100 ml etanol, se adaugă 75 ml acid clorhidric saturat în eter, la 35°C, timp de 15 min. Amestecul se încălzește la 35 - 45°C, timp de 10 min și se lasă apoi să se răcească. După evaporarea solventului reziduul se dizolvă în clorură de metilen, se spală cu soluție apoasă de clorură de sodiu, se usucă pe Na2S04 și se evaporă dând 1,7 g (35%) produs brut ca un ulei brun. Acesta se utilizează direct în etapa
RO 111573 Bl următoare fără purificare suplimentară.
iii). cis-4b,5,9b, 10-tetrahidro-8metoxi-4b, 6,9b-trimetilindeno[ 1,2-b] indol
1,7 g (0,006 mol] material brut obținut mai sus se dizolvă în 20 ml tetrahidrofuran anhidru și se răcește la - 78°C sub argon. La această soluție răcită se adaugă 10 ml metillitiu 1,6 M în eter, după care amestecul se lasă să atingă temperatura camerei (3 h). Reacția se desăvârșește prin adăugarea unui amestec de eter și soluție saturată de clorură de amoniu. Faza organică se separă, se spală cu apă, se usucă pe Na2S04 și se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe silicagel utilizând acetat de etil/izocianat (2/8] ca eluent. O spălare finală cu izooctan a uleiului care rezultă dă 0,4 g (24%) produs sub formă de cristale incolore.
1H RMN (CDCI3) δ: 1,35 (3H,s),
1,5 (3H,s), 2,1 (3H,s), 3,08 (1H,d), 3,38 (d,1H), 3,7 (3H,s), 6,44 (1H,d), 6,63 (1H,d), 7,1-7,28 (3H,m), 7,35 (1H,d).
Proprietăți farmacologice
Indenoindolii descriși în prezenta invenție sunt structuri hidrofobice și stabile care formează cationi, radicali cationici stabili sau radicali în urma oxidării. Aceștia constituie antioxidanți potențiali așa cum s-a constatat prin măsurarea peroxidării lipidice indusă de Fe2+ - ascorbat in vitro, cu valoarea IC50 nu mai mică de 10 nM. Compușii cu formulele (IA) și (IB) preîntîmpină oxidarea eficientă a lipoproteinelor în plasma umană în prezența celulelor mușchilor netezi de iepure sau macrofagelor peritoneale de șoarece. Ei previn, de asemenea, leziunile ischemice de reperfuzie la inima de șobolan, izolată, parfumată și protejează împotriva leziunilor induse în ficatul de șoarece de tetraclorură de carbon, acetaminofen, metilmetansulfonat, menadionă, t-butil-hidroperoxid și N-metil-N1-nitro-N-nitrozoguanidină sau în hepatocitele de șobolan, izolate.
Aceste proprietăți sugerează că structurile formulelor (la) și (IB) își găsesc o utilizare potențială în protecția și tratamentul leziunilor ischemice sau de reperfuzie, mai ales, în ischemia cardiacă/ infarct, ateroscleroză, tromboză, emoblie, boala lui Parkinson, îmbătrânire, boala lui Alzheimer, neoplasme și toxicitatea medicamentelor antineoplazice, a agenților imunosupresivi și inflamările incluzând cauzele alergice inflamatorii ca astmul bronhial și artrita reumatoidă. Alte aplicări potențiale sunt în chimioprevenirea toxicității chimice sau leziunilor provocate de radiații. Derivații de indenoindol nu sunt activați considerabil prin lumina UV făcându-i propice pentru utilizare în produsele pentru îngrijirea pielii. Altă caracteristică interesantă și importantă a compușilor indeno-indolici conform prezentei invenții este capacitatea lor de a stabiliza membranele.
Teste farmacologice
Cea mai remarcabilă caracteristică a compușilor, conform invenției, este eficacitatea lor de a elimina radicalii liberi și antioxidanții. S-a utilizat un sistem de testare măsurând concentrația compușilor cu formulele (IA) și (IB), necesară pentru a inhiba în proporție de 50 % (IC50) peroxidarea lipidică.
Mai jos se descrie testul de peroxidare lipidică, iar datele sunt prezentate în tabelul 1. Alte teste descrise mai jos sunt: testul de fragilitate a celulelor roșii de sânge utilizat pentru măsurarea stabilizării membranei cu indenoindolii (tabelul 2), și protecția prin intermediul indenoindolilor împotriva citotoxicității Nmetil N1-nitro-N-nitrozoguanidinei (MNNG) în hepatocitele de șobolan (tabelul 3). Nmetil-N1-nitro-N-nitrozoguanidina este un agent cu înaltă toxicitate, a cărui mecanism de acțiune poate implica destabilizarea membranei prin intermediul radicalilor.
7. Peroxidarea lipidică dependentă de ascorbat/Fe2*
Pentru sistemul de peroxidare lipidică Fe2+/ascorbat se adaugă 6,25 ml soluție tampon 0,1 M de fosfat de potasiu (KPi) cu pH=7,4 la 12,5 mg fosfolipide, din fasole soia uscată. După spălare cu argon timp de 2 min, suspensia se sigilează cu cinci straturi de peliculă de parafină și se sonează până când suspensia devine translucidă. Amestecul final de reacție se compune
RO 111573 Bl din 20Qug/ml fosfolipidă, lO^m Fe NH4 (S04)2 sau Fe (NH4)2 (S04)2 și 100 μίτι acid ascorbic în KPi 0,1 M (pH=7,4) și antioxidantul de testat în acetonă sau DMSO.Volumul de agent purtător nu 5 depășește niciodată 1% din volumul total. Reacția se inițiază prin adiția de acid ascorbic cu fier. Reacția se continuă la temperatura camerei într-o baie de apă cu agitarea timp de 30 min și apoi este 10 oprită prin adăugarea a 10μΐτι de hidroxitoluen butilat 0,5 M în DMSO. Procedeul de mai sus și determinările care urmează pentru materialul reactiv acid 2-tiobarbituric sunt descrise în : Shertzer, HmG. și colaboratorii Biochem. Pharmacol 37,333 (1988). Tabelul 1 prezintă efectele indenoindolilor și atreoferolului asupra peroxidării lipide dependente de ascorbat Fe2+.
Tabelul 1
| Compuși | PIC30 |
| 2,8-Dimetoxi-1,3-dimetil-THII | 8,1 |
| 8-M etoxi-6-meti l-TH 11 | 8,0 |
| 2-Hidroxi-1,3-dimetil-THII | 7,9 |
| 8-lzopropil-4b,9b-dimetil | 7,7 |
| 8-lzopropil-4b-metil-THII | 7,7 |
| Metoxi-izo-THII | 7,7 |
| 4b,8,9b-Trimetil-THII | 7,6 |
| 8-Fluoro-THII | 7,5 |
| 4b,6,8,9b-Tetrametil-THII | 7,4 |
| 9-lzopropil-izo-THII | 7,4 |
| 6,8-Dimetil-THII | 7,3 |
| 8-lzopropil-THII | 7,3 |
| 4b,9-Dimetil-THII | 7,2 |
| 2-Metoxi-1,3-dimetil-THII | 7,2 |
| 2-Dietilamino-THII | 7,2 |
| 8-Metil-THII | 7,1 |
| 4b-Metil-THII | 7,1 |
| 8-Dieti la m i n ο-5-eti l-TH 11 | 7,1 |
| 8-M etoxi-5-meti l-TH 11 | 7,0 |
| 9b-Metil-THII | 7,0 |
| THII | 6,9 |
| izo-THII | 6,9 |
| 10,10-Dimetil-THII | 6,9 |
| 4b, 5,8,9b-T etrametil-THII | 6,8 |
| 5,8-Dimetil-THII | 6,4 |
| 6-Metil-izo-THII | 6,1 |
| 5-Metil-THII | 6,1 |
| α-Tocoperol (Vitamina E) | 5,0 |
2. Stabilizarea membranei la celu- 45 lele roșii din sânge
Efectul stabilizator de membrană a indenoindolilor se testează prin testul de fragilitate a celulelor roșii de sânge. Șobolanii se anesteziază cu 65 mg pento- 50 barbital pe kilogram greutate corp prin injecție intraperitoneală.
Probele de sânge se îndepărtează într-o seringă heperinizată, din ventricolul stâng și se diluează de 20 de ori cu tampon conținând 140 mM clorură de sodiu, 10 mM citrat de sodiu și 5 mM glucolză (pH=7,4) la 0°C. Sângele diluat se păstrează la gheață. Se adaugă o cotă parte de 0,75 ml sânge într-o cuvă de 4 ml conținând 10μ DMSO sau 10μΙ antioxidant dizolvat în purtător DMSO 1
RO 111573 Bl min de agitare ușoară se adaugă 0,75 ml soluție 0,9% clorură de sodiu sau apă în cuvă, prin pipetare eficientă, se înregistrează absorbție la 656 nm cu un spectrofotometru Beckman DU-70. Când 5 se adaugă apă în absența agentului de stabilizare, absorbția descrește în 15 s cu 0,8. Adăugarea de clorură de sodiu în loc de apă duce la obținerea unei absorbții de 2,2 stabile în timp. în 10 prezența de cantități crescânde de produse chimice stabilizatoare, descreșterea absorbției observată după adăugarea de apă, se dieinuează.
Procentul protecției față d 15 osmoliză se obține din ecuația [E(2,2O,8]-A/(2,2-O,8] x 100%, unde A= 2,2 minus descreșterea absorbției când se adaugă apă în prezența unei concentrații cunoscute de compus.
Procentul de protecție este reprezentat grafic pentru diferite concentrații de compus chimic tratat.
Valoarea indicelui de protecție a fragilității celulelor roșii de sânge (RBCPIV) este regresia pantei liniare a acestui grafic, exprimată prin procentajul protecției împotriva osmolizei per /im agent de protecție. Tabelul 2 prezintă valorile RBC - PIV pentru diferiți indenoindoli și a-tocoferol.
Tabelul 2
| Compus | RBC-PIV(%/am |
| 8-Metoxi-THII | 0,21 |
| izo-THII | 0,38 |
| THII | 0,41 |
| 9-Metil-THII | 0,48 |
| 5-Metil-THII | 0,64 |
| a-Tocoferol | 0,10 |
3. Protecția Împotriva efectelor 25 citotoxice ale N-metil-N1-nitro-N-nitrozoguanidină
Efectele proiective ale indenoindolilor asupra citotoxicității induse de N - metil - N1-nitro - N - nitrozoguanidină 30 (MNNG) a fost testată cu hepatocite de șobolan. Hepatocitele au fost preparate de la șobolanii masculi Sprague-Dawley prin tratament cu colagenoză așa cum inițial sau descris Zahlten și Stratman 35 [Zahlten.R.N. și Stratman, F.W. ,Arch. Biochim. Biophys. 163,600 (1980] și așa cuma fost modificat de Reitman și colaboratorii (Reitman. F.A., Shertzer .H.G. și Berger. M.L. Biochem. Pharma- 40 col.37, 3183 [1988]]. în compusul îmbunătățirii viabilității, celulele au fost centrifugate prin 0,508 g/ml Percoll (Pharmacia AB, Uppsala, Suedia], în 137 mM clorură de sodiu, 8,1mM Na2HP04 45 și 1,5 mM KH2P04 (pH=7,4). Celulelor li s-au adăugat pretinșii agenți protectori în DMSO, astfel, încât concentrația finală de DMSO să nu depășească niciodată 5 μΙ/ml suspensie de celule. MNNG s-a adăugat la o concentrație de 0,5 mM sub formă de soluție în etanol dând o concentrație de 0,5 mM sub formă de soluție în etanol, dând o concentrație finală în etanol de 1%; etanolul singur în sine fiind fără efect. Viabilitatea s-a determinat ca procentaj de celule care exclud 0,2 % tripan blue. Efectele proiective ale indonoindolilor și atocoferilacetatului împotriva citotoxicității sunt prezentate în tabelul 3. Valorile reprezintă concentrația de compus necesară pentru a prelungi cu o oră timpul necesar N-metil - N^nitro-Nnitrozoguanidinei pentru a omorî 50% din celulele vii.
Claims (31)
1. Derivați de indenoindol, carac terizați prin aceea că, au formulele structurale generale IA sau IB.
(IA) în care: R este hidrogen, o grupare alchil 15 sau COR15,
R1,R2,R11 și Ria sunt aleși independent dintre hidrogen sau o grupare alchil inferior,
R3,R4,R5 și RB sunt aleși înde- 20 pendent dintre hidrogen, hidroxi, halogen, o grupare alchil inferior sau o grupare alcoxi inferior, o grupare mono- sau dl· alchilamino inferior, NH2 sau NR13C0R14,
R7,R8,R9 și R10 sunt independent 25 aleși dintre hidrogen,hidroxi,o grupare alchil inferior, o grupare alcoxi inferior.o grupare mono- sau d/-alchil amino inferior, NH2 sau NR13C0R14,
R13,R14 și R15 sunt aleși înde- 30 pendent dintre hidrogen sau o grupare alchil inferior cu condiția ca :
1. când R este metil în formula IA, atunci cel puțin unul dintre radicalii R1 la R12 nu este hidrogen, 35 ii. când R este hidrogen sau acetil și R11 este etil în formula IA, atunci cel puțin unul dintre radicalii R1 la R10 sau R12 nu este hidrogen; și enantiomerii și sărurile acestora. 40
2. Derivați de indenoindol, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, cel puțin unul dintre R3,R5, R7,R9,R11 și R12 este o grupare alchil inferior, de preferință, metil, etil sau i- 45 propil.
3. Derivați de indenoindol, conform revendicării 1 sau 2, caracterizați prin aceea că, cel puțin unul dintre R5 și
R8 este o grupare mono- sau dl· 50 alchilamino inferior, de preferință, etil-
R (IB) sau dietilamino.
4. Derivați de indenoindol, conform revendicării 1 sau 2, caracterizați prin aceea că, cel puțin unul dintre R5 și R8 este hidroxi sau o grupare alcoxi inferior, de preferință, metoxi.
5. Derivați de indenoindol, conform cu oricare dintre revendicările 1 la 4, caracterizați prin aceea că, R,R1,R2,R4,R6 și R10 sunt hidrogeni.
6. Derivați de indenoindol, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, sunt:
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidroindeno/1,2-b/indol;
- Cis-4b,5,9b, 1O-tetrahidro-6,8-dimetilindeno/1,2-b/indol;
- Cis-4b, 5,9b, 10-tetrahidro-5,8-dimetilindeno/1,2-b/indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-metilindeno/1,2-b/indol;
- Cis-4b,5,9b, 10-tetrahidro-4b,6, 8,9b-tetrametilindeno/1,2-iy indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-izopropilindeno/1,2-b/indol;
- Cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-8-metoxi-5-metilindeno/1,2-b/indol;
- Cis-4b,5,9b, 1 D-tetrahidro-8-metoxiindeno/1,2-b/indol;
- Cis-4b,5,9b,1D-tetrahidro-1D, 1O-dimetilindeno/1,2-b/indol;
-Cis-4b,5,9b, 10-tetrahidro-9b-metilindeno/1,2-b/indol;
- Cis-4b, 5,9b, 10-tetrahidro-4b, 9bdimetilindeno/1,2-b/indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-4b,5,
RO 111573 Bl
9b-trimetilindeno/1,2-b/indol;
- Cis-4b,5,9b,1D-tetrahidro-2-metoxi-1,3-dimetilindeno/l ,2-b/indol;
- Cis4b,5,9b,1O-tetrahidro-2-me- toxi-1,3-dimetil-8-izopropilindeno/1,2-b/- 5 indol;
-Cis-4b, 5,9 b, 10-tetra hidro4b-metilindeno/1,2-b/indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-2-hidroxi-1,3-dimetil-8-izopropilindeno/1,2- 10 b/-indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-2-hidroxi-1,3-dimetilindeno/1,2-b/indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-4b,8,
9b-trimetilindeno/1,2-b/indol; 15
- Cis-4b ,5,9b, 10-tetrahidro-8-izopropil-4b,9b-dimetilindeno/1,2-b/indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-izopropil-4b-metilindeno/1,2-b/indol;
-Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-2,8-di- 20 metoxi-1,3-dimetilindeno/1,2-b/indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-4b,5, 8,9b-tetrametilindeno-/1,2-b/indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-terț- butilindeno/1,2-b/indol; 25
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-metoxi-7,9-dimetilindeno/1,2-b/indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-metoxi-6-metilindeno/1,2-b/indol;
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-die- 30 tilamino-5-etilindeno/1,2-b/indol;
- Cis4 b, 5,9 b, 10-tetra h id ro-2-d i etilaminoindeno/1,2-b/indol;
- Cis4b,5,9b,10-tetrahidro-8-terț- butil-4b-metilindeno/1,2-b/indol; 35
-Cis-4b, 5,9 b, 10-tetra hidro-8-f luoroindeno/1,2-b/indol;
- Cis-5,5a,6,10b-tetrahidroindeno /2,1-b/indol;
- Cis-5,5a, 6,10b-tetrahidro-9-metoxiindeno/2.1-b/indol sau
- Cis-5,5a, 6,10b-tetrahidro-9-izopropilindeno/2,1 -b/indol.
7. Derivat de indenoindol, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, este :
- Cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-4,6-dimetil-8-metoxi-indeno/1,2-b/indol;
-Cis-5,5a, 6,10b-tetrahidro-7-metil -9-metoxi-indeno/2,1 -b/indol; sau
- Cis-4b,5,9b,1O-tetrahidro-8-metoxi-4b,6,9b-trimetilindeno/1,2-b/indol.
8. Derivat de indenoindol, caracterizat prin aceea că, este (-) cis5,5a, 6,1 Ob-tetrahidro-7-metil-9metoxiindeno/2,1 -b/indol.
9. Derivat de indenoindol, caracterizat prin aceea că, este [+] cis-5,5a, 6,1 Ob-tetrahidro-7-metil-9-metoxiindeno/2,1-b/indol.
10. Derivat de indenoindol, caracterizat prin aceea că, este cis4b,5, 5b, 1 O-tetrahidro-8-metoxi-6-metilindeno/1,2-b/indol, sau un enantiomer sau o sare a acestuia.
11. Derivat de indenoindol, caracterizat prin aceea că, este
- Cis-5,5a, 6,1Ob-tetrahidro-9-metoxi-7-metilindeno/2,1-b/-indol, sau un enantiomer sau o sare a acestuia.
12. Derivați de indenoindol, caracterizați prin aceea că, au formula structurală generală IA sau IB:
(IB)
R7,R8,R9 și R10 sunt alese independent dintre hidrogen, hidroxi, o grupare alchil inferior, o grupare alcoxi inferior sau o grupare mono sau dialchilamino inferior, NH2 sau NR13C0R14,
R13,R14 și R15 sunt aleși indenpendent dintre hidrogen sau o grupare alchil inferior, cu condiția că atunci când
R este COR15 atunci cel puțin unul dintre
R3 la R10 este hidroxi sau o grupare (IA) în care: R este hidrogen, o grupare alchil 40 sau COR15,
R1,R2,R11 și R12 sunt aleși independent dintre hidrogen sau o grupare alchil inferior,
R3,R4,R5 și R6 sunt aleși înde- 45 pendent dintre hidrogen, hidroxi, halogen, o grupare alchil inferior, o grupare alcoxi inferior, o grupare mono- sau c/Ă-alchilamino inferior, NH2 sau NR13C0R14,
RO 111573 Bl mono- sau d/-alchilamino inferior, enantiomerii și sărurile acceptabile farmaceutic și prin aceea că se folosesc într-o metodă terapeutică practicată pe corpul uman sau animal.
13. Derivați de indenoindol, conform revendicării 12, caracterizați prin aceea că, se utilizează în tratamentul leziunilor ischemice sau de reperfuzie, a trombozelor și emboliilor, în tratamentul sau prevenirea neoplasmului, în tratamentul bolii lui Parkinson, a bolii lui Alzheimer sau a îmbătrânirii, în tratamentul aterosclerozei, în tratamentul stărilor alergice/inflamatorii cum ar fi astmul bronșic, artritele reumatoide sau în tratamentul leziunilor cauzate de chimicale, radiații, antineoplazice sau imunosupresoare.
14. Derivat de indenoindol, conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că, este cis-4b,5,5b,1O-tetrahidro-8-metoxi-6-metilindeno/1 ,2b/indol, sau un enantiomer sau o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic.
15. Derivat de indenoindol, conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că, este cis-5,5a,6,1Db-tetrahidro-9-metoxi-7-metilindeno/2,1 b/indol, sau un enantiomer sau o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic.
16. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, conține ca ingredient activ un derivat de indenoindol așa cum s-a definit în oricare dintre revendicările 1 la 11, un enantiomer sau o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic în asociere cu un purtător convențional.
17. Metodă pentru tratamentul leziunilor ischemice sau de reperfuzie, a trombozelor, emboliilor, aterosclerozei, a bolii lui Parkinson, a bolii lui Alzheimer, a îmbătrânirii, neoplasmului, stărilor aler- gice sau inflamatorii cum ar fi astmul bronșic și artritele reumatoide și a leziunilor cauzate de chimicale, radiații, antineoplazice sau imunosupresoare, caracterizată prin aceea că, intervenția se face direct cu un compus cu formula IA sau IB definit în oricare dintre revendicările 1 la 11 sau cu o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic împreună cu un purtător acceptabil farmaceutic, într-o doză zilnică de 0,001-100 mg/kg corp, administrată oral, rectal, dermic sau prin injectare.
18. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula structurală generală IA, definit în oricare dintre revendicările 1 la 7 sau 10, caracterizat prin aceea că, 5,10-dihidroindeno/1,2-b/indolul (DHII):
în care: R,R1, R2,R3,R4,R5,RB,R7,R8,R9 și R10 sunt definiți în formula IA, este redus, iar dacă se dorește,reducerea poate fi precedată de N-alchilarea unui compus cu formula XI în care R este hidrogen, sau poate fi urmată de N-alchilarea unui compus cu formulă IA în care R este hidrogen cu R-halogenuri sau R'-sulfat, în care R1 este o grupare alchil.
19. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula structurală generală IA definită în oricare dintre revendicările 1 la 7 și 10, caracterizat prin aceea că, o fenilhidrazină cu formula II și 1-indenonă 2-substituită cu formula III sunt supuse indolizării urmată de reducere la indolamină (IV):
an
RO 111573 Bl (IV) (V) în care: R1, R2,R3, R4, R5, R8, R7, R8, R9, R10 și R11 sunt definiți în formula IA și atunci când este cazul urmată de Nalchilarea cu R’-halogenură sau R’-sulfat, în care R’ este o grupare alchil. 5
20. Procedeu pentru prepararea unui compus, cu formula structurală generală IA cum s-a definit în oricare dintre revendicările 1 la 7 și 10, caracterizat prin aceea că, se reacționează o indolenină cu formula IV cu alchil-litiu (R12-Li):
(IV) (VI) în care: R1, R2,R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 20 R1D ,R11 și R12 au semnificațiile de la formula IA și dacăeste cazul urmată de N-alchilare cu o R’-halogenură sau R’sulfat, în care R’este o grupare alchil.
21. Procedeu pentru prepararea 25 unui compus, cu formula structură generală IB definit în oricare dintre revendicările 1 la 9 și 11, caracterizat prin aceea că, se reduce un 5,6dihidroindeno/2,1-b/indo(izo-DHII) cores- 30 punzător, dacă este cazul N-alchilează anterior izo-DHII sau ulterior reducerii se
N-alchileazăcompusul cu formula IB în care, R este hidrogen, cu, R’-halogenură sau R’-sulfat, în care R’ este o grupare alchil.
22. Procedeu pentru prepararea 5,5a, 6, 1Ob-tetrahidroindeno/2,1-b/indol 10-b substituit sau a compusului analog cu formula IX, caracterizat prin aceea că, inden-2-ona (XII) având o grupă substituentă la atomul C-3 este supusă indolizării Fischer cu o fenilhidrazină cu formula (II) urmatăde reacția intermediarului VIII cu un agent de reducere:
în care: R1, R2,R3, R4, R5, R8, R7, R8, R9, 45 R10 și R11 au semnificațiile date la formula IB în revendicarea 1, dacă este cazul urmată de N-alchilarea cu R’halogenură sau R’-sulfat, în care R’ este o grupare alchil. 50
23. Procedeu pentru prepararea
5,5a, 6, 1Ob-tetrahidroinden/2,1-n/-in dolului 5a, 10b-substituit sau a compusului analog cu formula IB așa cum s-a definit în oricare dintre revendicările 1 la 9 și 11, caracterizat prin aceea că, o indolenină cu formula VIII este reacționată cu un alchil lit iu (R12Li) în care: R1, R2,R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 și R12 au semnificațiile de la
RO 111573 Bl (VIII) formula IB și dacă este cazul urmată de 10 N-alchilarea cu R’-halogenură sau R'-sulfat, în care R’ este o grupare alchil.
24. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula lasau Ibașa cum s-a definit în revendicarea 1 și în care R 15 este o grupare alchil, caracterizat prin aceea că, compusul corespunzător cu formula IA sau IB, în care R este hidrogen este N-alchilat cu R’ halogenură sau R’-sulfat, în care R’ este o grupare alchil. 20
25. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula IA sau IB așa cum s-a definit în revendicarea 1 și în care R este o grupare alchil, caracterizat prin aceaa că, compusul cores- 25 punzător cu formula IA sau IB în care R este acil, este redus.
26. Procedeu pentru preparareaunui compus cu formula IA sai IB așa cum s-a definit în revendicarea 1 în care 30 R3-R6 și/sau R7-R10 sunt o grupă monosau c/Aalchilamino inferior și R, R1, R2, R11 și R12 au semnificațiile de la revendicarea 1, caracterizat prin aceea că, compusul nitro corespunzător cu formula 35 IA sau IB, în care R este acil este redus după care, se N-alchilează și eventual hidrolizează cu acid.
27. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula IA sau IB așa cum s-a definit în revendicarea 1, în care R3-R6 și/sau R7-R10 reprezintă hidroxi și R, R1, R11 și R12 au semnificațiile de la revendicarea 1, caracterizat prin aceea că, compusul alcoxi substituit corespunzător cu formula IA sau IB este supus dezalchilării eterice.
28. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula IA sau IB așa cum s-a definit în revendicarea 1 și în care R12 este o grupare alchil inferior și R, R1-R11 au semnificațiile din revendicarea 1, caracterizat prin aceea că, se supune metalării analogul 4b-nesubstituit după care se alchilează cu R12halogenură sau R12-sulfat și în final se hidrolizează.
29. Compoziție stabilizată conținând un compus susceptibil la degradare oxidativă un agent de stabilizare, caracterizată prin aceea că, agentul de stabilizare este un compus cu formula IA sauIB:
(IA) în care: R este hidrogen, o grupare alchil 40 sau COR15,
R1, R2, R11 și R12 sunt aleși independent dintre hidrogen sau o grupare alchil inferior.
R3, R4, R5 și RB sunt aleși inde- 45 pendent dintre hidrogen, hidroxi, halogen, o grupă alchil inferior, o grupare alcoxi inferior, o grupare mono- sau di-a\chilamino inferior, NH2 sau NR13 COR14.
R7, R8, R9 și R10 sunt aleși 50 independent dintre hidrogen, hidroxi, o grupă alchil inferioară, o grupare alcoxi (IB) inferior sau o grupare mono sau dialchilamino inferior, NH2 sau NR13C0R14
R13, R14, R15 sunt aleși independent dintre hidrogen sau o grupare alchil inferior, cu condiția ca atunci când R este COR15 atunci cel puțin unul dintre R3 la R10 este hidroxi sau o grupare mono sau c/Aalchilamino inferior, sau un enantiomer sau o sare a acestuia.
30. Compoziție, conform revendicării 29, caracterizată prin aceea că, agentul de stabilizare este un
RO 111573 Bl compus cu formula IA sau IB așa cum s-a definit în oricare dintre revendicările
1 la 11.
31. Metodă pentru stabilizarea unui compus susceptibil la degradare oxidativă prin contactarea compusului sus74 ceptibil cu un agent de stabilizare, caracterizată prin aceea că, agentul de stabilizare este un compus cu formula IA sau IB așa cum s-a definit în revendicarea 29 sau 30.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8902274A SE8902274D0 (sv) | 1989-06-22 | 1989-06-22 | Indenoidole compounds ii |
| PCT/GB1990/000949 WO1990015799A1 (en) | 1989-06-22 | 1990-06-20 | Indenoindole compounds ii |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO111573B1 true RO111573B1 (ro) | 1996-11-29 |
Family
ID=20376370
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO149127A RO111573B1 (ro) | 1989-06-22 | 1990-06-20 | Derivati de indenoindol |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0409410B1 (ro) |
| JP (1) | JP3064411B2 (ro) |
| KR (1) | KR920702679A (ro) |
| CN (1) | CN1033029C (ro) |
| AT (1) | ATE135688T1 (ro) |
| BG (1) | BG60317B2 (ro) |
| CA (1) | CA2060897A1 (ro) |
| DD (1) | DD297960A5 (ro) |
| DE (1) | DE69025998T2 (ro) |
| DK (1) | DK0409410T3 (ro) |
| DZ (1) | DZ1428A1 (ro) |
| ES (1) | ES2084660T3 (ro) |
| FI (1) | FI100800B (ro) |
| GR (1) | GR3019779T3 (ro) |
| HR (1) | HRP920903B1 (ro) |
| HU (1) | HUT59097A (ro) |
| IE (1) | IE74682B1 (ro) |
| IL (1) | IL94830A (ro) |
| IS (1) | IS3590A7 (ro) |
| LT (1) | LT3675B (ro) |
| LV (1) | LV10253B (ro) |
| MX (1) | MX21244A (ro) |
| MY (1) | MY107311A (ro) |
| NO (1) | NO177932C (ro) |
| NZ (1) | NZ234175A (ro) |
| PL (1) | PL167761B1 (ro) |
| PT (1) | PT94468B (ro) |
| RO (1) | RO111573B1 (ro) |
| RU (1) | RU2104270C1 (ro) |
| SE (1) | SE8902274D0 (ro) |
| SI (1) | SI9011223B (ro) |
| WO (1) | WO1990015799A1 (ro) |
| YU (1) | YU122390A (ro) |
| ZA (1) | ZA904827B (ro) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL99750A0 (en) * | 1990-10-16 | 1992-08-18 | Univ Bath | Indenoindole compounds |
| JPH0656669A (ja) * | 1992-06-11 | 1994-03-01 | Asahi Breweries Ltd | 活性酸素消去作用を持つプテリン誘導体製剤 |
| SE9302431D0 (sv) * | 1993-07-16 | 1993-07-16 | Ab Astra | Use of indenoindole compounds |
| AU675141B2 (en) * | 1993-07-20 | 1997-01-23 | Adir Et Compagnie | (Thia)cycloalkyl(b)indoles, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
| JP2002531569A (ja) * | 1998-12-04 | 2002-09-24 | ワイス | 新規なカリウムチャンネル開放物質としての置換ベンゾフラノインドール及びインデノインドール |
| US6288099B1 (en) | 1998-12-04 | 2001-09-11 | American Home Products Corporation | Substituted benzofuranoindoles and indenoindoles as novel potassium channel openers |
| FR2826009B1 (fr) * | 2001-06-13 | 2003-08-15 | Servier Lab | Nouveaux derives d'indenoindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PT1910338E (pt) | 2005-07-14 | 2010-12-02 | Irm Llc | Compostos heterotetracíclicos como miméticos de tpo |
| DE102006047231B4 (de) * | 2006-10-04 | 2009-02-12 | Hemmerling, Hans-Jörg, Dr. | Substituierte Indeno[1,2-b]indolderivate als neue Hemmstoffe der Protein Kinase CK2 und ihre Verwendung als Tumor Therapeutika, Cytostatika und Diagnostika |
| EP3597184A3 (en) | 2011-06-16 | 2020-04-22 | Korea Research Institute of Chemical Technology | Indanone derivatives, pharmaceutically acceptable salts or optical isomers thereof, preparation method for same, and pharmaceutical compositions containing same as active ingredient for preventing or treating viral diseases |
| EP4585266A3 (en) | 2012-12-14 | 2025-09-17 | Korea Research Institute of Chemical Technology | Compound, pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof, method for preparing same, and pharmaceutical composition for prevention or treatment of viral diseases containing same as active ingredient |
| TW202448874A (zh) | 2020-04-20 | 2024-12-16 | 瑞士商諾華公司 | 抗病毒性1,3-二氧代茚化合物 |
| TWI832045B (zh) | 2020-04-20 | 2024-02-11 | 瑞士商諾華公司 | 抗病毒性1,3-二氧代茚化合物 |
-
1989
- 1989-06-22 SE SE8902274A patent/SE8902274D0/xx unknown
-
1990
- 1990-06-13 IS IS3590A patent/IS3590A7/is unknown
- 1990-06-20 ES ES90306718T patent/ES2084660T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-20 AT AT90306718T patent/ATE135688T1/de active
- 1990-06-20 EP EP90306718A patent/EP0409410B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-20 DE DE69025998T patent/DE69025998T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-20 CA CA002060897A patent/CA2060897A1/en not_active Abandoned
- 1990-06-20 DZ DZ900114A patent/DZ1428A1/fr active
- 1990-06-20 WO PCT/GB1990/000949 patent/WO1990015799A1/en not_active Ceased
- 1990-06-20 PL PL90285752A patent/PL167761B1/pl unknown
- 1990-06-20 RU SU5010937A patent/RU2104270C1/ru active
- 1990-06-20 MX MX21244A patent/MX21244A/es unknown
- 1990-06-20 JP JP2508940A patent/JP3064411B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-20 DK DK90306718.9T patent/DK0409410T3/da active
- 1990-06-20 HU HU904825A patent/HUT59097A/hu unknown
- 1990-06-20 RO RO149127A patent/RO111573B1/ro unknown
- 1990-06-20 IE IE224790A patent/IE74682B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-21 DD DD90341939A patent/DD297960A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-21 IL IL9483090A patent/IL94830A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-21 MY MYPI90001050A patent/MY107311A/en unknown
- 1990-06-21 NZ NZ234175A patent/NZ234175A/xx unknown
- 1990-06-21 ZA ZA904827A patent/ZA904827B/xx unknown
- 1990-06-22 PT PT94468A patent/PT94468B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-06-22 CN CN90104933A patent/CN1033029C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-22 YU YU122390A patent/YU122390A/sh unknown
- 1990-06-22 SI SI9011223A patent/SI9011223B/sl unknown
-
1991
- 1991-12-19 FI FI915999A patent/FI100800B/fi active
- 1991-12-20 BG BG095667A patent/BG60317B2/bg unknown
- 1991-12-20 NO NO915049A patent/NO177932C/no unknown
- 1991-12-23 KR KR1019910701951A patent/KR920702679A/ko not_active Ceased
-
1992
- 1992-10-02 HR HRP-1223/90A patent/HRP920903B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-14 LV LVP-93-568A patent/LV10253B/xx unknown
- 1993-08-30 LT LTIP912A patent/LT3675B/lt not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-04-29 GR GR960401159T patent/GR3019779T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO111573B1 (ro) | Derivati de indenoindol | |
| EP0226441A2 (en) | Preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hypoxia | |
| US5185360A (en) | Dihydroindenoindole compounds and methods for using the same | |
| EP0239476B1 (fr) | Dérivés du pyridoindole, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant | |
| EP0527081A1 (fr) | Nouvelles pipérazinylalcoyl-3 dihydro-2,3 4H-benzoxazine-1,3 ones-4 substituées, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US5516788A (en) | Tetrahydroindenoindole compounds useful in the treatment of conditions associated with free radical formation | |
| AP339A (en) | Indenoindoles compounds. | |
| HU202510B (en) | Process for producing biocide hetero-polycyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| IE902290A1 (en) | (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| AU644084C (en) | Indenoindole compounds II | |
| JPH11504616A (ja) | ジベンズ［ｃｄ，ｆ］インドール誘導体 |