JP3064411B2 - インデノインドール化合物▲ｉｉ▼ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 記載 発明の分野 本発明はインデノインドール構造を基にした新規な型
の疎水性酸化防止剤に関するものであり、それは脂質ま
たは脂質二相中のフリーラジカルを減少または消失させ
てそれにより脂質過酸化工程を終結させそしてこれによ
り引き起こされる症状および疾病または関連工程を予防
するのに非常に有効である。本発明はまた少なくとも１
種の本発明の化合物またはそれの塩、特に薬学的に許容
可能な塩、を活性成分として含有している組成物、特に
薬学的組成物、に関するものである。別の面では、本発
明は該化合物の製造方法並びに医学的治療における該活
性化合物の使用および非−薬学的用途にも関するもので
ある。非−薬学的用途において特に重要なものはフリー
ラジカルが介在している工程の調節または終結における
使用である。

発明の背景 ある種の生物学的工程は、供与可能であるかまたは周
囲からの別の電子と対になることのできる非対性の電子
を含有している多少安定性のある中間生成物を発生す
る。そのような中間生成物はフリーラジカルと称されて
おり、そしてそれらは多分種々の酵素的および非−酵素
的反応の生成物であり、それらのあるものは身体機能、
例えばDNA合成用のリボヌクレオシドジホスフェート類
の還元およびプロスタグランジン合成反応におけるプロ
スタグランジンの発生、にとって必須なものである。後
者は細胞疾患後の炎症応答および多数の他の機能にとっ
て必須なものである。他のフリーラジカル反応には、バ
クテリアまたは他の侵入粒子を破壊する中性球および大
食細胞中のミエロペルオキシダーゼ、並びにミトコンド
リア呼吸鎖中の電子移動が包含される。大部分の有機体
は化学的酸化防止剤、例えばα−トコフェロール（ビタ
ミンＥ）アスコルビン酸、並びに種々の基および過酸化
物を不活性化させる酵素、例えばスーパーオイシドジス
ムターゼ、カタラーゼおよびグルタチオンペルオキシダ
ーゼ、を含有している。

種々の型のフリーラジカルは広範囲の症状および疾
病、例えば虚血性または再灌流性の疾病、血栓症および
塞栓症、アテローム性動脈硬化症、アレルギー／炎症性
症状、例えば気管支喘息およびリューマチ性関節炎、パ
ーキンソン病に関連する症状、アルツハイマー病または
老化、白内障、糖尿病、新生物および抗−新生物剤また
は免疫抑制剤および化学物質の毒性との関連性が高まっ
てきている。これらの症状および疾病に関する一つの可
能な説明は、未知の理由のために過激な疾患に対する内
因性保護剤が過激な疾患に対して組織を保護するのに充
分なほど活性でないことである。ラジカルの過剰発生に
より引き起こされる脂質過酸化は上記の症状および疾病
において相当な疾患工程を構成し得る。従ってラジカル
反応、例えば脂質過酸化、を抑制する別の酸化防止剤の
投与が上記の症状および疾病を予防または治療する一方
法である。本発明は膜中で集積するという条件すなわち
それらが充分疎水性でありそしてそれらが脂質過酸化の
有効な抑制剤であるという両者を満たす型のインデノイ
ンドールの新規な酸化防止剤を記載するものである。こ
れらの新規な酸化防止剤は例えばα−トコフェロールの
如き他の酸化防止剤と良く匹敵するものである。

本発明の化合物は、例えば皮膚治療製品、食品添加
物、食品防腐剤中の酸化的変性に対して敏感な化合物を
安定化させるという非−医学的用途および他の製品の防
腐用に使用することもできる。本発明はインデノインド
ールを使用する安定化方法および生じる安定化された組
成物の両者も包括している。

先行技術 Ｎ−メチル−4b,5,9b,10−テトラヒドロインデノ［1,
2−ｂ］インドールはザ・ジャーナル・オブ・ザ・ケミ
カル・ソサイエテイ・コミュニティ（J.Chem.Soc.Commu
n.）、647−48頁、（1981）中に開示されている。

4b,5,9b,10−テトラヒドロ−9b−エチルインデノ［1,
2−ｂ］インドールはバイルスタイン・バンドブッフ・
デル・オルガニッシェン・ヘミー（Beilsteins Handbuc
h Der Organischen Chemie）、4:eアウフラーゲ、It.20
EII、310−311頁（1953）中に開示されている。

発明の開示 式I A（THII）およびI B（イソ−THII）のテトラヒド
ロインデノ−インドール構造を有する化合物が脂質過酸
化工程の抑制剤として有効でありそして酸化防止剤とし
て有用であることが見いだされ、I AまたはI Bはラセミ
混合物としてまたはエナンチオマー形で存在できる。

［式中、 Ｒは水素、アルキル基またはCOR¹⁵であり、 R¹、R²、R¹¹およびR¹²は独立して水素または低級アル
キル基から選択され、 R³、R⁴、R⁵およびR⁶は独立して水素、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基、モノ−も
しくはジ−低級アルキルアミノ基、NH₂またはNR¹³COR¹⁴
から選択され、 R⁷、R⁸、R⁹およびR¹⁰は独立して水素、ヒドロキシ、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、モノ−もしくはジ
−低級アルキルアミノ基、NH₂またはNR¹³COR¹⁴から選択
され、 R¹³、R¹⁴およびR¹⁵は独立して水素または低級アルキ
ル基から選択され、 そして条件として ＲがCOR¹⁴である時には、基R³−R¹⁰の少なくとも１個
はヒドロキシまたはモノ−もしくはジ−低級アルキルア
ミノ基である］ の化合物並びにそれのエナンチオマー類および塩類。

本発明の新規な化合物は式I AまたはI B ［式中、 Ｒは水素、アルキル基またはCOR¹⁵であり、 R¹、R²、R¹¹およびR¹²は独立して水素または低級アル
キル基から選択され、 R³、R⁴、R⁵およびR⁶は独立して水素、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ基、モノ−もし
くはジ−低級アルキルアミノ基、NH₂またはNR¹³COR¹⁴か
ら選択され、 R⁷、R⁸、R⁹およびR¹⁰は独立して水素、ヒドロキシ、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、モノ−もしくはジ
−低級アルキルアミノ基、NH₂またはNR¹³COR¹⁴から選択
され、 R¹³、R¹⁴およびR¹⁵は独立して水素または低級アルキ
ル基から選択され、 そして条件として ｉ）式I AにおいてＲがメチルである時には、基R¹−R¹²
の少なくとも１個は水素ではなく、 ii）式I AにおいてＲが水素でありそしてR¹¹がエチルで
ある時には、基R¹−R¹⁰またはR¹²の少なくとも１個は水
素ではない］ の化合物並びにそれのエナンチオマー類および塩類を有
している。

脂質過酸化工程の抑制剤として有効な下記の式I A（T
HII）およびI B（イソ−THII）の化合物が医学的治療に
おける酸化防止剤として特に有用である。

［式中、 Ｒは水素、アルキル基またはCOR¹⁵であり、 R¹、R²、R¹¹およびR¹²は独立して水素または低級アル
キル基から選択され、 R³、R⁴、R⁵およびR⁶は独立して水素、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基、モノ−も
しくはジ−低級アルキルアミノ基、NH₂またはNR¹³COR¹⁴
から選択され、 R⁷、R⁸、R⁹およびR¹⁰は独立して水素、ヒドロキシ、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、モノ−もしくはジ
−低級アルキルアミノ基。NH₂またはNR¹³COR¹⁴から選択
され、 R¹³、R¹⁴およびR¹⁵は独立して水素または低級アルキ
ル基から選択され、 そして条件として ＲがCOR¹⁴である時には、基R³−R¹⁰の少なくとも１個
はヒドロキシまたはモノ−もしくはジ−低級アルキルア
ミノ基である］ の化合物並びにそれのエナンチオマー類および薬学的に
許容可能な塩類。

本発明のインデノールおよびイソ−インデノインドー
ル構造は環中で下記の数値を有している。

4b,5,9b,10−テトラヒドロインデノ［1,2−ｂ］イン
ドール（THIII） 5,5A,6,10b−テトラヒドロインデノ［2,1−ｂ］イン
ドール（イソ−THII）。

Ｒの定義における低級アルキル基は、炭素数が１−24
のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、セカンダリー−ブチル、タ
ーシャリー−ブチル、ペンチル、ヘキサデシル、オクタ
デシルである。

本発明の化合物中の置換基の定義における「低級」と
いう語は、６以下の、好適には４以下の、炭素原子数を
意味する。

Ｒ、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、
R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴およびR¹⁵の定義における低級アル
キル基は、炭素数が１−６の、好適には１−４の、アル
キル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、セカンダリー−ブチルまたはター
シャリー−ブチルであり、メチルおよびエチルが特に好
適である。

R³、R⁴、R⁵およびR⁶、R⁷、R⁸、R⁹およびR¹⁰の定義に
おける低級アルコキシ基は炭素数が１−６の、好適には
１−４の、アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、セ
カンダリー−ブトキシまたはターシャリー−ブトキシで
あり、メトキシおよびエトキシが特に好適である。

R³、R⁴、R⁵およびR⁶の定義におけるハロゲンは塩素、
臭素、ヨウ素または弗素である。

R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹およびR¹⁰の定義におけ
るモノ−またはジ−低級アルキルアミノ基にはメチルア
ミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、プロピルアミノ、ジプロピルアミノ、ブチルアミ
ノ、ジブチルアミノが包含され、エチルアミノまたはジ
エチルアミノが好適である。

本発明の好適な群の化合物は、R,R¹、R²、R³、R⁶およ
びR¹⁰が水素でありそしてR⁵および／またはR⁸が低級ア
ルコキシ基、特にメトキシ、でありおよび／またはR³、
R⁵、R⁷、R⁹、R¹¹および／またはR¹²が低級アルキル基、
特にメチル、エチル、ｉ−プロピルであるもの、並びに
R⁵および／またはR⁸がモノ−もしくはジ−アルキルアミ
ノ基、特にエチルアミノおよびジエチルアミノ、である
ものである。

本発明に包含される式I AおよびI Bを有するテトラヒ
ドロインデノインドール類の化合物の例は下記のもので
ある： シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロインデノ［1,2−ｂ］
インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−6,8−ジメチルイン
デノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−5,8−ジメチルイン
デノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メチルインデノ
［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−4b,6,8,9b−テトラ
メチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−インソプロピル
インデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−
メチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メトキシインデ
ノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−10,10−ジメチルイ
ンデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−9b−メチルインデノ
［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−4b,9b−ジメチルイ
ンデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−4b,5,9b−トリメチ
ルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−２−メトキシ−1,3
−ジメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−２−メトキシ−1,3
−ジメチル−８−イソプロピルインデノ［1,2−ｂ］イ
ンドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−4b−メチルインデノ
［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−1,
3−ジメチル−８−イソプロピルインデノ［1,2−ｂ］イ
ンドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−1,
3−ジメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−4b,8,9b−トリメチ
ルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−イソプロピル−
4b,9b−ジメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−イソプロピル−
4b−メチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−2,8−ジメトキシ−
1,3−ジメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−4b,5,8,9b−テトラ
メチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−ターシャリー−
ブチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メトキシ−7,9
−ジメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メトキシ−６−
メチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−ジエチルアミノ
−５−エチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−２−ジエチルアミノ
インデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−ターシャリー−
ブチル−4b−メチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−フルオロインデ
ノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−5,5a,6,10−テトラヒドロインデノ［2,1−ｂ］イ
ンドール、 シス−5,5a,6,10−テトラヒドロ−９−メトキシインデ
ノ［2,1−ｂ］インドール、 シス−5,5a,6,10−テトラヒドロ−９−イソプロピルイ
ンデノ［2,1−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メトキシ−4b,6
−ジメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メトキシ−4b,
5,6−トリメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メトキシ−5,6
−ジメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メトキシ−６−
イソプロピルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メトキシ−4b−
メチル−６−イスプロピルインデノ［1,2−ｂ］インド
ール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メトキシ−4,6
−ジメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メトキシ−4,4
b,6−トリメチルインデノ［1,2,b］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−4b,5,6,8,9b−ペン
タメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−ジエチルアミノ
−６−メチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−ジエチルアミノ
−4b,6−ジメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−ジエチルアミノ
−4b,5,6−トリメチルインデノ［1,2−ｂ］インドー
ル、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メトキシ−6,1
0,10−トリメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メトキシ−4b,
6,10,10−テトラメチルインデノ［1,2−ｂ］インドー
ル、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−ジエチルアミノ
−6,10,10−トリメチルインデノ［1,2−ｂ］インドー
ル、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−ジエチルアミノ
−4b,6,10,10−テトラメチルインデノ［1,2−ｂ］イン
ドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−7,
9−ジメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−4
b,7,9−トリメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−7,
9−ジターシャリー−ブチルインデノ［1,2−ｂ］インド
ール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メトキシ−6,7,
9−トリメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−4
b,6,7,9−テトラメチルインデノ［1,2−ｂ］インドー
ル、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メトキシ−4b,
6,9b−トリメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−4
b,5,6,9b−テトラメチルインデノ［1,2−ｂ］インドー
ル、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−ジエチルアミノ
−4b,6,9b−トリメチルインデノ［1,2−ｂ］インドー
ル、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−ジエチルアミノ
−4b,5,6,9b−テトラメチルインデノ［1,2−ｂ］インド
ール、 シス−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−９−メトイシ−７−
メチルインデノ［2,1−ｂ］インドール、 シス−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−９−メトキシ−5a,7
−ジメチルインデノ［2,1−ｂ］インドール、 シス−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−９−ジエチルアミノ
−７−メチルインデノ［2,1−ｂ］インドール、 シス−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−９−ジエチルアミノ
−5a,7−ジメチルインデノ［2,1−ｂ］インドール、 シス−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−8,
10−ジメチルインデノ［2,1−ｂ］インドール、 シス−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−7,
8,10−トリメチルインデノ［2,1−ｂ］インドール、 シス−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−5
a,7,8,10−テトラメチルインデノ［2,1−ｂ］インドー
ル、 シス−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−９−ジエチルアミノ
インデノ［2,1−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−６−イソプロピルイ
ンデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−９−メトキシ−5,5,
7−トリメチルインデノ［2,1−ｂ］インドール、 シス−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−９−ジエチルアミノ
−5,5,7−トリメチルインデノ［2,1−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−２−ジエチルアミノ
−８−メトキシ−６−メチルインデノ［1,2−ｂ］イン
ドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メトキシ−4b−
イソプロピルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メトキシ−4b−
イソプロピル−６−メチルインデノ［1,2−ｂ］インド
ール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−イソプロピル−
５−メチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メトキシ−６−
エチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−３−メトキシ−4b−
メチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−７−メトキシ−4b−
メチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−5,5b,6,10b−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−2,
4−ジメチルインデノ［2,1−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−アセトアミド−
６−メチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−２−アセトアミド−
８−メトキシ−６−メチルインデノ［1,2−ｂ］インド
ール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−ターシャリー−
ブチル−５−メチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−5,5b,6,10b−テトラヒドロ−３−アセトアミドイ
ンデノ［2,1−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−２−アセトアミドイ
ンデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−5,5b,6,10b−テトラヒドロ−６−メチルインデノ
［2,1−ｂ］インドール、 シス−5,5b,6,10b−テトラヒドロ−６−エチル−９−イ
ソプロピルインデノ［2,1−ｂ］インドール、 シス−5,5b,6,10b−テトラヒドロ−９−フルオロインデ
ノ［2,1−ｂ］インドール、 シス−5,5b,6,10b−テトラヒドロ−９−ターシャリー−
ブチルインデノ［2,1−ｂ］インドール。

酸化防止剤活性を有する本発明の好適なテトラヒドロ
インデノインドール化合物は下記のものである： シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロインデノ［1,2−ｂ］
インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−6,8−ジメチルイン
デノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−5,8−ジメチルイン
デノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メチルインデノ
［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−4b,6,8,9b−テトラ
メチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−イソプロピルイ
ンデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−
メチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メトキシインデ
ノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−10,10−ジメチルイ
ンデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−9b−メチルインデノ
［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−4b,9b−ジメチルイ
ンデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−4b,5,9b−トリメチ
ルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−２−メトキシ−1,3
−ジメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−２−メトキシ−1,3
−ジメチル−８−イソプロピルインデノ［1,2−ｂ］イ
ンドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−4b−メチルインデノ
［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−1,
3−ジメチル−８−イソプロピルインデノ［1,2−ｂ］イ
ンドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−1,
3−ジメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−4b,8,9b−トリメチ
ルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−イソプロピル−
4b,9b−ジメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−イソプロピル−
4b−メチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−2,8−ジメトキシ−
1,3−ジメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−4b,5,8,9b−テトラ
メチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−ターシャリー−
ブチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メトキシ−7,9
−ジメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メトキシ−６−
メチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−ジエチルアミノ
−５−エチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−２−ジエチルアミノ
インデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−ターシャリー−
ブチル−4b−メチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−フルオロインデ
ノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−5,5a,6,10−テトラヒドロインデノ［2,1−ｂ］イ
ンドール、 シス−5,5a,6,10−テトラヒドロ−９−メトキシインデ
ノ［2,1−ｂ］インドール、 シス−5,5a,6,10−テトラヒドロ−９−イソプロピルイ
ンデノ［2,1−ｂ］インドール。

式I AおよびI Bを有する化合物はそのままで存在する
こともまたは薬学的に許容可能な塩類として存在するこ
ともできる。

非対称性である一般式I AおよびI Bを有する化合物に
関しては、両方の純粋なエナンチオマー類、エナンチオ
マー類の混合物およびラセミ混合物も本発明の範囲内で
ある。

薬学的調合物 式I AまたはI Bの化合物は通常は経口的に、直腸に、
皮下にまたは注射により、活性成分を遊離塩基または薬
学的に許容可能な非−毒性の酸付加塩、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、乳酸塩、酢酸塩、燐酸塩、硫酸塩、スル
ファミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩な
ど、として薬学的に許容可能な投与形で含んでいる薬学
的調合物の形状で投与される。投与形は固体、半固体ま
たは液体調合物であることができる。一般的には、活性
物質は注射用調合物では調合物の0.1−99重量％を、よ
り特に0.5−20重量％を、そして経口的投与に適してい
る調合物では0.2−50重量％を構成している。皮下投与
では通常は適当な賦形薬中の0.1−５重量％の活性成分
を使用する。

経口的適用のための投与単位形の式Ｉの化合物を含有
している薬学的調合物を製造するためには、選択された
化合物を固体賦形薬、例えばラクトース、サッカロー
ス、ソルビトール、マンニトール、澱粉、例えばポテト
澱粉、トウモロコシ澱粉もしくはアミルペクチン、セル
ロース誘導体類、結合剤、例えばゼラチンもしくはポリ
−ビニルピロリドン、および潤滑剤、例えばステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレ
ングリコール、ワックス、パラフィンなどと混合し、そ
して次に錠剤に圧縮することができる。コーティングさ
れた錠剤が要求される場合には、上記の如くして製造さ
れた芯を例えばアラビアゴム、ゼラチン、滑石、二酸化
チタンなどを含有していてもよい濃縮砂糖溶液でコーテ
ィングすることができる。一方、錠剤を易揮発性有機溶
媒または有機溶媒混合物の中に溶解されている当技術の
専門家に公知である重合体でコーティングすることもで
きる。

軟質ゼラチンカプセルを製造するためには、活性物質
を例えば植物油またはポリ−エチレングリコールと混合
することができる。硬質ゼラチンカプセルは上記の錠剤
用賦形薬、例えばラクトース、サッカロース、ソルビト
ール、マンニトール、澱粉（例えばポテト澱粉、トウモ
ロコシ澱粉もしくはアミルペクチン）、セルロース誘導
体類またはゼラチン、のいずれかを用いて活性物質の顆
粒を含有することができる。薬品の液体または半液体を
硬質ゼラチンカプセル中に充填することもできる。

直腸適用のための投与単位は溶液もしくは懸濁液であ
ることができ、或いは活性成分を中性脂肪塩基と混合し
て含んでいる坐薬または活性物質を植物油もしくはパラ
フィン油と混合して含んでいるゼラチン直腸カプセルの
形状に製造することもできる。

経口的適用のための液体調合物はシロップまたは懸濁
液の形状で、例えば約0.2−約20重量％のここに記載さ
れている活性物質を含有しており残りが砂糖並びにエタ
ノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコール
の混合物である溶液の形状で、あることができる。任意
に、該液体調合物は着色剤、香味剤、サッカリンおよび
濃化剤としてのカルボキシメチル−セルロースまたは当
技術の専門家に公知である他の賦形薬を含有することも
できる。

注射による非経口的適用のための溶液は、活性物質の
水溶性の薬学的に許容可能な塩の好適には薬0.5−薬10
重量％の濃度の水溶液状に調合することができる。これ
らの溶液は安定剤および／または暖衝剤を含有すること
もでき、そして簡便には種々の投与単位アンプル中に供
することもできる。

人間の治療処置における本発明の化合物の適当な１日
の投与量は経口的投与では約0.01−100mg/kgの体重そし
て非経口的投与では0.001−100mg/kgの体重である。

製造方法 本発明の化合物は以下に略記されている如くして製造
できるが、本発明はこれらの方法に限定されるものでは
なく、該化合物は公知の技術に記載されている方法によ
り製造することができる。

非THIIまたはイソ−THII物質からのTHIIおよびイソ−TH
II化合物の製造を含む方法 a.4b,5,9b,10−テトラヒドロインデノ［1,2−ｂ］イン
ドール（THII、I A）並びにベンゾインド環の原子上に
官能基および／またはＣ−10において例えば低級アルキ
ル、低級アルコキシの如き基を含有している同族体は、
対応する5,10−ジヒドロインデノ［1,2−ｂ］インドー
ル（DHII） ［式中、 Ｒ、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹およびR¹⁰
は式I Aで定義されている如くである］ の還元により、製造することができる。

DHIIまたは同族体は亜鉛および水性鉱酸、例えば塩
酸、との反応により還元されるか、或いはより効果的に
は例えば溶媒中のシアノボロハイドライドの如きホウ素
を基にした還元剤、しばしばテトラヒドロフラン中の酢
酸またはBH₃、との反応により還元される。一方、溶媒
しばしばテトラヒドロフランまたはジオキサン中でのそ
して例えば塩酸の如き強酸の存在下におけるモルホリノ
ボランを使用することもできる。一方、トリアルキルシ
ランを使用することもできる。反応の終了時に、水を用
いる反応混合物の希釈、中和、および濾過または溶媒抽
出により生成物を単離する。一方、還元は例えばパラジ
ウムの如き触媒上での水素化により行なわれ、この場合
にはDHII化合物を適当な溶媒、例えばエタノール、酢
酸、または酢酸エチル、中に溶解させる。そのような場
合には、触媒の除去および減圧下での溶媒の蒸発により
生成物を単離する。THIIおよびそれの同族体は適当な溶
媒からの結晶化によりまたはシリカを用いるカラムクロ
マトグラフィーにより精製することができる。DHIIおよ
びそれの同族体は式IIのフェニルヒドラジン類および式
IIIの１−インダノン類（ここでR¹¹は水素である）から
フィッシャー・インドール化反応により合成される。５
−アルキル−4b,5,9b,10−テトラヒドロインデノ［1,2
−ｂ］インドール類（Ｎ−アルキルTHII類）は、還元前
の対応するDHIIのアルキル化により、または対応する5H
−THII化合物から直接的Ｎ−アルキル化により、得られ
る。両方の場合とも、アルキルハライドまたはアルキル
サルフェートとの反応前にそれらを塩基で処理すること
により四環式アミン類の中間生成物アニオンを生成する
ことが好ましい。

b.4b,5,9b,10−テトラヒドロインデノ［1,2−ｂ］イン
ドールおよびＣ−9bにおいて置換基を有する同族体は、
フィッシャー・インドール化およびその後の中間生成物
であるインドレニン類（IV）の還元 ［式中、 R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰およびR¹¹
は式I A中で定義されている如くである］ 並びに適宜その後のＲ−ハライドまたはＲ−サルフェー
ト（ここでＲは式I A中で定義されている）を用いるＮ
−アルキル化により、合成することができる。

２−置換された−１−インダノン類（III）またはベ
ンゼノイド環中およびＣ−３において適当な官能基置換
されている同等な出発物質を、遊離塩基状または塩状、
しばしば塩酸塩状、のフェニルヒドラジン類（II）と反
応させることができる。通常は、反応物類を溶媒中に、
好適にはアルコール溶媒、例えばエタノールまたはプロ
パノール、中に溶解させる。ある場合には熱は必要ない
が、他の場合には反応混合物を１時間までまたはそれ以
上加熱還流させることが必要である。フェニルヒドラゾ
ンは水を用いる反応混合物の希釈により単離することが
でき、そして濾過または適当な溶媒を用いる抽出により
分離することができる。別の精製は結晶化またはクロマ
トグラフィーにより実施される。後者の場合には、シリ
カ上のカラムクロマトグラフィーが満足のいくものであ
り、そしてある範囲の溶離溶媒を使用できる。

フェニルヒドラゾン類からインドレニン類（IV）への
環化は、それらを適当な溶媒、好適にはアルコール、例
えばエタノールまたはプロパノール、中に再溶解させ、
そして溶液を酸、例えば塩酸、酢酸、またはトリフルオ
ロ酢酸、を用いて処理することにより、実施される。熱
は必要であるかもしれずまたはそうでないこともある。
他の環化試薬には、ルイス酸類、例えば塩化亜鉛、また
は燐原子を含有している試薬、例えば三塩化燐、オキシ
三塩化燐、ポリ燐酸、またはポリホスホネート、を使用
することもできる。

インダノン類との反応においてフェニルヒドラジン類
の代わりにフェニルヒドラジン類の塩類を使用する場合
には、中間生成物であるフェニルヒドラゾン類からイン
ドレニン類への環化は瞬間的に起きるかもしれない。

ある場合には、フェニルヒドラジン類および２−置換
された１−インダノン類の反応から例えばジエチレング
リコールの如き高沸点溶媒中での加熱時に得られるフェ
ニルヒドラゾン類が対応するTHII誘導体類を与える。

インドレニン類（IV）からＣ−9bにおいて置換されて
いるTHII誘導体類（Ｖ）への還元は、例えばエタノール
の如き適当な溶媒中での例えばホウ水素化ナトリウムの
如き標準的還元剤を用いて実施される。次に一般的方法
で生成物を単離しそして精製する。

c.4b,9b−ジアルキル−4b,5,9b,10−テトラヒドロイン
デノ［1,2−ｂ］インドール類（VI）および同族体は、
例えば乾燥テトラヒドロフランの如き非プロトン性溶媒
中でインドレニン類（IV）をリチウムアルキル類（R¹²L
i）と直接反応させ ［式中、 R¹−R¹²は式I A中で定義されている如くである］、 そして適宜その後にＲ−ハライドまたはＲ−サルフェー
ト（ここでＲは式I A中で定義されている）を用いてＮ
−アルキル化することにより、製造できる。

d.5,5a,6,10b−テトラヒドロインデノ［1,2−ｂ］イン
ドール（イソ−THII）および同族体は、上記の方法ａ・
中に略記されているのと同じ方法により対応する5,6−
ジヒドロインデノ［2,1−ｂ］インドール（イソ−DHI
I）の還元により、製造できる。

e.10b−置換された−5,5a,6,10b−テトラヒドロ［2,1−
ｂ］インドール類（IX）および同族体は、Ｃ−３におけ
る置換基を有するインダノ−２−ン類（XII）から、そ
れらをインドレニン類（IV）の製造に関して記されてい
るのと同じ条件下で適当なフェニルヒドラジン類（II）
と反応させることにより、合成できる。中間生成物は対
応するインドレニン類（VIII）であり、それらを適当な
溶媒、しばしばエタノール、中に溶解させそして例えば
ホウ水素化ナトリウムの如き還元剤と反応させる時には
それらは位置10bにアルキル置換基を有するイソ−THII
化合物（IX）を生成する。これらの化合物は反応混合物
から希釈および濾過によりまたは適当な溶媒を用いる抽
出により単離することができる。

［式中、 R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹およ
びR¹²は式I B中で定義されている如くである］。

f.C−5aおよびＣ−10bにおいてアルキル置換基を有する
イソ−THII化合物（Ｘ）は、対応するインドレニン類
（VIII）からアルキルリチウム（R¹²Li）との反応によ
り、得られる。4b,9bジアルキル化されたTHII化合物（V
I）に関して以上で記されているのと同じ工程を用い
る。

［式中、 R¹−R¹²は式I B中で定義されている如くである］ 他のTHIIまたはイソ−THII化合物の改変によるTHIIまた
はイソ−THII化合物の製造を含む方法 g.5−アルキルTHIIまたは６−アルキルイソ−THII誘導
体類は、非プロトン性溶媒、例えばアセトン、アセトニ
トリル、ジメチルスルホキシド（DMSO、。ジメチルホル
ムアミド（DMF）、中に溶解されている対応する5H−THI
Iまたは6H−イソ−THII化合物を任意であるが好適には
強塩基の存在下で、例えば水素化ナトリウムを用いて、
Ｎ−アルキル化しそして反応混合物を次にアルキルハラ
イドまたはアルキルサルフェートを用いて処理すること
により、合成される。一方、対応する５−アルキルDHII
または６−アルキルイソ−DHII化合物を亜鉛および例え
ば塩酸の如き水性鉱酸との反応により、またはより効果
的には例えば溶媒中のシアノボロハイドライドの如きホ
ウ素を基にした還元剤、しばしばテトラヒドロフラン中
の酢酸またはBH₃、を用いる還元により、還元すること
もできる。一方、溶媒しばしばテトラヒドロフランまた
はジオキサン中でそして例えば塩酸の如き強酸の存在下
でモルホリノボランを使用することもできる。一方、ト
リアルキルシランを使用することもできる。反応の終了
時に、生成物を水を用いる希釈および濾過または溶媒抽
出により単離すいる。一方、還元を例えばパラジウムの
如き触媒上での水素化により実施することもでき、この
場合には５−アルキル−DHIIまたは６−アルキルイソ−
DHII化合物を適当な溶媒、例えばエタノール、酢酸、ま
たは酢酸エチル、中に溶解させる。そのような場合に
は、生成物は触媒の除去および減圧下での溶媒の蒸発に
より単離される。５−アルキル−DHIIまたは６−アルキ
ルイソ−DHII化合物は適当な溶媒からの結晶化によりま
たはシリカを用いるカラムクロマトグラフィーにより精
製することができる。

h.5−アルキルTHIIまたは６−アルキルイソ−THIIは、
対応する５−アシルまたは６−アシル誘導体類の簡単な
還元により、合成される。

i.R³−R⁶および／またはR⁷−R¹⁰中にアルキルアミノ基
を有するTHIIまたはイソ−THII化合物は、対応する５−
アシルTHIIまたは６−アシルイソ−THIIニトロ化合物か
ら標準的技術により、例えばTiCl₃/HClを用いて製造す
ることができ、その後に、標準的なＮ−アルキル化を行
い、任意にその後に、５−または６−未置換化合物の生
成用の５−または６−アシル基の酸性加水分解を行う。
使用されるニトロ化合物は対応するDHIIまたはイソ−DH
II化合物から上記の方法a.もしくはd.に従いまたは適当
に置換されたTHIIもしくはイソ−THII化合物のニトロ化
により製造することができる。

j.ヒドロキシ置換された化合物は、対応するアルコキシ
置換されたものから標準的なエーテル脱アルキル化によ
り、例えば異なるルイス酸を用いて、製造することがで
きる。

k.4b−アルキルTHIIおよびイソ−THII、すなわちR¹²が
低級アルキル基でありそしてＲ、R¹−R¹¹が式Ｉで定義
されている如くであるものは、対応する4b−未置換同族
体から一連の例えばブチルリチウムを用いる金属化、二
酸化炭素を用いる炭酸塩処理、例えばブチルリチウムを
用いる第二の直接的金属化、並びにR¹²−ハライドまた
はR¹²−サルフェートを用いるアルキル化、およびその
後の生成したＮ−カルボキシル化中間生成物の最終的加
水分解により、製造することができる。

例えば5,10−ジヒドロインデノ［1,2−ｂ］インドー
ル（DHII）および5,6−ジヒドロインデノ［2,1−ｂ］イ
ンドール並びに官能基を含有している同族体は、同日に
同じ国々に出願されている現在出願継続中の出願中に記
載されている。

以下で本発明の原則および応用を説明するが、それら
に限定されるものではない。温度は摂氏度数で示されて
いる。

操作実施例 実施例１ シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロインデノ［1,2−ｂ］
インドール 氷酢酸（300cm³）中の19.16g、93ミリモルの5,10ヒド
ロジヒドロインデノ［1,2−ｂ］インドールに30分にわ
たり一部分ずつシアノホウ水素化ナトリウム（24g、400
ミリモル）を加えた。全ての物質が溶解するまで、混合
物を３時間撹拌した。溶液を氷水（500cm³）中に注ぎ、
そして１時間撹拌して、ホウ水素化物複合体を破壊させ
た。透明溶液を注意深く水酸化ナトリウムを用いて中和
して白色沈澱を生成させた。これを濾過しそして洗浄液
がシアニドイオンを含まなくなるまで水で洗浄した。乾
燥すると、標記化合物が白色個体状で得られた。収量、
19g（98％）。融点107℃。¹H NMR（CDCl₃）δ:3.20（1
H,dd）、3.51（1H,dd）、3.99（1H,br）、4.18（1H,dd
d）、5.25（1H,d）、6.60（1H,d）、6.74（1H,dd）、6.
99（1H,dd）、7.15−7.22（4H,m）、7.32（1H,d）。

実施例２ シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−５−メチルインデノ
［1,2−ｂ］インドール 火炎乾燥したフラスコに水素化ナトリウム（60mg、2.
5ミリモル）およびテトラヒドロフラン（THF）（5cm³）
を窒素雰囲気下で保護しながら充填した。撹拌されてい
る懸濁液にTHF（5cm³）中のシス−4b,5,9b,10−テトラ
ヒドロンインデノ［1,2−ｂ］インドール（500mg、2.4
ミリモル）を滴々添加した。反応物を１時間撹拌する
と、ピンク色となった。アイオドメタン（0.2cm³）を加
え、そして溶液を一夜撹拌した。水（5cm³）を加え、そ
してTHFを真空中で除去した。このようにして得られた
無色の個体を濾過し、そして真空乾燥器中で乾燥した。
生成物を５％酢酸エチルガソリン（60−80℃）中に溶解
させ、そしてフラッシュシリカのパッドを通して濾過し
た。真空中での溶媒の蒸発後に、標記化合物が無色の個
体状で得られた。収量:450mg（85％）。融点76−77℃。
¹H NMR（CDCl₃）δ:3.0（3H,s）、3.1（1H,dd）、3.4
（1H,dd）、4.1（1H,ddd）、4.9（1H,d）、6.4（1H,
d）、6.7（1H,dd）、7.1−7.5（6H,m）。

実施例３ シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メトキシインデ
ノ［1,2−ｂ］インドール 5,10−ジヒドロ−８−メトキシインデノ［1,2−ｄ］
インドール（770mg、3.3ミリモル）を氷酢酸（17cm³）
溶液中でシアノホウ水素化ナトリウム（1.0g、16ミリモ
ル）と反応させた。30分後に、溶液を氷／水中に注ぎ、
１時間撹拌し、そして水酸化ナトリウムを用いて中和し
た。無色の反応混合物をジエチルエーテル中で抽出し、
有機層を乾燥し（Na₂SO₄）、および真空中で濃縮した。
残渣をカラムクロマトグラフィー（10％酢酸エチル／ガ
ソリン60−80℃）にかけて、標記化合物を無色の個体状
で与えた。収量:520mg（66％）。融点101℃。¹H NMR（C
DCl₃）δ:3.28（1H,dd）、3.57（1H,dd）、3.80（3H,
s）、3.85（1H,br）、4.24（1H,dd）、5.30（1H,d）、
6.6−7.4（7H,m）。

実施例４ シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−
メチルインデノ［1,2−ｂ］インドール シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メチルインデ
ノ［1,2−ｂ］インドール（239mg、1.0ミリモル）に関
して実施例２に記載されているのと同じ工程を使用して
THF（2cm³）中で塩基として水素化ナトリウム（25mg、
1.1ミリモル）を用いてアイオドメタンを用いてメチル
化した。抽出処理（ジエチルエーテル中）および「吸
引」フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、透明
ゴムを得た。収量:158mg（63％）。それはバルブ対バル
ブ蒸留（0.2mmHgにおける180℃）後に固化して、標記化
合物を与えた。融点72℃。¹H NMR（CDCl₃）δ:2.87（3
H,s）、3.03（1H,dd）、3.36（1H,dd）、3.70（3H,
s）、4.08（1H,ddd）、4.80（1H,d）、6.28（1H,d）、
6.61（1H,dd）、6.77（1H,dd）、7.1−7.5（4H,m）。

実施例５ シス−5,5a,6,10b−テトラヒドロインデノ［2,1−ｂ］
インドール 5,6−ジヒドロインデノ［2,1−ｂ］インドール（185m
g、0.9ミリモル）を氷酢酸（5cm³）中でシアノホウ水素
化ナトリウム（310mg、５ミリモル）と６時間にわたり
反応させた。溶液を氷／水中に注ぎ、そして１時間撹拌
した。次にそれを水酸化ナトリウムを用いて中和し、そ
して精製した白色個体を濾過により集め、水で洗浄し、
乾燥し、そして「フラッシュ」クロマトグラフィー（10
％EtOAc/ガソリン60−80℃、Rf30％EtOAc/ガソリン（60
−80℃）0.6）により精製して、標記化合物を無色の個
体状で与えた。収量:81mg（43％）。融点85−86℃。¹H
NMR（CDCl₃）δ:3.09（1H,dd）、3.33（1H,dd）、3.45
（1H,br）、4.74（1H,d）、4.82（1H,ddd）、6.55（1H,
d）、6.73（1H,ddd）、7.00（1H,ddd）、7.1−7.4（4H,
m）。

実施例６ シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−10,10−ジメチルイ
ンデノ［1,2−ｂ］インドール 5,10−ジヒドロ−10,10−ジメチルインデノ［1,2−
ｂ］インドール（1.00g、4.29ミリモル）を氷酢酸（20c
m³）中で10分間にわたりシアノホウ水素化ナトリウム
（1.0g、16ミリモル）と反応させた。溶液を水中に注
ぎ、30分間撹拌し、そしてジエチルエーテル中で抽出し
た。有機相を水で10回洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、そし
て溶媒を真空中で除去した。残渣を５％酢酸エチル／ガ
ソリン（60−80℃）中に溶解させ、そして「フラッシ
ュ」シリカのパッドを通して濾過すると、溶媒の除去時
に、ゴムが得られ、それは油ポンプ上で固化して、標記
化合物を無色の個体状で与えた。収量:0.98g（98％）。
融点57−59℃。¹H NMR（CDCl₃）δ:1.17（3H,s）、1.43
（3H,s）、3.86（1H,d）、3.9（1H,br）、5.29（1H,
d）、6.59（1H,d）、6.71（1H,ddd）、7.02（1H,dd
d）、7.2−7.3（5H,m）。

実施例７ シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−9b−メチルインデノ
［1,2−ｂ］インドール ２−メチル−１−インダノンのフェニルヒドラゾン
（1.44g、6.1ミリモル）をジエチレングリコール（20cm
³）中で、アンモニアが空気コンデンサーから発生し始
めるまで、空気還流温度近くまで加熱した。溶液を冷却
し、等量の水中に注ぎ、そしてジエチルエーテル中で抽
出した。エーテル溶液を2M塩酸を用いて逆−抽出し、そ
してジエチルエーテルを用いて再抽出した。抽出物を蒸
発させ、そして残渣をカラムクロマトグラフィーにより
シリカを用いて５％EtOAcガソリンで溶離しながら精製
して、標記化合物を無色の個体状で与えた（Rf30％EtOA
c/ガソリン0.8）。収率：（28％）。融点72℃。¹H NMR
（CDCl₃）δ:1.46（3H,s）、3.10（1H,d）、3.30（1H,d
d）、4.05（1H,s）、4.69（1H,s）、6.52（1H,dd）、6.
71（1H,ddd）、6.95（1H,ddd）、7.0−7.2（5H,m）。

実施例８ シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−4b,9b−ジメチルイ
ンデノ［1,2−ｂ］インドール メチルリチウム（1.5ml、２当量の1.5Mヘキサン中溶
液）を−78℃において、THF（10cm³）中の9b,10−ジヒ
ドロ−9b−メチルインデノ［1,2−ｂ］インドール（260
mg、1.19ミリモル）を滴々添加した。−78℃において１
時間撹拌した後に、水（1cm³）を濃赤色溶液に加え、そ
して反応物を自然に暖めた。室温付近で、溶液の色は消
えた。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（10cm³）で
急冷し、有機相を分離し、そして乾燥した（Na₂SO₄）。
溶媒の蒸発および「フラッシュ」クロマトグラフィー
（10％EtOAc/ガソリン［60−80℃］により無色のゴム
（Rf［10％EtOAc/ガソリン（60−80℃）］0.5）が得ら
れ、それは全ての溶媒を油ポンプで除去した後に固化し
て、標記化合物を無色の個体状で与えた。収量:87mg（3
1％）。¹H NMR（CDCl₃）δ:1.35（3H,s）、1.46（3H,
s）、3.07（1H,d）、3.36（1H,d）、4.27（1H,br）、6.
53（1H,）、6.71（1H,ddd）、6.96（1H,ddd）、7.1−7.
3（5H,m）。

実施例９ シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−6,8−ジメチルイン
デノ［1,2−ｂ］インドール 5,10−ジヒドロ−6,8−ジメチルインデノ［1,2−ｂ］
インドール（323mg、1.38ミリモル）を氷酢酸溶液（7cm
³）中で30分間にわたりシアノホウ水素化ナトリウム（4
00mg、５当量）と反応させた。溶液を氷／水中に注ぎ、
そしてさらに30分間にわたり撹拌した。有機抽出物を水
で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、そして真空中で蒸発させ
た。「吸引フラッシュ」クロマトグラフィーによる精製
により、標記化合物を無色の個体状で与えた。収量:2.4
4mg（75％）。融点147℃（EtOAc/ガソリン［60−80
℃］）。¹H NMR（CDCl₃）δ:2.03および2.07（3H,s）、
3.18（1H,dd）、3.48（1H,dd）、4.16（1H,ddd）、524
（1H,d）、6.66（1H,s）、6.84（1H,s）、7.1−7.4（4
H,m）。

実施例10 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メチルインデノ
［1,2−ｂ］インドール 5,10−ジヒドロ−８−メチルインデノ［1,2−ｂ］イ
ンドール（10g、46ミリモル）を室温において氷酢酸（1
50cm³）中で撹拌した。シアノホウ水素化ナトリウム
（8.6g、３当量）を一部分ずつ30分間にわたり加えた。
反応物をさらに１時間撹拌し、そして次に氷／水（200c
m³）中に注いだ。30分間撹拌した後に、水酸化ナトリウ
ムの添加により酸性溶液を塩基性とし、そしてこのよう
にして製造された無色の個体を濾過により集めた。この
個体を大量の水で残渣がシアニドイオンを含まなくなる
まで洗浄し、そして次に真空炉中で乾燥して、標記化合
物を無色の個体状で与えた。収量:7.5g（73％）。融点1
10℃（エタノール／水から）。¹H NMR（CDCl₃）δ:2.24
（3H,s）、3.20（1H,dd）、3.50（1H,dd）、3.9（1H,b
r）、4.16（1H,dd）、5.23（1H,d）、6.52（1H,d）、6.
80（1H,d）、6.99（1H,s）、7.1−7.4（4H,m）。

実施例11 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−5,8−インデノ［1,2
−ｂ］インドール 4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メチルインデノ［1,
2−ｂ］インドール（1.8g、8.1ミリモル）のTHF（20c
m³）中溶液を−78℃に冷却し、そしてｎ−ブチルリチウ
ム（5.6cm³の1.6Mヘキサン中溶液、9.0ミリモル）を滴
々添加した。溶液の温度を自然に室温に暖め、そして30
分間撹拌した。反応物を次に−78℃に冷却し、そしてア
イオドメタン（0.6cm³、0.9ミリモル）を加えた。反応
物を再び自然に室温にゆっくり暖め、そして次に塩化ア
ンモニウム（5cm³）の飽和溶液を用いて急冷した。混合
物を一夜撹拌した後に、有機層をジクロロメタンで希釈
し、分離し、食塩水で洗浄し、そして乾燥した（MgS
O₄）。真空中での溶媒の除去後に、残渣をカラムクロマ
トグラフィーにより精製してゴムを与え、それはエタノ
ールを用いて粉砕すると標記化合物を無色の個体状で与
えた。収量:1.0g（53％）。融点54℃（エタノールか
ら）。¹H NMR（CDCl₃）δ:2.25（3H,s）、2.94（3H,
s）、3.07（1H,dd）、4.31（1H,dd）、4.11（1H,m）、
4.88（1H,d）、6.30（1H,d）、6.88（1H,d）、6.96（1
H,d）、7.1−7.4（4H,m）。

実施例12 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−イソ−プロピル
インデノ［1,2−ｂ］インドール 5,10−ジヒドロ−８−イソ−プロピルインデノ［1,2
−ｂ］インドール（5.27g、21.3ミリモル）を室温にお
いて撹拌した。シアノホウ水素化ナトリウム（5g、３当
量）を一部分ずつ30分間にわたり加えた。反応物をさら
に30分間撹拌し、そして次に氷／水（150cm³）中に注い
だ。30分間撹拌した後に、溶液を水性水酸化ナトリウム
を用いて中和し、そしてこのようにして製造された無色
の個体を濾過により集めた。この個体を大量の水で残渣
がシアニドイオンを含まなくなるまで洗浄し、そして次
に真空炉中で乾燥して、標記化合物を無色の個体状で与
えた。収量:3.25g（61％）。融点104℃［ガソリン（60
−80℃）から］。¹H NMR（CDCl₃）δ:1.19（6H,d）、2.
80（1H,septet）、3.20（1H,dd）、3.48（1H,dd）、4.0
7（1H,br）、4.15（1H,ddd）、5.21（1H,d）、6.53（1
H,d）、6.86（1H,dd）、7.03（1H,s）、7.1−7.4（4H ,m）。

実施例13 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−５−メチル−８−イ
ソ−プロピルインデノ［1,2−ｂ］インドール THF（10cm³）中のシス4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８
−イソ−プロピルインデノ［1,2−ｂ］インドール（1.7
5g、7.0ミリモル）を０℃において水素化ナトリウム（2
00mg、1.2当量）のTHF（7cm³）中懸濁液に加えた。反応
物を２時間撹拌し、そしてアイオドメタン（0.53cm³、
1.2当量）を加えた。反応物を一夜撹拌し、そして次に
塩化アンモニウムの飽和溶液を用いて急冷した。有機相
を分離し、そして水相をジエチルエーテルで抽出した。
一緒にした有機相を乾燥し（NaSO₄）、そして溶媒を真
空中で除去して、標記化合物を無色のゴム状で与え、そ
れをバルブ対バルブ蒸留により精製した。収量:1.0g（5
4％）。沸点0.4mmHgにおける200℃。¹H NMR（CDCl₃）
δ:1.22（6H,d）、2.81（1H,septet）、2.94（3H,s）、
3.09（1H,dd）、3.43（1H,dd）、4.15（1H,ddd）、4.90
（1H,d）、6.32（1H,d）、6.93（1H,dd）、7.02（1H,b
r）、7.1−7.5（4H,m）。

実施例14 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−２−メトキシ−1,3
−ジメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール 5,10−ジヒドロ−２−メトキシ−1,3−ジメチルイン
デノ［1,2−ｂ］インドール（1g、3.80ミリモル）を室
温において氷酢酸（15cm³）中で撹拌した。シアノホウ
水素化ナトリウム（0.75g、３当量）を一部分ずつ15分
間にわたり加え、そして反応物をさらに２時間撹拌し
た。反応物を氷／水（30cm³）中に注ぎ、そしてさらに3
0分間撹拌した。溶液を水性水酸化ナトリウムで中和
し、そしてジエチルエーテル中で抽出した。有機抽出物
を大量の水で洗浄液がシアニドイオンを含まなくなるま
で洗浄した。溶媒を真空中で除去して、表記化合物を与
えた。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、無色の個体を与えた。収量:0.8g（79％）。融点117
℃EtOAc/ガソリン（60−80℃）から。元素分析：実測
値:C81.6、H7.3、N5.8。C₁₈H₁₉NOに関する計算値:C81.
5、H7.2、N5.9。¹H NMR（CDCl₃）δ:2.15（3H,s）、2.2
5（3H,s）、2.25（3H,s）、3.07（1H,dd）、3.36（1H,d
d）、3.64（3H,s）、4.1（1H,br）、4.19（1H,ddd）、
5.20（1H,d）、6.60（1H,d）、6.74（1H,ddd）、6.97
（1H,s）、7.00（1H,ddd）、7.17（1H,d）。

実施例15 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−4b,6,8,9b−テトラ
メチルインデノ［1,2−ｂ］インドール 5.1g（0.03モル）の2,4−ジメチルフェニルヒドラジ
ン塩酸塩、5.4g（0.03モル）の２−メチル−１−インダ
ノン、100mlのエタノール（99.5％）および2.5mlの濃塩
酸の混合物を２時間にわたり還流させた。生成した混合
物を濾過し、濾得を蒸発させ、そして残渣をエーテルお
よび水の間に分配させた。有機相を水性炭酸ナトリウム
で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、濾過し、そして蒸発させ
た。残渣を60Aシリカ上でフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけた。ジクロロメタ／イソオクタン（1/1）を用
いる非極性不純物の溶離後に、メタノール／酢酸エチル
／ヘキサン（1/4/5）の混合物が5gの粗製9b,10−ジヒド
ロ−6,8,9b−トリメチルインデノ［1,2−ｂ］インドー
ルを与えた。さらに精製せずに、この物質を100mlの乾
燥テトラヒドロフラン中に溶解させた。アルゴン雰囲気
下で、50mlのメチルリチウムの1.6Mエーテル中溶液を−
65〜55℃において加えた。生じた混合物を−78℃に１時
間保ち、そして次に冷たい塩化アンモニウム水溶液中に
注いだ。混合物をエーテルで抽出し、そして一緒にした
有機相を蒸発させて、5gの緑色の油を生成した。60Aシ
リカ上でのイソオクタン中の7.5％酢酸エチルを用いて
クロマトグラフィーにかけて、1gの標記化合物を与え
た。¹H NMR（CDCl₃）δ:1.37（3H,s）、1.48（3H,s）、
2.07（3H,s）、2.20（3H,s）、3.00−3.35（2H,AB−シ
ステム、J 15Hz）、3.9（1H,bs）、6.60（1H,s）、6.88
（1H,s）、7.08−7.28（4H,m）。

実施例16 シス−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−メチルインデノ［2,
1−ｂ］インドール 0.6g（0.00289モル）の5,5a,6,10b−テトラヒドロ−
インデノ［2,1−ｂ］インドール、0.9g（0.00723モル）
のK₂CO₃および1.03g（0.00723モル）の10mlのアセトニ
トリル中混合物を一夜にわたり室温において撹拌した。
生じた混合物を濾過しそして蒸発させた。生じた残渣を
エーテル中に溶解させ、そして次に水で２回洗浄した。
乾燥（Na₂SO₄）および蒸発により、0.25g（39％）の標
記化合物が得られた。¹H NMR（CDCl₃）δ:2.78（3H,
s）、3.2（2H,d）、4.3（1H,m）、4.66（1H,d）、6.37
（1H,d）、6.68（1H,t）、7.06（1H,t）、7.13−7.18
（2H,m）、7.22−7.26（1H,m）、7.3−7.37（2H,m）。

実施例17 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メトキシ−６−
メチルインデノ［1,2−ｂ］インドール 5.0g（0.020モル）の5.10−ジヒドロ−８−メトキシ
−６−メチルインデノ［1,2−ｂ］インドールの50mlの
テトラヒドロフラン中溶液に8.1g（0.080モル）のモル
ホリノボランを加えそして6.3mlの濃塩酸を滴々添加し
た。最初の発熱反応混合物を室温で72時間撹拌した。さ
らに6.3mlの濃塩酸を次に加え、そして混合物を一夜撹
拌した。25mlの水を次に加え、そして混合物を蒸発させ
た。残渣を200mlの水および5mlの濃塩酸中に懸濁させ、
そして混合物を水浴上で個体物質の大部分が溶解させる
まで加熱した。次に溶液を熱時に濾過し、そして濾液を
冷却し、そして10M水酸化ナトリウム溶液の添加により
アルカリ化した。濾過および水洗により、1.93g（38.4
％）の標記化合物が得られた。¹H NMR（CDCl₃）δ:2.08
（3H,s）、3.15−3.25（1H,dd）、3.42−3.55（1H,d
d）、3.7（3H,s）、4.1−4.22（1H,t）、5.22−5.28（1
H,d）、6.42−6.46（1H,d）、6.6−6.65（1H,d）、7.14
−7.25（3H,m）、7.3−7.4（1H,m）。

実施例18 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メトキシ−7,9
−ジメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール 0.8g（0.3ミリモル）の5,10−ジヒドロ−８−メトキ
シ−7,9−ジメチルインデノ［1,2−ｂ］インドールおよ
び1.21gのモルホリノボランの4mlのジオキサン中溶液に
1mlの濃塩酸に滴々添加した。混合物を30分間還流さ
せ、次に冷却し、3mlの6M塩酸を加えた。生じた混合物
を次に15分間にわたり還流させた。冷却後に、溶液を水
性水酸化ナトリウムを用いてアルカリ化し、そしてエー
ルを用いて３回抽出した。乾燥（MgSO₄）および蒸発に
より粗製生成物が得られ、それを酢酸エチル中に溶解さ
せそして軽油を−20℃で添加することにより結晶化させ
た。濾過すると、0.73g（92％）の標記化合物が得られ
た。¹H NMR（CDCl₃）δ:2.08（3H,s）、3.15−3.25（1
H,dd）、3.42−3.55（1H,dd）、3.7（3H,s）、4.1−4.2
2（1H,t）、5.22−5.28（1H,d）、6.42−6.46（1H,
d）、6.6−6.65（1H,d）、7.14−7.25（3H,m）、7.3−
7.4（1H,m）。

実施例19 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−６−イソプロピルイ
ンデノ［1,2−ｂ］インドール 4.95g（0.020モル）の5,10−ジヒドロ−６−イソプロ
ピルインデノ［1,2−ｂ］インドールおよび8.08g（0.08
0モル）のモルホリノボランの25mlのジオキサン中溶液
に7mlの濃塩酸を滴々添加した。混合物を30分間にわた
り還流させ、室温に冷却し、20mlの6M塩酸を加えた。混
合物を15分間にわたり還流させた。冷却後に、混合物を
水性水酸化ナトリウムの添加によりアルカリ性にしそし
てエーテルで３回抽出した。乾燥（MgSO₄）および蒸発
により粗製生成物が得られ、それをシリカゲル上で溶離
液として塩化メチレン／軽油（20/80）を使用してカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして
3.53g（71％）の標記化合物が得られた。¹H NMR（CDC
l₃）δ:1.19（3H,d）、1.29（3H,d）、2.84（1H,dq）、
3.26（1H,dd）、3.56（1H,dd）、4.24（1H,td）、5.31
（1H,d）、6.79（1H,dd）、6.97（1H,d）、7.05−7.09
（1H,m）、7.28−7.21（3H,m）、7.36−7.40（1H,m）。

実施例20 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−4b−メチルインデノ
［1,2−ｂ］インドール 火炎乾燥したフラスコに不活性雰囲気下で4b,5,9b,10
−テトラヒドロインデノ［1,2−ｂ］インドール（1.04
g、5.02ミリモル）および蒸留したてのテトラヒドロフ
ラン（30cm³）を充填した。溶液を−78℃に冷却し、そ
してｎ−ブチルリチウム（3.45cm³の1.6Mヘキサン中溶
液、1.1当量）を滴々添加した。薄黄色溶液を自然に室
温に暖め、そして溶液が無色となるまで乾燥二酸化炭素
気体を中で泡立たせた。溶媒および過剰の二酸化炭素を
注意深く真空ポンプの減圧下で除去し、そして乾燥窒素
雰囲気を再添加した。無色の個体を乾燥テトラヒドロフ
ラン（30cm³）中に再溶解させ、−78℃に冷却し、そし
てさらに1.1当量のｎ−ブチルリチウムを加えた。反応
物を−78℃において1 1/2時間にわたり撹拌し、そして
次にアイオドメタン（0.35cm³、1.2当量）を用いて急冷
した。反応物を自然に室温に暖めた後に、溶媒を前記の
如く除去し、そして2M HCl溶液（20cm³）を加えた。気
体発生が停止した後に（約20分）、溶液を個体の炭酸ナ
トリウムで中和した。有機物質を酢酸エチル中で抽出
し、そして抽出物を食塩水で洗浄し、そして乾燥した
（Na₂SO₄）。溶媒の除去後に、生成物をフラッシュクロ
マトグラフィー［R_F＝0.4（10％−EtOAc/60−80℃ガソ
リン）］により５％酢酸エチル/60−80℃ガソリン）精
製して無色の油を与え、それは−20℃において固化し
て、ピンク色の個体を与えた。収量、0.76g、69％。融
点52℃。¹H NMR（CDCl₃）δ:7.3−7.1（5H,m）、6.96
（1H,ddd）、6.70（1H,ddd）、6.53（1H,d,J＝7.7H
z）、4.2（1H,br）、3.37（1H,dm,J＝8.2Hz）、3.48（1
H,dd,J＝16.3、7.2Hz）、3.14（1H,dd,J＝16.3、2.0H
z）、1.61（3H,s）。

実施例21 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−4b−メチル−８−イ
ソプロピルインデノ［1,2−ｂ］インドール 不活性雰囲気下で、火炎乾燥されたフラスコに4b,5,9
b,10−テトラヒドロ−８−イソプロピルインデノ［1,2
−ｂ］インドール（1.49g、5.98ミリモル）および乾燥
テトラヒドロフラン（THF、20cm³）を充填した。溶液を
−78℃に冷却し、そしてｎ−ブチルリチウムのヘキサン
中溶液（4.0cm³の1.6M溶液）を滴々添加した。反応物を
室温に暖め、そしてアニオンの色が消えるまで乾燥CO₂
気体を中で泡立たせた。溶媒および過剰のCO₂を真空ポ
ンプ下で注意深く除去し、生成した個体を乾燥THF溶液
（20cm³）中に再溶解させ、そして−78℃に冷却した。
さらに１当量のｎ−ブチルリチウムを加え、そして反応
物を−20℃において30分間撹拌した。アイオドメタン
（0.4cm³、１当量）を−78℃に加え、そして反応物を室
温に暖め、そして３時間にわたり撹拌した。溶媒を水流
ポンプ下で除去し、そして2N HCl（20cm³）を加えた。2
0分後に、溶液を固体炭酸ナトリウムを用いて塩基性と
し、そして酢酸エチル中で抽出した。有機抽出物を食塩
水を用いて洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、そして真空中で
濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して、不安定な薄黄色の油を与えた。収量:1.01
g、64％。¹H NMR（CDCl₃）δ:7.30−7.15（4H,m）、7.0
0（1H,s）、6.85（1H,d,J＝7.9Hz）、6.49（1H,d,J＝7.
9Hz）、4.0（1H,br）、3.73（1H,d,J＝8.1Hz）、3.49
（1H,dd,J＝16.1、8.2Hz）、3.16（1H,d,J＝16.1Hz）、
2.79（1H,septet,J＝6.8Hz）、1.61（3H,s）、1.19（6
H,d,J＝6.8Hz）。

実施例22 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−1,
3−ジメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール 無水条件下で、4b,5,9b,10−テトラヒドロ−２−メト
キシ−1,3−ジメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール
（76mg、0.29ミリモル）を、少量のエタノールが添加さ
れている乾燥ジクロロメタン（DCM、1cm³）中に溶解さ
せた。溶液を−78℃に冷却し、そして三臭化ホウ素のDC
M溶液（0.5cm³の1M溶液）を加えた。反応物をゆっくり
室温に暖めると、反応は０℃において起きた。10℃にお
ける30分後に、水（1cm³）を注意深く加え、そして反応
物を15分間撹拌した。ほとんど固体の物質をDCMおよび
炭酸水素ナトリウムの飽和溶液の間に完全に抽出した。
DCM層を乾燥し（Na₂SO₄）、そしてフラッシュシリカの
パッドを通して濾過して、無色の固体を生成した。収
量:73mg、100％。融点178−180゜（分解）。¹H NMR（CD
Cl₃）δ:7.16（1H,d,J＝7.3Hz）、6.99（1H,ddm）、6.9
4（1H,s）、6.73（1H,ddm,J＝7.3、1.1Hz）、6.60（1H,
d,J＝7.7Hz）、5.20（1H,d,J＝8.4Hz）、4.4（2H,b
r）、4.15（1H,ddm）、3.38（1H,dd,J＝16.1、8.3H
z）、3.09（1H,dd,J＝16.2Hz）,2.21（3H,s）、2.12（3
H,s）。

実施例23 シス−５−アセチル−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−２−
メトキシ−1,3−ジメチルインデノ［1,2−ｂ］インドー
ル 4b,5,9b,10−テトラヒドロ−２−メトキシ−1,3−ジ
メチルインデノ［1,2−ｂ］インドール（140mg、0.53ミ
リモル）を無水酢酸（2cm³）中で５分間撹拌した。水
（5cm³）を次に加え、そして撹拌を30分間続けた。溶液
を固体炭酸ナトリウムで中和し、そしてジクロロメタン
中で抽出した。有機物質を乾燥し（MgSO₄）、濃縮し、
そして過剰のジクロロメタンを回転蒸発器上で60−80゜
ガソリンを用いて共沸させて無色の固体を与えた。収
量:170mg、100％。融点201℃。¹H NMR（CDCl₃）δ：（E
/Z異性体類の混合物）、8.10（1/2H,d,J＝7.9Hz）、8/4
−7.0（4 1/2H,m）、6.24および5.75（1H,d,J＝8.2およ
び7.7Hz）、4.23および4.13（1H,ddd,J＝7.5および8.3H
z）、3.64（3H,s）、3.4（1H,m）、3.13（1H,2×dd,J＝
15.5Hz）、2.59および2.50（3H,s）、2.53および2.22
（3H,s）、2.16および2.14（3H,s）。

実施例24 シス−５−アセチル−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−２−
ヒドロキシ−1,3−ジメチルインデノ［1,2−ｂ］インド
ール 無水条件下で、５−アセチル−4b,5,9b−10−テトラ
ヒドロ−２−メトキシ−3,3−ジメチルインデノ［1,2−
ｂ］インドール（109mg、0.35ミリモル）のジクロロメ
タン（1cm³）中溶液を−78℃に冷却し、そして三臭化ホ
ウ素のジクロロメタン中溶液（0.7cm³の1M溶液）を加え
た。反応物を自然に室温に暖め、そして90分間にわたり
撹拌し、そこで水（5cm³）を注意深く加えた。さらに10
分間撹拌した後に、混合物を希釈し、そしてジクロロメ
タンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン抽出物を乾
燥し（Na₂SO₄）、そして「フラッシュ」シリカのパッド
を通して濾過し、さらに30％EtOAc/60−80゜ガソリンを
用いて溶離した。溶媒を除去すると、無色の固体が得ら
れた。収量:96mg、94％。融点205℃（分解）。¹H NMR
（CDCl₃）δ：［E/Z異性体類の混合物］、8.06（1/2H,
d,J＝7.1Hz）、8.05−7.00（4 1/2H,m）、4.23および5.
75（1H,d,J＝8.1および7.5Hz）、4.6（1H,br）、4.22−
4.08（1H,2×ddd）、3.45−3.26（1H,m）、3.25−3.05
（1H,2×dd）、2.63および2.52（3H,s）、2.20および2.
17（3H,s）、2.13および2.11（3H,s）。

実施例25 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−２−メトキシ−1,3
−ジメチル−８−イソプロピルインデノ［1,2−ｂ］イ
ンドール 5,10−ジヒドロ−２−メトキシ−1,3−ジメチル−８
−イソプロピルインデノ［1,2−ｂ］インドール（1.68
g、5.5ミリモル）をトリフルオロ酢酸（10cm³）中に溶
解させ、そして激しく撹拌し。トリエチルシラン（1c
m³、1.1当量）を加え、そして撹拌を４時間続けた。反
応物を水中に注ぎ、15分間撹拌し、そして2M NaOHで中
和した。全ての有機物質を酢酸エチル中で抽出し、水で
洗浄し、そして乾燥した（Na₂SO₄）。溶媒の除去後に固
体物質を60−80゜石油エーテルから再結晶化させて、白
色の針状結晶を与えた。収量:1.18g、70％。融点106
℃。¹H NMR（CDCl₃）δ:7.05（1H,s）、6.97（1H,s）、
6.88（1H,dd,J＝8.6Hz）、6.55（1H,d,J＝8.1Hz）、5.1
9（1H,d,J＝8.4Hz）、4.18（1H,ddd）、3.8（1H,br）、
3.64（3H,s）、3.36（1H,dd,J＝16.5、8.3Hz）、3.07
（1H,d（br）、Ｊ＝16.5Hz）、2.81（1H,septet,J＝7.0
Hz）、2.25（3H,s）、2.15（3H,s）、1.20（6H,d,J＝7.
0Hz）。

実施例26 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−1,
3−ジメチル−８−イソプロピルインデノ［1,2−ｂ］イ
ンドール 4b,5,9b,10−テトラヒドロ−２−メトキシ−1,3−ジ
メチル−８−イソプロピルインデノ［1,2−ｂ］インド
ール（97mg、0.32ミリモル）の少量のエタノール蒸気が
加えられているジクロロメタン（DCM、1cm³）中溶液を
−78℃に冷却した。三臭化ホウ素（0.4cm³の1M DCM溶
液）を加え、そして反応物を室温に暖めた。水（1cm³）
を注意深く加え、そして混合物をDCMおよび炭酸水素ナ
トリウム溶液の間に分配させた。有機層を乾燥し（Na₂S
O₄）、そしてフラッシュシリカのパッドを通してDCMを
用いて溶離しながら濾過した。溶媒を除去すると、白色
固体が得られた。収量:88、mg、94％。融点165℃（分
解）。¹H NMR（CDCl₃）δ:7.04（1H,s）、6.95（1H,
s）、6.87（1H,dd）、6.56（1H,d,J＝8.1Hz）、5.20（1
H,d,J＝8.6Hz）、4.16（1H,ddm）、4.6−4.0（2H,b
r）、3.36（1H,dd）、3.06（1H,dd）、2.81（1H,septe
t,J＝7.0Hz）、2.20（3H,s）、2.11（3H,s）、1.19（6
H,d,J＝7.9Hz）。

実施例27 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−2,8−ジメトキシ−
1,3−ジメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール 5,10−ジヒドロ−2,8−ジメトキシ−1,3−ジメチルイ
ンデノ［1,2−ｂ］インドール（1.04g、3.55ミリモル）
をトリフルオロ酢酸（5cm³）中に溶解させ、そしてトリ
エチルシラン（0.6cm³）を激しく撹拌しながら加えた。
撹拌を４時間続け、そして反応物を不純物のt.l.c.によ
る出現のために不完全に処理した。溶液を水中に注ぎ、
撹拌し、そして固体炭酸水素ナトリウムを用いてpH7.0
にした。有機物質をDCM中で抽出し、それを炭酸水素ナ
トリウムで洗浄し、そして相分離濾紙を通して濾過し
た。生成物および出発物質をカラムクロマトグラフィー
により20％EtOAc/60−80゜ガソリンを用いて溶離しなが
ら分離して、出発物質のインドール（0.06g、６％）お
よび無色の固体を与えた。収量:0.57g、58％。融点149
−50℃（EtOAc/ガソリンから）。¹H NMR（CDCl₃）δ:6.
99（1H,s）、6.79（1H,m）、6.57（2H,m）、5.18（1H,
d,J＝8.5Hz）、4.18（1H,dd（br））、3.74（3H,s）、
3.65（3H,s）、3.35（1H,dd,³J＝8.4Hz）、3.06（1H,d
（ｄ））、2.25（3H,s）、2.15（3H,s）。

実施例28 シス−５−アセチル−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−4b,9
b−ジメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール 4b,5,9b,10−テトラヒドロ−4b,9b−ジメチルインデ
ノ［1,2−ｂ］インドール（0.2g、0.85ミリモル）を無
水酢酸（1cm³）注に溶解させ、そして溶液を室温におい
て16時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液注に注ぎ、そしてさらに1/2時間にわたり撹拌し
た。次に混合物をエーテル（３×15cm³）で抽出し、一
緒にした有機抽出物が食塩水で洗浄し、乾燥し（Na₂S
O₄）、そして蒸発させて、標記化合物を油状で生成し
た。これをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカ
ゲル上で５−７％酢酸エチル/60−80゜ガソリンを用い
て溶離しながら精製して、無色の固体を与えた。収量:
0.15g、64％。融点81℃。¹H NMR（CDCl₃）δ:7.82（1H,
s）、6.99−7.29（7H,m）、3.26（1H,d,J＝15.9Hz）、
2.97（1H,d,J＝15.9Hz）、2.42（3H,s）、1.77（3H,
s）、1.25（3H,s）。

実施例29 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−4b,8,9b−トリメチ
ルインデノ［1,2−ｂ］インドール 9b,10−ジヒドロ−8,9b−ジメチルインデノ［1,2−
ｂ］インドール（5.05g、0.022モル）の乾燥テトラヒド
ロフラン（100cm³）中溶液に−78℃において窒素下で火
炎乾燥したフラスコ中でメチルリチウム（ジエチルエー
テル中1.4M溶液、23.2cm³、0.032モル）。混合物を−78
℃において２時間そして次に−15℃においてさらに１時
間撹拌した。次に飽和塩化アンモニウム溶液（3cm³）を
加え、そして混合物を自然に室温に暖めた。反応混合物
をエーテルおよび飽和塩化アンモニウム溶液の間に分配
させ、そして層を分離した。水相をジエチルエーテル
（２×25cm³）で抽出し、そして一緒にした有機抽出物
を食塩水で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、そして蒸発させ
て、標記化合物を灰白色の固体状で与えた。これをフラ
ッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で３−10
％酢酸エチル/60−80゜ガソリンを用いて溶離しながら
精製して、無色の固体を与えた。収量:2.73g、51％。融
点208−212℃。¹H NMR（CDCl₃）δ:7.1−7.3（4H,m）、
6.94（1H,m）、6.77（1H,d,J＝7.8Hz）、6.46（1H,d,J
＝7.8Hz）、3.35（1H,d,J＝15.9Hz）、3.06（1H,d,J＝1
5.9Hz）、2.22（3H,s）、1.46（3H,s）、1.34（3H,
s）。

実施例30 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−4b,9b−ジメチル−
８−イソプロピルインデノ［1,2−ｂ］インドール メチルリチウム（1.4Mエーテル中、14.5cm³、12.4ミ
リモル）の乾燥テトラヒドロフラン（20cm）中溶液に−
78℃において窒素下で火炎乾燥されたフラスコ中で１時
間にわたり、9b,10−ジヒドロ−9b−メチル−８−イソ
プロピルインデノ［1,2−ｂ］インドール（1.62g、6.20
ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（30cm³）中溶液
を滴々添加した。添加後に、混合物を−78℃においてさ
らに1/2時間撹拌した。次に飽和塩化アンモニウム溶液
（2cm³）を次に加え、そして混合物を自然に室温に暖め
た。次に反応混合物をジエチルエーテル（50cm³）およ
び飽和塩化アンモニウム溶液（25cm³）の間に分配さ
せ、そして層を分離した。水相をジエチルエーテル（２
×10cm³）を用いて抽出し、そして一緒にした有機抽出
物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、そして蒸発さ
せた。このようにして得られた粗製物質をフラッシュク
ロマトグラフィーによりシリカゲル上で３−10％酢酸エ
チル/60−80゜ガソリンを用いて溶離しながら精製し
て、薄黄色のゴムを与えた。収量:0.77g、45％。¹H NMR
（CDCl₃）δ:7.1−7.3（4H,m）、6.98（1H,d,J＝1.8Hz
および7.9Hz）、6.47（1H,d,J＝7.9Hz）、3.36（1H,d,J
＝15.9Hz）、3.06（1H,d,J＝15.9Hz）、2.78（1H,sept,
J＝6.8Hz）、1.45（3H,s）、1.34（3H,s）、1.18（6H,d
d,J＝1.3Hzおよび6.9Hz）。

実施例31 シス−５−アセチル−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−4b,
8,9b−トリメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール 4b,5,9b,10−テトラヒドロ−4b,8,9b−トリメチルイ
ンデノ［1,2−ｂ］インドール（0.25g、1.00ミリモル）
を無水酢酸（1cm³）中に溶解させ、そして室温において
16時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液（25cm³）中に注ぎ、そして1/2時間撹拌した。混合
物をジエチルエーテル（３×10cm³）で抽出し、そして
一緒にした抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Na₂S
O₄）、そして蒸発させた。粗製物質をフラッシュクロマ
トグラフィーによりシリカゲル上で４％酢酸エチル/60
−80゜ガソリンを用いて溶離しながら精製して、薄黄色
のゴムを与えた。収量:0.15g、53％。¹H NMR（CDCl₃）
δ:7.84（1H,s）、6.90−7.23（6H,m）、3.26（1H,d,J
＝15.9Hz）、2.96（1H,d,J＝15.9Hz）、2.40（3H,s）、
2.31（3H,s）、1.77（3H,s）、1.32（3H,s）。

実施例32 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−4b,9b−ジメチル−
８−イソプロピルインデノ［1,2−ｂ］インドール 4b,5,9b,10−テトラヒドロ−4b,9b−ジメチル−８−
イソプロピルインデノ［1,2−ｂ］インドール（0.24g、
0.87ミリモル）を無水酢酸（1cm³）中に溶解させ、そし
て室温において16時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸
水素ナトリウム溶液（25cm³）中に注ぎ、そして1/2時間
撹拌した。混合物をエーテル（３×25cm³）で抽出し
た。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し
（Na₂SO₄）、そして蒸発させた。粗製物質をフラッシュ
クロマトグラフィーによりシリカゲル上で４％酢酸エチ
ル/60−80゜ガソリンを用いて溶離しながら精製して、
薄黄色のゴムを与えた。収量:0.25g、89％。¹H NMR（CD
Cl₃）δ:7.84（1H,s）、6.90−7.24（6H,m）、3.27（1
H,d,J＝15.9Hz）、2.97（1H,d,J＝15.9Hz）、2.88（1H,
sept,J＝6.8Hz）、2.40（3H,s）、1.77（3H,s）、1.33
（3H,s）、1.23（6H,dd,J＝0.73Hzおよび6.8Hz）。

実施例33 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−５−エチル−インデ
ノ［1,2−ｂ］インドール 5,10−ジヒドロインデノ［1,2−ｂ］インドール（60.
0g、0.29M）を氷酢酸（1000cm³）中で激しく撹拌し、そ
してそれにシアノホウ水素化ナトリウム（79g、1.25M）
を一部分ずつ40分間にわたり加えた。３時間の撹拌後
に、反応混合物を氷−水（2000cm³）上に注ぎ、そして
生成したゼラチン状固体を分離し、そして酢酸エチル
（75cm³）および水（100cm³）の混合物と共に撹拌し
た。無色の固体が残り、これは未反応の出発物質（19.0
g）であることが見いだされた。最初の濾液を酢酸エチ
ル（２×75cm³）で抽出し、そして一緒にした有機相を
乾燥し、そして蒸発させた。残渣を次に60−80℃石油エ
ーテル（20cm³）および酢酸エチル（40cm³）の混合物中
に部分的に溶解させた。残存固体を除去し、そしてそれ
は不純な出発物質（2.5g）であることが示された。濾液
を2M塩酸（８×25cm³）で抽出し、そして一緒にした酸
抽出物を酢酸エチル（２×15cm³）で洗浄し、その後に
0.89アンモニアを用いて塩基性とした。分離した油を酢
酸エチル（６×25cm³）中で抽出し、そして一緒にした
有機層を次に乾燥しそして蒸発させて、標記化合物を無
色の油状で与えた。収量:34g、75％。¹H NMR（CDCl₃）
δ:1.20（3H,t,J＝7.0Hz）、3.05（1H,dd,J＝16.5およ
び5.0Hz）、3.38（2H,q,J＝7.0Hz）、3.40（1H,dd,J＝1
6.5および5.0Hz）、4.12（1H,ddd,J＝9.0、5.0および5.
0Hz）、5.11（1H,d,J＝9.0Hz）、6.33（1H,d,J＝7.0H
z）、6.57（1H,dt,J＝7.5および1.0Hz）、7.02（1H,t,J
＝8.0Hz）、7.08（1H,d,J＝8.0Hz）、7.14−7.20（3H,
m）、7.34−7.40（1H,m）。

実施例34 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−２−（N,N−ジエチ
ルアミノ）−インデノ［1,2−ｂ］インドール 5,10−ジヒドロ−２−（N,N−ジエチルアミノ）−イ
ンデノ［1,2−ｂ］インドール（180mg、0.65mM）をトリ
エチルシラン（0.5cm³）を含有しているトリフルオロ酢
酸（3cm³）中に溶解させ、そして溶液を室温において３
時間撹拌した。次にそれを水（15cm³）および0.89アン
モニア（5cm³）で処理し、そしてさらに0.5時間撹拌し
た。混合物をジクロロメタン（３×5cm³）で抽出し、一
緒にした抽出物を相分離紙を通して濾過し、そして蒸発
させて、薄黄色の油（280mg）を与えた。この油をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル:60−80゜ガソリン
エーテル中7.5％EtAc）にかけて、標記化合物を無色の
針状結晶で与えた。収量:65mg、35。融点116−118℃。
この生成物をジエチルエーテル−60−80℃石油エーテル
から再結晶化させて、長い無色の針状結晶を与えた。融
点118℃。¹H NMR（CDCl₃）δ:1.08（6H,t,J＝7.0Hz）、
3.10（1H,dd,J＝16.0および2.0Hz）、3.25（4H,q,J＝7.
0Hz）、3.42（1H,dd,J＝16.0および8.5Hz）、3.55（1H,
br.s）、4.10（1H,ddd,J＝8.5、8.5および2.0Hz）、5.1
3（1H,d,J＝8.5Hz）、6.46（1H,d,J＝2.0Hz）、6.50−
6.60（2H,m）、6.70（1H,ddd,J＝7.0、7.0および1.0H
z）、6.95（1H,ddd,J＝7.0、7.0および1.0Hz）、7.06−
7.13（2H,m）。

実施例35 シス−（Ｅ）−および（Ｚ）−4b,5,9b,10−テトラヒド
ロ−５−アセチル−８−（N,N−ジエチルアミノ）−イ
ンデノ［1,2−ｂ］インドール （Ｅ）−および（Ｚ）−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−
５−アセチル−８−アミノ−インデノ［1,2−ｂ］イン
ドール（1.0g）、炭酸ナトリウム（1g）およびヨウ化エ
チル（2.0cm³）を一緒にテトラヒドロフラン（80cm³）
および水（15cm³）の混合物中で撹拌しながら24時間に
わたり一緒に加熱還流させた。次にさらにヨウ化エチル
（0.5cm³）を加え、そして加熱をさらに３時間続けた。
溶媒を蒸発させ、そしてジクロロメタンを残渣に加え
た。固体を濾過により除去し、そして次にこれらをジエ
チルエーテルで充分洗浄した。濾液および洗浄液を一緒
にし、そして体積を約15cm³に減らした。冷却すると、
標記化合物が薄黄色のプリズム状で分離した。収量:0.7
5g、62％。融点176−178℃。¹H NMR（CDCl₃）δ:1.10
（6H,t,J＝7.0Hz）、1.13（6H,t,J＝7.0Hz）、1.13（6
H,t,J＝7.0Hz）、2.43（3H,s）、2.54（3H,s）、3.21
（1H,d,J＝16Hz）、3.29（10H,m）、4.06（1H,dd,J＝Ｊ
＝8Hz）、4.16（1H,dd,J＝Ｊ＝8Hz）、5.56（1H,d,J＝2
Hz）、5.72（1H,d,J＝7.5Hz）、6.27（1H,d,J＝8Hz）、
6.47（2H,ddd,J＝7.5、Ｊ＝2Hz）、6.63（1H,d,J＝2H
z）、6.90（1H,d,J＝9Hz）、7.15−7.23（6H,m）、7.41
（1H,m）、7.60（1H,m）、7.89（1H,d,J＝9Hz）。

実施例36 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−５−エチル−８−
（N,N−ジエチルアミノ］インデノ［1,2−ｂ］インドー
ル 乾燥テトラヒドロフラン（60cm³）中のシス−（Ｅ）
−および（Ｚ）−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−５−アセ
チル−８−（N,N−ジエチルアミノ）−インデノ［1,2−
ｂ］インドール（0.32g、1mM）を水素化アルミニウムリ
チウム（0.38g、10mM）を一部分ずつ用いて30分間にわ
たり処理した。次に反応混合物を３時間にわたり加熱還
流させ、そして次に過剰の試薬を30％酒石酸アンモニウ
ムナトリウムの添加により分解させた。次に有機溶媒を
傾斜させ、そして残渣をテトラヒドロフラン（３×10cm
³）で抽出した。溶媒および抽出物を一緒に、乾燥し、
そして蒸発させて、油を与え、それをシリカ（1g）上に
吸収させ、そしてシリカ（5g）のカラムの頂部に加え、
その後に60−80℃石油エーテル中の10酢酸エチルで溶離
した。カラムの色は濃青色になったが、標記化合物は無
色の油状で溶離された。収量:0.2g、65％。化合物は空
気中で不安定であり、青色になり、そして次に濃赤色に
なった。¹H NMR（CDCl₃）δ:1.09（6H,t,J＝7.0Hz）、
1.27（3H,t,J＝7.0Hz）、3.1−3.3（5H,m）、3.3−3.5
（3H,m）、4.18（1H,br.s）、5.07（1H,br.s）、6.40
（1H,d,J＝7.0Hz）、6.57（1H,d,J＝7.0Hz）、6.74（1
H,s）、7.22（3H,s）、7.43（1H,m）。

実施例37 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−ターシャリー−
ブチルインデノ［1,2−ｂ］インドール 5,10−ジヒドロ−８−ターシャリー−ブチルインデノ
［1,2−ｂ］インドール（0.57g、2.2mM）のトリフルオ
ロ酢酸（5cm³）中溶液を急速に撹拌し、そしてトリエチ
ルシラン（0.7cm³、２当量）を一部分ずつ加えた。反応
物を一夜撹拌し、水（10cm³）中に注ぎ、そして水酸化
ナトリウムの添加により中和した。生成物をジエチルエ
ーテル（２×5cm³）中で抽出し、そして一緒にした抽出
物を水で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、そして蒸発させ
て、ピンク色の固体を与えた。これを冷たい石油エーテ
ル（60−80℃）で洗浄し、そして次にガソリンから結晶
化させて、無色の固体を与えた。収量:0.47g、81％、融
点103−105℃。¹H NMR（CDCl₃）δ:7.4−6.9（6H,m）、
6.58（1H,d,J＝8Hz）、5.25（1H,d,J＝8.5Hz）、4.15
（2H,br.m）、3.5（1H,dd,J＝8Hz）、3.2（1H,d,J＝16H
z）、1.2（9H,s）。

実施例38 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−５−メチル−８−タ
ーシャリー−ブチルインデノ［1,2−ｂ］インドール 火炎乾燥されたフラスコに4b,5,9b,10−テトラヒドロ
−８−ターシャリー−ブチルインデノ［1,2−ｂ］イン
ドール（309mg、1.17mM）およびテトラヒドロフラン
（2.5cm³）を充填した。溶液を−78℃に冷却し、そして
ｎ−ブチルリチウム溶液（0.75cm³の1.6Mヘキサン中溶
液、1.1当量）を滴々添加した。反応混合物を−78℃に
おいて１時間撹拌し、そして次にアイオドメタン（0.1c
m³、1.3当量）を加えた。反応物を自然に室温にゆっく
り暖めた後に、塩化アンモニウムの飽和溶液を加え、そ
して有機物質をジエチルエーテル中で抽出した。有機相
を食塩水で洗浄し、そして乾燥した（MgSO₄）。溶媒を
蒸発させると、淡褐色の油が得られ、それは冷却時に固
化してベージュ色の固体となった。収量:311mg、96％。
融点74℃。¹H NMR（CDCl₃）δ:7.5−7.0（6H,m）、6.32
（1H,d,J＝8.3Hz）、4.91（1H,d,J＝8.8Hz）、4.16（1
H,ddd,J＝9.0、8.8および5.3Hz）、3.44（1H,dd,J＝16.
3および9.1Hz）、3.10（1H,dd,J＝16.3および5.3Hz）、
2.95（3H,s）、1.29（9H,s）。

実施例39 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−4b−メチル−８−タ
ーシャリー−ブチルインデノ［1,2−ｂ］インドール 火炎乾燥されたフラスコに窒素を流し、そして4b,5,9
b,10−テトラヒドロ−８−ターシャリー−ブチルインデ
ノ［1,2−ｂ］インドール（240mg、0.91mM）および蒸留
したてのテトラヒドロフラン（3cm³）を充填した。この
ようにして製造された溶液を−78℃に冷却し、そしてｎ
−ブチルリチウム（0.60cm³の1.6Mヘキサン中溶液、1.1
当量）を滴々添加した。薄黄色溶液を自然に室温に暖
め、そして溶液が事実上無色になるまで乾燥二酸化炭素
気体を溶液となるまで泡立たせた。溶媒を注意深く減圧
下で除去し、そして乾燥窒素の雰囲気が加えた。無色の
残渣を乾燥テトラヒドロフラン（3cm³）中に再溶解さ
せ、そして溶液を−78℃に冷却し、そして1.1当量のｎ
−ブチルリチウムを加えた。反応混合物を−78℃におい
て２時間にわたり撹拌し、そして次にアイオドメタン
（0.06cm³、1.1当量）で処理した。反応物を自然に室温
に暖めた後に、溶媒を除去しそして2M HCl溶液（20c
m³）を加えた。気体発生を停止させた時に（約20分
間）、溶液を固体炭酸ナトリウムで中和した。有機物質
をジクロロメタン（３×5cm³）中で抽出し、そして一緒
にした抽出物を食塩水で洗浄し、および乾燥した（Na₂S
O₄）。溶媒の除去後に、残存している固体生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィー［R_F＝0.4（10％EtOAc/60−8
0℃ガソリン）］により10％酢酸エチル/60−80℃ガソリ
ンを用いて溶離しながら精製した。これにより薄黄色の
油が得られ、それは−20℃でワックス状固体として固化
した。収量:0.86mg、34％。融点82−84℃、¹H NMR（CDC
l₃）δ:7.4−7.0（6H,m）、6.49（1H,d,J＝9.0Hz）、4.
15（1H,br.m）、3.71（1H,br.m）、3.51（1H,dd,J＝16.
0および5Hz）、1.61（3H,s）、1.27（9H,s）。

実施例40 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−フルオロインデ
ノ［1,2−ｂ］インドール 5,10−ジヒドロ−８−フルオロ−インデノ［1,2−
ｂ］インドール（0.8g、3.6mM）のトリフルオロ酢酸（5
cm³）中溶液を急速に撹拌し、そしてトリエチルシラン
（0.86cm³、1.5当量）を一部分ずつ加えた。反応物を４
時間にわたり撹拌し、そして過剰のトリフルオロ酢酸を
真空中で除去した。水（10cm³）を固体に加え、そして
懸濁液を水酸化ナトリウムの添加により中和した。生成
物をジエチルエーテル中で抽出し、それを水で洗浄し、
乾燥し、そして蒸発させて、灰白色の固体を与えた。こ
れを酢酸エチル／石油エーテル（60−80℃）から結晶化
させて無色の固体を与えた。収量:0.53g、81％。融点92
−94℃。¹H NMR（CDCl₃）δ:7.34（1H,m）、7.8−7.2
（3H,m）、6.87（1H,m）、6.69（1H,m）、6.52（1H,dd,
J＝8.4および4.4Hz）、5.27（1H,d,J＝8.8Hz）、4.16
（1H,ddm,J＝8.8および8.3Hz）、4.1（1H,br.s）、3.51
（1H,dd,J＝16.5および8.3Hz）、3.18（1H,dd,J＝16.5
および2.0Hz）。

実施例41 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−3,7−ジニトロイン
デノ［1,2−ｂ］インドール シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロインデノ［1,2−
ｂ］インドール（1.0g、4.8mM）の濃硫酸（20cm³）中溶
液を激しく撹拌しながら45分間にわたり０℃に冷却し、
そして硝酸カリウム（0.7g、6.9mM）を用いて小部分ず
つ15分間にわたり処理した。さくらんぼ赤色溶液を０℃
においてさらに15分間撹拌し、そして次に氷上に注い
だ。生成した黄色固体を濾過により集め、そして最初に
水でそして次に熱い25％エタノール−水溶液（30cm³）
で洗浄した。最後の洗浄液からの濾液を自然に冷却させ
ると、標記化合物が深い黄色の小板状結晶として分離さ
れた。収量:0.45g、31.5％。融点174−176℃。¹H NMR
（CDCl₃）δ:3.30（1H,dd,J＝17.5および1.0Hz）、3.65
（1H,dd,J＝17.5および8.5Hz）、4.20（1H、br.s）、4.
33（1H,t,J＝8.5Hz）、5.41（1H,d,J＝8.5Hz）、7.22
（1H,dd,J＝8.0および1.0Hz）、7.28（1H,d,J＝2.0H
z）、8.17（1H,d,J＝8.5および2.0Hz）、8.40（1H,d,J
＝2.0Hz）。

実施例42 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−５−アセチル−3,7
−ジニトロインデノ［1,2−ｂ］インドール シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−3,7−ジニトロン
インデノ［1,2−ｂ］インドール（0.40g、1.35mM）およ
び無水酢酸（1.5cm³）を１時間にわたり90℃に加熱し、
冷却し、そして水（7cm³）氷中に注ぎ、そして混合物を
30分間撹拌した。沈澱した無色の固体を集め、そして熱
いエタノール中に加えた。熱時濾過後に、標記化合物が
冷たい濾液からプリズム状で分離した。収量:0.42g、92
％、融点264−266℃。

実施例43 シス−（Ｅ）および（Ｚ）−4b,5,9b,10−テトラヒドロ
−５−アセチル−3,7−ジアミノインデノ［1,2−ｂ］イ
ンドール シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−５−アセチル−3,
7−ジニトロインデノ［1,2−ｂ］インドール（0.4g、1.
2mM）を氷酢酸（30cm³）および水（5cm³）の溶液中で撹
拌した。この混合物に三塩化チタン（3cm³の24％水性塩
酸中30％溶液）を５分間にわたり加えた。さらに２時間
後に、反応混合物は無色となりそして追加部分（0.5c
m³）の三塩化チタン試薬を加えた。未反応の出発物質を
濾別し（0.13g）、そして濾液を砕氷上に注いだ。この
ようにして製造された溶液のpHを６に調節し（15cm³、
0.89アンモニア）、そして生成物を酢酸エチル中で抽出
した（８×50cm³）。この抽出は乳化液の生成のために
非常に遅くなり、そして３日間かかった。抽出物を一緒
にしそして蒸発させると、緑色の固体が得られ、それを
ジエチルエーテルと共に粉砕して、無色の微細プリズム
を与えた。収量:0.13g、58％。融点254−256℃。

実施例44 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−５−アセチル−3,7
−ジ（−N,N−ジエチル−アミノ）インデノ［1,2−ｂ］
インドール シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−５−アセチル−3,
7−ジアミノ−インデノ［1,2−ｂ］インドール（0.13
g）を、水（3.5cm³）、炭酸ナトリウム（0.3g）および
ヨウ化エチル（0.8cm³）を含有しているテトラヒドロフ
ラン（18cm³）中に溶解させた。追加量のヨウ化エチル
（0.8cm³）を次に加え、そして加熱を４時間続けた。溶
媒および過剰の試薬を除去し、そして残渣をジエチルエ
ーテル（６×10cm³）で抽出した。一緒にした抽出物を
蒸発させて、褐色のゴム（0.33g）を与え、これをカラ
ムクロマトグラフィーによりシリカ（4g）上で60−80℃
石油エーテル中の20％の酢酸エチルを用いて溶離しなが
ら精製した。これにより標記化合物が無色のプリズム状
で得られた。収量:0.023g、12.5％。融点137−138℃。¹
H NMR（CDCl₃）δ:4×［1.12（6H,q,J＝7.0Hz）］、3.9
8（1H,dd,J＝7.5および7.5Hz）、4.07（1H,dd,J＝7.5お
よび7.0Hz）、5.70（1,d,J＝7.5Hz）、6.23（1H,d,J＝
7.0Hz）、6.32−6.40（2H,m）、6.59（2H,ddd,J＝8.0、
8.0、1.5Hz）、6.96（2H,d,J＝1.0Hz）、6.95−7.10（5
H,m）、7.61（1H,d,J＝1.5Hz）。

実施例45 シス−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−９−メトキシインデ
ノ［2,1−ｂ］インドール 氷酢酸（25cm³）中懸濁液状の5,6−ジヒドロ−９−メ
トキシインデノ［2,1−ｂ］インドール（0.56g）を16℃
においてシアノホウ水素化ナトリウム（1.0g）を用いて
小部分ずつ６時間にわたり処理した。生じた溶液をさら
に１時間撹拌し、そして次に氷−水（100cm³）中に注い
だ。溶液から少量の樹脂状物質から分離し、そして濾液
を炭酸ナトリウム（2.5g）を用いて小部分ずつ激しく撹
拌しながら処理した。分離した無色のこたおを集め、そ
してエタノールから結晶化させて針状結晶を与えた。収
量:0.31g、55％。融点129−130℃。¹H NMR（CDCl₃）δ:
3.06（1H,dd,J＝16.5および6.0Hz）、3.76（3H,s）、4.
71（1H,d,J＝8.0Hz）、4.80（1H,ddd,J＝8.0、6.0およ
び2.0Hz）、6.5（1H,d,J＝8.5Hz）、6.58（1H,dd,J＝8.
5および2.5Hz）、6.99（1H,d,J＝2.5Hz）、7.15−7.24
（3H,m）、7.33−7.36（1H,m）。

実施例46 シス−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−９−イソプロピルイ
ンデノ［2,1−ｂ］インドールおよびシス−5,5a,6,10b
−テトラヒドロ−６−エチル−９−イソプロピルインデ
ノ［2,1−ｂ］インドール 5,6−ジヒドロ−９−イソプロピルインデノ［2,1−
ｂ］インドール（2.3g、9.3ミリモル）の氷酢酸（30c
m³）中懸濁液にシアナホウ水素化ナトリウム（2g）を小
部分ずつ30分間にわたり加えた。混合物を３時間撹拌
し、そして次に得られた溶液を氷／水（50cm³）中に注
ぎ、そして１時間撹拌した。透明溶液を注意深く水酸化
ナトリウムで中和して、白色沈澱を生成させた。これを
ジエチルエーテル（３×10cm³）中で抽出し、そして一
緒にした抽出物を大量の水で洗浄し、乾燥し（Na₂S
O₄）、そして蒸発させた。残渣のTlc分析は２種の生成
物が生成したことを示しており、それらをカルムクロマ
トグラフィーにより10％酢酸エチル／石油エーテル（60
−80℃）を用いて溶離しながら単離して、最初の少量の
シス−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−６−エチル−９−イ
ソプロピルインデノ［2,1−ｂ］インドール（0.07、３
％）をそして次に標記生成物を与え、両者とも無色の油
状であった。後者の生成物をさらに蒸留により精製し
た。¹H NMR（CDCl₃）δ:7.4−7.1（5H,m）、6.87（1H,d
d,J＝8.1、1.8Hz）、6.50（1H,d,J＝8.1Hz）、4.81（1
H,ddd,J＝8.1、6.2および2.0Hz）、4.73（1H,d,J＝8.1H
z）、3.32（1H,dd,J＝16.6および2.0Hz）、2.83（1H,se
ptet,J＝6.9Hz）、1.23（6H,d,6.9Hz）。

実施例47 シス−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−９−フルオロインデ
ノ［2,1−ｂ］インドール 氷酢酸（25cm³）中の5,6−ジヒドロ−９−フルオロイ
ンデノ［2,1−ｂ］インドール（0.55g、2.5mM）を撹拌
し、そして温度を18℃以下に保ちながらシアノホウ水素
化ナトリウム（2.1g、36.5mM）を用いて小部分ずつ10時
間にわたり処理した。還元剤の量は厳密のようであり、
その理由はそれ以上だと混合物が生成するからである。
次に反応混合物を氷−水（100cm³）に加え、そして生成
した黄色油を水相から分離した。水相のpHを次に炭酸ナ
トリウム（30g）の添加により６に調節し、そして遊離
した無色の油をジエチルエーテル（４×20cm³）中で抽
出した。一緒にした抽出物を乾燥しそして蒸発させると
油が得られ、それを熱い60−80℃石油エーテル（６×10
cm³）で抽出し、そして残渣をエタノール（1cm³）を用
いて粉砕した。この処理により、化合物が無色のプリズ
ム状で結晶化し、それをエタノールから再結晶化させ
て、標記化合物を与えた。収量:60mg、11％。融点116−
117℃。¹H NMR（CDCl₃）δ:3.60（1H,dd,J＝16.5および
1.5Hz）、3.31（1H,dd,J＝16.5および6.0Hz）、3.67（1
H,br.s）、4.70（1H,d,J＝8.0Hz）、4.82（1H,ddd,J＝
8.0、6.0および1.5Hz）、6.43（1H,dd,J＝8.5および4.0
Hz）、6.70（1H,ddd,J＝8.5、8.5および2.5Hz）、7.07
（1H,dd,J＝8.5および2.5Hz）、7.16−7.25（3H,m）、
7.33（1H,m）。

実施例48 シス−９−ターシャリー−ブチル−5,5a,6,10b−テトラ
ヒドロインデノ［2,1−ｂ］インドール 氷酢酸（25cm³）中の９−ターシャリー−ブチル−5,6
−ジヒドロインデノ［2,1−ｂ］インドール（0.16mg、
0.6mM）を撹拌し、そして温度を18℃以下に保ちながら
シアノホウ水素化ナトリウム（0.7g、11mM）を用いて小
部分ずつ10時間にわたり処理した。次に反応混合物を氷
−水（80cm³）に加え、そして生成した黄色油を水相か
ら分離した。水相のpHを次に炭酸ナトリウム（25g）の
添加により６に調節し、そして遊離した無色の油をジエ
チルエーテル（６×10cm³）中で抽出した。一緒にした
抽出物を乾燥しそして蒸発させると油が得られ、それを
シリカ上で60−80℃石油エーテル中の５％酢酸エチルを
用いて溶離しながらクロマトグラフィーにかけた。これ
により、標記化合物が無色のプリズム状で得られた。収
量:0.11g、７％。融点92℃。¹H NMR（CDCl₃）δ:1.30
（9H,s）、3.05（1H,d,J＝16.5Hz）、3.28（1H,dd,J＝1
6.5および6.0Hz）、3.79（1H,s）、4.70（1H,d,J＝8.0H
z）、4.76（1H,ddd,J＝8.0、6.0および2.0Hz）、6.48
（1H,d,J＝8.0Hz）、7.03（1H,dd,J＝8.0および2.0H
z）、7.14−7.24（3H,m）、7.34（1H,m）、7.40（1H,d,
J＝2.0Hz）。

実施例49 9b,10−ジヒドロ−9b−メチルインデノ［1,2−ｂ］イ
ンドール 火炎乾燥されたフラスコに２−メチル−１−インダノ
ンのフェニルヒドラゾン（1.47g、6.22ミリモル）のDCM
（30cm³）中溶液を充填し、そして次に未塩化燐（3.4cm
³のDCM中2.0M溶液）を充填した。溶液を２時間にわたり
加熱還流し、冷却し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和
溶液中に注いだ。１時間撹拌した後に、有機物質を追加
DCMで抽出した。塩基性成分類を2M塩酸中で逆抽出し
た。この水溶液を塩基性とし、そしてDCMで再抽出し
た。溶媒の真空中での蒸発および残渣のカラムクロマト
グラフィー（20％EtOAc−ガソリン［60−80℃］）によ
り、透明なゴム（Rf［10％EtOAc/ガソリン］0.1）が得
られ、それをバルブ対バルブ蒸留によりさらに精製する
ことができて、標記化合物をゴム状で与えた。収量:0.4
g（30％）、沸点170℃（0.2mmHg）。¹H NMR（CDCl₃）
δ:1.39（3H,s）、2.84（1H,d）、3.11（1H,d）、6.4、
8.4（8H,m）。

実施例50 シス−9b,10−ジヒドロ−8,9b−ジメチルインデノ［1,2
−ｂ］インドール ４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩（9.73g、0.06
ミリモル）の無水エタノール（240cm³）中溶液に２−メ
チル−１−インダノン（8.14g、0.056ミリモル）および
次に濃塩酸（3cm³）を滴々添加した。混合物を２時間に
わたり沸騰させ、溶媒を除去し、そして残渣をジエチル
エーテルおよび水の間に分配させ、そして層を分離し
た。水相をジエチルエーテル（３×50cm³）で抽出し
た。一緒にした有機相を連続的に飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、そし
て蒸発させた。このようにして得らてた粗製物質をフラ
ッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で７−12
％酢酸エチル/60−80゜ガソリンを用いて溶離しながら
精製して、固体（5.05g、39％）を与えた。¹H NMR（CDC
l₃）δ:7.87（1H,m）、7.51（1H,d,J＝7.9Hz）、7.39
（3H,m）、7.25（1H,s）、7.15（1H,d,J＝8.0Hz）、3.0
7（1H,d,J＝14.7Hz）、2.81（1H,d,J＝14.7Hz）、2.41
（3H,s）、7.37（3H,s）。

実施例51 9b,10−ジヒドロ−9b−メチル−８−イソプロピルイン
デノ［1,2−ｂ］インドール ４−イソプロピルフェニルヒドラジン塩酸塩（6.50
g、0.035ミリモル）の無水エタノール（140cm³）中溶液
に、２−メチル−１−インダノン（4.6g、0.032ミリモ
ル）およびその後に濃塩酸（2.5cm³）を滴々添加した。
混合物を２時間にわたり還流させ、そして次にエタノー
ルを蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（100cm³）お
よび水（100cm³）の間に分配させ、そして層を分離し
た。水相をジエチルエーテル（２×30cm³）で抽出し、
そして有機抽出物を連続的に飽和炭酸水素ナトリウム溶
液および食塩水で洗浄し、そして次に乾燥した（Na₂S
O₄）。溶媒を除去して標記化合物を与え、それをフラッ
シュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で10％酢酸
エチル/60−80゜ガソリンを用いて溶離しながら精製し
て、黄色のゴムを与えた。（1.62g、25％）。¹H NMR（C
DCl₃）δ:7.88（1H,m）、7.55（1H,d,J＝1.8Hz）、7.23
（1H,dd,J＝1.8Hzおよび7.1Hz）、3.10（1H,d,J＝14.7H
z）、1.39（3H,s）、1.30（6H,d,J＝7.0Hz）。

実施例52 シス−（Ｅ）−および（Ｚ）−５−アセチル−８−アミ
ノ−4b,5,9b,10−テトラヒドロインデノ［1,2−ｂ］イ
ンドール 氷酢酸（250cm³）および水（25cm³）中の（Ｅ）−お
よび（Ｚ）−５−アセチル−８−ニトロ−4b,5,9b,10−
テトラヒドロインデノ［1,2−ｂ］インドール（4.2g）
を撹拌してそして30％水性三塩化チタン（42cm³）を用
いて５分間にわたり処理した。さらに15分後に、反応混
合物を氷および水（800cm³）上に注ぎ、そして溶液のpH
を水酸化アンモニウムを用いて4.5に調節した。次に生
成物をできるだけ急速にジクロロメタン（６×75cm³）
中で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥しそして蒸発さ
せて、標記化合物を無色の固体状で与えた。収量:2.9
g、77％。融点196−198℃。¹H NMR（CDCl₃）δ:2.42（3
H,s）、2.55（3H）、3.16（1H,d,J＝16Hz）、3.22（1H,
d,J＝16Hz）、3.22（1H,d,J＝16Hz）、3.45（2H,m）、
3.65（4H,D₂Oにより変換されている）、4.01（1H,dd,J
＝8Hz）、4.13（1H,dd,J＝7.5Hz）、5.72（1H,d）、6.2
6（1H,d,J＝8Hz）、6.46（2H,dd,J＝8.5Hz）、6.57（1
H,s）、6.64（1H）、6.82（1H,d,J＝8.5Hz）、7.16−7.
25（6H,m）、7.38（1H,d,J＝7.5Hz）、7.64（1H,d,J＝
7.5Hz）、7.85（1H,d,J＝8.5Hz）。標記化合物は、混合
された異性体状ニトロ化合物類を炭素上10％パラジウム
触媒の上で溶媒としてクロロホルムを用いて接触水素化
することによっても同様な収率で得られた。

実施例53 シス−（Ｅ）−および（Ｚ）−５−アセチル−８−（Ｎ
−アセチルアミノ）−4b,5,9b,10−テトラヒドロインデ
ノ［1,2−ｂ］インドール 実施例52からのシス−（Ｅ）−および（Ｚ）−５−ア
セチル−８−アミノ−4b,5,9b,10−テトラヒドロインデ
ノ［1,2−ｂ］インドールを一般的方法によりアセチル
化して、標記化合物を与えた。［実測値:C74.1;H5.8;9.
0、C₁₉H₁₈N₂O₂の計算値:C74.5、H5.9、N9.2％。薬学的
性質 本発明で記載されているインデノインドールは、酸化
時にカチオン、カチオンラジカルまたはラジカルを形成
する疎水性構造である。それらは試験管内のアスコルビ
ン酸Fe²⁺誘発性脂質過酸化の抑制により測定されるよう
な有効な酸化防止剤である。式（I A）および（I B）の
化合物は兎の円滑筋細胞またはハツカネズミの腹腔大食
細胞の存在下で人間血漿中の脂肪蛋白質の酸化を有効に
妨ぐ。それらは単離された灌流心臓に対する虚血性／再
灌流性疾患も妨害し、そしてハツカネズミ中または単離
された鼠の肝臓細胞中の四塩化炭素−、アセトアミノフ
ェン−、メチルメタンスルホネート−、メナジオン−、
ｔ−ブチルヒドロペルオキシド−、およびＮ−メチル−
N¹−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン−誘発性肝臓疾患
に対して保護する。

これらの性質は、式（I A）および（I B）の構造は虚
血性または再灌流性の疾患、特に脳および心臓の虚血／
梗塞、血栓症および塞栓症、アテローム性動脈硬化症、
パーキンソン病、アルツハイマー病、老化、新生物並び
に抗−新生物薬および免疫抑制剤の毒性、並びに気管支
喘息およびリューマチ性関節炎の如きアレルギー性／炎
症症状の保護または治療における可能な用途を有するこ
とを示唆している。他の可能な用途は化学的毒性および
放射疾患に対する化学予防法である。インデノインドー
ル化合物は紫外線によって評価できるほど活性化されな
いため、それらを皮膚治療製品中での使用の候補にする
ことができる。インデノインドール化合物の他の興味あ
る重要な特徴はそれらが膜を安定化させる能力である。

薬学的試験 本発明の化合物の最も重要な特徴は、フリーラジカル
捕獲剤または酸化防止剤としてのそれらの有効性であ
る。脂質過酸化を50％だけ抑制するのに必要な式（I
A）および（I B）の化合物の濃度（IC₅₀）を測定する評
価システムを使用した。脂質過酸化評価は以下に記載さ
れておりそしてデータは表１に示されている。以下に記
載されている他の評価法は、インデノインドールによる
膜安定化を測定するために使用された赤血球脆弱性（表
２）、および鼠の肝臓細胞中のＮ−メチル−Ｎ′−ニト
ロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（MNNG）の細胞毒性に対す
るインデノインドールによる保護（表３）である。MNNG
は高度な細胞毒性剤であり、それの活性機構にはラジカ
ル−介在性の膜不安定化が包含されている。

1.アルコルビン酸Fe²⁺−依存性脂質過酸化 第一鉄／アスコルビン酸塩脂質過酸化系に関しては、
6.25mlの0.1M燐酸カリウム緩衝液（KPi）、pH7.4、を1
2.5mgの乾燥大豆燐脂質に加えた。アルゴンを２分間流
した後に、懸濁液を５層のパラフィルムで密封し、そし
て懸濁液が半透明となるまで音波処理した。最終的な反
応混合物は、200μg/mlの燐脂質、10μＭのFeNH₄（S
O₄）_２またはFe（NH₄）_２（SO₄）_２、および0.1MのKPi
（pH7.4）中100μＭのアスコルビン酸、並びにアセトン
またはDMSO中の試験しようとする酸化防止剤からなって
いた。賦形薬の量は全量の１％を決して超えなかった。
反応をアスコルビン酸および鉄の添加により開始させ
た。反応を室温において振盪水浴中で30分間続け、そし
て次にDMSO中の10μＭの0.5Mブチル化ヒドロキシトルエ
ンの添加により停止させた。上記の工程およびその後の
２−チオバルビツール酸−反応性物質の測定はシェルツ
ァー（Shertzer）,H.G.他、バイオケミストリー・アン
ド・ファーマコロジー（Biochem.Pharmacol.）、37、33
3（1988）中に記載されている。表１はアスコルビン酸F
e²⁺−依存性の脂質過酸化に対するインデノインドール
類およびα−トコフェロールの効果を示している。 表１ 化合物 pIC₅₀ 2,8−ジメトキシ−1,3−ジメチル−THII 8.1 ８−メトキシ−６−メチル−THII 8.0 ２−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−THII 7.9 ８−イソプロピル−4b,9b−ジメチル 7.7 ８−イソプロピル−4b−メチル−THII 7.7 ９−メトキシ−イソ−THII 7.7 4b,8,9b−トリメチル−THII 7.6 ８−フルオロ−THII 7.5 4b,6,8,9b−テトラヒドロ−THII 7.4 ９−イソプロピル−イソ−THII 7.4 6,8−ジメチル−THII 7.3 ８−イソプロピル−THII 7.3 4b,9b−ジメチル−THII 7.2 ２−メトキシ−1,3−ジメチル−THII 7.2 ２−ジエチルアミノ−THII 7.2 ８−メチル−THII 7.1 4b−メチル−THII 7.1 ８−ジエチルアミノ−５−エチル−THII 7.1 ８−メトキシ−５−メチル−THII 7.0 9b−メチル−THII 7.0 THII 6.9 イソ−THII 6.9 10,10−ジメチル−THII 6.9 4b,5,8,9b−テトラメチル−THII 6.8 5,8−ジメチル−THII 6.4 ６−メチル−イソ−THII 6.1 ５−メチル−THII 6.1 α−トコフェロール（ビタミンＥ） 5.0 2.赤血球中の膜安定化 インデノインドール類の膜安定化効果を赤血球脆弱性
試験により評価した。鼠に1kgの体重当たり65mgのペン
トバルビタールを用いて腹腔注射により麻酔をかけた。
血液試料を左心室からヘパリン処置した注射器中に取り
出しそして140mMのNaCl、10mMのクエン酸ナトリウムお
よび5mMのグルコースを含有している０℃の緩衝液で20
倍に希釈した。希釈された血液を氷の上に保った。0.75
mlの血液試験試料をDMSO賦形薬中に溶解されている10μ
ｌの酸化防止剤を含有している4mlの細胞に加えた。１
分間にわたり静かに撹拌した後に、0.75mlの0.9NaClま
たはH₂Oを強制的ピペット添加により細胞に加え、そし
て656nmにおける吸収率をベックマンDU−70分光計を用
いて記録した。H₂Oを安定剤の不存在下で加えた時は、
吸収率は15分以内に0.8に減少した。H₂Oの代わりにNaCl
を添加すると、2.2の時間−依存性吸収率を与えた。増
加させた濃度の安定用化学物質の存在下では、水の添加
が減じられた後に吸収率の減少が観察された。浸透から
の％保護は式 ［［（2.2−0.8）−Ａ］／（2.2−0.8）］×100％から
得られ、ここでＡ＝2.2−水を既知濃度の化学物質の存
在下で加えた時の吸収率減少である。次に％保護を処理
した化学物質の数種の濃度に対してプロットする。赤血
球脆弱性保護指数値（RBC−PIV）はこのプロットの線状
回帰傾斜であり、１μｍの保護剤当たりの浸透に対する
％保護として表示されている。表２は種々のインデノイ
ンドール類およびα−トコフェロールに関するRBC−PIV
値を示している。 表２ 化合物 RBC−PIV（％／μＭ） ８−メトキシ−THII 0.21 イソ−THII 0.38 THII 0.41 ９−メチル−THII 0.48 ５−メチル−DHII 0.64 α−トコフェロール 0.10 3.肝臓細胞中のMNNGの細胞毒性効果に対する保護 MNNG−誘発性細胞毒性に対するインデノインドール類
の保護効果を鼠の肝臓細胞を用いて評価した。肝臓細胞
は、雄のスプラグ−ダウリー鼠から最初にザールテン
（Zahlten）およびストラットマン（Stratman）（ザー
ルテン,R.N.およびストラットマン,F.W.、アルギブス・
オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジック
ス（Arch.Biccehm.Biophys.）、163、600（1988））に
より記載されており、レイトマン（Reitman）他（レイ
トマン,F.A.、シェルツァー（Shertzer）,H.G.およびベ
ルガー（Berger）,M.L.、バイオケミストリー・アンド
・ファーマコロジー（Biochem.Pharmacol.）、37、3183
（1988））により改変されているコラーゲナーゼ処理に
より、製造された。生存率を改良するために、細胞を13
7mMのNaCl、8.1mMのNa₂HPO₄および1.5mMのKH₂PO₄（pH7.
4）中で0.508g/mlのパーコル（ファーマシアAB、アップ
サラ、スエーデン）により遠心した。当該保護剤を細胞
に対してDMSO中溶液状で加え、ここでDMSO中の最終的濃
度は５μl/mlの細胞懸濁液は越えなかった。KMNGを0.5m
Mの濃度となるまでエタノール中溶液状で加えて137％の
エタノールの最終濃度を与え、ここでエタノールだけで
はそれ自身効果を有していなかった。0.2％のトリパン
ブルーを除外した細胞の百分率として、生存率を測定し
た。値は、MNNGが生存細胞の50％を死滅させるのに要す
る時間を１時間延長するのに必要な化合物の濃度であ
る。 表３ 化合物 IC₅₀（μＭ） イソ−THII 2.0 THII 2.2 ５−メチル−THII 2.2 酢酸α−トコフェリール 161

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16 25/28 25/28 29/00 29/00 35/00 35/00 37/08 37/08 39/06 39/06 (72)発明者 シヤートザー，ハワード・ジー アメリカ合衆国オハイオ州45255シンシ ナテイ・フアイヤーサイドドライブ1819 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 209/94 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (21)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式I AまたはI B ［式中、 Ｒは水素、アルキル基またはCOR¹⁵であり、 R¹、R²、R¹¹およびR¹²は独立して水素または低級アルキ
   ル基から選択され、 R³、R⁴、R⁵およびR⁶は独立して水素、ヒドロキシ、ハロ
   ゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシ基、モノ−
   もしくはジ−低級アルキルアミノ基、NH₂またはNR¹³COR
   ¹⁴から選択され、 R⁷、R⁸、R⁹およびR¹⁰は独立して水素、ヒドロキシ、低
   級アルキル基、低級アルコキシ基、モノ−もしくはジ−
   低級アルキルアミノ基、NH₂またはNR¹³COR¹⁴から選択さ
   れ、 R¹³、R¹⁴およびR¹⁵は独立して水素または低級アルキル
   基から選択され、 そして条件として ｉ、式I AにおいてＲがメチルである時には、基R¹−R¹²
   の少なくとも１個は水素ではなく、 ii、式I AにおいてＲが水素でありそしてR¹¹がエチルで
   ある時には、基R¹−R¹⁰またはR¹²の少なくとも１個は水
   素ではない］ の化合物並びにそれのエナンチオマーおよび塩。
2. 【請求項２】R³、R⁵、R⁷、R⁹、R¹¹およびR¹²の少なくと
   も１個が低級アルキル基、好適にはメチル、エチルまた
   はｉ−プロピル、である、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】R⁵およびR⁸の少なくとも１個がモノ−もし
   くはジ−低級アルキルアミノ基、好適にはエチル−また
   はジエチルアミノ、である、請求項１または２に記載の
   化合物。
4. 【請求項４】R⁵およびR⁸の少なくとも１個がヒドロキシ
   または低級アルコキシ基、好適にはメトキシ、である、
   請求項１または２に記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒ、R¹、R²、R⁴、R⁶およびR¹⁰が水素であ
   る、前記の請求項のいずれかに記載の化合物。
6. 【請求項６】シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロインデノ
   ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−6,8−ジメチルイン
   デノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−5,8−ジメチルイン
   デノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メチルインデノ
   ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−4b,6,8,9b−テトラ
   メチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−イソプロピルイ
   ンデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−
   メチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メトキシインデ
   ノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−10,10−ジメチルイ
   ンデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−9b−メチルインデノ
   ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−4b,9b−ジメチルイ
   ンデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−4b,5,9b−トリメチ
   ルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−２−メトキシ−1,3
   −ジメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−２−メトキシ−1,3
   −ジメチル−８−イソプロピルインデノ［1,2−ｂ］イ
   ンドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−4b−メチルインデノ
   ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−1,
   3−ジメチル−８−イソプロピルインデノ［1,2−ｂ］イ
   ンドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−1,
   3−ジメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−4b,8,9b−トリメチ
   ルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−イソプロピル−
   4b,9b−ジメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−イソプロピル−
   4b−メチルインデノ［1,2−ｄ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−2,8−ジメトキシ−
   1,3−ジメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−4b,5,8,9b−テトラ
   メチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−ターシャリー−
   ブチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メトキシ−7,9
   −ジメチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−メトキシ−６−
   メチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−ジエチルアミノ
   −５−エチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−２−ジエチルアミノ
   インデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−ターシャリー−
   ブチル−4b−メチルインデノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−4b,5,9b,10−テトラヒドロ−８−フルオロインデ
   ノ［1,2−ｂ］インドール、 シス−5,5a,6,10−テトラヒドロインデノ「2,1−ｂ］イ
   ンドール、 シス−5,5a,6,10−テトラヒドロ−９−メトキシインデ
   ノ［2,1−ｂ］インドール、 または シス−5,5a,6,10−テトラヒドロ−９−イソプロピルイ
   ンデノ［2,1−ｂ］インドール である、請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】虚血性もしくは再灌流性疾患、アテローム
   性動脈硬化症、血栓症、塞栓症、パーキンソン病、アル
   ツハイマー病、老化、アレルギー性もしくは炎症性症
   状、例えば気管支喘息およびリューマチ性関節炎、およ
   び化学物質、放射線、抗新生物剤または免疫抑制剤によ
   り引き起こされる疾患の治療に使用するための、請求項
   １ないし６のいずれかに記載の化合物。
8. 【請求項８】活性成分として請求項１−６または７のい
   ずれかに定義されてる化合物、それのエナンチオマーま
   たは薬学的に許容可能な塩を含んでなる、虚血性もしく
   は再灌流性疾患、アテローム性動脈硬化症、血栓症、塞
   栓症、新生物、パーキンソン病、アルツハイマー病、老
   化、アレルギー性もしくは炎症性症状の治療用の薬学的
   組成物。
9. 【請求項９】5,10−ジヒドロインデノ［1,2−ｂ］イン
   ドール（DHII） ［式中、 Ｒ、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹およびR¹⁰は
   式I Aで定義されている如くである］ の還元、および適宜還元前のイソ−DHIIのアルキル化、
   またはその後のＲ−ハライドまたはＲ−サルフェートに
   よるイソ−DHIIのＮ−アルキル化による、請求項１−６
   のいずれかに定義されている如き式I Aの化合物の製造
   方法。
10. 【請求項１０】式IIのフェニルヒドラジンおよび式III
    の２−置換された−１−インダノンのフィッシャー・イ
    ンドール化、およびその後のインドレニン類（IV）の還
    元 ［式中、 R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰およびR¹¹は
    式I A中で定義されている如くである］ 並びに適宜その後のＲ−ハライドまたはＲ−サルフェー
    ト（ここでＲは式I A中で定義されている）を用いるＮ
    −アルキル化による、請求項１−６のいずれかに定義さ
    れている如き式I Aの化合物の製造方法。
11. 【請求項１１】式IVのインドレニン類とリチウムアルキ
    ル類（R¹²−Li）との反応 ［式中、 R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹および
    R¹²は式I A中で定義されている如くである］、 および適宜その後のＲ−ハライドまたはＲ−サルフェー
    ト（ここでＲは式I A中で定義されている）を用いるＮ
    −アルキル化による、請求項１−６のいずれかに定義さ
    れている如き式I Aの化合物の製造方法。
12. 【請求項１２】5,6−ジヒドロインデノ［2,1−ｂ］イン
    ドール（イソ−DHII）の還元、および適宜還元前のイソ
    −DHIIのＮ−アルキル化またはその後のＲ−ハライドま
    たはＲ−サルフェート（ここでＲは式Ｉ中で定義されて
    いる）を用いるイソ−DHIIのＮ−アルキルによる、請求
    項１−６のいずれかに定義されている如き式I Bの化合
    物の製造方法。
13. 【請求項１３】10b−置換された−5,5a,6,10b−テトラ
    ヒドロインデノ［2,1−ｂ］インドール類（IX）および
    同族体に関しては、式（II）のフェニルヒドラジン類と
    のフッシャー・インドール化におけるＣ−３における置
    換基を有するインダノ−２−ン類（XII）の使用および
    その後の中間体の再閉環剤との反応 ［式中、 R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰およびR¹¹は
    式I B中で定義されている如くである］、 または適宜その後のＲ−ハライドまたはＲ−サルフェー
    ト（ここでＲは式I B中で定義されている）を用いるＮ
    −アルキル化、による請求項１−６のいずれかに定義さ
    れている如き式I Bの化合物の製造方法。
14. 【請求項１４】5a,10b−置換された5,5a,6,10b−テトラ
    ヒドロ−インデノ［2.1−ｂ］インドール類および同族
    体に関しては、式VIIIのインドレニン類とリチウムアル
    キル類R¹²Liとの反応 ［式中、 R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹および
    R¹²は式I B中で定義されている如くである］、 または適宜その後のＲ−ハライドまたはＲ−サルフェー
    ト（ここでＲは式I B中で定義されている）を用いるＮ
    −アルキル化、による請求項１−６のいずれかに定義さ
    れている如き式I Bの化合物の製造方法。
15. 【請求項１５】Ｒ、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、
    R⁹、R¹⁰が式Ｉ中で定義されている如くである５−アル
    キルTHIIまた−６−アルキルイソ−THIIに関しては、Ｒ
    −ハライドまたはＲ−サルフェートを用いる対応する５
    −アルキルDHIIまたは６−アルキルイソ−DHIIのアルキ
    ル化、による請求項１−６のいずれかに定義されている
    如き式I AまたはI Bの化合物の製造方法。
16. 【請求項１６】Ｒ、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、
    R⁹、R¹⁰が式Ｉで定義されている如くである５−アルキ
    ルTHIIまたは６−アルキルイソ−THIIに関しては、対応
    する５−アシルTHIIまたは６−アシルTHIIの還元、によ
    る請求項１−６のいずれかに定義されている如き式I A
    またはI Bの化合物の製造方法。
17. 【請求項１７】R³−R⁶および／またはR⁷−R¹⁰がモノ−
    もしくはジ−低級アルキルアミノ基として定義されてお
    りそしてＲ、R¹、R²、R¹¹およびR¹²が式Ｉで定義されて
    いる如くであるTHIIまたはイソ−THIIに関しては、対応
    する５−アシルTHIIまたは６−アシルイソ−THIIニトロ
    成分の還元並びにその後のＮ−アルキル化および任意の
    酸性加水分解、による請求項１−６のいずれかに定義さ
    れている如き式I AまたはI Bの化合物の製造方法。
18. 【請求項１８】R³−R⁶および／またはR⁷−R¹⁰がヒドロ
    キシとして定義されておりそしてＲ、R¹、R²、R¹¹およ
    びR¹²が式Ｉで定義されている如くであるTHIIまたはイ
    ソ−THIIに関しては、対応するアルコキシ置換されたTH
    IIまたはイソ−THII化合物のエーテル脱アルキル化、に
    よる請求項１−６のいずれかに定義されている如き式I
    AまたはI Bの化合物の製造方法。
19. 【請求項１９】R¹²が低級アルキル基でありそしてＲ、R
    ¹−R¹¹が式Ｉで定義されている如くであるTHIIまたはイ
    ソ−THIIに関しては、対応する4b−未置換同族体の一連
    の金属化並びにその後のR¹²−ハライドまたはR¹²−サル
    フェートを用いるアルキル化および最終的加水分解によ
    る、請求項１−６のいずれかに定義されている如き式I
    AまたはI Bの化合物の製造方法。
20. 【請求項２０】式I AまたはI B ［式中、 Ｒは水素、アルキル基またはCOR¹⁵であり、 R¹、R²、R¹¹およびR¹²は独立して水素または低級アルキ
    ル基から選択され、 R³、R⁴、R⁵およびR⁶は独立して水素、ヒドロキシ、ハロ
    ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ基、モノ−もしく
    はジ−低級アルキルアミノ基、NH₂またはNR¹³COR¹⁴から
    選択され、 R⁷、R⁸、R⁹およびR¹⁰は独立して水素、ヒドロキシ、低
    級アルキル基、低級アルコキシ基、モノ−もしくはジ−
    低級アルキルアミノ基、NH₂またはNR¹³COR¹⁴から選択さ
    れ、 R¹³、R¹⁴およびR¹⁵は独立して水素または低級アルキル
    基から選択され、 そして条件として ＲがCOR¹⁵である時には、基R³−R¹⁰の少なくとも１個は
    ヒドロキシまたはモノ−もしくはジ−低級アミノ基であ
    る］ の化合物またはそれのエナンチオマーもしくは塩を含ん
    でなる酸性防止剤。
21. 【請求項２１】請求項１−６のいずれかで定義されてい
    る如き式I AまたはI Bの化合物を含んでなる酸化防止
    剤。