RO118871B1 - Procedeu de preparare a enantiomerilor puri ai esterului acidului tropic - Google Patents
Procedeu de preparare a enantiomerilor puri ai esterului acidului tropic Download PDFInfo
- Publication number
- RO118871B1 RO118871B1 RO97-01947A RO9701947A RO118871B1 RO 118871 B1 RO118871 B1 RO 118871B1 RO 9701947 A RO9701947 A RO 9701947A RO 118871 B1 RO118871 B1 RO 118871B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- acid
- tropic
- tropic acid
- formula
- chloride
- Prior art date
Links
- JACRWUWPXAESPB-QMMMGPOBSA-N Tropic acid Natural products OC[C@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JACRWUWPXAESPB-QMMMGPOBSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- -1 tropic acid ester Chemical class 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 22
- VBSTXRUAXCTZBQ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-4-phenylpiperazine Chemical class C1CN(CCCCCC)CCN1C1=CC=CC=C1 VBSTXRUAXCTZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims abstract description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- IJAJTZPIESJLIR-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)[ClH]C(C(CO)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C)(=O)[ClH]C(C(CO)C1=CC=CC=C1)=O IJAJTZPIESJLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- JACRWUWPXAESPB-MRVPVSSYSA-N (S)-tropic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JACRWUWPXAESPB-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- ASWRTDCDFPALAX-PAFGHYSMSA-N (1s,5r)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C ASWRTDCDFPALAX-PAFGHYSMSA-N 0.000 description 2
- IHARMCPTDKGVTI-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC(C(CO)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C)(=O)OC(C(CO)C1=CC=CC=C1)=O IHARMCPTDKGVTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N tropine Chemical class C1[C@@H](O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N 0.000 description 2
- VORSMCHHJRVORT-UHFFFAOYSA-N (8-propan-2-yl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl) 3-hydroxy-2-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)N1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 VORSMCHHJRVORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 3exo-benzoyloxy-tropane Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C1=CC=CC=C1 XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N Pseudotropine Natural products OC1C[C@@H]2[N+](C)[C@H](C1)CC2 QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical class O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la un procedeu de preparare a enantiomerilor puri (+) şi (-) ai esterilor acidului tropic cu aminoalcooli cu formula: în care Q reprezintă CH$2$-CH$2$, CH$2$-CH$2$-CH$2$, CH=CH sau: R reprezintă o grupă alchil C$1-4$ cu catenă liniară sau ramificată, prin reacţia unui aminoalcool cu formula I cu clorura acidului O-acetil tropic, care se obţine prin acetilarea acidului tropic activ corespunzător şi apoi prin transformarea acidului O-acetil tropic cu clorură de tionil în clorură acidă, în care (i) se aduce în reacţie, la temperatura camerei, într-un solvent inert, clorura acidului O-acetil tropic cu metansulfonatul unui aminoalcool cu formula I, (ii) compusul rezultat se dezacetilează prin acţiunea unui acid tare şi (iii) se izolează esterul acidului tropic activ. Esterii optic activi, care se obţin prin procedeul conform invenţiei, sunt produse intermediare valoroase pentru obţinerea compuşilor cuaternari anticolinergici corespunzători, care se pot folosi ca agenţi pentru tratamentul bolilor asmatice sau al bolilor obstructive ale căilor respiratorii. ŕ
Description
Invenția se referă la un procedeu de preparare a enantiomerilor puri (+) și (-) ai esterilor acidului tropic, care sunt utili ca intermediari pentru prepararea de medicamente.
Se cunosc procedee de sinteză ale esterilor acidului tropic (I. Mamlock și R. Wolffenstein, Ber. dtsch. Chem. Ges. 41,731 (1908), în care clorură acidului O-acetiltropic se aduce în reacție cu clorhidratul de tropină. Acest procedeu prezintă dezavantajul că din cauza solubilității slabe a clorhidratului de tropină, nu dă rezultate bune și ca atare nu a fost utilizat pentru prepararea acidul tropic optic activ. Acest procedeu prezintă dezavantajul că reacțiile secundare au loc cu ușurință, mai ales în condiții bazice, când există pericolul eliminării apei. De asemenea, utilizarea sărurilor de aminoalcooli, care de cele mai multe ori sunt greu solubile, necesită temperaturi ridicate, care pot conduce la formarea de produse secundare nedorite, dintre care se pot menționa în mod special compușii deshidratați și produsele de dimerizare.
în brevetul FR 1289429 este descris un procedeu de preparare a esterilor de tropină, care constă în încălzirea unui amestec echimolecular de tropină și de clorură a acidului alfafenil-a/fa-alchil-beta-acetoxipropionic, la o temperatură cuprinsă între 100 și 150°C, timp de 1 la 5 h, cu sau fără adăugarea unui solvent inert. Acest procedeu prezintă dezavantajul că implică lucrul la temperatură ridicată.
Până în prezent nu s-a rezolvat problema obținerii prin sinteză a enatiomerilor puri (+) și (-) ai esterilor acidului tropic. Separarea enantiomerilor puri din amestecuri racemice este dificil de realizat experimental, mai ales pentru omologii înalt substituiți și analogii atropinei, cum ar fi, de exemplu, N-izopropilnoratropina care este un intermediar pentru obținerea bromurii de ipratropiu, care este un produs comercial.
Problema tehnică pe care o rezolvă invenția constă în stabilirea condițiilor de reacție prin care se obțin, cu randament ridicat, enatiomeri puri (+) și (-) ai esterilor acidului tropic.
Procedeul de preparare a enantiomerilor puri (+) și (-) ai esterilor acidului tropic cu aminoalcooli cu formula:
în care Q reprezintă CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, CH=CH sau
R reprezintă o grupă alchil CV4 cu catenă liniară sau ramificată, conform invenției, înlătură dezavantajele menționate prin aceea că acesta cuprinde reacția unui aminoalcool cu formula I, cu clorură acidului O-acetiltropic, obținută prin acetilarea acidului tropic optic activ corespunzător și apoi prin transformarea acidului O-acetil tropic cu clorură de tionil în clorură acidă, urmată de etapele prin care:
(i) se aduce în reacție, la temperatura camerei, într-un solvent inert, clorură acidului O-acetil tropic cu metansulfonatul unui aminoalcool cu formula I, (ii) compusul rezultat se dezacetilează prin acțiunea unui acid tare și (iii) se izolează esterul acidului tropic optic activ.
Acidul tropic (+) și (-), necesar ca materie primă, se poate obține din acidul D,L-tropic, prin prepararea întâi a sării cu o bază optic activă, într-un mod în sine cunoscut, și recristalizarea, de mai multe ori a acesteia. O bază adecvată poate fi, de exemplu, (-) chinina, iar solventul pentru cristalizare poate fi etanolul. Acidul (+) tropic obținut astfel are o puritate de 99,8% ([a]D 20=+73,1; c = 1 în etanol).
RO 118871 Β1
Reacția din etapa (i) a procedeului conform invenției poate fi efectuată, de preferință, în prezența unui exces de oxid de aluminiu.
în reacția din etapa (iii) din procedeul conform invenției, esterul oxidului tropic optic activ se precipită din soluția de acid, utilizând, de preferință, soluție apoasă de carbonat de sodiu. 55 în procedeul din invenție, drept compus cu formula I se utilizează, de preferință, metansulfonatul de N-izopropilnoratropină.
Reacția de acetilare a acidului tropic optic activ are loc în mod adecvat la temperatura ambiantă, fiind urmată imediat după aceea de transformarea acidului O-acetiltropic cu clorură de tionil în clorură acidă corespunzătoare; aceasta se realizează, de preferință, la 60 temperatura ambiantă sau la o temperatură ușor ridicată, fără izolarea intermediară a acidului acetilat.
Reacția clorurii acide a acidului O-acetiltropic cu metansulfonatul unui aminoacid cu formula I, din etapa (i), decurge în timp de câteva zile, într-un solvent inert, de exemplu clorură de metilen, la temperaturi cuprinse între 0°C și circa 30°C, de preferință la temperatura 65 ambiantă, sub agitare, captarea acidului făcându-se eventual cu oxid de aluminiu în exces, în continuare, reziduul se poate prelucra direct, după îndepărtarea solventului, sub presiune redusă.
în etapa (ii) se obțin rezultate favorabile, dacă dezacetilarea are loc cu un acid mineral apos diluat, de exemplu acid clorhidric 2...20%, de preferință acid clorhidric 3—10%, 70 la temperatura ambiantă. Astfel, se ajunge, de exemplu cu acid clorhidric 5% în soluție apoasă, în timp de circa 2 zile, la o reacție completă.
Produsul de reacție poate fi izolat ca bază (treapta (iii)), prin amestecarea și agitarea soluției acide de rezultate din reacție în leșie de hidroxid de sodiu diluată (de exemplu 20%) în exces sau în soluție apoasă de carbonat alcalin, urmată de separarea prin filtrare a produ- 75 sului cristalin precipitat. în acest caz se poate lucra la temperaturi cuprinse între -15 și +50°C; de preferință, se folosește o soluție de carbonat de sodiu la circa 20°C. Din baza respectivă se pot obține ușor săruri, de exemplu clorhidratul corespunzător, prin adăugarea la soluția de bază a cantității stoichiometrice de acid clorhidric eteric, de exemplu în clorură de metilen. 80
Esterii obținuți în acest fel, cu condiția unui acid inițial pur, constau din peste 99% în compusul optic activ pur.
Esterii optic activi, care se obțin conform invenției, sunt produse intermediare valoroase pentru obținerea compușilor cuaternari anticolinergeni corespunzători, de exemplu, a metobromurilor sau a metansulfonaților, care se pot folosi, de exemplu, ca agenți pentru 85 tratamentul boli astmatice, respectiv al bolilor obstructive ale căilor respiratorii.
Compușii cuaternari se pot prepara prin metode obișnuite, fără racemizare.
în exemplele care urmează este explicată reacția conform invenției, dar datele specifice menționate nu limitează invenția.
Exemplul 1. Clorhidratul esterului N-izopropilnortropinic al acidului (-)-tropic 90 (a) în 31,4 g de clorură de acetil se introduc, la temperatura ambiantă, 13,3 g de acid (-)-tropic, după care, în timp de 1 h, se formează o soluție limpede. După încă 1 h, reacția este practic completă, conform cromatografiei în strat subțire (TLC). La soluția de acid (-)-Oacetiltropic se adaugă prin picurare, în 30 min, 47,5 g de clorură de tionil. Soluția se agită peste noapte la temperatura ambiantă, apoi încă 1 h la 50°C. După evaporare la 35°C sub 95 presiune scăzută, rămân 18,9 g dintr-o soluție maronie, [a]20 D = -87,8 (c=0,5 în cloroform). Prezența compusului dorit se poate confirma spectroscopie.
(b) Se agită în 45 ml clorură de metilen, la temperatura ambiantă, 7,26 g (0,0275 moli) metansulfonat de N-izopropilnortropină și 6,20 g (0,0275 mol) din produsul obținut la punctul (a). După 7 zile, soluția de reacție se evaporă la 30°C, sub presiune scă- 100 zută. Reziduul (16,9 g) se utilizează pentru treapta următoare fără altă prelucrare.
RO 118871 Β1 (c) Se dizolvă în 60 ml acid clorhidric 5% și se agită la temperatura ambiantă timp de 2 zile, 11,1 g din produsul obținut la punctul (b), apoi dezacetilarea cantitativă este indicată prin cromatografie pe strat subțire.
Soluția de reacție se extrage de două ori cu puțin eter dietilic, apoi se îndepărtează resturile de eter sub presiune scăzută. Se amestecă sub agitare o soluție apoasă 20% de carbonat de sodiu în exces; în acest timp se precipită un produs cristalin. El se separă prin filtrare și se spală cu apă rece, până când filtratul scurs arată numai o reacție alcalină slabă, și apoi se dizolvă în clorură de metilen. După uscare pe sulfat de sodiu, solventul este separat prin distilare la presiune redusă, și reziduul se recristalizează din acetonitril. Se obțin cristale albe, punct de topire 131°C, [a]20 D = -19,1 (c=1 în etanol).
Pentru obținerea clorhidratului, soluția bazei se tratează în clorură de metilen cu cantitatea stoichiometrică de acid clorhidric eteric. După recristalizarea produsului din etanol și din acetonitril se obține clorhidratul esterului N-izopropilnortropinic al acidului (-)-tropic sub formă de cristale albe, punct de topire 214-8°C; [a]20 D = -27,8 (c=1 în apă); puritate optică peste 99,8%.
Prezența compusului este confirmată prin analiză elementară și spectroscopie.
Cuaternizarea pentru obținerea metobromurii se face, de exemplu, prin tratare cu bromură de metil în clorură de metilen/acetonitril la temperatura ambiantă. Se obțin cristale albe (randament 75,2% din cel teoretic, punct de topire 238-42°C sub descompunere); [0]2% = -24,5 (c=1 în apă); puritate optică peste 99,5%.
Prezența compusului este confirmată prin analiză elementară și spectroscopie.
Exemplul 2. Clorhidratul esterului N-izopropilnortropinic al acidului (+)-tropic
Pornind de la acid (+)-tropic, care se poate obține din acid D,L-tropic prin scindarea racematului cu (-)-chinină, [a]20D = +73,1 (c=1 în etanol; puritate optică peste 99,8%), se obține, în mod analog cu exemplul 1 compusul din titlu, sub formă de cristale albe, punct de topire 214-217°C, sub descompunere, [a]20D = +27,8 (c=1 în apă), randament 55,7% din cel teoretic. Și în acest caz, prezența compusului este confirmată prin analiză elementară și spectroscopie.
Așa cum s-a descris în exemplul 1, compusul obținut se poate transforma în metobromură; punct de topire 238...241 °C, sub descompunere, [a]20 D = +25,3 (c=1 în apă).
Pentru reacția clorurilor acidului O-acetiltropic, cu compușii (I) se obțin randamente între circa 60 și 70%, atunci când reacțiile decurg la temperatura ambiantă timp de câteva zile, rezultate similare fiind obținute dacă se folosește ca mediu de reacție, pe lângă clorură de metilen, de exemplu, și dimetilformamidă sau acetonitril.
Claims (4)
- Revendicări1. Procedeu de preparare a enantiomerilor puri (+) și (-) ai esterilor acidului tropic cu aminoalcooli cu formula:H-0 în care Q reprezintă CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, CH=CH sauRO 118871 Β1R reprezintă o grupă alchil CV4 cu catenă liniară sau ramificată, prin reacția unui aminoalcool cu formula (I) cu clorură acidului O-acetiltropic, care se obține prin acetilarea acidului tropic optic activ corespunzător și apoi prin transformarea acidului O-acetil tropic cu clorură de tionil în clorură acidă, caracterizat prin aceea că (i) se aduce în reacție, la temperatura camerei, într-un solvent inert, clorură acidului O-acetil tropic cu metansulfonatul unui aminoalcool cu formula I, (ii) compusul rezultat se dezacetilează prin acțiunea unui acid tare și (iii) se izolează esterul acidului tropic optic activ.
- 2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că reacția din etapa (i) a secvenței de reacții este efectuată în prezența unui exces de oxid de aluminiu.
- 3. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că în reacția din etapa (iii) a secvenței de reacții, esterul acidului tropic optic activ se precipită din soluția de acid, utilizând soluție apoasă de carbonat de sodiu.
- 4. Procedeu conform revendicărilor 1...3, caracterizat prin aceea că drept compus cu formula I se utilizează metansulfonatul de N-izopropilnortropină.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19515625A DE19515625C2 (de) | 1995-04-28 | 1995-04-28 | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern |
| PCT/EP1996/001779 WO1996033996A1 (de) | 1995-04-28 | 1996-04-29 | Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen tropasäureestern |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO118871B1 true RO118871B1 (ro) | 2003-12-30 |
Family
ID=7760581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO97-01947A RO118871B1 (ro) | 1995-04-28 | 1996-04-29 | Procedeu de preparare a enantiomerilor puri ai esterului acidului tropic |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5952505A (ro) |
| EP (1) | EP0822935B1 (ro) |
| JP (1) | JP3988056B2 (ro) |
| KR (1) | KR100386383B1 (ro) |
| CN (1) | CN1050357C (ro) |
| AT (1) | ATE208389T1 (ro) |
| AU (1) | AU702141B2 (ro) |
| BG (1) | BG62209B1 (ro) |
| BR (1) | BR9608288A (ro) |
| CZ (1) | CZ292579B6 (ro) |
| DE (2) | DE19515625C2 (ro) |
| DK (1) | DK0822935T3 (ro) |
| EE (1) | EE03398B1 (ro) |
| ES (1) | ES2167573T3 (ro) |
| HU (1) | HU228037B1 (ro) |
| MX (1) | MX9708211A (ro) |
| NO (1) | NO316175B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ308462A (ro) |
| PL (1) | PL183118B1 (ro) |
| PT (1) | PT822935E (ro) |
| RO (1) | RO118871B1 (ro) |
| RU (1) | RU2162850C2 (ro) |
| SK (1) | SK283793B6 (ro) |
| TR (1) | TR199701266T1 (ro) |
| TW (1) | TW413680B (ro) |
| WO (1) | WO1996033996A1 (ro) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001504709A (ja) | 1997-01-31 | 2001-04-10 | ヒューマン ジノーム サイエンシーズ，インコーポレイテッド | 組織因子経路インヒビター３ |
| KR20020093083A (ko) * | 2000-04-27 | 2002-12-12 | 베링거 잉겔하임 파르마 카게 | 신규한 완효성 베타모사체, 이의 제조방법 및 약제로서의이의 용도 |
| OA12522A (en) * | 2000-10-12 | 2006-05-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Novel tiotropium-containing inhalation powder. |
| US6908928B2 (en) | 2000-10-12 | 2005-06-21 | Bi Pharma Kg. | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
| US6852728B2 (en) * | 2000-10-14 | 2005-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them |
| US6706726B2 (en) * | 2000-10-14 | 2004-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them |
| US20020111363A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-08-15 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| DE10062712A1 (de) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden |
| US7776315B2 (en) * | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
| US20020137764A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-09-26 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| US20020193392A1 (en) * | 2000-11-13 | 2002-12-19 | Christel Schmelzer | Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol |
| US20100310477A1 (en) * | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
| US20030013675A1 (en) * | 2001-05-25 | 2003-01-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
| US6610849B2 (en) * | 2001-06-28 | 2003-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Process for the manufacture of tropenol |
| DE10141377A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| US6919325B2 (en) * | 2001-09-14 | 2005-07-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts |
| DE10200943A1 (de) | 2002-01-12 | 2003-07-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
| US7405224B2 (en) * | 2002-01-31 | 2008-07-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions |
| US6790856B2 (en) * | 2002-01-31 | 2004-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments |
| US7309707B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| DE10212264A1 (de) * | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| US7311894B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations containing an anticholinergic |
| US7244415B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| IL163736A0 (en) * | 2002-04-04 | 2005-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Powder formulations suitable for inhalation |
| US20030235538A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| US7084153B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-08-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic |
| US7417051B2 (en) * | 2002-04-12 | 2008-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic |
| US7763280B2 (en) * | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| DE10345065A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| TWI274641B (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Rexon Ind Corp Ltd | Cutting machine |
| US8283864B2 (en) * | 2010-02-12 | 2012-10-09 | Panasonic Corporation | Plasma display panel with protective layer comprising crystal particles of magnesium oxide |
| US8474677B2 (en) | 2010-09-30 | 2013-07-02 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Fastener system comprising a retention matrix and a cover |
| CN103387534B (zh) * | 2012-05-09 | 2015-02-18 | 北大方正集团有限公司 | 一种拆分托吡卡胺外消旋体的方法 |
| CN104628718A (zh) * | 2014-06-11 | 2015-05-20 | 苏州景泓生物技术有限公司 | 一种合成东莨菪碱及其盐的方法 |
| KR102879800B1 (ko) | 2019-08-08 | 2025-10-31 | 바스프 에스이 | 텅스텐 에칭 억제용 조성물 |
| CN115572290B (zh) * | 2022-09-06 | 2024-11-26 | 河北仁合益康药业有限公司 | 一种一锅法合成异丙托溴铵的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1289429A (fr) * | 1960-03-10 | 1962-04-06 | Lepetit Spa | Procédé de préparation des nouveaux esters de la tropine |
| US3505337A (en) * | 1967-12-22 | 1970-04-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | N - hydrocarbyl-substituted noratropinium,haloalkylates and o-acyl derivatives thereof |
-
1995
- 1995-04-28 DE DE19515625A patent/DE19515625C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-26 US US08/945,142 patent/US5952505A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 EP EP96919644A patent/EP0822935B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 CN CN96193534A patent/CN1050357C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-29 WO PCT/EP1996/001779 patent/WO1996033996A1/de not_active Ceased
- 1996-04-29 DK DK96919644T patent/DK0822935T3/da active
- 1996-04-29 JP JP53218696A patent/JP3988056B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-29 SK SK1444-97A patent/SK283793B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 PL PL96323038A patent/PL183118B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 DE DE59608148T patent/DE59608148D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 NZ NZ308462A patent/NZ308462A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 TR TR97/01266T patent/TR199701266T1/xx unknown
- 1996-04-29 RO RO97-01947A patent/RO118871B1/ro unknown
- 1996-04-29 EE EE9700262A patent/EE03398B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 ES ES96919644T patent/ES2167573T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 AU AU58120/96A patent/AU702141B2/en not_active Ceased
- 1996-04-29 AT AT96919644T patent/ATE208389T1/de active
- 1996-04-29 RU RU97119928/04A patent/RU2162850C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 MX MX9708211A patent/MX9708211A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 CZ CZ19973405A patent/CZ292579B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 KR KR1019970707596A patent/KR100386383B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-29 HU HU9802210A patent/HU228037B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 BR BR9608288A patent/BR9608288A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-29 PT PT96919644T patent/PT822935E/pt unknown
- 1996-07-01 TW TW085107940A patent/TW413680B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-08 BG BG101948A patent/BG62209B1/bg unknown
- 1997-10-27 NO NO19974967A patent/NO316175B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO118871B1 (ro) | Procedeu de preparare a enantiomerilor puri ai esterului acidului tropic | |
| FI81783B (fi) | Foerfarande foer avskiljning av racemiska blandningar av bicykliska imino- -karboxylsyraestrar i komponenterna. | |
| DE1938513B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von D-threo-1-p-Methylsulfonyl-phenyl-2-dichloracetamido-propan-1,3-diol | |
| JP5384504B2 (ja) | シキミ酸からオセルタミビルリン酸エステルへの方法 | |
| FI62292C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva laegre-alkyl-1-(1-fenyletyl)-1h-imidazol-5-karboxylater | |
| EP1554235B1 (en) | Process for synthesizing l-y-methylene glutamic acid and analogs | |
| US4322548A (en) | Resolution of racemic mandelic acid | |
| JPH0737440B2 (ja) | スルホニウム化合物の製造方法 | |
| US20040039206A1 (en) | Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives | |
| CA1110639A (en) | Process for producing optically active bases | |
| US4477677A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| EP0091078B1 (en) | A process for the preparation of derivatives of 2-diethylamino-1-methyl ethyl cis-1-hydroxy-(bicyclohexyl)-2-carboxylate | |
| CA2219533C (en) | Process for preparing enantiomerically pure tropic acid esters | |
| JPH08245530A (ja) | 光学活性ｔ−ロイシノールの製造方法、４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、オキサゾリン、二環式ラクタム、メルカプトフェニルオキサゾリン、ビスオキサコリンまたはビス（オキサゾリニル）ピリジンの製造方法、医薬または植物保護における有効物質の非対称的合成法および製造方法、および新規化合物 | |
| EP0138468B1 (en) | Method for preparing optically active dialkyl trans-epoxysuccinates | |
| JPH09255644A (ja) | アジピン酸ジヒドラジドの製法 | |
| EP0784608A1 (en) | The manufacture of levobupivacaine and analogues thereof from l-lysine | |
| KR850001529B1 (ko) | 아미노산의 페놀에스테르 유도체의 제조방법 | |
| EP0164026A1 (en) | Process for the preparation of optically active glycine derivatives | |
| JP2000297069A (ja) | アミノ酸エステルの製造方法 | |
| IL118660A (en) | Process for preparing enantiomerically pure tropic acid esters | |
| CS257300B2 (cs) | Způsob výroby 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-acetamidu | |
| EP0052819A1 (en) | Process for preparing amidinecarboxylic acids |