RO118175B1 - Tableta acoperita cu un film pentru utilizare terapeutica si procedeu de preparare al acesteia - Google Patents
Tableta acoperita cu un film pentru utilizare terapeutica si procedeu de preparare al acesteia Download PDFInfo
- Publication number
- RO118175B1 RO118175B1 RO97-01333A RO9701333A RO118175B1 RO 118175 B1 RO118175 B1 RO 118175B1 RO 9701333 A RO9701333 A RO 9701333A RO 118175 B1 RO118175 B1 RO 118175B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- tablet
- weight
- tablet according
- silicon dioxide
- lubricant
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 title claims abstract 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 75
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 46
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims abstract description 39
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims abstract description 18
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims abstract description 18
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 13
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract 33
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 38
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 38
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 37
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 16
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 16
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 10
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- -1 2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl Chemical group 0.000 claims description 9
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 claims description 4
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 claims description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-M valinate Chemical compound CC(C)C(N)C([O-])=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 4
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N Guanine Natural products O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- IVSXFFJGASXYCL-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=NC=N[C]21 IVSXFFJGASXYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 2
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 30
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZCDDBUOENGJMLV-QRPNPIFTSA-N Valacyclovir hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 ZCDDBUOENGJMLV-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 14
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 7
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- JILCEWWZTBBOFS-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)antipyrine Chemical compound O=C1C(NC)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 JILCEWWZTBBOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- CGTZMJIMMUNLQD-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-ethoxyphenoxy)-phenylmethyl]morpholine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCOC1=CC=CC=C1OC(C=1C=CC=CC=1)C1OCCNC1 CGTZMJIMMUNLQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000701027 Human herpesvirus 6 Species 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-Valine Natural products CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-M L-valinate Chemical compound CC(C)[C@H](N)C([O-])=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-M 0.000 description 1
- JAYAGJDXJIDEKI-PTGWOZRBSA-N Lanatoside C Chemical compound O([C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H](O[C@@H]1C)O[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@@H]1C)O[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@@H]1C)O[C@@H]1C[C@@H]2[C@]([C@@H]3[C@H]([C@]4(CC[C@@H]([C@@]4(C)[C@H](O)C3)C=3COC(=O)C=3)O)CC2)(C)CC1)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JAYAGJDXJIDEKI-PTGWOZRBSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101000870363 Oryctolagus cuniculus Glutathione S-transferase Yc Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N ethyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002614 lanatoside c Drugs 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011163 secondary particle Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Inventia se refera la o tableta acoperita cu un film pentru utilizare terapeutica, si anume, ca medicament antiviral, si la procedeul de preparare al acesteia. Tableta acoperita cu un filtru pentru utilizare terapeutica, conform inventiei, contine cel putin 50% in greutate 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi]-etil-L-valinatul sau o sare a acestuia, un excipient celulozic, un liant,un lubrifiant si, optional, un agent de dezintegrare intr-o cantitate de la 0,5 pana la 20% in greutate, mai cuprinde si 0,05 pana la 3% in greutate dioxid de siliciu coloidal, in care 2-[2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi] -etil-L- valinatul sau sarea acestuia sunt prezente in granulele tabletei si (a) lubrifiantul, dioxidul de siliciu si cel putin o parte a excipientului celulozic sunt prezente extragranular, iar friabilitatea tabletei nu depaseste 1%, duritatea este de cel putin 9kP si forta de eliminare nu depaseste 1000 Newtoni; sau (b) tableta contine 3 pana la 30% in greutate excipient celulozic, iar lubrifiantul, dioxidul de siliciu si excipientul celulozic sunt prezente extragranular. Procedeul de preparare, conform inventiei, consta in aceea ca se amesteca cel putin aproximativ 50%, din greutatea tabletei, de 9-(2-hidroxietoxi)metil]guanina sau o sare a acesteia, optional un liant sau o parte a acestuia si optional o portiune dintr-un excipient celulozic, se granuleaza cu o solutie de granulare pentru formarea granulelor sau se dizolva liantul sau o parte a acestuia in solutia de granulare inaintea adaugarii la 9-(2-hidroxietoxi)metil]guanina sau osare a acesteia, se reusuca granulele, se amesteca granulele cu lubrifiantul, dioxidul de siliciu coloidal si cel putin o portiune din excipientul celulozic, si apoi se comprima amestecul pentru a forma o tableta.
Description
Invenția se referă la o tabletă acoperită cu un film pentru utilizare terapeutică și anume, ca medicament antiviral și la procedeul de preparare a acesteia.
Compusul 9-[(2-hidroxietoxi)metil]guanină, cunoscut ca aciclovir, prezintă activitate antivirală și este larg folosit în tratamentul și profilaxia infecțiilor virale, umane, în particular, 5 în infecțiile cauzate de virusurile herpetice (vezi, de exemplu, Schaffer ș.a., Nature, 272, 583-585(1978), UK 4199574). Totuși, aciclovirul administrat pe cale orală este absorbit prost, prin tractul gastrointestinal și are biodisponibilitate scăzută față de dozele mari de medicament, administrate la nevoie, pentru tratarea, în special, a virusurilor și a infecțiilor în ordinea lor de producere și menține niveluri efective, antivirale în plasmă.
S-a găsit că esterul L-valină a aciclovirului (2-[(2-amino-1,6-dihidro-6-9H-oxo-purin
9-il)metoxi]etil L-valinat (numit, în continuare, valaciclovir) conferă mai multe biodisponibilități antivirale aciclovirului. Forma preferată a compusului este de sare hidroclorură, ca hidroclorură de valaciclovir. Valaciclovirul și sărurile sale, incluzând hidroclorurile sunt discutate în US 4957924 (vezi, în particular, exemplu 1B), în brevetul european 0308065 (vezi, în particu15 Iar, exemplul 1B) și Beauchamp ș.a., Antiviral Chemistryand Chemotherapy, 3(3), 157-164 (1992) (vezi, în special, pag. 162 coloana 1). Tabletele de valaciclovir sunt discutate, în general, în US 4957924 și în brevetul european 0308065.
în timpul cercetării compoziției tabletei ce conține proporții mari de valaciclovir, am întâmpinat, adesea, dificultăți în obținerea tabletelor cu o duritate și o friabilitate suficientă, 20 pentru uzul farmaceutic, acoperite cu peliculă.
Dacă tableta este foarte friabilă, se fragmentează și se fărâmițează, în timpul ambalării și al transportului. Farmacopeea US (USD) Nr.23,1995 p 1981, monografia 1216, cere ca tabletele farmaceutice să aibe o friabilitate care să nu depășească 1%. Dacă tableta este prea moale, aceasta se va fărâmița la căderea în tava pentru acoperirea cu film.
în manualul Problem Solvex la pag. 8 și 9, remediile pentru tabletele de duritate scăzută sunt, printre altele, mărirea forței de comprimare, aplicată la formarea tabletei sau scăderea proporției de lubrifiant din compoziția tabletei.
S-a încercat să se mărească duritatea și friabilitatea tabletelor de valaciclovir, prin mărirea forței de comprimare, prin scăderea proporției de lubrifiant și creșterea proporției 30 de liant.
Am observat, în fiecare caz, că nu poate fi obținută, pe cale practică, o tabletă suficient de dură și nefriabilă.
în urma preparării, s-au găsit fisuri în câteva tablete, ca rezultat, al măririi forței de comprimare. în plus, valaciclovirul are proprietăți adezive, care constau în aceea că tableta 35 se poate lipi de matriță și, de aceea, este necesar să fie lubrifiată. Este dificil să se reducă proporția de lubrifiant, fără să se producă lipirea tabletelor de matriță. Mai mult, timpul de dezintegrare a tabletelor de valaciclovir este destul de lung și, de aceea, orice soluție posibilă a problemei durității și friabilității nu va avea un efect substanțial nociv de modificare atât asupra timpului de dezintegrare sau lubrifiere - așa cum este măsurat de forța de ejecție, 40 cât și a compoziției tabletei.
în Zhonggus Yiyao Giongye Zazhi (1992), 23(8), 350-1, Yuan ș.a.) se adaugă, ca antiaderent, pulbere de silice la tabletele de ibuprofen, pentru a preveni lipirea compoziției de fețele poansonului (o problemă deosebită asociată ibuprofenului în zone cu umiditate crescută, cum ar fi în China). Duritatea și timpul de dezintegrare se îmbunătățesc, dar nu 45 se menționează efectul asupra forței de ejecție. S-a folosit, de asemenea, microceluloză.
Pharmazie (1981), 36(i), lonchev ș.a.) prezintă optimizarea tabletelor de noramidopirină, care utilizează diferiți excipienți, incluzând celuloza microcristalină și bioxidul de siliciu coloidal (denumire comercială-Aerosil).
RO 118175 Β1
Adăugarea de aerosil conduce la o creștere substanțială a friabilității tabletei (de comparat, exemplele 6 și 7. Farmatsiya vol.35, nr.4,1986, p.25-8, Stel’tsova ș.a.) prezintă 50 friabilitatea, iar fluiditatea tabletelor de celanidă crește de 1,8 ori când se adaugă aerosil 0,2%.
J.Pharm.Pharmacol, 1985, 37:193-195 (Esezebo) prezintă tableta de paracetamol de 500 mg, la care s-a inclus, ca excipient, aerosol (adică, bioxid de siliciu coloidal). Tableta nu conține un material de umplutură celulozic, extragranular. 55
Nici un material din stadiul cunoscut al tehnicii, prezentat anterior, nu se referă la o tabletă de valaciclovir, cu concentrație ridicată, care conține combinarea unui material de umplutură, celulozic extragranular și bioxid de siliciu coloidal, pentru a preveni sfărâmarea și a asigura o tabletă robustă, viabilă comercial, care să poată fi acoperită cu film.
Problema pe care o rezolvă invenția este duritatea și friabilitatea tabletelor. 60
Tableta conform invenției conține cel puțin 50% în greutate 2-[(2-amino-1,6-dihidro-6oxo-9H-purin-9-il)metoxi]-etil-L-valinat sau o sare a acestuia, un excipient celulozic, un liant, un lubrifiant și, opțional, un agent de dezintegrare, într-o cantitate de la 0,5% până la 20% în greutate. Tableta mai cuprinde și 0,05 până la 3% în greutate dioxid de siliciu coloidal, în care 2-[2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi]-etil-L-valinatul sau sarea acestuia, 65 sunt prezente în granulele tabletei și (a) lubrifiantul, dioxidul de siliciu și cel puțin o parte a excipientului celulozic sunt prezente extragranular; iar friabilitatea tabletei nu depășește 1%, duritatea este de cel puțin 9kP și forța de eliminare nu depășește 1000 Newtoni; sau (b) tableta conține 3 până la 30% în greutate excipient celulozic, iar lubrifiantul, dioxi- 70 dul de siliciu și excipientul celulozic sunt prezente extragranular.
Procedeul de preparare, conform invenției, constă în aceea că se amestecă cel puțin aproximativ 50%, din greutatea tabletei, de 9-[(2-hidroxietoxi)metil]guanină sau o sare a acesteia, opțional un liant sau o parte a acestuia și opțional o porțiune dintr-un excipient celulozic, se granulează cu o soluție de granulare pentru formarea granulelor sau se dizolvă 75 liantului sau a unei părți a acestuia în soluția de granulare înaintea adăugării la 9-[(2-hidroxietoxi)metil]guanină sau o sare a acesteia, reuscarea granulelor, se ametecă granulele cu lubrifiantul, dioxidul de siliciu coloidal și cel puțin o porțiune din excipient celulozic; și apoi se comprimă amestecul, pentru a forma o tabletă.
Avantajul invenției este acela că se obține o compoziție robustă a tabletei de valaci- 80 clovir și săruri de acest tip, acoperite cu o peliculă, obținând, consecvent, tablete cu o friabilitate ce nu depășește 1%, o duritate de cel puțin 9 kP și o forță de eliminare ce nu depășește 1000 N (1kN).
Duritatea tabletei trebuie să fie, astfel încât tableta sub o forță de sfărâmare acceptabilă (așa cum este măsurată de valoarea în kP), să nu se spargă în timpul rostogolirii. 85
Invenția urmărește să furnizeze o compoziție robustă, capabilă de a produce, în mod consecvent, în cea mai mare parte tablete fără fisuri.
în urma cercetărilor, s-a găsit o metodă eficientă de a depăși problemele de friabilitate și de duritate, menționate mai sus, care implică folosirea extragranulară a dioxidului de siliciu coloidal și excipient celulozic în compoziția tabletei. 90
Manualul Excipienților farmaceutici, 1994, p 253-256, nu menționează folosirea dioxidului de siliciu coloidal, ca agent de îmbunătățire a durității tabletelor. Nici The Theoryand Practice of Industrial Pharmacy (ediția a treia), Lieberman și Kanig, nu menționează dioxidul de siliciu coloidal, pentru un asemenea caz.
Corespunzător primului aspect al invenției, este produsă o tabletă ce conține cel puțin 95 50%, greutate/greutate valaciclovir sau o sare prezentată aici, în interiorul tabletei, excipient celulozic, liant, lubrifiant și aproximativ 0,05-3% greutate/greutate dioxid de silicon coloidal,
RO 118175 Β1
100
I 105
110
115
120
125
130
135
140 lubrifiantul, dioxidul de siliciu coloidal și cel puțin o porțiune a excipientului celulozic, fiind prezenți extragranular, acolo unde friabilitatea tabletei nu depășește 1%, duritatea este de cel puțin 9kP și forța de eliminare nu depășește 1000 N.
O tabletă cu această compoziție, conținând 0,05 până la 3% greutate/greutate dioxid de siliciu coloidal și excipient celulozic, este robustă și are o friabilitate și o duritate îmbunătățite substanțial. Mai mult, asemenea proprietăți îmbunătățite sunt obținute cu menținerea unui timp de dezintegrare și proprietăți de lubrifiere satisfăcătoare chiar și când compoziția este amestecată energic. în virtutea invenției, se obține o tabletă a valaciclovir într-o bună formă de biodisponibilitate.
în mod preferat, timpul de dezintegrare a tabletei nu este mai mare de 30 min, mai preferabil nu mai mare de 25 min, cel mai preferabil, nu mai mult de 20 min.
Forța de eliminare trebuie să nu fie mai mare de 1000N, preferabil nu mai mare de 800N, mai preferabil încă, nu mai mare de 500N pentru tablete comprimate între 10 și 30 kN, preferabil până la 20 kN.
De acum, în descriere, se va face referire la valaciclovir sau la o sare a sa, în general, ca “ingredient activ” sau “medicament”.
Farmacopeea U.S., 1994 descrie dioxidul de silice calcinată coloidal (în monografia sa) ca: vaporii de silice submicroscopici preparați prin hidroliza compusului silice în fază de vapori.
Dioxidul de siliciu coloidal este prezent, în mod preferabil, în cantități de aproximativ 0,05% până la 1% greutate/greutate a compoziției totale, mai preferabil de la 0,1% până la 1% greutate/greutate și cel mai preferabil 0,1% până la 0,5% greutate/greutate. Dioxidul de siliciu utilizat este Aerosilul (marcă înregistrată) și Cab-o-Sil (marcă înregistrată).
Conținutul de valaciclovir în tabletă este cel puțin de 50% gretuate/greutate, preferabil de aproximativ 60% până la 90% greutate/greutate, mai preferabil încă aproximativ 65% până la 85% greutate/greutate și cel mai frecvent aproximativ de 80% greutate/greutate. Densitatea în volum a valaciclovirului este preferabil de 0,1% până la 0,9 g/cc, mai preferabil de 0,3% până la 0,7 g/cc, mai preferabil încă 0,34 până la 0,66 g/cc și cel mai preferabil 0,4 până la 0,6 g/cc. în cel mai preferabil mod medicamentul este hidroclorura de valaciclovir, preferabil fiind sub o formă cristalină, incluzând în mod esențial modelul d-spațial (obținut prin difracția pulberii cu raze X) așa cum urmează:
modelul d-spațial (în Angstromi): model d-spațial (în Angstromi): 10,20 ± 0,08; 8,10 ± 0,06; 7,27 ± 0,06; 6,08 ± 0,05; 5,83 ± 0,03; 5,37 ± 0,02; 5,23 ± 0,02; 4,89 ± 0,02; 4,42 + 0,02; 4,06 ± 0,02; 3,71 ± 0,02; 3,39 ± 0,02;
3,32 ± 0,02; 2,91 ± 0,02; 2,77 ± 0,02.
De aici, în descriere prin “ formă cristalină anhidră“ conform invenției înțelegem o formă cristalină având, în mod esențial, același model de difracție a pulberii cu raze X ca în figurile de la 1 la 3, sau având în mod esențial același model d-spațial definit mai sus.
Puritatea hidroclorurii de valaciclovir cristalin anhidru folosit ca medicament în tabletele de valaciclovir este de cel puțin 70% și mai preferabil de cel puțin 80%, mai preferabil încă de cel puțin 90% și cel mai preferabil de cel puțin 95% de hidroclorura de valaciclovir cristalin anhidru (așa cum este caracterizat mai sus).
într-o metodă alternativă de măsurare a purității formei cristaline, întrucât forma cristalină anhidră a hidroclorurii de valaciclovir nu conține apă de hidratare, nivelul altor forme de hidratare a hidroclorurii de valaciclovir într-un lot de câteva medicamente folosite ca tablete poate fi măsurat prin conținutul apei de hidratare. în mod preferat, oricare asemenea lot de hidroclorură de valaciclovir cristalin conține nu mai mult de 3% greutate/greutate, mai preferabil nu mai mult de 2% greutate/greutate, mai preferabil încă nu mai mult de 1% greutate/greutate, cel mai preferabil nu mai mult de 0,5% greutate/greutate apă de hidratare.
145
RO 118175 Β1
Acest conținut de apă de hidratare este măsurat prin metoda Karl Fischer, bine cunoscută în literatură și descrisă în Farmacopeea U.S. 1990, pag 1619-1621 și în Farmacopeea Europeană, ediția a doua (1992), partea 2, fasciculul 16 cap.3.5.6-1.
Excipientul este un excipient celulozic și cel puțin o parte din aceasta este prezent extragranular, micșorând astfel presiunile de fisurare a tabletei la stres. O compoziție a tabletei cuprinde dioxid de siliciu coloidal și se pare că excipientul celulozic extragranular (celuloză microcristalină) are un efect sinergetic și este bun și robust în tablete de valaciclovir, care poate fi produs cu o duritate acceptabilă, fără a introduce presiuni de fisurare, chiar și sub acțiunea unei mari forțe de comprimare.
Conform unui aspect preferat al invenției, se obține o tabletă cuprinzând cel puțin 50% greutate/greutate valaciclovir sau o sare a sa, un liant, un lubrifiant, 0,05 până la 3%, greutate/greutate dioxid de siliciu coloidal, și 3 până la 30% excipient celulozic, valaciclovirul sau sarea sa este prezent în interiorul granulelor tabletelor, lubrifiantul, dioxidul de siliciu coloidal și cel puțin o parte din excipientul celulozic sunt extragranulari; friabilitatea tabletei nu depășește 1%, duritatea este de cel puțin de 9kP și forța de eliminare nu depășește 1000 N.
în mod preferabil, excipientul celulozic este celuloză microcristalină (de exemplu Avicel) și prezent în proporție de 5 până la 15% greutate/greutate, cel mai preferabil aproximativ 10% greutate/greutate. Dimensiunea particulei excipientului celulozic este preferabil de 20 până la 300 μ, mai preferabil de 30 până la 200 μ și cel mai preferabil de 50 până la 100 μ.
Liantul servește, de exemplu, pentru a lega particule primare și secundare împreună și îmbunătățește duritatea tabletei. Preferabil este ca liantul să fie prezent într-o cantitate de la aproximativ 1% la aproximativ 5% greutate/greutate, mai preferat de la aproximativ 2% la aproximativ 4% greutate/greutate și liantul corespunzător să nu fie pe bază de amidon, cum ar fi, de exemplu, metilceluloză sau cel mai preferabil povidonă. Tipul de povidonă mai avantajos este K30 și cel mai preferabil K90.
Liantul ca povidonă poate fi dizolvat într-un solvent de granulare (cum ar fi apa) înainte de adăugare în medicament, dar preferabil este adăugarea (cel puțin în parte) uscat în medicament și alți excipienți și după aceea se adaugă soluția de granulare (cum ar fi povidonă în apă).
Lubrifiantul este prezent optim în amestec aproximativ 0,1% până la 2,0% greutate/greutate, preferabil 0,1% până la 1,0% greutate/greutate. Cu toate că lubrifianți ca talcul sau sulfatul laurii de sodiu sunt corespunzători, preferabil lubrifiantul este un derivat stearat, mai preferabil un stearat de metal alcalino-pământos cum ar fi stearatul de magneziu. Cantitățile prezentate anterior se aplică pentru stearat și sunt ideal prezenți între 0,3 până la 0,6% greutate/greutate.
De altfel, valaciclovirul este foarte solubil, în special, sub forma sărurilor sale și este de preferat, dacă agentul de dezintegrare este prezent în compoziția tabletei corespunzător unei cantități de aproximativ 0,5 până la 20% greutate/greutate, mai preferabil între 0,5 până la 7,0% greutate/greutate. Agentul de dezintegrare este avantajos să fie prezent în granulele tabletei și poate fi adăugat înainte sau după liant. Pot fi folosiți ca dezintegranți argila cum ar fi caolinul, bentonita sau Veegum (denumire comercială) și celuloze cum ar fi celuloza microcristalină sau croscarmeloză de sodiu de exemplu Ac-Di-Sol. Dezintegrantul neionic preferat este crospovidona. Preferabil ea este prezentă între 0,5 și 7% greutate/greutate, mai preferabil aproximativ 2 până la 5% greutate/greutate, și de preferat o porțiune este prezentă intragranular.
150
155
160
165
170
175
180
185
190
RO 118175 Β1
Un alt aspect al invenției se referă la un procedeu de preparare a unei tablete ce conține cel puțin 50% greutate/greutate valaciclovir sau o sare a sa, un liant, un excipient celulozic, un lubrifiant și, 0,05 până la 3% greutate/greutate dioxid de siliciu coloidal; acolo unde duritatea tabletei este de cel puțin 9kP, friabilitatea nu este mai mare de 1% și forța de eliminare nu este mai mare de 1000 N; procedeul menționat cuprinde formarea granulelor ce includ valaciclovir sau o sare a sa și apoi amestecarea lubrifiantului, dioxidului de siliciu coloidal și cel puțin o parte din excipientul celulozic cu granulele menționate.
în mod preferabil, procedeul cuprinde formarea granulelor prin amestecarea valaciclovirului sau a sării sale, opțional, cu liantul sau părți ale acestuia și, tot opțional, cu excipientul sau cu părți ale acestuia; granularea cu soluția de granulare pentru formarea granulelor sau dizolvarea liantului sau a unei părți din acesta în soluția de granulare, înainte de adăugarea valaciclovirului; uscarea granulelor; amestecarea granulelor cu lubrifiant, dioxid de siliciu coloidal, și opțional cu excipientul sau o parte din acesta; apoi comprimarea amestecului pentru a obține tableta.
Un aspect preferabil al invenției se referă la un procedeu de preparare a unei tablete ce conține cel puțin 50% greutate/greutate valaciclovir sau o sare a sa, un liant, un lubrifiant, 0,05 până la 3% greutate/greutate dioxid de siliciu coloidal, și 3 până la 30% greutate/greutate de excipient celulozic, acolo unde duritatea tabletei este cel puțin 9kP, friabilitatea nu este mai mare de 1%, și forța de eliminare nu este mai mare de 1000 N; procedeul menționat cuprinde formarea granulelor, prin amestecarea valaciclovirului sau o sare a sa, opțional, un liant sau o parte a acestuia, și opțional o parte din excipientul celulozic; granularea cu o soluție de granulare pentru a forma granule sau dizolvarea liantului sau a unei părți din acesta în soluția de granulare înainte de introducerea valaciclovirului; amestecarea granulelor cu lubrifiantul, dioxidul de siliciu coloidal și cel puțin o parte din excipientul celulozic, apoi comprimarea amestecului pentru obținerea tabletei.
Dioxidul de siliciu coloidal poate fi, mai întâi, amestecat cu lubrifiantul, preferabil cu un derivat de stearat (de exemplu, stearat de magneziu), înainte de amestecarea cu granulele sau poate fi adăugat separat în lubrifiant. Când lubrifiantul este un derivat de stearat este preferat un raport stearat/dioxid de siliciu coloidal de aproximativ 1:1 până la 10:1, mai preferabil 1:1 până la 3:1.
Prezenta invenție se referă la o tabletă (cum este descris mai sus), folosită în terapia medicală, cum ar fi în tratarea bolilor virale și la animale, cum ar fi la mamifere ca omul. Compusul este, în special, folosit la tratarea bolilor cauzate de diferite virusuri ADN, cum ar fi infecții cu herpes, de exemplu, herpes simplex 1 și 2, varicela zoster, cytomegalovirus, virusul Epstein-Barr sau virusul 6 (HHV-6) uman ca și boli cauzate de hepatita B. Compusul activ poate fi folosit pentru tratarea papilloma sau a infecțiilor cu virusul wart și, și poate fi mai departe administrat în combinație cu alți agenți terapeutici, de exemplu cu zidovudină, pentru a trata infecții asociate retroviral, în particular, cu infecții cu HIV.
Pe lângă utilizarea sa în terapia medicală, compusul activ poate fi administrat și altor animale pentru tratarea bolilor virale, de exemplu la alte mamifere.
în descriere se prezintă și utilizarea compusului activ în prepararea unei tablete pentru tratarea infecției virale. Tableta conform invenției poate fi administrată conform tratamentului, preferabil pe cale orală.
Cu toate că tabletele corespund, în general, domeniului invenției, ele pot fi dispersabile sau mestecabile, de preferință o tabletă înghițibilă, majoritatea acoperite cu o peliculă. Este recunoscut că aceasta poate varia în funcție de starea pacientului.
Pentru fiecare utilizare și indicație de mai sus cantitatea cerută a ingredientului activ (așa cum a fost el definit) va depinde de o serie de factori care includ strictețea condițiilor de tratament și de identitatea pacientului, și va fi în cele din urmă la discreția medicului sau
RO 118175 Β1 veterinarului. Pentru fiecare dintre aceste utilizări, doza efectivă folosită este situată în intervalul de la 1 la 150 mg pe kg corp a pacientului pe zi de preferat în intervalul de la 5 la 120 mg per kilogram-corp (cu excepția cazului în care este altfel indicat, greutatea de ingredient activ este calculată raportat la baza liberă de valaciclovir).
Doza dorită este, preferabil, prezentată ca una, două, trei, sau patru sau mai multe subdoze administrate la intervale corespunzătoare pe perioada unei zile. Aceste subdoze pot fi administrate în forme dozate, de exemplu, conținând 50 până la 2000 mg, preferabil 250, 500,1000 sau 2000 mg de ingredient pe unitate de doză.
Sunt date ca model următoarele regimuri de dozare: tratamentul infecției cu virusul herpes simsplex tipul 1 și 2: - doza totală pe zi de aproximativ 1 sau 2 g administrate ca 500 mg de două ori pe zi sau 1 g de două ori pe zi pentru 5 la 10 zile, suprimarea infecțiilor cu virusul herpes simplex tipul 1 și 2: -doza totală pe zi aproximativ 250 mg la 1 g pentru unul până la 10 ani (depinde de pacient), tratamentul infecțiilor cu virusul varicella zoster (de exemplu zona zoster) - doza zilnică de aproximativ 3 g administrată ca 1 g de trei ori pe zi pentru 7 zile suprimarea infecțiilor cu cytomegalovirus: - doza totală zilnică de aproximativ 8 g administrată ca 2 g de 4 ori pe zi. Pentru pacienții cu transplant doza zilnică este administrată 3 până la 6 luni pentru perioada de risc. ai pentru pacienții cu HIV doza menționată zilnică este administrată așa cum este în mod obișnuit pentru îmbunătățirea calității vieții, de exemplu 2 ani sau mai mult.
Rezultate recente arată că acum acest valaciclovir poate fi utilizat pentru suprimarea eficientă a herpesului genital recurent cu o doză zilnică de aproximativ 200 mg până la aproximativ 100 mg pentru o perioadă de tratament eficient. Cele mai probabile doze zilnice sunt 250 mg, 500 mg sau 1000 mg.
Hidroclorura de valaciclovir a fost produsă așa cum este descrisă mai jos.
Se dau mai jos 11 exemple de realizare ale invenției:
Exemplul 1. A. L-valinat de 2-[(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi]-etilN-[(benziloxi) carbonil].
170 g CBZ-L-valină se dizolvă în 750 g dimetilformamidă (DMF) (750 ml) și se răcește. O soluție rece 156,7 g de Ν,Ν-diciclohexil-carboimidă (DDC) se adaugă în DMF (266 ml) și se amestecă cu răcire. 10,1 g vaciclovir se adaugă într-o singură porție, și apoi se adaugă 9,4 g 4(dimetilamino)piridină în timp ce se menține răcirea. Amestecul se menține rece peste noapte. Precipitatul alb de produs secundar se îndepărtează prin filtrare. Filtratul se reduce în volum prin distilare sub vacuum și concentratul se tratează cu 663 ml apă și apoi se încălzește la 70°C. Suspensia se răcește apoi la 20°C, se filtrează și solidul se spală cu apă.
Vaporii, materialul brut se purifică prin recristalizare cu alcool denaturat (1,2 litri) pentru a oferi un compus solid, cristalin, alb, umed (281,5 g).
B. hdroclorură-L-valinat de 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi etil.
175 g L-valinat de 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi etil-N-(benziloxi)carbonil se introduce într-o soluție apoasă de alcool denaturat (335 ml/795 ml) și încălzit la reflux. Soluția se răcește apoi răcită la 40°C. Suspensia se tratează cu 5% paladiu pe catalizator de cărbune (35 g masă umedă 50% apă ca umezeală) și apoi se adaugă după o oră acid formic (30,6 ml cu 90% greutate/greutate). Amestecul de reacție se amestecă încă o oră și apoi se adaugă 19,5 ml acid formic preparat și apoi amestecul se filtrează pentru îndepărtarea catalizatorului. Filtrul se spală cu alcool denaturat și filtratele se tratează cu 33,7 ml acid hidroclorid iar amestecul rezultat a fost concentrat prin distilare cu vacuum.
Se adaugă 1295 ml acetonă după 15 min și suspensia se amestecă timp de o oră, înainte de filtrarea produsului. Solidul se trece apoi peste circa 530 ml acetonă, refiltrat și uscat la 60°C în vid pentru a obține compusul principal (1123 g, 81,6%).
245
250
255
260
265
270
275
280
285
290
RO 118175 Β1
Un eșantion din acest material de 15 g se tratează cu alcool denaturat (circa 7 ml) pentru a fi umezit și apoi se încălzește cu agitare, la 60°C, peste noapte într-un recipient închis pentru a evita pierderea de alcool și menținerea umezelii amestecului. Amestecul se 295 usucă la 60°C, peste noapte în vid pentru a permite produsului să ajungă la forma modică dorită.
Date fizice:
Valoare Karl Fischer: 0,9% greutate/greutate apă.
Modelele de difracție cu raze X a pulberii produsului din exemplul 1B sunt prezentate 300 în figura 1 din desenele anexate.
Modelul d-spațial și datele de difracție cu raze X sunt prezentate în tabelul 1.
Tabelul 1
| Vârî nr. | Unghi (Grade) | Vârf (numere) | Model Dspațial (A) | Eroare în d(±A) | l/lmax % |
| 1 | 3,56 | 680 | 24,8 | 0,5 | 24 |
| 2 | 8,62 | 1151 | 10,25 | 0,08 | 39 |
| 3 | 9,42 | 87 | 9,38 | 0,07 | 3 |
| 4 | 10,86 | 1438 | 8,14 | 0,06 | 95 |
| 5 | 12,10 | 835 | 7,31 | 0,06 | 28 |
| 6 | 13,22 | 198 | 6,69 | 0,05 | 6 |
| 7 | 14,49 | 2172 | 6,11 | 0,05 | 75 |
| 8 | 15,12 | 455 | 5,85 | 0,03 | 15 |
| 9 | 15,90 | 352 | 5,57 | 0,02 | 12 |
| 10 | 16,45 | 1969 | 5,38 | 0,02 | 68 |
| 11 | 16,90 | 744 | 5,24 | 0,02 | 25 |
| 12 | 17,33 | 119 | 5,11 | 0,02 | 4 |
| 13 | 18,12 | 1013 | 4,89 | 0,02 | 35 |
| 14 | 22,71 | 1429 | 4,43 | 0,02 | 49 |
| 15 | 20,55 | 256 | 4,32 | 0,02 | 8 |
| 16 | 21,21 | 370 | 4,19 | 0,02 | 12 |
| 17 | 21,83 | 753 | 4,07 | 0,02 | 26 |
| 18 | 22,71 | 95 | 3,91 | 0,02 | 3 |
| 19 | 23,95 | 2893 | 3,71 | 0,02 | 100 |
| 20 | 25,10 | 171 | 3,54 | 0,02 | 5 |
| 21 | 26,21 | 1784 | 3,40 | 0,02 | 61 |
| 22 | 26,89 | 428 | 3,31 | 0,02 | 14 |
RO 118175 Β1
Tabelul 1 (continuare)
330
| Vârf nr. | Unghi (Grade) | Vârf (numere) | Model Dspațial (A) | Eroare în d(± A) | l/lmax % |
| 23 | 27,08 | 373 | 3,29 | 0,02 | 12 |
| 24 | 28,02 | 158 | 3,18 | 0,02 | 5 |
| 25 | 28,27 | 161 | 3,15 | 0,02 | 5 |
| 26 | 28,91 | 391 | 3,09 | 0,02 | 13 |
| 27 | 29,68 | 191 | 3,01 | 0,02 | 6 |
| 28 | 30,55 | 502 | 2,92 | 0,02 | 17 |
| 29 | 31,34 | 110 | 2,85 | 0,02 | 3 |
| 30 | 31,58 | 98 | 2,83 | 0,02 | 3 |
| 31 | 32,13 | 597 | 2,78 | 0,02 | 20 |
| 32 | 32,96 | 260 | 2,72 | 0,02 | 8 |
| 33 | 33,99 | 344 | 2,64 | 0,02 | 11 |
| 34 | 34,38 | 374 | 2,61 | 0,02 | 12 |
| 35 | 35,12 | 141 | 2,55 | 0,02 | 4 |
| 36 | 36,78 | 408 | 2,44 | 0,02 | 14 |
| 37 | 38,71 | 101 | 2,32 | 0,02 | 3 |
l/lmax = (valoarea de vârf/valoarea de vârf maximă) x 100
335
340
345
350
Mostra de pulbere folosită pentru a obține datele de difracție cu raze X se prepară printr-o metodă echivalentă, iar datele sunt trecute în tabelul 2, cu excepția faptului că datele de mai sus se obțin prin prepararea mostrei pulbere.
Eșantionul se prepară prin sfărâmarea a 1 g de mostră folosind o cupă de plastic și 2 bile acrilice, timp de 5 min, cu un Spectromil Chemplex. Eșantioanele se introduc între două lamele de sticlă cu grosimea de 2 mm.
Difracția cu raze studiată a fost obținută folosind un difractometru Scintag PADV în intervale de 0,02° pe pas și 10 secunde pe pas. Suportul mostrei se rotește cu o rotație pe secundă în timpul studiului. Configurările suplimentare sunt descrise mai jos.
355
360
| Generator de raze X Radiația: Fantă divergentă fixă: Fantă incidență de împrăștiere: Fantă de difracție împrăștiată: Fantă receptoare: Rază goniometrică: Detector: | 45 kV, 40 mA Radiați cupru K alfa 1 mm 2 mm 0,5 mm 0,3 mm 235 mm Scintilație cu monocromator de grafit |
365
RO 118175 Β1
370
375
380
385
390 ι
395
400
405
Intensitățile de vârf maxime sunt raportate ca valori absolute ale valorii de vârf absolut. Unitățile de intensitate ale graficului cu raze X sunt valori/secundă. Valorile absolute = valori/sec x valori de timp = valori/sec x 10 sec. în tabel intensitățile de vârf au fost corectate ținând cont de zgomotul de fond și de contribuția lungimii de undă a radiațiilor X a cuprului K alfa II.
Exemplul 2. A. L-valinatde2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi etil-N(benziloxi) carbonil.
167 g CBZ-L-valina se dizolvă în dimetilformamidă (DMF) (750 m1) și se răcește la 0,5°C. La soluția rece de 153,5 g Ν,Ν-diciclohexilcarbodiimidă (DDC) în DMF (266 ml) se adaugă într-o singură porție de 111,7 g aciclovir. Apoi se adaugă 9,4 g 4-(dimetilamino)piridină și amestecul rece se amestecă peste noapte. Precipitatul alb de produs secundar se îndepărtează apoi prin filtrare. Solventul este parțial îndepărtat prin distilare sub vid; și concentratul se tratează cu apă (663 ml) și apoi se încălzește la 70°C. Suspensia se răcește 20°C, se filtrează și solidul se spală cu apă.
Vaporii, materialul brut se purifică prin recristalizare cu alcool denaturat (1,2 litri) pentru a obține produsul principal solid alb cristalin (215,3).
B. Hidroclorură-L-valinat de 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi etil.
L-valinat de 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi etil N-(benziloxi)carbonil (200 g) se introduc într-o soluție apoasă de alcool denaturat (382 ml/908 ml) și încălzit la reflux. Soluția a fost apoi răcită la 40°C. Suspensia se tratează cu o pastă 50% greutate/greutate cu 5% paladiu pe catalizator de cărbune și apă (40 g) și apoi se adaugă după o oră acid formic (96% greutate/greutate:32,8 ml). Amestecul de reacție se amestecă încă o oră și apoi se mai adaugă 20,88 ml acid formic preparat și apoi amestecul se filtrează pentru îndepărtarea catalizatorului. Filtratul se spală cu alcool denaturat. Filtratul se tratează cu 38,56 ml acid hidrocloric concentrat, iar amestecul rezultat se concentrează prin distilarea la vid.
Se adaugă 1480 ml acetonă după 15 min., și suspensia se amestecă timp de 1 oră înainte de filtrarea produsului. Solidul se trece apoi peste circa 500 ml acetonă, refiltrat și uscat la 60°C în vid pentru a obține compusul principal (137,75 g:87,6%).
Un eșantion de 10 g din acest material se tratează cu 3,5 ml alcool denaturat încălzit câteva ore la 60°C și solventul se îndepărtează în vid pentru a obține un produs cu forma morfică dorită.
Puritatea formei cristaline: eșantionul din exemplul 2(B) conținea aproximativ 90% de valaciclovir sub formă cristalină anhidră.
Modelele de difracție în pulbere cu raze X a produsului din exemplul 2(B) sunt prezentate în figurile 2 și 3 din desenele anexate, în care:
Fig. 2 este un grafic liniar al difracției cu raze X, și
Fig. 3 este un grafic de tip rădăcină pătratică a difracției cu raze X,
Modelul d-spațial și datele de difracție cu raze X sunt trecute în tabelul 2.
410
Tabelul 2
| Vârf | unghi (Grade) | vârf (Valoare) | M d-spațial (A) ’ | '/'max (%) |
| 1 | 3,62 | 2673 | 24,40 | 35 |
| 2 | 7,21 | 119 | 12,26 | 2 |
| 3 | 8,64 | 1910 | 10,22 | 25 |
415
RO 118175 Β1
Tabelul 2 (continuare)
420
| Vârf | unghi (Grade) | vârf (Valoare) | M d-spațial (A) ’ | l^max (%) |
| 4 | 9,43 | 180 | 9,37 | 2 |
| 5 | 10,86 | 2652 | 8,14 | 35 |
| 6 | 12,12 | 734 | 7,30 | 10 |
| 7 | 13,24 | 615 | 6,68 | 8 |
| 8 | 13,77 | 106 | 6,42 | 1 |
| 9 | 14,50 | 2333 | 6,11 | 31 |
| 10 | 15,14 | 635 | 5,85 | 8 |
| 11 | 15,89 | 511 | 5,57 | 7 |
| 12 | 16,44 | 2652 | 5,39 | 35 |
| 13 | 16,90 | 1267 | 5,24 | 17 |
| 14 | 17,33 | 475 | 5,11 | 6 |
| 15 | 18,13 | 1648 | 4,89 | 22 |
| 16 | 20,05 | 2172 | 4,43 | 28 |
| 17 | 20,56 | 640 | 4,32 | 8 |
| 18 | 21,20 | 1096 | 4,19 | 14 |
| 19 | 21,78 | 2034 | 4,08 | 27 |
| 20 | 21,90 | 1384 | 4,06 | 18 |
| 21 | 22,66 | 729 | 3,92 | 10 |
| 22 | 23,94 | 7621 | 3,71 | 100 |
| 23 | 24,39 | 1624 | 3,65 | 21 |
| 24 | 25,11 | 967 | 3,54 | 13 |
| 25 | 25,86 | 2460 | 3,44 | 32 |
| 26 | 26,21 | 5127 | 3,40 | 67 |
| 27 | 26,82 | 1892 | 3,32 | 25 |
| 28 | 26,89 | 1927 | 3,31 | 25 |
| 29 | 27,19 | 1429 | 3,28 | 19 |
| 30 | 27,99 | 1156 | 3,18 | 15 |
| 31 | 28,35 | 1076 | 3,15 | 14 |
| 32 | 28,87 | 1722 | 3,09 | 23 |
| 33 | 28,94 | 1529 | 3,08 | 20 |
| 34 | 29,62 | 1274 | 3,01 | 17 |
425
430
435
440
445
450
RO 118175 Β1
Tabelul 2 (continuare)
| Vârf | unghi (Grade) | vârf (Valoare) | M d-spațial (A) ’ | l/'max (%) |
| 35 | 30,56 | 1673 | 2,92 | 22 |
| 36 | 31,30 | 999 | 2,86 | 13 |
| 37 | 32,25 | 2570 | 2,77 | 34 |
| 38 | 33,04 | 1376 | 2,71 | 18 |
| 39 | 34,00 | 1806 | 2,63 | 24 |
| 40 | 34,45 | 1225 | 2,60 | 16 |
| 41 | 35,13 | 1149 | 2,55 | 15 |
| 42 | 36,77 | 1600 | 2,44 | 21 |
| 43 | 38,01 | 576 | 2,37 | 8 |
| 44 | 38,76 | 729 | 2,32 | 10 |
| 45 | 39,52 | 524 | 2,28 | 7 |
| 46 | 40,70 | 751 | 2,22 | 10 |
| 47 | 41,28 | 870 | 2,19 | 11 |
| 48 | 41,88 | 686 | 2,16 | 9 |
| 49 | 42,47 | 718 | 2,13 | 9 |
| 50 | 43,40 | 548 | 2,08 | 7 |
| 51 | 44,53 | 729 | 2,03 | 10 |
Modelele de difracție a produsului din exemplul 2B au fost generate folosind un difractometru Automatic Phillips PW1800 cu raze X, cu o rezoluție de 2 până la 45 20 având intervale de 0,02 grade și un timp de integrare de 4 secunde pe interval.
475 Configurația generatorului: 40 kV, 45 mA, cu alfa 1,2 cu lungimi de undă de 1.54060,
1.54439Â, dimensisunea pasului, timpul de eșantionare: 0,020 grade, 4,00 s, 0,005 grade/s, monocromator folosit: da, fantă divergentă: automatic (lungimea de undă a radiației de eșantionare: 10,0 mm), domeniul maxim al unghiului: 2000-45000 grade, domeniul d-spațial: 44,1372-2,01289Â, criteriul poziției de vârf: maximul valorii datelor ponderate, lățimea 480 maximă a domeniului cristalelor: 0,00-2,00 grade, semnificația vârfului minim: 0,75 din maximul intensității: 7621 cts, 1905,3 cps.
Pulberea eșantionului a fost preparată după cum urmează: 1 g de hidroclorură de valaciclovir se introduce în 10 ml polistirol, într-un container de tip Retsch, model 31-762 conținând 2 bile acrilice, de tip 26-253 și se mărunțește într-o pulbere foarte fină folosind o 485 moară de tip MM2, timp de 5 min. la turație maximă. Pulberea mărunțită se reîncarcă într-un suport pentru eșantiokn de tip Phillips PW1811/10, care este plasat invers pe o suprafață perfect netedă (cum ar fi suprafața unui platou de sticlă sau o folie metalică foarte bine instruită). Pulberea este compactată într-un suport și apoi se adaugă o pulbere suplimentară până când se umple suportul. Platoul Phillips PW 1811 00 de mai jos se închide apoi într-un 490 lăcaș, după care tot ansamblul se răstoarnă înainte de îndepărtarea platoului sticlă/metal pe o direcție verticală.
RO 118175 Β1
Invenția este ilustrată în exemplele ce urmează și proprietățile tabletelor sunt trecute în tabelul 3 care urmează.
Tabletele din exemple au fost obținute după cum urmează:
Exemplele 3...7.
Pasul 1. Ingredienți principali au fost cernuți cu o sită de mână, de 20 de mash (840 μπί), și apoi amestecați cu o compoziție cu dimensiuni corespunzătoare timp de 10 min.
Pasul 2. Pulberile amestecate de la pasul 1 sunt apoi granulate într-un amestecător de 10 litri (model-SP 1) prin adăugarea în timpul amestecării a apei distilate. Aproximativ 1114% greutate/greutate apă a ingredienților principali s-a adăugat apoi și s-a amestecat 3 până la 4 1/2 min..
Pasul 3. Granula din pasul 2 a fost uscată într-o tavă (exemplele 5, 6 și 7) sau cu vacuum (exemplele 3 și 4), uscător (model SPI), la o temperatură de 50°C, la un conținut acceptabil de aproximativ 1,0 la 2,0% L.O.D.
Pasul 4. Ingredienții rămași au fost cernuți printr-o sită cu ochiuri de 20 de mesh (840 ^m) și sunt apoi adăugați la ingredienții de la pasul 3, și apoi amestecul este cernut cu o sită Camil Model 197 AS dotată cu ochiuri 0,062 (1,57 mm).
Pasul 5. Compoziția a fost amestecată într-un amestecător V-shell timp de 5 min..
Pasul 6. Granulele amestecate de la pasul 5 sunt comprimate cu o presă Manesty Beta cu ustensile având forma capsulelor, cu dimensiuni de 18,25 mm x 7,14 mm, greutatea comprimată fiind de 700 mg și forța de compresie aproximativ 14,5 la 18kN.
Pasul 7. Tabletele pot fi apoi opțional acoperite cu o peliculă folosind metode standard, cum ar fi un concentrat alb, metilhidroxipropilceluloză, dioxid de titan, polietilen glicol și polisoarbat.
Duritatea (forța de strivire în lungul axei) a fost măsurată folosind un tester Key de duritate, Model HT-300. Friabilitatea (procent de pierderi în greutate după 100 căderi de la 6 inch (15,25 cm) a fost măsurată în concordanță cu USP nr.23,1995, p.1981, folosind tester de friabilitate Erweka, Model TA-3. Proprietățile fizice au fost măsurate la forțe de compresie comparabile. Timpul de dezintegrare a fost măsurat în concordanță cu USP 23 (1995) la pagina 1790.
Exemplele 8 și 9
Pasul 1. Următoarele ingrediente, așa cum au fost prezentate, se cern cu o sită de
495
500
505
510
515
520 mână:
| 30 mesh (600 μίτι) clorhidrat de valaciclovir | 5,289 kg |
| lactoză | 1,763 kg |
| Celuloză microcristalină | 0,6450 kg |
| povidonă K30 | 0,1548 kg |
| crospovidonă | 0,1548 kg |
| 60 mesh(250 /zm) | |
| stearat de magneziu | 0,03096 kg |
| dioxid de siliciu coloidal (CSD) | 0,002598 kg |
525
530
Pasul 2. Ingredienții cernuți cu sita de 30 de inch (600 μΐη) obținuți la pasul 1 se amestecă într-un amestecător V-shell de 1 ft3, mai puțin povidona, într-un amestecător, de 0,028 m3 timp de 10 min..
Pasul 3.1,540 kg alcool SD3A (etanol denaturat cu 5% metanol) se amestecă apoi cu 0,6600 kg apă distilată și 0,1548 kg de povidonă cernută se dizolvă în 0,6192 kg amestec de solvenți și se amestecă manual.
535
RO 118175 Β1
540 Pasul 4. Amestecurile de pulberi din pasul 2 au fost apoi granulate într-un amestecător cubic Litleford Lodige de 0,028 m3, prin adăugarea povidonei dizolvate în timpul amestecării. Se adaugă 1,315 kg solvent suplimentar se amestecă în continuare 7 min. după cum urmează:
Pasul 5. Granula de la pasul 4 se usucă pe un pat fluidizat de uscare (glatt GPCG5) 545 cu un jet de aer la o temperatură de 50°C și la un conținut acceptabil de umezeală de 1,0 la 3,0% L.O.D.
Pasul 6. Granulele din pasul 5 au fost cernute folosind o sită Model M.Fitz, dotată cu ochiuri de 30 mesh (600 μνη), cu cuțite spre înainte, lucrând la viteză medie.
Pasul 7. Stearatul de magneziu cernut din pasul 1 se amestecă cu granulele din
550 pasul 6, timp de 5 min. folosind amestecătorul din pasul 2. Acesta a fost dat ca exemplul 10 (2,650 kg).
Pasul 8. O parte din granulele amestecate la pasul 7 au fost comprimate cu o presă Manesty Beta cu un dispozitiv oval, 19,1 mmx 10,2 mm, la o greutate de comprimare de aproximativ 934,6 mg.
555 Pasul 9. Restul de 2650 kg granule lubrifiante (din pasul 7) s-a cântărit și s-a adăugat la CDS cernut la pasul 1, amestecat în amestecătorul din pasul 3 timp de 5 min.. Această parte este dată ca exemplu 11. Amestecul a fost apoi comprimat pentru a obține tabletele.
Exemplele 10 și 11 au fost realizate într-o manieră similară cu exemplele 9 și 10, cu următoarele excepții:
560 1. Toți ingredienții s-au cernut cu o sită de 20 mesh (840μηη).
2. Medicamentul și ingredienții intragranulari s-au amestecat 10 min.
3. Cantitățile de apă și de alcool SD3A au fost ajustate în funcție de dimensiunile lotului.
4. Granulele uscate au fost măcinate cu o moară de tipul Cornii 197AS cu 0,062
565 (1,57 mm)
5. în exemplul 11 s-a folosit un uscător cu tavă.
6. Stearatul de magneziu s-a amestecat timp de 10 min, după preamestecarea granulelor măcinate și a altor ingredienți.
Așa cum se observă din rezultate, tabletele din exemplul 4 (care nu conțin dioxid de 570 siliciu coloidal și au intragranular celuloză microcristalină) s-au spart în jumătate, în timpul rostogolirii, în vederea stimulării condițiilor de acoperire cu peliculă. De aceea duritatea tabletei este total neacceptabilă. Dimpotrivă, când s-a adăugat dioxidul de siliciu coloidal (exemplul 3), în mod surprinzător, nu s-a mai spart, ba mai mult decât atât timpul de dezintegrare și forța de eliminare au crescut mult mai puțin decât era de așteptat.
575 Tabletele din exemplele 5 și 6, ca și cele din exemplul 3, dezvoltă presiuni de fisurare după încălzire. în tableta din exemplul 3 a fost prezent dioxidul de siliciu coloidal și intragranular celuloză microcristalină, în exemplul 5 celuloza microcristalină a fost prezentă, de asemenea, intragranulare, dar nu era conținut dioxidul de siliciu coloidal și în exemplul 6 din nou nu era conținut dioxidul de siliciu coloidal, dar celuloza microcristalină a fost prezentă extra580 granular.
Surprinzător, când dioxidul de siliciu coloidal este prezent și celuloza microcristalină ete extragranuIară, se pare că există un sinergism care previne fisurările la tensionare. Acest efect poate fi observat în tableta din tabelul nr.7, unde nu au existat presiuni de fisurare și duritatea și friabilitatea au fost bune. Ca și în tableta din exemplul 3, atât timpul de dezinte585 grare și forța de eliminare au crescut mult mai puțin decât era de așteptat.
Așa cum este, de asemenea, observat prin comparație cu exemplul 8a, valoarea durității este foarte mică și friabilitatea nu respectă limita de 1 % din Farmacopeea US. Chiar și forța de compresie folosită în exemplul 8b și chiar friabilitatea nu respectă încă testul USP.
RO 118175 Β1
Dimpotrivă, prin adăugarea a aproximativ 0,1% greutate/ greutate dioxid de siliciu coloidal (ca în exemplul 9a și b), duritatea și friabilitatea sunt esențial îmbunătățite. Forța de eliminare, care a fost corespunzătoare înainte de adăugarea dioxidului de siliciu coloidal, este încă bună, și chiar se îmbunătățește cu adăugarea sa. Timpul de dezintegrare a tabletelor din exemplul 9 este foarte satisfăcător.
în plus, când compoziției din exemplul 11 i se adaugă în mod repetat aproximativ 0,05 până la 3% dioxid de silicon coloidal se pot produce tablete îmbunătățite, având valori ale durității și friabilității care nu depind de presiunile de fisurare.
Compoziția robustă a tabletei din invenție poate fi utilizată la tabletele cu valaciclovir, având caracteristici de manipulare excelente, potrivite pentru acoperire cu peliculă, cu o lubrifiere și timp de dezintegrare adecvate.
590
595
RO 118175 Β1
| LO | β/β | 82,3 | O o | 4,0 | T“ CO | 1 | 1 | 0,6 | <D o O | |||||
| kg/șarjă | 0,4612 | 0,56 | 0,0224 | 0,01764 | 1 | 0,00320 | 0,560 | |||||||
| mg/ tabletă | 576,5 I | 70,0 | 28,0 | 22,0 | 1 | 1 | 1 | 4,0 | 700,5 | |||||
| β/β | 82,8 | 10,0 | 4,0 | 3,2 | 1 | 1 | o o o | |||||||
| kg/șarjă | 0,9916 i | 0,1204 | 0,04816 | 0,03784 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1,198 | |||||
| mg/ tabletă | 576,5 | o o r- | 28,0 | 22,0 | 1 | 1 | 696,5 | |||||||
| 00 | _σ> O) | 82,0 | o o” T- | 4,0 | co | 1 | 0,3 | CD θ' | o θ' o | |||||
| kg/șarjă | CM 5 ’T o” | 0,056 | 0,0224 | 0,01764 | 1 | 0,00160 | 0,0032 | 0,562 | ||||||
| mg/ tabletă | 576,5 i | 70,0 | 28,0 | 22,0 | 1 | o cm | 4,0 | 702,5 | ||||||
| Exemple | Ingredienți | Ingredienți | Miez1(intra-granular): | clorhidrat de valaciclovir*2 | Celuloză micro-cristalină (Avicel pH101) | crospovidonă | povidonă K30 | povidonă K90 | extragranular: | celuloză micro3 cristalină (Avicel pH101) | crospovidonă | dioxid de siliciu coloidal (CAB-O-SIL M-5R) | stearat de magneziu | Greutate totală |
o o
LQ O KO o t—| in i—I
KO
620 * Densitatea în vrac 0,6 g/cc după 60 bătăi(formă cristalină anhidă); conținut în apă prin Karl Fischer: 0,4
1. Greutatea miezului per șarjă: 0,5572 kg în exemplele 3,4 și 5; 0,4900 kg pentru exemplele 6 și 7
2. Factor 1,153=100; 3. Dimensiunea medie a particulelor aprox.50 μ
RO 118175 Β1
| Exemple | 6 | 7 | ||||
| Ingredient) | mg/ tabletă | kg/ șarjă | g/g | mg/ tabletă | kg/șarjă | g/g |
| Miez1(intra-granular): | ||||||
| clorhidrat de valaciclovir*2 | 576,5 | 0,4612 | 82,3 | 576,5 | 0,4612 | 82,0 |
| Celuloză micro-cristalină (Avicel pH101) | - | - | - | - | - | - |
| crospovidonă | 14,0 | 0,0112 | 2,0 | 14,0 | 0,0112 | 2,0 |
| povidonă K30 | ||||||
| povidonă K90 | 22,0 | 0,0176 | 3,1 | 22,0 | 0,0176 | 3,1 |
| extragranular: | ||||||
| celuloză micro3 cristalină (Avicel pH101) | 70,0 | 0,05600 | 10,0 | 70,0 | 0,05600 | 10,0 |
| crospovidonă | 14,0 | 0,01120 | 2,0 | 14,0 | 0,01120 | 2,0 |
| dioxid de siliciu coloidal (CAB-O-SIL M-5r) | 2,0 | 0,00160 | 0,3 | |||
| stearat de magneziu | 4,0 | 0,00320 | 0,6 | 4,0 | 0,00320 | 0,6 |
| Greutate totală | 700,5 | 0,560 | 100,0 | 702,5 | 0,562 | 100,0 |
| Exemple | 8 | 9 | ||
| Ingredienți | mg/tabletă | g/g | mg/tabletă | g/g |
| valaciclovir clorhidrat* | 615 | 65,80 | 615 | 65,74 |
| Lactoză | 205 | 21,93 | 205 | 21,91 |
| Celuloză micro-cristalină1 (Avicel pH101)(intragranular) | 75 | 8,02 | 75 | 8,02 |
| Povidonă K30 | 18 | 1,93 | 18 | 1,92 |
| Crospovidonă (intragranular) | 18 | 1,93 | 18 | 1,92 |
| Dioxid de siliciu coloidal (Aerosil 200) | 0,0 | 0,0 | 0,9 | 0,10 |
| stearat de magneziu coloidal | 3,6 | 0,39 | 3,6 | 0,38 |
| Greutate totală | 934,6 | 100,0 | 935,5 | 100 |
‘densitate în volum 0,45 g/cm3 după 50 bătăi (formă anhidră cristalină) 'dimensiunea medie a particulei 50/z
RO 118175 Β1
660
665
670
| Exemple | 10 | 11 | ||
| Ingredienți | mg/tabletă | g/g | mg/tabletă | g/g |
| valaciclovir clorhidrat* | 580 | 81,01 | 580 | 82,60 |
| Lactoză | - | - | - | - |
| Celuloză2 micro-cristalină1 (Avicel pH101)(extragranular) | 70 | 9,78 | - | - |
| Celuloză2 micro-cristalină1 (extragranular) | - | - | 70,4 | 10,03 |
| Povidonă K30 | 35 | 4,89 | - | - |
| Povidonă K90 | - | - | 21,7 | 3,09 |
| Crospovidonă (intragranular) | 28 | 3,91 | 12 | 1,71 |
| Crospovidonă (extragranular) | - | - | 14,1 | 2,01 |
| Stearat de magneziu | 3,0 | 0,42 | 4,0 | 0,57 |
| Greutate totală | 716 | 100,0 | 702,2 | 100,0 |
‘densitate în volum 0,38 g/cm3 (formă cristalină anhidră) 'dimensiunea medie a particulei aproximativ 50 μ.
i
RO 118175 Β1 m r-. kD o o \o o
vo tn oo
| Presiunea de fisurare (după încălzire) | Da | Da | CM CO Q | Da | Da | Da/vag | Da | Nu | Nu | Da | Nu | ||||
| Forța de eliminare (Newton) | 395 | 452 | 305 | 300 | 329 | 306 | 324 | 366 | 410 | 450 | 332 | 330 | V/N | V/N | |
| Timpul de dezintegrare (min) | 15,36 | 16,60 | 13,94 | 17,95 | 19,96 | 18,04 | 17,68 | 18,89 | 20,11 | nedisponibil (N/A) | N/A | 10,3 | 12,6 | V/N | V/N |
| Friabilitate (%) | 0,035 | 0,041 | 0,107 | 0,15 | 0,10 | 0,15 | 0,14 | 0,13 | 0,14 | CO ta | 1,70 | 0,04 | 0,03 | ||
| Duritate (kP) | o o | 13,3 | CO C\J CO | 6‘6 | 12,5 | 11,9 | 14,7 | 12,6 | 15,3 | 5,9 | 9,7 | 13,6 | 22,8 | 14,4 | 15,5 |
| Forța de comprimare (KN) | 15,256 | 17,896 | 14,746 | 15,343 | 17,956 | 15,658 | 17,771 | 15,495 | 17,896 | co | 31,4 | l·- | 30,7 | Setul 6 | Setul 7 |
| Ex.nr. | 3a | 3b | 5a) | 5b) | 6a) | 6b) | ίΰ 1^· | •O r^· | 8a) | 8b) | 9a) | 9b) | o | T“ |
1. încălzite la 50° într-o etuvâă cu circulație de aer pentru a stimula acoperirea cu peliculă
2. Presiunea de fisurare înainte și după încălzire; 3. O tabletă spartă în jumătate (duritate neacceptabilă)
RO 118175 Β1
Claims (10)
- 695 Revendicări î 1. Tabletă acoperită cu un film, pentru utilizare în terapia medicală, care conține cel puțin 50% în greutate 2-[(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi]-etil-L-valinatul sau o sare a acestuia, un excipient celulozic, un liant, un lubrifiant și, opțional, un agent de dezin700 tegrare, într-o cantitate de la 0,5% până la 20% în greutate, caracterizată prin aceea că tableta mai cuprinde și 0,05 până la 3% în greutate dioxid de siliciu coloidal, în care 2-[2j amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi]-etil-L-valinatul sau sarea acestuia sunt prezente în granulele tabletei și (a) lubrifiantul, dioxidul de siliciu și cel puțin o parte a excipientului celulozic sunt i 705 prezente extragranular, iar friabilitatea tabletei nu depășește 1 %, duritatea este de cel puțin 9kP și forța de eliminare nu depășește 1000 Newtoni; sau (b) tableta conține 3 până la 30% în greutate excipient celulozic, iar lubrifiantul, dioxidul de siliciu și excipientul celulozic sunt prezente extragranular.
- 2. Tabletă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că dioxidul de siliciu710 coloidal este prezent în cantitate de 0,1 până la 0,5% în greutate.
- 3. Tabletă conform cu oricare dintre revendicările 1 și 2, caracterizată prin aceeaI că excipientul celulozic este prezent în cantitate de 3 până la 30% în greutate.
- 4. Tabletă conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că excipientul celulozic este prezent în cantitate de
- 5 până la 15% în greutate.i 715 5. Tabletă conform cu oricare dintre revendicările precedente, caracterizată prin aceea că excipientul celulozic este celuloza microcristalină.I
- 6. Tabletă conform cu oricare dintre revendicările precedente, caracterizată prin aceea că dimensiunea particulei de excipient celulozic este de 20 până la 300 μπι.
- 7. Tabletă conform cu oricare dintre revendicările precedente, caracterizată prin 720 aceea că liantul este prezent în cantitate de la 1 până la 5% în greutate.
- 8. Tabletă conform cu oricare dintre revendicările precedente, caracterizată prin aceea că liantul este metilceluloza sau povidona.
- 9. Tabletă conform revendicării 8, caracterizată prin aceea că liantul este polivinilpirolidonă.725 10. Tabletă conform revendicării 9, caracterizată prin aceea că povidona este din sortul povidona K90.11. Tabletă conform cu oricare dintre revendicările precedente, caracterizată prin aceea că lubrifiantul este prezent de la 0,1 până la 2,0% în greutate.12. Tabletă conform revendicării 11, caracterizată prin aceea că lubrifiantul este un 730 derivat de stearat și raportul dintre stearat și dioxidul de siliciu coloidal este de la 1:1 până la 10:1.13. Tabletă conform revendicării 11 sau 12, caracterizată prin aceea că lubrifiantul este stearatul de magneziu și este prezent în cantitate de 0,1 până la 1,0% în greutate.14. Tabletă conform cu oricare dintre revendicările precedente, caracterizată prin 735 aceea că 2-[2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi]-etil-L-valinatul sau sarea acestuia sunt prezente în cantitate de 65 până la 85% în greutate.15. Tabletă conform cu oricare dintre revendicările precedente, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde clorhidrat 2-[2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi]-etilL-valinatul.RO 118175 Β174016. Tabletă conform revendicării 15, caracterizată prin aceea că clorhidratul de 2[2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi]-etil-L-valinat este în formă cristalină anhidră și include substanțial următorul model d-spațial în angstromi:
- 10,20 ± 0,08; 8,10 ± 0,06; 7,27 ± 0,06; 6,08 ± 0,05; 5,83 ± 0,03; 5,37 ± 0,02; 5,23 ± 0,02; 4,89 ± 0,02; 4,42 ± 0,02; 4,06 ± 0,02; 3,71 ± 0,02; 3,39 ± 0,02;3,32 ± 0,02; 2,91 ± 0,02; 2,77 ± 0,02.17. Tabletă conform cu oricare dintre revendicările precedente, caracterizată prin aceea că densitatea în vrac a 2-[2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi]-etil-L-valinatului sau a sării acestuia este 0,34 până la 0,66 g/cc.18. Tabletă conform cu oricare dintre revendicările precedente, caracterizată prin aceea că este prezent agentul de dezintegrare și acesta este un agent de dezintegrare neionic.19. Tabletă conform revendicării 18, caracterizată prin aceea că agentul de dezintegrare este crospovidona în cantitate de 0,5 până la 7% în greutate.20. Tabletă conform revendicării 1, partea (b), caracterizată prin aceea că aceasta conține 65 până la 85% în greutate clorhidrat de 2-[2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9il)metoxi]-etil-L-valinat cristalin anhidru, cu un model d-spațial de difracție conform revendicării 16, 1 până la 5% în greutate povidonă, 3 până la 30% în greutate excipient celulozic, 0,5 până la 7% în greutate agent de dezintegrare neionic, 0,1 până la 1,0% în greutate lubrifiant sub formă de stearat și 0,1 până la 0,5% în greutate dioxid de siliciu coloidal, clorhidratul de 2-[2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi]-etil-L-valinat fiind prezent intragranular; iar excipientul celulozic, lubrifiantul stearat și dioxidul de siliciu coloidal sunt prezenți extragranular.21. Procedeu de preparare a unei tablete definită în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că, pentru obținerea tabletei din partea a) se amestecă cel puțin aproximativ 50%, din greutatea tabletei, de 9-[(2-hidroxietoxi)metil]guanină sau o sare a acesteia, opțional un liant sau o parte a acestuia și opțional o porțiune dintr-un excipient celulozic, se granulează cu o soluție de granulare pentru formarea granulelor sau se dizolvă liantului sau o parte a acestuia în soluția de granulare înaintea adăugării la 9-[(2-hidroxietoxi)metil]guanină sau o sare a acesteia, se reusucă granulele, se ametecă granulele cu lubrifiantul, dioxidul de siliciu coloidal și cel puțin o porțiune din excipient celulozic, și apoi se comprimă amestecul pentru a forma o tabletă.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9501127.6A GB9501127D0 (en) | 1995-01-20 | 1995-01-20 | Tablet |
| PCT/GB1996/000111 WO1996022082A1 (en) | 1995-01-20 | 1996-01-19 | Valaciclovir tablets containing colloidal silicon dioxide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO118175B1 true RO118175B1 (ro) | 2003-03-28 |
Family
ID=10768317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO97-01333A RO118175B1 (ro) | 1995-01-20 | 1996-01-19 | Tableta acoperita cu un film pentru utilizare terapeutica si procedeu de preparare al acesteia |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5879706A (ro) |
| EP (1) | EP0806943B1 (ro) |
| JP (1) | JP3350055B2 (ro) |
| KR (1) | KR100412298B1 (ro) |
| CN (2) | CN1313081C (ro) |
| AP (1) | AP666A (ro) |
| AT (1) | ATE190483T1 (ro) |
| AU (1) | AU710823B2 (ro) |
| BG (1) | BG63187B1 (ro) |
| BR (1) | BR9606769A (ro) |
| CA (1) | CA2210891C (ro) |
| CY (1) | CY2182B1 (ro) |
| CZ (1) | CZ296514B6 (ro) |
| DE (1) | DE69607146T2 (ro) |
| DK (1) | DK0806943T3 (ro) |
| EA (1) | EA000276B1 (ro) |
| EE (1) | EE03336B1 (ro) |
| ES (1) | ES2145425T3 (ro) |
| FI (1) | FI119722B (ro) |
| GB (1) | GB9501127D0 (ro) |
| GE (1) | GEP20022752B (ro) |
| GR (1) | GR3033677T3 (ro) |
| HU (1) | HU226131B1 (ro) |
| IL (1) | IL116830A (ro) |
| IN (1) | IN181318B (ro) |
| MY (1) | MY126346A (ro) |
| NO (1) | NO311488B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ298846A (ro) |
| OA (1) | OA10500A (ro) |
| PL (1) | PL185307B1 (ro) |
| PT (1) | PT806943E (ro) |
| RO (1) | RO118175B1 (ro) |
| SK (1) | SK282030B6 (ro) |
| TR (1) | TR199700657T1 (ro) |
| UA (1) | UA68325C2 (ro) |
| UY (2) | UY25774A1 (ro) |
| WO (1) | WO1996022082A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA96448B (ro) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9501127D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Tablet |
| ZA97400B (en) * | 1996-01-19 | 1997-11-13 | Glaxo Group Ltd | Valaciclovir. |
| AR017512A1 (es) * | 1997-08-22 | 2001-09-12 | Smithkline Beecham Corp | Tabletas de metilcelulosa rapidamente desintegrables para administracion por via oral y procedimiento para prepararlas |
| AR016827A1 (es) | 1997-08-22 | 2001-08-01 | Smithkline Beecham Corp | PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIoN DE UNA TABLETA FARMACÉUTICA |
| WO2000037055A1 (en) * | 1998-12-18 | 2000-06-29 | Abbott Laboratories | Controlled release formulation of divalproex sodium |
| GB0010446D0 (en) * | 2000-04-28 | 2000-06-14 | Glaxo Wellcome Kk | Pharmaceutical formulation |
| EP1383482B1 (en) * | 2001-05-01 | 2007-07-18 | Pfizer Products Inc. | Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition |
| US7815936B2 (en) * | 2001-10-30 | 2010-10-19 | Evonik Degussa Gmbh | Use of granular materials based on pyrogenically produced silicon dioxide in pharmaceutical compositions |
| WO2003040145A1 (en) * | 2001-11-05 | 2003-05-15 | Glaxo Group Limited | Anhydrous crystal form of valaciclovir hydrochloride |
| CA2465928C (en) * | 2001-11-14 | 2010-01-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Synthesis and purification of valacyclovir |
| GB0203296D0 (en) * | 2002-02-12 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Novel composition |
| GB0209265D0 (en) | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20060147519A1 (en) * | 2002-06-24 | 2006-07-06 | Ashish Gogia | Process for the preparation of robust formulations of valacyclovir hydrochloride tablets |
| US20050051922A1 (en) * | 2002-09-20 | 2005-03-10 | Avinash Nangia | Pharmaceutical composition with sodium lauryl sulfate as an extra-granular absorption/compression enhancer and the process to make the same |
| US20050059684A1 (en) * | 2002-10-16 | 2005-03-17 | Ben-Zion Dolitzky | Method for reducing residual alcohols in crystalline valacyclovir hydrochloride |
| ATE335743T1 (de) * | 2002-10-16 | 2006-09-15 | Teva Pharma | Verfahren zur verminderung von restalkoholen im kristallinen valacyclovir-hydrochlorid |
| US20040109889A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-10 | Bunick Frank J. | Surface treatment composition for soft substrates |
| AU2003232719A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-21 | Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ticaret A.S. | Novel crystalline forms of valacyclovir hydrochloride |
| WO2005000850A2 (en) * | 2003-06-02 | 2005-01-06 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Novel crystalline forms of valacyclovir hydrochloride |
| US7632521B2 (en) * | 2003-07-15 | 2009-12-15 | Eurand, Inc. | Controlled release potassium chloride tablets |
| PT2821067T (pt) | 2003-09-12 | 2017-12-01 | Amgen Inc | Formulação de cinacalcet de dissolução rápida |
| DE10351448A1 (de) * | 2003-11-04 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften |
| EP1541133B1 (en) * | 2003-12-09 | 2005-08-10 | Helm AG | Pharmaceutical formulation of valaciclovir |
| US7344907B2 (en) * | 2004-11-19 | 2008-03-18 | International Business Machines Corporation | Apparatus and methods for encapsulating microelectromechanical (MEM) devices on a wafer scale |
| KR101116747B1 (ko) | 2004-12-06 | 2012-02-22 | 에스케이케미칼주식회사 | 안정성이 개선된 말레인산 암로디핀 약제 조성물 |
| WO2006094626A1 (en) | 2005-03-07 | 2006-09-14 | Bayer Healthcare Ag | Pharmaceutical composition comprising an omega- carboxyaryl substituted diphenyl urea for the treatment of cancer |
| WO2006127217A2 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Eli Lilly And Company | Cyclopropanecarboxylate esters of acyclovir |
| EP1746098A1 (en) * | 2005-07-21 | 2007-01-24 | SOLMAG S.p.A. | Valacyclovir polymorphs and a process for the preparation thereof |
| WO2007090595A1 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-16 | Fidia Pharmaceutici S.P.A. | Solid formulations of valacyclovir hydrochloride |
| WO2007128350A1 (en) * | 2006-05-10 | 2007-11-15 | Evonik Degussa Gmbh | Use of roll compacted pyrogenically produced silicon dioxide in pharmaceutical compositions |
| PL2037887T3 (pl) * | 2006-05-31 | 2011-03-31 | Vertex Pharma | Doustne preparaty o kontrolowanym uwalnianiu inhibitora enzymu konwertującego interleukinę 1 beta |
| EP2040684B1 (en) * | 2006-07-11 | 2013-01-23 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Multiple unit tablets |
| US20080167325A1 (en) * | 2006-12-27 | 2008-07-10 | Bs Praveen Kumar | Valacyclovir compositions |
| US20090076039A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched valacyclovir |
| ITRM20080027A1 (it) * | 2008-01-18 | 2009-07-19 | Maria Balestrieri | Uso di aciclovir per il trattamento delle condilomatosi. |
| US20100124560A1 (en) * | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Mcneil Ab | Multi portion intra-oral dosage form and use thereof |
| NZ595071A (en) * | 2009-03-13 | 2013-01-25 | Toyama Chemical Co Ltd | Tablet and granulated powder containing 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide |
| CH703348A1 (de) * | 2010-06-29 | 2011-12-30 | Mepha Gmbh | Zusammensetzungen mit hohem Wirkstoffanteil an pharmazeutisch aktiven Substanzen. |
| GB2515486A (en) * | 2013-06-24 | 2014-12-31 | Kraft Foods R & D Inc | Soluble Beverage Ingredients |
| KR101497508B1 (ko) * | 2013-12-20 | 2015-03-03 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 펠라고니움 시도이데스 추출물 및 규산 화합물을 포함하는 고형 제제 및 이의 제조 방법 |
| CA2937365C (en) | 2016-03-29 | 2018-09-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same |
| WO2020049536A1 (en) * | 2018-09-07 | 2020-03-12 | Jubilant Generics Limited | Pharmaceutical compositions of valacyclovir or its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN110279667B (zh) * | 2019-07-30 | 2023-02-10 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种盐酸伐昔洛韦片及其制备方法 |
| EP4157221A4 (en) * | 2020-06-01 | 2024-07-24 | Shilpa Medicare Limited | RAPIDLY DISPERSABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING CAPECITABINE |
| AU2021392532B2 (en) * | 2020-12-01 | 2025-04-10 | Lg Chem, Ltd. | Oral formulation comprising 1-(3-cyano-1-isopropyl-indole-5-yl)pyrazole-4-carboxylic acid and method for preparing same |
| US20240091231A1 (en) * | 2022-08-31 | 2024-03-21 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1259924A (en) * | 1985-03-25 | 1989-09-26 | Wallace E. Becker | Pharmaceutical tableting method |
| AP55A (en) * | 1987-08-15 | 1989-09-26 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic Acyclic Nucleosides |
| DE68903605T2 (de) * | 1988-05-04 | 1993-04-01 | Smith Kline French Lab | Kautablette. |
| DK0522128T3 (da) * | 1991-01-30 | 1996-02-26 | Wellcome Found | Vanddispergerbare tabletter indeholdende acyclovir |
| GB9109862D0 (en) * | 1991-05-08 | 1991-07-03 | Beecham Lab Sa | Pharmaceutical formulations |
| GB9317146D0 (en) * | 1993-08-18 | 1993-10-06 | Wellcome Found | Therapeutic combinations |
| GB9501127D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Tablet |
-
1995
- 1995-01-20 GB GBGB9501127.6A patent/GB9501127D0/en active Pending
-
1996
- 1996-01-19 US US08/875,172 patent/US5879706A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-19 EE EE9700352A patent/EE03336B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 PT PT96900626T patent/PT806943E/pt unknown
- 1996-01-19 IN IN100MA1996 patent/IN181318B/en unknown
- 1996-01-19 JP JP52212696A patent/JP3350055B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-19 SK SK964-97A patent/SK282030B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 TR TR97/00657T patent/TR199700657T1/xx unknown
- 1996-01-19 EP EP96900626A patent/EP0806943B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-19 MY MYPI96000222A patent/MY126346A/en unknown
- 1996-01-19 CZ CZ0229297A patent/CZ296514B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 BR BR9606769A patent/BR9606769A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 RO RO97-01333A patent/RO118175B1/ro unknown
- 1996-01-19 ES ES96900626T patent/ES2145425T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-19 IL IL11683096A patent/IL116830A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 DK DK96900626T patent/DK0806943T3/da active
- 1996-01-19 CN CNB2003101029136A patent/CN1313081C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-19 CA CA002210891A patent/CA2210891C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-19 CN CN96192661A patent/CN1131026C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-19 NZ NZ298846A patent/NZ298846A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 KR KR1019970704915A patent/KR100412298B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-19 UA UA97084269A patent/UA68325C2/uk unknown
- 1996-01-19 DE DE69607146T patent/DE69607146T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-19 AU AU44534/96A patent/AU710823B2/en not_active Ceased
- 1996-01-19 ZA ZA96448A patent/ZA96448B/xx unknown
- 1996-01-19 HU HU9801872A patent/HU226131B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 AT AT96900626T patent/ATE190483T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 EA EA199700123A patent/EA000276B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 AP APAP/P/1997/001057A patent/AP666A/en active
- 1996-01-19 GE GEAP19963844A patent/GEP20022752B/en unknown
- 1996-01-19 WO PCT/GB1996/000111 patent/WO1996022082A1/en not_active Ceased
-
1997
- 1997-07-16 OA OA70052A patent/OA10500A/en unknown
- 1997-07-18 FI FI973062A patent/FI119722B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-07-18 PL PL96321361A patent/PL185307B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-07-18 NO NO19973327A patent/NO311488B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-08-14 BG BG101831A patent/BG63187B1/bg unknown
-
1999
- 1999-10-28 UY UY25774A patent/UY25774A1/es unknown
- 1999-10-29 UY UY25778A patent/UY25778A1/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-14 GR GR20000401364T patent/GR3033677T3/el not_active IP Right Cessation
- 2000-08-23 CY CY0000042A patent/CY2182B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO118175B1 (ro) | Tableta acoperita cu un film pentru utilizare terapeutica si procedeu de preparare al acesteia | |
| EP2285357B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising brivaracetam | |
| NO315558B1 (no) | Vannfri krystallinsk form av valaciclovir-hydroklorid | |
| JP2009500318A (ja) | 新規な徐放性医薬組成物とその製法 | |
| JP4097698B2 (ja) | 一日一回の投与による陰部ヘルペス治療用医薬の製造のためのバラシクロビールの使用 | |
| RU2329789C2 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ N-[(1-nБУТИЛ-4-ПИПЕРИДИНИЛ)МЕТИЛ]-3,4-ДИГИДРО-2Н-[1,3]ОКСАЗИНО [3,2-a]ИНДОЛ-10-КАРБОКСАМИД ИЛИ ЕГО СОЛЬ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ, ВКЛЮЧАЮЩИЙ СУХУЮ ГРАНУЛЯЦИЮ | |
| MXPA97005459A (en) | Valaciclovir tablets containing silicon dioxide color | |
| CN101095671A (zh) | 艾拉莫德口服双层控释制剂 | |
| HK1002851B (en) | Valaciclovir tablets containing colloidal silicon dioxide |