CH703348A1

CH703348A1 - Zusammensetzungen mit hohem Wirkstoffanteil an pharmazeutisch aktiven Substanzen.

Info

Publication number: CH703348A1
Application number: CH01050/10A
Authority: CH
Inventors: Simon Ensslin
Original assignee: Mepha Gmbh
Priority date: 2010-06-29
Filing date: 2010-06-29
Publication date: 2011-12-30
Also published as: WO2012000971A3; EA201390033A1; AU2011273595B2; WO2012000971A2; EP2588087A2; EA025130B1; AU2011273595A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung enthaltend a) mindestens 70 Gew.-% wenigstens einer pharmazeutisch aktiven Substanz, b) 5 bis 25 Gew.-% wenigstens eines Bindemittels, wobei mindestens 30 Gew.-% des Bindemittels eine Partikelgrösse kleiner 70 µm aufweist, c) 0,1 bis 0,75 Gew.-% wenigstens eines Füllstoffes, wobei mindestens 90 Gew.-% des Füllstoffes eine Partikelgrösse kleiner 1,5 µm aufweist und d) optional weitere Zusatzstoffe, wobei der Gesamtanteil an Bestandteilen in der Zusammensetzung 100 Gew.-% ergibt sowie eine orale Darreichungsform enthaltend die Zusammensetzung.

Description

[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung enthaltend wenigstens eine pharmazeutisch aktive Substanz, sowie eine orale Darreichungsform enthaltend die vorgenannte Zusammensetzung.

[0002] Pharmazeutisch aktive Substanzen können als einzeldosierte feste Arzneiformen in Form von Tabletten formuliert werden und diese stellen eine gängige orale Darreichungsform dar. Hierbei ist die Form der Tabletten unterschiedlich und zur oralen Einnahme haben sich bikonvexe Formen (rund, oblong, oben und unten gewölbt) durchgesetzt.

[0003] Tabletten können durch Komprimieren aus Pulvern oder Granulaten mittels Tablettenpressen hergestellt werden.

[0004] Sehr viele Wirkstoffe können zu Tabletten verarbeitet werden. Hierbei werden oft die unterschiedlichsten Bindemittel zu einer Zusammensetzung enthaltend eine pharmazeutisch aktive Substanz gegeben um nach Verpressen eine Tablette mit ausreichender Härte zu erhalten. Die pulver- oder granulatförmigen Zusammensetzungen, die in einer Tablettenpresse zu Tabletten verarbeitet werden, müssen ausserdem ausreichend fliessfähig sein.

[0005] Des Weiteren kann es erwünscht sein, dass der Gewichtsanteil an pharmazeutisch aktiver Substanz pro Tablette hoch ist. Einerseits liegen oftmals therapeutische Gründe vor, hohe Tagesdosen zu verabreichen. Dies wird vereinfacht wenn nur wenige oder nur eine Tablette pro Tag oral aufgenommen werden muss, die dann zwingend einen hohen Wirkstoffanteil enthält.

[0006] Zum anderen kann es erwünscht sein, wenn die Tablette möglichst klein ist um die orale Verabreichung bei zum Beispiel Kindern oder älteren Menschen zu vereinfachen. Auch dies bedingt einen hohen Wirkstoffanteil in der Tablette.

[0007] Allerdings führen hohe Wirkstoffanteile zu einer verschlechterten Härte der Tablette, was zu vermeiden ist. Ausserdem wird bei hohen Wirkstoffanteilen oftmals die Fliessfähigkeit der Zusammensetzung innerhalb einer Tablettenpresse verschlechtert. Dies führt dann unweigerlich zu Produktionsstörungen.

[0008] Ein Mass für die Fliessfähigkeit einer Zusammensetzung ist beispielsweise die Ermittlung des Böschungswinkels a einer aufgeschütteten Probe. Hierbei wird der Winkel a zwischen der Bodenfläche und der kegelförmig aufgeschütteten Probe der zu untersuchenden Zusammensetzung bestimmt. Je kleiner der Böschungswinkel a einer aufgeschütteten Zusammensetzung ist, desto besser ist die Fliessfähigkeit. Insbesondere korreliert der Böschungswinkel a mit der Verarbeitbarkeit einer Zusammensetzung innerhalb einer Tablettenpresse. Niedrigere Böschungswinkel a einer aufgeschütteten Probe indizieren eine verbesserte Verarbeitbarkeit innerhalb einer Tablettenpresse. Dies reduziert die Wahrscheinlichkeit einer Produktionsstörung innerhalb einer Tablettenpresse.

[0009] Es besteht somit im Stand der Technik der Bedarf an Zusammensetzungen, in denen ein hoher Anteil an pharmazeutisch aktiver Substanz enthalten ist und aus der Tabletten mit einer ausreichenden Härte erhalten werden können. Des Weiteren muss die Fliessfähigkeit der Zusammensetzung innerhalb einer Tablettenpresse gegeben sein, so dass ein effizientes Pressen der Zusammensetzung zu Tabletten gewährleistet ist. Hieraus ergibt sich insbesondere die technische Aufgabe Zusammensetzungen mit einem niedrigen Böschungswinkel a einer aufgeschütteten Probe zur Verfügung zu stellen.

[0010] Die technische Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird durch eine Zusammensetzung enthaltend a) mindestens 70 Gew.-% wenigstens einer pharmazeutisch aktiven Substanz, b) 5 bis 25 Gew.-% wenigstens eines Bindemittels, wobei mindestens 30 Gew.-% des Bindemittels eine Partikelgrösse kleiner 70 µm aufweist, c) 0,1 bis 0,75 Gew.-% wenigstens eines Füllstoffes, wobei mindestens 90 Gew.-% des Füllstoffes eine Partikelgrösse kleiner 1,5 µm aufweist und d) optional weitere Zusatzstoffe, wobei der Gesamtanteil an Bestandteilen in der Zusammensetzung 100 Gew.-% ergibt, gelöst.

[0011] Überraschenderweise zeigen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine Steigerung der Effizienz einer Tablettenpresse, wenn orale Darreichungsformen hergestellt werden. Die Böschungswinkel α einer aufgeschütteten Probe sind geringer, was eine verbesserte Fliessfähigkeit indiziert. Des Weiteren ist überraschenderweise die Tablettenhärte einer oralen Darreichungsform enthaltend die vorgenannte Zusammensetzung ausreichend.

[0012] In einer bevorzugten Ausführungsform weist die wenigstens eine pharmazeutisch aktive Substanz a) eine Partikelgrösse bezogen auf den Gesamtanteil an pharmazeutisch aktiver Substanz von mindestens 50 Gew.-% grösser 50 µm auf. Die Partikelgrössenverteilung kann mittels Siebanalyse oder Laserbeugung bestimmt werden.

[0013] Vorzugsweise ist die wenigstens eine pharmazeutische Substanz a) ausgewählt ist aus der Gruppe Naturstoffe, Vitamine, Antibiotika, Schmerzmittel oder Mischungen derselben. Die wenigstens eine pharmazeutisch aktive Substanz ist vorzugsweise Chondroitinsulfat, Glucosamin, Paracetamol, Ibuprofen und/oder Vitamin C.

[0014] In einer bevorzugten Ausführungsform ist die wenigstens eine pharmazeutisch aktive Substanz b) eine Mischung aus Chondroitinsulfat und Glucosamin oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen, wobei die Zusammensetzung vorzugsweise mindestens 30 Gew.-% Chondroitinsulfat-Natrium und mindestens 50 Gew.-% Glucosamin-HCI enthält.

[0015] Mindestens 30 Gew.-% des in der Zusammensetzung enthaltenden wenigsten einen Bindemittels b) weist eine Partikelgrösse kleiner 70 µm auf. Die Partikel-grössenverteilung kann mittels Siebanalyse oder Laserbeugung bestimmt werden. In einer weiter bevorzugten Ausführungsform weist das wenigstens eine Bindemittel b) eine Partikelgrösse von mindestens 40 Gew.-% kleiner 70 µm und weiter bevorzugt von 50 Gew.-% kleiner 70 µm auf.

[0016] Es ist weiter bevorzugt, dass das wenigstens eine Bindemittel b) ein Trockenbindemittel ist. Vorzugsweise ist das Bindemittel b) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stärke, Zellulose, modifizierte Zellulose, Copolymere von Polyvinylpyrollidon mit Polyvinylacetat oder Mischungen derselben.

[0017] In einer weiter bevorzugten Ausführungsform ist das Bindemittel b) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropylzellulose, mikrokristalline Zellulose und Mischungen derselben.

[0018] Mindestens 90 Gew.-% des in der Zusammensetzung enthaltenden wenigstens einen Füllstoffes c) weist eine Partikelgrösse von weniger als 1 µm auf. Die Partikelgrössenverteilung kann mittels Siebanalyse oder Laserbeugung bestimmt werden. In einer weiter bevorzugten Ausführungsform weist der wenigstens eine Füllstoff eine Partikelgrösse von mindestens 90 Gew.-% kleiner 0,5 µm auf.

[0019] In einer weiter bevorzugten Ausführungsform weist der Füllstoff c) Primärteilchen mit einer Partikelgrösse bezogen auf den Gesamtanteil an Füllstoff von mindestens 90 Gew.-% kleiner 1 µm, weiter bevorzugt von mindestens 90 Gew.-% kleiner 0,75 µm und am meisten bevorzugt von mindestens 90 Gew.-% kleiner 0,5 µm auf.

[0020] Vorzugsweise sind 0,1 bis 0,6 Gew.-%, weiter bevorzugt 0,1 bis 0,5 Gew.-% und am meisten bevorzugt 0,2 bis 0,5 Gew.-% des wenigstens einen Füllstoffes c) in der Zusammensetzung enthalten.

[0021] Der wenigstens eine Füllstoff c) ist vorzugsweise ein anorganischer oder organischer Füllstoff. Der Füllstoff c) ist weiter bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe Kieselsäure, pyrogene Kieselsäure, gefällte Kieselsäure, Kaolin, Calciumcarbonat, Zinkoxid, Aluminiumoxid, Titandioxid, Siliziumdioxid, Aluminiumhydroxid, kolloidales Siliziumdioxid oder Mischungen derselben.

[0022] Vorzugsweise weist der Füllstoff c) eine spezifische Oberfläche (BET) von mehr als 100 m<2>/g auf.

[0023] Die Zusammensetzung enthält vorzugsweise weitere Zusatzstoffe d) wie mikrokristalline Zellulose, Lactose, Zerfallsbeschleuniger und/oder Antioxidantien.

[0024] Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine orale Darreichungsform enthaltend die vorgenannte Zusammensetzung. Vorzugsweise ist die orale Darreichungsform eine Tablette.

Beispiele

A. Herstellung von Zusammensetzungen durch Mischen ihrer Bestandteile

Beispiele 1-9

[0025] Es werden die Zusammensetzungen der Beispiele 1 bis 9 mit hohen Anteilen an Chondroitinsulfat-Natrium und Glucosamin-HCI gemäss Tabelle 1 durch Mischen hergestellt.

Tabelle 1

[0026] <tb>Beispiel Nr.<sep>1<sep>2<sep>3<sep>4<sep>5<sep>6<sep>7<sep>8<sep>9 <tb><sep>Gew.-%<sep>Gew.-%<sep>Gew.-%<sep>Gew.-%<sep>Gew.-%<sep>Gew.-%<sep>Gew.-%<sep>Gew.-%<sep>Gew.-% <tb>Chondroitinsulfat Natrium<sep>32,5<sep>32,35<sep>32,1<sep>32,5<sep>32,35<sep>32,1<sep>32,5<sep>32,35<sep>32,1 <tb>Glucosamin-HCI<sep>54,0<sep>53,9<sep>53,4<sep>54,0<sep>53,9<sep>53,4<sep>54,0<sep>53,9<sep>53,4 <tb>Magnesiumstearat<sep>1<sep>1<sep>1<sep>1<sep>1<sep>1<sep>1<sep>1<sep>1Koilidon<®> <tb> VA64 Fine<sep>12,5<sep>12,5<sep>12,5<sep><sep><sep><sep><sep><sep>Klucel<®> <tb> EXF<sep><sep><sep><sep>12,5<sep>12,5<sep>12,5<sep><sep><sep>Ceolus<®> <tb> UF-711<sep><sep><sep><sep><sep><sep><sep>12,5<sep>12,5<sep>12,5Aerosil<®> <tb> 200<sep><sep>0,25<sep>1,0<sep><sep>0,25<sep>1,0<sep><sep>0,25<sep>1,0

[0027] Das eingesetzte Chondroitinsulfat Natrium weist laut Siebanalyse (mit Sieb gemäss DIN ISO 3310-1) eine Partikelgrösse mit d(50)= 75 µm und d(90)= 244 µm auf.

[0028] Das eingesetzte Glucosamin-HCI weist laut Siebanalyse (mit Sieb gemäss DIN ISO 3310-1) eine Partikelgrösse mit d(50)= 271 µm und d(90)= 552 µm auf.

[0029] Das eingesetzte Kollidon<®> VA64 Fine ist ein Bindemittel enthaltend Copolymere von Polyvinylpyrollidon mit Polyvinylacetat und weist laut Laserbeugung eine Partikelgrösse mit d(50)= 40,2 µm und d(90)= 84,8 µm auf.

[0030] Das eingesetzte Klucel<®> EXF ist ein Bindemittel enthaltend Hydroxypropyl-cellulose und weist laut Laserbeugung eine Partikelgrösse mit d(50)= 26,5 µm und d(90)= 92,5 µm auf.

[0031] Das eingesetzte Ceolus<®> UF-711 ist ein Bindemittel enthaltend mikrokristalline Zellulose und weist laut Laserbeugung eine Partikelgrösse mit d(50)= 64,2 µm und d(90)= 128,1 µm auf.

[0032] Das eingesetzte Aerosil<®> 200 ist ein Füllstoff (pyrogene Kieselsäure) und weist eine Partikelgrösse mit d(90)< 0,5 µm auf.

Beispiel 10

[0033] Es wird die nachfolgende Zusammensetzung enthaltend Paracetamol durch Mischen hergestellt. <tb>Beispiel Nr.<sep>10 <tb><sep>Gew.-% <tb>Paracetamol<sep>82,5 <tb>Magnesiumstearat<sep>1,25Klucel<®> <tb> EXF<sep>16,0Aerosil<®> <tb> 200<sep>0,25

[0034] Das eingesetzte Paracetamol weist laut Siebanalyse (mit Sieb gemäss DIN ISO 3310-1) eine Partikelgrösse mit d(50)= 142 µm und d(90)= 328 µm auf.

Beispiel 11

[0035] Es wird die nachfolgende Zusammensetzung enthaltend Ibuprofen durch Mischen hergestellt. <tb>Beispiel Nr.<sep>11 <tb><sep>Gew.-% <tb>Ibuprofen<sep>76,7 <tb>Magnesiumstearat<sep>0,85Ceolus<®> <tb> UF-711<sep>18,4Aerosil<®> <tb> 200<sep>0,30 <tb>Explotab<sep>3,75

[0036] Das eingesetzte Ibuprofen weist laut Laserbeugung eine Partikelgrösse mit d(50)= 102.7 µm und d(90)= 254.9 µm auf.

[0037] Das eingesetzte Explotab ist ein Sprengmittel enthaltend Natriumcarboxymethyl-stärke und weist laut Siebanalyse (mit Sieb gemäss DIN ISO 3310-1) eine Partikelgrösse mit d(50)= 34 µm und d(90) = 60 µm auf.

Beispiel 12

[0038] Es wird die nachfolgende Zusammensetzung enthaltend Vitamin C durch Mischen hergestellt. <tb>Beispiel Nr.<sep>12 <tb><sep>Gew.-% <tb>Vitamin C<sep>91,3 <tb>Magnesiumstearat<sep>0,9Kollidon<®> <tb> VA64 Fine<sep>7,5Aerosil<®> <tb> 200<sep>0,30

[0039] Das eingesetzte Vitamin C weist laut Laserbeugung eine Partikelgrösse mit d(50)= 245.5 µm und d(90)= 417.5 µm auf.

B. Überprüfung der anwendungstechnischen Eigenschaften der Zusammensetzungen

Beispiel 13

[0040] Die Fliessfähigkeit der Zusammensetzungen der Beispiele 1 bis 9 wird durch Messung des Böschungswinkels α in 0 bestimmt. Je steiler (grösser) der Böschungswinkel einer aufgeschütteten Probe ist, desto geringer ist die Fliessfähigkeit. Es werden jeweils 50 g der Zusammensetzung durch eine Fliessöffnung von 10 mm Durchmesser auf eine Bodenplatte mit einem Durchmesser von 10 cm gegeben. Der Böschungswinkel wird mittels eines Laser gemessen (ERWEKA GTB, ERWEKA<®> GmbH). Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2

[0041] <tb>Beispiel Nr.<sep>1<sep>2<sep>3<sep>4<sep>5<sep>6<sep>7<sep>8<sep>9 <tb>Böschungswinkel [°]<sep>40,7<sep>33,5<sep>37,0<sep>38,5<sep>33,4<sep>38,8<sep>36,4<sep>31,2<sep>38,9

[0042] Überraschenderweise zeigt sich, dass die Zusammensetzungen der Beispiele 2, 5 und 8 der vorliegenden Erfindung enthaltend 0,25 Gew.-% Füllstoff die niedrigsten Böschungswinkel aufweisen und somit die beste Fliessfähigkeit besitzen. Bei einem höheren Anteil an Füllstoff nimmt die Fliessfähigkeit ab. Gleiches gilt, wenn in den Zusammensetzungen kein Füllstoff enthalten ist.

Beispiel 14

[0043] Des Weiteren wird in einer Tablettenpresse die Tablettierbarkeit der Zusammensetzungen der Beispiele 1-9 beurteilt.

[0044] Die Messung der Böschungswinkel und die daraus abgeleitete Fliessfähigkeit wird durch visuelle Überprüfung der Fliessfähigkeit und der Tablettierbarkeit innerhalb einer Tablettenpresse bestätigt. Es wurde ein Notensystem angewendet, welches wie folgt definiert ist: Note 1: sehr gutes Fliessen, beste Tablettierbarkeit Note 2: gutes Fliessen, gute Tablettierbarkeit Note 3: massiges Fliessen, mittlere Tablettierbarkeit Note 4: schlechtes Fliessen, schlechte Tablettierbarkeit Note 5: sehr schlechtes Fliessen, sehr schlechte Tablettierbarkeit Note 6: kein Fliessen, Tablettierung unmöglich

[0045] Die Fliessfähigkeit sowie die Tablettierbarkeit der obigen Zusammensetzungen wurde visuell beurteilt und nach dem beschriebenen Notensystem bewertet. Tabelle 3 enthält die Ergebnisse.

Tabelle 3

[0046] <tb>Beispiel Nr.<sep>1<sep>2<sep>3<sep>4<sep>5<sep>6<sep>7<sep>8<sep>9 <tb>Fliessfähigkeit<sep>3<sep>2<sep>3<sep>3<sep>2<sep>3<sep>3<sep>1<sep>3 <tb>Tablettierbarkeit<sep>3<sep>2<sep>3<sep>3<sep>2<sep>3<sep>3<sep>2<sep>3

[0047] Überraschenderweise zeigt sich, dass die Zusammensetzungen der Beispiele 2, 5 und 8 der vorliegenden Erfindung enthaltend 0,25 Gew.-% Füllstoff die beste Fliessfähigkeit und Tablettierbarkeit aufweisen. Bei einem höheren Anteil an Füllstoff nimmt die Fliessfähigkeit und Tablettierbarkeit ab. Gleiches gilt, wenn in den Zusammensetzungen kein Füllstoff enthalten ist.

Beispiel 15

[0048] Die Tablettenhärte von aus den vorgenannten Zusammensetzungen der Beispiele 1-9 hergestellten Tabletten wird bestimmt. Hierzu werden die Zusammensetzungen bei 20 kN Presskraft in einer Exzenterpresse in Tabletten gepresst und die Tablettenhärte in [N] bestimmt. Ein höherer Wert entspricht einer grösseren Härte. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4

[0049] <tb>Beispiel Nr.<sep>1<sep>2<sep>3<sep>4<sep>5<sep>6<sep>7<sep>8<sep>9 <tb>Tablettenhärte [N]<sep>111<sep>156<sep>198<sep>144<sep>178<sep>214<sep>78<sep>150<sep>160

[0050] Überraschenderweise zeigt sich, dass die Zusammensetzungen der Beispiele 2, 5 und 8 der vorliegenden Erfindung enthaltend 0,25 Gew.-% Füllstoff nach Pressen eine ausreichende Tablettenhärte aufweisen.

[0051] Zusammenfassend zeigt sich, dass die Zusammensetzungen der Beispiele 2, 5 und 8 der vorliegenden Erfindung und daraus hergestellte Tabletten eine vorteilhafte Kombination aus Fliessfähigkeit, Tablettierbarkeit und Tablettenhärte aufweisen. Dieses Ergebnis ist für den Fachmann überraschend.

Claims

1. Zusammensetzung enthaltend a) mindestens 70 Gew.-% wenigstens einer pharmazeutisch aktiven Substanz, b) 5 bis 25 Gew.-% wenigstens eines Bindemittels, wobei mindestens 30 Gew.-% des Bindemittels eine Partikelgrösse kleiner 70 µm aufweist, c) 0,1 bis 0,75 Gew.-% wenigstens eines Füllstoffes, wobei mindestens 90 Gew.-% des Füllstoffes eine Partikelgrösse kleiner 1,5 µm aufweist und d) optional weitere Zusatzstoffe, wobei der Gesamtanteil an Bestandteilen in der Zusammensetzung 100 Gew.-% ergibt.

2. Die Zusammensetzung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine pharmazeutische Substanz a) ausgewählt ist aus der Gruppe Naturstoffe, Vitamine, Antibiotika, Schmerzmittel oder Mischungen derselben.

3. Die Zusammensetzung nach wenigstens einem der vorgenannten Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine pharmazeutisch aktive Substanz a) eine Mischung aus Chondroitinsulfat und Glucosamin oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen ist, wobei die Zusammensetzung vorzugsweise mindestens 30 Gew.-% Chondroitin-sulfat-Natrium und mindestens 50 Gew.-% Glucosamin-HCI enthält.

4. Die Zusammensetzung nach wenigstens einem der vorgenannten Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine pharmazeutisch aktive Substanz a) eine Partikelgrösse bezogen auf den Gesamtanteil an pharmazeutisch aktiver Substanz von mindestens 50 Gew.-% grösser 50 µm aufweist.

5. Die Zusammensetzung nach wenigstens einem der vorgenannten Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Bindemittel b) eine Partikelgrösse bezogen auf den Gesamtanteil an Bindemittel von mindestens 40 Gew.-% kleiner 70 u.m aufweist.

6. Die Zusammensetzung nach wenigstens einem der vorgenannten Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Bindemittel b) eine Partikelgrösse bezogen auf den Gesamtanteil an Bindemittel von mindestens 50 Gew.-% kleiner 70 µm aufweist.

7. Die Zusammensetzung nach wenigstens einem der vorgenannten Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das wenigstens eine Bindemittel b) ein Trockenbindemittel ist.

8. Die Zusammensetzung nach wenigstens einem der vorgenannten Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Bindemittel b) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Stärke, Zellulose, modifizierte Zellulose, Copolymere von Polyvinylpyrollidon mit Polyvinylacetat oder Mischungen derselben.

9. Die Zusammensetzung nach wenigstens einem der vorgenannten Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der wenigstens eine Füllstoff c) ein anorganischer oder organischer Füllstoff ist.

10. Die Zusammensetzung nach wenigstens einem der vorgenannten Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Füllstoff c) ausgewählt ist aus der Gruppe Kieselsäure, pyrogene Kieselsäure, gefällte Kieselsäure, Kaolin, Calciumcarbonat, Zinkoxid, Aluminiumoxid, Titandioxid, Siliziumdioxid, Aluminiumhydroxid, kolloidales Siliziumdioxid oder Mischungen derselben.

11. Die Zusammensetzung nach wenigstens einem der vorgenannten Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Füllstoff c) Primärteilchen mit einer Partikelgrösse bezogen auf den Gesamtanteil an Füllstoff von mindestens 90 Gew.-% kleiner 1 µm und weiter bevorzugt von mindestens 90 Gew.-% kleiner 0,75 µm aufweist.

12. Die Zusammensetzung nach wenigstens einem der vorgenannten Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Füllstoff c) eine spezifische Oberfläche (BET) von mehr als 100 m<2>/g aufweist.

13. Die Zusammensetzung nach wenigstens einem der vorgenannten Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung weitere Zusatzstoffe d) wie mikrokristalline Zellulose, Lactose, Zerfallsbeschleuniger und/oder Antioxidantien enthält.

14. Die Verwendung der Zusammensetzung gemäss wenigstens einem der Patentansprüche 1 bis 13 zur Herstellung einer oralen Darreichungsform.

15. Orale Darreichungsform enthaltend die Zusammensetzung gemäss wenigstens einem der Patentansprüche 1 bis 13.