RO116039B1

RO116039B1 - Compozitie farmaceutica

Info

Publication number: RO116039B1
Application number: RO97-01143A
Authority: RO
Inventors: Catherine Meignant
Original assignee: Innothera Lab Sa
Priority date: 1994-12-22
Filing date: 1995-12-21
Publication date: 2000-10-30
Also published as: EP0784467A1; OA10335A; PL320884A1; DE69505996D1; FR2728464A1; AU4451196A; WO1996019195A1; AU694306B2; FI118372B; BR9510281A; JP4064457B2; ES2124602T3; KR100373394B1; NO972899D0; FI972642L; SK77797A3; GR3029326T3; LT4304B; CZ192197A3; FR2728464B1

Abstract

Inventia se refera la o compozitie farmaceutica, constituita dintr-un invelis exterior care contine gelatina, si o faza interna, lichida, neapoasa sau semilichida, care contine 0,265...8% spermicid, 7...15% agent hidrodispersabil, 5...10% agent debioaderenta, 1,5...7% agent de gelifiere si pana la 100% agent lipofil, compatibil cu latexul cauciucului prezervativului, procentele fiind exprimate in greutate.

Description

Prezenta invenție se referă la o compoziție farmaceutică de tipul capsulei moi .respectiv o compoziție care cuprinde în primul rând un înveliș exterior conținând gelatină și, în al doilea rând, un lichid neapos sau o fază internă semilichidă, care conține un principiul activ spermicid în soluție, pentru utilizarea vaginală, ca un contraceptiv local și/sau pentru combaterea bolilor transmise sexual și/sau HIV.

în prezent, există numeroase substanțe spermicide sub formă de supozitoare vaginale, creme, bureți impregnați cu cremă sau soluție și tablete pentru contracepție locală. Toți agenții spermicizi sunt agenți activi de suprafață, naturali.

US 4983393 și 5069906 descriu o compoziție de gel solidificat care se dizolvă în prezența fluidelor vaginale, EP-A-0 587431 descrie un supozitor vaginal care se dizolvă în vagin, cuprinzând o spumă liofilizată hidrosolubilă și un spermicid, și brevetul US 4187286 descrie un supozitor vaginal cuprinzând un amestec de polietilen glicol, un spermicid, un agent de îngroșare, un agent de spumare și acid alginic. EP-A-0 359 402 descrie un supozitor vaginal contraceptiv având efect prelungit, care cuprinde un spermicid, o gumă polimerică, un agent de dispersare și ca excipient principal, polioxietilen glicol (PEG), dar acestea constituie o formulare galenică omogenă și solidă, de compoziție care nu s-a putut adapta fazei interne a unei capsule moi, dată fiind natura hidrofilă puternică a PEG, care ar putea distruge spontan faza exterioară de gelatină.

Formularea galenică “capsulă moale” este binecunoscută, având o fază exterioară care este inițial solidă și astfel poate fi ușor manipulată și pusă în loc, cuprinzând gelatină, constituită în special din gelatină și glicerină, închizând o fază internă lichidă sau semilichidă, care conține un agent terapeutic.

FR-A-2372635 descrie o capsulă moale, a cărei fază internă este constituită în cea mai mare parte de un agent activ de suprafață și care este astfel incompatibilă cu utilizarea vaginală, pentru motivele intoleranței membranei mucoasei; EP-A0121321 descrie o capsulă moale, care cuprinde un principiu activ care este dizolvat sau în suspensie, și o compoziție care previne sfărâmarea capsulei moi.

De asemenea, dezvoltarea în anii din urmă a bolilor cu transmisie sexuală (STD) și, în special, a infecției prin HIV, a dus la o utilizare mereu crescută, a prezervativelor.

Totuși, este recomandat ca utilizarea unui prezervativ să fie asociată cu utilizarea unui agent de lubrifiere corespunzător, adică unul care să nu degradeze proprietățile de rezistență mecanică ale prezervativului și care să nu crească porozitatea sa, datorită atacului latexului.

EP-A-0 457127 descrie un lubrifiant bazat pe ulei siliconic, pentru tratarea latexului prezervativelor, EP-A-0 457664 descrie o compoziție lubrifiantă și utilizarea acesteia cu prezervative, și FR-A-2666587 descrie un lubrifiant care conține polidimetilxiloxan.

De asemenea, se recomandă, pentru mai multă securitate, să se asocieze utilizarea unui prezervativ cu un spermicid (când prezervativul se folosește în scopuri contraceptive] și/sau cu un agent care să asigure protecție împotriva infecțiilor transmise sexual (când prezervativul se folosește pentru protecție împotriva STD].

Unul din obiectele invenției este acela de a propune o formulare galenică care satisface aceste diverse cerințe prin intermediul unei formulări unitare pentru utilizare

RO 116039 Bl vaginală, asigurând avantajele cunoscute ale unei capsule moi, care prezintă proprietăți simultan spermicide, antiseptice și lubrifiante și care, de asemenea, este compatibilă și sigură împreună cu prezervativele, fără nici un pericol de distrugere a latexului cauciucului acestora.

Conform studiului tehnic, un număr mare de formulări administrative vaginal 50 (geluri, supozitoare vaginale, capsule moi și altele asemenea) au proprietatea de a deteriora caracteristicile fizice ale latexului cauciucului prezervativelor.

O problemă majoră este faptul că latexul cauciucului prezervativelor își pierde proprietățile și, în special, rezistența la plesnire, când vine în contact cu un număr mare de formulări administrative vaginal. 55

Suplimentar, formularea galenică trebuie să fie bine tolerată, stabilă și acceptabilă galenic.

Trebuie să satisfacă numeroase cerințe și, în particular:

- trebuie să asigure bioaderența, pentru a evita cât mai mult posibil fenomenul de scurgere; 60

- trebuie să asigure compatibilitatea vehiculelor cu principiul activ;

- trebuie să favorizeze amestecarea uniformă a fazei interne cu secrețiile vaginale, fiind hidrofil în aceeași măsură și asigurând în același timp că natura sa hidrofilă este compatibilă cu faza exterioară care include gelatină, pentru a evita astfel denaturarea sa (altfel, capsula se va topi singură înainte de a fi folosită); și 65 . ingredientele alese trebuie să fie compatibile atât cu faza exterioară, cât și cu latexul cauciucului prezervativelor.

Invenția de față rezolvă toate problemele menționate mai sus, propunând o formulare unitate galenică de tipul specificat mai sus, caracterizată prin aceea că principiul activ este constituit de un spermicid și că faza internă include în plus, la 70 principiul activ: o proporție majoră dintr-un agent lipofil compatibil cu latexul cauciucului unui prezervativ; o proporție minoră din cel puțin un agent hidrodispersabil; cel puțin un agent de bioaderență și cel puțin un agent pentru gelifiere agentului lipofil.

Compoziția farmaceutică, conform invenției, este constituită dintr-un înveliș exterior care conține gelatină și o fază internă lichidă, neapoasă sau semilichidă, care 75 conține 0,265...8% spermicid, 7...15% agent hidrodispersabil, 5...10% agent de bioaderență, 1,5...7% agent de gelifiere și până la 100% agent lipofil compatibil cu latexul cauciucului prezervativului, procentele fiind exprimate în greutate; spermicidul este selectat dintre clorură de benzetoniu, clorură de de benzalconiu, clorură de cetii, piridiniu, clorură de metil benzetoniu, bromură de tetradeciltrimetil amoniu, bromură 8o de benzalconiu, eteri monifenil, eteri laurii și octoxinoli; spermicidul este sub formă cationică; spermicidul este clorură de benzalconiu; agentul lipofil, compatibil cu latexul cauciucului prezervativului este un ulei siliconic; agentul hidrodispersabil este un compus neionic de suprafață inactiv; agentul hidrodispersabil neionic de suprafață inactiv este selectat dintre esteri ai acizilor grași și ai poliolilor, alcool lauric și eter 85 polietilenglicol, polioxietilen ulei de ricin, gliceride polioxietilen, polioxietilen glicoli, sucrogliceride ale uleiurilor de palmier, etildietilenglicol rectificat; agentul neionic de suprafață inactiv este un amestec de polioxietilenglicol și de 7-gliceril-cocoat de polioxietilenglicol; agentul de bioaderență este un polimer biocompatibil; polimerul este ales dintre acizi carboxivinil, carboximetilceluloză, carboximetilceluloză sodică, 90 metilceluloză, hidroxi propilmetilceluloză, agar-agar, silicat de aluminiu, carrageenați,

RO 116039 Bl gumă carob; agentul de bioaderență este hidroxipropilceluloză; agentul de gelifiere este selectat dintre silice, monostearat de aluminiu, tristearat de aluminiu, alcool cetilic; agentul de gelifiere este silice; faza internă, compatibilă cu latexul cauciucului prezervativului conține:

Clorură de benzalconiu, soluție 50%................ 0,265...2,65%

Silice....................................... 5...7%

Hidroxipropilceluloză.............................. 6...8%

7-gliceril-cocoat de polioxietilenglicol................... 9...11%

Polioxietilenglicol 400 ............................. 4...5%

Ulei siliconic până la 100% procente în greutate în conformitate cu diversele caracteristici subsidiare avantajoase:

- spermicidul este ales dintre clorură de benzalconiu, clorură de benzetoniu, clorură cetii piridiniu, clorură de metil benzetoniu, bromură tetradeciltrimetil amoniu, bromură de benzalconiu, eteri monilfenil, eteri laurii și octoxinoli, spermicidul este mai precis de formă cationică și avantajos clorură de benzalconiu,

- agentul lipofil compatibil cu latexul cauciucului unui prezervativ este un ulei siliconic;

- agentul hidrodispersabil este un compus netensioactiv, neionic, de preferință ales din grupul constând din: esteri ai acizilor grași și ai poliolilor; alcool lauric și eter polietilen glicol; ulei de ricin polioxietilen; gliceride polioxietilen; glicoli polioxietilen; sucrogliceride ale uleiurilor de palmier; și etildietilen glicol rectificat; și avantajos, un amestec de polioxietilen glicol și de 7-gliceril-cocoat de polioxietilen glicol;

- agentul de bioaderență este un polimer biocompatibil, selectat de preferință dintre: acizi carboxivinil; carboximetilceluloză; carboximetilceluloză sodică; metilceluloză; hidroxipropilceluloză; hidroxipropilmetilceluloză; agar-agar; silicat de aluminiu; carrageenați; și gumă carob; și mai precis, hidroxipropilceluloză;

- agentul pentru gelifierea agentului lipofil este ales din grupul care cuprinde: silice; monostearat de aluminiu; tristearat de aluminiu; și alcool cetilic; și mai precis, silicea; și

-faza sa internă, compatibilă cu latexul cauciucului unui prezervativ, satisface formula generală: clorură de benzalconiu, soluție 50% - 0,265 g până la 2,65 g; silicea - 5 g până la 7 g; hidroxipropilceluloză - 6 g până la 8 grame; 7-gliceril-cocoat de polioxietilen glicol - 9 g până la 11 g; polioxietilen glicol 400 - 4 g până la 6 g; ulei siliconic - q.s. 100 g.

Procedeul de obținere a compoziției constă în: a) în aducerea unei soluții de clorură de benzalconiu la uleiul siliconic, agitând în același timp; b) în încorporarea polioxietilen glicol 400 și 7-gliceril-cocoat de polioxietilen glicol în formă lichidă la amestecul a); c) în amestecarea produsului b) timp suficient pentru a obține omogenizare bună; d) în adăugarea hidroxipropilcelulozei la produsul c); e) în amestecarea produsului d); f) în încorporarea silicei; și g) în agitarea până când se obține produsul final care se introduce în învelișul care conține gelatină.

în toate exemplele prezentei invenții se face mențiunea conținutului fazei interne, înțelegându-se că această fază este introdusă într-un înveliș exterior care include gelatină, în particular, un înveliș exterior de gelatină/glicerină cunoscut sub numele de “capsulă moale”.Cu excepția cazurilor în care se fac alte precizări, exemplele sunt date pentru o cantitate de 100 g.

RO 116039 Bl

Se dau mai jos exemple de realizare a invenției.

Exemplul 1. 14 o

Clorură de benzalconiu, soluție 50%......................2,65 g

Tristearat de aluminiu..................................2 g

Metilceluloză....................................... 10g

Gliceride polioxietilen 10g

Ulei siliconic ................................ până la 1OOg 145 (adică, 75,35% ulei și 10% agent hidroxidispersabil)

Exemplul 2.

Nonoxidul 9 8g

Alcool cetilic5 g

Acid carbovinil....................................... 2g150

Hidroxipropilmetilceluloză 5 g

Polioxietilen glicol 400 7 g

Ulei siliconic ............... până la 100 g (adică, 73% ulei și 7% agent hidrodispersabil)

Exemplul 3.155

Laurii eter (Laureth 9) 7 g

Silice5 g

Acid carboxivinil 2g

Monolaurat de polioxietilen glicol 400 4 g

Gliceride polioxietilen...................................8 g 160

Ulei siliconic .................................până la 100 g (adică, 74% ulei și 12% agent hidrodispersabil)

Exemplul 4.

Clorură de benzalconiu, soluție 50%........................2g

Silice.............................................5 gies

Metil celuloză .......................................8g

Polioxietilen ulei de ricin ................................ 5g

7-gliceril-cocoat6 de polioxietilenglicol ................... 8g

Ulei siliconic .................................până la 100 g (adică, 72% ulei și 13% agent hidrodispersabil)170

Exemplul 5.

Clorură de benzetoniu.................................. 1g

Monostearat de aluminiu................................2g

Hidroxipropilmetilceluloză ............................... 7g

7-gliceril-cocoat de polioxietilenglicol ........................9 g175

Polioxietilen glicol 400 ................................. 6g

Ulei siliconic ................................până la 100 g (adică, 75% ulei și 15% agent hidrodispersabil)

Exemplul 6.

Octoxinol 9......................................... 6 g iso

Alcool cetilic ........................................ 5 g

Acid carboxivinil (Carbopol EX 55^(R).........................3 g

Gliceride polioxietilen................................... 7 g

Ulei siliconic .................................până la 100 g (adică, 79% ulei și 7% agent hidrodispersabil) ies

RO 116039 Bl

Exemplul 7.

Clorură de metilbenzetoniu ............................. 15g

Silice............................................. 6 g

Carboximetilceluloză................................... 7 g

Monolaurat de polioxietilen glicol 400 ....................... 4 g

Etildietilenglicol rectificat (Transcutol^[R) . ...................... 2g

Ulei siliconic.................................până la 1OO g (adică, 79,5% ulei și 6% agent hidrodispersabil)

Exemplul 8.

Clorură de benzalconiu, soluție 50%......................2,52g

Tristearat de aluminiu ................................1,5g

Metilceluloză........................................ 5g

Gliceride polioxietilen .................................. 8g

Polioxietilen glicol 200 ................................. 4g

Ulei siliconic.................................până la 100 g (adică, 78,98% și 12% agent hidrodispersabil)

Exemplul 9.

Clorură de benzalconiu, soluție 50%......................2,52g

Silice............................................. 6g

Hidroxipropilceluloză................................... 7g

7-gliceril-cocoat de polioxietilenglicol 10g

Polioxietilen glicol 400 ................................. 5g

Ulei siliconic.................................până la 100 g (adică, 69,48% ulei și 15% agent hidrodispersabil)

Formularea galenică unitară a invenției, așa cum s-a ilustrat prin exemplele de mai sus, prezintă avantajul de a fi simultan lubrifiantă și spermicidă, având în același timp proprietăți care sunt eficiente împotriva bolilor transmise sexual și HIV, rămânând în același timp compatibilă cu latexul cauciucului prezervativelor.

Teste de compatibilitate între formularea galenică unitară a invenției și latexul cauciucului prezervativelor au fost realizate în conformitate cu standardul AFNOR NF S 97-031 din mai 1993, care a arătat că nu a avut loc nici o degradare semnificativă a proprietăților prezervativelor și, în special, a rezistenței lor la plesnire.

S-au realizat testele și anume, 50 de capsule moi care corespund formulării exemplului 9 de mai sus.

Procedura de testare a fost după cum urmează: s-a realizat un test de plesnire (măsurând presiunea de plesnire și volumul) cum s-a definit în standardul NF S 97031 din mai 1993, § 5.2 pe 20 de prezervative masculine de fiecare referință, în următoarele condiții:

- prezervative masculine gata de utilizare (lubrifiate și ambalate individual); și

- prezervative masculine în aceleași condiții ca mai sus, împreună cu 500 ± 300 mg din produsul definit mai sus, aplicat la acestea cu o pensulă timp de 30 min.

Cele trei referințe de prezervative masculine folosite pentru teste au fost după cum urmează:

- Prophyltex “SN Special, suprafață netedă, șarja nr.231 005, grosime 60 gm;

- Prophyltex “Stymuleve”, susprafață texturală, șarja nr.341 201, grosime 60 μΓΟ; și

- Manix “Contact”, suprafață netedă, șarja nr.LD 103 F12, grosime 50 μίτι.

RO 116039 Bl

235

Rezultatele obținute au fost după cum urmează:

Referință prezervativ	Volum plesnire (dm³)	Presiune plesnire (kPa)
neacoperit	acoperit	neacoperit	acoperit
Prophvltex “SN Special” Valoare medie	30,2	40,2	1,87	1,92
Deviație standard	4,6	1.9	0,18	0,08
Prophvltex “Stvmuleve” Valoarea medie	37,9	32,2	1,65	1,60
Deviație standard	5,2	8,2	0,09	0,10
Manix “Contact” Valoarea medie	37,9	40,4	1,56	1,46
Deviație standard	5,2	5,1	0,08	0,12

240

Aceste teste fac posibilă concluzia că nu există nici o schimbare semnificativă pentru presiunea sau volumul de plesnire înainte și după aplicarea unei cantități din substanța invenției.

Pentru satisfacerea conceptelor de bioaderență a formulării galenice a invenției și în scopul evitării cât mai mult posibil a fenomenului de scurgere, faza internă din exemplele prezentei invenții conține polimeri bioaderenți biocompatibili, care au proprietatea de a încorpora o cantitate maximă de umiditate pentru creșterea viscozității formulării galenice unitare a invenției și astfel, prelungesc menținerea in situa numitei formulări.

Compatibilitatea vehiculelor cu agentul activ de suprafață cationic, care constituie principiul activ, s-a obținut folosind excipienți neionici.

Pentru satisfacerea conceptelor de bioaderență s-au inclus polimeri neionici compatibili cu faza internă, numiții polimeri neionici fiind, de preferință, derivați de celuloză.

Fenomenul de scurgere se evită prin gelificarea fazei interne neapoase cât mai mult posibil, prin folosirea unui agent care gelifică agentul lipofil.

în invenție, cel puțin unul din ingredienții fazei interne favorizează obținerea unui amestec uniform al secrețiilor vaginale cu derivatul lipofil, care este ingredientul esențial al fazei grase, prin asigurarea că natura formulării galenice ete întrucâtva hidrofilă. Cu toate acestea, această natură hidrofilă trebuie să rămână compatibilă cu faza exterioară, deoarece, altfel, structura exterioară de gelatină va fi distrusă sub influența unei faze interne care este prea hidrofilă.

Componenta lipofilă a invenției este compatibilă cu agentul activ de suprafață, cu învelișul care include gelatina și toate cele de mai sus, cu latexul cauciucului prezervativelor. în prezenta invenție, agentul lipofil folosit este uleiul siliconic, în particular

245

250

255

260

265

polidimetilsiloxanul care are următoarea formulă:
ch₃	ch₃ I		ch₃ I
\| HaC-Si-	0 —Si -		Ο-Si —CH₃
\| ^CH3	\| ch₃	n	\| ch₃

270

275 în care n este în domeniul de la 400 până la 12OO.

RO 116039 Bl

Acesta este un lichid limpede, incolor și fără miros, cu vâscozități diferite, care practic este insolubil în apă și în metanol fiind miscibil cu acetat de etil, cloroform, eter, metileticetonă, tetraclorură de carbon și toluen și este foarte puțin solubil în apă.

Uleiul siliconic folosit, care este dimetilpolisiloxan de tip Dimeticon 1OOO¹®¹, este conform cu a 1O-a ediție a French Pharmacopeia și cu a 2-a ediție a European Pharmacopeia. Viscozitatea sa este în domeniul de la 950 x 10® m²/s până la 1050 x 10® m²/s (950 centistokes până la 1050 centistokes).

Prezenta invenție se referă astfel la o formulare galenică unitară pentru utilizare vaginală, sub forma unei capsule moi, care este corespunzătoare pentru folosire cu latexul cauciucului prezervativelor, care asigură acțiune contraceptivă și proprietăți care sunt eficiente împotriva bolilor transmise sexual și HIV.

Claims

Revendicări

1. Compoziție farmaceutică caracterizată prin aceea că este constituită dintrun înveliș exterior care conține gelatină și o fază internă lichidă, neapoasă sau semilichidă, care conține 0,265...8% spermicid, 7...15% agent hidrodispersabil,

5...10% agent de bioaderență, 1,5...7% agent de gelifiere și până la 100% agent lipofil compatibil cu latexul cauciucului prezervativului, procentele fiind exprimate în greutate.
2. Compoziție farmaceutică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că spermicidul este selectat dintre clorură de benzetoniu, clorură de de benzalconiu, clorură de cetii, piridiniu, clorură de metil benzetoniu, bromură de tetradeciltrimetil amoniu, bromură de benzalconiu, eteri monifenil, eteri laurii și octoxinoli.
3. Compoziție farmaceutică conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că spermicidul este sub formă cationică.
4. Compoziție farmaceutică conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că spermicidul este clorură de benzalconiu.
5. Compoziție farmaceutică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că agentul lipofil compatibil cu latexul cauciucului prezervativului este un ulei siliconic.
6. Compoziție farmaceutică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că agentul hidrodispersabil este un compus neionic de suprafață inactiv.
7. Compoziție farmaceutică conform revendicării 6, caracterizată prin aceea că agentul hidrodispersabil neionic de suprafață inactiv este selectat dintre esteri ai acizilor grași și ai poliolilor, alcool lauric și eter polietilenglicol, polioxietilen ulei de ricin, gliceride polioxietilen, polioxietilen glicoli, sucrogliceride ale uleiurilor de palmier, etildietilenglicol rectificat.
8. Compoziție farmaceutică conform revendicării 7, caracterizată prin aceea că agentul neionic de suprafață inactiv este un amestec de polioxietilenglicol și de 7gliceril-cocoat de polioxietilenglicol.
9. Compoziție farmaceutică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că agentul de bioaderență este un polimer biocompatibil.
10. Compoziție farmaceutică conform revendicării 9, caracterizată prin aceea că polimerul este ales dintre acizi carboxivinil, carboximetilceluloză, carboximetilceluloză sodică, metilceluloză, hidroxi propilmetilceluloză, agar-agar, silicat de aluminiu, carrageenați, gumă carob.

RO 116039 Bl

325
11. Compoziție farmaceutică conform revendicării 10, caracterizată prin aceea că agentul de bioaderență este hidroxipropilceluloză.
12. Compoziție farmaceutică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că agentul de gelifiere este selectat dintre silice, monostearat de aluminiu, tristearat de aluminiu, alcool cetilic.
13. Compoziție farmaceutică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că agentul de gelifiere este silice.
14. Compoziție farmaceutică conform revendicării 1, caracterizată prin

330 aceea că faza internă, compatibilă cu latexul cauciucului prezervativului, conține:

Clorură de benzalconiu, soluție 50%................ 0,265...2,65%

Silice........................................ 5...7%

Hidroxipropilceluloză.............................. 6...8%

7-gliceril-cocoat de polioxietilenglicol ................... 9...11%

Polioxietilenglicol 400 ............................. 4...5%

Ulei siliconic .................. până la 100% procente în greutate