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PT98497B - Processo para a preparacao de particulas para a libertacao controlada de um ingrediente activo - Google Patents

Processo para a preparacao de particulas para a libertacao controlada de um ingrediente activo Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
A invenção refere-se a um processo de preparação de partículas concebidas para libertarem uma quantidade eficaz de ingrediente activo durante um período predeterminado de tempo, compreendendo as referidas partículas um ou mais ingredientes activos em mistura com um polímero ou um copolímero bioabsorvível e/ou biodegradável. Nesta especificação, o termo ingrediente activo é utilizado para significar qualquer substância ou mistura terapeuticamente activa que possa vantajosamente ser
administrada ao homem ou a outros animais com o objectivo de diagnóstico, cura, mitigação, tratamento ou prevenção da doença.
São bem conhecidos os processos de preparação de micropartícuias sob a forma de composições de libertação retardada. No estado da técnica, são descritas microcápsulas e microesferas como composições farmacêuticas para a libertação retardada de um ou mais ingredientes activos.
As microcápsulas são geralmente obtidas suspendendo ou dissolvendo um polímero e/ou um copolímero numa solução e em seguida retirarando o solvente; as microcápsulas são formadas por um núcleo com um teor bastante elevado de ingrediente activo rodeado por uma cobertura com um teor bastante elevado de polímero e/ou copolímero. Dado que a eliminação completa do solvente nunca é possível, as microcápsulas contêm pelo menos traços de solventes na sua composição; e assim, desta forma, a taxa de encapsulação em relação ao ingrediente activo nunca atinge 100%.
As microesferas são micropartículas também formadas geralmente por utilização de solventes e apresentam uma repartição mais regular do ingrediente activo no polímero; a segunda fase da sua formação, por exemplo extrusão e moagem, implicam a formação de uma superfície externa irregular e de qualquer modo não esferoidal; a presença do ingrediente activo à superfície
externa e a irregularidade da referida superfície não permitem controlar com precisão o efeito de choque. Além disso dado que é usado um solvente na primeira fase, a completa eliminação é práticamente impossível.
Pelo contrário, as partículas de acordo com a presente invenção, que podem ser designadas como microesferas, são processadas numa via seca sem utilização de qualquer solvente. A composição sólida obtida por mistura do ingrediente activo e do polímero por via seca, é feita por técnicas convencionais bem conhecidas na indústria farmacêutica. A repartição do ingrediente activo no polímero é aproximadamente a mesma das microesferas acima definidas. Após moagem e peneiração, as partículas são suspensas num gel com agitação forte e em seguida a mistura é aquecida com um controlo apertado da temperatura e do tempo de acordo com os constituintes utilizados. As partículas suspensas fundem, e devido à sua tensão superficial tendem a tornar-se esféricas se a viscosidade de gel for suficiente? a viscosidade deve ser tal que se evite a aglomeração, esta operação é designada como esferonização. Quando se consegue a esferonização, a suspensão é muito rapidamente arrefecida (por imersão), e o gel é dissociado por adição de um agente de lavagem que não é nem um solvente do polímero nem um solvente do ingrediente activo. A estrutura macia da superfície das microesferas assegura que não existe retenção do agente de lavagem.
As microesferas da invenção são composições farmacêuticas bioabsorvíveis, e não irritantes consistindo em um ou mais ingredientes activos intimamente dispersos num polímero bioabsorvível concebido para libertar uma quantidade eficaz de ingrediente activo durante um período pré determinado de tempo.
As microesferas premitem uma libertação prolongada dos ingredientes activos durante um período controlado de tempo nos locais de administração parentérica e minimizam a frequência e assim o desconforto e inconveniência associados com as composições de injecção diária convencionais. Ao contrário das injecções de depósito convencionais, as microesferas de acordo com a invenção sofrem biodegradação no corpo em produtos metabólicos normais ou essencialmente normais, não são reactivas em relação aos tecidos do corpo, e podem ser concebidas para controlar o peso molecular médio em peso e o peso molecular médio em número, para sofrer a hidrólise e para libertar o ingrediente activo do depósito a uma taxa desejável.
A invenção refere-se a um processo de preparação de partículas concebido para a libertação de uma quantidade eficaz de ingrediente activo durante um período pré determinado de tempo, compreendendo as referidas partículas um ou mais ingredientes activos em mistura com um polímero ou copolímero bioabsorvível e/ou biodegradável e aditivos farmacêuticos adequados, e o tamanho das referidas partículas está compreendido entre limites específicos, e o referido processo de preparação das partículas inclui, numa primeira fase, um processamento das partículas por vias habituais bem conhecidas na técnica compreendendo uma fase para a mistura dos componentes, uma fase para a compressão e/ou extrusão da mistura resultante, uma fase de moagem da mesma, uma fase de selecção da gama adequada de tamanhos para as partículas, em que, na primeira fase, os componentes são misturados num estado seco e essa primeira fase é seguida por uma segunda fase consistindo no tratamento das partículas obtidas num gel que não é um solvente para nenhum dos componentes, e possuindo uma viscosidade, a 60°C ou superior, (o limite superior da temperatua é definido pela estabilidade dos componentes), que é de cerca de 40 a cerca de 500 mPa.s, quando se utiliza um gel hidrofilico, ou de cerca de 3000 a cerca de 12000 mPa.s quando se utiliza um gel hidrofóbico; aquecimento do gel a uma temperatura suficiente para fundir as partículas sendo formadas as microesferas; arrefecimento do gel; e recuperação das microesferas por filtração.
A viscosidade do gel pode estar preferivelmente compreendida a 60 °C ou superior, de cerca de 80 a cerca de 200 mPa.s quando se utiliza um gel hidrofilico, e de 5000 a 11000 mPa.s quando se utiliza um gel hidrofóbico, e numa realização preferível, de cerca de 100 mPa.s quamdo se utiliza um gel hidrofilico e de cerca de 9000 mPa.s quamdo se utiliza um gel hidrofóbico.
A invenção também se refere a microesferas obtidas por este processo, numa forma essencialmente esferoidal e destituídas de ingrediente activo na cobertura externa.
Os aditivos farmaceuticamente inertes que podem ser moídos juntamente com o polímero ou copolímero incluem PvP (polivinilpirrolidona), manitol, “carbowax”, polietileno glicóis, glicéridos e etil celulose.
A fusão, tal como anteriormente referido, é feita a uma temperatura superior à temperatura vitrea. Por exemplo, para um copolímero do ácido D,L-láctico-co-ácido glicólico (50:50), a temperatura pode ser de 75°C. 0 processo proporciona barras clássicas ou outras formas bem conhecidas da indústria farmacêutica, que podem ser cortados em comprimentos de, por exemplo, 1 cm para moagem. A moagem pode ser efectuada com um dispositivo de moagem adequado.
O gel pode ser hidrofóbico ou hidrofílico. Os geis hidrofílicos são por exemplo o PvP, carboxilmetil celulose, poloxâmero e água, e outros adequados para os ingredientes activos hidrofóbicos e são vulgares na utilização industrial. A agitação deve ser mantida durante a suspensão da mistura de polímeros do ingrediente activo e no gel, essencialmente no início do processo para dispersar as partículas no gel. A filtração deve ser feita para o valor de 0,45 a 10 μια de membrana PTPE por exemplo quando está envolvida uma preparação para injecções.
No processo da invenção são utilizados apenas sistemas mecânicos. 0 processo da invenção é diferente da atomização por pulverização, revestimento em panelas, revestimento em leito fluidizado, microencapsulação por coacervação e microencapsulação por evaporação de um solvente, e nenhum destes processos conduz a microesferas homogéneas.
As classes de ingredientes activos que podem ser utilizadas na invenção incluem agentes que afectam o sistema nervoso central, por exemplo narcóticos; antagonistas de narcóticos, tais como a naloxona; agentes anti psicóticos, tais como o pentobarbitol de sódio, clorpromazina; agentes anti depressivos; tais como o cloridrato de imipramina; estimulantes, tais como o fenadato de metilo e nicetamida; halucigénios, analgésicos tais como a mumorfano meperidina e agentes anorexigénicos.
Outras classes são agentes farmacodinâmicos, por exemplo agentes anti-hipertensivos tais como a reserpina, e agentes anti-anginas, tais como a papaverina, e medicamentos para a terapia das doenças pulmonares, tais como o sal de teofilino etileno diamina. Classes adicionais são os agentes quimioterapêuticos, por exemplo os antivirais; anti-parasitas, como por exemplo o cloridrato de emetina; agentes anti fungos, tais como a ciclohexemida; e agentes anti-neoplásticos, tais como a trietileno tiofosforamida; agentes que afectam as doenças metabólicas e funções endócrinas, por exemplo as prostaglandinas;
ateresclerosinas, tais como a heparina; esteróides e compostos biologicamente relacionados; polipéptidos, tais como a bacitracina, sulfato de polimixina B; hormonas naturais e sintéticas, tais como a progesterona; agentes esteróides e não esteróides anti-inflamatórios, tais como a hidrocortisona; e agentes que afectam a trombose, tais como a tripsina cristalina; vitaminas, tais como a vitamina B12; agentes anti-epilepsia, tais como o fenobarbital, e produtos semelhantes. Deve entender-se que os medicamentos específicos mencionados pelo seu nome são ilustrativos e não limitativos.
Os agentes endócrinos compreendem uma classe particularmente útil de compostos desta invenção e podem ser definidos quer como hormonas naturais ou como medicamentos sintéticos que numa certa extensão actuam como, ou antagonizam, as hormonas naturais, tais como a triptorelina ou a somatulina. Os agentes endócrinos incluem, mas não se limitam a, esteróides e não esteróides que funcionam como agentes de controlo da fertilidade; progestogenos, estrogenos, androgenos, anti-androgenos, corticóides, agentes anabólicos e agentes antiinflamatórios.
Pode ser utilizado qualquer polímero biodegradável para a formulação de microesferas. Exemplos ilustrativos mas não limitativos, incluem:
- homopolimeros e copolímeros de E-caprolactona
- proteínas desnaturadas
- homopolímeros e copolímeros de ácido láctico e de ácido glicólico
- poliortoésteres
- polianidridos
- poli(B-ácido hidroxibutírico)
- polifosfazenos
- polialquilcianoacrilatos
- policetais
- polissacáridos, polímeros celulósicos - polipéptidos
Quando são utilizados os ácidos glicólico ou láctico para preparar o polímero, é óbvio que a hidrólise dos produtos do polímero incluirá os ácidos glicólico ou láctico que são metabólitos normais do corpo. Quando o polímero é preparado a partir dos outros compostos acima referidos, os produtos da hidrólise estarão relacionados numa estrutura simples e não terão um efeito prejudicial ou contra indicado no corpo.
Os polímeros e copolímeros úteis nas formulações da invenção podem ser preparados pelos processos referidos nos documentos US 2703316, US 2758987 e EP 0244114.
Para esta invenção, são conhecidos diferentes parâmetros de polímero para um bom processamento:
- a cristalinidade,
- a quantidade e tipo de catalisador,
- o grau de polimerização,
- o peso molecular médio em peso e em número.
- o valor da polidispersibilidade, que corresponde à proporção entre o peso molecular médio em peso e em número,
- a temperatura vítrea, ou Tg.
Este último parâmetro é importante para a fusão num veículo gelifiçado. É possível um controlo da libertação da microesferas com os parâmetros de polímero acima referidos.
As proporções relativas do ingrediente activo e do polímero podem ser variadas dentro de uma grande gama dependendo do efeito pretendido. 0 ingrediente activo deve estar presente numa quantidade que será libertada em períodos controlados de tempo. Isso implica necessariamente uma quantidade de ingrediente activo superior à dose simples convencional.
As proporções podem variar desde 1% do ingrediente activo a 99% do polímero até 99% de ingrediente activo e 1% de polímero. As proporções que revelaram bons resultados incluem 1 parte de ingrediente activo até 10 a 30 partes de polímero.
Os resultados farmacocinéticos obtidos pela utilização de microesferas, de acordo com esta invenção, são invulgarmente bons, quando comparados quer com partículas não esferoidais, ou com microcápsulas preparadas pelos processos habituais. As microcápsulas quando parentericamente administradas a ratos, apresentam um perfil de libertação que é essencialmente bifásico com uma fase de “patamar durante um período de 20 dias para a
triptorelina: a primeira fase apresenta uma libertação importante do ingrediente activo, devida à lavagem do fluído fisiológico. A segunda fase é uma libertação retardada de uma quantidade eficaz do ingrediente activo, ou uma fase de patamar”. A duração da fase de patamar depende da associação de ingrediente activo-polímero.
As microesferas, de acordo com a invenção, apresentam um efeito de choque limitado quando comparadas com partículas não esferoidais e permitem num ambiente fisiológico aquoso, uma libertação vantajosa retardada do ingrediente activo.
Um estudo de Microscopia Electrónica de Varrimento mostra que a superfície das microesferas é homogénea sem cristais do ingrediente activo microencapsulados.
A composição da invenção pode ser formulada para injecções por meio de uma seringa em tecido celular subcutâneo ou tecido muscular, suspendendo as microesferas num veículo líquido. Os veículos líquidos adequados incluem a água, solução normal de cloreto de sódio e óleos como por exemplo óleo de sésamo, óleo de amendoim e óleo vegetal. Podem ser adicionados adjuvantes se necessário ou desejável. Estes podem incluir agentes de dispersão como por exemplo o polisorbato 80, agentes espessantes tais como a carboximetil celulose, conservantes tais como o clorbutanol ou metil parábens ou propil parábens, e agentes de suspensão tais como o monoestearato de aluminio. Podem
também ser incluídos outros adjuvantes tais como o álcool benzilico.
A invenção será melhor entendida a partir da descrição dos seguintes exemplos.
EXEMPLO 1
Neste exemplo e também nos exemplos 2 a 4 e 7 a 13, foi utilizado um poli(lactido-co-glicólido) com as seguintes características:
- gama de viscosidade inerente do polímero em clorofórmio (0,1% p/v) : 0,1 - 5,0 dl/g
- proporção de láctido (D, L ou L) : 50 a 100%
- proporção de glicólido : 0 a 50%
- gama de pesos moleculares médios
Mp : 1000 a 20000
Mn :100 a 100000
- gama de valores da polidispersibilidade
P : 2 a 10
Foi moído o poli (D,L-láctido-co-glicólido) 50/50 [n inh 0,4 dl/g de clorofórmio (0,1% p/v); Tg : 40°C por DSC (calorimetria diferencial de varrimento)]. Foram moídos 10 g e misturados com 250 mg de Acetato de D-Trp6 LHRH. A mistura foi fundida a 75°C. Foram moídos os comprimidos. As partículas resultantes com 0,5 a 200 micrometros de tamanho foram suspensas num gel de carboxilmetil celulose de sódio (10% em peso em água pura).
ΒϋΗΐΜ,
Um aquecimento controlado (20°C, 80°C, 20°C) permite uma fusão progressiva das partículas que se tornam microcápsulas de PLGA 50/50 contendo um análogo de hormona.
EXEMPLO 2
Foram utilizados de forma semelhante 10 g do poli (D,L láctido-co-glicólido) 50/50 [n inh 0,8 dl/g de clorofórmio; Tg : 44 °C por DSC] e misturado com 1 g de Acetato de D-Trp6 LHRH.
EXEMPLO 3
Foram utilizados de forma semelhante 10 g do poli (D,L láctido-co-glicólido) 50/50 [n inh 0,4 dl/g de clorofórmio; Tg : 40°C por DSC] e misturado com 250 mg de Pamoato de D-Trp6 LHRH.
EXEMPLO 4
Foram utilizados de forma semelhante 10 g do poli (D,L láctido-co-glicólido) 50/50 [n inh 0,8 dl/g de clorofórmio; Tg : 44 *C por DSC] e misturado com 1 g de
Pamoato de D-Trp6 LHRH.
EXEMPLO 5
Foram utilizados de forma semelhante 10 g do poli - L - láctido [n inh : 1.2 dl/g de clorofórmio; Tg= 60 c por DSC] e misturado com 1.8 g de Acetato de Somatuline. A temperatura de fusão á um pouco superior : 85°C.
EXEMPLO 6
Foram utilizados de forma semelhante 10 g do poli - L - láctido [n inh : 1.2 dl/g de clorofórmio; Tg=
°C por DSC] e misturado com 1.8 g de Pamoato de Somatulina.
EXEMPLO 7
Foram utilizados de forma semelhante 10 g do poli (D,L láctido-co-glicólido) 75/25 [n inh 0,8 dl/g de clorofórmio; Tg : 55°C por DSC] e misturados com 1 g de Pamoato de D-Trp6 LHRH. A temperatura de fusão é de 82°C. EXEMPLO 8
Foram utilizados de forma semelhante 10 g do poli (D,L láctido-co-glicólido) 50/50 [n inh 0,8 dl/g de clorofórmio; Tg : 44°C por DSC] e misturados com 1,4 g de corticotropina (ACTH 1 - 39).
EXEMPLO 9
Foram utilizados de forma semelhante 10 g do poli (D,L láctido-co-glicólido) 50/50 [n inh 0,8 dl/g de clorofórmio? Tg : 44 °C por DSC] e misturados com 250 g de Acetato de D-Trp6 LHRH seco por atomização.
EXEMPLO 10
Foram utilizados de forma semelhante 10 g do poli (D,L láctido-co-glicólido) 50/50 [n inh 0,8 dl/g de clorofórmio; Tg : 44 °C por DSC] e misturados com 1.8 g de Acetato de Somatulina seco por atomização.
EXEMPLO 11
Foram utilizados de forma semelhante 10 g do poli (D,L láctido-co-glicólido) 50/50 [n inh 0,8 dl/g de clorofórmio; Tg : 44°C por DSC] e misturados com 500 g de [D-Trp6, des GlylO] - LHRH Etilamida.
EXEMPLO 12
Foram utilizados de forma semelhante 10 g do poli (D,L láctido-co-glicólido) 50/50 [n inh 0,8 dl/g de clorofórmio? Tg : 44°C por DSC] e misturados com 250 g de Acetato de Nafarelina.
EXEMPLO 13
Foram muídos 10 g do poli ( D,L láctido-coglicólido) 50/50 [n inh : 0.4 dl/g de clorofórmio (0.1 % W/V ? Tg : 40°C por DSC] e misturados com 250 mg de Acetato de D-Trp6 LHRH. A mistura foi fundida a 75°C. Foram moídas os comprimidos. As partículas resultantes com 0,5 a 200 micrometros de tamanho são suspensas em óleo de silicone (viscosidade : correspondente a 9000 mPa.s a 60 °C). O aquecimento controlado (20°C, 80° C, 20°C) permite uma fusão progressiva das partículas que se tomam microesferas de PLGA 50/50 contendo um análogo de hormona.
EXEMPLO 14
Foram utilizados de forma semelhante 10 g do poli (D,L caprolactona-co-D, L láctido) 20/80 [n inh 0,5 dl/g de clorofórmio? Tg : 18°C por DSC] e misturados com 250 g de Acetato de D-Trp6 LHRH. A temperatura de fusão é inferior : 35°C.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - Ia Processo para a preparação de partículas concebidas para libertar uma quantidade eficaz de um ingrediente activo durante um período pré-determinado de tempo, compreendendo as referidas partículas um ou mais ingredientes activos em mistura com um polímero ou copolímero bioabsorvível e/ou biodegradável, e estando o tamanho das partículas compreendido entre limites específicos, incluindo o referido processo de preparação das particulas, numa primeira fase, um processamento das partículas pelas vias habituais bem conhecidas compreendendo uma fase de mistura dos componentes, uma fase para comprimir e/ou extrudir a mistura resultante, uma fase para moagem da mesma, uma fase para escolher a gama adequada de tamanho das partículas caracterizado por, na primeira fase, os componentes serem misturados no estado seco e a primeira fase ser seguida por uma segunda fase consistindo no tratamento das partículas obtidas na primeira fase por suspensão da mesma com agitação num gel que possui uma viscosidade a 60 °C ou superior, sendo o limite superior definido pela estabilidade dos componentes, ou de cerca de 40 a cerca de 500 mPa.s quando o gel é hidrofílico ou de 3 000 a 12 500 mPa.s quando o gel é hidrofóbico, aquecer-se o gel a uma temperatura suficiente para fundir as partículas formando-se microesferas, arrefecer-se o gel, e recuperarem-se as microesferas por filtração.
    - 2a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por a viscosidade do gel ser de cerca de 80 a cerca de 200 mPa.s a 60 °C ou superior, utilizando-se o gel hidrofílico.
    - 3a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por a viscosidade do gel ser de cerca de 5 000 a 11 000 mPa.s a 60’C ou superior, utilizando-se o gel hidrofóbico.
    - 4a Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por a viscosidade do gel ser de cerca de 100 mPa.s a 60 °C ou superior, utilizando-se o gel hidrofílico.
    - 5a Processo de acordo com a reivindicação 3
    caracterizado 9 000 mPa.s por a viscosidade do gel ser de cerca de a 60°C ou superior, utilizando-se o gel hidrofóbico. a Processo de — D - — acordo com as reivindicações 1 a 5 caracterizado por se obterem partículas com uma forma
    essencialmente esférica e essencialmente desprovidas de ingrediente activo na cobertura exterior.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 1 de Agosto de 1990 sob o Ns. 90
    16885.7.
PT98497A 1990-08-01 1991-07-30 Processo para a preparacao de particulas para a libertacao controlada de um ingrediente activo PT98497B (pt)

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