PT97507B - Processo para apreparacao de novos derivados de catecol farmacologicamente activos - Google Patents

Description

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novos derivados de catecol e de sais farmaceuticamente aceitáveis e seus ésteres, que são úteis como antioxidantes medicinais.

Os antioxidantes medicinais são compostos que podem ser usados para a prevenção ou tratamento das danificações dos tecidos provocadas pela peroxidação dos lípidos. Crê-se em geral que a danificação das células pelos radicais derivados de oxigénio, em especial os associados com a peroxidação dos lípidos, são um factor significativo nas doenças cardíaΐ cas, artrite reumatoide, cancro, certas doenças inflamatórias, ' reacções de rejeição aos transplantes, isquêmia e mesmo no processo de envelhecimento.

I Estes compostos podem ser representados pela fórmula

I

em que Rj é um substituinte nitro, halogêneo ou ciano e electronegativo tal como um grupo F<2 s uni grupo seleccionado de

em que R é hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, arai quilo ou arilo, em que Xp X₂> Y θ 2 são independentemente oxigénio, enxôfre ou NR em que R pode ser tal como se definiu acima.

termo alquilo” tal como aqui é empregue, em si próprio ou como parte de outro grupo, refere-se a grupos de cadeia linear e ramificada, de preferência com 1 a 8 átomos de carbono, de preferência ainda com 1 a 4 átomos de carbono.

termo arilo tal como aqui é empregue, refere-se a um grupo monocíclico ou bicíclico contendo 6 ou 10 átomos de carbono na porção do anel. Um exemplo específico é o fenilo.

termo acilo tal como aqui é empregue refere-se ao grupo alquilcarbonilo, sendo o grupo alquilo tal como se definiu acima.

termo aroilo refere-se a um grupo ariloarbonilo, sendo o grupo arilo tal como se definiu acima.

termo cicloalquilo tal como aqui é empregue, refere-se a grupos de hidrocarboneto cíclico saturado, tendo de preferência 5 a 7 átomos de carbono.

termo halogéneo tal como aqui é empregue, refere-se ao substituinte de fluor, cloro, bromo ou iodo. É preferido em especial o cloro.

Se R é hidrogénio, os compostos da presente invenção podem existir também nas formas tautoméricas correspondentes, dependendo do pH da solução.

Aasim, quando Rr> é um anel pentagonal, quando X^ é NR em que R é hidrogénio, as formas tautoméricas dos compos tos de acordo com a fórmula Ia são

XIV / ^A2 e os tautómeros, quando y—k /

HO

Xr

As formas tautoméricas para os compostos em que R2 é um anel hexagonal, são respectivamente — ·

método de acordo com a presente invenção proporcio na um processo para a preparação dos compostos de fórmula I, de acordo com o qual se condensa um aldeído de fórmula II

HO

H0-< O Y~CHO

II em que R^ é tal como se definiu acima, numa base ou numa reac ção catalizada ácida com os compostos das fórmulas III ou IV, tendo um grupo metiieno activo

III

em que Xp Xp’ ^{e z S}^^{G como se} definiu acima, para dar um composto Ia de acordo com a presente invenção, depois do que se reduz a ligação dupla carbono-carbono na fórmula Ia, para se obter o composto Ib de acordo com a presente invenção.

ί A invenção refere-se também a um método para a pre! paração de sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres dos . compostos da fórmula I. Em geral, os ésteres que hidrolizam . facilmente em circunstâncias fisiológicas são aqueles que se encontram ligados aos grupos hidróxil fenólicos, nos compostos de acordo com a fórmula I.

Quer um dos grupos hidroxílicos ou ambos podem ser esterificados e com a hidrólise o grupo ou grupos de formação do éster são clivados e o composto activo é libertado. Os ésteres preferidos são derivados de acilo ou aroilo.

Os sais dos compostos, quando aplicáveis, podem ser preparados por métodos conhecidos. São úteis como medicamentos activos os sais fisiologicamente aceitáveis. Contudo, são preferidos os sais de sódio, potássio, amónio, cálcio e magné sio.

A dose efectiva do composto varia consideravelmente dependendo do facto de os compostos serem dados para profilaxia ou para tratamento, depende do estado a ser tratado e da via de administração. A dose efectiva para os seres humanos é aproximadamente entre cerca de 1 a 1000 mg por dia.

Os compostos preparados de acordo com o método da presente invenção, são formulados em formas de dosagem que

usam princípios que são conhecidos para um perito na matéria. Os compostos preparados de acordo cora o método da presente invenção são administrados a um paciente, nessa forma ou em combinação com um material farmaceuticamente apropriado, na forma de pastilhas, drageias, cápsulas, supositórios, emulsões, suspensões ou soluções em que o teor do composto activo na formulação é de cerca de 1 a 100% em peso.

A escolha dos ingredientes auxiliares para a formulação é um processo de rotina para os peritos na matéria. í evidente que os dissolventes apropriados, ingredientes de formação de gel, ingredientes de formação de dispersão, colorantes, etc., são usados de maneira normal.

As composições podem ser administradas por via entérica ou parentérica.

Resultados do teste

Capacidade dos compostos de ligar os radicais

Os compostos ensaiados foram submetidos a peroxidação controlada por meio de radicais de peroxilo originários da decomposição térmica de 2,2*-a3obis-(2-amidinopropano) x HCl a 37°C. A velocidade de formação do radical foi -seguida por quirailuminescência (Cl) incrementada por luminol. A partir da duração de CL e do facto de o TR010X análogo da vitamina E antioxidante fenólico ligar dois radicais (Barclay, L. et al., J. Am. Chem. Soc. 106: 2479-2431, 1984) foramcalculados os factores estoquiométricos. Os resultados são apresentados na Tabela 1.

- 9,.-

TROIOI

Ácido ascorbico

Tabela 1

A ligação dos radicais de peroxilo por vários compostos do teste

Composto Pactor estoquiométrico

7.1

5.6

4.7

4.2

4-4 4.0 4.0 2.0 0.7

4-(3,4-dihidroxi-5-clorofenil)metilideno)-2-tioxoimidazolin-5-ona

5-/0, 4-dihidroxi-5-cianofenil)metilideno.7-2-tioxotiazolidin-4-ona

4- (3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)mitilideno)-2,5-imidazo1indiona

4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)metilideno)-2-tioxoimidazolidin-5-ona

5-(3,4-áihidroxi-5-nitrofenil)metilideno)-2-tioxotiazolidin-4-ona

5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)metilideno)-2,4,6 (ÍH,

3H, 5H)-pirimidinetriona

4-(3,4-dihidroxi-5-cianofenil)metilideno)-2-tioxoimidazolin-5-ona

Os seguintes exemplos ilustram o método da preparação dos compostos de acordo com a invenção.

rf ¹ Sxemplo 1

4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)metilideno)-2-tioxoimidazoliâin-5-ona

Aqueceu-se 7 a 8 horas a 100°C uma solução contendo 2,9 g (0,025 moles) de 2-tiohidantoina, 4,6 g (0,025 moles) de 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldeído e 0,25 ml de piperidina em 50 ml de ácido acético. Piltraram-se os cristais e lavaram-se com 2-propanol. Rendimento 5,0 g (71%), pf >35O°O (decomposição).

Exemplo 2

5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)metilideno)-2-tioxotiazolidini -4-ona.

í

Aqueceu-se durante 7-3 horas a 100°C uma solução contendo 2,1 g (0,0157 moles) de rodanina, 2,76 g (0,0151 moles) de 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldeido e 0,15 ml de piperidina em 10 ml de ácido acético. Depois de arrefecer, filtraram-se os cristais e lavaram-se com 2-propanol. Rendimento 4,0 g (89%), pf > 35O°O (decomposição).

Exemplo 3

5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)metilideno)-tiazolidino-2,4-diona

Aqueceu-se durante 7-3 horas a 80°0 uma solução contendo 0,59 g (0,005 moles) de tiazolidino-2,4-diona, 0,92 g (0,005 moles) de 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldeído e 0,05 ml de piperidina em 5 ml de ácido acético. Piltraram-se os cristais e lavaram-se com etanol. Rendimento 1,0 g (72%), pf 295-298°C.

Exemplo 4

5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)metilideno)-2-aminotiazolidino-4-ona

Aqueceu-se durante 24 horas a 100°C uma solução contendo 0,58 g (0,005 moles) de 2-aminotiazolidino-4-ona, 0,92 g (0,005 moles) de 3,4-dihidroxi-5-nitrohenzaldeído e 0,05 ml de piperidina em 5 ml de ácido acético. Filtrou-se o produto e lavou-se com etanol. Rendimento 1,2 g (86%), pf 250°C (decomposição).

Exemplo 5

5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)metilideno)-4-tioxotiazolidin-2-ona

Aqueceu-se durante 8 horas a 100°C uma solução contendo 0,67 g (0,005 moles) de 4-tioxotiazolidin-2-ona, 0,92 g (0,005 moles) de 3,4-dihidroxi-5-nitrohenzaldeído e 0,05 ml de piperidina em 10 ml de ácido acético. Filtrou-se o produto e lavou-se com 2-propanol. Rendimento 1,14 g (76,5%), pf >350° 0 (decomposição).

Exemplo 6

5-(3,4-áihidroxi-5-nitrofenil)metilideno)-3-metil-2-tioxotiazolidin-4-ona

Aqueceu-se durante 8 horas a 100°C uma solução contendo 0,74 g (0,005 moles) de 3-metil-2-tioxotiazolidin-4-ona, 0,92 g (0,005 moles) de 3,4-áihidroxi-5-nitrobenzaldeído, 0,05 ml de piperidina em 10 ml de ácido acético. Filtrou-se o produto e lavou-se com 2-propanol. Rendimento 0,87 g <56%), pf 274-276°0.

Exemplo 7

5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)metilideno)-2,4,6(lH, 3H, 5H)-pirimidinotriona

A uma solução contendo 1,23 g (0,01 mole) de ácido barbitúrico e 1,83 g (0,01 mole) de 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldeído em 20 ml de 2-propanol adicionou-se gradualmente 5,0 ml de cloreto tionilo. Agitou-se a mistura durante 100 horas à temperatura ambiente. Eiltrou-se o produto, lavou-se com 2-propanol e recristalizou-se a partir de ácido acético. Rendimento 1,28 g (44%), pf 269-272°C.

Exemplo 8

4- (3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)metilideno)-2,5-imidazolindiona levou-se a refluxo durante a noite uma solução contendo 0,65 g de hidantoina, 0,92 g de 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldeído e 0,15 g de acetato de amónio em 15 ml de ácido acético. Eiltrou-se o produto e lavou-se com ácido acético e 2-propanol. Rendimento 0,56 g (42%), pf > 35O°C.

Exemplo 9

5- (3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)metilideno)-4-tioxo-2-oxazolidinone.

Aqueceu-se durante a noite a 100°0 uma solução contendo 0,25 g de 4-tioxo-2-oxazolona, 0,38 g de 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldeído e 0,1 ml de piperidina em 5 ml de ácido acético. Eiltrou-se o produto e lavou-se com ácido acético. Rendimento 0,05 g, pf 245°C.

Exemplo 10

4-(3,4-dihidroxi-5-cianofenil)metilideno)-2-tioxoimidazolin-5-ona ζ*

7'

Aqueceu-se durante 4 horas a 100° C uma solução contendo 0,58 g de tiohidantoin, 0,82 g de 3,4-dihidroxi-5-cianohenzaldeído e 0,1 ml de piperidina em 10 ml de ácido acético. Filtrou-se o produto e lavou-se com éter. Rendimento 0,51 g, pf 210-213°C.

Exemplo 11

5-(3,4-dihidroxi-5-cianofenil)metilideno)-2-tioxotiazolidin-4-ona

Aqueceu-se durante 4 horas a 100°C uma solução con!

^: tendo 0,61 g de rodamina, 0,72 g de 3,4-dihidroxi-5-hianohenzaldeído e 0,1 ml de piperidina em 10 ml de ácido acético. Filtrou-se o produto e lavou-se com 2-propanol. Rendimento 0, 35 g, pf >- 35O°C.

Exemplo 12

4- (3,4-dihidroxi-5-clorofenil)metilideno)-2-tioxoimidazolin-5-ona

Aqueceu-se durante 4 horas a 100°C uma solução contendo 1,16 g de tiohidantoin, 1,72 g de 3,4-dihidroxi-5-clorohenzaldeído e 0,2 ml de piperidina em 20 ml de ácido acético. Filtrou-se o produto e lavou-se com éter. Rendimento 1,0 g, pf 3O3-3O4°C.

Exemplo 13

5- (3,4-dihidroxi-5-clorofenil)metilideno)-tiazolidin-2,4-diona

Aqueceu-se durante cinco horas a 100°C uma solução contendo 1,33 g de tiazolidino-2,4-diona, 1,72 g de 3,4-dihidroxi-5-clorohenzaldeido e 2 ml de piperidina em 20 ml de ácido acético. Rendimento 1,9 g (70%), pf 299-301°C.

- 14 Exemplo 14

5-/Γ3. 4-dihidroxi-5-nitrofenil)metil7-(lH, 3H, 5H)pirimidina -2,4,6-triona

A uma suspensão de 5-/f3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-metilideno-(lH, 3H, 5H)pirimidina-2,4,β-triona (Exemplo 7) (1 g) em água (30 ml) adicionou-se gradualmente uma solução de borohidreto de sódio (2 g) em água (10 ml). Agitou-se a solução durante 15 min. à temperatura ambiente e acidifioou-se com ácido clorídrico 1U. Eiltrou-se o produto e lavou-se com água. Rendimento 0,7 g, pf 263-266°C.

Claims (3)

R Ε I V I N D I C A Ç Ο Ε 5:

1'

X, >~··Λ

Λ C \~CHQ

I na qual

R^ tem as significações acima referidas, com um composto de qualquer das fórmulas (III ou IV) que tem um grupo metileno activo nas quais

X^, X₂, Y e Z têm as significações acima mencionadas, para se obter um composto de fórmula (Ia), depois do que se reduz a ligação dupla carbono-carbono e se obtem o composto (Ib) de acordo com a invenção.

1 - Processo para a preparação de novos derivados de catecol farmacologicãmente activos de fórmula geral (I) (I) na qual

R^ é um substituinte electronegativo, por exemplo, um grupo nitro, um átomo de halogeneo ou um grupo ciano e

2“ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, no composto de fórmula (I), R_o ser | ou um seu sal ou éster

ΓΛ fisiologicamente aceitável.

g

2 é um grupo escolhido de em que

-CH, •CH, •N

-CHaf ssV >*ϊ // 'X,

Γ

Y e Z são, independentemente uns dos outros, oxigénio, enxofre ou NR em que R é hidrogénio ou um grupe alquilo, cicloalquilo, aralquilo ou arilo, caracterizado pele facto de compreender a condensação dum aldeido de fórmula (II) !

3 - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de, a partir de correspondentes compostos adequados, se obter como produto final um dod seguintes derivados de catecol: ;

I

a) 4-[(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)-metilideno]-2-tioxoimiazolidino-5-ona ou os seus sais ou ésteres fisiologicamente aceitáveis;

b) 5-((3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)-metilideno]-2-tioxotiazolidino-4-ona ou os seus sais ou ésteres fisiologicamente aceitáveis; !

c) 5-[(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)-metilideno]-tiazolidino-2,4-diona ou os seus sais ou ésteres fisiologicamente aceitáveis;

d) 5-[(3, 4-di-hidroxi-5-nitrofenil)-metilideno]-2-aminotia-zolidino-4-ona ou os seus sais ou ésteres fisiologicamente aceitáveis;

e) 5- [ (3,4~<3i-hidroxi-5-nitrofenil) -metilideno] -2-tioxotiazolidino-4-ona ou os seus sais ou ésteres fisiologicamente aceitáveis;

f) 5-[(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)-metilideno]-3-metil-2-tioxotiazolidino-4-ona ou os seus sais ou ésteres fisiologicamente aceitáveis;

g) 5-[(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)-metilideno]-(IH, 3H,5H)~ -pirimidino-2,4,6-triona ou os seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis;

h) 4—[(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)-metilideno]-2,5-imidazolinodiona ou os seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis;

i) 5-[(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)-metilideno]-4-tioxo-2-oxazolidinona ou os seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis;

j) 4-[(3,4-di-hidroxi-5-cianofenil)-metilideno]-2-tioxoimidazolino-5-ona ou os seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis;

k) 5-[(3 _r4-di-hidroxi-5-clorofenil)-metilideno]-2-tioxotiazolidino-4-ona' ou os seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis;

l) 4-[(3,4-di-hidroxi-5-clorofenil)-metilideno]-2-tioxoimidazolino-5-ona ou os seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis;

m) 5-[(3,4-di-hidroxi-5-clorofenil)-metilideno]-2-tia-zolidino-2,4-diona ou os seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis; e

n) 5-[(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)-metil]-(1H, 3H, 5H) pirimidina-2,4,6-triona ou os seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis.