KR850000212B1

KR850000212B1 - 디벤조옥사제핀 유도체의 제법

Info

Publication number: KR850000212B1
Application number: KR1019810001793A
Authority: KR
Inventors: 가즈오 사사하라; 마사미쓰 혼다; 마스오 고즈미; 야스시 무라가미; 도모히로 네이찌; 히로시 나까기무라; 유끼후미 노다; 히로시 마쓰시따; 슌이찌 하따
Original assignee: 쥬우가이세이야꾸 가부시끼 가이샤; 우에노 기미오
Priority date: 1980-05-28
Filing date: 1981-05-23
Publication date: 1985-03-06
Also published as: DE3162614D1; KR830006249A; MX157054A; HU183456B; IL62894A; US4435391A; JPS56166180A; IL62894A0; EP0040860A1; ZA813385B; EP0040860B1; JPH0223550B2; ATE6645T1; CA1162189A

Abstract

내용 없음.

Description

디벤조옥사제핀 유도체의 제법

본 발명은 다음의 일반식

(식중 R₁은 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기 또는 저급알콕시기를 나타내며, R₂는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며, R₃은 수소원자, 저급알킬기, 치환기가 있어도 좋은 페닐기 또는 스티릴기를 나타내며, n은 1 또는 2의 정수를 나타낸다)로 나타내는 디벤조옥사제핀 유도체의 제법에 관한 것이다.

본 발명에 의하면 일반식(I)로 나타내는 화합물은 다음의 일반식

(식중, R₁, R₂및 R₃은 전술한 바와 같다)로 나타내는 화합물을 고리화시킴으로써 용이하게 얻을 수가 있다.

고리화 반응은 무수의 불활성 용매, 예를들면 벤젠, 클로로포름, 톨루엔, 크실렌 또는 클로로벤젠 등을 사용하여 옥시염화인, 염화아연 또는 오산화인, 폴리인산, 폴리인산에스테르류 등의 탈수제의 존재하 50~180℃ 바람직하기는 80~130℃에서 1~10시간 바람직하기는 3~5시간 행한다.

고리화 반응후 일반식(I)에 있어, R₂가 저급알킬기인 화합물은 통상의 방법으로 가수분해하여 R₂가 H인 카르본산으로 유도할 수가 있다.

그리고 고리화 반응에 사용되는 원료 화합물(II)도 신규 화합물이지만 대응하는 아미노디페닐 에테르 유도체를 아실화함으로써 얻을 수가 있다. 또 일반식(I)에 있어 R₃가 H로 나타내는 화합물은 다음의 일반식

(식중 R₁및 R₂은 전술한 바와 같다)로 나타내는 화합물을 산화함으로써 공업적으로 제조된다.

산화 반응은 상법에 의하여 예를들면 식(Ⅲ)의 화합물을 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 클로로 벤젠 등의 불활성 용매에 용해한 후 광조사하든지 아니면 파라퀴논, 클로라닐(Chloranil) 등의 탈수소제를 가하여 가열, 환류함으로써 행한다. 광조사에 사용되는 광은 자연광 또는 자외선이 바람직하며 조사 시간은 사용되는 광의 질, 양에 따라서 다르지만 1시간~10일간 행한다. 탈수소제에 의한 반응은 50~150℃ 바람직하기로는 80~140℃에서 1~5시간 바람직하기는 2~4시간 행한다. 여기에서 원료로 사용되는 일반식(Ⅲ)로 나타내는 화합물도 신규 화합물이지만 예를들면 다음의 반응식

(식중 R₁은 전술한 바와 같다. Z은 알칼리 금속원자를, X는 할로겐원자를 나타내며, R'₂은 저급알킬기를 나타낸다)에 의하여 얻어지는 디페닐에테르(VI)을 메탄올, 에탄올, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 용매중 5~10%의 라니니켈 또는 팔라듐카본의 존재하에 실온에서 교반함으로써 환원, 고리화시켜서 필요에 따라 가수분해함으로써 용이하게 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물로 유도할 수가 있다. 이리하여 얻어진 일반식(I)로 나타내는 본 발명의 화합물은 지질 및 과산화지질 저하작용, 혈당 강하작용 및 혈소판 응집억제작용등이 있으므로 외약으로서 유용하다.

본 발명의 화합물은 상기의 약으로 사용할 경우 통상의 제제 기술수단에 의하여 예를들면 정제, 과립제, 산제, 캡슐제로 하든지 아니면 주사제로서 환자에게 경구적, 비경구적으로 투여된다. 정제, 과립제, 산제, 캡슐제로 할 경우에는 외약담체로서는 유당, 전분, 덱스트린, 백당, 결정셀룰로오스, 카올린, 탄산칼슘, 활석, 스테아린산, 마그네슘 등이 바람직하다. 주사제로 할 경우에는 증류수나 아니면 염화나트륨, 염화칼륨 등의 염용액에 용해함이 바람직하다. 투여량은 경구 투여의 경우는 1~2000mg/day 바람직하기로는 5~800mg/day이며 주사제 투여의 경우는 0.1~500mg/day 바람직하기는 0.5~200mg/day이며 소망의 양을 1~수회에 투여한다.

다음에 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위하여 실험예, 실시예를 나타내는데 본 발명은 이들예에 의하여 한정되지 않는다.

[실험예 1]

체중 25~30g의 ddy계 수컷 마우스(1군 10마리)에 아록산 75mg/kg을 정맥내 투여하고 22시간후에 1% 아라비아검에 현탁한 검체를 300mg/kg 경구 투여하였다.

아록산 투여 48시간후에 에테르 마취하 개복하여 하대 정맥에서 채혈하여 혈장을 얻었다. 혈액중의 과산화지질(TBA)은 리포퍼옥사이드-테스트(와꼬시약)로써 측정하였다. 또 혈당(BG)은 신 블라드 슈거테스트(베링가 만하임)를 사용하여 측정하였다. 측정 결과를 약물 비투여군에 대한 TBA 및 BG의 평균 감소율로써 나타내어 표 1의 결과를 얻었다. 대조로서 α-토코페롤을 사용하였다.

[표 1]

[실험예 2]

체중 25~30g의 ddy개 수컷 마우스(1군 10마리)를 하룻밤 절식시키고 트리톤 WR-1399(Ruger Chemicals Co)을 500mg/kg 정맥내 투여하였다. 투여 직후와 투여 8시간 후에 1% 메틸셀룰로오즈 수용액에 현탁한 검체를 150mg/kg 경구 투여하였다. 트리톤의 투여 24시간후 심장에서 체혈하여 혈장을 얻었다. 혈장중의 콜레스테롤(TC) 및 트리글리셀라이드(TG)를 RaBA Super(中外製藥)로써 측정하고, 결과를 약물 비투여군에 대한 평균 감소율로서 표 2에 나타냈다. 대조로서 클로피브레이트(Chlofibrate)를 사용하였다.

[표 2]

[실험예 3]

SD계 랫트로부터 조제한 다혈소판 혈장 0.5ml에 디메틸술폭옥사이드(DMSO)에 용해한 검체(1×10^-4M)를 가하고 1분간 보온한 후 응집 유기물질로서 알라키돈산(1×10^-4M) 콜라겐(1.5×10^-3M) 또는 ADP(1×11^-6M)을 가하여 응집시켰다. 응집은 응집미터 Model-16p로써 측정하여 다음 식에서 응집 저해율을 구하여 제3표의 결과를 얻었다.

[제 3 표]

[실험예 4]

돼지 동맥 미크로솜 0.9mg/ml 및 DS게 랫트 혈소판 9×10⁸개/ml의 혼합액 1ml에 디메틸술포옥사이드에 용해한 검체(5×10^-4M)를 가하고 10μl의 0.1M 중탄산나트륨 수용액에 용해한 (1-14C) 알라키돈산 80nM, 4.7큐리/M)를 첨가하고 23℃에서 3분간 반응시킨 후 0.5M 구연산을 50μl 가하여 반응을 정지시킨다. 반응액에 초산에틸 8ml을 가하여 진동하여 유기층을 감압하여 농축 건고하고 잔사를 100μl의 초산에틸에 용해하여 박층크로마토그라피를 행한다. 전개 용매로서는 이소옥탄, 초산에틸, 초산, 물의 5 : 11 : 2 : 10의 혼합물의 상층을 사용하였다.

전개 종료후 레디오크로마토스캔을 행하여 트론복산 B₂및 6-케토프로스터구란딘 F1^α의 존재하는 부분의 실리카겔을 긁어서 액체 신티레이션카운터로써 방사능을 측정하였다. 사용한 알라키돈산으로부터 트론복산 B₂및 6-케토프로스타글란딘 F1^α에의 변환율을 계산하고 생성한 트론복산 B₂및 6-케토프로스타글란딘 F1^α의 양을 구하였다. 결과는 액물 비첨가군의 생성량에 대한 비율로써 나타내면 제4표와 같다. 대조로서 이미다졸 및 아스피린을 사용하였다.

[실시예 1]

10,11-디하이드로-4-메톡시디벤조 [b,f][1,4] 옥사제핀-8-카르본산에틸 1g을 클로로포름 30ml에 용해하고 자연광을 10일간 조사한 후 용매를 유거하여 잔사를 실리카겔 크로마토그라피에 부쳐 4-메톡시벤조 [b,f][1,4] 옥사제핀-8-카르본산에틸 0.85g을 얻었다.

융점 : 95~96℃.

원소분석치 : 분자식 C₁₇H₁₅NO₄으로 하여

이론치(%) : C 68.68 H 5.09 N 4.71

실측치(%) : 68.78 5.17 4.82

[실시예 2]

10,11-디하이드로-4-메톡시디벤조 [b,f][1,4] 옥사제핀-8-카르본산에틸 2g 및 클로라닐 2g을 크실렌중 3시간 환류한 후 감압한 용매를 유거하여 잔사를 실리카겔크로마토그라피에 부쳐 4-메톡시디벤조 [b,f][1,4]옥사제핀-8-카르본산에틸 1.8g을 얻었다. 이것은 실시예 1에서 얻은 것과 혼용하여도 융점 강하를 나타내지 않으며 원소분석치도 일치하였다.

[실시예 3]

실시예 1 및 2와 같은 방법에 의하여 표 5의 화합물을 얻었다. 수율은 실시예 1의 방법에 의한 경우를 나타냈는데 실시예 2의 방법에 의한 경우도 거의 같은 수율이었다. 그리고 No. 9 및 No. 10의 화합물은 유상으로 얻어졌으므로 표중에 고분해 스펙트럼(High resolution mass speetrum)의 값을 난외에 프로톤 NMR의 값을 나타냈다.

[표 5]

^*1) NMR(CDCl₃)δ : 8.55(1H, s, 11-H), 6.75∼8.15(6H, 방향족-H), 4.25(2H, t, J=6Hz, -CO₂CH₂CH₂CH₃), 3.85(3H, s, -OCH₃), 1.75(2H, 6중선, J=6Hz, -CO₂CH₂CH₂CH₃), 1.0(3H, t, J=6Hz, -CO₂CH₂CH₂CH₃)

^*2) NMR(CDCl₃)δ : 8.55(1H, s, 11-H), 6.80∼8.10(6H, 방향족-H), 4.30(2H, t, J=6Hz, -CO₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 3.85(3H, s, -OCH₃), 2.0∼0.80(7H, br, -CO₂CH₂CH₂CH₂CH₃).

[실시예 4]

3-아세틸아미노-4-(3-메톡시페녹시)-안식향산에틸 8.3g에 옥시염화인 15.4g을 가하고 건조 톨루엔 50ml 중에서 3시간 환류후 냉각했다. 석출한 결정을 여과하여 초산에틸로써 씻어 11-메틸-3-메톡시디벤조 [b,f][1,4] 옥사제핀-8-카르본산에틸염산염 8.2g을 얻는다. 이것을 암모니아수로써 중화하여 초산에틸로써 추출하고 추출액을 농축후 잔사에 에탄올을 가하고 석출한 결정을 다시 에탄올에서 재결정하여 무색침상정의 11-메틸-3-메톡시디벤조[b,f][1,4] 옥사제핀-8-카르본산에틸 6.9g을 얻는다.

수율 : 88%, 융점 : 117~118℃.

원소분석치 : 분자식 C₁₈H₁₇NO₄으로 하여

이론치(%) : C 69.44 H 5.50 N 4.50

실측치(%) : 69.48 5.56 4.43

상기와 같은 방법에 의하여 표 6에 나타내는 화합물을 얻었다.

[표 6]

[실시예 5]

11-메틸-3-메톡시디벤조 [b,f][1,4] 옥사제핀-8-카르본산에틸 1g을 메탄올 10ml에 용해하고 여기에 1N 수산화나트륨 10ml을 가하여 1시간 환류한다. 냉각후 회염산으로 중화하여 석출한 결정을 여취하고 이것을 메탄올에서 재결정하여 11-메틸-3-메톡시디벤조 [b,f][1,4] 옥사제핀-8-카르본산 0.84g을 얻는다. 수율 : 92%, 융점 247℃(분해)

원소분석치 : 분자식 C₁₆H₁₃NO₄

이론치(%) : C 67.84 H 4.63 N 4.94

실측치(%) : 67.82 4.61 4.90

상기와 같은 방법에 의하여 표 7에 나타내는 화합물을 얻었다.

[표 7]

Claims

다음 일반식(II)로 표시되는 화합물을 고리화시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(I)로 표시되는 화합물의 제조방법.

(상기 식에서 R₁은 저급알키기 또는 저급알콕시기를 나타내며, R₂는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며, R₃는 수소원자, 저급알킬기, 치환될 수 있는 페닐기 또는 스티릴기를 나타내며, n은 1 또는 2의 정수를 나타낸다)

(상기 식에서, R₁, R₂및 R₃는 상기에 정의한 바와 같다)합.