PT969836E - Composições farmacêuticas anidras e não higroscópicas de descarboetoxiloratadina isentas de lactose - Google Patents

Description

ΕΡ Ο 969 836 /ΡΤ DESCRIÇÃO "Composições farmacêuticas anidras e não higroscópicas de descarboetoxiloratadina isentas de lactose"

Este invento refere-se a composições farmacêuticas de 8-cloro-6,11-di-hidro-ll-(4-piperidilideno)-5H-benzo[5,6]-ciclo-hepta[1,2-b]piridina, conhecida como descarboetoxiloratadina (DCL).

DESCARBOETOXILORATADINA

A DCL é um derivado metabólico da loratadina, um antagonista do receptor de histamina H-l. Os receptores de histamina H-l fazem de mediadores da resposta antagonizada através das anti-histaminas convencionais. Mostrou-se que a loratadina é comparável em actividade anti-histamínica à terfenadina e ao astemizol, e numa base de miligrama a miligrama, é quatro vezes mais potente do que a terfenadina na inibição do espasmo brônquico alérgico.

Tem-se mostrado também que a loratadina é eficaz no tratamento de numerosas desordens, incluindo constipações, urticária crónica, rinite alérgica sazonal e rinite sazonal e permanente. Devido à sua actividade anti-histamínica, a loratadina pode também ser útil no tratamento de asma alérgica, retinopatia diabética e outras pequenas desordens vasculares associadas à diabetes mellitus.

Associa-se frequentemente a administração de anti-histaminas a efeitos secundários adversos, os quais incluem por exemplo sedação, dor de cabeça, boca seca, constipação ou 2 ΕΡ Ο 969 836 /ΡΤ diarreia, ganho de peso e aflição gastrointestinal. A loratadina pertence a uma classe de anti-histaminas referidas como anti-histaminas não sedativas. Esta classe também inclui duas outras anti-histaminas bem conhecidas, a terfenadina e o astemizol. Em comparação com a terfenadina, mostrou-se que a loratadina causa significativamente menos sedação do que a terfenadina e que a incidência de fadiga, dor de cabeça e náusea associadas à loratadina é comparável com a observada com a terfenadina.

Como uma desvantagem das anti-histaminas não sedativas, relatou-se que os compostos desta classe causam outros efeitos secundários electrofisicológicos graves. Estes efeitos secundários adversos incluem, mas não se limitam a, fibrilação ventricular e arritmia cardíaca, tais como taquiarritmia ventricular ou "torsade de pointe". Vários destes efeitos secundários cardiovasculares graves têm-se revelado em doentes "saudáveis" que receberam a terfenadina simultaneamente ou com cetoconazol ou com eritromicina. Têm-se observado também arritmias com a administração concomitante de astemizol e eritromicina, e astemizol com eritromicina e cetoconazol. Adicionalmente, sabe-se que cada um dos cetoconazol, itraconazol e eritromicina interfere com o citocromo P450 e por esse meio inibe o metabolismo de anti-histaminas não sedativas tais como a terfenadina e o astemizol. Por conseguinte, existe também um forte potencial para uma interacção adversa entre estes inibidores do citocromo P450 e a loratadina. Por esse motivo, devido à semelhança na actividade farmacológica da loratadina, da terfenadina e do astemizol, é também recomendado por precaução evitar a administração simultânea da loratadina ou com cetoconazol, ou com itraconazol ou com um antibiótico macrólido, tal como a eritromicina.

Ainda um outro inconveniente para ambos astemizol e loratadina é que se associou a administração de cada uma destas drogas com o crescimento de ambos os tumores de melanoma e de fibrossarcoma. A dosagem de loratadina mantida durante esta observação foi de 10 mg/dia.

Apesar da loratadina ser bem absorvida, é extensivamente metabolizada, dando origem à descarboetoxiloratadina (DCL) 3 ΕΡ Ο 969 836 /ΡΤ farmacologicamente activa como seu metabolito principal. Significativamente, a Patente U.S. 5595997, concedida a 21 de Janeiro de 1997, revela que a DCL, enquanto proporciona uma terapia anti-histamínica não sedativa e eficaz, também evita os efeitos secundários adversos muitas vezes graves vulgarmente associados à administração de ambas as anti-histaminas em geral e as outras anti-histaminas não sedativas, tais como loratadina, terfenadina e astemizol, em particular.

De um modo importante, mostrou-se que a DCL é de cinco a sete vezes menos activa na promoção de tumores do que a loratadina e que a DCL é pelo menos cerca de vinte vezes mais potente no receptor de histamina quando comparada com a loratadina. Por conseguinte, são particularmente desejáveis as composições farmacêuticas contendo DCL, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como o ingrediente activo.

Em EP 0396404 revela-se uma composição farmacêutica de libertação sustentada na forma de um comprimido revestido possuindo um núcleo compreendendo ibuprofeno e pseudoefedrina e um polímero hidrofílico que aumenta de volume, e um revestimento exterior compreendendo a loratadina ou a DCL e um polímero hidrofílico. Em contacto com o meio gástrico ou aquoso, o revestimento exterior do comprimido dissolve-se rapidamente para libertar a loratadina ou a DCL, enquanto que o núcleo se hidrata de modo que proporciona uma libertação sustentada do ibuprofeno e da pseudoefedrina.

Em U.S. 4659716 e no Pedido Internacional WO 85/03707 relacionado são reveladas diversas 6,11-di-hidro-ll-(4-piperidilideno)-5H-benzo[5,6]ciclo-hepta[1,2-b]piridinas substituídas por 7- e/ou 8-(halo ou trifluorometilo), métodos de preparação de tais compostos e o seu uso como agentes anti-histamínicos. O Exemplo A de ambos os documentos revela a formulação de um comprimido que inclui um composto activo, tal como a DCL, e lactose. O exemplo B de ambos os documentos revela a formulação de uma cápsula que inclui um composto activo, tal como a DCL, e lactose na forma de uma mistura seca de pós. 4 ΕΡ Ο 969 836 /ΡΤ

Em WO 96/16641 revelam-se composições farmacêuticas para administração transdérmica sistémica contendo descarboetoxi-loratadina (DCL). 0 Exemplo 2 revela uma composição farmacêutica que compreende a DCL e Duro-Tak 1753, o qual se aplica a uma estrutura laminar para se formar um adesivo transdérmico.

Por consequência, num primeiro aspecto do invento, proporciona-se uma composição farmacêutica isenta de lactose para o tratamento de desordens de histamina, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de descarboetoxi-loratadina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, que foi granulado com um transportador inerte farmaceuticamente aceitável, e onde a composição está na forma de comprimido.

Num segundo aspecto do invento, proporciona-se uma composição farmacêutica para o tratamento de desordens induzidas pela histamina compreendendo partículas grandes de descarboetoxiloratadina, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e de um transportador farmaceuticamente aceitável, onde a descarboetoxiloratadina ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, presente na composição possui uma distribuição de tamanho de partícula na qual mais do que 40% em peso da descarboetoxiloratadina, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreende partículas possuindo um tamanho de 250 pm ou maior.

Num terceiro aspecto do invento, proporciona-se o uso de uma composição farmacêutica isenta de lactose para a preparação de um medicamento para o tratamento de desordens induzidas pela histamina seleccionadas a partir de: rinite alérgica; urticária, dermografismo sintomático, dermatite, asma alérgica, retinopatia diabética ou outras pequenas desordens vasculares associadas à diabete mellitus; ou tosse, constipação, sintomas do tipo de constipação e de gripe, compreendendo de 1% a 50% em peso de descarboetoxiloratadina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e 99% a 50% em peso de um transportador inerte farmaceuticamente aceitável, e onde a composição está numa forma de comprimido compreendendo a descarboetoxiloratadina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que se misturou ou granulou com um transportador inerte farmaceuticamente aceitável. 5 ΕΡ Ο 969 836 /ΡΤ

As concretizações preferidas do invento, em qualquer um dos seus aspectos, são como descritas abaixo ou como definidas nas reivindicações abaixo.

Reconhecendo o desejo de composições farmacêuticas contendo DCL, concluímos que sob as condições típicas de fabrico e de armazenamento, a DCL não é estável e degrada-se na presença de lactose, um composto vulgarmente usado como um inerte em várias formas farmacêuticas de dosagem, tais como comprimidos, cápsulas ou pós. Ao longo do tempo, a lactose e o composto de DCL formam um produto de cor acastanhada, e há um grau elevado de degradação da DCL. A intensidade da cor castanha depende tipicamente da quantidade de DCL presente, das condições de armazenamento, tais como humidade e temperatura, assim como da duração do tempo de armazenamento.

Pode-se definir a estabilidade de um produto farmacêutico como a capacidade de uma formulação particular, num reservatório específico, para se manter dentro das suas especificações físicas, químicas, microbiológicas, terapêuticas e toxicológicas, apesar de haver excepções, e de se manter pelo menos cerca de 90% do nível de potência do produto rotulado. Por conseguinte, por exemplo, define-se a data de validade como o tempo no qual o produto farmacêutico irá manter-se estável quando armazenado sob as condições recomendadas. A estabilidade de um produto farmacêutico pode ser afectada por diversos factores, incluindo a estabilidade do(s) ingrediente (s) terapêutico (s), da potencial interacção entre o(s) ingrediente(s) terapêutico(s) e o(s) inactivo(s) e factores semelhantes. Adicionalmente, como indicado previamente, os factores físicos tais como calor, luz e humidade, podem acelerar ou iniciar as interacções químicas e a degradação do produto.

Embora não se deseje a restrição a qualquer teoria particular, acredita-se que no caso presente, a lactose pode reagir com a DCL, degradando-a para se formar uma enamina. Tal reacção pode também ocorrer com outros excipientes reactivos semelhantes, tais como outros mono- ou dissacáridos. As composições farmacêuticas estáveis de DCL, 6 ΕΡ Ο 969 836 /ΡΤ ou de um seu sal f armaceut icamente aceitável, numa forma misturada, granulada ou comprimida, as quais são substancialmente isentas de excipientes reactivos, são por esse motivo especialmente desejáveis. 0 presente invento refere-se a composições farmacêuticas estáveis de DCL onde o DCL é uma mistura íntima de um ou mais excipientes, incluindo, mas não se limitando a, formas de dosagem em mistura, granuladas ou comprimidas, que evitam a incompatibilidade entre a DCL e os excipientes reactivos, tais como a lactose e outros mono- ou di-sacáridos.

As composições proporcionam uma actividade anti-histamínica eficaz não sedativa, enquanto evitam os efeitos secundários adversos muitas vezes graves associados ao uso de outras anti-histaminas. Por conseguinte, as composições reveladas são benéficas no tratamento de numerosas desordens induzidas pela histamina incluindo, mas não se limitando a, rinite alérgica, asma alérgica, urticária, dermografismo sintomático, retinopatia diabética ou outras pequenas desordens vasculares associadas à diabete mellitus.

Além disso, devido às composições reveladas evitarem os efeitos associados com outras anti-histaminas não sedativas, pode também evitar-se uma interacção entre as composições e os agentes que inibem o citocromo P450. Tais agentes incluem, mas não se limitam a, cetoconazol, itraconazol e macrólidos, tal como a eritromicina.

Adicionalmente ao ingrediente activo de DCL, as composições reveladas podem também incluir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente anti-inflamatório não esteróide ou de um outro analgésico não narcótico, tais como ácido acetilsalicilico, acetaminofeno, ibuprofeno, cetoprofeno ou naproxeno. Tais composições de combinação são benéficas no tratamento de tosse, constipação, sintomas do tipo de constipação e/ou de gripe, e de desconforto, dor, dor de cabeça, febre e de doenças gerais associadas a estas.

Outras composições de combinação benéficas no tratamento destes sintomas podem incluir, adicionalmente a um analgésico, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou 7 ΕΡ Ο 969 836 /ΡΤ de outros mais componentes activos, tais como um descongestionante, por exemplo, pseudoefedrina, um supressor de tosse / antitússico, por exemplo, dextrometorfane, ou um expectorante, por exemplo, guaifenesina.

De um modo interessante, os nossos estudos também mostraram que na ausência de água livre ocorre muito pouca ou nenhuma degradação em composições de DCL, que incluem a lactose. Enquanto sob as condições típicas de empacotamento e armazenamento, as formas de dosagem das composições farmacêuticas de DCL poderão ser expostas à água livre, por exemplo, na forma de humidade, há procedimentos de fabrico e de armazenagem conhecidos pelos quais se reduz ou se elimina a exposição à água livre e à humidade.

Além disso, apesar de prontamente se poderem usar outros excipientes além da lactose no fabrico das composições farmacêuticas de DCL reveladas sem o impacte do desempenho terapêutico e de fabrico da composição, a lactose seca pulverizada continua a ser um excipiente de escolha. Na forma seca pulverizada, a lactose está entre os melhores de todos os inertes de compressão directa em fluidez e é muito eficaz para formulações de dose baixa (< 50 mg por dosagem) onde a compacidade da dose activa não tem um papel importante. Ver, por exemplo, R. Shangraw, Selection of Manufacturing Process and Excipients with an Emphasis on Direct Compression, Material do Curso sobre "Tecnologia de Granulação, Fabrico de Comprimidos e Cápsulas", Center for Professional Advancement, East Brunswick, Nova Iorque (1996). Por esse motivo, quando possível, é desejável incluir a lactose entre os potenciais excipientes disponíveis no desenvolvimento de formas de dosagem sólidas.

Tradicionalmente, quando se preparam as composições ou as formulações farmacêuticas, mói-se e/ou peneira-se o ingrediente activo ou o agente terapêutico (por exemplo, a DCL) para se diminuir o tamanho de partícula e/ou se estreitar a distribuição de tamanhos de partícula. Muitas vezes, isto faz-se de modo a optimizar várias características físico-químicas da formulação, tais como dissolução, uniformidade do conteúdo, biodisponibilidade do ingrediente activo, e semelhantes. Todavia, a interacção entre a DCL e os 8 ΕΡ Ο 969 836 /ΡΤ excipientes reactivos, tais como a lactose, podem ser afectados pela área superficial das partículas de DCL na composição ou na formulação farmacêutica.

Um aspecto do presente invento envolve as composições farmacêuticas para o tratamento de desordens induzidas pela histamina, compreendendo DCL ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, consistindo em partículas grandes, e um transportador farmaceuticamente aceitável. Os transportadores farmaceuticamente aceitáveis apropriados para o uso nestas composições podem compreender um ou mais excipientes seleccionados a partir do grupo consistindo em excipientes inertes e excipientes reactivos, tais como lactose ou outros mono- ou dissacáridos. Estas composições farmacêuticas de "partículas grandes" de DCL possuem umas características físico-químicas apropriadas (em termos de dissolução, uniformidade do conteúdo, biodisponibilidade e semelhantes), mas não exibem incompatibilidade com os excipientes reactivos, tais como a lactose.

Em tais composições a DCL, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, presente na composição possui uma distribuição de tamanho de partícula na qual mais do que cerca de 40% em peso de DCL, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreende partículas possuindo um tamanho de 250 pm ou maior. A DCL ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser granulado com um excipiente inerte, tal como amido.

Os agentes de revestimento inertes apropriados, e os métodos de revestimento de partículas ou de grânulos, são bem conhecidos na arte. Os agentes de revestimento inertes compreendem tipicamente um agente inerte de formação de filme disperso num solvente apropriado, e pode também compreender outros adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, tais como colorantes e plastificantes.

Os agentes inertes de formação de filme apropriados incluem, mas não se limitam a, celulósicos, tais como metilcelulose, hidroximetilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxi- 9 ΕΡ Ο 969 836 /ΡΤ etilcelulose, metil-hidroxietilcelulose e carboximetil-celulose de sódio; grupos vinilo, tais como polivinil-pirrolidona; glicóis, tais como polietilenoglicóis; acrílicos, tais como copolímero de dimetilaminoetil-metacrilato - éster ácido de metacrilato, copolímero de etilacrilato - metilacrilato, e outros polímeros de hidratos de carbono, tais como maltodextrinas, e polidextrose. De preferência, o agente de revestimento inerte contém um agente hidrofílico de formação de filme, tal como a hidroxipropilmetilcelulose, de modo que a absorção In vivo não é significativamente retardada.

Pode-se também formular a DCL em formas de dosagem de libertação instantânea, tais como aquelas ensinadas pela Patente dos Estados Unidos 4371516 de Gregory et al. As formas de dosagem de libertação instantânea de DCL podem ser particularmente vantajosas para certos usos visto que estas formas de dosagem permitem que a DCL seja rapidamente absorvida pelo doente. O termo "libertação instantânea" como aqui usado significa que a forma de dosagem ou a composição farmacêutica se desintegra rapidamente, por exemplo, dentro de 10 segundos, em água. Pode-se medir o tempo de desintegração usando os procedimentos bem conhecidos na arte, tais como os procedimentos realçados na Patente dos Estados Unidos 4371516. Pode também formular-se a DCL em formas de dosagem efervescente, as quais se podem preparar usando técnicas bem conhecidas na arte. As formas de dosagem efervescente contêm tipicamente bicarbonato de sódio e ou ácido cítrico, ou ácido tartárico ou bifosfato de sódio em adição ao ingrediente activo (por exemplo, a DCL). Quando misturada com a água, liberta-se o dióxido de carbono como um resultado da reacção ácido-base. Deverá notar-se que a libertação instantânea ou as formas de dosagem efervescente de DCL não se deverão formular com excipientes reactivos, tais como a lactose ou outros mono- ou di-sacáridos.

Os transportadores apropriados ou os transportadores inertes de dissolução rápida para o uso em formas de dosagem farmacêuticas de libertação instantânea incluem, mas não se limitam a, polipéptidos, tal como a gelatina, e em particular, a gelatina hidrolisada; polissacáridos, tais como dextrano ou dextrina hidrolisada; alginatos, tal como o 10 ΕΡ Ο 969 836 /ΡΤ alginato de sódio; e suas misturas. O transportador pode também incluir outros excipientes inertes, tais como álcool polivinilico, polivinilpirrolidona, goma arábica, manitol, sorbitol, glicina, e suas misturas. Ver a Patente dos Estados Unidos 4371516. Adicionalmente, o transportador pode ainda incluir adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, tais como, por exemplo, agentes de coloração, agentes aromatizantes, conservantes, e similares.

Os transportadores ou os excipientes que se podem usar em composições anidras incluem os excipientes inertes úteis nas composições farmacêuticas estáveis substancialmente isentas de excipientes reactivos, assim como lactose ou outros excipientes reactivos tais como excipientes de mono-ou dissacáridos.

Devem-se preparar e armazenar as composições farmacêuticas anidras de uma maneira que se mantenha uma composição substancialmente anidra global. Por exemplo, podem-se preparar tais composições usando ingredientes anidros ou de baixa humidade, usando condições de baixa humidade, e semelhantes, de modo que as composições farmacêuticas resultantes são substancialmente anidras, isto é, substancialmente isentas de água livre.

Adicionalmente, as composições farmacêuticas não higroscópicas e anidras de DCL podem incluir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente anti-inflamatório não esteróide ou de outro analgésico não narcótico, assim como uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou de mais outros componentes activos, tais como um descongestionante, um antitússico ou um expectorante. Os exemplos de tais agentes terapêuticos incluem todos aqueles disponíveis para as composições de DCL substancialmente isentas de excipientes reactivos, tais como a lactose.

Devem-se preparar e armazenar as composições farmacêuticas anidras de DCL de modo a manter-se a natureza anidra. Por consequência, irão ser embaladas estas composições usando materiais conhecidos na arte para se evitar a exposição da composição à água, permitindo que elas sejam incluídas em conjuntos de formulação apropriados. Tais 11 ΕΡ Ο 969 836 /ΡΤ embalagens irão incluir, mas não ficando restritas a, folhas ou plásticos de selagem hermética, ou semelhantes, e reservatórios de dose unitária, por exemplo, embalagens de bolha (blister) ou embalagens de tira. Também se podem usar estas formas de empacotamento com qualquer uma das outras formas de dosagem aqui reveladas.

Como acima mencionado, as composições ou as formulações farmacêuticas de DCL contendo lactose, ou outros excipientes reactivos, que estão expostos à água livre, por exemplo, à humidade ou à humidade do ar, degradam-se mais rapidamente. A adição de água (por exemplo, 5%) é largamente aceitável nas artes farmacêuticas como um meio de simulação da armazenagem de longa duração de modo a determinar-se as características tais como o tempo de vida em prateleira ou a estabilidade das formulações ao longo do tempo. Ver, por exemplo, Jens T. Cartensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2a edição, Mareei Dekker, Nova Iorque, Nova Iorque, 1995, pp. 379-380. De facto, a água e a temperatura aceleram o estudo.

Adicionalmente, o efeito da água na formulação é de um grande significado visto que se encontram vulgarmente as condições favoráveis para a higroscopia, por exemplo, humidade do ar e/ou humidade durante o fabrico, manuseamento, empacotamento, armazenamento, transporte e uso da formulação. Por conseguinte, é claro que o uso da lactose, ou de outros excipientes reactivos tais como outros excipientes de mono-ou dissacáridos, em composições ou formulações farmacêuticas contendo DCL deverá ser evitado devido ao contacto substancial com a humidade e/ou a humidade que estas composições experimentam nas condições normais de fabrico, empacotamento e armazenamento.

Pode-se definir a estabilidade de um produto ou de uma composição farmacêutica como a capacidade de uma formulação particular, num reservatório especifico, de permanecer dentro das suas especificações fisicas, químicas, microbiológicas, terapêuticas e toxicológicas, apesar de haver excepções, e de manter pelo menos cerca de 90% do seu nível rotulado de potência. Por conseguinte, define-se a data de validade, por exemplo, como o tempo em que o produto ou a composição farmacêutica se irá manter estável quando armazenado nas 12 ΕΡ Ο 969 836 /ΡΤ condições recomendadas.

Muitos factores afectam a estabilidade de um produto ou de uma composição farmacêutica, e incluem, por exemplo, a estabilidade do(s) ingrediente(s) terapêutico(s), a potencial interacção ou a incompatibilidade entre o (s) ingrediente(s) terapêutico(s) e o(s) inactivo(s) (por exemplo, a interacção entre a DCL e certos excipientes, tais como a lactose) e semelhantes. A degradação da DCL não ocorre na presença de outros excipientes não reactivos. Os termos "excipiente(s) inerte(s)" e "excipiente(s) não reactivo(s)" como aqui usados destinam-se a significar os excipientes, incluindo mas não se limitando a aglutinantes/inertes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes antiaglomerantes, agentes de dispersão, conservantes, agentes de formação de filmes, plastificantes, agentes tensioactivos e semelhantes, os quais são compatíveis e não interactuam com a DCL nas condições típicas de fabrico, empacotamento e armazenamento. Os excipientes inertes ou os excipientes não reactivos que se podem usar no presente invento são bem conhecidos na arte, e incluem, mas não se limitam a, maltodextrina, celulose, fosfato de cálcio, fosfato de cálcio di-hidratado, carbonato de cálcio, talco, estearato de cálcio, sulfato de cálcio di-hidratado e amido de milho. Além disso, os excipientes inertes ou não reactivos proporcionam uma composição farmacêutica que é comparável em fabrico e desempenho terapêutico àqueles que utilizam a lactose. 0 termo "transportador inerte" como aqui usado refere-se a um transportador ou a um veículo compreendendo um ou mais excipientes inertes ou excipientes não reactivos.

Como aqui usado, o termo "excipiente(s) reactivo(s)" refere-se aos excipientes que reagem com a DCL na presença de água livre, e incluem, por exemplo, a lactose e outros excipientes de mono- ou dissacáridos. Os termos "substancialmente livre de excipiente (s) reactivo(s)", "substancialmente isenta de lactose" e "isenta de lactose" como aqui usados destinam-se a significar que a quantidade de excipiente(s) reactivo(s), ou de lactose como apropriada, 13 ΕΡ Ο 969 836 /ΡΤ presentes, se algum estiver presente, na forma de dosagem ou na composição farmacêutica da DCL é insuficiente para causar a incompatibilidade entre a DCL e o(s) excipiente(s) particular(es) , tal como a lactose, descoberto pelos presentes inventores para afectar prejudicialmente a potência da DCL abaixo dos cerca de 90% da sua potência inicial ao longo do tempo de vida de prateleira da forma de dosagem ou da composição farmacêutica. Ver os padrões realçados na USP XXI/NF XVI. Tipicamente, a quantidade de qualquer um dos excipientes reactivos que possam estar presentes nas composições do presente invento, as quais são substancialmente isentas de substituintes reactivos, deverá ser menor que cerca de 20% em peso, de preferência menor que cerca de 10% em peso, e ainda em maior preferência menor que cerca de 1% em peso. O termo "água livre" como aqui usado refere-se à água que não está presente na forma de um hidrato estável de um ou mais componentes da composição farmacêutica, por exemplo, o mono-hidrato de α-lactose. De um modo semelhante, o termo "anidro" como aqui usado significa que a quantidade de água livre presente, se houver alguma, na forma de dosagem ou na composição farmacêutica da DCL é insuficiente para iniciar e/ou acelerar a incompatibilidade entre a DCL e os excipientes reactivos, tal como a lactose. Adicionalmente, as "condições anidras" ou naturais como aqui usadas significam substancialmente isentas de água livre, incluindo humidade. O termo "não higroscópico" como aqui usado significa que a composição global ou a composição farmacêutica é substancialmente não higroscópica, isto é, não proporciona suficiente água livre para iniciar e/ou acelerar a incompatibilidade entre a DCL e os excipientes reactivos, tal como a lactose. O termo "substancialmente isenta de água livre" significa tipicamente que menos do que cerca de 5 por cento em peso, de preferência menos do que cerca de 1 por cento em peso, e em maior preferência menos do que cerca de 0,1 por cento em peso, de água está presente. A DCL pode estar presente em composições farmacêuticas preparadas de acordo com o presente invento ou como uma base 14 ΕΡ Ο 969 836 /ΡΤ livre ou como um seu sal farmaceuticamente aceitável. Um "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal preparado a partir de ácidos ou de bases, inorgânicos ou orgânicos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. Os exemplos de tais ácidos orgânicos incluem, por exemplo, as classes alifática, aromática, carboxilica e sulfónica de ácidos orgânicos, tais como fórmico, acético, propiónico, succinico, glicólico, glutâmico, glucurónico, maleico, furóico, benzóico, antranilico, salicilico, fenilacético, mandélico, embónico (pamóico), metanossulfónico, etanossulfónico, benzeno-sulfónico, pantoténico, esteárico, sulfanilico, galacturónico e algénico. Os exemplos de tais ácidos inorgânicos são os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico e fosfórico. Os exemplos de tais bases orgânicas incluem, por exemplo, N,N-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumaína (N-metilglucamina), lisina e procaína. Os exemplos de tais bases inorgânicas incluem os sais metálicos feitos a partir de lítio, alumínio, cálcio, magnésio, potássio, sódio e zinco.

As composições farmacêuticas do presente invento podem também compreender (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de DCL ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente anti-inflamatório não esteróide ou de um analgésico não narcótico ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Adicionalmente, as composições reveladas podem compreender (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de DCL ou de um seu sal f armaceuticamente aceitável, e (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um descongestionante ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade, no caso da DCL, ou de um seu sal farmacêutico, que proporciona um benefício terapêutico no tratamento e na gestão de desordens induzidas pela histamina, incluindo mas não se limitando a, rinite alérgica e outras desordens alérgicas tais como urticária, dermografismo sintomático, dermatite, asma alérgica, retinopatia diabética ou outras pequenas desordens vasculares associadas à diabete mellitus e os sintomas associados com a rinite alérgica tais como tosse, 15 ΕΡ Ο 969 836 /ΡΤ constipação, sintomas do tipo de constipação e de gripe, incluindo, mas não se limitando a, espirro, rinorreia, lacrimação e irritação dérmica. A magnitude de uma dose profilática ou terapêutica de DCL na gestão aguda ou crónica da doença irá variar com a gravidade da condição a tratar. A dose, e talvez a frequência da dose, irá também variar de acordo com a idade, peso corporal e a resposta de cada doente. Em geral, a gama da dose diária total, para as condições aqui descritas, é de cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg, administrados de uma vez ou em doses divididas. De preferência, uma gama de dose diária oral é de cerca de 0,1 mg a cerca de 5 mg, e em maior preferência, de cerca de 0,2 mg a cerca de 1 mg. É mais recomendado que as crianças, doentes com mais de 65 anos de idade, e aqueles com funções renais ou hepáticas enfraquecidas, recebam inicialmente uma dose mais pequena, e que eles sejam então julgados com base na resposta individual ou no nivel do sangue. Como será evidente para os peritos na arte, pode ser necessário em casos particulares usar doses fora destas gamas. É ainda notado que o clinico ou o médico de tratamento saberá como e quando interromper, ajustar ou terminar o regime de dosagem baseado na resposta individual do doente.

As dosagens descritas acima englobam uma "quantidade terapeuticamente eficaz de DCL ou de um seu sal terapeuticamente aceitável". Adicionalmente, as frases "compreender (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de DCL ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente anti-inflamatório não esteróide ou de um analgésico não narcótico ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável" e "compreender (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de DCL ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um descongestionante ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável" também estão englobadas pelas dosagens descritas acima e pelos horários da frequência das doses. 16 ΕΡ Ο 969 836 /ΡΤ

Podem-se administrar as composições farmacêuticas do presente invento através de qualquer uma das vias apropriadas de administração que proporciona a um doente uma dosagem terapeuticamente eficaz de DCL. Tipicamente, irão formular-se as composições farmacêuticas de DCL aqui descritas para administração oral. As formas de dosagem apropriadas incluem comprimidos, pastilhas, pílulas, "caplets", cápsulas, incluindo as cápsulas duras e moles de gelatina, e semelhantes. As formas de comprimido, todavia, permanecem uma forma de dosagem preferida por causa das vantagens proporcionadas quer ao doente (por exemplo, exactidão na dosagem, compacidade, facilidade de transporte, pouco sabor e facilidade de administração) quer ao fabricante (por exemplo, simplicidade e economia da preparação, estabilidade e conveniência no empacotamento, no transporte e na distribuição).

As composições farmacêuticas substancialmente isentas de excipientes reactivos podem ainda incluir um "transportador inerte farmaceuticamente aceitável" e esta expressão destina-se a incluir um ou mais excipientes inertes, os quais incluem amidos, polióis, agentes de granulação, celulose micro-cristalina, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração, e similares, outros diferentes da lactose. Os anidros, os não higroscópicos e as outras composições de acordo com o presente invento podem incluir qualquer "transportador farmaceuticamente aceitável", e esta expressão destina-se a incluir um ou mais excipientes inertes, assim como os excipientes reactivos, tais como o mono-hidrato de α-lactose. Se desejado, as dosagens de comprimidos das composições reveladas podem ser revestidas através de técnicas padrão aquosas ou não aquosas, com a condição que os revestimentos não aquosos e as técnicas de revestimento deverão ser usadas para os comprimidos de composições reveladas que não são substancialmente isentas de excipientes reactivos. Um "transportador farmaceuticamente aceitável" também engloba os meios de libertação controlada.

As composições do presente invento podem também opcionalmente incluir outros ingredientes terapêuticos, agentes antiaglomerantes, conservantes, agentes adoçantes, colorantes, aromas, desidratantes, plastificantes, corantes e 17 ΕΡ Ο 969 836 /ΡΤ semelhantes. Todavia, qualquer um destes ingredientes opcionais deve ser compatível com a DCL para se garantir a estabilidade da formulação.

Os exemplos de excipientes para uso como os transportadores farmaceuticamente aceitáveis e os transportadores inertes farmaceuticamente aceitáveis e os ingredientes adicionais acima mencionados incluem, mas não se limitam a: AGLUTINANTES: amido de milho, amido de batata, outros amidos, gelatina, gomas naturais e sintéticas tais como goma arábica, alginato de sódio, ácido alginico, outros alginatos, goma adragante pulverizada, goma de guar, celulose e seus derivados (por exemplo, etilcelulose, acetato de celulose, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio), polivinilpirrolidona, metilcelulose, amido pré-gelatinizado, (por exemplo, STARCH 1500® e STARCH 1500 LM®, comercializado por Colorcon, Ltd.), hidroxipropilmetil-celulose, celulose microcristalina (por exemplo AVICEL™, tal como, AVICEL-PH-101™, -103™, -105™, comercializado por FMC Corporation, Marcus Hook, PA, USA), ou suas misturas; INERTES: talco, carbonato de cálcio (por exemplo, grânulos ou pó) , fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de cálcio (por exemplo, grânulos ou pó) , celulose microcristalina, celulose pulverizada, dextratos, caulino, manitol, ácido silicico, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, ou suas misturas; AGENTES DE DESINTEGRAÇÃO: ágar-ágar, ácido alginico, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, croscarmelose de sódio, crospovidona, polacrilina de potássio, glicolato de amido de sódio, amido de batata ou de tapioca, outros amidos, amido pré-gelatinizado, argilas, outras alginas, outras celuloses, gomas, ou suas misturas; LUBRIFICANTES: estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, óleo mineral leve, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenoglicol, outros glicóis, ácido esteárico, laurilsulfato de sódio, talco, óleo vegetal hidrogenado, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de semente 18 ΕΡ Ο 969 836 /ΡΤ de algodão, óleo de girassol, óleo de sésamo, azeite, óleo de milho ou óleo de soja), estearato de zinco, oleato de etilo, laurato de etilo, ágar-ágar, sílica gel amorfa (AEROSIL 200, W.R. Grace Co., Baltimore, MD, USA), um aerossol coagulado de sílica sintética (Degussa Co, Plano, TX, USA), um dióxido de silício pirogénico (CAB-O-SIL, Cabot Co., Boston, MA, USA), ou suas misturas; AGENTES ANTIAGLOMERANTES: silicato de cálcio, silicato de magnésio, dióxido de silício, dióxido de silício coloidal, talco, ou suas misturas; AGENTES ANTIMICROBIANOS: cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, ácido butilparabeno, cloreto clorobutanol, ácido metilparabeno, fenol, fenilmercúrico, nitrato potássio, propilparabeno, de sódio, propionato de tomilho, ou suas misturas; benzóico, álcool benzílico, de cetilpiridínio, cresol, desidroacético, etilparabeno, álcool fenílico, acetato de de fenilmercúrico, sorbato de benzoato de sódio, desidroacetato sódio, ácido sórbico, timersol, e AGENTES DE REVESTIMENTO: carboximetilcelulose de sódio, ftalato de acetato de celulose, etilcelulose, gelatina, esmalte farmacêutico, hidroxipropilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, polietilenoglicol, ftalato de acetato de polivinilo, goma- -laca, sacarose, dióxido de titânio, cera de carnaúba, cera microcristalina, ou suas misturas.

Podem-se preparar as composições reveladas para incluir qualquer um dos ingredientes mencionados, através de qualquer um dos métodos de farmácia, com a condição de se manter a natureza substancialmente isenta de excipientes reactivos, não higroscópica ou anidra de uma dada composição. Podem-se preparar os comprimidos, por exemplo, através de compressão ou moldagem, opcionalmente, com um ou mais ingredientes acessórios, consistente com a natureza da composição particular e com os princípios do presente invento. Podem-se preparar os comprimidos através de compressão numa máquina apropriada do ingrediente activo numa forma finamente pulverizada tal como um pó ou grânulos, opcionalmente 19 ΕΡ Ο 969 836 /ΡΤ misturado com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, agente tensioactivo ou dispersante, ou outro excipiente compatível como descrito aqui acima. De uma forma desejável, cada comprimido contém desde cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg, e de uma forma mais desejável, desde cerca de 0,1 mg a cerca de 5 mg, de ingrediente activo, DCL ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Note-se que todos os componentes compreendendo as formas de dosagem de DCL feitos de acordo com qualquer uma das concretizações do presente invento vão ao encontro ou excedem de preferência os padrões para os ingredientes farmacêuticos e suas combinações na Farmacopeia dos Estados Unidos (USP/NF). O propósito da USP/NF é proporcionar padrões e especificações autoritários para os materiais e as substâncias e para as suas preparações que se usam na prática das artes da cura. A USP/NF estabelece títulos, definições, descrições e padrões para a identificação, qualidade, potência, pureza, empacotamento e rotulagem de tais materiais e substâncias. Também, quando praticável, proporciona a informação de manuseamento e de armazenamento, as fórmulas para o seu fabrico e a preparação e os métodos para a sua examinação.

As composições de DCL aqui descritas e reivindicadas vão ao encontro dos padrões farmacêuticos realçados na USP/NF (por exemplo, USP XXI/NF XVI) para cada um dos ingredientes e para cada uma das várias formas de dosagem feitas com tais ingredientes. Com efeito, diz-se que as composições reveladas de DCL são formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis feitas de ingredientes farmaceuticamente aceitáveis em combinações farmaceuticamente aceitáveis e em quantidades farmaceuticamente aceitáveis para pelo menos ir ao encontro dos padrões realçados na USP XXI/NF XVI. I. Levou-se a cabo um primeiro estudo para se determinar as compatibilidades químicas da DCL com excipientes comuns através de calorimetria diferencial de varrimento (DSC). O estudo usou a descarboetoxiloratadina (Lote 589-YF-15A) como a droga activa. 20 ΕΡ Ο 969 836 /ΡΤ

Excipientes testados:

Celulose microcristalina AVICEL™

Amido STARCH 1500®

Lactose (mono-hidrato de a-lactose)

Procedimento: Misturaram-se a seco os vários excipientes com a DCL (80% de excipiente para 20% de droga). Realizaram-se os ensaios de DSC para cada mistura assim como para a substância pura de droga.

Resultados: A curva de DSC para a DCL exibe um pico endotérmico de fusão a 149,82°C. Quando misturada a seco com a lactose, a endotérmica inferior de fusão da lactose e a endotérmica de fusão da DCL combinam-se para se produzir um único indicativo de fusão de uma dispersão sólida. A endotérmica de fusão mais alta da lactose também se reduziu para uma temperatura mais baixa. Este comportamento indica uma interacção entre a droga activa e o excipiente. 0 sinal de DSC para uma mistura seca de AVICEL™ e DCL mostra uma endotérmica a 147,55°C, o ponto de fusão aproximado da DCL na ausência de AVICEL™. Visto que a linha de base é afectada adversamente pela presença de AVICEL™, pode-se atribuir a ligeira diferença no ponto de fusão ao erro na temperatura de arranque extrapolada. Por esse motivo, a endotérmica para a mistura parece ser a mesma da DCL pura e não é evidente qualquer interacção com AVICEL™.

Quanto à mistura de AVICEL™, a mistura seca de STARCH 1500® e DCL produz um pico a 147, 75°C. Por conseguinte, não parece haver uma interacção entre a DCL e o STARCH 1500 . Apresentam-se estes resultados na Tabela 1, abaixo.

Tabela 1 SUBSTÂNCIA COMENTÁRIOS DCL Um pico a 149,82°C AVICEL™ Nenhum pico (não se funde) STARCH 1500® Nenhum pico (não se funde) mono-hidrato de a-LACTOSE Dois picos a 140,81°C e 210,47°C DCL/AVICEL™ Um pico a 147,55°C - nenhuma interacção DCL/STARCH 1500® Um pico a 147,55°C - nenhuma interacção DCL/mono-hidrato de a-LACTOSE Dois picos a 145,04°C e 195,17°C -dispersão sólida 21 ΕΡ Ο 969 836 /ΡΤ II. Levou-se a cabo um segundo estudo para se determinar a estabilidade de uma formulação compreendida por DCL e lactose, na presença e na ausência de 5% de água. 0 estudo usou a descarboetoxiloratadina (Lote 589-YF-15A).

Procedimento: Prepararam-se uma série de pequenos frascos (vials) de 20 mL com rebordo no topo para conter a DCL e a lactose. Os conteúdos dos pequenos frascos eram (1) DCL seca; (2) DCL seca a 20% e lactose a 80%; e (3) DCL a 20%, lactose a 80% e H2O a 5%. Posicionaram-se os pequenos frascos numa estufa a 60°C durante 16 dias e então ensaiaram-se por cromatografia líquida de alta resolução (HPLC) a 256 nanómetros.

Resultados: A única degradação significativa observada foi no pequeno frasco contendo 5% de H20. Esta amostra representa o pior cenário do caso de uma interacção droga/excipiente como estabelecido em Drug Stability (Carstensen et al.r pp. 379-380). Por conseguinte, estes valores indicam que nas condições normalmente aceleradas para os estudos da interacção do excipiente, tem-se mostrado que a presença do mono-hidrato de α-lactose afecta de uma maneira adversa a estabilidade da DCL, enquanto que uma dose sólida da composição DCL/lactose na ausência de 5% de humidade não mostra este grau elevado de degradação. Apresentam-se estes resultados na Tabela 2, abaixo.

Tabela 2

Amostra T0 peso de DCL (mg) T16 peso de DCL (mg) % de degradação DCL 28,70 28,70 0 DCL/LACTOSE 19,82 19,74 0,40 DCL/LACTOSE/5% DE H20 39,70 19,51 50,86 III. Levou-se a cabo um terceiro estudo para se avaliar a reactividade da DCL com a lactose, na presença e na ausência de água intencionalmente introduzida. Avaliaram-se também os efeitos do tamanho de partícula reduzido através de misturas fragmentadas de DCL/lactose num almofariz antes de se armazenar. Armazenaram-se as amostras em pequenos frascos com rebordo no topo (como acima), em condições aceleradas (60°C a uma Humidade Relativa de 75%) para vários períodos de 22 ΕΡ Ο 969 836 /ΡΤ tempo e então testaram-se segundo a reactividade da DCL com a lactose. Mostram-se os resultados na Tabela 3, abaixo.

Tabela 3

Reactividade da DCL com a lactose

Tempo de Armazenamento (60°C/75% humidade relativa) Tratamento % Inicial 4 semanas pura 99, 70 4 semanas 80% de lactose 68,58 4 semanas 80% de lactose/5% de H20 49,57 1 semana 80% de lactose/5% de H20 * 90,35 2 semanas 80% de lactose/5% de H20 * 49,07 4 semanas 80% de lactose/5% de H20 * 48,80 4 semanas 80% de lactose ** 46,95 4 semanas 80% de lactose ** 49,52 * Reduziram-se os tamanhos de partícula da DCL e da lactose com um almofariz ** Lactose FastFlo® de área de superfície elevada

Como se pode observar a partir dos resultados, reduz-se a velocidade da reacção e/ou a extensão da interacção DCL/lactose, na ausência de água adicionada. Adicionalmente, a redução no tamanho de partícula de DCL e de lactose conduziu à mesma extensão da reacção depois de 2 e 4 semanas de armazenamento nas condições aceleradas. Não é possível determinar-se se esta velocidade era acelerada em relação ao material que não se reduziu em tamanho por causa da falta de valores comparativos. Vale a pena notar, todavia, que as amostras contendo a lactose com uma área de superfície elevada conduziram a uma reacção mesmo na ausência de água adicionada. Este resultado indica que a velocidade da reacção é dependente da área de superfície para além de algum valor limite, como a lactose FastFlo , e apesar das suas características desejáveis de caudal e de compressibilidade, conduziu a uma velocidade de degradação mais rápida.

Como se mostra na Tabela 4 abaixo, a reactividade da loratadina com a lactose foi desprezável em condições semelhantes, incluindo as amostras onde se introduzia 5% de água. 23 ΕΡ Ο 969 836 /ΡΤ

Tabela 4

Reactividade da loratadina com a lactose

Tempo de Armazenamento (60°C/75% humidade relativa) Tratamento % Inicial 4 semanas pura 99,35 4 semanas 80% de lactose 100,33 4 semanas 80% de lactose/5% de H20 100,37

Descrevem-se aqui a seguir em maior detalhe várias concretizações do presente invento através dos seguintes exemplos de composições farmacêuticas de DCL, substancialmente isentas de excipientes reactivos.

Exemplo 1

Podem-se preparar os comprimidos de DCL usando as técnicas de granulação húmida convencionais, de tal modo que cada unidade de dosagem contém de 0,1 mg a 10 mg de DCL.

Por 10000 comprimidos 100 g 600 g 120 g 120 g 10 g DCL Amido Talco Goma arábica Ácido esteárico

Por comprimido 10 mg 6 0 mg 12 mg 12 mg 1 mg

Mistura-se a goma arábica e um peso igual de amido para se formar uma pasta a qual se usa para se granular com a DCL. Seca-se a mistura e passa-se através de uma peneira em malha. Adiciona-se o restante material e mistura-se cuidadosamente. Comprime-se a mistura resultante em comprimidos usando-se um pistão de 9/32 polegadas (7 mm).

Exemplo 2

Podem-se preparar os comprimidos de DCL usando as técnicas de granulação húmida convencionais, de tal modo que cada unidade de dosagem contém de 0,1 mg a 10 mg de DCL. DCL Amido

Por comprimido 10 mg 85 mg

Por 10000 comprimidos 100 g 850 g 24 ΕΡ Ο 969 836 /ΡΤ

Seca-se ο amido até a uma humidade de 10% e então mistura-se cuidadosamente com a DCL. Comprime-se a mistura resultante em pedaços e então mói-se até um tamanho de malha fino. Comprimem-se então os comprimidos usando-se um pistão de 9/32 polegadas (7 mm).

Exemplo 3

Podem-se preparar os comprimidos de DCL usando as técnicas convencionais de compressão directa, de tal modo que cada unidade de dosagem contém de 0,1 mg a 10 mg de DCL.

Por comprimido Por 10000 comprimidos DCL 10 mg 100 g Celulose microcristalina 8 0 mg 800 g Ácido esteárico 5 mg 50 g Sílica coloidal 1 mg 10 g Misturam-se todos os ingredientes num misturador apropriado. Comprime-se a mistura resultante em comprimidos, usando-se um pistão de 9/32 polegadas (7 mm). Exemplo 4

Podem também preparar-se os comprimidos mastigáveis de DCL usando as técnicas convencionais de compressão directa, de tal modo que cada unidade de dosagem contém de 0,1 mg a 10 mg de DCL.

Por comprimido Por 10000 comprimidos DCL 10 mg 100 g Manitol, USP 70 mg 700 g Celulose microcristalina 7 mg 70 g Amido de milho 3 mg 30 g Estearato de cálcio 2 mg 20 g Agente aromatizante q.b. q.b. Misturam-se todos os ingredientes num misturador apropriado. Comprime-se a mistura em comprimidos usando-se um pistão de face plana com borda chanfrada de 9/32 polegadas (7 mm). 25 ΕΡ Ο 969 836 /ΡΤ

Exemplo 5

Proporciona-se este exemplo como uma ilustração de uma composição farmacêutica anidra de DCL que inclui a lactose. Podem-se preparar os comprimidos de DCL usando as técnicas convencionais de granulação húmida, de tal modo que cada unidade de dosagem contém de 0,1 mg a 10 mg de DCL.

Por comprimido Por 10000 comprimidos DCL 10 mg 100 g

Lactose 35 mg 350 g (granular, 12 mesh (1680 μπι) )

Amido 25 mg 250 g

Talco 25 mg 250 g

Estearato de magnésio 0,2 mg 2 g

Misturam-se cuidadosamente todos os ingredientes e então comprimem-se em pedaços. Moem-se então os pedaços e peneiram-se até grânulos de 14 a 16 mesh (1410-1190 pm) , os quais então se comprimem em comprimidos, usando-se um pistão côncavo de 9/32 polegadas (7 mm).

Podem-se preparar os comprimidos e as cápsulas de outras potências através da alteração da razão entre o ingrediente activo e os excipientes ou do peso final do comprimido.

Lisboa

Claims (14)

1. ΕΡ Ο 969 836 /ΡΤ 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica isenta de lactose para o tratamento de desordens induzidas por histamina, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de descarboetoxiloratadina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e onde a composição está na forma de um comprimido compreendendo a descarboetoxiloratadina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que se granulou com um transportador inerte farmaceuticamente aceitável.
2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, que compreende ainda um revestimento de comprimido.
3. 3. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1 ou 2, que compreende de 0,1 mg a 10 mg de descarboetoxiloratadina.
4. 4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, que compreende de 0,1 mg a 5 mg de descarboetoxiloratadina .
5. 5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, que compreende ainda um analgésico.
6. 6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, onde se selecciona o analgésico a partir do grupo que consiste em ácido acetilsalicilico, acetaminofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
7. 7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, que compreende ainda um descongestionante.
8. 8. Utilização de descarboetoxiloratadina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento de acordo com as reivindicações 1-7 para o tratamento de tosse, constipação, sintomas do tipo de constipação e de gripe, e desconforto, dor de cabeça, dor, febre e do mal estar em geral associado a estas. ΕΡ Ο 969 836 /ΡΤ 2/3
9. 9. Utilização de descarboetoxiloratadina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento de acordo com as reivindicações 1-7 para o tratamento da retinopatia diabética ou de outras pequenas desordens vasculares associadas à diabetes mellitus.
10. 10. Utilização de descarboetoxiloratadina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento de acordo com as reivindicações 1-7 para o tratamento de dermografismo sintomático ou dermatite.
11. 11. Utilização de descarboetoxiloratadina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento de acordo com as reivindicações 1-7 para o tratamento de rinite alérgica.
12. 12. Utilização de descarboetoxiloratadina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento de acordo com as reivindicações 1-7 para o tratamento de desordens induzidas por histamina.
13. 13. Composição farmacêutica para o tratamento de desordens induzidas por histamina, que compreende partículas grandes de descarboetoxiloratadina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um transportador aceitável farmaceuticamente, onde a descarboetoxiloratadina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável presente na composição possui uma distribuição de tamanho de partícula na qual mais de 40% em peso da descarboetoxiloratadina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreende partículas possuindo um tamanho de 250 pm ou maior.
14. 14. Utilização de uma composição farmacêutica isenta de lactose para a preparação de um medicamento para o tratamento de desordens induzidas por histamina seleccionadas a partir de: rinite alérgica; urticária; dermografismo sintomático; dermatite; asma alérgica; retinopatia diabética ou outras pequenas desordens vasculares associadas à diabete mellitus; ou tosse, constipação, sintomas do tipo de constipação e de gripe, que compreende 1% a 50% em peso de descarboetoxiloratadina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e 99% a 50% em peso de um transportador inerte farmaceuticamente ΕΡ Ο 969 836 /ΡΤ 3/3 aceitável, e em que a composição está comprimido compreendendo a descarboetoxilor sal farmaceuticamente aceitável, que se qranulou com um transportador inerte aceitável. Lisboa, numa forma de atadina ou um seu misturou ou se farmaceuticamente