PT95927A - Processo para a preparacao de novos derivados da agroclavina e elimoclavina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

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Descrição referente à patente de invenção de SCHERING AKTIENGESEL-LSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em Berlim e Berg-feamen (endereço postal: 170-178

Mullerstrasse, berlin 65), República Federal Alemã, (inventores: Dr. Gerhard Sauer, Dr.Thomas Brumby, Dr. Helmut Wachtel, Peter Andreas Loschmann e Dr. Jonathan Turner, residentes na República Federal Alemã), para "PROCESSO PARA A PRE-PARAÇAO DE NOVOS DERIVADOS DA AGRO-CLAVINA E ELIMOCLAVINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM". A presente invenção refere-se a novos derivados da agroclavina e da elimoclavina, sua preparação e utilização em composições farmacêuticas, bem como a compostos intermediários para a preparação desses derivados, e processo para preparação destes compostos intermediários. A agroclavina e a elimoclavina são ergo-talcalóides naturais altamente eficazes, que se encontram em . ervas infectadas por Claviceps purpurea. Apresentam todo o [ espectro dos efeitos conhecidos para os ergotalcalóides. - 1 - f

Através da introdução de hidrocarbonetos de cadeia longa na posição 6, e de substituição na posição 2, pode alterar-se a sua influência sobre diferentes receptores, e aumentar-se a estabilidade metabólica. Os derivados da ergolina substituídos de acordo com a presente invenção apresentam pois, em comparação com os derivados da agro-clavina e da elimoclavina substituídos com metilo na posição 6, uma maior eficácia dopaminérgica e uma maior selec-tividade. Em simultâneo, é retardado o catabolismo metabólico . A presente invenção refere-se a compostos

da fórmula geral I

na qual g2 representa halogénio, alquilo com C1-C4, alcenilo com C2--C4 r6 representa alquilo com C2-C6, alcenilo com C3-C6 ou ciclo--alquil-alquilo tendo o radical ciclo-alquilo C3-C5 e o radical alquilo C1-C2 e X representa hidrogénio, um grupo hidróxi ou acilóxi com Cl--C6, bem como aos seus sais de adição a ácidos.

Os sais de adição a ácidos fisiologicamente toleráveis derivam dos ácidos orgânicos e inorgânicos . conhecidos, como por exemplo ácido clorídrico, ácido sul- - 2 - fúrico, ácido bromídrico, ácido cítrico, ácido maleínico, ácido fumárico, ácido tartárico, etc...

Por alquilo compreendem-se, respectiva-mente, radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada, como por exemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec.-butilo, tert.-butilo, pentilo, hexilo, 2,2--dimetil-propilo, 2-metil-butilo, isopentilo, entre outros.

No caso de um R^ e R® representar um radical alcenilo, este apresenta de preferência só uma ligação dupla, não podendo em R6 a ligação dupla estar localizada ao lado do átomo de azoto. Como radicais alcelino são adequados, por exemplo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1--metil-2-propenilo, 1-butenilo, metil-alilo.

No caso de R® representar um grupo ciclo-alquil-alquilo, trata-se por exemplo de ciclopropil-metilo, ciclopropil-etilo ou ciclobutil-metilo.

Os grupos acilo no substituinte X derivam de ácidos carboxílicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido caprónico, ácido trimetil-acético, utilizando-se de preferência ácido acético. As formas preferidas de R® são grupos alquilo e alcenilo com até 4 átomos de carbono, e grupos cicloalquil-alquilo com até 5 átomos de carbono.

Os compostos da fórmula geral I podem apresentar-se sob a forma dos isómeros E ou Z, ou, se existir um centro quirálico no radical R^, sob a forma dos diaste-reómeros ou de misturas dos mesmos. Os isómeros e misturas de isómeros são igualmente abrangidos pela presente invenção.

Os compostos da fórmula I, bem como os seus sais de adição a ácidos, podem ser utilizados em composições farmacêuticas graças à sua eficácia dopaminérgica central. Oma vez que se caracterizam principalmente por um - 3 - i efeito antagonista da dopamina, sem que se observem fortes efeitos - adrenérgicos, os compostos a que se refere a presente invenção são especialmente indicados para o tratamento da doença de Parkinson. 0 efeito antagonista da dopamina foi determinado com o auxílio do método do registo automático de estereotipias em ratos descritos por Horowski (Arzneim. Forsch. 12, 2281-2286, 1978): imediatamente após a administração intraperitoneal dos compostos a testar ou do exci-piente, colocaram-se os ratos Wistar machos (90-120 g) em gaiolas-prisão de vidro acrílico. Através de um sistema de registo electro-dinâmico colocado à frente da cabeça dos anima is, registou- se durante 60 minutos o número dos contactos com um copo metálico com vareta metálica central, em consequência dos movimentos estereotípicos de mastigação, lamber e roer. Calcularam-se os valores médios ± SEM do número de contactos durante 60 minutos, para os diferentes grupos de tratamento, composto cada um deles por 12 animais, e determinou-se o nível de significância das diferenças entre as médias das diferentes doses de compostos a testar em comparação com o grupo de controle apenas tratado com o excipi-ente, com o auxílio de uma análise de variância simples associada ao teste de Dunnett.

Os resultados são apresentados na Tabela seguinte: - 4 - τ 'Ϊ <L Ε

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Para a utilização dos compostos a que se refere a presente invenção como medicamentos, são incorporados em composições farmacêuticas, que contêm, para além do ingrediente activo, excipientes inertes orgânicos ou inorgânicos, adequados para a administração entérica ou parentérica, tais como por exemplo água, gelatina, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, polialquileno-glicóis, etc. As composições farmacêuticas podem apresentar-se numa forma sólida, por exemplo como comprimidos, drageias, supositórios, cápsulas, ou numa forma líquida, como por exemplo soluções, suspensões ou emulsões. Eventualmente podem conter ainda adjuvantes, tais como conservantes, agentes estabilizadores, emulsionantes, sais para alteração da pressão osmótica ou tampões.

Os compostos a que se refere a presente invenção são incorporados num excipiente fisiologicamente tolerável, numa dose de 0,001 a 10 mg de ingrediente activo. A aplicação dos compostos a que se refere a presente invenção faz-se numa dose de 0,00001 a 0,1 mg/Kg/dia, de preferência 0,001 a 0,1 mg/Kg/dia, em analogia com o composto conhecido bromocriptina. A preparação dos compostos da fórmula geral I a que se refere a presente invenção pode ser feita por processos em si já conhecidos.

Por exemplo, podem obter-se os compostos da fórmula geral I a) alquilando ou alcenilando compostos da fórmula geral II

CH-j-X

6 -

II i * na qual R^ e X têm as definições anteriores, de modo a obterem compostos em que R® tem as definições anteriores ou

b) halogenizando compostos da fórmula geral III

III na qual R® e X têm as definições anteriores, de modo a obter compostos da fórmula geral I na qual R^ representa halogénio, ou

c) submetendo compostos da fórmula geral IV

IV na qual R® e X têm as definições anteriores a) a uma reacção de Wittig, de modo a obter compostos nos quais R^ representa um radical alcenilo com C2-C4, ou β) à introdução de um radical 1-hidroxi-alquilo tendo o radical alquilo C1-C4, e se desejado se desidratar em - 7 - ϊ * seguida, de modo a obter compostos nos quais R2 representa um radical alcenilo com C2-C4, e se desejado, se reduzirem em seguida os compostos obtidos em a) ou β), eventualmente após esterificação do radical 2-CH2OH, de modo a obter compostos nos quais R2 representa um radical alquilo com C1-C4, e se separarem os isómeros, e se formarem os sais de adição a ácidos. A substituição na posição 6 de acordo com o processo a) pode ser feita, por exemplo, de acordo com A. Cerny et al., Coll.Czech. Chem. Comm. _4&, 2828 (1984), ou de acordo com o processo descrito na EP-21206, fazendo reagir os compostos 6H da fórmula II com os respectivos halogenetos de R6 (brometos, cloretos, iodetos). De preferência a reacção é realizada num solvente inerte, tal como dimetil-sulfóxido, dimetilformamida, acetonitrilo, ou nitro-metano, na presença de bases tais como hidróxidos ou carbonatos alcalinos. A halogenação de compostos da fórmula III de acordo com a variante de processo b) faz-se de acordo com o processo descrito na EP-56385 ou EP-141387, através de halogenação directa dos compostos 2H com agentes de halogenação adequados, ou de bromo na presença de hidrobrometo. A introdução do substituinte R2 pode ser efectuada antes ou depois da substituição na posição 6. A transformação dos compostos 2-formilo da fórmula IV em compostos da fórmula geral I, na qual R2 representa um radical alcelino, faz-se de acordo com o método ca) numa reacção de Witting, fazendo-se reagir por exemplo com halogeneto de alquil-trifenilfosfónio em solventes polares, tais como éteres cíclicos e acíclicos, hidrocarbonetos clorados, dimetilformamida ou dimetil-sulfóxido, a temperaturas de -50° a +50°C, sendo adicionadas bases fortes, tais # como alcoolatos de alcáli ou organilos de lítio, para a pro- * dução de ileno. - 8 -

Os compostos da fórmula geral I na qual r2 representa um radical alcelino, podem também ser preparados de acordo com o processo c8), transformando os compostos da fórmula geral IV através de reacção de Grignard ou de aIquilação com compostos de lítio, nos seus derivados 1-hidróxi-alquilados, que são em seguida desidratados. A reacção de Grignard pode ser feita com os reagentes de Grignard usuais, tais como halogenetos de alquil-magnésio, num solvente aprótico tal como éteres cíclicos ou acíclicos, a baixas temperaturas (~70°C a 20°C). A transformação com alquil-lítio faz-se em condições análogas. A posterior introdução da ligação dupla pode ser efectuada através dos usuais processos de desidratação, como por exemplo com sulfonatos ou acetatos, tais como cloreto de metano-sulfonilo, em solventes polares tais como éteres, na presença de uma base e even-tualmente aquecendo a mistura de reacção.

No caso de o substituinte R2 apresentar uma ligação dupla exocíclica, esta pode ser reduzida de modo a obter o respectivo derivado alquilo. A redução pode ser feita por exemplo com lítio ou sódio em amoníaco líquido, num solvente inerte tal como éteres cíclicos ou acíclicos, na presença de um agente dador de protões, tal como alcoóis alifáticos.

Também os derivados 1-hidroxi-alquilados obtidos de acordo com o processo cB) podem ser reduzidos pelos processos usuais, por exemplo através de transformação com NaBH4 em ácido acético, de modo a obter os respectivos derivados 2-alquílicos.

Para a introdução do grupo 2-CH3 é vantajoso, antes da redução do radical 2-CH2OH, esterificá-lo com ácidos tais como ácido pivalínico, ácido acético ou ácido benzóico, e se reduzir em seguida de acordo com processos conhecidos, como o descrito na Patente alemã P 3923211.5. - 9 - A eliminação selectiva do grupo acilo na posição 8 faz-se pelos processos conhecidos da cisão de ésteres, como por exemplo com alcoolatos de alcáli.

Para a formação de sais, os compostos da fórmula I são dissolvidos por exemplo num pouco de metanol ou cloreto de metileno, adicionando-se uma solução concentrada do ácido desejado.

As misturas de isómeros podem ser separadas nos diastereómeros ou isómeros E/Z pelos métodos usuais, por exemplo através de cristalização, cromatografia ou formação de sais. A presente invenção refere-se também aos compostos da fórmula IV', que constituem importantes compostos intermediários para a preparação de compostos farmacologicamente eficazes. A transformação dos compostos intermediários nos ingredientes activos faz-se de acordo com os processos acima descritos para a introdução dos substituintes desejados nas posições 8, 6 ou 2.

Sempre que não seja descrita a preparação dos compostos de partida, estes são conhecidos ou podem ser preparados em analogia com compostos conhecidos ou com processos aqui descritos.

Por exemplo, a preparação do derivado 2--formilo da fórmula IV' de acordo com a reivindicação 4 pode ser feita através da oxidação da base de Mannich ou do composto 2-hidróxi-metílico em analogia com o método descrito na EP-A-89730164. A introdução do grupo 2-hidroxi-metilo faz-se, por exemplo, com paraformaldeí do/cloreto de dimetil-alumínio, conforme descrito na Patente alemã P 3923211.5.

Os exemplos seguintes destinam-se a ilus-, trar o processo a que se refere a presente invenção. 10 -

COMPOSTOS DE PARTIDA 1) 8,9-Didehidro- 8-metil-ergolina- 6-car-bonitrilo

Dissolver 56 g (0,23 mol) de agroclavina em 1,4 1 de dioxano p.A. e juntar 32,8 g (0,23 mol) de carbo-anto de potássio. Dissolver 50 g (0,47 mol) de bromo-ciano (uma garrafa, Merck) em 300 ml de dioxano e juntar de uma só vez. Lavar com 100 ml de dioxano e agitar durante 2 horas à temperatura ambiente. Depois destilar a maior parte do solvente no vácuo (80°C de temperatura do banho), colocando--se KOH no recipiente de recolha do destilado para destruição do bromo-ciano excedente. O resto do dioxano é evaporado no rotavapor; extrair o resíduo com dicloro-metano e evaporar. Através de cristalização com metanol obtêm-se, em 3 fracções, um total de 47,7 g (81%) de composto puro. Cromatografar os restantes 6,0 g da solução mãe (1 kg de silicagel, éter diisopropílico/hexano 2:1, 3:1, 6:1 e éter diisopropílico).

Obtêm-se mais 3,6 g (6%), rendimento: 87% composto cristalino, Iccld = + 53,5° (c = 1,0 em clorofórmio), ponto de fusão 180-190 °C (decomposição). 2) 8,9-Didehidro-8-hidroximetil-6-ergolina-carbonitrilo A preparação faz-se em analogia com o exemplo anterior, redimento de 90%, lalj) = + 30° (0,5% em piridina). 3) 8,9-didehidro-8-metil-ergolina A 1,2 1 de amoníaco anidro (seco sobre KOH antes da condensação) juntar 37,9 g (0,15 mol) de 8,9--didehidro-8-metil-ergolina-6-carbonitrilo dissolvidos em 900 ml de tetrahidro-furano. Agitar durante 10 minutos a fim de deixar a temperatura baixar de novo a -78°C e depois juntar ao todo 18 g (2,2 mol) de potássio, em pedaços pequenos. A , solução torna-se vermelha. A adição de alguns ml de metanol * torna a dar à solução a coloração azul usual, que é destruída 11 - ao fim de 10 minutos através da adição de 150 ml de metanol. Depois de evaporar o amoníaco, evaporar o solvente no vácuo e extrair muito bem o resíduo com dicloro-metano. Lavar o ex-tracto com água e solução saturada de NaCl, e evaporar depois de secar sobre sulfato de sódio. Cristalizar o resíduo com metanol, obtendo-se assim em três fracções 22,2 g (65%) de composto puro: A cromatografia da solução mãe fornece ainda mais 3,8 g; rendimento: 76% de composto cristalizado, loclj) = -112,8° (c = 1,0 em clorofórmio), ponto de fusão: 125-133°c. 4) 8,9-Didehidro-8-hidroximetil-ergolina

Em aprox. 2 litros de amoníaco líquido, anidro, suspender a -78° 37 g de litio-amida (1,6 mol) e juntar 54 g de 8,9-didehidro-8-hidroxiraetil-6-ergolina-carbo-nitrilo (0,2 mol) sólido. Passados 30 minutos juntar 7,5 g de lítio cortado, surgindo passados mais 30 minutos uma solução azul intensa. 5 minutos depois, descolorar a mistura através da adição de cloreto de amónia. Juntar 50 ml de água, evaporar o amoníaco e juntar cuidadosamente 1,5 1 de água. Agitar a mistura durante 30 minutos, arrefecendo com gelo, filtrar os cristais por aspiração, lavar e secar. Rendimento: 40.6 g (83% do valor teórico), locIjj = -99° (0,5% em piridi-na). 5) 8,9-Didehidro-8-hidroximetil-2-metil-ergolina A) 8-Acetoximetil-8,9-didehidro-2-hidroximetil-6-ergolina-- c ar bo n i tr i lo

Dissolver 44,4 g de 8-acetoximetil-8,9--didehidro-6-ergolina-carbonitrilo (144 mol) em 7,5 1 de dicloro-metano, juntar 65 g de paraformaldeído (2,1 mol) e arrefecer a mistura a -50°C. Juntar rapidamente, gota a gota. 800 ml de uma solução molar de cloreto de dimetil-alumínio em hexano (800 ml). Depois de agitar durante 10 minutos, vazar a , solução cuidadosamente em 6 1 de água, agitar a mistura du- ] rante 30 minutos e adiceionar a solução de 240 g de ácido 12 ) tartárico em 1,6 1 de água. Passados 30 minutos, alcalinizar cora 450 ml de solução de amoníaco concentrada, separar a fase orgânica, extrair a fase aquosa por três vezes com dicloro--metano, secar as fases orgânicas com sulfato de sódio e evaporar o solvente. Cromatografar o resíduo sobre silicagel com hexano/acetona e cristalizar com acetato de etilo/éter diisopropílico. Rendimento 17,2 g (35% do valor teórico), loclj) = +20° (0,5% em clorofórmio). B) 8-Acetoximetil-8,9-didehidro-2-trimetilacetoximetil-6--ergolina-carbonitrilo

Dissolver 10,1 g de 8-acetóxi-8,9-dide-hidro-2-hidroximetil-6-ergolina-carbonitrilo (3 mmol) em 150 ml de piridina e 30 ml de cloreto de pivalina-carboxilo, e agitar durante 30 minutos à temperatura ambiente. Depois juntar gelo, agitar de novo durante 30 minutos, diluir com água, alcalinizar com amoníaco e extrair com dicloro-metano. Secar as fases orgânicas, evaporar e cromatografar sobre óxido de alumínio com dicloro-metano. Após cristalização com éter diisopropí lico obtêm-se 8.9 g (70% do valor teórico), lalj) = + 16° (0,5% em clorofórmio). C) 8,9-Didehidro-8-hidroximetil-2-trimetilacetoximetil-6--ergo1ina-carbon itr ilo

Suspender 4,2 g de 8-acetoximetil-8,9--didehidro-2-trimetilacetoximetil-6-ergolina-carbonitrilo (10 mmol) em 100 ml de metanol, juntar 100 g de metilato de sódio e agitar durante 1 hora à temperatura ambiente. Diluir com água, arrefecendo a mistura em banho de gelo, e filtrar o precipitado por aspiração. Rendimento 3,65 g (96% do valor teórico), lal]> = +31° (0,5% em clorofórmio). D) 8,9-Didehidro-8-hidroximetil-2-metil-ergolina , Num balão, condensar 25 ml de amoníaco * anidro sob atmosfera de argon, juntar 0,7 ml de anilina (7,5 13 * mraol) β 920 g de amida de lítio (40 mmol), e agitar durante 15 minutos a -45°C. Depois juntar 1,89 g de 8,9-didehidro-8--hidroximetil-2-trimetilacetoximeti1-6-ergo1ina -carbonitrilo (5 mmol) e agitar durante 30 minutos a -45°. Depois arrefecer a -70°C, juntar 290 mg de lítio e agitar até à formação de uma coloração azul intensa. Passados 5 minutos, juntar tanto cloreto de amónia até desaparecer a coloração, juntar algumas gotas de água e evaporar o amoníaco. Diluindo ainda mais com água, em banho de gelo, forma-se um precipitado, que é filtrado por aspiração e seco. Rendimento 782 mg (56¾ do valor teórico), tccId = -111° (0,5 % em piridina). 6) 8,9-Didehidro-2,8-dimetil-ergolina

Em analogia com o exemplo anterior, obtém-se a partir de 8,9-didehidro-6,8-dimetil-ergolina e através de reacção de Prins (passo A), 8,9-didehidro-6,8-dimetil--2-hidroximetil-ergolina. Rendimento após cristalização com dicloro-metano 67%, IccId = -183° (0,5% em piridina). Através de acilação (passo B) com cloreto de trimetil-acetilo obtém--se 8,9-didehidro-6,8-dimetil-2-trimetilacetoximetil-ergolina com um rendimento de 80%, lalj) = -147° (0,5% em clorofórmio). A partir deste composto obtém-se, através de redução com lítio em amoníaco (passo D), 8,9-didehidro-2,6,8-trimetil--ergolina com um rendimento de 95%, lalj) = -179° (0,5% em clorofórmio). Em seguida prepara-se com bromo-ciano (conforme descrito em l)o 8,9-didehidro-2,8-dimetil-6-ergolinil-car-bonitrilo com um rendimento de 74% de 74%; locI= +36° (0,1% em clorofórmio).

Dissolver 5,4 g de 8,9-didehidro-2,8--dimetil-6-ergolina-carbonitrilo (20 mmol) em 1 litro de ácido acético glacial, juntar 20 ml de água e 5 g de pó de zinco e aquecer durante 2 horas a 110°C. Depois de juntar mais 3 g de pó de zinco e 10 ml de água, a reacção acaba passados 90 minutos a 110°C. Filtrar então o precipitado, concentrar o filtrado, alcalinizar com solução de amoníaco e extrair com acetato de etilo. Secar as fases orgânicas com sulfato de só- 14 - dio e evaporar; recristalizar o resíduo com acetato de etilo, rendimento 2,6 g (53% do valor teórico), lalj) = -114° (0,5% em clorofórmio). 7) Processo geral para a alquilação na posição 6

Reunir na sequência indicada 1,0 mmol de ergolina, 7,0 mmol de carbonato de potássio, 0,5 mmol de hi-drogenosulfato de tatrabutilamónia e 50 ml de nitro-metano, e juntar 5 mmol de agente de alquilação. (No caso de clorome-til-ciclopropano utilizar 10 equivalentes e juntar ainda 2 equivalentes de iodeto de lítio anidro). Agitar a 20°-50° (entre 2 e 47 horas, controle por CCF) e filtrar em seguida sobre areia/Celite. Lavar o resíduo de filtração muito bem com dicloro-metano, e evaporar o solvente no vácuo. Filtrar o resíduo sobre óxido de alumínio (act. 3) (acetato de etilo) e cristalizar o composto bruto obtido após a evaporação do solvente . Em alguns casos tem de ser ainda cromatografado.

Em analogia podem preparar-se: 8,9- D ideh idro- 8- me t i 1- 6- n- prop i 1- ergo 1 ina

Rendimento: 64% (cristalizar com acetato de etilo), lai]) = -121,6° (cristalizar com acetato de etilo), lalj) = -121,6° (c=0.5 em clorofórmio), ponto de fusão 127-130°C (com acetato de etilo) 6- A1 i 1- 8,9- d ideh idro- 8- me t i 1- ergo 1 ina

Rendimento: 15% (cristalizar com acetato de etilo/hexano), lai]) = -161,5° (c=0.4 em clorofórmio), ponto de fusão 156- -158°C (com acetato de etilo/hexano) 6-Ciclopropilmetil-8,9-didehidro- 8-metil-ergolina Rendimento: 68% (cristalizar com acetato de etilo/hexano), lalD = -126,6° (c=0.5 em clorofórmio), ponto de fusão (192-195°C (com acetato de etilo/hexano) ’ 8,9-Didehidro-6-etil-8-metil-ergolina 15 -

Rendimento: 30% (25% quando cristalino com acetato de etilo), ponto de fusão 225-229°C subslima a partir de 180%To%TC (com acetato de etilo). 8) 8,9-Didehidro-8-hidroximetil-6-n-propil-ergolina

Dissolver 19 g de 8,9-didehidro-8--hidroximetil-ergolina (80 mmol) em 1,5 1 de DMF, juntar 46 ml de d iazabiciclo-undeceno e 73 ml de 1-bromo-propano (0,8 mol) e agitar durante 5 horas à temperatura ambiente e 1 hora a 50°C. Deixar arrefecer, juntar uma solução salina semi-saturada, e extrair com dicloro-metano. Secar as fases orgânicas, e depois evaporar a secura após adição de tolueno. Cromatografar o resíduo sobre silicagel e cristalizar com acetato de etilo. Rendimento 13 g (58% do valor teórico), |a|D = -41° (0,5% em piridina).

Em analogia preparar: 6-Etil-8,9-didehidro-8-hidroxometil-ergolina Rendimento 43% 6-A1Í1-8,9-didehidro-8-hidroximetil-ergolina Rendimento 67% EXEMPLO 1

Em analogia com o processo de preparação descrito para a preparação dos compostos de partida (7) para a alquilação na posição 6 podem obter-se: 8.9- Didehidro-6-etil-2,8-dimetil-ergolina Rendimento 15%, lalj) = -184° (0,1% em clorofórmio) 8.9- Didehidro-2,8-dimetil-6-n-propil-ergolina Rendimento 60%, |oc 133 = -152° (0,5% em clorofórmio) 16 - * 6-A1Í1-8,9-didehidro-2,8-dimetil-ergolina Rendimento 18%, ΙαΙρ = -192° (0,5% em clorofórmio) 6-Ciclopropilmetil-8,9-didehidro-2,8-dimetil-ergolina Rendimento 9%, lalp = -153° (0,1% em clorofórmio) EXEMPLO 2

Em analogia com o processo de preparação descrito para a preparação dos compostos de partida (8) podem obter-se: 8.9- Didehidro-6-etil- 8-hidroximetil-2-metil-ergolina Rendimento 29%, loclp = -141° (0,5% em piridina) 8.9- D ideh idro-8-hidro xime t i 1- 2- me t i 1- 6- n- prop i 1- ergo 1 ina Rendimento 13%, Ioclp = -78° (0,5% em piridina) 6-A1Í1-8,9-Didehidro-8-Hidroximetil-2-metil-ergolina Rendimento 19%, i oc lp = -150° (0,5% em piridina) 6-Ciclopropilmetil-8,9-didehidro-8-hidroximetil-2-metil-ergo-lina

Rendimento 27% EXEMPLO 3 8- Aceto ximet i 1- 8,9-d idehidro- 2-meti 1- 6-n-prop i 1-ergo 1 ina

Dissolver 231 ml de 8,9-didehidro-8-hi-droximetil-2-metil-6-n-propil-ergolina (0,79 mmol) em 4 ml de piridina, juntar 0,8 ml de anidrido acético e agitar durante 30 minutos â temperatura ambiente. Depois de juntar gelo, deixar repousar durante 1 hora, alcalinizar com amoníaco e extrair com dicloro-metano. Secar as fases orgânicas com sulfato de sódio e evaporar. Rendimento após cristalização 17 com éter diisopropílico/hexano 160 mg (60% do vapor teórico), lai]) = -113° (0,5% em clorofórmio). EXEMPLO 4 2-Cloro-8,9-didehidro-8-hidroximetil-6-n-propil-ergolina

Dissolver 0,97 g de 8-acetoximetil-8,9--didehidro-6-n-propil-ergolina (3 mmol) em 900 ml de dioxano, juntar 1 g de N-cloro-succinimida e agitar durante 16 horas a 90°C. Deixar arrefecer, juntar solução salina saturada, e extrair por três vezes com acetato de etilo. Secar as fases orgânicas com sulfato de sódio, evaporar e cromatografar sobre óxido de alumínio com dicloro-metano e acetato de etilo. Dissolver o composto bruto em 20 ml tetra-hidrofurano e 20 ml de solução de hidróxido de sódio IN, e agitar durante 4 horas à temperatura ambiente. Tratar conforme acima descrito, cromatografar o resíduo sobre silicagel com acetato de eti-lo/metanol e por fim cristalizar com d icloro-metano.

Rendimento 53 mg (6% do valor teórico), lalj) = -126° (0,1% em piridina).

Em analogia preparar os seguintes compostos: 2-C loro- 8,9- d idehidro- 8- met i 1- 6-n- propi 1-ergo 1 ina 2-Cloro-8,9-didehidro-6-etil-8-metil-ergolina Rendimento 19% 2-Cloro- 8,9-didehidro- 6-etil- 8-hidroximetil-ergo lina Rendimento 29% 0 composto de partida 8-acetoximetil-8,9--didehidro-6-n-propil-ergolina obtem-se em analogia com o exemplo 3, rendimento 52%, lalj) = -88° (0,5% em clorofórmio). 18 - EXEMPLO 5 2- Bromo- 8,9- d ideh idr o- 8- me t i 1- 6- n- prop i 1- ergo 1 ina

Dissolver 533 mg de 8,9-didehidro-8-me-til-6-n-propil-ergolina (2 mmol) em 40 ml de dioxano e juntar 1,092 g de hidrotribrometo de pirrolidona (2,2 mmol) em 6 porções, com intervalos de 15 minutos entre cada uma. Depois juntar 0,5 ml de acetona, agitar durante 15 minutos e em seguida alcalinizar com amoníaco. Diluir a mistura com água e extrair com dicloro-metano. Cromatografar o resíduo sobre si-licagel com hexano/acetona e depois cristalizar com acetato de etilo. Rendimento 324 mg (47% do valor teórico), loclj) = -163° (0,5% em piridina).

Em analogia preparar os seguintes compostos: 6-A1i1-2-bromo-8,9-d idehidro-8-met i1-ergo1ina Rendimento 47% 2-Bromo- 8,9-d ideh idr o- 6-etil- 8-hidr ixime til-ergo 1 ina Rendimento 73% 2-Bromo-8,9-d idehidro-8-hidroximet i1-6-n-prop i1-ergo1ina Rendimento 43%, locl]) = -125° (0,5% em piridina) 6-A1i1-2-bromo-8,9-d idehidro-8-hidro ximet i1-ergo1ina Rendimento 38% EXEMPLO 6 8,9-Didehidro- 8-metil- 6-n-propil- 2-vinil-ergo lina 1) 8,9-Didehidro-8-metil-2-morf o linometil-6-n-propil-ergo- lina 19 -

Reunir na sequência indicada 7,47 g de 8,9-didehidro-8-raetil-6-n-propil-ergolina, 24,0 g (0,19 mol) de hidrocloreto de morfolina, 4,5- g (0,15 mol) de paraformaldeído e 220 ml de dimetil-forfamida anidra, e a-gitar a mistura durante 30 minutos num banho de óleo pre-viamente aquecido a 100°C. Vazar a mistura de reacçao sobre gelo, alcalinizar com uma solução de NH3 a 25% e extrair com tolueno. 0 composto bruto obtido após secagem sobre NA2SO4 e evaporação do tolueno é dissolvido em 100 ml de ácido trifluor-acético e agita-se durante 30 minutos a 60°C. Depois vazar a mistura de reacção sobre gelo e alcalinizar com solução de NH3 a 25%. Depois de extrair com dicloro-metano, secar sobre NA2SO4 e evaporar o solvente no vácuo obtem-se um óleo escuro que é purificado por meio de cromatografia. Rendimento: 60%, loclp = -108,6° (c = 0,5 em clorofórmio). 2) 8,9-Didehidro-2-formil-8-metil-6-n-propil-ergolina

Dissolver 3,65 g desta base de Mannich (10 mraol) em 160 ml de tetrahidrofurano p.A., arrefecer a -40°C e juntar 1,6-3,2 ml (11,5-23,0 mmolW) de trietilamina. Em seguida adicionar rapidamente gota a gota uma solução de 1,5 ml (12,3 mmol) de hipocloreto de tert.-butilo em 25 ml de tetrahidro-furano. Passados 5 minutos controlar a mistura por meio de cromatografia em camada fina. Caso ainda seja detec-tado o educto, juntar mais hipocloreto. 30 minutos após a última adição (CCF) vazar a mistura sobre gelo, alcalinizar com solução de NH3 a 25% e extrair com acetato de etilo. O composto bruto obtido após evaporação do solvente tem de ser cromatografado. Rendimento : 38%, lalj) = -223,8° (c=0,l em clorofórmio). 3) 8,9-Didehidro~2-(l-hidróxi-etil)-8-metil-6-n-propil--ergolina

Dissolver 1,47 g de aldeído (5.0 mmol) em 150 ml de tetrahidrofurano anidro e arrefecer a -65°C. Juntar 10-15 mmol de metil-lítio (solução 1,6 M em éter) em 5-7 porções. Após a última adição deixar voltar à temperatura am- 20 - biente e agitar durante 30 minutos a essa temperatura. Controlar a evolução da reacção por cromatografia em camada fina. Vazar a mistura sobre gelo, alcalinizar com solução de NH3 a 25% e extrair com acetato de etilo. O composto bruto obtido após evaporação do solvente tem de ser cromatografado. Rendimento: 63%. 4) 8,9-Didehidro-8-metil-6-n-propil-2-vinil-ergolina

Dissolver 300 mg do composto bruto acima referido em 40 ml de tetrahidrofurano p.A. e juntar 1,4 ml (10 mmol) de trietil-amina. Depois de adicionar 0,8 (10 mmol) de cloreto de raetano-sulfonilo agitar durante mais 30 minutos à temperatura ambiente (CCF após 5 minutos). Vazar a mistura sobre gelo, alcalinizar com solução de NH3 a 25% e extrair com acetato de etilo. Cromatografar o composto bruto obtido apôs evaporação do solvente.

Rendimento após cromatografia (acetato de etilo/dicloro-metano 1:1) 41%, (12% de composto cristalino com acetato de etilo/hexano), ponto de fusão 172-174,5°C (dec.), IocId = -201.3° (c=0,2 em clorofórmio). EXEMPLO 7 8,9- D idehidr o- 8- hidro xime t i 1- 6- n- pro lp i 1- 2- v in i 1- ergo 1 ina 1) 8-Acetoximetil-8,9-didehidro-2-hidrximetil-6-n-propil-er-golina

Em analogia com o passo 1 descrito no exemplo anterior, obtem-se a partir de 5,99 g de 8-aceto-, ximetil-8,9-didehidro-6-n-propil-ergolina (18.5 mmol) e após 21 tratamento e cromatografia, 3,86 g de composto 2-hidroxi-metílico (aprox. 56% do valor teórico), sob a forma de óleo. 2) 8- Aceto ximeti 1- 8,9-d idehidro- 2-formi 1- 6- n-formi 1-ergo 1 ina

Dissolver este composto era 275 ml de di~ cloro-metano, juntar 12,6 g de óxido de manganês e agitar durante 5 horas à temperatura ambiente. Depois cromatografar sobre óxido de alumínio com dicloro-metano e evaporar. Rendimento 1,89 g. 3) 8-Acetoximetil-8,9-didehidro-6-n-propil-2-vinil-ergolina

Suspender 9,64 g de brometo de metil-tri-fenilfosfónico em 160 ml de tetrahidro-furano anidro, e juntar 2,42 g de tert.-butilato de potássio, arrefecendo com gelo. Agitar durante 30 minutos em banho de gelo, baixar a temperatura a -50°C e adicionar gota a gota uma solução de aldeído em 80 ml tetrahidro-furano. Deixar aquecer a -10° ao longo de 3 horas, depois juntar solução salina saturada e extrair com acetato de etilo. Cromatografar o composto sobre silicagel com hexano/acetona. Rendimento 1,48 g. 4) 8,9-Didehidro-8-hidroximetil-6-n-propil-2-vinil-ergolina A saponificação do grupo acetilo faz-se dissolvendo o composto em 40 ml de dicloro-metano e 40 ml de metanol, na presença de 80 mg de metilato de sódio, durante 22 horas à temperatura ambiente. Vazar a mistura numa solução salina saturada, extrair com dicloro-metano e secar as fases orgânicas com sulfato de sódio e evaporar. Cromatografar o resíduo sobre de alumínio com acetato de etilo. Rendimento 527 mg, cristalizando 133 mg de acetato de etilo (rendimento total 2,3%), Ictlj) = -141° (o,l% em piridina). EXEMPLO 8 • 8,9-Didehidro-2-etil-8-hidroximetil-6-n-propil-ergolina 22 -

Em analogia com o processo descrito para os compostos de partida em 5D) (não é necessário anilina) reduzir 370 mg de 8,9-didehidro-8-hidroximetil-6-n-propil-2--vinil-ergolina (1,2 mmol) com lítio em amoníaco, tratar, cromatografar sobre silicagel com acetato de etilo/metanol e cristalizar com dicloro-metano/éter diisopropílico/hexano. Rendimento 108 mg (29% do valor teórico, laljj = -117° (0,1% em piridina). EXEMPLO 9 8,9-Didehidro-2-et i1-8-met i1-6-n-propi1-ergo1ina

Dissolver 2,0 mmol de didehidro-2- (1-hi-droxietil)-8-metil-6-n-propil-ergolina em 25 ml de ácido acético glacial e juntar,sob atmosfera de árgon, 1,0 g (26,4 mmol) de borohidreto de sódio (meias pastilhas). Depois de terminada a reacção (CCF), vazar sobre gelo, alcalinizar com solução de NH3 a 25%, em banho de gelo, e extrair com diclo-ro-metano. Depois de evaporar o solvente no vácuo, cromatografar o composto bruto sobre óxido de alumínio com dicloro-metano.

Rendimento: 65% (52% cristalino de acetato de etilo/éter diisopropílico), ponto de fusão 152-154°C, IocIj> = -149,7° (c=0,5 em clorofórmio). 23

Claims (1)

1. R E I V I N D I......C.....AJCL-S......E......S. - lã - Processo para a preparação de derivados da ergolina da fórmula geral I,

   I na qual RÍ2 representa halogénio, alquilo com C1-C4, alcelino com C2--C4 R® representa alquilo com C2-C6, alcenilo com C3-C6 ou cicloaIquil-alquilo tendo o radical ciclo-alquilo C3-C5 e o radical alquilo C1-C2 e X representa hidrogénio, um grupo hidróxi ou acilóxi com Cl-,-C6, bem como dos sais de adição de ácidos, caracterizado por a) se alquilarem ou alcenilarem compostos da fórmula geral II

   na qual R^ e X têm as definições anteriores, de modo a obterem compostos em que R® tem as definições anteriores, ou b) se halogenizarem compostos da fórmula geral III 24 - III

   na qual E® e X têm as definições anteriores, de modo a obter compostos da fórmula geral I na qual representa halogénio, ou c) se submetem compostos da fórmula geral IV

   na qual R^ e X têm as definições· anteriores ct) a uma reacção de Wittig, de modo a obter compostos nos quais representa um radical alcelino com C2-C4, ou β) à introdução de um radical 1-hidróxi-alquilo tendo o radical alquilo C1-C4, e se desejado se desidratar em seguida, de modo a obter compostos nos quais R^ representa um radical alcenilo com C2-C4, e se desejado, se reduzirem os compostos obtidos em a) ou β), eventualmente após esterificação do radical 2-CH2OH, de modo a obter compostos nos quais R^ representa um radical aiquilo com C1-C4, e se desejado, se eliminar em seguida 0 grupo acilo na posição 8, se separarem os isómeros, e se formarem os sais de , adição a ácidos. 25 * - 2â - Processo de acordo com a reivindicação anterior, caracterizado por se obterem designadaraente os seguintes compostos 8.9- didehidro-2,8-d ime ti1-6-n-prop i1-ergo1ina 8.9- didehidro-8-hidroximetil-2-metil-6-n-propil- ergolina 2-bromo-8,9-d idehidro-8-meti1-6-n-propi1-ergo1ina 8.9- d ide h idr o - 8- me t i 1- 6- n- pr op i 1- 2- v in i 1- e r go 1 ina 8.9- d idehidro- 2-e t i 1- 8- me t i 1- 6- n- prop i 1- ergo 1 ina. - 3ã - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporarem como ingredientes activos compostos da fórmula geral I quando preparados de acordo com as reivindicações anteriores, nos exci-pientes e/ou adjuvantes farmacêuticos usuais. - 4â - Processo para preparação de compostos intermediários da fórmula geral IV'

   na qual R^ representa carbonitrilo ou R6, e R6 e X têm as definições anteriores, caracterizado se oxidarem compostos da fórmula geral V - 26 - *

   na qual R? e X têm as definições anteriores, e Y representa CH2-OH ou CH2-N0-. A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 20 de Novembro de 1989, sob o nQ P 39 38 701.1. Lisboa, 19 de Novembro de 1990

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