NO151876B - Fremgangsmaate og anordning for foring av dyr - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye,

terapeutisk aktive d-lysergsyreamider.

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive d-lysergsyreamider med den alminnelige formel I

hvor n betyr et helt tall fra 3 til samt deres' syreaddisjons-' salter. I henhold til oppfinnelsen fremstilles disse nye alkanolamider av 951O-dihydro-d-lysergsyre og deres syreaddisjonssalter ved at et tilstrekkelig reaksjonsdyktig funksjonelt syrederivat av syren med formel III som syreazidet, syreklorid-hydrokloridet eller anhydridet med svovelsyre, omsettes med et (+)-hydroksyalkylamin med den alminnelige formel II hvor n har den ovenfor angitte betydning, hvorpå de resulterende forbindelser med den alminnelige formel I eventuelt overfores i sine syreaddisjonssalter. 9.10-dihydro-d-lysergsyreazidene kan herunder oppnås av de til-svarende hydrazider ved omsetning med salpetersyrling etter i og for seg kjente' fremgangsmåter og benyttes til den videre kondensering uten å isoleres. Herunder benyttes fortrinnsvis folgende fremgangsmåter: 9,10-dihydro-d-lysergsyrehydrazid loses i en vandig losning av 1 mol uorganisk syre, hvorpå denne ved ca. 0°." tilsettes 1 mol vandig natriumnitritlbsning. Under opprettholdelse av den lave temperatur tilsettes dråpevis en vandig losning av ytterligere 1 mol av en uorganisk syre, hvorpå roringen fortsettes noen minutter for reaksjonsblandingen gjores alkalisk med en vandig natriumhydrogenkarbonatlbsning og rystes ut med et løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, f.eks." eter eller benzen; Den derved oppnådde losning av 9)1O-dihydro-d-lysergsyreazid blir etter omhyggelig torking tilsatt et overskudd av (+)-hydroksy-alkylaminet (minst 2 mol) hvorpå reaksjonsblandingen stilles til side noen timer ved værelsestemperatur. I stedet, for å benytte aminet i overskudd, kan det også benyttes andre syrebindende mid-ler. Således har det f.eks. vist seg fordelaktig å benytte en suspensjon av kaliumkarbonat sammen med en blanding av aminet, isopropanol og abs. e(ter. Den videre opparbeidelse foretas på i og for seg kjent-måte, f.eks. ved kromatografi eller rensing ved at det fremstilles salter med organiske eller uorganiske syrer.

De nye lysergsyreamider med den alminnelige formel I kan også fremstilles ved å omsette det blandede anhydrid av svovelsyre og 9)1O-dihydro-d-lysergsyre med den alminnelige formel III méd et (+)-hydroksy-alkylamin med den alminnelige formel II. Pro-sessen gjennomføres da med fordel på folgende måte: 1 mol av et alkalisalt av 9,1O-dihydro-d-lysergsyre med den alminnelige formel III loses i en losning av 2 mol svoveltrioksyd i et egnet organisk løsningsmiddel (fortrinnsvis acetonitril eller dimetylformamid), hvorpå reaksjonsblandingen settes til side noen minutter ved en temperatur på mellom -30 og +20°C, for losningen av det blandede anhydrid tilsettes 3-5 mol av et .(+)-hydroksy-alkylamin med den alminnelige formel II, som gjerne kan være fortynnet med det ovenfor benyttede løsningsmiddel. Det resulterende kompleks nedbrytes ved lav temperatur ved tilsetning av vann, og den derved oppnådde tofase-blanding kan deretter opp-arbeides etter i og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. ved ekstraksjon, kromatografi og/eller krystallisasjon.

De nye lysergsyreamider med den alminnelige formel I kan dessuten også fremstilles ved å omsette 9>10-dihydro-dTlysergsyreklorid-hydroklorid med de respektive aminer i et organisk løsningsmiddel. Herunder slemmes syreklorid-hydrokloridet opp i abs. kloroform eller karbondisulfid eller en blanding av disse Icmingsmidler med isopropanol eller tert. butanol og tilsette- et overskudd (minst 2 mol) av aminkomponenten. Dersom aminet benyttes i mindre overskudd er det fordelaktig også å tilsette en tertiær base, fortrinnsvis pyridin. Reaksjonslosningen fortynnes deretter med vann og amidet ekstraheres med et losningsmiddel som ikke er blandbart med vann. Etter avdamping av losningsmidlet krystalli-serer det ønskede amid ut som fri base, eller det lar seg isolere som salt av en organisk eller uorganisk syre.

Som amin-komponent kan anvendes (+)-heksanolamin-(2), (+)-heptanol-amin-(2) eller (+)-oktanolamin-(2).

De nye lysergsyreamider utmerker seg ved en sterk og karakteris-tisk hypotensiv virkning, som prinsippielt skiller dem fra andre hydroksyalkylamider av lysergsyrerekken (f.eks. "Methergin").

Den sistnevnte forbindelse bevirker nemlig en kortvarig blod-trykksokning som iblant kan etterfolges av en ganske svak blodtrykks senkning. De foreliggende forbindelser bevirker derimot omgående en betraktelig blodtrykks-senkning, som varer relativt lenge og som er avhengig av den tilforte dose. Pulsfrekvensen blir herunder uforandret eller bare ubetydelig nedsatt. Da den hypotensive effekt av disse nye lysergsyreamider er en folge av en perifer vasoldilatering okes samtidig blodgjennomstromningen i livsviktige organer, som f.eks. nyrene, sterkt. Denne lang-varige, dosisavhengige blodtrykks-senkning sammen med en markert okning av den perifere blodgjennomstromning er ny for lyserg-syrederivater, og de nye forbindelser kan derfor som folge av sine farmakodynamisk verdifulle egenskaper benyttes i terapien. En ytterligere fordel ved de nye forbindelser er at de i mot-setning til tidligere kjente lavere alkanolamider av lysergsyren ikke utover noen virkning på livmoren hos mennesker og heller ikke oppviser andre uonskede bivirkninger.

Forbindelsene kan benyttes som legemiddel, alene eller i passende preparatform, for enteral eller parenteral tilforsel.

De folgende utforelseseksempler illustrerer utforelsen av fremgangsmåten. Smeltepunktene er korrigert.

Eksempel 1 : 9) 1 O- dihydro- d- lysergsyre-( + )- heksanolamid-( 2< ).

Ved en temperatur på 0 - 5°C ble en losning av 2,82 g 9)10-dihydro-d-lysergsyre-hydrazid i 100 ml 0,1 n saltsyre tilsatt 10 ml 1 n natriumnitritlosning og deretter dråpevis 25 ml 0,5 n saltsyre. Etter ytterligere 5 minutters kjoling i isbad ble losningen gjort alkalisk med natriumbikarbonatlosning og rystet ut med eter flere ganger. Etter omhyggelig torking over kaliumkarbonat fikk eterlosningen av 9)1O-dihydro-d-lysergsyreazidet, under roring, renne ned i en suspensjon av 8,5 g kaliurnkarbonat i en blanding av 1,5 g (+)-heksanolamin-(2), 30 ml isopropanol og 60 ml abs. eter ved en temperatur på 5 - 15°C, hvorpå blandingen ble omrort i 16 timer, idet temperaturen i lopet av 1 - 2 timer ble hevet til værelsestemperatur. Blandingen ble deretter fortynnet med 300 ml vann, den vandige fase utrystet flere ganger med kloroform, og de samlede organiske faser torket over kaliumkarbonat og inndampet til torrhet i vakuum. Residuet ble . kromatografert på 75 g aluminiumoksyd, hvoretter 9)1O-dihydro-d-lysergsyre- (+ )-heksanol-amid-(2' ) ble eluert med kloroform og 1 - 2% etanol. Smp. 255°C fra etanol (prismer).

/ci7p<0> -I38<0> (c = 0,5 i pyridin). Keller's farvereaksjon: blå.

Eksempel 2: 9,1O-dihydro-d-lysergsyre-(+)-heptanolamid-(2').

Denne forbindelse ble fremstilt analogt med fremgangsmåten i eksempel 1 av 9)1O-dihydro-d-lysergsyre-hydrazid og (+)-heptanol-amin-(2). Smp. 2h? - 2^9<0>C (prismer fra etanol)

/Vd° = -<1>39° (c = 0,5 i pyridin).

Eksempel 3: 9) 1Q- dihydro- d- lysergsyre-(+)- oktanolamid-( 2').

En losning av 1 ,1*f g 95'10-dihydro-d-lysergsyre-hydrazid i <>>+0 ml ;0,1 n HC1 tilsettes •+ ml 1 n natriumnitritlosning, under roring tildryppes ved 0 - 5% 6 ml 1 n HC1, det omrores ennå i 15 min. ;ved 5°C, innstilles alkalisk under iskjoling med natrium-hydro-genkarbonatlosning og det utrystes flere ganger med eter. Eter-losningen blir etter skarp torring over pottaske under ;roring uthelt i en 0°C kald suspensjon av. 5 g pottaske i en losning av 1,1<*>f g (+)-oktanolam:'n-(2) i~5 ml isopropanol og 50 ml eter, og blandingen rores i 1 time ved 0 - 5°C, deretter i 6 timer ved 20°C. Det fortynnes med 130 ccm vann og den vandige fase utrystes deretter flere ganger med kloroform, de forente kloroform-uttrekk torres over pottaske, losningsmidlet fordampes og den torre rest krystalliseres fra metylenklorid.

Små blad med smeltepunkt 237°C. foc/^ ° = -160° (c = 0,5 i pyridin). Kellers fargereaksjon: blå.

Eksempel k: 9, 1O- dihydro- d- lysergsyre-(+)- heksanolamid-( 2').

Til en til 2°C avkjolt suspensjon av 5)8 g 9)10-dihydro-lysergsyre-klorid-hydroklorid i 250 ml metylenklorid'~tilsettes en losning av 3,8 g (+)-heksanolamin-(2) i 50 ml metylen-klorid, blandingen rores ennå i 1 time ved romtemperatur, fordeles så vel ut-

rysting mellom kloroform og sodalosning og den over pottaske torrede organiske.fase inndampes til torrhet. Resten loses i kloroform + 1$ alkohol, kromatograferes på 100 g aluminiumoksyd og krystalliseres heretter fra kloroform/eter. Smp. 250°C.

f^ l°= -138° ( c = 0,5 i pyridin).

Kellers fargereaksjon: blå.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive d-lysergsyreamider med den alminnelige formel I

hvor n betyr et helt.tall fra 3 til 5? samt syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at et tilstrekkelig reaksjonsdyktig funksjonelt syrederivat av syren med formel ill

som syreazidet, syreklorid-hydrokloridet eller anhydridet med svovelsyre, omsettes med -et (+)-hydroksyalkylamin med den alminnelige formel.II

hvor n har den ovenfor angitte betydning, hvorpå de resulterende forbindelser med den alminnelige formel I eventuelt overfores i sine syreaddisjonssalter.