PT94681B - Processo para a preparacao de benzonitrilos substituidos - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE BENZONITRILOS SUBSTITUÍDOS em que tetr é tetrazolilo; e são cada um independentemente do outro, hidrogénio, alquilo inferior substituído ou insubstituido, alcenilo inferior, arilo heteroarilo, alquiltio inferior, aril-alquilo inferior, ciclo-alquilo inferior, ariltio ou aril-alquiltio inferior; ou R^ e R£ em conjunto são alcileno de cadeia linear C^-Cg que está insubstituido ou substituído ou são um grupo —(CH_O) -1,2í m

-fenileno-(Cf^) -, em que men são cada um, independentemente do outro, 1 ou 2 e 1,2-fenileno está insubstituido ou substituído ou se alcilideno inferior que está insubstitui do ou no mono- ou-di-substituido por arilo; e R e R_q são cada um independentemente do outro hidrogénio ou alquilo inferior; ou R e R_q em conjunto, localizados em átomos adjacentes de carbono do anel de benzeno formam um grupo benzo que está insubstituido ou substituído. Estes compostos têm propriedades farmacêuticas importantes e são especialmente eficazes contra tumores.

processo para a sua preparação consiste, por exemplo, em se fazer reagir um composto de fórmula (II):

R

com um composto de fórmula (III):

Tetr - Η (III) ou com um seu derivado protegido em N.

invento relaciona-se com compos tos de fórmula (I),

R₂ em que Tetr é tetrazolilo; e R2 são cada um independentemente do outro, hidrogénio, alquilo inferior insubstituido ou substituído, alcenilo inferior, arilo, hetarilo, aril-alqu lo inferior, ciclo-alquilo, ciclo-alquil-inferior, alquiltio inferior, ariltio ou aril-alquilotio inferior; ou R^ e R2 em conjunto são alcileno de cadeia linear ^c4~Cg, que está insubstituido ou substituído, ou são um grupo ~(CH„) z m

-1,2-fenileno-(CI^ ) -, em que men são cada um independentemente do outro, 1 ou 2 e 1,2-fenileno está insubstituido ou substituído, ou são alcilideno inferior, que está insubstituido ou mono- ou di-substituido por arilo; e R e R^ são cada um, indepenfentemente do outro, hidrogénio ou alquilo inferior; ou R e R_q em conjunto, localizados em átomos de carbono adjacentes do anel de benzeno, formam um grupo benzo que está insubstituido ou substituído; e seus sais, com os processos para a preparação desses compostos, com preparações farmacêuticas, que contêm esses compostos, e com a utilização desses compostos para o tratamento terapêutico de humanos ou de animais ou para a manufactura de preparações farmacêuticas .

Os compostos de fórmula (I), que contêm um átomo de carbono assimétrico, podem cada um estar na forma de um racemato ou na forma de um enantiómero R ou S. 0 invento relaciona-se com todas estas formas e, por exemplo, também com diastereoisómeros e suas misturas, que podem ocorrer quando existem dois ou mais centros assimétricos na molécula, e também (Dm isómeros geométricos, por exemplo, isómeros cis e trans, quando a molécula contém uma ligação dupla.

Os termos gerais usados aqui anteriormente e os posteriormente usados , preferencialmente têm os significados seguintes, no âmbito desta Aplicação.

O sufixo inferior denota um radical que tem até e incluindo 7 especialmente até e incluin do 4, e mais especialmente 1 ou 2, átomos de carbono.

Alquilo inferior é por exemplo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec.-butilo, terc.-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo ou n-heptilo preferencialmente etilo especialmente metilo.

Alcoxi inferior é, por exemplo metoxi ou etoxi.

Halogéneo é especialmente cloro e bromo, mas pode também ser flúor ou iodo.

Tetrazolilo é, por exemplo,

1- ou 2-tetrazolilo, ou 1- ou 2-tetrazolilo substituído na posição 5, mas pode também ser 5-tetrazolilo, tetrazolilo é especialmente 1- ou 2-tetrazolilo.

1- ou 2-tetrazolilo substituído na posição 5 pode conter um substituinte, por exemplo, alquilo inferior, aril-alquilo inferior ou acilo, por exemplo alcanoilo inferior.

Arilo é, por exemplo, fenilo ou naftilo, como 1- ou 2-naftilo. Os radicais fenilo e naftilo podem estar insubstituidos ou substituídos, espeeialmente como indicado abaixo para o fenilo. Arilo é preferencialmente fenilo que está insubstituído ou substituído por um ou mais, espeeialmente por um ou dois, substituintes do qrupo que consiste em alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, nitro, amino, halogéneo, trifluorometilo, metilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior (amino, alquilamino inferior ou di-alquilamino inferior)-carbonilo ciano, alcanoilo inferior, arilcarbonilo, alquil-sulfonilo inferior e (amino, alquilamino inferior ou di-alquilamino inferior)-sulfonilo. Arilo é espeeialmente fenilo, que está insubstituído ou substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano ou por halogéneo, e mais espeeialmente é fenilo.

Aril-alquilo inferior é, por exemplo, fenil-alquilo inferior e espeeialmente benzilo.

Hetarilo é um radical aromático heterocíclico, que está normalmente ligado por via de um átomo de carbono. Hetarilo é um radical aromático mono- biou poli-ciclico que contém pelo menos um átomo hetero no anel, preferencialmente um átomo hetero no anel seleccionado a partir do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre. Radicais hetero-aromáticos monociclicos e radicais hetero-aromáticos monociclicos, que contêm um anel benzo fundido, são preferidos. Cada anel heterocíclico individual é formado, por exemplo, desde 3 a 7, preferencialmente 5 ou 6, átomos no anel e contém, por exemplo, até 4 átomos hetero diferentes ou idênticos.

Radicais hetarilo preferidos com 5 átomos no anel são radicais monoaza-, diaza-, triazatetraza- mono-oxa-, monotia-, oxaza- , oxodiaza- , tiaza- e tiadiaza-cíclicos, por exemplo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo ou tiadiazolilo.

Radicais hetarilo preferidos com 6 átomos no anel são radicais monoaza-, diaza-, ou triaza-cíclico, por exemplo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou triazinilo.

Radicais hetarilo preferidos que consistem num anel heterociclico e num anel benzo fundido são indolilo, iso-indolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, quinolilo ou isoquinolilo.

Radicais hetarilo podem estar insubstituidos ou substituídos, por exemplo como indicado acima nos radicais arilo. Radicais hetarilo podem estar em várias formas tautoméricas, por exemplo dependendo de natureza dos substituintes.

Hetarilo é prefereneialmente um radical do grupo que consiste em piridilo, tienilo, indolilo, e furanilo, cujo radical está insubstituído ou substituído como indicado acima por arilo, ou é um radical benzo triazolilo de fórmula (1)

em que é hidrogénio ou um substituinte. Hetarilo é especialmente um radical do grupo que consiste em piridilo, tienilo, indolilo, e furanilo, cujo radical está insubstituido ou mono-substituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano ou por halogéneo, ou é um radical benzotriazolilo de fórmula (1), em que R^ é hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior substituído ou insubstituido ciclo-alquilo, arilo, aril-alquilo inferior, alcenilo inferior ou alcinilo infaior. Hetarilo é especialmente piridilo tienilo, indolilo, furanilo ou benzotriazolilo que na posição 1 está insubstituido ou substituído por alquilo inferior, hidroxi ou por alcoxi inferior, e é especialmente 1-alquil inferiro-lH-benzotriazolilo.

Tienilo é, por exemplo 2ou 3-tienilo e preferencialmente 2-tienilo.

Piridilo é, por exemplo, 23- ou 4-piridilo, preferencialmente 3- ou 4-piridilo e especialmente 3-piridilo.

Furanilo é, por exemplo, 2- ou 3-furanilo e preferencialmente 3-furanilo.

Indolilo é, por exemplo 3-indolilo.

benzotriazolilo é, por exemplo 4-, 5-, 6- ou 7-benzotriazolilo, prefereneialmente 5, 6ou 7-benzotriazolilo, e especialmente 6-benzotriazole.

benzofuranilo é, por exemplo 4-, 5-, 6- ou 7-benzofuranilo, prefereneialmente 4-benzofuranilo.

I

Alcileno de cadeia linear C^Cg formado pelos grupos e Rj é prefereneialmente um radical ^_^^CH2^n^_' ^em ^^{ue n} θ ⁴' ³ ou 6, especialmente 4 ou 5; por exemplo 1,4-butileno ou especialmente 1,5-pentileno pode também estar substituído por exemplo por alquilo inferior.

Alcoxi inferior substituído é, por exemplo, alcoxi inferior que está substituído por halogéneo, hidroxi, amino, alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, trifluorometilo, carbóxi, alcoxicarbonilo ) inferior, arilo, tienilo, furanilo, piridilo, ariloxi, ariltio ou por ciclo-alquilo. No caso dos grupos (halo, hidroxi, amino, alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, ariloxi e ariltio)-alcoxi infaior, o átomo de oxigénio do grupo alcoxi inferior está prefereneialmente separado do substituinte por pelo menos dois átomos de carbono.

Alquilo inferior substituído é, por exemplo, alquilo inferior que está substituído por hidroxi, halogéneo, alcanoiloxi inferior, aril, carboniloxi alcoxi inferior, alceniloxi inferior, alquiltio inferior, ariltio, alquil-sulfonilo inferior, carbóxi, alcoxicarbonilo inferior, (amino, alquilamino inferior ou di-alquilamino inferior)-carbonilo, ciano, amino, alquilamino inferior ou

di-alquilamino inferior)-carbonilo, ciano, amino, alquilamino inferior ou por di-alquilamino inferior.

Alcanoilbxi) inferior é, por exemplo, formil(oxi), acetil(oxi), propionil(oxi), n-butiril(oxi), pivaloil(oxi ) ou valeroil(oxi ).

Alquilsulfonilo inferior é por exemplo, metilsulfonilo.

Quando R e R_o em conjunto localizados em átomos de carbono adjacentes do anel de benzeno, formam um grupo benzo, eles formam uma estrutura de naftaleno em conjunto com o anel de benzeno.

Aril-alquiltio inferior é, por exemplo, fenil-alquiltio inferior e especialmente benziltio.

Ariltio é, por exemplo, feniltio.

Alquiltio inferior é, por exemplo metiltio ou etiltio.

Alcenilo inferior é, por exemplo, vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 2- ou 3-metalilo ou 3-butenilo.

Alcinilo inferior é, por exemplo, propargilo ou 2-butinilo.

Alcilideno inferior é, por exemplo, metilideno ou etilideno.

Ciclo-alquilo é preferencialmente ciclo-alquilo C^-Cg especialmente C^-Cg, que entendido como indicativo de conter 3 a 8 e 5 a 6 átomos de carbono do anel respeetivamente. Contudo, pode também estar substituído por exemplo por alquilo inferior.

Ciclo-alquilo inferior é, por exemplo ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo ou 2-ciclo-hexiletilo.

Sais dos compostos de acordo com o invento são especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos. Por exemplo, compostos de fórmula (I) que têm grupos básicos, podem formar sais por adição ácida, por exemplo com ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido sulfurico ou ácido fosfórico, ou com ácidos sulfónicos ou carboxilicos orgânicos, por exemplo ácido acético, ácido fumárico ou ácido metanosulfónico, ou com amino-ácidos, como arginina ou lisina. Compostos de fórmula (I) que têm um grupo acidico, por exemplo 1-tetrazolilo, formam por exemplo, sais de amónio ou de metal, como sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, por exemplo sais de sódio, potássio, magnésio ou de cálcio, e sais de amónio com amónia ou com aminas orgânicas adequadas como alquilaminas inferiores, por exemplo, trietilamina, hidroxi-alquilaminas inferiores, por exemplo 2-hidroxi -etilamina, bis-(2-hidroxi-etil)-amina ou tris-(2-hidroxi-etiDamina, ésteres alifáticos básicos de ácidos carboxilicos por exemplo éster de 2-dietilamino-etilo do ácido 4-aminobenzoico, alquileno-aminas inferior, por exemplo 1-etilpiperidina, ciclo-alquilaminas, por exemplo diciclo-hexilamina, ou benzilaminas, por exemplo N,B'-dibenziletilenodiamina, dibenzilamina ou benzil-B-feniletilamina. Compostos de fórmula (I) que têm um grupo acidico e um grupo básico podem também estar na forma de sais internos, isto

é dizer na forma zwiteriónica.

Para fins do isolamento ou purificação é também possivel usar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo picratos ou percloratos. Unicamente sais não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis são usados terapeuticamente e estes são por conseguinte, preferidos.

Os compostos de fórmula (I) de acordo com o invento têm propriedades valiosas, especialmente farmacologicamente úteis. Em particular, eles selectivamente inibem o enzima aromatase em mamiferos, incluindo humanos. Como um resultado, a conversão metabólica de androgénio em oestrogénes é inibida. Os compostos de fórmula (I) são por isso adequados, por exemplo, para o tratamento de doenças depenedentes do oestrogéne, incluindo cancro do peito depenedente do oestrogéne, especialmente em mulheres pós-menopausa. Eles são também úteis, por exemplo no tratamento da ginecomastia, isto é dizerr no desenvolvimento do peito no homem, devido à aromatização dos esteroides estar inibida.

i Estas acções podem ser demonstradas em testes in vitro ou in vivo, preferencialmente em mamiferos, por exemplo em porquinhos da índia, ratos, ratinhos, gatos, cães ou macacos. A dosagem usada está por exemplo, na gama de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg preferencialmente desde 0,001 a 1 mg/kg.

A inibição in vitro da actividade da aromatase pode ser demonstrada por exemplo, usando o método descrito em J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974). Para além disso valores de CI^q para a inibição da aromatase podem ser obtidos in vitro a partir de estudos enzimo-cinéticos relacionados com a inibição da conversão de 4-13-

C-oestrona em microssomas da placenta humana. Os valores de dos compostos de acordo com o invento são de cerca de 10 m no minimo.

In vivo, a inibição da aromatase pode ser demonstrada, por exemplo pela supressão do teor em oestrogéne do ovário em ratos fêmea que são injectados, em primeiro lugar com gonadotrofina de soro de égua e depois, dois dias mais tarde, com gonadotrofina do córion humano, depois no dia seguinte tratada p.o. com um composto do invento e, 1 hora depois, com androstenodiona. Um outro método possível de determinação da inibição da aromatase in vivo é descrita a seguir; androstenodiona (30 mg/kg subcutaneamente) é administrada sozinha ou em conjunto com um composto do invento (oralmente ou subcutaneamete) durante um periodo de 4 dias, em ratos fêmea sexualmente imaturos.

Depois da quarta administração os ratos foram sacrificados e a úteros foram isolados e pesados. A inibição da aromatase é determinada pela extensão à qual a hipertrofia do útero, causada pela administração da androstenodiona sozinha é evitada ou reduzida pela administração simultânea do composto do invento. A dose minima eficaz dos compostos do invento ' em testes in vivo é aproximadamente desde 0,001 a 1 mg/kg

A actividade anti-tumor, especia mente no caso de tumores depenedentes do oestrogéne pode ser demonstrada in vivo por exemplo em tumores de mamíferos induzidos por DMBA, em ratos Sprague Dawley fêmea /” ver, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 160 , 296-301 (1979 ) 7. A administração de compostos do invento origina uma regressão de tumores e também suprime a ocorrência de novos tumores em doses diárias de cerca de 1 mg/kg p.o. e superiores.

Além disso, os compostos de fórmula (I) não tem acção inibitória na quebra de cadeia lateral do colesterol e não induzem hipertrofia das glandulas suprarenais como é demonstrado por investigações orgânicas endócrinas.

Por conta das suas propriedades farmacológicas como inibidores extramamente selectivos da enzima aromatase, os compostos de fórmula (I) são adequados por exemplo, para o tratamento de doenças depenedentes do oestrogene, como tumores do peito (cancro do peito), endometriose, trabalho de parto prematuro ou tumores endométricos em mulheres ou ginecosmatia nos homens.

O invento preferencialmente relaciona-se com compostos de fórmula (I), em que tetr é 1- ou 2-tetrazolilo, que está insubstituido ou substituido na posição 5 por alquilo inferior, fenil-alquilo inferior ou por alcanoilo inferior; R^ e R₂ são cada um, independentemente do outro, hidrogénio, alquilo inferior, que está insubstituido ou substituido por hidroxi, alcoxi inferior, halogéneo, carboxi, alcoxi carbonilo inferior, (amino, alquilamino inferior ou di-alquilamino inferior)-carbonilo ou por ciano; alcenilo inferior, arilo, hetarilo, aril-alquilo inferior, ciclo-alquilo C^-Cg , ciclo-alquilo C3-Cgalquilo inferior, alquiltio inferior, ariltio ou aril-alquiltio inferior; ou e R₂ em conjunto são alcileno de cadeia linear C₄~Cg, que está insubstituido ou substituido por alquilo inferior, ou são um grupo -(CH₂)_m-l,2-fenileno-(CH₂)_n-, em que m e n são cada um, independentemente do outro 1 ou 2 e 1,2-fenileno está insubstituido ou substituido da mesma maneira como o fenilo de acordo com a posterior definição de arilo, ou são alcilideno inferior, que está insubsttiuido ou mono- ou di-substituido por arilo; e R e R_q em conjunto, localizados em átomos de carbono adjacen-15-

tes do anel benzeno, formam um grupo benzo, que está insubstituido ou substtiuido da mesma maneira como o fenilo de acordo com a posterior definição de arilo; e nas definições anteriores arilo é em cada caso fenilo, que está insubstituido ou substituído por um ou mais substituintes do grupo que consiste em alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, nitro, amino, halogéneo, trifluorometilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, (amino, alquilamino inferior ou di-alquilamino inferior) carbonilo, ciano, ) alcanoilo inferior, benzoílo, alquil-sulfonilo inferior e (amino alquilamino inferior ou di-alquilamina inferior) sulfonilo; e nas definições anteriores hetarilo é um radical heterocíclico aromático do grupo que consiste em pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, indolilo, iso-indolilo, benzimidazolilo benzotriazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, quinolilo e isoquinolilo, cujo radical está insubsttiuido ou substituído da mesma maneira como o fenilo de acordo com a definição anterior de arilo; e seus sais.

Preferência especial é dada aos compostos de fórmula (I), em que Tetr é 1- ou 2-tetrazolilo; R^ e R₂ são cada um independentemente do outro hidrogénio, alquilo inferior, que está insubsttiuido ou substituído ) por hidroxi, alcoxi inferior, halogéneo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior (amino, alquilamino inferiro ou di-alquilamino inferior)-carbonilo ou por ciano; alcenilo 1 inferior arilo, hetarilo, aril-alquilo inferior, ciclo-alquilo C₃~

-Cg ciclo-alquilo C^-Cg-alquilo inferior, ariltio ou aril-alquiltio inferior; ou R^ e R₂ em conjunto são alcileno de cadeia linear C^-Cg que está insubstituido ou substituído por alquilo inferior, ou são um grupo -(CH₂)_m~l,2-fenileno-16-

-(CH₂)_n- em que m e n são cada um, independentemente do outro, 1 ou 2 e 1,2-fenileno está insubstituído ou substituído da mesma maneira como o fenilo de acordo com a posterior definição de arilo, ou são alcilideno inferior, que está insubstituído ou mono ou di-substituido; e R e R são o cacfe um, independentemente do outro, hidrogénio ou alquilo inferior; ou R e R_q em conjunto, localizados em átomos de carbono adjacentes do anel de benzeno, formam um grupo benzo que está insubstituído ou substituído da mesma maneira como o fenilo de acordo com a posterior definição de arilo; e nas definições anteriores arilo é em cada caso fenilo que está insubstituído ou substituido por um ou dois substituintes do grupo que consiste em alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, nitro, amino, halogéneo, trifluorometilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, (amino, alquilamino inferior ou di-alquilamino inferior )-carbonilo, ciano, alcanoilo inferior, benzoilo, alquil-sulfonilo inferior e (amino, alquilamino inferior ou di-alquilamino inferior)-sulfonilo; e nas definições anteriores hetarilo é um radical heterociclico aromático do grupo que consiste em tienilo, indolilo, piridilo, furilo e benzofuranilo cujo radical está insubstituído ou substituido por desde 1 a 3 substituintes do grupo que consiste em alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano e halogéneo, ou é benzotriazolilo que na posição 1 esbá insubsttiuido cu substituido por alquilo inferior, hidroxi ou por alcoxi inferior; e seus sais.

Preferência é cfeda especialmente a compostos de fórmula (I) em que Tetr é 1- ou 2-tetrazolilo; R^ e R₂ são cada um independentemente do outro, hidrogénio, alquilo inferior, que está insubstituído ou substituido por alcoxicarbonilo inferior; fenilo que está insubstituido ou substituido por ciano, halogéneo, alcoxi inferior, alquilo inferior ou por hidroxi-alquilo inferior, tienilo, )

piridilo, 1-alquil inferior-lH-benzotriazolilo; fenil-alquilo inferior, que no anel fenilo está insubstituído ou substtiuido por ciano; alquiltio inferior ou feniltio; ou ^R1 ^{e R}2 ^{em εοη}3^υηΐο- são alcileno de cadeia linear C^-Cg ou um qrupo de -Cf^-l,2-fenileno-CH2~, e R e R_q são hidrogénio; ou R e R_q em conjunto, localizados em átomos de carbono adjacentes do anel de benzeno, formam um grupo benzo; e seus sais.

Preferência muito especial é dada a compostos de fórmula (I), em que Tetr é 1- ou 2-tetrazolilo, R^ é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, que está insubsttiuido ou substituído por ciano, halogéneo, alcoxi inferior ou por alquilo inferior; ou fenil-alquilo inferior; e R, R_q e R2 são hidrogénio e seus sais.

Também preferido são os compostos de fórmula (I) em que Tetr é 1- ou 2-tetrazolilo;

R^ é hidrogénio, alquilo inferior, que está insubstituído ou substtiuido por hidroxi, alcoxi inferior, halogéneo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, (amino, alquilamino inferior ou di-alquilamino inferior)carbonilo ou por ciano; alcenilo inferior, arilo, hetarilo, aril-alquilo inferior, ciclo-alquilo C^-Cg, ciclo-alquil C^-Cg-alquilo inferior, alquiltio inferior, ariltío ou ãril-alquiltio inferior;

R2 é hidrogénio, ou R^ ou R2 em conjunto, são alcileno de cadeia linear C^-Cg que está insubstituído ou substituído por alquilo inferior, ou são um grupo -(Cí^J-l^-fenileno^-^^CH2^n^-' ^{em 9ue m e n s}ã° cada um, independentemente do outro, 1 ou 2 e 1,2-fenileno está insubstituído ou substituído da mesma maneira como o fenilo de acordo com a posterior definição de arilo, ou são alcileno inferior, que está insubstituído ou mono- ou di-substituido por arilo; e R e R_q são cada um independentemente do outro hidrogénio ou alqui lo inferior; ou R e R_q em conjunto, localizados em átomos

de carbono adjacentes do anel de benzeno, formam um grupo benzo que está insubstituido ou substituído da mesma maneira como o fenilo de acordo com à posterior definição de*arilo; e nas definições anteriores arilo é em cada caso fenilo que está insubstituido ou substituído por um substituinte do grupo que consiste em alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, nitro, amino, halogéneo, trifluorometilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, (amino, álquilamino inferior ou di-alquilamino inferior )-carbonilo, j ciano, alcanoilo inferior, benzoilo, alquil-sulfonilo inferior e (amino, alquilamino inferior ou di-alquilamino inferior )-sulfonilo; e nas definições anteriores hetarilo é um radical heterociclico aromático do grupo que consiste em tienilo, piridilo, furilo e benzofuranilo, cujo radical está insubsttiuido ou substituído por 1 ou 2 substituintes do grupo que consiste em alquilo inferior, alcoxi inferior ciano e halogéneo, ou é benzotriazolilo que na posição 1 está insubsttiuido ou substituído por alquilo inferior, hidroxi ou por alcoxi inferior; e seus sais.

Preferência especial é dada a compostos de fórmula (I) em que Tetr é 1- ou 2-tetrazolilo;

J R-j_ é hidrogénio, alquilo inferior que está insubsttiuido ou substituído por alcoxicarbonilo inferior, fenilo que está insubstituido ou substituído por ciano, halogéneo, alcoxi inferior, alquilo inferior ou por hidroxi-alquilo inferior, tienilo, piridilo, fenil-alquilo inferior, que no anel fenilo está insubstituido ou substituído por ciano; alquiltio inferior ou feniltio; R₂ é hidrogénio; ou R^ e R₂ em conjunto são alcileno de cadeia linear C^-C^ ou um grupo -CH₂~1,2-fenileno-CH₂; e R e R_q são hidrogénio; ou R e R_q em conjunto, localizados em átomos de carbono adjacentes do anel de benzeno, formam um grupo benzo; e seus sais.

Menção especial deve ser feita aos sub-grupos seguintes de um grupo de compostos de fórmula (I): (a) compostos de fórmula (I), em que o radical tetr é 2-tetrazolilo; (b) compostos de fórmula (I), em que o radical Tetr é 1-tetrazolilo; (c) compostos de fórmula (I), em que o radical -CR^I^ (Tetr) está ligado na posição p em relação ao grupo ciano; (d) compostos de fórmula (I) em que R₂ é hidrogénio, (e) compostos de fórmula (I) em que R^ é fenilo que está insubstituido ou mono-substituido por ciano, halogéneo, alcoxi infaior ou por alquilo inferior e R₂ é hidrogénio, (f) compostos de fórmula (I) em que R e R_q são hidrogénio.

invento relaciona-se especial^ mente com compostos específicos descritos nos Exemplos e com seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

composto de fórmula (I) pode ser preparado numa maneira conhecida per se por exemplo por (a) reacção de um derivado esterificado reactivo de um compos } to de fórmula (II),

em que R, R_q, e R₂ são como definidos na fórmula (I), com um composto de fórmula (III)

Tetr-H (III) em que Tetr é tetrazolilo, 1 ou com um seu derivado com N protegido, ou (b) para a preparação de compostos tetr é 1-tetrazolilo, num composto de fórmula (I), em que de fórmula (IV)

(IV) r₂ em que Y é um radical que pode ser convertido em 1-tetrazolilo e R, R R^ e R₂ são como definidos na fórmula (I) conversão de Y em 1-tetrazolilo, ou (c) reacção de um composto de fórmula (V )

Tetr- CH (V)

em que Tetr, e Rj são como definidos na fórmula (I) num meio básico, com um composto de fórmula (VI)

em que W é um grupo facilmente libertável e R e R_q são como definidos na fórmula (I), ou (d) numcomposto de fórmula (VII)

R₂ (VII) em que Z é um radical que pode ser convertido num ciano e Tetr, R, R_q, R^ e R2 são como definidos na fórmula (I) conversão do radical Z num grupo ciano; e/ou, se desejado conversão do composto resultante de fórmula (I) num composto diferente de fórmula (I) e/ou, se desejado, conversão de um sal resultante num composto livre ou num sal diferente e/ou se desejado, conversão de um composto livre resultante de fórmula (I) num sal, e/ou separação de uma mistura resultar

te de fórmula (I) num sal, e/ou separação de uma mistura resultante de compostos isoméricos de fórmula (I) nos ísómeros individuais.

dos processos 5a), (b), (c) e outro modo, os símbolos Tetr, como definido na fórmula (I).

Na descrição mais detalhada (d) se não for indicado de R, R , R^ e R2 são cada um

Processo (a):

')

Num composto de fórmula (II) um derivado esterificado reactivo do grupo hidroximetilo -CR^R^OH é hidroximetilo (insubstituido ou substituido) que foi esterificado por um grupo facilmente libertável, por exemplo alquil inferior- ou aril-sulfoniloximetilo, como metil-sulfoniloximetilo ou p-tolueno-sulfoniloximetilo, ou halometilo, por exemplo, clorometilo, bromometilo ou iodometilo.

Se tetrazole for usado como o composto de fórmula (III) na reacção de acordo com o processo (a) então é normalmente obtido misturas de compostos de fórmula (I) em que Tetr é 1-tetrazolilo, 2-tetrazolilo ou 5-tetrazolilo, que podem ser rapidamente separados, por exemplo por cromatografia. Em alguns casos, por utilização de compostos de fórmula (III), em que um certo átomo de azoto do anel foi protegido por um grupo protector, é possivel obter selectivamente unicamente um dos compostos em questão.

)

grupos protectores adequados para um átomo de azoto do anel num composto de fórmula (III) são, por exemplo, tri-alquilsililo inferior, por exemplo trimetilsililo, alcanoilo inferior, por exemplo acetilo, di-alquilaminocarbonilo inferior, por exemplo dimetilamino') carbonilo, ou triarilmetilo, por exemplo trifenilmetilo.

A reacção de condensação de acordo com o processo (a) é conhecido per se e corresponde a uma reacção de N-alquilação vulgar, que é realizada, por exemplo, sem a adição de bases ou, preferencialmente na presença de bases, por exemplo carbonato de potássio, de sódio, trietilamina ou piridina.

Derivados esterifiçados reactivos dos compostos de fórmula (II) são conhecidos per se ou são obtidos, por exemplo, numa maneira conhecida per se a partir dos compostos hidroximetilo correspondentes, por esterificação. Os compostos hidroximetilo podem ser obtidos por exemplo por redução, por exemplo com LiAlH₄ ou com hidreto de di-isobutilaluminio, a partir dos compostos carboxi ou dos alcoxi inferior-carbonilo correspondentes. Os últimos ) são conhecidos per se ou podem ser preparados analogamente a ácoidos cianobenzóicos conhecidos ou seus esteres.

A reacção de acordo com o processo (a) é usado especialmente para a preparação de y compostos de fórmula (I) em que R, R^ e R₂ são hidrogénio.

Processo (b):

vertido em ou amino.

Um radical Y q£ pode ser con1-tetrazolilo é por exemplo isociano (-N^⁺^=

Compostos de fórmula (IV), em que Y é isociano (isonitrilos) são convertidos nos compostos 1-tetrazolilo correspondentes de fórmula (I), por exemplo, por reacção com ácido hidrazoico ou, especialmente com um seu sal, por exemplo um metal alcalino ou azida de amónio.

Compostos de fórmula (IV) em que Y é amino são convertidos nos compostos 1-tetrazolilo correspondentes de fórmula (I) por exemplo, por reacção com ácido hidrazoico ou, especialmente, com um seu sal, e com um éster de tri-alquil inferior do ácido ortofórmico, por exemplo éster de trietilo do ácido ortofórmico.

Isonitrilos de fórmula (IV) são preparados, por exemplo, a partir de derivados esterificados reactivos análogos dos compostos de fórmula (II), em que o grupo -CRj^Oh esterificado é, por exemplo, bromometilo insubstituido ou X, ^'-substituido. Os últimos são convertidos nos isonitrilos desejados de fórmula (IV) numa maneira conhecida per se por exemplo, ou directamente com cianeto de prata num solvente polar ou, por exemplo, por em primeiro lugar reagi-los com hexametilenotetramina (urotropina) para formar os compostos aminometilo insubstituidos ou ,'X.'-substituídos correspondentes (= compostos de fórmula (IV) em que Y = amino), gue são depois convertidos nos isonitrilos desejados de fórmula (IV) numa maneira conhecida per se por exemplo, por reacção com diclorocarbeno (por exemplo obtido a partir de clorofórmio e KOH conc.).

X

Processo (c ) :

Um grupo facilmente libertável W num composto de fórmula (VI) é por exemplo, halogéneo,

') alquilsulfoniloxi inferior ou arilsulfoniloxi e preferencialmente fluor.

Bases adequadas para a reacção de acordo com o processo (c) são especialmente bases fortes por exemplo di-isopropilamina de litio, hidreto de um metal alcalino, alcanoíato inferior de um metal alcalino, por exemplo terc.-butanolato de potássio, ou uma amina terciáriafortemente básica, por exemplo 1,5-diazabiciclo /”4.3.07 non-5-eno (DBN).

Os compostos de partida de fórmula (V) são obtidos, por exemplo, por reacção de um composto de fórmula (VIII) l’

Br- CH

A, (Vin) com tetrazole.

Processo (d):

Processo (d) é realizado de acordo com métodos conhecidos para a introdução do grupo nitrilo.

Num composto de fórmula (VII) radicais Z que podem ser convertidos em ciano incluem, por exemplo hidrogénio, grupos hidróxi estarifiçados, por exemplo halogéneo, especialmente cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo tolueno-sulfoniloxi, benzeno-sulfoniloxi ou metil-sulfoniloxi; sulfo-(-SO^H), amino carboxi, carboxi, na forma de um derivado funcional, por exem pio aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo inferior, por exemplo terc.-butilaminocarbonilo, ou haloformilo, por exemplo cloro- ou bromo-formilo (-COC1, -COBr), formilo na forma de um derivado funcional, por exemplo hidroxi-iminometilo ou halomagnésio, por exemplo iodo-, bromo- ou cloro-magnésio.

Compostos de fórmula (I) podem ser obtidos de acordo com o processo (d) por exemplo, através das reacções seguintes:

A reacção de um composto de fórmula (VII), em que Z é hidrogénio para formar o nitrilo correspondente de fórmula (I) é efectuada, por exemplo, de acordo com o método conhecido de C.Friedel, F.M. Crafts e P. Karrer com cianato de cianogeno (CLCN) ou brometo de cianogeno, ou de acordo com o método de J. Houben e W. Fischei por exemplo com tricloroacetonitrilo. O catalisador normal tricloreto de alumínio, é vantajosamente usado aqui. Nestas reacçês cloreto de hidrogénio ou brometo de hidrogénio é libertado, que pode ser removido de mistura reaccional através da adição de uma base, preferencialmente uma amina, por

exemplo trietilamina ou piridina.

Na reacção de um composto de fórmula (VII) em que Z é halogéneo, por exemplo cloro, bromo ou iodo, para formar um nitrilo correspondente de fórmula (I), por exemplo, usando um sal de cianeto, especialmente cianeto de sódio ou de potássio ou, prefereneialmente, cianeto de cobre (I). Solventes preferidos para esta reacção são piridina, quinolina, dimetilformamida, l-metil-2-pirrolidona e triamida do ácido hexametilfosfórico. Temperaturas elevadas, especialmente a temperatura de refluxo da mistura reaccional, são preferidas.

A conversão de um composto de fórmula (VII) em que Z é sulfoniloxi, por exemplo p-tolueno-sulfoniloxi, benzeno-sulfoniloxi ou metil-sulfoniloxί num nitrilo de fórmula (I) foi realizada, por exemplo, por reacção com um cianeto de um metal alcalino, preferencialmente cianeto de sódio ou de potássio. Temperaturas elevadas especialmente a temperatura de refluxo da mistura reaccional são preferidas.

A reacção de um composto de fór mula (VII) em que Z é amino, para a formação de um nitrilo de fórmula (I), é efectuada em vários estágios. Primeiro por exemplo, um sal de diazónio é preparado, por exemplo, por reacção do composto amino com um nitrito de um metal alcalino, preferenialmente nitrito de potássio. 0 sal de diazónio pode depois ser reagido ainda in situ usando a conhecida reacção de Sandmeyer, por exemplo, com cianeto de cobre (I) ou com um complexo de cianeto, preferencialmente cianeto de amónio de cobre de potássio, ou com uma quantidade catalítica de pó de cobre precipitado na altura na presença de um cianeto de um metal alcalino, por exemplo cianeto de sódio ou de potássio.

)

A reacção de um composto de fórmula (VII) em que Z é carboxi,para a formação de um nitrilo de fórmula (I), pode ser realizada por exemplo, por reacção com um isocianato de cloro-sulfonilo em, por exemplo, dimetilformamida, de acordo com o método de R. Grafin Angew. Chem. 80 , 183 (1968).

A reacção de um composto de fórmula (VII) em que Z é carboxi na forma de um derivado funcional, por exemplo na forma de aminocarbonilo ou alquilaminocarbonilo inferior, vantajosamente terc.-butilaminocarbonilo, para a formação de um nitrilo de fórmula (I) pode ser realizada, por exemplo com um agente de desidratação forte, por exemplo, óxido fosforoso (V), cloreto de fosforilo, cloreto de tionilo, fosgeno ou cloreto de oxalilo. A desidratação pode preferencialmente ser realizada na presença de uma base. Uma base adequada é, por exemplo, uma amina, por exemplo, uma amina terciária, por exemplo uma tri-alquilamina inferior, como trimetilamina, trietilamina ou etildi-isopropilamina, ou uma arilalquilamina, por exemplo, N,N-dimmetilanilina, ou uma amina terciária cíclica, por exemplo, um alquilmorfolina inferior, por exemplo N-metilmorfolina, ou, por exemplo, uma base do tipo piridina, por exemplo piridina ou quinolina.

A reacção de um composto de fórmula (VII) em que Z é formilo, para a formação de um nitrilo de fórmula (I) é realizada, por exemplo, por conversão do grupo formilo num derivado funcional, reactivo por exemplo hidroxiiminometilo, e conversão desse grupo num grupo ciano, usando um agente de desidratação. Um agente de desidratação adequado é um dos agentes de desidratação inorgânicos mencionados acima, por exemplo cloreto fosforoso (V ) , ou preferencialmente um anidrido de um ácido orgânico, por exemplo o anidrido de um ácido alcanoico inferior

por exemplo anidrido acético. A conversão do grupo formilo num grupo hidroxi-iminometilo é efectuada, por exemplo, por reacção com um sal de hidroxilamina, preferencialmente o hidrocloreto.

Um composto de fórmula (VII) em que Z é formilo, pode também ser convertido directamente no nitrilo correspondente de fórmula (I), por exemplo, por reacção com 0,N-bis-(trifluoro-acetil)-hidroxilamina, na presença de uma base, por exemplo piridina, de acordo com o método de D.T. Mowry, Chem. Revs. 42, 251 (1948).

A reacção de um composto de fórmula (VII) em que Z é halomagnésio por exemplo, iodobromo- ou cloro-magnésio, para a formação de um nitrilo correspondente de fórmula (I) é realizada, por exemplo, por reacção de um haleto de magnésio de fórmula (VII) em que Z é um grupo halomagnésio, é preparado através de processos normais, por exemplo, por reacção de um composto de fórmula (VII) em que Z é halogéneo, por exemplo cloro, bromo ou iodo com magnésio, por exemplo em éter seco.

Compostos de fórmula (VII) em que Tetr é 1- ou 2-tetrazolilo, R₁ é um radical benzotriazolilo de fórmula (1) )

(1)

em que Rg é como definido acima na fórmula (1), R, R_Q e Rg são hidrogénio ou R e R_q em conjunto, localizados em átomos de carbono adjacentes do anel de benzeno, e Z é cloro ou bromo, e seus sais, são intermediários valiosos para a preparação dos compostos ciano correspondentes de fórmula (I). Além disso, como os compostos de fórmula (I) eles são eficazes como inibidores da aromatase e o invento relaciona-se também com estes compostos.

Compostos de fórmula (I) podem ser convertidos em compostos diferentes de fórmula (I).

Por exemplo, compostos de fórmula (I), em que e Rg são hidrogénio podem ser convertidos por reacção com um derivado funcional reactivo de Rj ou Rg (R^ / H, Rg £ H) em compostos de fórmula (I), em que um dos radicais R^ e Rg é hidrogénio e o outro dos radicais e Rg é outro do que hidrogénio.

Compostos de fórmula (I), em que um dos radicais R^ e Rg é hidrogénio e o outro dos radicais e Rg é outro do que hidrogénio podem ser por sua vez ser convertidos, por reacção com um derivado funcional reactivo de Rj ou Rg (R^ jí H, Rg / H) em compostos de fórmula (I) em que e Rg são outros do que hidrogénio.

Além disso, compostos de fórmula (I) em que e Rg são hidrogénio podem ser convertidos por reacção com um derivado funcional reactivo de ou Rg (R^ ψ H, Rg / H) ou com um derivado bifuncional de um radical formado por R^ e Rg em conjunto, em compostos de fórmula (I) em que e Rg são outros do que hidrogénio e em que ou R^ é idêntico a Rg ou e Rg em conjunto formam um radical como definido na fórmula (I).

Derivados funcionais de e/ou R₂ são, por exemplo derivados de halogénio, por exemplo, derivados de cloro ou de bromo, ou derivados sulfoniloxi por exemplo álquil-sulfoniloxi inferior ou aril-sulfoniloxi.

As reacções de condensação correspondentes são realizadas numa maneira conhecida per se, por exemplo per, em primeiro lugar, preparação de um carbanião do composto de fórmula (I) em que R^ = R₂ = H ou R^ = Η, R₂ / H ou R^ é Η, R₂ = Η, na presença de uma base forte, por exemplo di-isopropilamina de litio, hidreto de um metal alcalino, alcanolato inferior de um metal alcalino como terc.-butanolato de potássio, ou uma amina terciária forfemente básica, como 1,5-diazabiciclo /~4.3.07non-5eno (DBN) preferencialmente sob uma atmosfera de gás protector, por exemplo, sob uma atmosfera de azoto, e num solven te inerte, por exemplo dimetilformamida, e depois reacção do carbanião deste modo preparado, com um derivado funcional de R^ ou R₂ ou R-^ + R₂.

Para compostos de fórmula (I) em que R^ e/ou R₂ são 4-cianofenilo, um derivado reactivo adequado é p-flurobenzonitrilo. A reacÇão é depois realizada da mesma maneira como o descrito para o processo (c) . Para compostos em que R^ ou R₂ é (alquilo inferior, arilo ou aril-alquilo inferior)tio derivados reactivos adequados são os di-sulfuretos correspondentes, por exemplo di-sulfureto de dimetilo, di-sulfureto de difenilo ou di-sulfureto de dibenzilo.

Além disso, compostos de fórmula (I) em que Tetr é 1- ou 2-tetrazolilo podem ser convertidos numa maneira idêntica, conhecida per se em compostos de fórmula (I) em que tetr é 1- ou 2-tetrazolilo que está

substituido na posição 5. Por exemplo, alquilação, por exemplo com haletor de alquilo inferior ou haletos de aril-alquilo inferior, pode ser usada para a introdução de grupos alquilo inferior ou aril-alquilo inferior, respectivamente. Além disso, por exemplo, acilação, por exemplo com haletos ou anidridos de ácidos alcanoicos inferiores, podem ser usados para a introdução de grupos alcanoicos inferiores.

Compostos livres de fórmula (I) que têm propriedades formadoras de sal que são obtidas ' de acordo com o processo, podem ser convertidos nos seus sais numa maneira conhecida per se; por exemplo, compostos com propriedades básicas podem ser convertidos, por tratamento com ácidos ou seus derivados adequados, enquanto que compostos com propriedades acidicas podem ser convertidos por exemplo por tratamento com bases ou com seus derivados adequados. -

Misturas de isómeros que são obtidas de acordo com o invento podem ser separados em isómeros individuais, numa maneira conhecida per se; por exemplo racematos, podem ser separados por formação de sais com reagentes formadores de sais opticamente puros e separação da mistura diastereoisomérica resultante, por exemplo, por meio de cristalização fraccionada.

As reacções acima mencionadas podem ser realizadas sob condições reaccionais conhecidas per se, na ausência ou, normalmente na presença de solventes ou diluentes, preferencialmente aqueles solventes ou diluentes que são inertes em relação aos reagentes usados e são por conseguinte solventes, na ausência ou presença de catalizador, agentes de corcfensação ou agentes de neutralização, e, dependendo da natureza da reacção e/ou dos reagentes, a

temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo numa gama de temperaturas desde aproximadamente os -70 ÔC a aproximadamente os 200sc, prefereneialmente desde aproximadamente os -aOSC a aproximadamente os 150SC, por exemplo no ponto de ebulição do solvente usado, sob pressão atmosférica ou num vaso fechado, opcionalmente sob pressão e/ou numa atmosfera inerte, por exemplo sob uma atmeefera de azoto.

Tendo em vista a relação próxima entre os compostos de fórmula (I) na forma livre e na forme de sais, aqui anteriormente e posteriormente referidos como compostos livres ou seus sais, deve ser entendido como incluindo também os sais correspondentes ou os compostos livres, respectivamente quando apropriado e conveniente.

Os compostos, incluem seus sais, podem também ser obtidos na forma de hidratos, ou seus cristais podem, por exemplo, incluir o solvente usado para cristalização.

No processo deste invento é preferível usar aqueles materiais de partida que resultam nos compostos descritos no inicio como sendo especialmente valiosos.

O invento relaciona-se também com aquelas formas do processo em que um composto que é obtido como intermediário, em qualquer estágio do processo, é usado como matzerial de partida e os passos do processo restantes são realizados, ou em que um material de partida é formado sob as condições reaccionais ou é usado na forma de um derivado por exemplo um seu sal.

presente invento relaciona-se também com preparações farmacêuticas que contêm um dos compostos farmaceuticamente activos de fórmula (I) como ingrediente activo. Preparações para administração entérea, especialmente oral, e para administração parenteral são especialmente preferidos. As preparações contêm o ingrediente activo sozinho ou, preferencialmente, em conjunto com um suporte farmaceuticamente aceitável. A dosagem do ingrediente activo depende da doença a ser tratada e na espécie, sua idade, peso e condição individual, e também no modo de administração .

As preparações farmacêuticas contêm desde aproximadamente 0,1% a aproximadamente 95% de ingrediente activo, formas de administração numa forma de dosagem simples preferencialmente contendo desde aproximadamente 1% a aproximadamente 90% de ingrediente activo e formas de administração que não são formas de dosagem simples, preferencialmente contendo desde aproximadamente 0,1% a aproximadamente 20% de ingrediente activo. Formas de dosagem unitárias, como drageias, comprimidos ou cápsulas contêm desde aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg de ingrediente activo.

As preparações farmacêuticas deste invento são preparadas numa maneira conhecida per se por exenjio por meio de processos de mistura convencional, granulação, preparação de medicamentos, dissolução ou liofilização. Por exemplo, preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas por combinação do ingrediente activo com um ou mais suportes sólidos, opcionalmente granulação da mistura resultante e, se desejado, processamento da mistura ou doTgrânulos, se necessário com a adição de complementos adicionais, para a formação de comprimidos ou de núcleos de drageias.

Suportes adequados são especialmente agentes de enchimento, por exemplo lactose, sacarose, manitol, ou sorbitol, preparações de celulose e/ou fosfato de cálcio, por exemplo fosfato de tricalcio ou hidrogeno-fqsfato de cálcio, também agentes de aglutinação como amidos (por exemplo, amido de milho, de trigo, de arroz ou de batata, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona e/ou se desejado, agentes de desintegração como os amidos acima mencionados, também amido de carboximetilo, polivinilpirrolidona com ligação cruzada, ácido alginico a um seu sal, como alginato de sódio. Componentes adicionais são especialmente agentes reguladores de fluxo e lubrificantes, por exemplo ácido silicico, talco, ácido esteárico ou seus sais, como estearato de magnésio ou de cálcio e/ou polietileno-glicol, ou seus derivados.

Núcleos de drageias podem ser fornecidos como revestimentos adequados, que podem ser resistentes aos sucos gástricos, sendo usados inter alia com soluções de açúcar concentrado que podem conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno-glicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções de laca, em solventes orgânicos adequados ou em msituras de solventes, ou, para a produção de revestimentos que são resistentes aos sucos gástricos, soluções de preparações de celulose adequados, como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Colorantes ou pigmentos podem ser adicionados a comprimidos ou a revestimentos de drageias, por exemplo para fins de identificação ou para indicar doses diferentes do ingrediente activo.

Preparações farmacêuticas oralmente administráveis também incluem cápsulas cheias, secas, de gelatina, e também cápsulas seladas, macias que

consistem em gelatina e num plastificador, como glicerol ou sorbitol. As cápsulas cheias, secas, podem conter o ingrediente activo na forma de um granulato, por exemplo em mistura com agentes de enchimento, como amido de milho, agentes de aglutinação e/ou agentes de deslizamento, como \ talco ou estearato de magnésio, e opcionalmente estabilizadores. Em cápsulas macias, o ingrediente activo é preferencialmente dissolvido ou suspenso num componente liquido adequado, como óleos gordos, óleo de parafina ou polietileno-glicois liquidos, aos quais estabilizados podem também ./ ser adicionados.

Outras formas orais de administração, por exemplo, xaropes preparados na maneira normal que contêm o ingrediente activo, por exemplo, na forma suspensa e numa concentração de cerca de 5% a 20%, preferencialmente cerca de 10% ou numa concentração idêntica, que fornece uma dose simples adequada, por exemplo, quando administrado em medidas de 5 ou 10 ml. Também adequado são, por exemplo, pós ou concentrados liquidos para a preparação de misturas, por exemplo em leite. Estes concentrados podem também ser embalados em quantidades de dose simples.

Preparações farmacêuticas administrável por via rectal adequada são, por exemplo supositórios, que consistem numa combinação de ingrediente activo e de uma base de supositório. Bases de supositório adequados são, por exemplo, trigliceretos sintéticos ou naturais, hidrocarbonetos de parafina, polietileno-glicois ou alcanois superiores.

Para adminsitração parenteral são adequados, especialmente, soluções aquosas de um ingrediente activo na forma solúvel em água, por exemplo, na forma de um sal solúvel em água, ou suspensões de injec)

ção aquosas, que contêm substâncias que aumentam a viscosidade, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, sorbitol e/ou dextrano, e, se desejado, estabilizadores. O ingrediente activo, opeionalmente em conjunto com componentes, pode também estar na forma de um liofilato e pode ser feito numa solução antes da adminsitração parenteral, por adição de solventes adequados.

Soluções usadas, por exemplo, para administração parenteral podem também ser usados como soluções de infusão.

invento relaciona-se também com um método de tratamento das condições patológicas, acima mencionadas, os compostos deste invento podem ser administrados profilacticamente ou terapeuticamente, preferencialmente na forma de preparações farmacêuticas. No caso de um indivíduo que tem um peso corporal de cerca de 70 kg a dose diária administrada vai desde aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg, preferencialmente desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, de um composto do presente invento.

Os Exemplos seguintes ilustram o presente invento; as temperaturas são dadas em graus Celsius. As abreviações seguintes são usadas: éter: éter dietílico; THF = tetra-hidrofurano; hexano = n-hexano;

DMSO = sulfóxido de dimetilo; DMF = dimetilformamida; CCF = = cromatografia em camada fina.

-38EXEMPLO 1: 4-(2-Tetrazolil)metil-benzonitrilo e 4-(l-tetrazolil)metilbenzonitrilo

6,3 g de tetrazole, 8,28 g de ? carbonato de potássio e 0,675 g de iodeto de potássio são adicionados, em sucessão, a uma solução de 12 g de 4-bromometilbenzonitrilo em 400 ml de acetona e a mistura é depois agitada, durante 19 horas, aos 40-45°; A mistura reaccional j é arrefecida, filtrada e concentrada. O residuo é dividido ’ entre θ água. A fase orgânica é lavada com salmoura seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada por evaporização. Cromatografia subsequente (silica gel) origina primeiro com tolueno/acetato de etilo (2:1), 4-(2-tetrazolil) metil-benzonitrilo /^_C.C.F. (hexano/acetato de etilo, 1:2)

R_f = 0,76; RMN-^XH (CDC1₃): = 5,8 (2H, s); 7,4 e 7,7 (4H,

m); 8,5 (ÍH, s) ppm 7 e depois com acetato de etilo, 4-(l-tetrazolil)metil-benzonitrilo /~CCF (hexano/acetato de etilo, 1:2), Rf = 0,36; RMN-¹H (CDC1₃) = 5,63 (2H, s); 7,4 e

7,7 (4H, m); 8,6 (ÍH, s) ppm 7.

)

EXEMPLO 2: 4-/bç -(4-cianofenil)-(2-tetraDlil)metil7-benzonitrilo

Uma solução de 4,6 g de 4-/(2-tetrazolil )metil7-benzonitrilo (ver Exemplo 1) em 37 ml ¹ de DMF absoluto, é adicionado, à temperatura ambiente durante um periodo de 30 minutos, a uma solução de 7,9 g de terc. butanolato de potássio, em 37 ml de DMF absoluto. Uma solução verde escura é agitada, durante 15 minutos e depois uma ) solução de 3,8 g de 4-fluorobenzonitrilo em 37 ml de DMF absoluto é adicionado durante um periodo de 15 minutos. A mistura reaccional castanha avermelhada, escura, é agitada durante 1,5 horas para completar a reacção, e depois diluida com 30 ml de CH₂C1₂. Depois de arrefecimento aos 0°; a mistura é tornada neutra com HCl 6N, e os solventes são depois evaporados sob pressão reduzida. A resina resultante é dividida entre CH₂C1₂ e água e a solução orgânica é separada e lavada novamente com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Purificação é efectuada por cromatografia em coluna /'silica gel, hexano/acetato de etilo (2:1) 7 e cristalização subsequente a partir de éter;

J p.f. 110-112°; IV (CH₂C1₂): 2220, 1605, 1497, 1410 cm'¹;

^RMN-H (DMSO-dg): = 7,48 e 7,92 (8H, m); 8,08 (ÍH, s);

9,18 (ÍH, s) ppm.

)

-40EXEMPLO 3: l-Ciano-4-(1-tetrazolil)metil-naftaleno e 1-ciano-4-(2-tetrazolil)metil-naftaleno

420 mg de tetrazole, 553 mg de carbonato de potássio e 53 mg de iodeto de potássio são adicionados a uma solução de 985 mg de l-ciano-4-bromometil-naftaleno, em 20 ml de acetona, e a mistura é agitada durante 3,5 horas aos 45°. Depois da mistura reaccional ter arrefecido, o solvente é destilado e o residuo é dissolvido em cloreto de metileno. A solução orgânica é lavada com água e salmoura, depois seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Separação por cromatografia em coluna. Origina, primeiro, por eluição com tolueno/acetato de etilo (9:1), l-ciano-4-(2-tetrazolil)metil-naftaleno, p.f.

124° /“IV (CH₂C1₂); 3052, 2225, 1592, 1516 cm^-1, ¹H-RMN (DMSO-d₆): = 6,62 (2H, s), 7,6 e 8,2 (2H, m); 7,83 (2H, m); 8,2 e 8,33 (2H, m); 9,02 (ÍH, s) ppm 7 e depois com tolueno/acetato de etilo (3:1), l-ciano-4-(1-tetrazolil )metilnaf taleno , p.f. 171° /“IV (CH₂C1₂ ), 3050, 2227, 1516, 1482 cm^-1; ¹RMN-H (DMSO-dg):^= 6,36 (2H, s); 7,5 e 8,2 (2H, m); 7,85 (2H, m); 8,2 e 8,37 (2H, m), 9,6 (ÍH, s) ppm.

)

EXEMPLO 4:

Numa maneira análoga descrita nos Exemplos anteriores é também possível preparar os compostos seguintes:

(D i

)

	Tetr	Ri	r2	IV (CfyCij) [cm'5]
(a)	2-tetrazolil	2-cianofenilo	H	2222,1593
(b)	2-tetrazolil	4-clorofenilo	H	2224,1596
(c)	2-tetrazolil	4-metoxifenilo	H	2222,1594
(d)	2-tetrazolil	3-piridilo	H	2226,1597
(e)	2-tetrazolil	2-tienilo	H	2228,1600
(0	2-tetrazolil	3-tienilo	H	2225,1597
(g)	2-tetrazolil	fenilo	H	2225,1599
(h)	2-tetrazolil	ch3	H	2228,1602
0)	2-tetrazoi_L_L	C2H5	H	2226,1600
(1) (k)	2-tetrazolil	n-C3H7	H	2225,1601
2-tetrazolil	n-C4H9	H	2225,1601
(D	2-tetrazolil	isopropilo	H	2226,1598
(m)	2-tetrazoli;	n-C5Hn	H	2225,1599
(n)	2-tetrazoli;	feniltio	H	2228.1596
(o)	2-tetrazolil	4-metilfenilo	H	2225,1598
(p)	2-tetrazolil	4-hidroximetilfenilo	H	3520,2226,1596
(q)	2-tetrazolil	benzilo	H	2224,1598
(r)	2-tztrazolil	4-cianobenzilo	H	2225,1600
(s)	2-tetrazolil	metiltio	H	2224,1602
(0	2-tetrazolil	2-etoxicarboniletilo	H	2225,1740,1602
(U)		-ch2-ch2- -CH,	ch2-ch2- CH,- /	2223,1597
(V)	2-tetrazolil		5	2224,1597
(w)	2-tetrazolil	\— 4-cianofenilo	— f ch3	2226,1600
(x)	2-tetrazolil	fenilo	fenilo	2228,1598
(y)	2-tetrazolil	4-cianofenilo 2-etoxicarboniletilo	2226,1738,1600

)

EXEMPLO 5: 4-/o< -(l-Metil-lH-benzotriazol-6-il)-(2-tetrazolil )metil7benzonitrilo l-Cloro-4-/ oó -(1-metil-lH-benzotriazol-6-il)-(2-tetrazolil)-metil7benzeno é reagido com cianeto de cobre (I) originando o composto em epigrafe.

composto de partida épreparado da seguinte forma:

(a) Éster de metilo do ácido 1-metil-lH-benzotriazole -6-carboxilico

Éster de metilo do ácido benzotriazole-6-carboxilico é reagido com iodeto de metilo, originando o composto em epigrafe (em adição aos compostos isoméricos 2-metil-2H e 3-metil-3H).

composto em epigrafe é obtido na forma pura por cromatografia.

(b) Ácido l-metil-lH-benzotriazole-6-carboxilico

O éster de metilo (a) é hidrolizada com NaOH, originando o composto em epigrafe.

Em alternativa, o composto em epigrafe pode ser também obtido a partir do composto de dimetilo do Exemplo 6a, por oxidação com KMnO^.

(c ) 6-(4-clorobenzoil)-l-metil-lH-benzotriazole ácido carboxílico (b) é convertido no cloreto de ácido correspondente, com cloreto de tionilo e depois reagido com clorobenzeno e com AlCl^, originando o composto em epigrafe.

(d ) 6-/~l-(4-Clorofenil)-l-hidroximetil7-l-metil-lH-benzotriazole composto ceto (c) é reduzido com boro-hidreto de sódio, originando o composto em epigrafe

Em alternativa, o composto em epigrafe pode ser obtido a partir do composto de bromometilo do Exemplo 6b, por (1) oxidação com sulfóxido de dimetilo, para a formação de 6-formil-l-metil-lH-benzotriazole e (2) reacção do último composto com l-cloro-4-cloromagnésio-benzeno (composto Grignand).

-45(e ) 6-/~l- (4-clorofenil)-l-clorometil7-l-roetil-lH-benzotri zole

O álcool (d) é reagido com tricloreto fosforoso, originando o composto em epigrafe.

(f ) l-Cloro-4-/~°<- - (l-metil-lH-benzotriazole-6-il) - (2-tetrazolil)metil7benzeno composto de clorometilo (e) é reagido com tetrazole, originando o composto em epigrafe.

EXEMPLO 6 : 4-/“<χ, - (l-Metil-lH-benzotriazol-6-il)- ( 2-tetrazolil )metil7benzarãtrilo l-Metil-6-(2-tetrazolil)metil-lH-benzotriazole é reagido com terc.-butanolato de potássio em DMF absoluto e com 4-fluorobenzonitrilo, originando o composto em epigrafe.

composto de partida é preparada do seguinte modo:

(a) 1,6-Dimetil-lH-benzotriazole

6-Metilbenzotriazole é reagido com iodeto de metilo, originando o composto em epigrafe (em adição aos compostos isoméricos 2-metil-lH e 3-metil-3H). O composto em epigrafe é obtido na forma pura por cromatografia.

(b) 6-Bromometil-l-metil-lH-benzotriazole composto de dimetilo (a) é reagido com N-bromosuccinimida, originando o composto em epigrafe.

-47(c) l-Metil-6-(2-tetrazolil)metil-lH-benzotriazole

composto de bromometilo (b) é reagido com tetrazole, originando o composto em epigrafe.

EXEMPLO 7: (a) 4-/ o< -(4-Cianofenil)-(1-tetrazolil)metil7-benzonitrilo e (b) 4-/c< -(4-cianofenil)-(2-tetrazolil)-metil7-benzonitrilo

0,07 ml de trietilamina é adicionado a uma solução de 197 mg de 4-/~cK. -(4-cianofenil)-metil-sulfoniloximetil7-benzonitrilo em 1 ml de DMF, 35 mg de tetrazole são adicionados à suspensão laranja resultante, que é depois agitada, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Mais 0,07 ml de trietilamina é adicionado e a mistura é agitada durante mais umas 5,75 horas, à temperatura ambiente e depois durante 23 horas, aos 50°. A mistura resultante reaccional é diluida com acetato de etilo, lavada quatro vezes com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada, cromatografia em coluna (SiC^, malha 230-400, tolueno a tolueno/acetato de etilo 7:3) origina primeiro 4-/^-o< -(4-cianofenil)-(2-tetrazolil )metil7-benzonitrilo, p.f. 110-112° (como no Exemplo 2) e depois 4-/^< -(4-cianofenil)-(1-tetrazolil)metil7 benzonitrilo CCF (tolueno/acetato de etilo 1:1).

R_f =0,28; IV (CH₂C1₂): 2220, 1605, 1497, 1460, 1405 cm'¹;

¹RMN-H (CDClj): = 7,47 e 7,94 (8H,m); 7,7 (ÍH, s); 9,6 (lH,s) ppm.

)

o material de partida é preparado do seguinte modo:

4,4'-Dicianobenzofenòna: 8,13 g de CuCN são adicionados a uma solução de 5,1 g de 4,4'-dibromobenzofenona em 90 ml de DMF e a amistura é agitada ao refluxo durante 13 horas. Depois de arrefecimento, a mistura reaccional é dilui da com acetato de etilo, laada duas vezes com solução de etilenodiamina aquosa a 50%, duas vezes com água e depois três vezes com salmoura, seca e concentrado. Cromatografia em coluna (SiC>₂ , tolueno a tolueno/acetato de etilo 95:5) origina o composto em epigrafe cristalino; CCF (tolueno/ /acetato de etilo 9:1) R_f = 0,34; IV (CH₂C1₂): 2220, 1670, 1605, 1405 cm^-1.

4-/<£- ( 4-Cianofenil)-hidroximetil7-benzonitrilo :

Enquanto se dá o arrefecimento com gelo, 125 mg de NaBH^ é adicionado a uma suspensão de 820 mg de 4,4'-dicianobenzofenona em 35 ml de metanol e a mistura é agitada durante 40 minutos. A mistura reaccional é depois neutralizada com ácido acético e concentrado in vacuo . O residuo é dividido entre CH₂C1₂ e água, e a fase orgânica é separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O residuo cristalino é recristalizado a partir de acetato de etilo/éter de petroleo P.f. 1582; iv (CH₂C1₂): 3580, 2220, 1605, 1495 cm¹.

-494-/ ζχ, -(4-Cianofenil)-metil-sulfoniloximetil7-benzonitrilo :

□ma suspensão de 117 mg de

4-/i>< - (4-cianofenil )-hidroximetil7-benzonitrilo em 1 ml de é arrefecido aos 02C, e depois 0,0 78 ml de cloreto de mesilo (= cloreto de metanosulfonilo) e 0,0 70 ml de trietilamina são adicionados em sucessão. Depois de umas outras 5 horas aos 02, o banho de arrefecimento é removido e a mistura é agitada, durante 2 horas, à temperatura ) ambiente, para completar a reacção. A mistura reaccional é retirada com acetato de etilo, lavada com solução de acetato de sódio aquoso, frio e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. A substância em bruto é usada sem outra purificação; IV (Cí^Clj): 2220, 1605, 1365,

1170 cm^-1.

EXEMPLO 8:

10.000 comprimidos são preparados contendo cada comprimido 5 mg de ingrediente activo, por exemplo um dos compostos preparados nos Exemplos 1-7.

)

Composição:

Ingrediente activo	50 ,00	g
Lactose	2535 ,00	g
Amido de milho	125 ,00	g
Poli-etileno-glicol 6000	150 ,00	g
Estearato de magnésio	40 ,00	g
Agua purificada	quantum

Processo:

Todos os constituintes em pó são passados através de uma peneira de dimensão de malha de 0,6 mm. Depois o ingrediente activo, a lactose, o estearato de magnésio e metade do amido são misturados, em conjunto, num misturador adequado. A outra metade do amido é suspenso em 65 ml de água e a suspensão resultante é adicionada a uma solução fervente de polietileno-glicol em 260 ml de água. A pasta resultante é adicionada à mistura em pó e depois granulada, se necessário, com a adição de mais água. O granulado é seco, durante a noite, aos 35QC forçado a atravessar uma peneira de dimensão de malha de 1,2 mm e prensado para a formação de comprimidos que têm uma ranhura para a quebra do comprimido.

EXEMPLO 9:

1000 cápsulas são preparadas, contendo cada cápsula 10 mg de ingrediente activo, por exemplo um dos compostos preparados nos Exemplos 1-7:

Composição:

Ingrediente activo

Lactose

Amido modificado

Estearato de magnésio ,00 g 20 7,00 g ,00 g 3,00 g

Processo:

Todos os constituintes em pó são passados através de uma peneira de dimensão de malha de 0,6 mm. Depois, num misturador adequado, o ingrediente activo é misturado primeiro, com estearato de magnésio e depois com a lactose e o amido até ficar homogéneo. Cápsulas de gelatina dura No.2 são cada uma cheias com 300 mg de mistura resultante, usando uma máquina para o enchimento de cápsulas.

Claims (11)

1. R Ε I V INDICAÇÕES:

   ção de compostos lâ. - Processo para a preparade fórmula (I), e de seus sais, em que tetr é tetrazolilo; R^ e R₂ são cada um independentemente do outro, hidrogénio, alquilo inferior substituído ou insubstituido, alcenilo inferior, arilo heteroarilo, aril-alquilo inferior, ciclo-alquilo inferior, alquiltio inferior, ariltio ou aril-alquiltio inferior; ou R^ e R₂ em conjunto são alcileno de cadeia linear C^-Cg que está insubstituido ou substituído, ou são um grupo -(CH_O) -1,2-fenilez m no-(CH₂)_n~, em que m e n são cada um, independentemente do outro, 1 ou 2 e 1,2-fenileno está insubstituido ou di-substituido por arilo; e R e R_q são cada um, independentemente do outro, hidrogénio ou alquilo inferior; ou R e R_q em conjun to localizados em átomos de carbono adjacentes do anel de benzeno, formam um grupo benzo que está insubstituido ou substituído, caracterizado por compreender:

   ) (a) a reacção de um composto de fórmula derivado esterificado reactivo de um (II) , r₂ em que com um ^R' ^RO' ^R1 ^e composto de

   R₂ são como definidos na fórmula (I), fórmula (III) ,

   Tetr-H (III) em que Tetr é tetrazolilo, ou com um seu derivado N-protegido ou (b) para a preparação de compostos de fórmula (I), em que Tetr é 1-tetrazolilo, num composto de fórmula (IV), em que Y é um radical que pode ser convertido em 1-tetrazolilo e R, e I?2 são como definidos na fórmula (I), a conversão de Y em 1-tetrazolilo, ou (c) a reacção de um composto de fórmula (V )

   Tetr1

   CH em que Tetr, R^ e R₂ são como definido na fórmula meio básico com um composto de fórmula (VI), (I) num em que W é um grupo fácilmente separável e R e R_q são como definidos na fórmula (I), ou (d) num composto de fórmula (VII), )

   (VII) r₂ em que Z é um radical que pòde ser convertido em ciano e tetr, R, R R^ e R₂ são como definidos na fórmula (I), a conversão do radical Z num grupo ciano; e/ou, se desejado a conversão de um composto resultante de fórmulas (I) num composto diferente de fórmula (I), e/ou se desejado, a conversão de um sal resultante num composto livre ou num sal diferente e/ou se desejado, a conversão de um composto livre resultante de fórmula (I) num sal, e/ou a separação de uma mistura resultante dos compostos isoméricos de fórmula (I) nos isómeros individuais.
2. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula (I) e seus sais em que tetr é 1- ou 2-tetrazolilo que está insubstituido ou substituido na posição 5 por alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, ou por alcanoilo inferior; R^ e R₂ são cada um independentemente do outro hidrogénio; alquilo inferior quer está insubstituido ou substituido por hidroxi, alcoxi inferior, halogéneo, carboxi, alcoxi carbonilo inferior, (amino, alquilamino inferior ou di-alquilamino inferior)-carbonilo ou por ciano; alcenilo inferior, arilo, hetarilo, aril-alquilo inferior, ciclo-alquilo Cg-Cg, ciclo-alquil Cg-Cg-alquilo inferior, alquiltio inferior, ariltio ou aril-alquiltio inferior; ou R^ e R₂ em conjunto são alcileno de cadeia linear C₄~Cg, que está, insubstituido ou substituido por alquilo inferior, ou são um grupo -(CH₂)_m-l,2-fenileno-(CHg)_n-, em que m e n são cada um, independentemente do outro, 1 ou 2 e 1,2-fenileno está insubstituido ou substituído da mesma forma como fenilo de acordo com a posterior definição de arilo, ou são alcileno inferior, que está insubstituido ou mono- ou di-substituido por arilo; e R e R_q são cada um, independentemente do outro hidrogénio ou alquilo inferior; ou R ou R_q em conjunto localizados em carbonos adjacentes do anel de benzeno, formam um grupo benzo que está insubstituido ou substituído da mesma maneira como o fenilo de acordo com a posterior definição do arilo e nas definições anteriores arilo é em cada caso fenilo, que está insubstituido ou substituído por um ou mais substituintes do grupo que consiste em alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, nitro, amino, halogéneo, trifluorometilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, (amino, alquilamino inferior ou di-alquilamino inferior)-carbonilo, ciano, alcanoilo inferior, benzoílo, alquil-sulfanilo inferior e (amino-alquilamino inferior ou di-alquilamino uinferior )-sulfonilo; e nas definições anteriores hetarilo é um radical heterociclico aromático do grupo que consiste em pirrolilo, pirazolilo imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo,tiadiazolilo piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazinilo indolilo, iso-indolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, quinolilo e isoquinolilo, cujo radical está insubstituido ou substituído da mesma maneira como fenilo de acordo com a definição de arilo anterior.
3. 3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (I) e seus sais em que Tetr é 1- ou 2-tetrazolilo

   ')

   R^ e R2 sao cada um independentemente do outro, hidrogénio; alquilo inferior, que es-tá insubstituído ou substituído por hidroxi, alcoxi inferior, halogéneo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior (amino, alquilamino inferior ou di-alquilamino inferior)-carbonilo ou por ciano; alcanoilo inferior, arilo, hetarilo, aril-alquilo inferior, ciclo-alquilo C₃-C_g ciclo-alquil C^-Cg-alquilo inferior, alquiltio inferior, ariltio ou aril-alquiltio inferior; ou R^ e R2 em conjunto são alcileno de cadeia linear C₄-C_g, que está insubstituído ou substituído por alquilo inferior, ou são um grupo -(CH_O) -1,2-fenileno-(CH_O) -, em que m e n são cada um, independentemente do outro, 1 ou 2 e 1,2-fenileno está insubs^ tituido ou substituído da mesma maneira como fenilo de acordo com a posterior definição de arilo, ou são alcilideno inferior, que está insubstituído ou mono- ou di-substitui do por arilo; e R e R_q são cada um, independentemente do outro, hidrogénio ou alquilo inferior; ou R e R_q em conjunto, localizados em átomos de carbono adjacentes do anel de benzeno formam um grupo benzo, que está insubstituído ou substituído da mesma maneira como o fenilo de acordo com a posterior definição do arilo; e nas definições anteriores arilo é em cada caso fenilo, que está insubstituído ou substituído por um ou dois substituintes do grupo que consiste em alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, nitro, amino, halogènio, trifluorometilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, (amino, alquilamino inferior ou di-alquilamino inferior)-carbonilo, ciano, alcanoilo inferior, benzoilo, alquil-sulfonilo inferior e (amino, alquilamino inferior ou di-alquilamino inferior)-sulfonilo; e nas definições anteriores hetarilo é um radical heterocíclico do grupo que consiste em tienilo, indolilo, piridilo, furilo e benzofuranilo,cujo radical está substituído ou insubstituído por desde 1 a 3 substituintes do grupo que consiste em alquilo inferior, alcoxi inferior ciano e halogéneo, ou é benzotriazolilo que na posição 1 está insubstituido ou substituido por alquilo inferior, hidroxi ou por alcoxi inferior.
4. 4S. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula (I) e seus sais em que tetr é 1 ou 2-tetrazolilo; R^ e R₂ são cada um, indepercfentemente do outro, hidrogénio; alquilo inferior que está insubstituido ou substituido por alcoxicarbonilo inferior; fenilo que está insubstituido ou substituido por ciano, halogéneo, alcoxi inferior, alquilo iferior ou por hidroxi-alquilo inferior; tienilo; piridilo; 1-alquil inferior-lH-benzotriazolilo; fenil-alquilo inferior que no anel fenilo está substituido ou substituido por ciano; alquiltio inferior ou feniltio; ou R^ e R₂ em conjunto, são alcilideno de cadeia linear C^-C^ ou um grupo -CH₂~1,2-fenileno-CH₂-*-e R e R_q são hidrogénio; ou R e R_q em conjunto em átomos de carbono adjacentes do anel de benzeno, formam um grupo benzo.
5. 5§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula (I) e seus sais em que tetr é 1- ou 2-tetrazolilo, Rj_ é hidrogénio, alquilo inferior; fenilo que está insubstituido ou substituido por ciano, halogéneo, alcoxi inferior ou por alquilo inferior; ou fenil-alquilo inferior; e R, R_q e R₂ são hidrogénio.

   65. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula (I) e seus sais em que tetr é 1- ou 2-tetrazolilo; R₁ é hidrogénio; alquilo inferior que está insubstituido ou substituido por hidroxi, alcoxi inferior, halogéneo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, (amino, alquilamino inferior ou di-alquilamino inferior) carbonilo ou por cia-59- no; alcenilo inferior, arilo, hetarilo, aril-alquilo inferior ciclo-alquilo C^-Cg, ciclo-alquil C^-Cg-alquilo inferior alquiltio inferior, ariltio ou aril-alquiltio inferior; R₂ é hidrogénio; ou R^ e R₂ em conjunto são alcileno de cadeia linear C^-Cg, que está insubstituido por alquilo inferior, ou são um grupo -(CH_) -1,2-fenileno-(CH_n) em que m e n são cada um independentemente do outro, 1 ou 2 e 1,2-fenileno está insubstituido ou substituído da mesma maneira como fenilo de acordo com a posterior definição de arilo ou são alcilideno inferior que está insubstituido ou monoou di-substituido por arilo; e R e R_q são cada um, independentemente do outro, hidrogénio ou alquilo inferior, ou R e R_q em conjunto, localizados em átomos de carbono adjacentes do anel de benzeno, formam um grupo benzo que está insubstituido ou substituido da mesma maneira como definido de acordo com a posterior definição de arilo; e nas definições anteriores arilo é em cada caso fenilo que está insubstituido ou substituido por um substituinte do grupo que consiste em alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, nitro, amino, halogéneo, trifluorometilo, carboxi, alcoxicarbonilo, inferior (amino, alquilamino inferior ou di-alquilamino infaior)-carbonilo, ciano, alcanoilo inferior, benzoílo, alquil-sulfonilo inferior e (amino, alquilamino inferior ou di-alquilamino inferior)-sulfonilo; e nas definições anteriores hetarilo é um radical heterocíclico aromátixo do grupo que consiste em tienilo, indolilo, piridilo, furilo e benzofuranilo, cujo radical está insubstituido ou substituido por 1 ou 2 substituintes do grupo que consiste em alquilo inferior alcoxi inferior, ciano e halogêneo, ou é benzotriazolilo que na posição 1 está insubstituido ou substituido por alquilo inferior, hidroxi ou alcoxi inferior.
6. 7a. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula (I) e seus sais em que tetr é 1- ou 2-tetrazolilo; R^ é hidrogénio, alquilo inferior que está insubstituido ou substituido por alcoxicarbonilo inferior; fenilo que está insubstituído ou substituido por ciano, halogéneo, alcoxi inferiores, alquilo inferior ou por hidroxi-alquilo inferior, tienilo, piridilo, fenil-alquilo inferior quero anel de fenilo está insubstituído ou substituido por ciano; alquiltio inferior ou feniltio; R2 é hidrogénio; ou ^R1 ^{e R}2 ^{em con}3^unto são alcileno de cadeia linear C₄-C^ou um grupo -Cf^-l,2-fenileno-CH2; e R e R_q em conjunto, localizados em átomos de carbono adjacente do anel de benzeno, formam um grupo benzo.
7. 8a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem 4—(2— -tetrazolil)metil-benzonitrilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
8. 9a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem 4-(l-tetrazolil)metil-benzonitrilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
9. 10â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem 4 /”<><.-(4-cianofenil)-2-tetrazolil)metil7benzonitrilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   llâ. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem 4-/^-o< -(4-cianofenil)-(1-tetrazolil)metil7benzonitrilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   -6112â. - Processo para a preparação de uma preparação farmacêutica, caracterizado por compreender a incorporação de um composto, que é obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, na referida preparação uma percentagem de 0,1 a 95%.
10. 13â. - Processo de para a utilização de um composto que é obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, para o tratamento terapêutico do corpo humano, caracterizado por compreender a administra ção do composto actio numa dosagem diária de desde 0,5 a 100 mg.
11. 14â. - Método de utilização de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por se utilizar o referido composto como inibidor da aromatase.

    Lisboa, 12 de Julho de 1990