PT93785B - Processo para a preparacao de derivados de 3-substituido-2-oxindole - Google Patents

Description

Este pedida de patente é uma continuação em parte do pedido de patente pendente com o M° de Série 07/340.113, depositado em 18 de Abril de 1989.

Este inventD refere-se a novos derivados de 3-substituído-2-oxindole que são inibidores da sintase da prostaglandina

H_o, da 5-1ipoxigenase e da biosintese da interleucina-1.

Os da e

compostos do invento são úteis cduio inibidores da sintase prostaglandina H_o e da biosintese da interleucina-1, per se, como agentes analgésicos, anti-inflamatórios e anti-artríticos, para o tratamento de doenças inflamatórias crónicas. Este invento também se refere a composições farmacêuticas que compreendem os referidos derivados de 3-substituídos-2-oxindole; a métodos de inibição da sintase da prostaglandina e da bioz.

síntese da interleucina-1; e ao tratamento de doenças rias crónicas num mamífero com os referidos compostos, lado, este invento refere-se a determinados ácidos carboxílicos novos que são úteis como intermediários para a preparação dos derivados 3-substituído-2-oxindole deste invento e a um processo para a preparação dos derivados 3-substituído-2-oxindole.

inf1amatóPor outro

A Patente Norte Americana 4.569.942 divulga determinadas 2-oxindole-l-carboxamidas com a fórmula

Y em que, inter alia, X é H, flúor, cloro, bromo, alquilo cicloalquilo (C^-C^), alcóxi (C^—C^), alquiltio (C^-C^), orometilo, alquilsulfinilo (C^-C^), alquilsulfonilo nitro, fenilo, aleanoilo (C^-C^), benzoilo, tenoilo, alcanamido, benzamido ou N,N-dialquiIsulfamoilo com 1 a 3 carbonos em cada um dos alquilos; V é H, flúor, cloro, bromo, alquilo (C^ —C£) , cicloalquilo (C^-C^), alcóxi (C^-C^), alquiltio (C^-C^) e trifluorometilo; R* ^(C1 ^4 > j triflué alquilo (C^-C^), cicloalquilo <c₃-c₇>, cicloalquenilo (C^-C?), fenilo, fenilo substituído, fenilalquilo com 1 a 3 carbonos no referido alquilo, (fenilo substituído)alquilo com a 3 carbonos no referido alquilo, (fenóxi substituídolalquilo com 1 a 3 átomos de carbono no referido alquilo, (tiofenóxi) alquilo com 1 a 3 átomos de carbono no referido alquilo, naftilo, bicic loC2.2.1 3heptan-2-i lo, biciclol-2.2.1 3hept-5-en~2-i1 o du

-(CH„) -Q-R^c'; n é zero, 1 ou 2; Q é um radical bivalente derivado ζ. n de furano, tiofeno, pirrole, pirazole, imidazole, tiazole, isotiazole, oxazole, isoxazole, 1,2,3-tiadiazole, 1,3,4-tiadiazole, 1,2,5-tiadiazole, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, tetraidropirano, tetraidrotiopirano, piridina, pirimidina, pirazina, benzoCbHfurano e benzoLbltiofeno; R° é H ou alquilo (C ,—C_); e R^ é alquilo (C.-C, ), cicloalquilo (C_-C_), benzilo, furilo, tienilo, piridilo ou

4 em que R e R são cada um H, flúor, cloro, alquilo alcóxi (Cj-C^) ou trifluorometilo.

(C1-C4),

Esta Patente também refere que as referidas 2-oxindole-1-carboxamidas sãó inibidores da ciclooxigenase e 1ipoxigenase, possuem actividade analgésica nos mamíferos e são úteis para o tratamento da dor e alívio dos sintomas de doenças crónicas tais como a inflamação e a dor associadas à artrite reumatóide e à osteoartrite.

A Patente Morte Americana 4.556.672 divulga determinadas 3-acil-substituído-2-oxindole-l-carboxamidas de fórmula

O=C-NH₂

tos da Patente Norte Americana 4.569.942. Os compostos da Patente Norte Americana 4.556.672 são divulgados como tendo a mesma actividade que os compostos da Patente Norte Americana 4.569.942 referida anteriormente.

A Patente Norte Americana 4.861.794 divulga a utilização dos compostos de fórmula

) e dos seus sais de base farmaceuticamente aceitáveis em que X é H, Cl ou F, Y é H ou Cl e R é benzilo ou tienilo, para inibir a biosíntese da interleucina-1 (IL-1) e para tratar as doenças e perturbações mediadas pela Il_-1 0 pedido de patente PCT com o N2 de Série PCT/US88/03Ó58, depositado em 18 de Outubro de 1938, descreve agentes anti~inf1amatórios não esteroidais de fórmula

em que cada um de X ε Y é hidrogénio, flúor ou cloro; R¹ é 2-tienilo ou benzilo; e R é alcanoílo, cicloalquilcarbonilo, fenilalcanoilo, benzoilo e determinados grupos de benzoilo substituídos, tenoilo, omeqa-alcoxicarbonilaicanoilo, alcoxicarbonilo, f enoxicaróoni lo, 1-alcoxicarboniloxi, alquilsulforiilo, metilfenilsulfonilo e fosfonato de dialquilo.

A interleucina-1 (IL-1) foi referida como estimuladora da reabsorção óssea, quer in vitro, quer in vivo. Hayward, 1*1. e Fiedler-Nagy, Ch., Agentes e acções, 22, 251-254 (1987). é também aí referido que a IL-1, inter alia, induz a produção de prostag1andina E₂ (PGE^). A PGE^ é um estimulador da reabsorção óssea e foi implicado na perda óssea. Veja-se Hayward, Μ. A. e Caggiano, T. J., Relatórios Anuais da Química Medicinal, 22, Sact. IV, Capítulo 17, 169-178 (1987). A osteoporose é definida como uma perda enfraquecedora do mineral ósseo, a qual resulta em taxas de fractura elevadas. Veja-se Hayward, Μ. A. e Caggiano, I* Ί? supra. e as referências aí citadas.

A interleucina-1 foi referida como estando envolvida na patogénese de muitas doenças. Veja-se Dinarello, C. A., J. Clin. Immunol., 5, 287-297 (1985), cujos ensinamentos são aqui incorporados por referência. Por outro lado, verificou—se que níveis elevados de uma substancia semelhante à IL-1 estão associados à psoríase. Camp, R. D., et al.. J. Immunol., 157, 3469-3474 (1986).

presente invento proporciona novos compostos 3-substituído-2-oxindole de fórmula

e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que

X é H, F, Cl, Br, alquilo (C.-C.), cicloalquilo (C--C_D), ' , 4 4¹ ° ' 4 5 o tf '

N0„, CF,, CN, SH, S<0> R^, OR , COR ou CONR R ;

· ó · m

Y é H, F, Cl, Br, alquilo (C.-C,), cicloalquilo (C-,.-C_n), V7 1R θΐ 8 19

NO^, CF-7, CN, SH, S<0) R , OR ou CONR R ; ic*

R é H, alcanoilo de dois a dez átomos de carbono, cicloalquilcarbonilo de cinco a sete átomos de carbono, fenilalcanoilo de sete a dez átomos de carbono, clorobenzoilo, metoxibenzoilo, tenoilo, omega-alcoxicarbonilalcanoilo, em que o alcóxi tem um a três átomos de carbono e o alcanoilo tem três a cinco átomos de carbono, alcóxi carbonilo de dois a dez átomos de carbono,

J fenoxicarbonilo, l-(aciloxi)alquilo em que acilo tem um a quatro átomos de carbono e alquilo tem dois a quatro átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)alquilo em que o referido alcóxi tem dois a cinco átomos de carbono e o referido alquilo tem um a quatro átomos de carbono, alquilo de um a três átomos de carbono, alquilsulfonilo de um a três átomos de carbono, alquilsulfonilo de um a três átomos de carbono, metilfenilsulfonilo ou dialquilfosfonato em que cada um dos referidos alquilos é um a três átomos de carbono;

R² é COR⁶, C0NR⁷R⁸, alquilo (C.-C,), cicloalquilo (C,-C_o), lo j> ΰ ' fenilo ou fenilo mono— ou bissubstituído em que o substituinte ou substituintes são cada um Cl, F, Br, alquilo (C.-C,), alcóxi 1 o (C.-C.) ou CF,;

, 1 6

A /

Q é O¹ ou. GT^-A¹ ;

)

B

A é H, F, Cl, Br, I, CF^., OR⁹, S(O)pR¹⁰, COOR¹¹, CONFOR¹¹, CN, N02, COR¹⁰, CH OR¹¹, OCOR¹⁰, NR⁹R¹¹, N(R⁹)C0R^U, S0_oMR⁹R^U, .12

.12

Η ,Ν' » '1 'Ν—Ν

-^Ν- 12 ,^Ν_*ί 12 /^Ν>

* · Jj -Α- * ' < π «-''Ζ

.12 .12

λ ~rrR ou .14

Β é Η, F, Cl, Br, I, CF, OR , S(O)₊R , COOR , CONR R , au .1-3

-.11 ,13-..15

CN, NCU, COR¹⁴, CH^OR¹⁵,

T3 15

OCOR , NR R

15

N(R ‘)COR

S0„NR^1;>R¹⁵;

desde que A e B não sejam ambos H, ou que A e B sejam tomados em conjunto, ligados ao mesmo carbono de anel de Q¹ e iguais a oxo, ou quando A não é Η, B é como definido anteriormente ou é alquila (C.,-C„) .1

1© .11

A é F, Cl, Br, I, CF,, OR , S(0> R , COOR , CONR R , CN, .10 .11 .10

NO^COR , CH^OR , OCOR , NR R , N(R >COR ou SO^NR R ; Q¹ ê

9_11 .11

'ί

Η

N—W

OU

Q² é

/7~\

N N ou

m, n, p, q e t são cada um zero, um du dois;

W e Z são cada um 0, S ou NP¹*;

?

W e W são cada um 0, S ou NR na condição de que quando 1 *7 10 um de W e W é O, S ou NR , o outro é 0 ou S;

R-', R^, r1®, _e R^ são cada um alquilo (C^-C^) ou fenilo; R^a, R®, R¹*, R^° e R^ são cada um H, alquilo (C.-C.) ou 4791518 lo fenilo; R , R , R , R e R são cada um H du alquilo (C.-C,); e 1? 16·

R é H, F, Cl, Br, CF^ ou alquilo <C ~C,>.

-2« 1 O

Embora os compostos de fórmula I anteriores sejam apresentados como enóis e éteres e ésteres enólicos, deve ser compreendido que quando R* é H, os compostas de fórmula I podem assumir a sua forma tautomérica de uma acetona. Isto é,

Todas estas formas tautoméricas estão dentro do âmbito deste invento e das reivindicações anexas e são definidas pela fórmula I. Além disso, os substituintes da ligação dupla exocíclica na posição 3 dos compostos de fórmula I podem ser sin, anti ou uma mistura de ambos. Deste modo, os compostos de fórmula I com as estruturas )

e as suas misturas estão dentro do âmbito deste invento e todos estes isómeros são definidos pela fórmula I e estão dentro do âmbito das reivindicações anexas.

Ds compostos de fórmula I em que R¹ é diferente de H j são pro-medicamentos dos compostos de fórmula I, em que R* é H, e dos seus sais. 0 termo prD-medicamento refere-se a compostos que são precursores de medicamentos que, a seguir à administração e absorção por um mamífero, libertam o medicamento in vivo por meio de um processo metabólico.

)

Após absorção gastrointestinal, os pro-medicamentos são hidrolizados in vivo nos compostos correspondentes de fórmula I, em que R é H, ou num seu sal. Uma vez que os pro-medicamentos do invento não são ácidos enólicos, a exposição do tracto gastrointestinal ao composto mãe ácidD é deste modo minimizada.

*5,

Um grupa preferido de compostos deste invento é aquele de fórmula I anterior, em que R^ é H. Um outro grupo preferido de compostos é aquele dos de fórmula I, em que X e Y são cada um

H, F, Cl, NO^, alquilo (C.-C-J ou CF_. Ainda outro grupo prefe-¹ *7 ó 7 8 rido de compostos é aquele em que R é COR , CONR R ou alquilo 6 7 8 (C -C,) em que R , R e R são como definidos anteriormente. Um 1 o outro grupo preferido de compostos deste invento é aquele de fórmula I em que Q é em que é

N—W

Outros compostos preferidos são aqueles de fórmula I na qual Q é (?, em que é

W é 0 ou S; e é 0 ou S. Um outro grupo de compostos preferi2 2 ' dos é aquele em que Q é 0 , em que Q é

□u /TA

Ν N

W é S.

Um grupo de é Q¹, em que é compostos mais preferido é aquele em que 0

e W é 0 ou S. Os compostos especialmente preferidos são aqueles em que R¹ é Η; X e Y sSd cada um H, F, 01, NO^, alquilo (0^-0.,.) ou CF’'; R² é COR⁶, CONR⁷R⁸ ou alquilo (C,-C_t), em que R⁶, R⁷ e R^{8 1} 1 ⁶ 1 são como definidos anteriormente; e 0 é Q , em que 0 é ou em que W é como definido anteriormente, ou Q é Q¹, em que Q* é êm que W é 0 ou S, ou 0 é 0^, em que 0^ é ou em que W é 0 ou S e W1 é D ou S, ou 0 é , em que Q² é />*N

V ou em que W é S. Compostos ainda mais preferidos são aqueles 7 8 7 8 imediatamente anteriores em que W é S, R é CONR R e R e R são H. Ainda mais preferidos são aqueles compostos em que X ê H, Cl ou CF_: Y é H, Cl ou F; A é Cl, Br, F, CF_, SCH-,, OCH₇, COCH,, ou CH^_n„,e B é H, Cl, Br ou CH-,. Outros compostos especialmente preferidos são aqueles em que n é zero ou 1, sendo ainda mais especialmente preferidos aqueles em que n é igual a zero.

Outros grupos de compostos de fórmula I ainda preferidos são aqueles identificados anteriormente como preferidos, mais preferidos ou especialmente preferidos, em que A é H, F, Cl, Br, CF-,, OR⁹, CN, N0_o, COR¹⁰, CH^OR¹¹ ou N(R⁹)C0R¹¹ e B é H, F, Cl,

Br, CF_, OR¹³, CN, N0_?, COR¹⁴, CH OR¹⁵ du N(R^1o)C0R¹⁵, em que R⁹, ld íl 13 14 ^15

R R , R ' , R e R são como definidos anteriormente, ou A e

B são considerados em conjuntQ, ligados ao mesmo anel de carbono de Q¹ e iguais a oxo, ou, quando A não é Η, B é como definido anteriormente ou é alquilo (C.-C-,); e A¹ é F, sendo os compostos ¹ 6 7 8 mais preferidos aqueles em que R é CH.,; R é H e R é H ou alquilo (C^-C^).

Os compostos da fármula I anterior, em que R¹ é H, são activos como inibidores da sintase da prostaglandina H^ (cicloz.

oxigenase), como inibidores da 5-1ipooxigenase e como inibidores da biosíntese da interleucina-1 (IL-1) num mamífero. Deste modo, os compostos de fórmula I são úteis para a inibição da sintase da prostaglandina H2 e da biosíntese IL-1 num mamífero. Os compostos de fórmula I, para além da sua utilidade como inibidores, per se, são úteis como agentes analgésicos, anti-inflamatórias e anti-artríticos, para o tratamento de doenças inflamatórias crónicas em mamíferos.

presente invento também proporciona composições farmacêuticas que compreendem compostos de fórmula I. Além disso, os métodos de inibição da sintase da prostaglandina e da biosíritese da interleucina-1, num mamífero, por administração de uma quantidade eficaz de um compostas de fórmula I ao referido mamífero, são proporcionados por este invento. São também proporcionados pelo presente invento métodos de tratamento de doenças e perturbações imunes mediadas pela interleuciana-1 e/ou doenças inf1amatórias crónicas, num mamífero, por administração ao referido mamífero de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I. Estas doenças inf1amatórias crónicas que estãD dentro do âmbito do presente invento compreendem, mas não lhes estão limitadas, a psoríase, a artrite reumatóide e a osteoartrite.

Além disso, □ presente invento proporciona ainda novos ácidos carboxílicos de fórmula

HOOC-(CH₂)_n e os seus sais ou B e é

Z

W'¹ é S; Z¹ é O ou S; R¹² é H, F, Cl, Br, CF^ ou alquilo < C —C > ; e R¹⁶ é alquilo (C^-C^^).

Os compostos de fórmula II' são úteis como intermediários para a preparação de determinados compostos de fórmula I.

presente invento proporciona ainda um novo processo para a produção de determinados compostos da fórmula I anterior, 1 2 *>0 em que R é H e R é R como definido em baixo, o qual compreende a reacção de um composto de fórmula

Q-(CH„) COOH (II) n

em que Q e n são como definidos anteriormente para os compostos de fórmula I, com um excesso molar de 1 ,1'-carbonildiimidazole, num solvente inerte à reacção, sob uma atmosfera inerte, e a reacção do seu produto na presença de um agente básico com um derivada de 2-oxindole de fórmula

— (IV) em que X e Y são como definidos anteriormente para os compostos de fórmula I e ê - COR⁴*, CONR^R^, fenilo ou fenilo mono- ou bissubstituído, em que α substituinte ou os substituintes são cada um Cl, F, Br, alquilo (CC,), alcóxi (C_H—C,) ou CF.,, em que θ lo 1 o -2· ‘

R^, R_, e R são como definidos anteriormente para os compostos de fórmula I, a cerca de 0-50°C, num solvente inerte à reacção sob uma atmosfera inerte.

2Ô

ESQUEMA DE REflCCSQ fl

Q-(^CH2)_n ^COOH (II)

Ψ

Q-^(CH2)_n ^C0C1 (III)

(IV)

i.

(I') .1

Um método de preparação dos compostos de fórmula I, em que R^x é H, é mostrado no Esquema de Reacção A anterior e é descrito da maneira seguinte. Os compostos 2-oxindole substituídos de fórmula IV são preparados de acordo com os métodos divulgados nas Patentes Norte Americanas 3.634.435.

4.556.67:

4.569.942 e 4.695.571, e na PE 175551, bem como nas referências aí citadas, referência.

Os seus ensinamentos são aqui incorporados por Os compostos de ácido carboxilico de fórmula II são preparados da forma descrita a seguir e são activados por reacção dos compostos de fórmula II com um excesso molar de cloreto de tionilo, facultativamente na presença de um solvente inerte à reacção. Os solventes inertes à reacçãD apropriados são aqueles que dissolvem pelo menos parcialmente um ou todos os reagentes e não interactuam adversamente quer com os reagentes, quer com produto. 0 composto de cloreto de earbonilo resultante fórmula III é dissolvido num solvente inerte à reacçãD e adicionado lentamente a uma solução arrefecida até cerca de 0^C’C e que compreende aproximadamente uma quantidade equimolar do 2-oxindole substituído de fórmula IV e um excesso molar de um agente básico num solvente inerte à reacção. 0 solvente inerte à reacção é tal como descrito anteriormente, utiliza-se normalmente um solvente polar

N,N-dimetilformamida, N,N~dimetilacetamida, N-metilpirrolidona ou sulfóxido de dimetilo. Um solvente preferido é a Ν,Ν-dimeti1 for— mamida. Uma grande variedade de agentes básicos pode ser utilizada na reacção entre um composto de cloreto de earbonilo de fórmula III e um composto 2-oxindole substituído de fórmula IV. Mo entanto, os agentes básicos preferidos são as aminas terciárias, tais como a trimetilamina, trietilamina,

N-metilmorfolina, N-meti1 piperidina, piridina e amino)piridina, sendo um agente básica especialmente preferido a

4-(N,N-dimetilamino)piridina. A seguir à adição do composto de cloreto de earbonilo de fórmula III ao composto 2-oxindole o

de é

mas, na prática, aprético tal como tributilamina, 4-(Ν,Ν-dimeti1substituído de fórmula IV, a reacção é deixada aquecer até 25^OC e é mantida a essa temperatura. Tempos de reacção de cerca de 30 minutos a duas horas são normais. No fim da reacção, a mistura de reacção é acidificada e depois o produto é recolhido, por exemplo por filtração. 0 produto pode ser então lavado, seco e ainda purificado por métodos correntes, tais como cristalização.

ESQUEMA DE REACcSO B

Q-(CH-) COOH x n

ÍII)

(V) +

Q-(CU.) * Π

(V)

(IV)

d·' ·)

Alternativamente, os compostos de fórmula I em que R¹ é H podem ser preparados pelo novo processo deste invento representado no Esquema de Reacção B anterior e descrito a sequir. Um composto de ácido carboxilico de fórmula II, preparado conforme descrito a seguir, é feito reagir com um ligeiro excesso molar de 1,1'-carbonildiimidazole num solvente inerte à reacção. A reacção é realizada a cerca de 25*C e é agitada sob uma atmosfera inerte. A reacção é deixada prosseguir durante cerca de duas horas, e depois toda a mistura de reacção é adicionada a urna mistura constituída por uma quantidade aproximadamente equimolar de um composto de 2-oxindole substituído de fórmula IV, preparado da maneira descrita anteriormente, na presença de um excesso molar de um agente básico, num solvente inerte à reacção, sob uma atmosfera inerte. Ds solventes inertes à reacção apropriados são aqueles descritos anteriormente para o Esquema de Reacção A e um solvente preferido para utilização neste caso é a N,N-dimeti1for— mamida. Obtém-se uma atmosfera inerte por realização da reacção sob um gás inerte, tal como azoto ou argón. Ds agentes básicos apropriados são aqueles descritos anteriormente para o Esquema de Reacção A e os agentes básicos preferidos são a 4-(N,N-dimetilamino)piridina e a trietilamina.

J o

Um fórmula I em outro método útil para a preparação dos compostos de que R¹ é H compreende a fixação do substituinte

Q-(c^H2)_n

II c

na posição-3 do composto de 2-oxindole necessário de fórmula (VI) por reacção de um composto de fórmula VI com um derivada da ácido apropriado de fórmula II anterior, de acordo com os métodos descritos na Patente Norte Americana 4.556.672. Os compostos resultantes de fórmula

(VII) são então convertidos nos compostos correspondentes de fórmula I' anterior, de acordo com ds métodos descritos nas Patentes Norte Americanas 3.634.453, 4.556.672, 4.569.942 e 4.695.571,

175.551, bem como nas referências aí citadas.

e PE

ESQUEMA DE REACcKO C

(R¹=H) )

(I’)

(^/Η) (I)

Existem dois métodos que podem ser empregues na sintese dos compostos de fórmula I, em que R* é diferente de hidrogénio (fórmula I'' no Esquema de Reacção C). 0 primeira método compreende o tratamento da solução do substituído-2-oxindole de fórmula I' apropriado anterior e de uma quantidade equimolar de trietilamina num solvente inerte à reacção tal como clorofórmio, a 0°C, com uma quantidade equimolar, mais um ligeira excesso, da cloreto ácido, cloroformato, sal de oxónio ou agente de alquilação necessário. Ao fim de duas horas, a reacção é deixada aquecer até à temperatura ambiente e é deixada a essa temperatura durante cerca de 2-3 horas. Se o oxindole de partida não reage completamente, a mistura é arrefecida até O^C, é-lhe adicionada mais um agente de acilação ou alquilação e o processo é repetido até todo o oxindole de partida ter sido consumido.

fi1tradividido bicarbonato concentrada recristalização produto é isolado do solvente de reacção por ção e é lavado com ácida clorídrico IN e, a seguir, é entre um solvente orgânico e uma solução saturada de de sódio. A camada orgânica é seca, é filtrada e é in vacuo. 0 produto resultante é purificado por ou eromatografia.

□ segundo processo, útil na preparação dos compostos do presente invento, em que R¹ não é hidrogénio, consiste na colocação em contacto, num solvente anidro inerte à reacção tal como acetona, do substituído-2-oxindole de fórmula I', de um excesso molar de três vezes do alfa-cloroalquilcarbonato, de um excesso molar de cinco vezes de iodeto de sódio e de um excesso molar de três vezes de carbonata de potássio anidra (seca sob alta vácuo a durante 1 hora) e aquecimento da referida mistura de reacção ao refluxo durante ló horas.

A mistura de reacção é arrefecida, é diluída com água e o produto é extraído com um solvente imiscível em água, tal como éter dietílico ou clorofórmio. Ds extractos combinados são secos, são filtrados e o filtrada é concentrada in vacuo. 0 produto em bruto resultante é purificado por recristalização e/ou eromatografia.

Alguns dos compostos de ácido carboxílico de fórmula II são conhecidos e os compostos de ácidos carboxílicos de fórmula II, incluindo os novos ácidos carboxílicos de fórmula II', são preparados de acordo com métodos conhecidos, ou métodos análogos a métodos conhecidos. Tais métodos podem incluir a preparação dos ésteres ou nitrilos correspondentes dos ácidos carboxílicos respectivos, em cujo caso a hidrólise por processos conhecidos produz o ácido carboxílico desejado. Para tais métodos, consultar: Taylor, E.C, et al., J.O.C. 50:102 (1985); Noto, R., et al., J. Chem. Soc. P.T. II, 689 (1987); Schick, J.W., et al., J. Am. Chem. Soc. 70:286 (1948); Carpenter, A. J., et al., Tetrahedron 41.:3808 (1985); Gronowitz, S. , et al. , Arkiv. para Kemi. 21 :265 (1963); Benkeser, R.A., et al., J.O.C. 38:3660 (1973); Corral, C., et al., Heterociclos 23:1431 (1985); Iriarte, J., et al., J. Het. Chem. 13:393 (1976); Reinecke, M.G., et al., Síntese, 327 (1980); Lawesson, S.O., Arkiv. para Kemi. 11:317 (1957); Gronowitz, S., Arkiv. para Kemi. 8:87 (1955); Knight, D.W., et al., J. Chem. Soc. P.T.I., 791 (1983); Gronowitz, S., Arkiv. para Kemi. 12:239 (1958); Sice, J., J. Am. Chem. Soc. 75:3697 (1953); Bohlmann, F., et al., Chem. Ber. 106:497 (1973); Thames, S.F., et al., J. Het. Chem. 3:104 (1966); Arndt, F-, et al., Chem. Ber. 94.:1757 (1961); Cyperman-Craig, J., et al . , J. Chem. Soc.: 237 (1954); Lora-tamayo, M-, et al., Anales Real Soc. Espanh. Fis. Quim. Ser. B 62:187 (1966); Nemec, Ν., et al., Coli. Czech. Chem. Comm. 59:5527 (1974); Janda, Μ., et al-, Coli. Czech. Chem. Comm. 27:1191 (1962); Carpenter, A. J., et al., Tetrahedron Letters 26:1777 (1985); Satonaka, H., Buli. Chem. Soc. Japão 56:2463 (1983); Kinoshita, T., et al., Buli. Chem. Soc. Japão 48:1865 (1975); Schwertner, Ε., et al., CA 83:105790c (1978); Takaya, T.,

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Os compostos de fórmula I em que R¹ é H são ácidos e formam sais de base. Todos estes sais de base estão dentro do âmbito deste invento e podem ser preparados por métodos convencionais. Por exemplo, eles podem ser preparados simplesmente por contacto das entidades ácidas e básicas, normalmente segundo uma relação estequiométrica, num meio aquoso, não aquoso ou parcialmente aquoso, conforme adequado. Os sais são recolhidos quer por filtração, quer por precipitação com um não solvente seguida por j filtração, quer por evaporação do solvente, conforme apropriado, ou no caso de soluções aquosas, par 1iofilização. Os sais típicos dos compostos de fórmula I que podem ser preparados são sais de amina primária, secundária e terciária, sais de metais alcalinos e sais de metais alcalino-terrosos. Especialmente importantes são os sais de etanolamina, dietanolamina e trietanolamina .

alcalinos, alcalinos, de metais

Os agentes básicos adequadamente empregues na formação de sal pertencem a ambos os tipos orgânica e inorgânico, e podem incluir aminas orgânicas, hidróxidos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, bicarbonatos de metais hidretos de metais alcalinos, alcóxidos de metais hidróxidos de metais alcalino-terrosos, carbonatos alcalino-terrosos, hidretos de metais alcalino-terrosos e alcóxidos de metais alcalino-terrosos. Exemplos representativos destas bases são: aminas primárias, tais como n—propilamina, n-butilamina, anilina, ciclohexilamina, benzilamina, p-toluidina, etanolamina e glucamina; aminas secundárias, tais como dietilamina, dietanolamina, N-metilglucamina, N—metilanilina, morfolina, pirrolidina e piperidina; aminas terciárias, tais como trieti lamina, trietanolamina, Ν,ΙΜ-dimetilanilina, N-eti 1 piperidina e N-metiImorfolina; hidróxidos, tais como hidróxido de sódio; alcóxidos, tais como etóxido de sódio e metóxido de potássio; hidretos, tais como hidreto de cálcio e hidreto de sódio; e carbonatos, tais como carbonato de potássio e carbonata de sódio.

A capacidade dos compostos de fórmula I em inibirem a biosíntese da interleucina-1 é demonstrada pelo processa de ensaio descrito a seguir.

Ratos C3H/HeN (Charles River, Wilmington, Massachusetts) são sacrificados por deslocação cervical e os seus abdómenes são pulverizados com etanol a 707. para evitar a contaminação baeteriana da preparação celular subsequente. Injectam-se no peritoneu de cada rato 8 ml de RPMI < 1) contendo FCS(2) a 57., penicilina~estreptomicina (100 unidades/ml - 100 pg/ml) e glutamina (2 mM). 0 peritoneu é amassado para auxiliar a libertação das células. A seguir, procede-se à execução de uma incisão através da pele do abdómen para expor a camada muscular subjacente. 0 fluído peritoneal é removido com uma agulha de gavagem 20 por inserção da agulha, com a ponta para baixo, através da camada de músculo exposta até por debaixo do esterno. 0 fluido peritoneal de seis ratos é reunido num tubo de plástico cónico e é examinado ao microscópio relativamente à contaminação bacteriana. 0 fluída não contaminada é centrifugado a cerca de όθό x g durante seis minutos e o sobrenadante ê decantado. As células, na forma de peletes, de cinco ou seis tubos são combinadas e resuspensas num total de 20 ml de RPMI-FCS(3) . O número de células é então determinada par utilização de um hemacitómetro e a viabilidade celular é determinada por manchamento com Azul Trypan, empregando—se também um hemacitómetro. As células são então diluídas para 3 χ células/ml por utilização de RPMI-FCS. Aos recipientes de uma placa de recipientes de 35 mm é adicionado 1 ml da suspensão celular anterior. As células são incubadas durante 2 horas a 37°C numa atmosfera de CO,, a 57, para provocar a aderência dos macrófagos às paredes dos recipientes. 0 sobrenadante é removido por agitação vigorosa dos recipientes e (1) RPMI - meio

Inc., lenexa, Kansas).

1Ó40 (Hazelton Research Products,

Soro de vitela fetal que foi sujeito a rastreio para obter uma boa resposta ao IL-1 no (Hyclone Laboratories, Logan, Utah) espontânea baixa na ausência de IL-1.

ensaio do timocitc e uma proliferaçãc (3)

RF’MI-1640 meio contendo 57 de soro de viteli fetal.

decantação. As células aderentes (i.e., macrófago) são lavadas duas vezes com RPMI-SF(4> . Adiciona-se aos recipientes que contêm as células aderentes 1 ml do composto em estudo, com concentrações que podem variar entre 0,1 e 100 pg/ml de RPMI-SF, ou 1 ml de RPMI-SF como controlo. A seguir, adicionam-se 100 μΐ de L.PS(5) em RPMI-SF (1 mg/5 ml) a cada recipiente. As placas são incubadas a 37 °C numa atmosfera de C0_o a 57. durante 24 horas.

A*

Qs sctbrenadantes são removidos e, ou são ensaiados relativamente ao II--1 , ou, por contrário, são arrefecidos ou congelados com vista a um ensaio posterior.

Os sobrenadantes são analizados quantitativamente em relação ao IL-1, de acordo com o ensaio de ligação do receptor descrito a seguir. Uma curva tipo é produzida pelo processo seguinte. Células de timona murino EL4-6,1 C10-15 x 10& células em 0,4 ml de tampão ligante (RPMI 1640, FCS a 5’/., 25 mM HEPES, NaN_, a 0,017., pH 7,3)1 são adicionadas a várias quantidades de murino rIL-lc< não identificado trecombinante IL-Ία produzido em Escherichia colia a partir da sequência publicada de amino ácidos 115-270 para IL-1, Lomedico, P.M., et al., Nature, 512., 53-462 (1984)1 (40 pg a 40 ng em 0,5 ml de tampão) ε são incubadas durante uma hora a 4*8 sob agitação contínua, após o que se adiciona 0,8 ng (0,1 ml) de I-rIL-l(5 (New England Nuclear, Boston, Massachusetts) e a agitação é mantida durante mais 3 horas. As amostras são filtradas num aparelho Yeda (Linca Co., Telavive, Israel) através de filtros de fibra de vidro Whatman ) ¢4) RPMI que contém penicilina-estreptomicina (100 unidades/ml - 100 pg/ml) e glutamina (2 mM).

Lipopol isacaridec· purificado refinado verificado a partir de Salmonella minnesota que tem sido ensaiada para determinar que o rato C3H/HeJ não reage a ele.

(5)

GF/C2,4 cm (bloqueados com leite em pó a 57. durante 2 horas a

37*0 e são lavadas uma vez com 3 ml de um tampão gelado. Os filtros são contados num contador de gama Searle e a ligação não específica é tomada como a ligação cpm na presença de 200 ng de rIL-lct não identificado. Constroi—se uma curva de calibração de

Hill por traçagem de log (Y/100-Y) vs. log C, em que Y representa 1 a percentagem de ligação * I-rIL-Ιβ de controlo e C é a concentração de rIL-Ιβ não identificado. Uma linha de mínimos quadrados linear é ligada ao longo dos valores de Y entre os 20 e os 80‘Z. Depois, para quantificar os níveis de IL-1 nos sobrenadantes Dbtidos da maneira descrita anteriormente, os sobrenadantes diluídos substituem o rIL-Ια no protocolo anterior e empregam-se os valores de ligação em percentagem para se determinarem as concentrações IL-1 a partir de uma curva de Hill típica. Cada diluição ê ensaiada duas vezes e normalmente só se utilizam aquelas diluições com valores de Y entre 20 e 807. para calcular as níveis médios de IL-1.

A capacidade dos compostos de fórmula I em inibirem a sintase da prostaglandina e a 5-1ipoxigenase é demonstrada pelo seguinte procedimento de ensaio. Por utilização do processo descrito a seguir, mediram-se os níveis de produtos conhecidos de sintase de prostaglandina H^ e 5-1ipoxigenase das células tratadas com o composto em estuda, sendo a inibição da sintase da prostaglandina H_o e/ou 5-1ipoxigenase evidenciada por uma diminuição da quantidade, ou ausência, dos produtos conhecidos daqueles enzimas.

As células RBL-1, mantidas em monocamada, são desenvolvidas durante la 2 dias em cultura Spinner num Meio Essencial Mínimo (Eagle) com Sais de Earle mais soro de bovino fetal a 157. suplementado com uma solução antibiótica/antimicótica (Gibco) de acordo com o método de Jakschik, Β. A., et al..

Nature 287:51-52 (1980). As células são lavadas duas vezes e são ressuspensas em

RPMI 1640 frio, de modo a se obter uma densidade celular de 4 x

10⁶ células/ml. Então, equilibra-se um aliquota de 0,25 ml do composto em estudo á concentração desejada em RPMI 1640 a 37°C durante 5 minutos. Ao aliquota equilibrado adiciona-se um aliquota de 0,25 ml de uma suspensão celular pré-aquecida e a mistura é incubada a 37°C durante 5 minutos. Adiciona-se uma 14 solução de 10 μΐ contendo ãcido C-araquidónico e A-23187 (ionoforo de cálcio, Sigma Chemical) e a mistura é incubada a 37*C durante mais 5 minutos. Então, adicionam-se 267 p.1 de acetonitrilo/ácido acético a 0,3% e a mistura é deixada permanecer em gelo durante 30 minutos. □ tubo que contém a mistura é agitado em vórtex, é clarificado por centrifugação (3000 rpm, 10 minutos) e o sobrenadante é decantado e re-centrifugado durante 2 minutos num microfuge a alta velocidade. Analiza-se então um aliquota de 1O0 μΐ do sobrenadante por CLAR numa coluna de Perkin Elmer-HS (3 mícrories), por utilização de um sistema solvente de gradiente de acetonitrilo/Η^,Ο com ácido trif luoroacêtico a 17. e um caudal de 2 ml/min. A detecção da radioactividade é efectuada com um Monitor de Radioactividade Berthold LB504 equipado com um 800 μΐ de células de fluxo misturadas com 2,4 ml/min de Omniflúor (Marca Registada de New England Nuclear, Boston, Massachusetts) e com a coluna de efluente. A quantificação da radioactividade eluída é efectuada por utilização de um integrador calculador Spectra Physics SP4200. Os dados assim obtidos são utilizados num programa de redução de dados, em que as unidades de integração para cada produto são calculadas como percentagem das unidades de integração totais e são comparadas com os níveis de controlo médios.

Os compostos de fórmula I possuem actividade analgésica. Esta actividade é demonstrada nos ratos ao mostrarem bloqueamento da dilatação abdominal induzida por administração de

2—feni1-1,4—benzoquinona (F'BQ) . O método utilizado é baseado no de Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med-, 95, 729-731, (1957), adaptado para um elevado rendimento (Vejam-se ainda Milne e Twomey, Agentes e Acções, 10, 31-37, C19803). Todos os ratos foram submetidos a jejum durante a noite antes da administração do medicamento e ensaio.

Os compostos de fórmula I são dissolvidos ou suspensos num veiculo que consiste em etanol (57.) , emulphor 620 (uma mistura de ésteres de ácido qordo de polioxietileno, 57.) e salmoura (9ΘΖ). Este veículo também serve como controlo. As doses estavam numa escala loqarítmica (i.e., ...O,32, 1,0, 3,2, IO, 32,...mg/kg). A via de administração é a oral com concentrações variadas para permitirem um volume de dosagem constante de 10 ml/kg de peso corporal. 0 método atrás mencionada de Milne e Twomey é empregue para determinação da eficácia e potência. Os ratos foram tratados oralmente com os compostos, e, uma hora mais tarde, receberam PQB, 2 mg/kg, intraperitonealmente. Os ratos individuais são colocados imediatamente numa câmara de lucito aquecida, e, cinco minutos após a administração de PQB, o número de contracções durante os 5 minutos subsequentes é registada. 0 grau de protecção analgésica (7. de MPE) ê calculado com base na supressão das contracções abdominais relativamente às contagens efectuadas em animais de controlo concurrentes submetidos a ensaio no mesmo dia. Pela menos quatro destas determinações (N^:=5) produziram resultadas dose-resposta para geração de uma MPEg0, em que os melhores determinam a dose que reduz as contracções abdominais para 507. dos níveis de controlo.

Os compostos de fórmula I também possuem actividade anti-inflamatória. Esta actividade é demonstrada em ratazanas por um método baseado no ensaio normal do edema do pé da ratazana induzido pela carragenina (Winter et al. , Proc. Soc. E;;p. Biol. Med», 111, 544 [19633).

Ratazanas machos, albinos, adultos, não anestesiados de 150 g a 19Θ g de peso corporal são numerados, pesados e uma marca de tinta é-lhes colocada no maléolo lateral direito. Cada pata é imersa em mercúrio exactamente até à marca de tinta. 0 mercúrio está contido num cilindro de vidro, ligado a um Transdutor de Pressão Statham. A saída do transdutor é ligada através de uma unidade de controlo a um microvoltSmetro. 0 volume de mercúrio deslocado pela pata imersa é lido. Os medicamentos são administrados por gavagem. Uma hora após a administração do medicamento, o edema é induzida par injecção de O,05 ml de uma solução a 17. de carragenina no tecido plantar das patas marcadas. Imediatamente a seguir, o volume da pata injectada é medido. 0 aumenta do volume da pata 3 horas após a injecção de carragenina constitui a resposta inflamatória individual.

A actividade analgésica dos compostos de fórmula I tarna-os úteis para administração aguda a mamíferos para o controlo da dor, p.e., dor pós-operativa e dor traumática. Além disso, os compostos de fórmula I são úteis para administração crónica a mamíferos para o alívio dos sintomas de doenças crónicas, tais como a inflamação de artrite reumatóide, e a dor associada à osteoartrite e a outras doenças musculo-esqueléticas.

A capacidade dos compostos de fórmula I para inibirem a biosíntese de IL-1 torna-os úteis como inibidores da bio-síntese IL-1, per se. Também os torna úteis para o tratamento de doenças mediadas pelo IL-1 e disfunções imunes num mamífero. As referidas doenças mediadas limitadas, a doenças pelo IL-1 compreendem, mas não lhes estão do metabolismo dos ossos e tecido conjuntivo, tais como a osteoporose, a doença periodontal e a contracção e adensamento (scarring) do tecido. As disfunções imunes mediadas pelo IL-1 compreendem, mas não lhes estão limitados, a alergia e a psoriase.

A capacidade dos compostos de fórmula I em inibirem a sintase de prostaglandina torna-os úteis como inibidores da sintase da prostaglandina H^,, per se, na medida em que o funcionamento desse enzima é sabida estar envolvida na patogénese das juntas artríticas em mamíferos.

Quando um composta de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é utilizado como um inibidor de IL-1, como um inibidor da sintase da prostaglandina H^>, como agente analgésico ou como agente anti-inflamatório, ele pode ser administrada a um mamífero isoladamente ou, de preferência, em combinação com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis numa composição farmacêutica, de acordo com a práctica farmacêutica corrente. 0 composta pode ser administrado oral ou parentericamente. A administração parentérica compreende a administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea e tópica.

Numa composição farmacêutica constituída por um composta de fórmula I, ou por um seu sal farmaceuticamente aceitável, a relação de peso de veículo para ingrediente activo estará normalmente entre 1:4 e 4:1, e de preferência entre 1:2 e 2:1. No entantc?, em qualquer caso, a relação escolhida vai depender de factores tais como a solubilidade do componente activo, a dosagem contemplada e a via de administração precisa.

Para utilização oral de um composto de fórmula I deste invento, o composto pode ser administrado, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, ou como uma solução ou suspensão aquosa. No caso de comprimidos para utilização oral, os veículos normalmente utilizados são a lactose e o amido de milho e, normalmente, adicionam-se agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio. Para administração oral na forma de cápsulas, os diluentes úteis são a lactose e o amido de milho seco. Quando para utilização oral são necessárias suspensões aquosas, o ingrediente activo é combinado com agentes emulsionadores e de suspensão. Se desejado, podem-se adicionar determinados agentes edulcorantes e/ou aromatizantes. Para utilização intramuscular, intraperitoneal, sub-cutânea e intravenosa, preparam-se normalmente soluções esteri1izadas do ingrediente t

^y activo e o pH das soluções deve ser adequadamente ajustado e tamponado. Para utilização intravenosa, a concentração total de solutos deve ser controlada para tornar a solução isotónica.

Quando um composto de fórmula I ou um seu sal é utilizado num indivíduo humano, a dosagem diária é normalmente determinada pelo médico prescritor. Por outro lado, a dosagem varia de acordo com a idade, peso e resposta do doente individual, bem como em função da gravidade dos sintomas da doença e da potência do composto específico a ser administrado. No entanto, para administração aguda para alívio da dar, uma dose que produza uma resposta analgésica eficaz na maioria dos casos varia normalmente entre cerca de 5 mg e 500 mg, na medida do necessário (por exemplo, todas as quatro a vinte e quatro horas). Para administração crónica para aliviar (tratar) a inflamação e a dor, inibir a bio-síritese IL-1 e/ou inibir a sintase da prostaglandina LL,, na maioria dos casos uma dose eficaz variará entre cerca de 5 mg e ) l,0 g por dia, e, de preferência, entre 50 mg e 500 mg por dia, numa dose individual ou em doses divididas. Por outro lado, pode ser necessário utilizarem-se doses fora destes limites em alguns casos.

Os seguintes Exemplos são ilustrativos deste invento não devem ser entendidos como limitativos em qualquer sentido seu Smbito.

e do

EXEMPLO 1

Ácido 4-MetilsulfiniΙ-2-tiofenocarboxílico

Uma solução agitada de 2,46 g (14,1 mmoles) de ácido 4-metiltio-2-tiofenocarboxílico (preparado da forma descrita no Exemplo 28 seguinte), em 150 ml de diclorometano e 10 ml de metanol, foi arrefecida para a temperatura do banho de gelo. Adicionou-se lentamente uma solução de 120 ml de diclorometano de 2,82 g (13,9 mmoles) de ácido m-cloroperoxibenzóico (grau técnico, 80-85‘Z) à solução de reacção gelada. Ao fim de uma hora, a reacção ficou praticamente completa, tendo-se formado um precipitado incolor. 0 precipitado foi filtrado e seco para produzir 1,18 g (6,20 mmoles) dD composto desejado sob a forma de um sólido incolor, p.f. 188-190'^:’C. O licor mãe concentrado foi cromatografado (sílica gel) para proporcionar mais 0,83 g (4,36 mmoles) do ácido 4—metilsulfini1-2-tiofenocarboxílico, rendimento total de 757. (10,56 mmoles).

Análise: Calculado para C,H,0^.S_o: C, 37,88; H, 3,187.. O í> xEncontrado: C, 37,89; H, 3,187.. EIMS (m/z): 190 (Μ , 457.) e 175 (M⁴-CH^). ^HRMN (DMSO-d,) delta, 13,4 (ÍH, permutável), 8,27 (ÍH, d, J = l,5 Hz), 7.96 (ÍH, d, J=l,5 Hz) e 2,86 (3H, s). ¹³CRMN (DMSO-d^) delta 162,1, 146,4, 137,2, 131,7, 128,9 e 42,2. iv (brometo de potássio): 3420, 2550, 1705, 1245, 1015 cm*¹.

EXEMPLO 2

Ácido 5-(N-metilaminosulfoni1)-2-tiofenocarboxí1ico

Diisopropilamida de lítio foi preparada por adição lenta de 17,5 ml (43,8 mmoles) de n-butillítio 2,511 em hexanos a uma solução (200 ml) de tetraidrofurano arrefecido (2-propanol/gelo seco) e diisopropilamina (7,0 ml, 50,0 moles), tendo-se mantido a mistura de reacção abaixo de -60*C. Ao fim de 5 minutos, a soluçãD de reacção foi aquecida até à temperatura ambiente durante 30 minutas e depois foi arrefecida novamente abaixo dos -70°C. Adicionou-se lentamente uma solução de 100 ml de tetraidrofurano e 3,54 g (2O,0 mmoles) de 2-(N-metilaminosulfoni1)tiofeno (preparada de acordo com Slocum, D.W., et al., JOC 38, 4189 (1973)), sendo a temperatura de reacção mantida abaixo de -70°C. Depois da adição ter terminado, a reacção foi agitada durante 30 minutas e a seguir o excesso de dióxido de carbono foi borbulhado através da soluçãD. A solução foi entãD aquecida até 5'^:’C e foi temperada com 50 ml de hidróxido de sódio IN. Adicionou-se uma porção de 300 ml de éter dietílico à solução de tetraidrofurano aquoso e as fases foram separadas num funil separador. A camada orgânica foi extraída com 50 ml de hidróxido de sódio IN. Ambas as soluções aquosas básicas foram combinadas, lavadas com 50 ml de éter dietílico e acidificadas com ácido clorídrico concentrado. A mistura aquosa ácida foi extraída com étér dietílico (2 x 100 ml>. A solução éterea foi lavada com salmoura, foi seca sobre sulfata de magnésio, foi filtrada e concentrada in vacuo para produzir 3,38 g (15,3 mmoles) do ácido tiofenocarboxílico desejado sob a forma de um sólido incolor, p.f.. 145-148'^:'C. 0 rendimento total foi de 76%.

Análise: Calculado para C^HyNO^S^: C, 32,57; H, 3,19; N, 6,33%. Encontrado: C, 32,43; H, 3,08; N, 6,30%. EIMS (m/z): 221 (M⁺, base), 191 (M⁺ -NHMe, 98%), 157 (desconhecido, 95%), 127 (desconhecido, 45%) e 115 (desconhecido, 73%). ¹HRMN (DMSO-d.)

O delta, 7,92 (ÍH, permutável), 7,74 (ÍH, d, J=4,0 Hz), 7,58 (1H, d, J=4,0 Hz) e 2,51 (3H, d, J=5,2 Hz); iv (brometo de potássio): 3440 br, 3000 br, 1680, 1170 cm^-1.

EXEMPLO 3

Acido 5-iodQ-2-tiofenocarboxí1ico composto do título foi descrito por Schick, J. W., et al., J. Am. Chem. Soc. 70.:286 (1948), e foi preparado de acordo com α seguinte processo. Um volume de 25 ml (62,5 mmoles) de uma solução de hexano 2,5M de n-butillítio foi adicionada lentamente por meio de uma seringa a uma solução de 100 ml de tetraidrofurano arrefecida (gelo seco/2-propanol) de 9,0 ml (64,2 mmoles) de diisopropilamina. A solução foi mantida abaixo de -60°C durante a adição do n-butillítio. Após a adição, o banho de arrefecimento foi removido e a solução foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente (22°C), e depois foi arrefecida novamente até abaixo de -60-'C. A seguir, adicionou-se lentamente ao recipiente de reacção arrefecido 3,2 g (25,0 mmoles) de ácido 2-tiofenocarboxílico dissolvido em 100 ml de tetraidrofurano. Trinta minutas depois da adição do ácido 2-tiofenocarboxí1ico ter terminado, condensaram—se na reacção aproximadamente 17,2 g (87,8 mmoles) de iodotrifluorometano. Ao fim de 5 minutos, o banho de arrefecimento foi retirado e a reacção foi deixada aquecer até 0°C e foi temperada com 50 ml de água. A solução aquosa básica foi lavada com 500 ml de éter dietílico. A solução etérea foi extraída com 50 ml de hidróxido de sódio IN e as duas soluções aquosas foram combinadas e lavadas com éter. A solução básica foi acidificada e extraída três vezes com 100 ml de éter dietílico. A secagem da solução orgânica com sulfata de magnésio anidro, seguida por filtração e concentração, produziu um produto sólido em bruto. A purificação parcial foi obtida por reprecipitação do produto sólido a partir de etanol aquoso quente para produzir 3,79 g do produto desejado ligeiramente impuro sob a forma de uma mistura de cristais sólidos vermelhos escuros e amarelos. A recristalização da mistura sólida produziu 2,18 g (8,58 mmoles, 347. de rendimento) do composto da título pura sob a forma de agulhas amarelas claras, p.f. 132-134°C (hexanos).

Análise: Calculada para Cc-H^IO^S: C, 23,64; H, 1,197..

^u +

Encontrado: C, 23,86; H, 1,10%. EIMS (m/z): 254 (Μ , base), 237 (M⁺—OH, 797.), 209 (M⁺-CO^H, 57.), 127 (M⁺-I, 187.) e 82 (C H_?S,

367.); ¹HRMN (CDC1,) delta, 7,50 (1H, d, J=3,9 Hz) e 7,29 (ÍH, d, ^J -1 J=3,9 Hz); iv (CHC1-.): 2977 br, 2565, 1679 e 1410 cm .

•2*

EXEMPLO 4

5~C (N,N~Dimetil3mino)carbon.il 3-2-tiofenocarboxaldeído

A uma solução de ácido 5-formil-~2-tiofenocarboxí lico (preparado de acordo com Carpenter, A. J., et al., Tetrahedron 41.:3808 (1985) (2,75 g, 17,61 mmoles) em 75 ml de tetraidrofurano adicionou-se 1,1'-carbonildiimidazole (3,71 g, 22,88 mmoles), a solução foi agitada sob árgon seco durante 2 1/2 horas e foi tratada com dimetilamina gasosa em excesso. A solução foi concentrada in vacuo para se obter um óleo que foi dissolvido em acetato de etilo (100 ml) e extraída com ácido clorídrico IN (2 x 50 ml) seguido por bicarbonato de sódio a 57. (2 x 50 ml). Cada uma das camadas aquosas foi lavada em contra-corrente com acetato cie etilo (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfata de magnésio). A concentração in vacuo produziu um sólida amarelo pálido (2,42 g, 757.). EIMS (m/z): 183 (M⁺, 827.),

154 (M⁺-CHQ, 77.), 139 (M⁺-(CH^,) base) e 111 (M⁺—(CH_.) ^NCO ,

597.); ¹HRMN (CDC1₃> delta, 9,91 (1H, s) , 7,67 (ÍH, d, J=4,Õ *~Hz) , 7,35 (ÍH, d, J=4,0 Hz), 3,13 (6H, br s). Este utilizado directamente sem purificação adicional.

material foi

EXEMPLO 5

Ácido 5-C(N,Ν-dimeti lamino)carbonil3-2-tiofenocarbox11ico

Uma porção de 2,39 g (13,04 mmoles) do 5-C(N,N-dimeti1amino)carbonil1—2—tiofenocarboxaldeído em bruto foi adicionada a uma suspensão agitada de óxido de prata por adição de 2,29 g (57,13 mmoles) de hidróxido de sódio a 5,85 g (34,44 mmoles) de nitrato de prata em 10Θ ml de água. Depois de se agitar á temperatura ambiente durante quinze minutos e filtrar através de uma almofada de terra de diatomáceas, o filtrada foi acidificado de pH 12 para pH 2 com ácido clorídrico concentrado e foi extraída com acetato de etilo. Os extractos foram secos (sulfato de magnésio) e foram concentrados in vacuo para produzirem um sólido branco (2,01 g, 777.). Obteve-se uma amostra analítica por trituração com acetato de etilo quente, p.f. 158-159°C.

Análise: Calculada para CgH^NO^S: C, 48,23; H, 4,55; N, 7,037. Encontrado: C, 48,30; H, 4,42; N, 6,797. EIMS (m/z): 199 (M⁺, 687), 155 (M⁺-(CH₃)₂N, base), 111 (M⁺-(CH^.)^NCO, 447); ¹HRMN (DMSO—d^) delta, 7,66 (ÍH, d, J=4,0 Hz), 7,46 <1H, d, J=4,0 Hz),

3,09 (6H, s); iv (brometo de potássio): 3430, 1710, 1594, 1246 cm

EXEMPLO 6

4-C(Ν,Ν-Dimetilamino)carbonil3-2-tiofenocarboxaIdeido

A uma solução de ácido 2-formi1-4-tiofenocarboxí1ico (preparado de acordo com Gronowitz, S., et al . , Arkiv. para k.emi. 21;265 (1963) (1,24 g, 7,94 mmoles) em 50 ml de tetraidrofurano adicionou-se 1,1'-carbonildiimidazole (1,80 g, 11,10 mmoles), a solução foi agitada sob ârgon seco durante 1 1/2 horas e foi tratada com dimetilamina gasosa em excesso. A solução foi concentrada in vacuo para se obter um óleo que foi dissolvido em acetato de etilo (60 ml) e extraído com ácido clorídrica IN (1 x ml) seguido por bicarbonato de sódio a 5% (1 x 30 ml). Cada um dos extractos aquosos foi lavado em contra-corrente com acetato de etilo (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio). A concentração in vacuo produziu um sólido cor de bronze (1,15 g, 797.). EIMS (m/z): 183 <M⁺, 317.), 155 (M⁺-CHD, 387.), 139 (M⁺-(CK)_ON, base) e 111 + 1 (M -(CH^)^NCO, 257.); HRMN (DMS0-d₆) delta, 9,89 (IH, d, J=l,4 Hz), 7,89 (IH, dd, <3=1,5, 1,4 Hz), 7,86 (IH, d, J=l,5 Hz), 3,08 (6H, s). Este material foi utilizada directamente sem purificação adicional.

EXEMPLO 7

Ácido 4-C(N,N-dimetilamino)carbonil3-2-tiofenocarboxí1ico

Uma porção de 1,12 g (6,11 mmoles) do 4-C(N,N-dimetilamino)carboni13-2-tiofenocarboxaldeído em bruto foi adicionada a uma suspensão agitada de óxido de prata por adição de 1,08 g (26,90 mmoles) de hidróxido de sódio a 2,74 g (16,14 mmoles) de nitrato de prata em 40 ml de água. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante quinze minutos, a mistura foi filtrada através die terra de diatomáceas, foi acidificada de pH 12 para pH 2 com ácido clorídrico concentrado e foi saturada com cloreto de sódio sólido. Após extracção com acetato de etilo, os extractos secos (sulfato de magnésio) foram concentrados in vacuo para produzirem um sólido cristalino amarelo pálido (1,10 q, 907.).

Obteve-se uma amostra analítica por trituração com acetato de etilo quente, p.f. 112-114*C.

Análise: Calculado para ΟθΗ^ΝΟ-,-Ξ: C, 48,23; H, 4,55; N, 7,03%. Encontrado: C, 48,07; H, 4,58; N, 6,86%. EIMS (m/z): 199 ⁺ ........ (M⁺-H_o0, 77.), 155 < M⁺-(CH., )^N, base); ¹ (M

26%), 181 (DMSO-d,) delta, 8,09 (1H, d, J=1,S Hz), 7,74 (1H, d, J=1,0

O

2,93 (6H, d, 3=13,0 Hz)); 1594, 1250, 1186 cm¹.

iv (brometo de potássio): 3388.

HRMN Hz) , 1706,

EXEMPLO 8

2Formil-4-tiofenocarboxilato de Metilo

O composto do título foi descrita por Gronowitz, S. et al . , Arkiv. pars Kemi. 21:265 (1963), e foi preparado de acordo com o seguinte processo. Adicionou-se iodeto de metilo (1,32 g, 9,30 mmoles) a uma suspensão agitada de ácido 2-formi1-4-tiofenocarboxílico (preparado de acordo Arkiv. para Kemi. 21:265 (1963)) com Gronowitz, S., et al., (1,21 g, 7,75 mmoles) e de carbonato de sódio (2,87 g, 27,12 mmoles) em 40 ml de N,N-dime~ ti1formamida. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, a mistura foi deitada em água (2O0 ml), foi saturada com cloreto de sódio sólido e foi extraída com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com salmoura, foram secos (sulfato de magnésio) e foram concentrados in vacuo para se obter um sólida amarelo claro (1,20 q, 91%), p.f. 110-112*C.

170 (M⁺, 84%), 139 (M⁺-CH^O, base), 111 (M^-CH^O^C, (m/z) 1

HRMN (CDC1_.) delta, 9,90 (1H, d, 1,5 Hz), 8,41 (1H, s), (1H, d, 3 = 1,5 Hz), 3,88 (3H, s).

EI MS 29%) ;

8,13

EXEMPLO 9

Ácido 4-metoxicarboni1-2-tiofenocarboxílico

Uma solução agitada de 2-formi1-4-tiofenocarboxilato de metilo (823 mg, 4,84 mmoles) em 50 ml de acetona foi tratada gota a gota com o reagente de Jones (5 ml). Depois da adição ter terminado, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, o excesso de oxidante foi decomposta com isopropanol e a mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas. A acetona foi removida in vacuo. o resíduo foi dissolvido em acetao de etilo (30 ml) e a solução foi seca sobre sulfato de magnésio. A concentração in vacuo forneceu um sólido quase branco (880 mg, 987.). Obteve-se uma amostra analítica por trituração com uma pequena quantidade de acetato de etilo, p.f. 141-3°C.

Análise: Calculado para CyH&O^S: C, 45,15; H, 3,257..

Encontrado: C, 45,09; H, 3,147.. EIMS (m/z): 186 (M⁺, 427.), 155 (M⁺-CH,O, base); ¹HRMN (DMSG~d,) delta, 8,59 (IH, d, J=l,2 Hz), o

7,91 (IH, d, J=l,2 Hz), 3,81 (3H, s); iv (brometo de potássio):

3419, 1706, 1681 cm”¹.

EXEMPLO 10

5-Formil-2-tiofenocarboxilato de metilo composto do título foi descrito por Gronowitz, S. et al . , Arkiv. para Kemi. 21:265 (1963), e foi preparado de acordo com o seguinte processo. Adicionou-se metiliodeto (4,36 g, 30,74 mmoles) a uma suspensão agitada de ácido 5-formi1-2-tiofenocarboxílico (preparado de acordo com Carpenter, A. J., et al., Tetrahedron 41.:3808 (1985)) (4,00 g, 25,61 mmoles) e de carbonato de sódio (9,50 g, 89,65 mmoles) em 75 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, a mistura foi deitada em água (350 ml), foi saturada com cloreto de sódio sólido e foi extraída com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com salmoura, foram secos (sulfato de magnésio) e foram concentrados in vacuo para se obter um sólido cinzento (3,83 g, 887.), p.f. 85-87°C. EIMS (m/z): 170 (M⁺, 957.),

139 (M⁺-CH^O, base), 111 (M⁺-CH^O^C, 647.); ^JHRMN (DMSO-d.) delta, ·-* ·-? -ί. α

9,94 (ÍH, s), 7,81 (ÍH, d, J=3,9 Hz), 7,71 (ÍH, d, J=3,9 Hz),

3,91 (3H, s).

EXEMPLO 11

Acido 5-metoxicarboni1-2-tiofenocarboxί1ico composto do título foi descrito por Benkeser, R. A., et al., J.Q.C. 38, 3660 (1973) e na Patente Britânica 705.950, e foi preparado de acordo com o seguinte processo. Uma solução agitada de 5~formil-2-tiofenocarboxilato de metilo (2,00 g, 11,75 / mmoles) em 100 ml de acetona foi tratada gota a gota com o reagente de Jones (9 ml). Depois da adição ter terminada, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, o excesso de oxidante foi decomposto com isopropanol e a mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas. A acetona foi removida in vacuo, o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (75 ml) e a solução fDi seca sobre sulfato de magnésio. A filtração e a concentração produziram um sólido amarelo (1,60 g, 737.). Uma amostra analítica foi obtida por trituração com acetato de etilo quente, p.f. 186-189^C'C.

Análise: Calculado para CyH^O^S: C, 45,15; H, 3,25%.

Encontrado: C, 45,12%; H, 3,09%. EIMS (m/z): 186 (M⁺, 70%), 169 (M⁺-OH, 7%), 155 (M⁺-CH^O, base); ^HRMN (DMSO-d.) delta, 7,78 o

(ÍH, d, J=4,0 Hz), 7,72 <1H, d, J=4,0 Hz), 3,85 (3H, s); iv (brometo de potássio): 3416, 1712, 1666, 1258 cm¹.

) EXEMPLO 12

Hidrazida de ácido 5-metoxicarbonil-2-tiofenocarboxílico

Uma suspensão agitada de ácidD 5-metox.icarbonil-2-tiofenocarboxílico (1,86 g, 10,0 mmoles) em 20 ml de cloreto de tionilo foi submetida a refluxo durante duas horas. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi concentrada in vácuo para se obter um óleo quase incolor que foi cristalizado sob vácuo. este sólido foi então dissolvido em 25 ml de clorofórmio e foi adicionado gota a gota a uma solução arrefecida (5*0 de hidrazina anidra (800 mg, 25,0 mmoles) em 25 ml de clorofórmio sob Árgon. Depois da adição ter terminado, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e depois foi evaporada até à secura in vacuo. 0 sólido residual foi resuspenso em 25 ml de Água, ídí agitado durante quinze minutos e foi filtrado para produzir um sólido quase branco (1,79 g, 907.). Preparou-se uma amostra analítica por recristalização a partir de etanol, p.f. 198-200*C.

AnÁlise: Calculada para: Ο^ΗθΝ^,Ο-^δ: C, 41,99; H, 4,03;

N, 13,997.	Encontrado	! C,	41,88;	H,	3,91	; n,	13,867.	EIMS
(m/z): 200	<l<.	267 > ,	169	(M+ -	CH„O	DU	N?H3’	base);	XHRMN
(DMS0-d6)	delta,	10,05	(1H,	br 5) ,	7,77	( 1H,	d, J	=3,9 Hz),	7,71
(1H, d, J=	3,9 Hz	>, 4,56	(2H,	br s) ,	3,82	(3H,	s) í	iv (brometo de
potássio):	3319,	3285,	1723,	1Ó1S,	1264,	7 46	-1 cm
			EXEMPLO	13

5-(5-Metil~l,5,4-oxadiazol-2-il?-2-tiofenocarboxilato de Metilo

Uma suspensão agitada de hidrazida de Ácido 5-metoxicarboni1-2-tiofenocarboxílico (548 mg, 2,74 mmoles) e cloridrato de acetimidato de etilo (372 mg, 3,01 mmoles) em 10 ml de piridina foi submetida ao refluxo durante 4 horas, foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi evaporada in vacuo. 0 sólido oleoso residual foi dissolvido em acetato de etilo e foi lavado com Água, Ácido clorídrico IN e bicarbonato de sódio a 57. 0 acetato de etilo foi seco (sulfato de magnésio) e foi evaporado in vacuo para produzir um sólido cor de bronze pÁlido (242 mg, 397), p.f.

142-5°C. Este material foi utilizado directamente sem purificação adicional. Massa Exacta: 224,0253, Calculada: 224,0256; EIMS (m/z): 224 (M⁺, base), 193 (M⁺ -CH^O, 337.), 169 (C⁷H₅0^S, 837.); ¹HRMN (DMSO-d.) delta, 7,88 (IH, d, J=3,9 Hz), 7,80 (IH, d, J=3,9

O

Hz), 3,87 (3H, s), 2,58 (3H, s); iv (brometo de potássio): 1705, 1571, 1291, 1101, 751 cm^_1 .

EXEMPLO 14

Ácido 5-(5-MetiI-l,3,4-oxadiazol-2-il)-2-tiofenocarboxiIico

Uma mistura de 5-(5-meti1-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-tiofenocarboxilato de metilo (100 mg, 0,45 mmoles) em 3 ml de hidróxido de sódio 2N foi diluída com 1 ml de metanol e foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A solução foi filtrada para remover alguns vestígios insolúveis e foi acidificada para pH 3 com ácido clorídrico concentrado. 0 precipitado foi recolhida e seco ao ar para produzir um sólido amarelo pálido (67 mg, 717.), p.f. 281-4°C.

Anãlise: Calculado para C⁸H,N_nQ₇S: C, 45,70; H, 2,88; α χ. ό

N, 13,337.. Encontrado: C, 45,81; H, 2,81; N, 13,267.. EIMS (m/z): 210 (M⁺, base), 193 (M⁺ -OH, 37.), 168 (desconhecido, 87.), 155 (C.H^O^S, 567.); ¹HRMN (DMSO-d^) delta, 7,79 (IH, d, J=3,9 Hz), 7,77 (IH, d, J=3,9 Hz), 2,57 (3H, s); iv (brometo de potássio): 3443, 1693, 1599, 1574, 1264, 744 cm^_1.

EXEMPLO 15

4-Acetil-2-tiofenocarboxilato de Metilo

Adicionou-se iodeto de metilo (783 mg, 5,51 mmoles) a uma suspensão agitada de ácido 4-acetil-2-tiofenocarboxílico (preparado de acordo com Satonaka, H., Buli. Chem. Soc. Japan 56: 2463 (1983)) (782 mg, 4,59 mmoles) e de carbonato de sódio (1,70 j*.

g, 16,08 mmoles) em 25 ml de N,N-dimeti1formamida. Após agitação durante a noite è temperatura ambiente, a mistura foi deitada em água (125 ml), foi saturada com cloreto de sódio sólido e foi extraída com acetato de etilo (3 x 50 ml). Os extractos combinados foram lavados com salmoura, foram secos (sulfato de magnésio) e foram concentrados in vacuo para se obter um sólido quase branco (761 mg, 907.), p.f. 94-6°C. EIMS (m/z): 184 <M⁺, 747.) 169 (M⁺ -CH,, base), 153 <M⁺ -CH^O, 517.)-, ¹HRMN <DMSQ-d₆) delta, 8,17 <1H, d, 3 = 1,5 Hz), 8,13 (ÍH, d, 3 = 1,5 Hz), 3,88 <3H, s), 2,51 (3H, s).

EXEMPLO 16

4-5romoacgtil-2-tÍQfenQcarboxilato de Metilo

Seguindo-se o processo de Japan Kokay Tokkyo Koiho 3P 60 11.487 CA 103:22580ro (1985), uma solução de bromina (4,29 g, 26,87 mmoles) em 40 ml de clorofórmio foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de 4-acetil-2-tiofenocarboxilato de metilo, preparado de acordo com o Exemplo 15, (4,95 g, 26,87 mmoles) em 150 ml de clorofórmio contendo quatro gotas de ácido bromídrico/ácido acético glacial, 5Θ7./487. (v/v). após 10 minutos a 40°C, a solução foi arrefecida até á temperatura ambiente, foi concentrada in vacuo e o resíduo foi triturado com metanol (25 ml). A filtração proporcionou um sólido quase branco (4,96 g, 637.), p.f. 112-4^C'C. EIMS (m/z): 264/262 (M⁺, 117.), 233/231 (M⁺ -CH 0, 117.), 171/169 (M⁺ —CH^Br, base); ¹HRMN (CDCl^) delta, 8,31 (ÍH, d, 3 = 1,5 Hz), 8,17 (ÍH, d, 3=1,5 Hz), 4,29 (2H, s), 3,90 (3H, s).

vJ_?

EXEMPLO 17

Mono-hidrobrometo de 4-(2-meti1tiazol-4-i1)-2-tiofenocarboxilato de Metilo

Uma solução de 4-bromoacetil-2-tiofenocarboxilato de metilo, preparado de acordo com o Exemplo 16, (398 mg, 1,51 mmoles), e de tioacetamida (125 mg, 1,66 mmoles) em 15 ml de acetona foi submetida a refluxo durante 2 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, foi filtrada e o resíduo foi seco in vacuo para produzir um sólido branco (375 mg, 11'/.} , p.f. 224-5*C.

Análise: Calculado para C.-H_oN0^S^-HBr: C, 37,50ϊ H, v z Z. ZL

3,15; N, 4,367.. Encontrado: C, 37,53; H, 3,09; N, 4,287.. EIMS (m/z): 239 <M⁺, base), 208 (M⁺ -CH^O, 657.), 198 (M⁺ -C^H-^N, 767.); ¹HRMN (DMBO-d_ò) delta, 8,25 (ÍH, d, J=l,5 Hz), 8,22 (ÍH, d, J=1,5 Hz), 7,98 (1H, s), 5,98 (permutável), 3,82 (3H, s) , 2,68 (3H, s); iv (brometo de potássio): 3091, 1703, 1285 cm

EXEMPLO 18

Ácido 4-(2-Metiltiazol-4-il)-2-tiofenocarboxi1ico

Uma mistura de mono-hidrobrometo de 4-(2-metiltiazol-4-il)-2-tiofenocarboxilato de metilo, preparado de acordo com o Exemplo 17, (3,20 g, 10,0 mmoles), em 50 ml de hidróxido de sódio 2N foi diluída com 15 ml de metanol e foi submetida ao refluxo durante 1 hora. 0 metanol foi removido in vacuo e a solução aquosa residual foi acidificada para pH 3 com ácido clorídrico concentrado. A mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 50 ml) e os extractos secos (sulfata de magnésio) foram concentrados para se obter um sólido branco (2,12 g, 947). Obteve-se uma amostra analítica por trituração com acetato de etilo quente, p.f. 195-7 °C.

Análise: Calculada para C^H^NO^S^,: C, 47,98; H, 3,13; N, 6,227.. Encontrada: C, 47,84; H, 3,01; N, 6,147.. EIMS (rn/z> : 225 (M⁺, base), 208 (M⁺ -OH, 17.), 184 (M⁺ -C^H-JM, 907.; iv (brometo de potássio): 3103, 1676, 1284 cm ¹.

EXEMPLO 19

Qxima de 5-formil-2-tiofenocarboxilato de Metilo

Uma solução de 5-formil-2-tiofenocarboxilato de metilo, preparado de acordo com o Exemplo 10, (6,26 g, 36,78 mmoles), cloridrato de hidroxilamina (3,07 g, 44,14 mmoles) e piridina (3,49 g, 44,14 mmoles) em 200 ml de etanol foi submetida ao refluxo durante 2 horas. 0 etanol foi removido in vacuo, o resídua foi dissolvida em éter e lavada com água. A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e evaporada para produzir um sólido amarelo. A trituração com uma quantidade pequena de éter produziu o composto do título sob a forma de um sólido branco (4,93 g, 727.), p.f. 164-7*C. Oxiroa Z:E rei ação: (82: 18) .

Análise: Calculado para C₇H₇NO-_rS: C, 45,39; H, 3,81; N,

7,567.. Encontrado: C, 45,41; H, 3,69; IM, 7,487.. EIMS (m/z): IBS (M⁺, 977.) , 154 (M⁺ ~CH_O, base); ^RMN (DMSO-d„ ) delta, isómero •j· a

Z:12,52 (IH, br s), 7,99 (IH, s), 7,77 (IH, d, 3=4,0 Hz), 7,50 (IH, d, 3=4,0 Hz), 3,83 (3H, s>; isómero E:ll,66 (IH, br s), 8,38 (IH, s), 7,74 (IH, d, 3=4,0 Hz), 7,34 (IH, d, 3=4,0 Hz), 3,B2 (3H, s); iv (brometo de potássio): 3400, 1649, 918 cm^-1,.

EXEMPLO 20

5-Ciano-2-tiofenocarboxilato de Metilo composto do título fDi descrito por Decroix, Β., et al., J. Chem. Res. (M). 1848 (1978), e foi preparado de acordo com o seguinte processo. Uma mistura agitada de oxima de 5-for— mil-2-tiofenocarboxilato de metilo, preparado de acordo com o Exemplo 19, (4,87 g, 26,29 mmoles), foi submetida ao refluxo durante a noite em 60 ml de anidrido acético. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, foi deitada em 400 ml de água e foi agitada vigorosamente. A mistura foi extraída com éter (3 χ 10Θ ml) e os extractos foram lavados em contra-corrente com hidróxido de potássio a 107. (3 χ 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfata de magnésio) e concentradas para se obter um sólido quase branco (3,50 g, B07.) p.f. 76-8*C. EIMS (m/z) 167 (M⁺, 347.) e 136 (M⁺ -CH,O, base); ¹HRMN (DMSO-d.)

O delta, 8,Θ3 (IH, d, J=4,2 Hz), 7,88 (IH, d, J=4,2 Hz), 3,87 (3H,

s); iv (brometo de potássio): 2228, 1726 cm *.

EXEMPLO 21

5-(N-hidroxi)carboximidamido-2-tiofenocarbox ilato de Meti lo

Uma mistura agitada de 5-ciano-2-tiofenocarbo:<ilato de metilo, preparado de acordo com o Exempla 20, (901 mg, 5,39 mmoles), de cloridrato de hidroxi1amina <4123 mg, 5,93 mmoles) e de acetato de sódio (553 mg, 6,74 mmoles) em 25 ml de etanol-água 5:1 foi submetida a refluxo durante 45 minutos. 0 etanol foi removida in vacuo e o resíduo cristalino foi recolhido por filtração. 0 material adicional foi isolado a partir do filtrado arrefecido para produzir finalmente 932 mg (867.) de um sólido cristalino amarelo pálido, p.f. 144-6°C.

} Análise: Calculado para C-jHghL.O^S: C, 41,99; 14, 4,03;

N, 13,997.. Encontrado: C, 42,24; H, 3,91; N, 13,597.. EIMS (m/z): 2C0 (M⁺, base), 185 <M⁺ -CH^, 837., 169 <M⁺ -CH^O, 607.); ^RMN (DMSO-d^) delta, 9,97 (IH, s), 7,72 (IH, d, J=4,0 Hz), 7,51 (IH, d, J=4,0 Hz), 6,11 (2H, br s), 3,80 (3H, s); iv (brometo de potássio) 3491, 1725 e 1636 cm^-1.

EXEMPLO 22

5-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-5-i1)-2-tiofenocarboxilato de Metilo

Uma mistura agitada de 5-(N-hidróxi)carboximidamido-2—tiofenocarboxi1ato de metilo, preparado de acordo com o Exemplo 21, (734 mg, 3,67 mmoles) e de anidrido acético (1,12 g, 11,O mmoles) em 25 ml de tolueno foi submetida a refluxo durante 24 horas. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi triturado com uma porção pequena de tolueno para se Dbter um sólidD j.f. 134-6*0. EIMS (m/z): 224 (M⁺, quase branco (547 mg, 677),

997.) , 193 (M -CH^O, base), 183 (M 587), 152 (C,H^NO„S, . -5 ’ ζ. ·2* ο ζ z

897); ¹HRMN (DMSO-d.) delta, 7,77 (ÍH, d, J=4,0 Hz), 7,69 (ÍH, d,

O

J=4,0 Hz), 3,89 (3H), 2,64 (3H, s);

1720, 1597 e 887 cm'¹ sem purificação adicional.

iv (brometo de potássio): Este material foi utilizado directamente

EXEMPLO 23

Ácido 5-(5-meti 1-1,2,4-oxadiazol-5i1)-2-tiofenocarbox ί1ico

Uma mistura de 5-<5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)~2-tiofenocarboxilato de metilo, preparado de acordo com o Exempla 22, (86 mg, 0,38 mmoles), em 3 ml de hidróxido de sódio 2N, foi diluída com 1 ml de metanol e foi aquecida até 60*0 durante 1Θ minutos. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, foi diluída com 2 ml de água e foi acidificada para pH 2 com ácido clorídrico concentrada. Após repouso durante 30 minutos, o sólido cristalino macio que se separou lentamente foi recolhido j por filtração e foi seco in vacuo para produzir o composto do título (45 mg, 567), p.f. 218-20*0.

Análise: Calculada para CgH^N^Q^S: C, 45,70; H, 2,88; N, 13,337. Encontrada: C, 45,69; H, 2,81; N, 13,067. EIMS (m/z): 210 (M⁺, 897.), 169 (M⁺ -C^H^N, base), 152 (C^NO^S, 277);

¹HRMN (DMSO—d.) delta, 7,77 (2H, s), 2,65 (3H, s); iv (brometo de ° -1 potássio): 3429, 1668 e 889 cm

EXEMPLO 24

5-(5-Trif luorometil-1,2,4-oxadiazol-3-il) -2-tiof enocar boxi lato de Metilo

Uma mistura agitada de 5-(N-hidr6xi)carboximidamido-2-tiofenocarboxilato de metilo, preparado de acordo com o Exemplo 21, (833 mg, 4,16 mmoles), e de anidrido trifluoroacético (2,62 g, 12,48 mmoles), em 25 ml de tolueno, foi submetida a refluxo durante uma hora. 0 solvente foi evaporada in vacuo, o resíduo foi triturado com uma pequena porção de tolueno e foi filtrado para produzir um sólido cristalino branco (400 mg, 357), p.f. 126-7°C. 0 produto foi utilizado directamente sem purificação adicional. Massa Exacta: 277,9998; Calculada: 277,9974; EIMS (m/z): 278 (M⁺, 677.), 247 <M⁺ -CH^O, base), 152 (teH^NO^S, 417.);

-^-1 6 xi z.

HRMN (CDCl-j) delta, 7,81 (2H, s) , 3,91 (3H, s); iv (brometo de potássio): 1712, 1255, 912 cm'¹.

EXEMPLO 25

Ácido

5—(5—T r i fluororneti 1—1,2,4—oxadiazol—3—iI)—2—tiofenocarboxílico

Uma mistura de 5-(5-trifluorometi1-1,2,4-oxadiazol~3-il)-2-tiofenocarboxilato de metilo, preparado de acordo com o Exempla 24, (100 mg, 0,36 mmole), em 3 ml de hidróxido de sódio 2N, foi diluída com 1 ml de metanol e foi aquecida até 50*C durante 10 minutos. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, foi diluída com 3 ml de água e foi acidificada para pH com ácido clorídrico concentrado. Após repouso durante uma hora, o sólido cristalino quase branco (41 mg, 437.) foi recolhido por filtração e foi seco in vacuo. p.f. 175-7'^:'C.

Análise: Calculado para CgH-F^M^O^S: C, 36,37; H, 1,14; N, 10,617.. Encontrado: C, 36,65; H, 1,18; N, 10,247.. EIMS (m/z): 264 (M⁺, base), 247 (M⁺ -OH, 437.), 169 (M⁺ -C^F^N, 247.);

^RMN (DMSO-d.) delta, 7,94 (IH, d, 0=4,0 Hz), 7,B3 (IH, d, 0=4,0 ° -1 Hz); iv (brometo de potássio); 3430 br, 1661, 1208, 847 cm

EXEMPLO 26

Bromidrato de 4-<tiazol-4-i1)-2-tiofenocarboxi1ato de Metilo

Uma solução de 4-(bromoaceti1)-2-tiofenocarboxilato de metilo, preparado de acorda com o Exempla 16, (1,25 g, 4,75 mmoles) e de tioformamida (436 mg, 7,13 mmoles) em 35 ml de acetona foi submetida ao refluxo durante uma hora. A mistura foi arrefecida ligeiramente e foi filtrada para produzir um sólido amarela (941 mg, 657). A amosta analítica foi recristalizada a partir de etanol, p.f. 201-2°C.

Análise: Calculado para C^H^NQ^S^-HBr: C, 35,30; H, 2,63; N, 4,587.. Encontrado: C, 35,31; Η, 2,6Θ; N, 4,487.. EI MS (m/z): 225 <M⁺, base), 194 (M⁺ -CH^O, 927.), 167 (C^O^S, 257.);

¹HRMN (DMSO-d^) delta, 9,18 (IH, d, 0 = 1,7 Hz), 8,31 (IH, d, 0 = 1,2 Hz), 8,30 (IH, d, 0=1,2 Hz), 8,21 (IH, d, 0=1,7 Hz), 4,50 (IH, permutável), 3,85 (3H, s); iv (brometo de potássio): 3054, 1711,

1272, 778 cm¹.

EXEMPLO 27

Acido 4—(Tiazol—4-il)-2-tiofenocarboxí1ico

Uma mistura de bromidrato de 4—(tiazol-4-il)-2~tiofenocarboxilato de metilo, preparado de acordo com o Exemplo 26, (500 mg, 1,63 mmoles) em 80 ml de hidróxido de sódio 2N foi diluída com 1 ml de metanol e foi submetida a refluxo durante trinta minutos. 0 metanol foi removido in vacuo e a solução aquosa residual foi acidificada pa.ra pH 2 com ácido clorídrico concentrado. A mistura foi extraída com acetato de etilo e os extractos secos (sulfato de magnésio) foram concentrados para produzirem um sólida amarela pálido (318 mg, 92X), p.f. 183-5°C.

Análise: Calculado para CgH^ND^S^s C, 45,48; H, 2,39; N, 6,637.. Encontrado: C, 45,42; H, 2,29; N, 6,467.. EIMS (m/z): 211 (M⁺, base), 194 (M⁺ -OH, 237.) e 184 (C-^H^O^S^,, 807.); ^HRMN (DMSO-d^) delta, 9,16 (ÍH, d, 3 = 1,2 Hz), 8,23 (2H, br s), 8,16 (1H, d, 3=1,2 Hz); iv (brometo de potássio): 3440 br, 3110, 1691, 1285 cm”¹.

EXEMPLO 28

Acido 4-Meti 1 tio-2-tiofenocarboxí1ico

Preparou-se diisopropilamida de lítio por adição lenta de 31,0 ml (77,5 mmoles) de n-butillítio 2,5M em hexanos a uma solução (200 ml> de tetrahidrofurano arrefecido (2-propanol/gelo seco) de diisopropilamina (11,0 ml, 78,5 mmoles), sendo a tempe/ ratura de reacção mantida abaixo de -60°C. Após 15 minutos, a solução de reacção foi aquecida até à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois foi arrefecida para uma temperatura abaixo de -70‘^:‘C novamente. Adicionou-se lentamente uma solução de tetrahidrofurano de 100 ml de 9,9 g (76,0 mmoles) de 3-metiltiofeno (preparado de acordo com Henrio, G., et al., Tetrahedron

53, 191 (1977)), senda a temperatura de reacção mantida abaixo de -70°C. Depois da adição ter terminado, a reacção foi agitada durante 15 minutos e a seguir o excesso de dióxido de carbono foi borbulhado através da solução. A solução foi então aquecida até 10°C e foi temperada com 100 ml de ãgua. Após agitação durante alguns minutos, a mistura de reacção foi deitada num funil de separação e foi extraída com uma porção de 500 ml de éter dietílico. A camada orgânica foi extraída cdoi 100 ml de hidróxido de sódio IN; ambas as soluções aquosas básicas foram então combinadas, lavadas com 100 ml de éter dietílico e acidificadas com ácido clorídrico concentrado. A mistura aquosa ácida foi então extraída com éter dietílico (2 x 250 ml). A solução etérea foi lavada com salmoura, foi seca sobre sulfato de magnésio, foi filtrada e concentrada in vacuo para se obterem 11,75 g (67,4 mmoles) de um sólido amarelo, cuja RMN mostrou ser uma mistura 3;2 de isómeros (4- vs. 3-) do ácido tiofenocarboxí1ico desejado. Este produto em bruto foi agitado numa porção de 50 ml de éter dietílico durante trinta minutos, depois foi filtrado e o filtrado foi concentrada in vacuo para se obterem 8,68 g (49,8 mmoles) de um sólido que continha mais do que B07. (estimado por RMN) do ácido 4-meti 1 tio-2-tiofenocarboxí 1 .ico desejado. A recristalização a partir de clorofórmio produziu 4,11 g (23,6 mmoles) de um sólido amarela pálido, p.f. 118-120*0 (lit. p.f. 123-124*0 , que foi o ácido 4-meti 1 tio-2-tiofenocarboxí 1 ico a 957. (pureza estimada por RMN). 0 rendimento total foi de 31%.

EXEMPLO 29

Ãcido 5-(N,N-Dimetilaminossulfoni1)-2-tiofenocarboxílico

Preparou-se diisopropilamida de lítio por adição lenta de 10,5 ml (26,3 mmoles) de n-butillítio 2,5M em hexanos a uma solução de tetrahidrofurano (200 ml> arrefecida (2-propanol/gelo seco) de diisopropilamina (5,O ml, 35,7 mmoles), mantendo-se a temperatura da reacção abaixo de -60°C. Após 5 minutos, a solução de reacção foi aquecida até à temperatura ambiente durante 3© minutos e depois foi arrefecida novamente atê uma temperatura abaixo dos -70^c’C. Uma solução de 100 ml de tetrahidrofurano de 3,4 g (17,8 mmoles) de 2-(N,N-dimetilaminossulfonil)tiofeno (preparado de acordo com Slocum, D. W., et al., JOC 38. 4189 (1973)) foi adicionada lentamente, ao mesmo tempo que se mantinha a sua temperatura abaixo de -70°C. Depois da adiçãD ter terminado, a reacção foi agitada durante 30 minutos e depois o excesso de dióxidD de carbono foi borbulhado através da solução. A solução foi então aquecida até 0*C e foi temperada com 50 ml de hidróxido de sódio IN. Adicionou-se uma porção de 300 ml de éter dietílico à solução de tetrahidrofurano aquosa e as fases foram separadas num funil de separação. A camada orgânica foi extraída com 50 ml de hidróxido de sódio IN. Ambas as soluçSes aquosas básicas foram combinadas, foram lavadas com 50 ml de éter dietílico e foram acidificadas com ácido clorídrico concentrado. A mistura aquosa ácida foi extraída com éter dietílico (2 x 100 ml). A solução etérea foi lavada com salmoura, foi seca sobre sulfato de magnésio, ídí filtrada e concentrada in vacuo para se obterem 3,66 g (15,6 mmoles) do ácido tiofenocarboxílico desejado sob a forma de um sólido incolor, p.f. 184-186*C (lit. p.f.=170-172'^:'C). 0 rendimento total foi de 877..

EXEMPLO 30

Acido 5-Aminosulfoni1-2-tiofenocarboxílico í Preparou-se diisopropilamida de lítio por adição lenta de 26,5 ml (66,3 mmoles) de n-butillítio 2,5M em hexanos para se obter uma solução de tetrahidrofurano (200 ml) arrefecida (2-propanol/gelo seco) de diisopropilamina (11,0 ml, 78,5 mmoles), mantendo-se a temperatura de reacção abaixo dos -60*C. Após 5 minutos, a solução de reacção foi aquecida até à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois foi arrefecida novamente até uma temperatura inferior a -70°C. Adicionou-se lentamente uma solução de ICO ml de tetrahidrofurano de 3,26 g (20,0 mmoles) de 2-aminosulfoni1tiofeno (preparada de acordo com Slocum, D.W., et al., JOC 38, 4189 (1973)), mantendo-se a temperatura de reacção abaixo dos -70*C. Depois da adição ter terminado, a reacção foi agitada durante 30 minutos e depois o excesso de dióxido de carbono foi borbulhado através da solução. A solução foi então aquecida até 2*C e foi temperada com 50 ml de hidróxido de sódio IN. Adicionou-se uma porção de 300 ml de éter dietílico à solução aquosa de tetrahidrofurano e as fases foram separadas num funil de separação. A camada orgânica foi extraída com 50 ml de hidróxido de sódio IN. Ambas as soluções aquosas básicas foram combinadas, lavadas com 50 ml de éter dietílico e acidificadas com ácido clorídrico concentrado. A mistura aquosa ácida foi extraída com éter dietílico (2 x 100 ml). A solução etérea foi lavada com salmoura, foi seca sobre sulfato de magnésio, foi filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar 2,56 g (12,4 mmoles) do ácido tiofenocarboxílico desejado sob a forma de um sólida incolor. A recristalizaçãoa partir de água produziu 1,79 g (8,6 mmoles) de um sólido cor de bronze, p.f. 228-231*C (lit. p.f. 231-232*0. □ rendimento total foi de 43%.

EXEMPLO 51

5-Cloro-5-(5-cloro-2-tenoil)-2-oxindole-1-carboxamida

Adicionou-se cloreto de tionilo em excesso (3,5 ml, 48,0 mmoles) a 0,85 g (5,2 mmoles) de ácido 3-cloro-2-tiofenocarboxílico (preparado de acordo com Ccirral, C., et al . , Heterociclos 23:1431 ¢1985)), dissolvido em 50 ml de tolueno, e agitou-se à temperatura ambiente. Após a adição, a solução foi submetida a refluxo durante 3 horas para produzir cloreto de 3-cloro~2-tiofenocarbonilo. A concentração da solução de reacção produziu o cloreto ácido sob a forma de um sólido branco. 0 cloreto ácido foi então dissolvido em 4 ml de Ν,ΙΜ-dimetilformamida e adicionou-se lentamente a uma solução em agitação fria (banho de gelo/água) de 5-cloro-2-oxindole-l-carboxamida (1,0 g, 4,71 mmoles) e de 4~(N,N~dimetilamino>piridina (1,3 g, 10,5 mmoles) em 10 ml de N,N—dimeti1formamida. Ao fim de 45 minutos, a solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e após duas horas foi deitada numa solução mista de gelo/ácido clorídrico 6N. Formou-se um precipitado amarelo. 0 precipitado foi filtrado, foi lavada com água e foi seco para produzir 1,3 g do produto impuro sob a forma de um sólido amarelo. A recristalização com ácido acético/heptano (2:1) produziu 0,77 g (2,2 mmoles) do composto do título puro sob a forma de agulhas amarelas, p.f. 222-224*C. 0 rendimento total de produto foi de 427..

Análise: Calculado para C^^gCl^.N.-.O-.S: C, 47,34; H, 2,27; N, 7,897.. Encontrado: C, 47,59; Η, 2,20; N, 7,927.. EIMS (m/z): 354/356/358 (M⁺, 127.), 311/313/315 (M⁺ -CHNO, 317.),

276/273 <M⁺ -CHC1N0, 147.), 193/195 (M⁺ -CHNO-C^CIS, base),

145/147 (C_cH_oC10S, 347.). ^lHRMN (DMSO-d,> delta, 8,18 (1H, br s,

1-J jL O permutável), 8,11 (ÍH, d, J=8,5 Hz), 7,91 (ÍH, d, «3=5,3 Hz), 7,80 (ÍH, d, J=2 Hz), 7,60 (ÍH, br s, permutável), 7,23 (ÍH, dd, J=8,5 Hz, 2 Hz) e 7,19 (ÍH, d, J=5,3 Hz). ^1-iCRMN (DMSO-d.) delta,

O

167.1, 161,2, 152,5, 1-34,7, 129,4, 129,3, 127,8, 127,7, 125,7,

125.1, 124,0, 121,2, 116,1 e 104,1. iv (brometo de potássio): 3386, 1732, 1618, 1575, 1375, 1274 e 1196 cm¹.

EXEMPLO 32

5-Cloro-3-(4-cloro-2-tenoi1)-2-oxíndole-1-carboxamida

Dissolveram-se 1,63 g (10,0 mmoles) de ácido 4-cloro-2-tiofenocarboxílico (preparado de acordo com Iriarte, J., et al., •J. Het. Chem. 13:393 (1976)) em 10 ml de cloreto de tionilo e aqueceu-se a mistura resultante até ao refluxo. Depois de se submeter a refluxo durante 1,5 horas, o cloreto de tionilo em excesso foi evaporado, obtendo-se 1,88 q de cloreto de 4-cloro-2-tiofenocarbanilo em bruto sob a forma de um óleo castanho escuro. Este cloreto ácido foi dissolvido em 10 ml de N,N-dime^! tilformamida e foi adicionado lentamente a uma solução arrefecida (gelo-água) de 40 ml de N,N~dimet.il formamida de 1,75 g <8,33 mmoles) de 5-clorD-2-oxindole-l-carboxamida e de 3,05 g (25,0 mmoles) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina. A reacção terminou ao fim de uma hora. A mistura foi deitada em 100 ml de ácido clorídrico IN para produzir uma forma precipitada. □ sólido em bruto foi filtrado, seco e recristalizado para proporcionar 1,89 g (5,3 mmoles, 64% de rendimento) do composto do título sob a forma de agulhas amarelas, p.f. 212-214°C (2-butanona>.

Análise: Calculado para C^HgCl^N^O-^S: C, 47,34; H, 2,27; N, 7,89%. Encontrado: C, 47,08; H, 2,22; N, 7,81%. EIMS (m/z): 354/356/353 (M⁺, 5%), 311/313/315 <M⁺ -CONH, 25%),

193/195 (M⁺ -CONH, C.H^CIS, base) e 145/147 (C^H^CIOS). ^HRMN (DMSO-d^) delta, 8,38 (IH, d, J = 1 Hz), 8,06 (IH, br s), 8,05 (IH, d, ,1=8,5 Hz), 7,75 ( IH, br s), 6,97 (IH, br d, J=8,5 Hz) e 5,94 (IH, br s, permutável). iv (brometo de potássio): 3380, 3220 br, 1741, 1620, 154Θ, 1575, 1375, 1270, 1195 e 1180 cm^-1.

EXEMPLO 33

5-Cloro-5-(5-cloro-2-tenoil)-2-oxindole-1—carboxamida j Uma amostra comercial de 2,44 q (15,0 mmoles) de ácido

5-claro-2-tiofenocarboxílico e 10 ml de cloreto de tionilo foram feitos reagir de acordo com o processo do Exemplo 32. A produção em bruto de cloreto de 5-cloro-2-tiofenocarbonilo foi de 2,64 g sob a forma de sólido oleoso. Este material foi então liqado a 2,42 g (11,5 mmoles) de 5-cloro-2-oxindole-l-carboxamida na presença de 3,52 g (28,9 mmoles) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina, como no Exemplo 32. 0 tratamento produziu 4,33 g de produto em bruto húmido. A secagem e a recristalização produziram 2,99 g (8,42 mmoles, 73% de rendimento) do composto do título sob a forma de um material cristalino amarelo, p.f. 220-222°C (2-butanona).

Análise: Calculado para C^^HgCl_oN_o0-^S: C, 47,34; H, 2,27; N, 7,89%. Encontrado: C, 47,32; H, 2,21; N, 7,807.. ACE/EIMS (m/z): 354/356/358 <M⁺, 227.), 311/313/315 (M⁺ -CONH,

607.), 193/195 (M⁺ -CONH-C I-L.CIS, base) e 145/147 (C^^CIOS).

¹HRMN (DMSO-d₆) delta, 8,31 (1H, d, 3=3,5 Hz), 8,05 (ÍH, br s), 8,01 (1H, d, 3=8 Hz), 7,09 (ÍH, br d, 3=3,5 Hz), 6,89 (ÍH, br d, 3=8 Hz) e 4,86 (ÍH, br s, permutável), iv (brometo de potássio): 3640, 1745, 1640, 1565, 1380, 1355, 1280 e 805 cm'¹.

EXEMPLO 34

5-Cloro-5-(5-bromo-2-tenoi1)-2-oxindole-l-carboxamida

Utilizando-se o processo do Exemplo 31, 2,07 g (1O,0 mmoles) de ácido 3-bromo-2-tiofenocarboxí1ico (preparado de acordo com Reinecke, M.G., et al., Síntese, 327 (1980)) foram feitos reagir com 1,1 ml (15 mmoles) de cloreto de tionilo para se obterem 2,27 g de cloreto ácido em bruto sob a forma de um sólido. Uma solução de 10 ml de N,N-dimeti1formamida e de 2,27 g (10,0 mmoles) de cloreto de 3-bromo-2-tiofenocarboni1o foi feita reagir, de acordo com o Exempla 32, com 1,75 g (8,33 mmoles) de \ 5-cloro-2-oxindole-l-carboxamida na presença de 3,05 q (25,0 mmoles) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina em 40 ml de N,N-dimeti1formamida. □ tratamento da reacção produziu 3,28 g de um sólido cor de laranja escuro. A recristalização deste sólido produziu 1,63 g (4,08 mmoles, 41% de rendimento) do composto do título sob a forma de um sólido cristalino cor de laranja, p.f. 216~217*C (2--butanona) .

Análise: Calculado para C^^HgBrClN^O^S: C, 42,08; H, 2,Θ2; N, 7,017. Encontrado: C, 42,15; H, 2,05; N, 7,007. ACE-EÍMS (m/z); 398/400/402 (M⁺, 87.), 355/357/359 (M⁺ -CHNO, 217), 276/278 (M⁺ -CHNO-Br, 137), 193/195 (M⁺ -CHN0-C₄H₃BrS, 897) e 69 (desconhecido, base). *HRMN (DMSO-d^) forma ceto: delta,

8.25 (IH, br s, permutável), 8,10 (IH, d, <3=8,5 Hz), 7,87 (IH, d, J=5 Hz), 7,81 (IH, br d, <J=1,5 Hz), 7,54 (IH, br s, permutável), 7,21 (2H, m) e 5,70 (IH, br s, permutável), 8,19 (IH, br s, permutável); forma enol: delta, 10,27 (IH, br s, permutável), 8,19 (IH, br s, permutável), 8,13 (IH, d, <3=8,5 Hz), 7,91 (IH, d, <3=5 Hz), 7,81 (IH, br d, <3 = 1,5 Hz), 7,60 (IH, br s, permutável),

7.25 (IH, dd, J=8,5, 1,5 Hz) e 7,23 (IH, d, J=5 Hz); ^1;>CRMN (DMSO-d ) delta, 167,0, 162,2, 152,4, 134,6, 131,4, 130,2, 129,8,

O

127,6, 125,5, 124,9, 121,1, 116,0, 111,5 e 103,8; iv (brometo de potássio): 3375, 3217 br, 1726, 1617, 1583, 1752, 1374, 1267 e 1196 cm 1.

EXEMPLO 35

5-C1oro-5- (4-bromo-2-tenoi 1 ) -2-oxindole-1-carboxamida

De acordo com o processo dD Exemplo 32, combinaram-se e aqueceram-se 2,48 g (12,0 mmoles) de ácido 4-bromo-2-tiofenocartioxílico (preparado de acordo com Lawesson, S.O., Arkiv. para Kemi. 11:517 (1957)) e 10 ml de cloreto de tionilo. A reacção produziu 2,99 g de cloreto de 4-bromo-2~tiofenocarbonilo sob a forma de um óleo escuro. Seguindo-se o processo do Exemplo 32, o cloreto ácido, 2,11 g (10,0 mmoles) de 5-cloro-2-oxindole-l-car— boxamida e 3,67 g (30,0 mmoles) de 4—(N,N—dimetilamino)piridina foram feitos reagir em Ν,Ν-dimetilformamida para se obterem 4,03 g de um sólido cor de laranja em bruto. A recristalização produziu 2,67 q (6,68 mmoles, 66,87 de rendimento) do composto do título sob a forma de um sólido cristalino amarelo, p.f. 217-219*C (dec.) (2-butanona).

Análise: Calculado para C j^^gBrClN^O-.S: C, 42,08; H, 2,02; N, 7,017. Encontrado: C, 42,07; H, 2,00; N, 7,047. EIMS (m/z): 398/400/402 (M⁺, 17), 355/357/359 (M⁺ -CHNO, 87), 193/195 (M⁺ -CHNO-C H^BrS, base) e 189/191 (C«-H^BrOS, 357); ^XHRMN (DMSO-d₆) delta, 8,41 (1H, d, J=l,6 Hz), 8,06 (1H, br d, J = l,2 Hz), 8,05 (1H, d, (1=8,5 Hz), 7,86 (1H, br s), 6,93 (1H, dd, J=8,5, 1,2 Hz) e 6,05 (br s, permutável); iv (brometo de potássio): 3384, 3228 br, 1741, 1620, 1588, 1573, 1375, 1269, 1193 e 1180 cm^-1.

EXEMPLO 36

5-Cloro-5-(5-bromo-2-tenoi1? —2-oxindole-l-carboxamida

Seguindo-se d processo do Exemplo 32, 2,07 g (10,0 mmoles) do ácido 5-bromo-2~tiofenocarboxí1ico, comercialmente adquirível, foram feitos reagir com 10 ml de cloreto de tionilo para se obterem 2,35 g de cloreto de 5-bromo-2-tiofenocarbonilo em bruto sob a forma de um óleo encarnado. A totalidade do cloreto ácido em bruto foi ligada a 1,76 g (8,33 mmoles) de 5-cloro~2-oxindole-l-carboxamida pelo processo do Exemplo 32, utilizando-se 3,05 g (25,0 mmoles) de 4-(N,N~dimetilamino)piri~ dina e 50 ml de N,N-dimeti1formamida. 0 tratamento ácido produziu um sólido que foi recristalizado para produzir 1,77 g (4,43 mmoles, 537 de rendimento) do composto dD título sob a forma de j cristais castanhos avermelhados, p.f, 228-229*C <tetraidrofurano) ..

	Análise: Calculada	para C^^H^BrClN^O^S: C, 42,08;	H,
2,02; N,	7,017. Encontrada:	C, 42,25;	Η, 1,97; Ν, 6,	777..
ACE-EIMS	(m/z): 397/399/401 (M	+ , 57.), 354/1	356/358 <M+ -CHNO,	177.)
e 193/195	<M+ —CONH-C^H-^BrS,	base); *HRMN	(DMS0-d6) delta,	8,19
(ÍH, d, 3	=4 Hz), 8,08 (ÍH, d,	3=8,5 Hz),	9,06 (ÍH, br s),	7,29
(ÍH, br d	, 3=4 Hz), 7,02 (ÍH,	br d, 3=8,5	Hz) e 6,24 (ÍH, br	s,

permutável); iv (brometo de potássio): 3386, 3209 br, 1750, 1569, 1375, 1344, 1203 e 794 cm”¹.

EXEMPLO 37

5-Cloro-5- (5-iodo-2-tenoi 1) -2-ox indo1e-1-carboxamida

Segu.indo-se o processo do Exemplo 32, 1,96 g (7,72 mmoles) de ácido 5-iodo-2-tiofenocarboxí1ico (preparado como descrito no Exemplo 3) foram misturados com 10 ml de cloreto de tionilo e foram aquecidos até ao refluxo. A reacção proporcionou 2,10 g de cloreto de 5-ioda-2-tiofenocarbonilo em bruto sob a forma de um sólido amarelo. Este sólido amarela foi dissolvido em 10 ml de Ν,N-dimeti1formamida e foi adicionado lentamente a uma solução em 40 ml de ΙΜ,Ν-dimetilformamida de 1,75 g (8,33 mmoles) de 5-cloro-2-oxindole-l-carboxamida e de 3,05 g (25 mmoles) de 4-NN,N-dimetilamino)piridina de acordo com o Exemplo 32. 0 tratamento produziu 3,1B g de produto impuro sob a forma de um sólido cor de laranja. A recristalização em tetrahidrofurano produziu 1,47 g (3,29 mmoles, 407 de rendimento) do composto do título puro sob a forma de cristais finos cor de laranja, p.f.

Análise: Calculado para C^HgCl IN^O^-S: C, 37,65; H,

1,81; N, 6,27%. Encontrado: C, 37,93; H, 1,73; N, 6,13%. EIMS (m/z): 446/448 (M⁺ -CHNO, 13%), 237 (C^IOS, 39%) e 193/195 <M⁺

-CONH-C.H_.IS, base); ¹HRMN (DMSO-d,> delta, 8,05 (ÍH, d, J=8,5 4 ·> o

Hz), 8,00 (ÍH, br s), 7,92 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,38 (ÍH, br d, J=4,0 Hz), 7,01 (ÍH, br d, J=8,5 Hz) e 5,37 (ÍH, br s, permutável); iv (brometo de potássio): 3383 br, 3216 br, 1749, 1565 e 1373 cm

EXEMPLO 38

5-Clora-5-(4,5-dibromo-2-tenoilo)-2-oxindole-1-carboxamida

Utilizando-se o processo do Exemplo 32, adicionaram-se 2,86 g (10,0 mmoles) de ácido 4,5-dibromo-2-tiofenocarboxilico comereiavelmente adquirível a 10 ml de cloreto de tionilo para se obter uma mistura heterogénea. 0 aquecimento da mistura de reacção auxiliou a tornar a. solução homogénea. A concentração da solução de reacção produziu 3,15 g de cloreto de 4,5-dibromo-2-tiofenocarbonilo sob a forma de um óleo castanho. □ cloreto ácido em bruto, dissolvida em 10 ml de N,N-dimetilformamida, foi adicionado lentamente a 1,76 g (8,33 mmoles) de 5~cloro-2-o:<indole-l-carboxamida e a 3,05 g (25,0 mmoles) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina em 40 ml de N,N—dimetilformamida, sob as condições do Exemplo 32. 0 tratamento proporcionou 2,82 g de um sólido cor de laranja que foi recristalizado a partir de 2-butanona, para produzir 1,61 g (3,37 mmoles, 40% de rendimento) do composto do titulo puro sob a forma de u.m sólido amarelo; p.f. 229-51 °C.

)

Análise; Calculado para Cj^H^Br^ClN^O^S; C-, 35,14; H, 1,47; N, 5,857.. Encontrado: C, 35,34; H, 1,34; N, 5,66%. ACE/EIMS (m/z): 476/478/480/482 (M⁺, 4%), 433/435/437/439 (M⁺ -CHNO, 23%), 267/269/271 (C^HBr^OS, 28%) e 193/195 (M⁺ --CONH-C„H„_rj „S, base); ¹HRMN (DMSO-d.) delta, 8,62 (ÍH, s), 8,14 (ÍH, br s), 8,05 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,93 (ÍH, br d, J=8,5 Hz) e 6,86 (ÍH, br s, permutável); iv (brometo de potássio): 3397, 3238 br, 1748, 1614, 1574, 1375, 1193 e 816 cm¹.

EXEMPLO 39

5-Cloro-5- (4-meti 1 tio--2-tenoi lo) -2-oxindo1e-1-carboxamida composto do título foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 32. A reacção de 1,74 g (10,0 mmoles) de ácido 4-meti1tio-2-tiofenocarboxí1ico (preparado da forma descrita no Exemplo 28) com 10 ml de cloreto de tionilo produziu 2,02 g de cloreto de 4-meti1tio-2-tiofenocarbonilo sob a forma de um sólido amarelo. 0 cloreto ácido foi associado a 1,75 g (8,33 mmoles) de 5-cloro-2-oxindole-l-carboxamida na presença de 3,05 g (25 mmoles) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina, conforme descrito no Exempla 32. 0 tratamento produziu 4,56 g de um sólido cor de laranja. A recristalização do sólido cor de laranja em bruto produziu 1,40 g (3,82 mmoles, 46%) do composto do título puro sob a forma de um sólido laranja-amarelado, p.f. 216-19*C (tetraidrofurano).

Análise: Calculado para C^^H^ jCIN^O-^S^ : C, 49,11; H,

3,02; N, 7,647.. Encontrado: C, 49,06; H, 3,09; N, 7,537.. EIMS (m/z): 366/368 (M⁺, 67.), 323/325 (M⁺ -CONH, 207.), 193/195 (M⁺

-CONH-C^H^S^, 437.), 157 (C^H^OS^, 667.) e 130 (C^H.S^, base);

. -vJ o z. o Q z. »-J o z.

^lHRMN (DMSO-d,> delta, 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,05 (ÍH, br s),

O

7,96 (ÍH, br s), 7,51 (ÍH, br s), 7,08 (ÍH, br d, J=8,5 Hz), 6,16 (ÍH, br s, permutável) e 2,52 (3H, s); iv (brometo de potássio)

3387, 3220 br, 1741, 1616, 1588, 1376, 1195 e 1185 cm^-1.

EXEMPLO 40

5-C1oro-3-< 5-meti1tio-2-tenoilo)-2-oxindole-1-carboxamida composto dD título foi preparado de acordo com processo do Exemplo 32. Uma amostra de 1,74 g (10,0 mmoles) de ácido 5-metiltio-2-tiofenocarboxílico (preparada de acordo com Knight, D.W., et al., J. Chem. Soe. P.T.I., 791 (1983) foi convertida em 1,93 g do cloreto ácido correspondente por reacção com 10 ml de cloreto de tionilo. □ cloreto ácido foi feito reagir directamente com 1,75 g (8,33 mmoles) de 5-cloro-2-oxindole-l~carboxamida na presença de 3,05 g (25 mmoles) de 4--(N,N-dimeti1amino)piridina da forma descrita no Exemplo 32. 0 tratamento com ácido aquoso produziu 3,02 g de um sólido cor de laranja. A recristalização do sólido cor de laranja impuro a partir de tetrahidrof urano produziu 1,31 g (3,57 mmoles, 437. de rendimento) de 5-c1oro-3-(5-meti1tio-2-tenoi1 o)-2-oxindole-1-car— boxamida pura, sob a forma de um sólido cor de laranja. A determinação do ponto de fusão mostrou que o material funde em primeiro lugar a 1S0*C, que ressolidifica e que depois funde novamente a 247-250°C (dec.).

Análise: Calculado para C^H^ jClN^O-S^,: C, 49,11; H, 3,02; N, 7,647. Encontrado: C, 48,92; H, 2,98; N, 7,527.. EIMS (m/z): 366/368 <M⁺, 167.), 323/325 <M⁺ -CONH, 237.), 193/195 < M⁺

-CONH-C^H^S^, 307.), 157 (C.H^OS^, 837.) e 130 (C_cH.S_o, base);

HRMN (DMSO-d.) delta, 8,11 (IH, d, J=3,9 Hz), 8,09 (IH, d, J=8,5

O

Hz), 7,96 (IH, br s), 7,12 (IH, br d, J=3,9 Hz), 7,08 (IH, br m) , 5,43 (IH, br s) e 2,63 (3H, s); iv (brometo de potássio): 3362, 3191 br, 1729, 1600, 1565, 1374, 1348 e 1190 cm¹.

EXEMPLO 41 ¹ 5-Cloro-5-(3-metóxi-2-tenoilo)-2-oxindole-l—carboxamida

Uma amostra de 2,00 g (12,69 mmoles) de ácido 3-metóxi-2-tiofenocarboxílico (preparado de acordo com Gronowitz, S., Arkiv. para Kemi. 12:239 (1958)) foi feita reagir com 10 ml de cloreto de tionilo de acordo com o Exemplo 32. A evaporação do excesso de cloreto de tionilo produziu 2,17 g de cloreto de 3-metóxi-2-tiofenocarbonilo sob a forma de um sólido cristalino, p.f. 86~8B*C. 0 cloreto ácido foi associado a 2,16 g (10,24 mmoles) de 5~cloro—2-oxindole-l-carboxamida na presença de 3,30 g (27 mmoles) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina de acordo com o processo do Exempla 32. A têmpera com ácido aquoso seguida por filtração produziu um sólido amarelo que foi purificado por recristal ização para proporcionar 1,04 g (2,96 mmoles, 297. de rendimento) de 5-cloro-3- ( 3-metóx.i-2-tenoi lo >-2-oxindole-l-carboxamida sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 272-274'^:'C (ácido acético).

)

Análise: Calculada para C^H^CIN^O^S: C, 51.36; H, 3,16; N, 7,99/.. Encontrado: C, 50,97; H, 3,20; N, 7,817.. EIMS (m/z): 350/352 (M⁺, 137.), 307/309 (M⁺ -CONH, 217.), 193/195 (M⁺

-CONH-C H₆0S, 927.), 141 787.) e 114 (CgH^^S, base);

¹HRMN (DMSO-d,) delta, 8,26 (IH, br s), 8,13 (IH, d, J=3 Hz),

O

7,92 (IH, d, J=5 Hz), 7,69 (IH, br s), 7,56 (IH, br s, permutável), 7,23 (IH, dd, J=8, 1,5 Hz), 7,19 (IH, d, J=5 Hz) e 3,88 (3H, s); iv (brometo de potássio); 3375, 3230 br, 1745, 1574,

1383 e 1074 cm ¹.

EXEMPLO 42

5-Cloro-3-(4-metóxi-2-tenoilo)-2-ox indole-l-carboxamida composto do título foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 32. Uma amostra de 1,30 g <8,22 mmoles) de ácido 4-metóxi-2-tiofenocarboxílico (preparado de acordo com Sronowitz, S., Arkiv. para Kemi. 12:239 (1958)) foi convertida em 1,19 g de cloreto de ácido puro (p.e. 58-60°C, 0,03 mm) com 10 ml de cloreto de tionilo. 0 cloreto ácido foi associado a 1,18 g (5,61 mmoles) de 5-cloro-2-o;-;indole-l-carboxamida na presença de 1,73 g (14,15 mmoles) de 4-(N,N-dimeti1amino)piridina para se obterem 1,88 g de produto em bruto por transformação ácida. A recristalização produziu 1,39 g (3,96 mmoles, 71X de rendimento) de 5-cloro-3-(4-met6xi-2-tenoi lo)-2-oxindole-l-carbo:<amida sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 221-223°C (ácido acético).

<#

Análise: Calculado para C^CIN^Q^S: C, 51,36; H,

3,16; N, 7,99%. Encontrado: C, 51,16; H, 3,11; N, 7,847.. EIMS (m/z): 350/352 (M⁺, 277.), 307/309 (M⁺ -CONH, 717.), 193/195 (M⁺

-CONH-C' H.05, base), 141 (C.H^O^S, 527.) e 114 (C^H.O^S, 507.);

^RMN (DMSO-d ) delta, 8,08 (IH, d, J=S Hz), 7,92 (IH, br s),

7,76 (IH, br s), 7,10 (IH, br d, J=8 Hz), 6,93 (IH, br s), 5,36 (IH, br s, permutável) e 3,80 (3H, s); iv (brometo de potássio): 3388, 3216 br, 1746, 1613, 1588, 1378 e 1189 cm^-1.

EXEMPLO 43

5-C1oro-3-(5-metóxi-2-tenoi1o)-2-oxindo1e-1-carboxamida composto do titulo foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 32. A reacção de 10 ml de cloreto de tionilo com 1,75 g (11,06 mmoles) de ácido 5-metóxi-2-tiofenocarboxí1ico (preparado de acordo com Sice, J. Am. Chem. Soc. 75:3697 (1953)) produziu 1,83 g do cloreto ácido correspondente sob a forma de um óleo castanho. A associação de cloreto de 5-metóxi-2-tiofenocarbonilo com 1,82 g (3,63 mmoles) de 5-cloro-2-oxindole-l-carboxamida na presença de 2,66 g (21,76 mmoles) de 4-(N,N~dimetilamino)piridina produziu 3,11 g dD produto em brutD sob a forma de um sólido amarelo. A recristalização a partir de ácido acético produziu 0,87 g de 5-cloro-3-(5-metóxi-2-tenoilo)-2-oxindole-l-carboxamida pura sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 180-2‘^:'C.

Análise: Calculada para C^^^nClN^O^S: C, 51,36; H, 3,16; N, 7,997.. Encontrado: C, 51,15; H, 3,07; IM, 7,777.. EIMS (m/z): 350/352 <M⁺, 227.), 307/309 (M⁺ -CONH, ei7.) , 193/195 (M ⁺

-C0NH-C₅H₆0S, 757.), 141 (C₆H₅0₂S, 987.) e 114 (C₅H₆0₂S, base);

¹HRMIM (DMSO-d^) delta, 8,11 (IH, d, J=8,5 Hz), 8,04 (IH, br s), 7,90 (IH, br s), 7,12 (IH, br s), 6,52 (IH, br s), 4,92 (IH, br s) e 4,0 (3H, s); iv (brometo de potássio): 3393, 3200 br, 1755,

1605, 1585, 1544, 1489, 1423, 1301 e 1052 cm^-1.

EXEMPLO 44

5-Cloro-5-(S-etóxi-S-tenoiIo)-2-oxindole-l-carboxamida

O composto do título foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 32. A reacção de 10 ml de cloreto de tionilo ' com 1,39 g (8,07 mmoles) de ácido 5-etóxi-2-tiofenocarbox!1ico (preparado de acordo com Sice, J. Am. Chem. Soc. 75:3697 (1953)) produziu 1,05 g (5,51 mmoles, 687. de rendimento) do cloreto ácido puro após destilação (p.e 72-75°C/0,l mm) sob a forma de um sólido de baixo ponto de fusão. A acilação de 0,94 g (4,46 ./ mmoles) de 5-clorD-2-oxindole~l-carboxamida com 1,02 g (5,35 mmoles) de cloreto de 5-etoxi-2-tiafenocarbonilo na presença de 1,37 g (11,23 mmoles) de 4-(14, N-dimeti lamino) piridina produziu 1,50 g de um sólido amarelo em bruto. A recristalização do sólido em bruto em ácido acético produziu 0,20 g (0,55 mmoles, 127. de rendimento) do composto do título puro sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 183-5°C.

Análise: Calculado para C^H^CIN^O^S: C, 52,67; H, 3,59; 14, 7,687.. Encontrado: C, 52,70; H, 3,49; N, 7,607.. EIMS (m/z): 364/366 <M⁺, base), 321/323 <M⁺ -CONH, 807.), 193/195 <M⁺

-CONH—C^HgOS, 747.), 155 (C^O^S, 727.) e 128 (C₆H_QOS, 787.); ^HRMN (DMSO-d^) delta, 3,10 (IH, d, J=3,5 Hz), 3,04 (IH, br s>, 7,90 (IH, br s), 7,10 (IH, br s), 6,50 (IH, br s), 4,63 (IH, br s, permutável), 4,26 (2H, br q, J=7 Hz) e 1,40 <3H, t, J=7 Hz); iv (brometo de potássio): 3394, 3209 br, 1752, 1609, 1585, 1481,

1375, 1352 e 1296 cm^-1.

)

EXEMPLO 45

5-Cloro-3-(4-acetóxi-2-tenoiIo)-2-oxindole-1-carboxamida composta do título foi preparada de acordo com o processo do Exemplo 32. A reacção de 15 ml de cloreto de tionilo com 3,58 g (19,23 mmoles) de ácido 4-acetóxi-2-tiofenocarboxi1ico (preparado de acordo cdíb Bohlmann, F-, et al . , Chem. Ber. 106:497 (1973)) produziu um óleo amarela. Uma amostra de 3,32 g (16,22 mmoles) de cloreto de 4-acetoxi-2-tiD-fenocarbonilo foi associada a 2,85 g (13,52 mmoles) de 5-c1oro-2-oxindole-l-carboxamida na presença de 4,16 g (34,07 mmoles) de 4-(Ν,Ν-dimetilamino)piridina para proporcionar 5,40 g de um produto amarelo. A purificação por recristalização produziu 4,18 g (11,02 mmoles, 827) do composto do título puro sob a forma de sólido amarelo, p.f. 222~224*C (ácido acético).

Análise: Calculado para C^H^ ^CIN^O^S: C, 50,73; H, 2,93; N, 7,407. Encontrado: C, 50,53; H, 2,89; N, 7,227. EIMS (m/z): 378/380 <M⁺, 37), 335/337 (M⁺ -CONH, 127), 293/295 (M⁺ -CONH~COCH„, 97), 193/195 (M⁺ -CONH-C,H,0„S, base), 169 (C^HJZUS, 247) e 127 (C 717); HRMN (DMSO-d^) delta, 8,15 (ÍH, d, <3 = 1,5 Hz), 8,07 (ÍH, d, <3=8,5 Hz), 8,01 ( 1H, br s) , 7,52 <1H, br s), 7,03 (ÍH, br d, <3=8 Hz), 5,03 (ÍH, br s, permutável) e 2,29 <3H, s); iv (brometo de potássio): 3389, 3217 br, 1773, 1742, 1618, 1589, 1369 e 1210 cm”¹.

EXEMPLO 46

5~Cloro-5-< 5-aceti1-2-tenoilo)-2-ox indole-1-carboxamida composto do título foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 32. Na primeira etapa, 2,Θ g (11,75 mmoles) de ácido 5-aceti1-2-tiofenocarboxi1ico (preparado de acordo com Thames, S.F., et al . , <3, Het. Chem. 3:104 (1966)) foram tratados com 15 ml de cloreto de tionilo. A evaporação do cloreto de tionilo em excesso produziu um resíduo gomoso que foi triturado com tetracloreto de carbono para produzir 0,92 g (4,88 mmoles, 427 de rendimento) de cloreto de 5-aceti1-2-tiofenocarbonilo sob a forma de sólido cor de laranja claro, p.f. 78-80°C. A seguir,

0,90 g (4,77 mmoles) de cloreto ácido foi feito reagir com 0,33 g (3,95 mmoles) de 5~cloro-2-oxindole-l-carboxamida na presença de

1.22 g (9,97 mmoles) de 4-<N,N-dimetilamino)piridina para produzir 1,42 g (3,91 mmoles, 99%) do composto do título puro, após tratamento com ácido aquosa e secagem, sob a forma de um sólido amarelo-alaranjado, p.f. 21S~21°C.

Análise: Calculada para C^H^C1N,,Q^S: C, 52,97; H,

3,06; IM, 7,727.. Encontrado: C, 52,76; Η, 3,01; N, 7,587.. EIMS (m/z): 362/364 <M⁺, 17.), 319/321 (M ⁺ -CONH, 77.) , 193/195 (M⁺ —CONH—C,H,OS, 587.) e 153 (C^H^O^S, base); ^HRMN (DMSO-d,> delta, o o t o z. o

8,08 <1H, d, 3=8,5 Hz), 8,07 (1H, d, 3=4 Hz), 8,01 (1H, br d, J=l,5 Hz), 7,92 (1H, d, 3=4 Hz), 7,07 (1H, dd, 3=8,5, 1,5 Hz),

5.22 (1H, br s, permutável) e 2,60 (3H, s); iv (brometo de potássio): 3379, 3170 br, 1734, 1672, 1607, 1599, 1573, 1354,

1263 e 1194 cm^-1.

EXEMPLO 47

5-Cloro-3-(4-metilsulfonil-2-tenoilo)-2-oxindole-l-carboxamida composto do título foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 32. A reacção de 10 ml de cloreto de tionilo com 1,39 g (6,7 mmoles) de ácido 4-metilsulfonil-2-tiofenocarboxílico (preparado de acordo com Arndt, et al., Chem. Ber. 94:1757 (1961)) produziu 1,54 g do cloreto ácido em bruto sob a forma de um sólido. A quantidade total de cloreto de 4-metilsulfonil-2-tiofenocarbonilo foi associada a 1,23 g (6,1 mmoles) de 5-cloro-2-oxindole-l-carboxamida na presença de 2,24 g (18,3 mmoles) de 4-(Ν,N-dimetilamino)piridina. 0 tratamento ácido proporcionou

2,23 g do produto em bruto sob a forma de um sólido cor de laranja. A recristalizaçãD a partir de 2—butanona proporcionou duas porções de u.m sólido cristalina amarelo ligeiramente impuro com uma massa combinada de 2,18 g. A purificação por recristalização proporcionou 1,19 g (2,98 mmoles, 497 de rendimento) de 5-cloro-3-(4-metiIsulfoni1-2-tenoi1)-2-oxindole-1-car— boxamida sob a forma de um sólido cristalino amarelo, p.f. 228-30°C (ácido acético).

Análise: Calculada para C^Hj *CIW^O^S^: C, 45,17; H, 2,78; N, 7,027. Encontrado: C, 45,05; H, 2,68; N, 6,837. EIMS (m/z): 398/400 <M⁺, 37), 355/357 (M⁺-CHNO, 247), 193/195 (M⁺

-CHNO-C^H.O^S^, base) e 189 (C,H^0,S^, 397); ^RMN (DMSO-d,) delta, 8,83 (ÍH, d, 3=1 Hz), 8,43 (1H, br s), 8,12 (ÍH, br d,

3=1,5 Hz), 8,03 (1H, d, 3=8,5 Hz), 6,91 <1H, dd, 3--=8,5, 1,5 Hz), 5,05 <ÍH, permutável) e 3,24 (3H, s); iv (brometo de potássio):

3380, 3206 br, 3084, 1732, 1574, 1311 e 1138 cm¹.

EXEMRLQ 48

5—Cloro-5-(5-metiIsul foni 1-2-tenoi lo) -2-oxindole-1-carboxamida composto do título foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 32. Uma amostra de 2,06 g (10,0 mmoles) de ácido 5-metilsu.l foni 1-2-tiof enocarboxi 1 ico (preparado de acordo com Cymerman-Craig, 3., et al., 3. Chem. Soc.:237 (1954)) foi feita reagir com 10 ml de cloreto de tionilo para proporcionar 2,14 g de cloreto ácido em bruto sob a forma de um sólido. A reacção de 1,75 q (8,33 mmoles) de 5-cloro-2-oxindole-l-carboxamida com cloreto de 5~metiIsulfoni1-2-tiofenocarbonilo na presença de 3,05 q (25,0 mmoles) de 4-N,N—dimetilamino)piridina proporcionou 3,17 g de produto em bruto após tratamento ácido. Uma recristalização única a partir de ácido acético produziu 2,31 g (5,30 mmoles, 707 de rendimento) de 5-cloro-3-(5-metiIsulfoni1-2-t.enoil )-2-oxindole-l-carboxamida sob a forma de um sólido de laranja profundo, p.f. 212-14°C.

cor

Análise: Calculada para C^c-H^ jCIN^O^S^, : C, 45,17; H, 2,78; N, 7,027.. Encontrado: C, 45,15; H, 2,78; N, 6,757.. EIMS (m/z): 398/40O <M⁺, 27.), 355/357 (M⁺ -CHNO, 217.), 193/195 (M⁺

-CHNO-C^H.O^S^, base) e 189 (C.H^O^S^, 237.),- ¹HRMN (DMSO-d,) delta, 8,34 (ÍH, d, 3=4 Hz), 8,06 (ÍH, d, 3 = 1,5 Hz), 7,99 (ÍH, d, 3=8,5 Hz), 7,69 (ÍH, br d, 3=4,0 Hz), 6,89 (ÍH, dd, 3=8,5, 1,5 Hz), 5,76 (ÍH, br s, permutável) e 3,32 (3H, s); iv (brometo de potássio): 3363, 3162 br, 1732, 1530, 1318 e 1148 cm^_1 .

EXEMPLO 49

5-C1oro-3-(5-(N,N~dimeti 1su1fonamido)-2-tenoilo)-2-o;< i ndo le-l-c ar boxamida

O composta do título foi preparado de acordo com α processo do Exemplo 32. A reacção de 10 ml de cloreto de tionilo com 2,35 g <10,0 mmoles) de ácido 5-(N,N-dimetilsulfonamido-2-tiofenocarboxí1ico (preparado de acordo com a descrição do Exemplo 29) produziu 2,58 g do cloreto ácido impura sob a forma de um sólido. Uma amostra de 2,54 g de cloreto de 5-(N,N-dimetilsulfonamido)-2-tiofenocarbonilo foi ligada a 1,75 g (3,33 mmoles) de 5-cloro-2-oxindole-l-carboxamida por utilização de 4-(N,N-dimetilamino)piridina (3,05 g, (25,0 mmoles)) para proporcionar 3,55 g do produto em bruto sob a forma de um sólido cor de laranja. A recristalização do produto em bruto proporcionou 2,40 g (5,61 mmoles, 677. de rendimento) do composto do título puro sob a forma de um sólido laranja-amarelado, p.f. 227-30°C (2-butan on a) .

}

Análise: Calculado para C^^Hj^ClN-^O^S^: C, 44,91; H, 3,30; N, 9,82%. Encontrado: C, 45,02; H, 3,26; N, 9,62%. EIMS (m/z): 427/429 <M ⁺ , 27.), 384/386 (M ⁺ -CHNO, 18%), 218 (C ΗθΝΟ_τδ, 26%) e 193/195 <M⁺ -CHNO-C^H^NO^S^,, base); ¹HRMN (DMSO-d^) delta, 8.,50 (1H, d, J=3,9 Hz), 8,13 (ÍH, d, <J=1,5 Hz), 8,06 (ÍH, d, J =-8,5 Hz), 7,60 (ÍH, d, J=3,9 Hz), 6,96 CIH, dd, J=8,5, 1,5 Hz), 5,65 (1Η„ br 5, permutável) e 2,71 (6H, s); iv (brometo de potássio): 3454 br, 3336, 1729, 1595, 1566, 1335, 1209 e 1155 cm

EXEMPLO 50

5-Cloro-5-( 4-metoximeti1-2-tenoilo) -2-o>; indo le-1-carbox ami da

D composto do título foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 32. Uma amostra de 1,40 g (8,13 mmoles) de ácido 4-metoximeti1-2-tiofenocarboxí1ico (preparado de acordo com Nemec, N., et al., Coli. Czech. Chem. Comm. 39:3527 (1974)) foi tratada com 10 ml de cloreto de tionilo para proporcionar o cloreto ácido em bruto. A destilação fraccional separou 0,89 g de cloreto de 4-metoximeti 1-2-tiof enocarbonilo, p.e. 65-67‘^:‘C (0,05 mm). A reacção de 0,88 g (4,61 mmoles) de cloreto ácido com 0,81 g (3,84 mmoles) de 5-cloro-2-oxindole-l—carboxamida na presença de 1,18 g (9,67 mmoles) de 4-(N,N—dimetilamino)piridina proporcionou 1,27 g do sólido cor de laranja isolado após tratamento ácido aquoso. A recristalização do sólido cor de laranja seguida seguida por cromatografia em sílica gel proporcionou 0,32 g (0,88 mmoles, 23% de rendimento) de 5-cloro-3-(4-metoximeti1-2j -tenoil)-2-oxindole-l-carboxamida sob a forma de um sólido ✓

amarelo-esverdeado, p.f. Í93-5°C.

Análise: Calculado para C^H^_;.C1N₇O^S: C, 52,67; H, 3,59; N, 7,687. Encontrado: C, 51,56; H, 3,38; N, 7,517. EIMS (m/z): 364/366 (M⁺, 217), 332/334 (M⁺ -CI-UOH, 127), 321/323 (M⁺

-CHMO, 207), 289/291 (M⁺ -CHIMO, -CH_.OH, 567), 193/195 (M⁺

-CHNO-C^HgOS, base) e 155 (C^^^S, 447); ^HRMN (DMS0-d₆> delta, 8,09 (IH, d, J=8,5 Hz), 7,98 (IH, br s), 7,90 (IH, br s), 7,71 (IH, br s), 7,10 (IH, br ds, J=8,5 Hz), 4,86 (IH, br s, permutável), 4,42 (2H, s) e 3,30 (3H, s); iv (brometo de potássio): 3391, 3222 br, 1744, 1615, 1587, 1574, 1380 e 1195 cm'¹.

EXEMPLO 51

5-Cloro-5—(5-metoximeti1-2-tenoilo)-2-oxindole-l-carboxamida

O composto do título foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 32. Uma amostra de 2,06 g (11,96 mmoles) de ácido 5-metoximeti1-2-tiDfenocarboxílico (preparado de acordo com Janda, Μ. , et al., Coli. Czecn. Chem. Comm. 2/:1191 (1962)) foi aquecida com 2© ml de cloreto de tionilo. Ao terminar a reacçãD, o excesso de cloreto de tionilo fa.i evaporado e o resíduo foi destilada para se obterem 1,83 g (9,60 mmoles, 807 de rendimento) de cloreto de 5-metoximetil-2-tiofenocarbonilo sob a forma de um óleo incolor, p.e. 62-7*0 (0,05 mm) „ A reacção da totalidade do cloreto ácido com 1,68 g (3,00 mmoles) de 5-cloro-2-oxirtdole-l-carboxamida na presença de 2,64 g (20,16 mmoles) de 4-(N,N-dimeti lamino) piridina proporcionou 2,61 g de um sólido laranja após tratamento ácido. A recristalização do produto proporcionou 0,98 g (2,69 mmoles, 347 de rendimento) do composto do título puro sob a forma de um sólido castanho, p.f. 203-5*C (2-butanona).

Anál ise: Calculado para Cj^Hj-^CIN^O^S: C, 52,67;

3,59; N, 7,68%. Encontrado: C, 52,38; H, 3,64; N, 7,55%.

(m/z): 364/366 (M

19%), 321/323 (M

-CHNO-CH^OH, 20%), 193/195 (M

HRMN

7,87 (1 ou 2H, br s), 7,10 (1 permutável), 4,63 (2H, s) e 3,3 (C^O^S, 76%);

CHNO, 27%), 289/291 (M base) e 155 (IH, d, J=8,5 Hz), br s), 4,89 (IH, br s, potás-CPINQ-C, H_DOS, O o (DMSO-d,) delta, 8,08

O ou 2H, (3H, s); iv (brometo de -1 sio): 3382, 3205 br, 1752, 1605, 1584 e 1287 cm

EXEMPLO 52

5-Cloro-5-(5-N,N-dimetilcarbamido-2-tenoilo)-2-oxindole-1-carboxamida

Seguindo-se o processa do Exemplo 32, 1,25 g (6,27 mmoles) de ácido 5-C(N,N-dimetilamino)carbonil3-2-tiofenocarboxílico (preparado como descrito no Exemplo 5) foram convertidos em 1,32 g (6,08 mmoles, 97% de rendimento) do cloreto ácido correspondente, p.f. 109-11°C, por reacção com cloreto de tionilo em excesso. A ligação do cloreto de 5-C(N,N-dimetilamino)carbonil3-2-tiofenocarbonilo com 1,06 g (5,05 mmoles) de 5~cloro~2~oxin~ dole-l-carboxamida na presença de 1,56 g (12,73 mmoles) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina proporcionou um sólido alaranjado após tratamento ácido. A recristalização do sólido proporcionou 0,80 g (2,05 mmoles, 40% de rendimento) do composta do título puro sob a forma de um sólido alaranjado, p.f. 219-20*8 (ácido acético).

Análise: Calculada para C^yH^^ClN-^O^S: C, 52,11; H, 3,60; N, 10,727.. Encontrada: C, 51,85; H, 3,49; IM, 10,427.. EIMS (m/z): 391/393 <M⁺, 67.), 348/350 (M⁺ -CONH, 107.), 193/195 (M⁺ -CONH-C^H_DNOS, base) e 182 (C_DH_DNO^S, 567.); ¹HRMN (DMSO-d,) delta, 8,08 (ÍH, d, 3=a,5 Hz), 8,O0 (1H, d, 3=4,0 Hz), 7,96 (ÍH, br s), 7,48 (ÍH, d, 3=4,0 Hz), 7,08 (1H, d, 3=8,5 Hz), 6,2© (ÍH, br s, permutável) e 3,13 (6H, br s); iv (brometo de potássio): 3372, 3224, 1726, 1603, 1392 e 1193 on¹ .

EXEMPLO 53

5-ClQra-5-(3-fluoro-2-tenoilo)-2-ox indole-l-carboxamida

Cloreto de tionilo em excesso (3,0 ml, 41,1 mmoles) e 0,89 g (6,10 mmoles) de ácido 3-fluoro-2-tiofenocarboxí1ico (preparado de acordo com Corral, C., et al., Heterociclos 23:1431 (1985)) foram misturados em 10 ml de tolueno e foram feitos reagir de acordo com o processo do Exemplo 31. Isto proporcionou o cloreto ácido correspondente sob a forma de um óleo amarelo, após tratamento. 0 cloreto ácido amarelo foi dissolvido em 3 ml de ΙΜ,ΙΜ-dimetilformamida e foi feito reagir com 1,28 g (6,10 mmoles) de 5-cloro-2-oxindole—1-carboxamida na presença de 1,64 g (13,42 mmoles) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina em 5 ml de IM,N-dimetilformamida. □ tratamento proporcionou 1,7 g de um sólido amarelo. A recristalização deste material proporcionou ©,65 g (317. de rendimento) do composto do titulo sob a forma de agulhas amarelas, p.f. 235-240°C (ácido acético).

Análise: Calculada para Cj^^gClFN^O^S: C, 49,64; H, 2,38; N, 8,27%. Encontrada: C, 49,64; H, 2,32; N, 8,43%. ACE-EIMS (m/z): 338/340 (M⁺, 10%), 295/297 <M⁺ -CHNO, 45%),

193/195 <M⁺ -CHNO-C„H,FS, base) e 129 (C^H^FOS, 70%). ¹HRMN (DMSO-d,) delta, 9,15 (ÍH, br s, permutável), 8,23 (ÍH, br s,

O permutável), 8,10 (1H, d, J=S,5 Hz), 7,88 (ÍH, dd, J=5,2, 4,3

Hz), 7,31 (ÍH, d, J=l,5 Hz), 7,60 <1H, br s, permutável), 7,21 (1H, dd, J=8,5, 1,5 Hz) e 7,11 (ÍH, d, J=5,2 Hz). ^1ώΟΚΜΝ (DMSO-d ) delta, 167,1, 160,2, 158,1 e 154,6, 152,6, 134,2,

O

129,2, 127,6, 125,4, 125,2, 120,8, 117,4, 115,9, 114,9 e 114,7, e 103,0. iv (brometo de potássio): 3400, 3240 br, 1750, 1625,

1585, 1390, 1290, 1205 e 820 cm^-1.

EXEMPLO 54

5-CIoro~3-( 5-meti 1 tio-2-tenoi lo) -2-ox in do le-1-carbo:·: amida

Ácido 3-meti1tio-2-tiofenocarboxí1ico (preparada de acordo com Carpenter, A. J., et al., Tetrahedron Letters 26:1777 (1985)) (2,61 g, 15,0 mmoles) foi feito reagir com 10 ml de cloreto de tionilo para proporcionar 2,83 g de cloreto de 3-metiltio-2-tiofenocarbonilo em bruto sob a forma de um sólido amarelo claro. 0 cloreto ácido foi então ligado a 2,57 g (12,2 mmoles) de 5-clorD-2-oxindole-l-carboxamida na presença de 4,47 g (36,6 mmoles) de 4-(Ν,N-dimetilamino)piridina, conforme descrito no Exemplo 32, para se obterem 3,73 g de produto em bruto sob a forma de um sólido alaranjado. 0 produto foi purificado parcialmente por recristal .ização a partir de 2-butanona para proporcionar 1,44 g de um sólido amarelo esverdeado. O composto do título puro foi obtido por meio de uma segunda recristalizaçãD a partir de acetato de etilo para se obterem 0,92 g (2,51 mmoles, 21% de rendimento) sob a forma de um sólido amarelo. 0 composto puro funde inicialmente a 178°C e depois ressolidifica e funde novamente a cerca de 275°C (dec.).

3,02; Ν, 7,647. Encontrado: C, 49,22; Η, 2,98; Ν, 7,577. EIMS

(IH, br s, permutável), 8,11 (IH, d, J=8,5 Hz), 7,87 (IH, d, <3=4,5 Hz), 7,71 (IH, br s), 7,58 (IH, br s, permutável), 7,71 (IH, br s), 7,58 (IH, br s, permutável), 7,26 7,21 (IH, br d, J=8,5 Hz) e 2,43 (3H, s) ; iv sio): 33B8, 3198 br, 1727, 1670, 1611, 1571, (IH, d, <3=4,5 Hz), (brometo de potás1367, 1265, 1191 e

805 cm

EXEMPLO 55

5-C1oro-5-(4-aceti1-2-tenoila?-2-oxindole-1-carboxamida

Uma amostra de 0,78 g (4,59 mmoles) de ácido 4-acetil-2-tiofenocarboxí1ico (preparado de acordo com Satonaka, Η., Buli. Chem. Soc. Japan 56:2463 (1983)) ídí combinada com 0,95 g (5,85 mmoles) de 1 , 1' -carbonildiirnidazole em 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de árgon. Ao fim de duas horas, os conteúdos da reacção foram transferidos para um funil de adição e foram adicionados lentamente a uma mistura de 0,88 g (4,18 mmoles) de 5-cloro-2-oxindole-l-carboxamida e de 1,38 g (11,28 mmoles) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina em 30 ml de Ν,Ν-dimetilformamida em agitação a 5°C (banho de gelo) sob uma atmosfera inerte. Os conteúdos da reacção foram agitados durante quinze minutos a 5*C após a conclusão da adição, e depois durante vinte e quatro horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deitada em 110 ml de ácido clorídrico 0,3 Ν, o que provocou a precipitação de um sólido amarelo-esverdeado. A filtração seguida por lavagens sequenciais com ácidD clorídrico 3N e água, proporcionou o produto em bruto que foi recristalizado duas vezes a partir de ácido acético, para produzir 0,34 g (0,94 mmoles, 227 de rendimenta) de 5-c1oro-3-(4-aceti 1-2-tenai1a)-2-axindole-1-carboxamida pura sob a forma de um complexo solvatado amarelo esverdeada com 0,2 equivalentes de ácido acético, p.f. 230-233°C.

Análise: Calculada para C^^HjjCIN^O^S x 0,2 C₇H^02: C, ⁽ 52,55; H, 3,17; N, 7,477.. Encontrado: C, 52,24; H, 2,88; N,

7,617.. EIMS (m/z): 362/364 (M⁺, 97.), 319/321 (M⁺ -CONH, 437.), 193/195 (M⁺ -CONH-C H.OS, base) e 153 (C_,H,_0_oS, 797.); ^RMN (DMS0-d₆> delta, 8,64 (ÍH, br s), 8,47 (ÍH, d, J = l,3 Hz), 8,07 (ÍH, d, 3=8,5 Hz), 8,O0 (ÍH, br s), 7,07 (ÍH, br d, J=S,5 Hz), 5,94 (ÍH, br s, permutável) e 2,52 (3H, s); iv (brometo de potássio): 3387, 3230 br, 1743, 1692, 1623, 1592, 1577, 13B4,

1272 e 1192 cm”¹.

EXEMPLO 56

5-C1oro-3-(4-meti 1sulfini1-2-tenailo)-2-oxindole-l-carboxamida

O composto do título foi preparado de acordo com o processo do Exempla 55. A activação de acilo de 1,64 g (8,6 mmoles) de ácido 4-meti1 sulfini1-2-tiofenocarboxí1ícd (preparado de acordo com a descrição do Exempla 1) com 1,65 g (10,0 mmoles) de 1,1'-carbonildiimidazole produziu o intermediário de acilimidazole reactivo correspondente que foi utilizado directamente e associado a 1,65 g (7,8 mmoles) de 5—cloro—2—oxindole—1—carboxa— mida na presença de 2,87 g (23,5 mmoles) de 4-(N,N-dimetilamino)~ piridina para se obter um produto amarelo em bruto. A trituração do sólido amarelo com 2-butanona proporcionou 1,67 g (4,36 ) mmoles, 567. de rendimento) de 5-cloro-3-(4-meti1 sulfini1-2-tenoilo)-2.-oxindole-l-carboxamida pura sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 204~206°C.

Análise: Calculado para C^Hj ^CIN^O^S^,: C, 47,06; H,

2,90; N, 7,327.. Encontrada: C, 47,11; H, 2,91; N, 7,277.. EIMS (m/z): 382/384 (M⁺, 77.), 339/341 <M⁺ -CHNO, 167.), 193/195 (M⁺

-CHNO-C^H.OS^, base) e 173 (C.H^O^S^, 317.); ^XHRMN (DMSO-d.)

6 z. ' 0 0 4.^.' a delta, 8,36 <1H, br s), 8,27 (1H, br s), 8,11 (1H, d, 3=8,5 Hz), 7,99 (1H, br s) , 7,13 (1H, br d, 3=8,5 Hz), e 2,88 (3H, s>; iv (brometo de potássio): 3385, 3220 br, 1721, 1612, 1573, 1376 e

1193 cm¹.

EXEMPLO 57

5-Cloro-3-(5-sulfonamido-2-tenoi1o)-2—oxindo1e-1-carboxamida

Uma amostra de 1,48 g (7,2 mmoles) de ácido 5-sulfonamido-2-tiofenocarboxί1ica (preparado coma descrito na Exemplo 3Θ) foi transformada no imidazole de acilo por reacção com 1,39 g (8,6 mmoles) de 1,1’-carbonildiimidazole. 0 aci1imidazole intermediário foi associado directamente com 1,26 g (6,0 mmoles) de 5-clora-2-oxindole-l-carboxamida na presença de 2,2 g (18,0 mmoles) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina para se obterem 2,34 q de um sólido alaranjado em bruto. A recristalização proporcionou 1,22 g (3,05 mmoles, 517 de rendimento) de 5-Cloro-3-(5-sulfonamido-2-tenoilo)-2-oxindole-l-carboxamida pura sob a forma de um sólido verde amarelado, p.f. 227~229*C (ácido acético).

Análise: Calculado para C, 42,06; H,

2,52; N, 10,517. Encontrada: C, 41,78; H, 2,48; N, 10,157. EIMS (m/z): 399/401 <M⁺, 27), 356/358 (M⁺ -CHNO, 237), 193/195 (M⁺

-CHNQ-C₄H₅N0₂S₂, base) e 190 (C^NO-jS,, 537); ^XHRMN (DMSO~d_ó > delta, 8,23 (1H, d, 3=4 Hz), 8,05 (1H, br d, 3=1,5 Hz), 8,02 (1H, d, 3=8,5 Hz), 7,71 (br s, permutável), 7,49 (1H, d, 3=4 Hz), 6,95 (1H, dd, 3=8,5, 1,5 Hz) e 5,56 (br s, permutável); iv (brometo de potássio): 3393, 3250, 3109 br, 1722, 1600, 1569, 1345, 1203 e

1150 cm^-1.

EXEMPLO 58

5--Cloro-3-(5-(M-metil5ulfonamido)-2-tenoilo)-2-oxindole-l-carboxamida composto do título foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 55. A activação com acilo de 2,21 g (10,0 mmoles) de ãcido 5-(N—metilsulfonamido)-2~tiofenocarboxí1ico (preparado de acordo com a descrição do Exemplo 2) com 1,95 g (12,0 mmoles) de 1,1'-carboniIdiimidazole produziu o intermediário de aci1imidazole correspondente em 20 ml de N,N—dimeti1formamida. Esta solução foi transferida e adicionada lentamente a 1,75 g (3,33 mmoles) de 5-cloro-2-oxindole-l-carboxamida em 40 ml de N,N-dimeti1formamida com 3,05 g (25,0 mmoles) de 4-<N,N-dimetilamino)piridina. □ tratamento ácido da reacção forneceu 2,96 g de um sólido laranja-amarelado. A recristalização a partir de ácido acético produziu 1,90 g (4,59 mmoles, 557. de rendimento) do composto do título puro sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 225-227*C.

Análise: Calculado para C^H ^^CIN^O^S^: C, 43,53; H, 2,92; N, 10,15%. Encontrado: C, 43,49, H, 2,86 ; N, 10,157.. EIMS (m/z): 413/415 (M⁺, 27.), 370/372 (M⁺ -CHND, 207.), 205 (C₆H₇NO^S₂, 687.) e 193/195 (M⁺ -CHNO-C^NO^S,,, base); ¹HRMN (DMSO-d^) delta, 8,32 (IH, d, J=4 Hz), 8,08 (IH, d, J=l,5 Hz), 8,05 (IH, d, J=8,5 Hz), 7,71 (br s, permutável), 7,53 (IH, d, J=4 Hz), 6,97 (IH, dd, J=8,5, 1,5 Hz), 5,77 (IH, br s, permutável) e

2,54 (3H, s); iv (brometo de potássio): 3433 br, 3323 br, 1731, 1607, 1566 e 1151 cm^-1.

EXEMPLO 59

5-C1oro-5-(5-carbóxi-2-tenoilo)-2-oxindole-1-carboxamida

O composto do título foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 55. Uma amostra de 1,0® g (5,81 mmoles) de ácido 2,5-tiofenocarboxílico comercial foi feita reagir com 1,88 g (11,62 mmoles) de 1,1‘-carboniIdiimidazole em 15 ml de N,N-dimeti.1 formamida para se obter o acilimidazole activado. A adição lenta do acilimidazole a 1,11 g (5,28 mmoles) de 5-cloro-2-oxindole-l-carboxamida e 1,92 g (15,68 mmoles) de 4-(N,N-dimetilamino) piridina em ΙΜ,Ν-dimetilformamida proporcionou um sólido verde amarelado após tratamento ácido. A purificação final foi obtida a partir de uma pasta quente do composto do titulo em ácido acético. Isto proporcionou 1,51 g (4,14 mmoles, 787. de rendimento) de 5-Cloro~3-(5-carbóxi-2-tenoilo)-2-oxindole-l-carboxamida sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 274-278°C.

Análise: Calculada para C^H^CIN^O^S: C-, 49,39; H, 2,49; N, 7,687.. Encontrado: C, 49,19; H, 2,45; N, 7,387.. EIMS (m/z): 364/366 (M⁺, 177.) , 321/323 (M⁺ -CHNO, 737) , 193/195 <M⁺ -CHNO-Cc-H _Δ 0_S, 987) e 186 (desconhecido, base); HRMN (DMSO-d.) delta, 8,10 (ÍH, d, 3=4 Hz), 8,09 (1H, d, 3=8,5 Hz), 8,03 (1H, br d, 3=1,5 Hz), 7,74 (ÍH, d, 3=4 Hz) e 7,08 (ÍH, dd, 3=8,5, 1,5 Hz); iv (brometo de potássio): 3388, 3276 br, 1718, 1695, 1551 e 1273

EXEMPLO 60

5-C1oro-5-(4-metoxicarboni1-2-tenoilQ)-2-oxindo1e-1-carboxamida composto do título foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 55. A uma solução de 1,50 g (8,06 mmoles) de ácido 4-metoxicarboni1-2-tiofenocarboxí1ico (preparado como descrito no Exempla 9) em 15 ml de Ν,N-dimeti1formamida adicionou-se 1,57 g (9,67 mmoles) de 1,1'-carbonildiimidazole. Após duas horas, ds conteúdos da reacção foram adicionados lentamente a 1,54 g (7,32 mmoles) de 5-cloro-2-oxindole-l—carboxamida e 2,66 g (21,75 mmoles) de 4-(N,N-dimetilaminD)piridina em N,N-dimetilformamida. 0 tratamento ácido desta reacção seguido por filtração, secagem e trituração com ácidD acético quente forneceu 1,88 g (4,97 mmoles, 687. de rendimento) do composta do título sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 244—246*8.

Análise: Calculada para C^^H^C1N_QO^S: C, 50,73; H, 2,93; N, 7,40%. Encontrado: C, 50,52; H, 2,86; N, 7,12%. EIMS (m/z): 378/380 (M⁺, 1%), 335/337 <M⁺ -CONH, 7%), 193/195 (M⁺ -CONH-C,H_ca„S, base), 169 (C^H^CUS, 35%); ^HRMN (DMSO-d.) delta, 8,59 (ÍH, d, J=l,4 Hz), 8,48 (ÍH, br s), 8,06 (ÍH, d, J=8,5 Hz), 8,05 (ÍH, br s), 7,02 (br d, J=8,5 Hz), 4,64 (ÍH, br s, permutável) e 3,82 (3H, s); iv (brometo de potássio): 3383, 3217 br, 1746, 1590, 1375, 1279 e 745 cm^-1.

EXEMPLO 61

5-Cloro-5-(5-metoxicarboni1-2-tenoilo)-2-oxindole-1-carboxamida

Seguindo-se o processo do Exemplo 55, uma solução em N,N-dimeti1formamida de 1,25 g (6,71 mmoles) de ácido 5-metoxicarboni1-2-tiofenocarboxí1ico (preparado como descrito no Exemplo 11) foi adicionada a 1,19 g (7,35 mmoles) de 1,1'-carbonildiimidazole para se obter um intermediário de acilo activado. A solução da reacção deste intermediário foi adicionada lentamente a 1,29 g (6,10 mmoles) de 5-cloro-2-oxindole-l-carboxamida e 2,02 g (16,54 mmoles) de 4-(N,N-dimetilamino>piridina também em N,N-dimetilformamida. 0 tratamento ácido seguido por filtração, secagem e recristalização proporcionou 1,29 g (3,41 mmoles, 56% de rendimento) do composto do título sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 219-221*C (ácido acético).

Análise: Calculada para C^Hj ^CIN^O^S: C, 50,73; H,

2,93; N, 7,407. Encontrado: C, 50,76; H, 2,84; N, 7,387. EIMS (m/z): 373/380 (M⁺, 27), 335/337 (M⁺ -CONH, 117), 193/195 <M⁺

-CONH-C,H-O-S, base) e 169 (C_.H,_O-.S, 467); ^HRMN (DMSO-d ) delta, 6 5 2 7 5 -o · o

8,16 (ÍH, d, J=3,9 Hz), 8,05 (ÍH, d, J=8,5 Hz), 8,03 (ÍH, br s), 7,78 (ÍH, d, J=3,9 Hz), 7,02 (1H, dd, J=8,5, 2,3 Hz), 5,55 (1H, br s, permutável) e 3,84 (3H, s>; iv (brometo de potássio): 3388, 3216 br, 1730, 1589, 1290 e 745 cm¹.

EXEMPLO 62

5-C1oro-3-(4-N,N-dimetilcarbamido-2-tenoilo)-2-oxindole-1-carboxamida composto do título foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 55. Uma amostra de 1,70 g (8,56 mmoles) de ácido 4-C(N,N-dimetilamino)carbonil3-2-tiofenocarboxílico (preparado como descrito no Exemplo 5) foi feita reagir com 1,77 (10,90 mmoles) de 1,1'-carbonildiimidazole para proporcionar intermediário de aci1imidazole que foi adicionado lentamente uma solução de Ν,Ν-dimetilformamida de 1,64 g (7,80 mmoles)

5-clora-2-oxindole-1-carboxamida 4-(N,N-dimetilamino>piridina. 0

1,57 (21,02 mmoles) tratamento ácido g

um a

de de seguido por recristalifiltração proporcionou um sólido alaranjada que foi zado duas vezes a partir de ácido acético para se obterem O,86 g (2,19 mmoles, 287 de rendimento) do composto do título puro sob a forma de um complexo solvatado amarelo com O,2 equivalentes de ácido acético, p.f. 240-243°C.

Análise: Calculada para C^yH^ClN^O^S >; 0,2 C₇H^O₇: C, 51,75; H, 3,69; N, 10,41%. Encontrado: C, 51,5Θ; 1-i, 3,46; N,

10,42%. EIMS (m/z): 391/393 (M⁺, 26%), 348/350 <M⁺ -CONH, 20%), 193/195 (M⁺ -C0NH-C7H8N0S, base), e 182 (CgHgNO^S, 46%); ¹HRMN (DMS0-d6) delta, 8,16 (IH, br s), 8,08 (IH, d, J=8,5 Hz), 8,04 ) (IH, br s), 7,95 (IH, br s), 7,10 (IH, br d, J=8,5 Hz), 6,38 (IH, br s, permutável), 3,07 (3H, br s) e 2,98 (3H, br s); iv (brometo de potássio): 3390, 3233, 1744, 1622, 1375 e 1195 cm¹.

EXEMPLO 63 • 5~Cloro-5-(4-(2-metil-4-tiazolil)-2-tenoilo)-2-oxindole-l-carboxamida composto do título foi preparada de acorda com o processo do Exemplo 55. Uma amostra de 1,25 g (5,55 mmoles) de ácido 4-(2-metil-4-tiazolil)-2-tiofenocarboxílico (preparado como descrito no Exemplo 18) foi convertida no imidazole de acilo por reacção com 0,98 g (6,05 mmoles) de 1,1'-carbonildiimidazole em 15 ml de N,N-dimeti1formamida. Após a conclusão da reacção, esta solução foi transferida para um funil de adição e foi adicionada lentamente a 1,06 g (5,04 mmoles) de 5-cloro-2-oxindole-l-carboxamida e a 1,66 g (13,59 mmoles) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina em 50 ml de N,N-dimeti1formamida. □ tratamento ácido seguido por f

filtração e trituração com 2-butanona proporcionou 0,50 g (1,20 mmoles) do composto do título sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 238-241*C.

Análise: Calculado para C^gH^ClN-.O-.S^,: C, 51,73; H, 2,90; N, 10,067.. Encontrado: C, 51,63; H, 2,95; N, 9,757.. EIMS (m/z): 417/419 (M⁺, 17.), 374/376 (M⁺ -CONH, 87.), 208 (C_oH_zN0S^, + O -i.

34%) _? 193/195 (M -CONH-CgK^NS^ , 20%) e 181 (C_gH₇NS^_? base);

^RMN (DMSO-d,) delta, 8,44 (IH, br s), 8,13 (IH, br s), 8,09

O (IH, d, J=8,4 Hz), 7,94 (IH, br s), 7,79 (IH, s), 7,10 (IH, d,

J=8,4 Hz), 4,88 (IH, br s, permutável) e Ξ,71 (3H, s); iv (brometo de potássio): 3385, 2919, 1747, 1587, 1374, 1196 e 729 cm'¹.

EXEMPLO 64

5-Cloro-5-(5-bromo-2-furanoiI)-2-tenoilo)-2—oxindole-1-carboxamida

Utilizando-se o processo do Exemplo 32, dissolveram-se 1,91 g (10,0 mmoles) de ácido 5-bromo-2-furancarboxí1ico, comercialmente disponível, em 10 ml de cloreto de tionilo e a mistura resultante foi aquecida até ao refluxo sob azoto durante 1 hora, tendo—se recolhido α produto cloreto ácido. Uma solução em 40 ml de Ν,Ν-dimetilformamida de 1,75 g (8,3 mmoles) de 5-cloro-2-oxindole-l-carboxamida e de 3,05 (25 mmoles) de 4-(N,N~dimetilami~ no)piridina foi feita reagir com 2,09 g (10 mmoles) de cloreto de 5-bromo-2-furancarbonilo em 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Após um tempo de reacção de cerca de 45 minutos, a mistura foi acidificada, tendo sido deitada em 250 ml de HCl IN. □ produto foi recristalizado a partir de ácido acético, foi lavado com ácido acética e depois hexano e foi seco durante a noite in vacuo à temperatura ambiente. 0 produto resultante foi então seco sobre isopropanol ao refluxo sob alto vácuo para se obterem 1,37 g do composto do título.

Análise: Calculado para C^HgBrClN^O^: C, 43,84; H, 2,10; N, 7,307.. Encontrado: C, 43,94; H, 2,02; N, 7,167.. EIM (m/z): 382/384 (M⁺, 107.), 339/341 (M⁺ -CONH, 357.) e 193/195 ( (M

-CONH-C^H^BrO, base); ^HRMN (DMSQ-d^) delta 8,50 (permutável), 8,08 (ÍH, d, J=8,5 Hz), 8,00 (ÍH, br s>, 7,81 (ÍH, d, J=3,5 Hz>, 7,63 (1H, permutável), 7,16 (1H, br d, J=8,5 H>, 6,90 (ÍH, d, J=3,5 Hz) e 5,04 (permutável); iv (brometo de potássio): 3382, 3220, 1735, 1723, 1620, 1587, 1533, 1464, 1379 e 1022 cm^-1.

EXEMPLO 65

5-Cloro-3-(6-c ioronicotinoi 1) -2--ox indo le-1-carboxamida composto do título foi preparado de acordo com o processo do Exempla 55. A activação com acilo de 823 mg (5,22 mmoles) de uma amostra comercial de ácido 6-cloro—nicotínico com 924 mg (5,70 mmoles) de 1,1'-carbonildiimidazole produziu o intermidiário de aci1imidazole reactivo correspondente que foi utilizado directamente e foi associado a 1,00 g (4,75 mmoles) de 5-cloro~2-oxindole-l-carboxamida na presença de 1,57 g (12,85 mmoles) de 4-(N,N-dimetilamino)piridiria para se obter um sólido castanho-esverdeado em bruto. A recristalização deste sólido produziu 400 mg (1,14 mmoles, 247 de rendimento) de um sólido amarelo-esverdeado, p.f. 236-8‘-C (ácido acético).

Análise: Calculada para C^.H^Cl^.N-,0-,: C, 51,45; H,

2,59; N, 12,007.. Encontrada: C, 51,54; H, 2,54; N, 11,697.. EIMS (m/z): 349/351/353 <M⁺, 87.), 306/308/310 (M⁺ -CONH, 647.), 193/195 <M⁺ -CONH- C^H.CIN, base) e 140/142 <C,H„C1NO, 617.). ¹HRMN «j 4 ' o O (DMSO-d^) delta, 8,56 (IH, d, J=2,3 Hz), 8,37 (br s, permutável), 8,07 (IH, d, <3=8,5 Hz), 8,01 (IH, dd, <3=8,2, 2,3 Hz), 7,94 (IH, d, <3=2,3 Hz), 7,60 (IH, d, J=8,2 Hz), 7,41 (br s, permutável), 7,11 (IH, dd, <3=3,5, 2,3 Hz) e 4,93 (br s, permutável). iv (brometo de potássio): 3390, 3210 (br), 1730, 1580, 1380, 1290,

1110 e 820 cm

EXEMPLQ 66

5-Fluro-3-(4-cloro-2-tenoilo)-2~oxindole-1-carboxamida composto do título foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 55. Uma porção de 329 mg (2,02 mmoles) de ácido 4-cloro-2-tiofenocarboxí1ico (preparado de acordo com Iriarte, J., et al., J. het. Chem-, 13. 393 /1976)) foi combinada com 358 mg (2,21 mmoles) de 1,1'-carbonildiimidazole em 5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e o intermediário de imidazolido foi ligado directamente a 357 mg (1,84 mmoles) de 5-cloro-2-oxindole-l-car— boxamida na presença de 607 mg (4,96 mmoles) de 4-(N,N--dimetilamino)piridina. 0 produto amarelo em bruto resultante foi recristal izado para se obterem 189 mg (0,558 mmoles , 307. de rendimento) de um sólido amarelo, p.f. 224-6°C (ácido acético).

Análise: Calculada para C^HgClFN^CUS: C, 49,64; H, 2,38; N, 3,277.. Encontrado: C, 49,41; H, 2,28; N, 8,127.. EIMS (m/z): 338/340 (M⁺, 47.), 295/297 (M⁺ -CONH, 197.), 177 (M⁺ -CONH-C-H^CIS, base) e 145/147 (CJ-CC10S, 397.); ¹HRMN (DMSO-d.) delta, 8,80 (br s, permutável), 8,42 (1H, d, 3 = 1,8 Hz), 8,€»4 <1H, dd, 3=9,0, 5,8 Hz), 7,80 (1H, dd, 3=10,5, 2,1 Hz), 7,74 (1H, br s),

7,30 (br s, permutável), 6,74 (1H, ddd, 3=10,1, 9,0, 2,1 Hz) e

5,00 (br s, permutável); iv (brometo de potássio): 3392, 3242 (br), 3112, 1743, 1588, 1381, 1182 e 838 cm¹.

EXEMPLO 67

5—Trifluorometi1-3-(4-cloro-2-tenoilQ)-2-oxindole-1-carboxamida

O processo experimental utilizado para produzir o composto do título foi o adoptado no Exemplo 55. Uma amostra de 383 mg (2,39 mmoles) de ácido 4-cloro-2-tiofenocarboxílico (preparado de acordo com Iriarte, J., et al-, 3. Het. Chem., 13, 393 (1976)) foi transformada no imidazole de acilo por reacção com 420 mg (2,59 mmoles) de 1,1'-carbonildiimidazole. 0 intermediário 4-cloro-2-tiofeno-(1-imidazo)carboxamida foi ligado directamente a 486 mg (1,99 mmoles) de 5-trifluorometi1-2-oxindole-l-carboxamida na presença de 657 mg (5,37 mmoles) de 4-(Ν,N-dimetilamino)piridina para se obterem 634 mg (1,63 mmoles, 827.) do composto do título sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 164—6*C.

Análise: Calculado para C^HgClF-^N^Q-rS: C, 46,34; H, 2,07; N, 7,217.. Encontrado: C, 46,29; H, 2,07; N, 7,797.. EIMS (m/z): 388/390 (M⁺, 77.), 345/347 (M⁺ -CONH, 257.), 227 (M⁺ --CONH-CH.H_.C1S, base) e 145/147 (C^H^CIOS, 267.); ^H-RMN (DMSO-d.) • —¹ Λ. O delta, 9,10 (br s, permutável), 8,63 (IH, d, J=l,l Hz), 8,46 (IH, s), 8,20 (IH, d, J=8,4 Hz), 7,69 (IH, d, J=l,l Hz), 7,3Ô (br s, permutável), 7,20 (IH, dd, <3=8,4, 1,4 Hz) e 5,28 (br s, permutável); iv (brometo de potássio): 3397, 3233 (br), 1747, 1583,

1324, 1270, 1188 e 1122 cm¹.

EXEMPLO 68

5-C loro-3-( 4-cloro-2-tenoilo) -2-ox indole-1- < N-eti 1 )carboxamida composto do título foi preparado de acordo com o processa experimental descrita no Exemplo 55. A activação de acilo de 381 mg (2,34 mmoles) de ácido 4-cloro-2-tiofenocarboxílico (preparado de acorda com Iriarte, J., et al., J. Het. Chem., 13h 393 (1976)) com 412 mg (2,54 mg) de 1,1'-carbonildiimidazole produziu o aci1imidazole reactivo correspondente que foi utilizado directamente e ligado a 466 mg (1,95 mmoles) de 6-cloro-2-axindole-l-(N-etil)carboxamida na presença de 644 mg (5,27 mmoles) de 4-(Ν,Ν-dimetilamino)piridina para se obterem 445 mg (597.) de um sólido amarelo em bruto. A recristal ização forneceu o composto do título puro (2ΘΘ mg, O,522 mmole, 27% de rendimento) sob a forma de um sólida cristalina amarelo, p.f. 164-6°C (ácido acético).

Análise: Calculado para C^H^Cl^N^O^S: C, 50,14; H,

3,16; N, 7,31%. Encontrado: C, 49,95; H, 3,01; N, 7,21%. EIMS <m/z>: 382/384/386 (M⁺, 5%), 311/313/315 (M⁺ -C^H^NO, 21%), ·- u

193/195 (M -C-J-UNO, C.H^CIS, base) e 145/147 (C^H^CIOS, 40%).

. O 5 4 o u z.

H-RMN (DMSO-d.) delta, 9,3 (br s, permutável), 8,34 (ÍH, d, a

J=l,8 Hz), 8,12 (ÍH, d, J=l,9 Hz), 8,04 (ÍH, d, J=8,2 Hz), 7,74 (ÍH, br s), 7,04 (1H, dd, J=8,2, 1,9 Hz), 4,92 (br s, permutável), 3,29 (2H, br q, J=7,3 Hz) e 1,13 (3H, t, ,3=7,3 Hz). iv (brometo de potássio): 3336, 3084, 1720, 1530, 1375, 1196 e 809

-1 cm

EXEMPLO 69

5-Fluoro-5-( 4-cloro-2-tenoilo) -2-oxindoIe-1—(N-t-butil )carboxamida processa experimental do Exempla 55 foi utilizado na preparação do composto do título. Uma amostra de 390 mg (2,40 mmoles) de ácido 4-cloro-2-tiofenocarboxílico (preparado de acordo com Iriarte, J., et al., J. Het. Chem., 13, 393 (1976)) foi feita reagir com 431 mg (2,60 mmoles) de 1,1'-carbonildiimidazole para se obter um intermediário de imidazole de acilo que adicionada lentamente a uma solução de Ν,Ν-dimetilformamida de 500 mg (2,00 mmoles) de 5-fuoro-2-oxindole-l-(N-t-buti1)carboxamida e 659 mg (5,39 mmoles) de 4-<N,N—dimetilamino)piridina. 0 tratamento ácido seguido por recristalização proporcionou o composto do título (260 mg, O,66 mmole, 33% de rendimento) sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 202-5°C (ácido acético).

Análise: Calculado para CgH^^CIFN^CUS 4,09; N, 7,107. Encontrado; C, 54,21; H, 3,76; (m/z): 394/396 (M⁺, 17), 295/297 (M⁺ -C_eH NO, vJ Z

-C_cH_NO-C.H,ClS, base) e 145/147 (C^H^CIOS, 247). -d^) delta, 9,55 (br s, permutável), 8,37 (IH, d, (IH, dd, J=9,0, 5,2 Hz), 7,81 (IH, dd, J=10,5, 2, br s), 6,73 (IH, ddd, J=10,5, 9,0, 2,0 Hz), 4,13 vel) e 1,38 (9H, s). iv (brometo de potássio): 3 1721, 1615, 1548, 1193 e 835 cm¹.

: C, 54,75; H,

N, 6,947. EIMS 287), 177 (M^{+ 1}H-RMN (DMSOJ=l,l Hz), 8,05 0 Hz), 7,73 (IH, (br s, permutá305, 3075, 2988,

EXEMPLO 70

5-Cloro-3-(4-clora-2-tenoilo)-2-oxindole-1-carboxamida processo experimental do Exemplo 55 foi utilizado na preparação do composto do título. Uma porção de 463 mg (2,85 mmoles) de ácido 4-cloro-2-tiofenocarboxí1ico (preparado de acordo com Iriarte, J., et al., J, Het. Chem., 13, 393 (1976)) foi transformada no imidazole de acilo por reacção com 500 mg (3,09 mmoles) de 1,1¹-carbonildiimidazole. O intermediário 4—claro-2-tiofeno~(1-imidazoícarboxamida foi ligado directamente com 500 mg (2,37 mmoles) de 6-cloro-2-oxindole-l-carboxamida na presença de 783 mg (6,41 mmoles) de 4-(Ν,Ν-dimetilamino)piridina para se obterem 665 mg de um sólido amarelo-esverdeado em bruto. A recristalização proporcionou 50 mg (1,27 mmoles, 537 de rendimento) do composto do título puro sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 231-3*C (ácido acético).

)

Análise: Calculado para C^HgCl^N^O^S; C, 47,34; H, 2,27; N, 7,897.. Encontrado: C-, 47,11; H, 2,11; N, 7,737.. EIMS (m/z): 354/356/358 (M⁺, 57.), 311/313/315 <M⁺ -CONH, 157.), 193/195 (M⁺ -CONH- C.H^CIS, base) e 145/147 (C^H^CIOS, 497.). ¹H~RMN (DMSO-d^) delta, 8,80 (br s, permutável), 8,31 (ÍH, d, 3 = 1,1 Hz), 8,10 (1H, d, 3=2,2 Hz), 8,03 (ÍH, d, 3=8,2 Hz), 7,74 (1H, br s), 7,36 (br s, permutável), 7,04 (ÍH, dd, 3=8,2, 2,2 Hz) e 5,32 (br s, permutável). iv (brometo de potássio): 3398, 3191 (br), 1749, 1726, 1587, 1368, 1196 e 807 cm¹.

EXEMPLO 71

3- (4-Cloro-2-tenoilo) -2-oxindole~l-carboxamida composto do título foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 55. Uma porção de 8,31 mg (5,11 mmoles) de ácido 4-cloro-2-tiofenocarboxí1ico (preparado de acordo com Iriarte, 3., et al., 3. Het. Chem., 13, 393 (1976)) foi combinada com 897 mg (5,53 mmoles) de 1,1'-carbonildiimidazole em 5 ml de N,N-dimeti1formamida e o intermediário de imidazolido foi ligado directamente a 75Θ mg (4,26 mmoles) de 2-oxindole-1-carboxamida na presença de 1,40 g (11,49 mmoles) de 4-(Ν,Ν-dimetilamina>piridina. 0 sólido amarelo em bruto resultante (803 mg, 597. de rendimento) foi recristalizado a partir de ácido acético para proporcionar 376 mg (1,17 mmoles, 277. de rendimento) de cristais amarelos macios, p.f. 221-3°C.

ΙΟΙ

Análise: Calculado para C^H^CIN^O^S: C, 52,42; H, 2,83; N, 8,747. Encontrado: C, 52,04; H, 2,62; N, 8,517. EIMS (m/z): 320/322 <M⁺, 37), 277/279 <M⁺ -CONH, 67), 159 (M⁺ -CONHC.H-.C1S, base) e 145/147 (C^H^CIOS, 507). ^-RMN (DMSO-d,) + ·- u z ' 6 delta, 8,10 (ÍH, br s), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,95 (br s), 7,83 (br 5), 7,75 (br s), 7,30 (br), 7,08 (br) e 4,92 (br s, permutável); iv (brometo de potássio): 3392, 3243 (br), 3117, 1744,

1591, 1379, 1268 e 1183 cm”¹.

EXEMPLO 72

5-Fluoro-6-c loro-3-(4-c loro-2-tenoi lo) -2-oxindole-1-carboxamida composto do título foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 55. Uma amostra de 427 mg (2,62 mmoles) de ácido 4-cloro-2-tiofenocarboxilico (preparado de acordo com Iriarte, J., et al., J. Het. Chem., 13., 393 (1976)) foi feita reagir com 461 mg (2,84 mmoles) de 1,1'-carbonildiimidazole em 5 ml de Ν,N-dimeti1formamida para se obter o aci1imidazole activado. A adição lenta do aci1imidazole a 500 mg (2,19 mmoles) de 5-fluoro-ó-cloro-2-oxindole-l-carboxamida e a 721 mg (5,9C mmoles) de 4-(Ν,N-dimeti1amino)piridina em Ν,Ν-dimetilformamida proporcionou um sólido amarelo em bruto <ó35 mg, 787 de rendimento) após tratamento ácido. A recristalização a partir de ácido acético forneceu um sólido cristalina cor de bronze (390 mg, 1,05 mmoles, 487 de rendimento), p.f. 235-7°C.

102

Análise: Calculado para C^H-^Cl^FN^CUS: C, 45,05; H, 1,99; N, 7,51%. Encontrado: C, 44,81; H, 1,87; N, 7,447.. EIMS (m/z): 372/374/376 (M⁺, 77.), 329/331/333 <M⁺ -CONH, 237.), 211/213 (M⁺ -CONH- C₄H₃C1S, base) e 145/147 (C^H^CIOS, 337.). ¹H-RMN (DMSO-d,) delta, 9,00 (br s, permutável), 8,62 (IH, d, ,3=1,2 Hz),

V O ' 8,14 (IH, d, <3=7,2 Hz), 8,02 (IH, d, <3=11,2 Hz), 7,69 (IH, d,

J=l,2 Hz), 7,25 (br s, permutável) e 4,32 (br s, permutável). iv (brometD de potássio): 3386, 3231, 1715, 1610, 1580, 1464, 1366 e 1183 cm^-1.

' EXEMPLO 73

6-Cloro-5-(5-bromo-3-furoilo)-2-oxindole-1-carboxamida processo experimental utilizado para produzir o composto do título foi o adoptado no Exempla 55. Uma porção de 750 mg (3,93 mmoles) de ácido 5-bromo—3-furóico (preparado de acordo com Amaral, L. , et al . , J. 0. C. , 41 , 2350 (1976)) foi transformada no imidazole de acilo por reacção com 690 mg (4,25 mmoles) de 1,1'-carbonildiimidazole. 0 intermediário 5--bromo-3-furan-(1-imidazo)carboxamida foi ligado directamente a 689 mg (3,27 mmoles) de ò-cloro-2-oxindole-l-carboxamida na presença de 1,08 g (8,83 mmoles) de 4-(Ν,Ν-dimetilamino)piridina para proporcionar 500 mg (40% de rendimento) de um sólido amarelo-esverdeado em bruto. A recristalização proporcionou 143 mq (0,37 mmole, 11% de rendimento) do composto do título puro sob a forma de um sólido esverdeado, p.f. 232-4°C (ácido acético).

)

Análise: Calculado para C^^HgBrClN^O^: C, 43,83; H, 2,10; N, 7,30·/.. Encontrado: C, 43,54; H, 2,00; N, 7,197.. EIMS (m/z): 382/384/386 <M⁺, 117.), 339/341/343 <M⁺ -CONH, 307.),

260/262 (M⁺ -CONH- Br, 907,), 232/234 (desconhecido, 907.), 193/195 (M⁺ -CONH- C,H_BrO, 927.) e 173/175 (C^BrO^, base). ^-RMN (DMSO-d^) delta, 8,43 (br s, permutável), 8,40 (ÍH, br s), 8,14 (ÍH, d, 3=1,8 Hz), 7,92 (ÍH, d, 3=8,2 Hz), 7,54 (br s, permutável), 7,15 (ÍH, dd, 3=8,2, 1,9 Hz), 6,96 (ÍH, d, 3=1,8 Hz) e 4,04 (br s, permutável); iv (brometo de potássio): 3470, 3389, 3305 (br), 1757, 1713, 1579, 1387, 1198, 1122 e 915 cm¹.

)

EXEMPLO 74

S-Fluoro-S-ÍS-bromo-S-furoil) -2-oxindole--l~

-(N-t-butilIcarboxamida processo experimental do Exemplo 55 foi utilizado na preparação do composto dD título. Uma amostra de 641 mg (3,36 mmoles) de ácido 5-bromo-3-furóico (preparado de acordo com Amaral, L., et al., 3. 0. C., 41 , 2350 (1976)) foi feita reagir com 590 mg (3,64 mmoles) de 1,1'-carbonildiimidazole para proporcionar um intermediário de imidazole de acilo que foi adicionado lentamente a uma solução de N,N-dimeti1formamida de 700 mg (2,80 mmoles) de 5-fluoro-2-oxindole-l-(N-t-butilIcarboxamida e de 923 f

mg (7,56 mmoles) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina. 0 tratamento ácido proporcionou o composto do título em bruto (777 mg, 66% de rendimento) sob a forma de um sólido cor de bronze. A recristalização forneceu 256 mg (0,60 mmole, 22% de rendimento) de um ( sólido cristalino quase branco, p.f. 190-2°C (acetonitrilo).

104

Análise: Calculado para CjgHj^BrFN^O^: C, 51,08; H, 3,81; N, 6,627. Encontrada: C, 50,98; H, 3,57; N, 6,617. EIMS (m/z): 423/425 (M⁺, 17), 323/325 (M⁺, -C_rH_1ftNO, 357), 244 (M⁺ -C^Hj^NQ- Br, base), 216 (desconhecida, 957) e 57 (C^H^, 997); ^-RMN (DMSO-d^) delta, 9,07 (br s, permutável), 8,44 (ÍH, d, J=l,4 Hz), 3,10 (ÍH, dd, J=9,0, 4,1 Hz), 7,67 (ÍH, dd, J=9,5, 2,8 Hz), 6,96 (ÍH, d, J=l,4 Hz), 6,91 (ÍH, ddd, J=9,5, 9,0, 2,8 Hz), 3,93 (br s, permutável) e 1,36 (9H, s); iv (brometo de potássio): 3300, 3205, 2960, 1720, 1550, 1179 e 820 cm¹.

EXEMPLO 75

5-C 1 oro-3- (5—bromo-3-tenoi lo) -2-ox indol e-1 -carboxamida composto do título foi preparado de acordo com o processa do Exemplo 55. Uma porção de 100 g (4,83 mmoles) de ácido 5-bromo-3-tiofenocarboxí1ico (preparado como descrito em 3. Am. Chem. Soc., 76, 2445 (1954)) foi combinada com 848 mg (5,23 mmoles) de 1,1'-carbonildiimidazole em 5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e o intermediário de imidazolido foi ligado directamente a 848 mg (4,02 mmoles) de 5-cloro-2-oxindole~l-carboxamida na presença de 1,33 g (10,89 mmoles) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina. □ produto verde em bruto resultante (1,22 g, 767 de rendimento) foi recristalizado para se obterem 54Θ mg (1,35 mmoles, 37 de rendimento) de um sólido amarelo, p.f. 23B-40°C (ácido acético).

105

Análise: Calculada para C^HgBrClN^,O-.S: C, 42,07; H,

2,02; N, 7,017.. Encontrado: C, 42,26; H, 1,98; N, 6,997.. EIMS (m/z): 398/400/4Θ2 (M⁺, 397.), 355/357/359 (M⁺ -CONH, base),

276/278 ÍM⁺ -CONH- Br, 307.) e 193/195 (M⁺ -CONH- C₄H₃BrS, 757.);

^H-RMN (DMSO-d,> delta, 8,36 (br s, permutável), 8,Θ9 (ÍH, d, » θ

J=Í3,5 Hz), 8,08 (1H, d, 0--=1,6 Hz), 7,85 (ÍH, d, 0=2,0 Hz), 7,52 (br s, permutável), 7,49 (ÍH, d, 0 = 1,6 Hz), 7,16 (ÍH, dd, 0=8,5,

2,0 Hz) e 3,73 (br s, permutável); iv (brometo de potássio): 3389, 3218 (br), 1744, 1585, 1391, 1272 e 1194 cm¹.

EXEMPLO 76

5-Cloro-3-(5-cloro-3-tiofenoaceti1)-2-oxindole-1-carboxamida composto do título foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 55. Uma amostra de 1,00 g (5,66 mmoles) de ácido 5-clorD-2-tiofenocarboxílico (preparado de acordo com Ford, et al-, 0. Am. Chem. Soc., 72, 2109 (1950)) foi feita reagir com 995 mg (6,13 mmoles) de 1,1'-carbonildiimidazole em 5 ml de Ν,N-dimeti1formamida para se obter o acilimidazole activado. A adição lenta do acilimidazole a 994 mg (4,72 mmoles) de 5-cloro-2-oxindole-l-carboxamida e de 1,44 g (11,79 mmoles) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina em N,N~dimetilformamida, proporcionou um sólido cinzento-acastanhado em bruto (1,52 g, 877. de rendimento). A recristalização a partir de ácido acético forneceu o composto do título sob a forma de um sólido cristalino cinzento (387 mg, 1,05 mmoles, 227. de rendimento) , p.f. 238-41°C.

106

Análise: Calculada para C^Η^θΟΙ^,Ν,-,Ο^Ξ: C, 43,74; H,

2,68; N, 7,51%. Encontrado: C, 48,79; H, 2,73; N, 7,59%. EIMS (m/z): 368/370/372 <M⁺, 47.), 324/326/328 (M⁺ -CONH, 47.), 237/239 (M⁺ -C^H.CIS, 497.) e 194/195 <M⁺ -CONH- C_cH.ClS, base); ¹H-RMN (DMSO-d,) delta, 8,52 (br s, permutável), 8,07 (ÍH, d, J=8,5 Hz),

6

7,80 (ÍH, d, 0=2,6 Hz), 7,12 (ÍH, dd, J=8,5, 2,6 Hz), 6,94 (ÍH, d, J=4,l Hz), 6,90 (ÍH, d, J=4,l Hz), 4,43 (2H, s) e 3,71 (br s, permutável); iv (brometo de potássio): 3392, 3249 (br), 1724,

1695, 1664, 1582, 1381, 1287, 1202, 995 e 847 cm¹.

EXEMPLO 77

5-Cloro-3- (5-met.i 1 tio-1,3,4-oxadiazol-2-i1 ) -2-q x indo 1 e-1-car bo ;< amida

Utilizando-se α processo do Exemplo 32, uma solução em 30 ml de N,N-dimeti1formamida de 958 mg (4,55 mmoles) de 5-cloro-2—oxindole-l-carboxamida e de 1,50 g (12,28 mmoles) de 4-(M,N-dimetilamino)piridina foi feita reagir com 975 mg (5,46 mmoles) de cloreto de 5-metiltio-1,3,4-oxadiazole-2-carbonilo (Patente Norte Americana 4.0O1.238). Após tratamento ácido, obteve-se um sólido alaranjado em bruto (1,25 g, 787. de rendimento). A suspensão em ácido acético glacial quente seguida por filtração forneceu o composto do título puro (710 mg, 2,10 mmoles, 447.) sob a forma de um sólido amarelo brilhante, p.f. 297-9°C.

Análise: Calculada para Cjt-H^CIN^O^S : C, 44,26; H, 2,57; N, 15,88%. Encontrado: C, 44,37; H, 2,52; N, 15,66%. EIMS ) (m/z): 352/354 (M⁺, 4%), 309/311 (M⁺ -CONH, 12%) e 193/195 (M⁺

-CONH- C^H^OS, base); ¹H-RMN (DMSO-d^) delta, 8,54 (br s, permutável), 8,Θ0 (ÍH, d, J=8,6 Hz), 7,86 (ÍH, d, J=2,5 Hz), 7,18 (br s, permutável), 6,95 (1H, dd, J=8,6, 2,5 Hz), 4,04 (br s, permutável) e 2,72 (3H, s); iv (brometo de potássio): 3496, 3348, 3107, 1728, 1551, 1442, 1306, 1216 e 849 cm'¹.

107

EXEMPLO 78

3-Etàxi-5-isoxazolecarbQxiIato de Metilo

Uma suspensão agitada de 3,53 g (24,67 mmoles) de urna amostra comercial de 3-hidróxi-5-isoxazole-carboxilato de metilo ^! em 50 ml de cloreto de metileno foi tratada gota a gota com uma solução de tetrafluoroborato de trietiloxónio (5,62 g, 29,60 mmoles) dissolvido em 30 ml de cloreto de metileno à temperatura ambiente. Após agitação durante a noite, a solução foi lavada com água (2 x 30 ml), bicarbonato de sódio a 57. (2 x 30 ml) e ΐ

água mais uma vez. A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e evaporada in vacuo para se obter o composta do titulo (3,61 g, 867. de rendimento) sob a forma de um sólido amarelo claro, p.f. 77-9*C. ¹H-RMN (DMSO-d ) delta, 6,65 (ÍH, s), 3,93

O (2H, q, 3=7,4 Hz), 3,87 (3H, s) e 1,21 (3H, t, 3=7,4 Hz); EIMS (m/z): 171 (M⁺, 487.), 156 (M⁺ -CH^, 47.), 143 (C^H^NO 317.), 112 •2’ *T (C^H^NO^, 127.) e 69 (Ο-,Η-,ΝΟ, base); iv (brometo de potássio): 3105, 1744, 1611, 1441, 1241, 1106, 974 e 797 cm'”¹.

EXEMPLO 79

Ácido 3-Etóxi-5-isoxazolecarbaxí1ico >, Uma solução agitada de 3~etóxi-5-isoxazolecarboxilato de metilo, preparado de acordo com o Exemplo 78, (3,00 g, 17,53 mmoles) em 75 ml de hidróxido de sódio foi agitada à temperatura ambiente durante dez minutos, foi arrefecida num banho de gelo e foi acidificada para pH 3 com ácido clorídrico concentrado. O j sólido precipitada fai recolhida por filtração. □ produto desejado remanescente foi isolado por saturação do filtrado aquoso com cloreto de sódio sólido e extracção com acetato de etilo (8 x 100 ml). Um total de 2,46 g (89% de rendimento) do composta do título foi obtido desta maneira. A amostra foi recristalizada a partir de acetonitrilo, p.f. 210-13°C.

108

Análise: Calculado para C^H^NQ^: C, 45,86; H, 4,49; N,

8,927., Encontrado: C, 45,80; H, 4,32; N, 8,877.. EIMS (m/z): 157 <M⁺ -CtU, 227.), 129 (C_H_.NO, 707.), 112 (C.H^NGL, 157.) e 69

-i' ' , 4 j· 4 ’ g- z. -i ’ (C_H_NO, base); H-RMN (DMSO-d,) delta, 6,51 (IH, s), 3,91 (2H, ·_> -3 ' o q, J=7,4 Hz) e 1,20 (3H, t, J=7,4 Hz); iv (brometo de potássio): 3136 (br), 1726, 1626, 1238 e 984 cm”¹.

EXEMPLO 80

5-Cloro-5- ( 3-et.ox i isoxazol -5-i 1) -2-oxindole-1-carboxamida processo experimental do Exemplo 55 foi utilizado na preparação do composto do título. Uma porção de l,50 g (9,55 mmoles) de ácido 3-etóxi-5-isoxazolcarboxí1ico, preparado de acordo com o Exemplo 79, foi feita reagir com 1,68 g (10,34 mmoles) de 1,1'-carboniIdiimidazole para se obter um intermediário de imidazole que foi lentamente adicionada a uma solução de Ν,Ν-dimetilformamida de 1,68 g (7,96 mmoles) de 5-cloro-2-oxindole-l-carboxamida e de 2,62 g (21,48 mmoles) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 0 tratamento ácido proporcionou o composto do título sob a forma de um sólido amarelo-alaranjado (2,43 g, 877. de rendimento). A suspensão em ácido acético glacial quente, seguida por filtração, forneceu o composto do título puro sob a forma de um sólido amarelo brilhante (1,75 g, 5,00 mmoles, 637. de rendimento) p.f. 260-2°C.

109

Análise: Calculado para C^^-H j^ClN-,Ο^: C, 51,51; H, 3,46; N, 12,017.. Encontrada: C, 51,57; H, 3,22; N, 11,897.. EIMS (m/z): 349/351 (M⁺, 107.), 306/308 <M⁺ -CONH, 457.), 235/237 (M⁺

-C,_H_oN0_o, 207.) e 193/195 < M⁺ -CONH, CJH_.NO.,, 44%); ^-RMN (DMSO-d,) delta, 8,76 (br s, permutável), 8,01 <1H, d, J=8,6 Hz), 7,97 (IH, d, J=2,2 Hz), 7,30 (br s, permutável), 6,96 (IH, dd, J=8,6, 2,2 Hz), 6,30 (IH, s), 4,98 (br s, permutável), 3,86 (2H, q,

J-7,4 Hz) e 1,21 (3H, t, J=7,4 Hz); iv (brometo de potássio): 3315, 3228 (br), 1748, 1673, 1549, 1370, 843 e 819 cm¹.

EXEMPLO 81

5-(3-Meti1-1,2,4-oxadiazol-5-i1)-2-tiofenocarboxílato de Metilo

Uma suspensão agitada de ácido 5-metoxicarbonil-2-tiofenocarboxí1ico (1,50 g, 8,06 mmoles) em 15 ml de cloreto de tionilo foi submetida ao refluxo durante duas horas. A solução foi arrefecida à temperatura ambiente e foi concentrada in vacuo de modo a se obter um óleo quase incolor que foi cristalizado sob vácuo. Este sólido foi dissolvida em 5 ml de clorofórmio e foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente a uma mistura agitada de oxima de acetamida (preparada de acordo com Eloy, et al., Helv. Chim. Acta., 45, 441 (1962)) (657 mg, 8,86 mmoles) e de trietilamina (897 mg, 1,24 ml, 8,86 mmoles) em 30 ml de clorofórmio. Depois da adição ter terminado, a solução foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e foi lavada com água (2 x 20 ml). A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio), foi evaporada e o resíduo foi triturado com tolueno para se ) obter o intermediário oxima de 0-(2-metoxicarboni1-5-tenoi1)acetamida, 1,55 g (80% de rendimento), sob a forma de um sólido branco, p.f. 150-2*C. ¹H-RMN (DMSO-d.) delta, 8,03 (IH, d, J=3,9 o

Hz), 7,83 (IH, d, J=3,9 Hz), 6,54 (br s, permutável), 3,85 (3H, s) e 1,80 (3H, s). Este material foi utilizado sem purificação adicional.

lio

Uma porção de 1,43 g (5,90 mmoles) de oxima de 0-(2-metoxicarboni1-5-tenoilo)acetamida foi suspensa em 75 ml de tolueno e foi aquecida até ao refluxo durante a noite. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi triturado com uma pequena porção de tolueno para se obterem 1,10 g (837) do composto do título sob a forma de um sólido cristalino quase branco, p.f. 154-6*C. Este material foi utilizado directamente sem purificação adicional. Massa Exacta: 224,0241, Calculado: 224,0256.

EIMS (m/z): 224 <M⁺, 987) e 193 (M⁺ -CH,O, base); ^-RMN (DMSOO *

-d₆) delta, 8,01 (1H, d, 3=4,3 Hz), 7,92 (1H, d, 3=4,3 Hz), 3,88 (3H, s) e 2,41 (3H, s).

EXEMPLO 82

Ácido 5-(3-Meti1-1,2,4-oxadiazol-5-i1)-2-tiofenocarboxί1ico

Uma mistura de 5-(3-meti1-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metilo, preparado de acordo com o Exemplo 81, (1,09 g, 4,86 mmoles) em 35 ml de hidróxido de sódio 2N foi diluída com 5 ml de etanol e foi aquecida atê 65°C durante trinta minutos. A solução foi arrefecida num banho de gelo e foi acidificada para pH 2 com ácido clorídrico concentrado. A filtração e a secagem forneceu 870 mg (857 de rendimento) do composto do titulo sob a forma de um sólido quase branco. A amostra analítica foi recristalizada a partir de metanol, p.f. 226-8°C.

Análise: Calculado para CgH^N^O-^S: C, 45,70; H, 2,88; N, 13,337. Encontrado: C, 45,57; H, 2,75; N, 13,377. EIMS (m/z): 210 (M⁺, base) e 153 <M⁺ -C^H^IMO, 997); ¹H-RMN (DMSO-d ) delta, 7,97 (1H, d, 3=3,9 Hz), 7,32 (1H, d, 3=3,9 Hz) e 2,40 (3H, s); iv (brometo de potássio): 3112 (br), 1699, 1289, 1112 e 840

Claims (8)

1. REIVINDICAÇÕES;

   lâ. - Processo para a preparação de u/n composto de fórmula e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que

   X é H, F, Cl, Br, alquilo (C.-C,), cicloalquilo (C^-C-_o),

   -τ Λ Λ Λ >-.* CZ>

   N0„, CF,, CN, SH, S(0> R, OR , COR ou CONR R ;
2. 2 ó m

   Y é H, F, Cl, Br, alquilo (C.-C,), cicloalquilo (C^.-C_R>,

   1 7 1 R i 1P 1 9 ·-> o

   N0„, CF^, CN, SH, S(0) R , OR , COR ou CONR R ; i* *·*

   R é H, alcanoilo de dois a dez átomos de carbono, cicloalquilocarbonilo de cinco a sete átomos de carbono, fenilalcanoílo de sete a dez átomos de carbono, clorobenzoilo, metoxibenzoilo, tenoilo, omega-alcoxicarbonilalcanoílo, em que o referido alcóxi possui um a três átomos de carbono e o referido alcanoilo possui três a cinco átomos de carbono, alcóxi carbonilo de dais a dez átomos de carbono, fenoxicarbcnilo, l-(acilóxi)alquilo em que acilo tem um a quatro átomos de carbono e o referido alquilo tem dois a quatro átomos de carbono, l-(alcox.icarbaniloxi )alquilo, em que o referido alcoxi tem dois a cinco átomos de carbono e o referida alquilo tem um a quatro átomos de carbono, alquilo de um a três átomos de carbono, alquilsulfonilo de um a três átomos de carbono, metilfenilsulfonilo ou dialquilfosfonato em que cada um dos referidos alquilo tem um a três átomos de carbono;

   112 *χ !

   R² é COR⁶, C0NR⁷R⁸, alquilo cicloalquilo (C^-C_Q), fenilo ou fenilo mono- ou disubstituído em que d substituinte ou os substituintes são cada um Cl, Br, alquilo (C --C.), alcóxi

   1 O (C, —C. ) ou CF-,; lo Zz ‘

   A

   1 ⁷ 2 1

   Q é Q ou Q -A ;

   \

   B

   CN,

   A é H, F, Cl, Br, NO^, COR¹⁰, CH^OR¹¹

   I, CF^, ,ΪΘ

   OCOR

   OR⁹, SCO) R¹⁰, COOR¹¹, C0NR⁹R¹¹, , NR⁹R^X1, N(R⁹)C0R¹¹, so^nrV¹,

   H

   N»

   N- desde que A e B não sejam ambos H, ou que A e B sejam tomados em conjunto, ' ligados ao mesmo carbono de anel de e

   1 13 iguais a oxo, ou quando A não é H, te ou alquilo (C^-C^);

   A¹ é F, Cl, Br, I, CF₇, OR⁹,

   NO^COR¹⁰, CH^OR¹¹, OCOR¹⁰, NR^R¹¹, z. z.

   B é como

   IO

   S ( 0) F< ,

   N(R )COR definida anteriormenCOOR¹¹, CONR^R¹¹, CN, ¹¹ ou SO^NrV¹;

   114

   115 m, η, p, q e t são cada um zero, um ou dois;

   W e L são cada um O, S ou NR¹¹;

   1 o 10

   W e W são cada um 0, S ou NR , na condição de que quando um de W¹ e W é 0, S ou NR¹^, o outro ê 0 ou S;

   R', R&, R¹^, R¹^ e R¹? são cada um alquilo ou fenilo; R⁵, R⁸, R¹¹, R¹⁵ e R^1<? são cada um H, alquilo ÍC -C > ou λ *7 σ i ? ι p lo fenilo; R , R , R , R e R são cada um H ou alquilo (C-C,); 12 lo

   R é H, F, Cl, Br, CF, ou alquilo (C-C,);

   -j· lo’ ί

   ,* caracterizado por:

   (a) um composto de fórmula Q~<Ct-l·,)_nCOCl , em que Q e n são como definidos anteriormente, ser dissolvido num solvente inerte à reacção e ser adicionado lentamente a uma solução contendo uma quantidade aproximadamente equimolar de um composto de fórmula (IV) · 'ι

   116 em que X, Y e R são como definidos anteriormente, e um molar de um aqente básico num solvente inerte à reacção de a reacção é deixada aquecer até cerca de 25°C; a de reacção é acidificada para se obterem os compostos de (I), anterior, em que R¹ é H; ou (b) um composto de fórmula excesso a cerca mistura fórmula (VI) em que X e Y são como definidos anteriormente, ser feito reagir com um composto de fórmula Q-(CH_) COOH, em que 0 e n são CDmo 2 n definidos anteriormente, para produzir um composto de fórmula

   I (VII)

   117 em que X, Y, Q e n são como definidos anteriormente e R¹ é H, e, a seguir, por o referido composto de fórmula (VII) ser convertido no composto correspondente de fórmula (I), em que R* é H, por métodos conhecidos per se;

   e, quando os compostos de fórmula (I), em que R* é diferente de H, são desejados, por uma solução de um composto de fórmula (I), em que R^1, é H, e uma quantidade equimolar de trietilamina num solvente inerte à reacção a 0°C serem tratados com uma quantidade mais um ligeiro excesso do cloreto ácido, cloroformato, sal de oxónio ou um agente de alquilação pretendidos e depois por a reacção ser deixada aquecer até à temperatura ambiente ou, alternativamente, par um composto de fórmula I, em que R* é H, ser posto em contacto com um excesso molar de tres vezes do carbonato de alfa-cloroalquilo requerido, com um excesso molar de cinco vezes de iodeto de sódio e com um excesso molar de duas vezes de carbonato de potássio anidra num solvente inerte à reacção anidro e por a mistura de reacção ser aquecida ao refluxo; e, facultativamente, por se converter o composto correspondente de fórmula (I) no seu sal farmaceuticamente aceitável por métodos conhecidos per se.

   23. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Q* ser ou
3. 3â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, terizado por W e W¹ serem cada um 0 ou S.

   caracc aç oes 1 a ·_>, NO (C
4. 4ê. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaracterizado por X 2, alquilo (Cj-C^.) ou CF^ e FT e Y serem cada -.6 um Η, F, Cl, ser COR

   CONR^R® ou alquila
5. 5». - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por A ser H, F, Cl, e B ser H, F,

   N0_o, COR¹⁰, CH^OR¹¹ ou NÍR^ICOR¹¹

   Br, CF^., OR , CN, Cl, Br, CF-,,

   OR¹', CN, NO,,, COR¹⁴,

   CH^OR ou A e B serem tomados em conjunto, ligados ao mesmo átomo de carbono de Q e a oxo idêntico, ou quando A não é H, por B ser como definido anteriormente ou alquilo (C^-C-^>; e por A¹ ser F.

   óâ. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por n ser zero ou um.
6. 7â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a ó, caracterizado por R¹ ser H.
7. 8έΐ. ~ Processo de acordo com qualquer uma das reivindi(a) o solvente cações 1 a 7, caracterizado por em reacção ser Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, pirrolidona ou dimetiIsulfóxido e por agente básico ser trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, piridina ou 4-(N,N-dimetilamino)piridina.

   inerte à

   N-meti1- Processo para a preparação de um composto de fórmula

   Jc ) ⁵

   HOOC- (CH₂) _n, ^W (II’ ) e os seus sai;

   em que A^ é Η; B¹ está na posição 4 e é S<0) , R^lé> ou COOCFL,

   1 1 ^{p 3} ou B está na posição 5 e é SO^NHCFL,., ou B está na posição 4 ou 5 e é CON(CH_)„, .12 .12

   N .12

   N _r12

   Al _R ou n' é zero; p' é um;

   Με R é S; Z¹ é 0 ou S:

   _,i:

   é H, F, Cl, Br, CF_. ou alquilo ^(C1^C6^)? é alquilo (C^-C-^) caracterizado por se proceder à hidrólise dos correspondentes esteres e nitrilos.

   101. Processa para a preparação de compostos de fórmula

   120 em que X é H, F, Cl, Br, alquilo (Ο,^-Ο^ < cicloalquilo N0„ , CF₃, CN, SH, S(O)_mR³, OR⁴, COR⁴ ou CONR⁴R⁵;

   (^c3-^c8b

   2'

   Y é H, F, Cl, Br, alquilo

   NO

   2'

   CF , CN, SH, S(O) R

   1 ^y R é H;

   OR (C^~Cg), cicloalquilo COR,

   OU CONR¹⁸R¹⁹;

   (^c3-^c8b ,6 ,7_8 é COR , CONR R , fenilo ou fenilo mono- ou disubstituído em que o substituinte ou os substituintes são cada um Cl, F, Br, alquilo (C -C ), alcoxi (C -C.) ou CF_;

   A

   l/ 2 „ 1 Q é Q \ B ou Q -A ; A é H, F, Cl, Br, I, CF, 9 10 11 9 11 , OR , S(O) R , COOR , CONR R , 10 11 ] LO 9 11 P, 9, 11 9 11 ^N°2' COR , , CH₂OR , OCOR , NR R , N(R )COR , SO NR R ,

   Β é Η, F, Cl, Br, I, CF³, OR¹³, S(0).R¹⁴, COOR¹⁵.

   CN, NO^, so₇nr¹³r¹⁵;

   COR

   CH„QR

   OCOR

   NR

   Kl5

   N(R^lo)COR

   121 _;.13_c.15

   CONR-R 15 j

   ou desde que A e B não sejam ambos H, ou que A e B tomados em conjunto, ligadas aa mesmo carbono de anel de Q ej am 1 iguais a oxo, ou quando A não é Η, B é como definido anteriormen— .10 „„„„.11 te ou alquila (C^-C^);

   A¹ é F, Cl, Br, I, CF„, OR⁹.

   NO^COR ’ ,

   CH_o0R

   OCOR
8. 9 11

   NR R

   S(0) R

   ..9,

   COOR .11

   9 11 CONR^R ,9„. 11

   CN, )

   N“ W

   H

   Ν” W.

   N'

   I m, η, p, q e t são cada um zero, um ou dois;

   W e 2 são cada um 0, S ou NR¹¹;

   1 v jfi

   W e W são cada um 0, S ou NR na condição de que quando um de W¹ e é 0, S ou NR¹®, o outro é 0 ou S;

   R, R&, R¹®, R¹^ e R¹? são cada um alquila (C^-C^) ou fenilo; R^, Ρθ, R¹¹, R^1,J e R¹^ são cada um H, alquilo (C -C.) ou

   4· 7 9 1“^ 1Q &

   fen.ilo; R , R , R , R e R são cada um H ou alquilo (C -C,);

   12 lo

   R é H, F, Cl, Br, CF, ou alquilo (C.-C,);

   i la caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula

   Q- (CH-j) _nCOOH, em que Q e n são como definidos anteriormente, com um excesso molar de 1,1'-carbonildiimidazole num solvente inerte à reacção sob uma atmosfera inerte, e a reacção do respectivo produto com uma 2—oxindole substituída de fórmula

   124 na qual X, Y e R são como definidos anteriormente, na presença de um agente básico a cerca de 0-50°C, num solvente inerte à reacção sob uma atmosfera inerte.