PT934301E

PT934301E - Aminotiofenocarboxamidas

Info

Publication number: PT934301E
Application number: PT97912140T
Authority: PT
Inventors: Rochus Jonas; Schelling Dr Pierre; Franz-Werner Kluxen; Maria Christadler
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1996-10-15
Filing date: 1997-10-08
Publication date: 2001-10-31
Also published as: US6143777A; KR100479811B1; SK43299A3; TW438791B; CZ124099A3; SK283807B6; NO991776L; AU725741B2; HK1020724A1; SI0934301T1; PL192109B1; EP0934301B1; JP4243352B2; PL332802A1; WO1998016521A1; ZA979199B; CA2268886C; DE19642451A1; CZ297253B6; KR20000049154A

Description

13 3·4 304 j

DESCRIÇÃO " AMINOTIOFENOC ARBOXAMIDAS "

A invenção refere-se a compostos da fórmula I

na qual R1, R2 respectivamente significam, independentemente um do outro, H, A, O A, alcenilo, alcinilo, CF3 ou Hal, em que um dos radicais R1 ou R2 é sempre diferente de H, R1 e R2 em conjunto, também significam alquileno com 3-5 átomos de C, R3, R4 respectivamente significam, independentemente um do outro, H, A, O A, N02, NH2 ou Hal R3 e R4 em conjunto, também significam -0-CH2-CH2- 0-CH2-0- ou -0-CH2-CH2-0-, A, A' respectivamente, significam H ou alquilo com 1 a 6 átomos de C, R5 significa -X-Y, X significa CO, CS ou S02 Y significa um anel isocíclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal saturado ou insaturado não substituído ou monossubstituído ou dissubstituído por COOH, COOA, CONH2, CONAA', CONHA, CN, NHS02A, N(S02A)2 ou so2a,

Hal significa F, Cl, Br ou I e n significa 0,1,2 ou 3,

I 2 I 2

assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis, em que a N-fenilamida do ácido 2-benzoil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico é excluída. A invenção tem como objectivo proporcionar novos compostos com propriedades valiosas, especialmente aqueles que podem ser utilizados para a preparação de medicamentos. A Requerente descobriu que os compostos da fórmula I e os seus sais possuem propriedades farmacológicas muito valiosas com boa compatibilidade.

De maneira especial, eles possuem uma inibição específica da cGMP-fosfodiesterase (PDE V).

Quinazolinas com actividade de inibição de cGMP-fosfodiesterase são, por exemplo, descritas em J. Med. Chem. 36, 3765 (1993) e ibid. 37, 2106 (1994). Pirazolopirimidonas que são apropriadas para o tratamento de perturbações da potência são, por exemplo, descritas na WO 94/28902.

Outros derivados de tetra-hidrobenzo[b]tiofeno são, por exemplo, descritos em J, Chem. Research (S), 1996,440-441

Derivados de tienopirimidina de estrutura diferente são conhecidos como inibidores de PDEV por meio de EP 0 349 239. A actividade biológica dos compostos da fórmula I pode ser determinada de acordo com métodos como são descritos, por exemplo, na WO 93/06104 ou na WO 94/28902. A afinidade dos compostos de acordo com a invenção para cGMP- e cAMP-fosfodiesterase é determinada pela averiguação dos seus valores de CI50 (concentração do inibidor que é necessária para conseguir 50% de inibição da actividade enzimática). 3

Para a realização das determinações, podem-se utilizar enzimas isoladas de acordo com métodos conhecidos (por exemplo, W.J. Thompson et al., Biochem, 197,10, 311). Para a realização dos ensaios pode utilizar-se um método de "cargas descontínuas" modificado de WJ. Thompson e M.M. Appleman (Biochem 1979,18, 5228).

Os compostos são portanto apropriados para o tratamento de doenças do aparelho circulatório sanguíneo, especialmente da insuficiência cardíaca e para a terapia de perturbações da potência.

Os compostos da fórmula I podem ser utilizados como substâncias activas de medicamentos na medicina humana e veterinária. Podem ainda ser utilizados como produtos intermediários para a preparação de outras substâncias activas de medicamentos.

São, portanto, objecto da invenção os compostos da fórmula I, assim como um processo para a preparação de compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 assim como dos seus sais, caracterizado pelo facto de a) se fazer reagir um composto de fórmula II

N'

A na qual

R1, R2, R3, R4 e n têm as significações acima mencionadas, com um composto de fórmula III

III

L-R 4 J;:r-> na qual R5 tem a significação acima referida e L significa Cl, Br, I, OH ou um grupo OH esterificado susceptível de reacção, ou

b) se fazer reagir um composto de fórmula IV

A

JV na qual R1, R2, R5 e A têm as significações acima referidas

e L significa Cl, Br, I, OH ou um grupo OH esterificado susceptível de reacção, com um composto da fórmula V

V na qual R3, R4 e n têm as significações acima referidas, ou c) num composto da fórmula I, se transformar um radical R3, R4 e/ou R5 num outro radical R3, R4 e/ou R5, saponificando-se um éster ou reduzindo um grupo nitro, e/ou se transformar um composto ácido da fórmula I num seu sal por tratamento com uma base.

Anteriormente e daqui para diante, os radicais R1, R2, R3, R4, R5, A, L e n têm as significações mencionadas nas fórmulas I, II, III, IV é V, a não ser que se indiquem expressamente outras. A e A' significam de preferência, respectivamente e independentemente um do outro, H ou alquilo com 1-6 átomos de C.

Nas fórmulas anteriormente citadas, alquilo é preferencialmente não ramificado e tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, de preferência, 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de C e significa preferencialmente metilo, etilo ou propilo e ainda preferencialmente isopropilo, butiío, isobutilo, s-butilo ou t-butilo, mas também n-pentilo, neopentilo ou isopentilo.

Alquileno é de preferência não ramificado e significa preferivelmente propileno, butileno ou pentileno.

Um dos radicais R1 e R2 significa de preferência H, enquanto o outro significa preferivelmente propilo ou butilo, mas de maneira especialmente preferida etilo ou metilo R1 e R2 significam ainda também conjuntamente de preferência propileno, butileno ou pentileno.

Hal significa de preferência F, Cl ou Br mas também I.

Alcenilo significa de preferência vinilo, 1-propenilo ou 2-propenilo, 1-butenilo, isobutenilo, s-butenilo e ainda preferencialmente é 1-pentenilo, isopentenilo ou 1-hexenilo.

Alcinilo significa de preferência etinilo, 1-propinilo, e ainda 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo ou 3-pentinilo.

Os radicais R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes e, de preferência, estão na posição 3 ou 4 do anel de fenilo. Eles significam por exemplo, respectivamente, independentemente um do outro, H, alquilo, alcoxi, nitro, amino, alquilamino como, por exemplo, metilamino, dialquilamino como, por exemplo, dimetilamino, F, Cl, Br ou I ou, conjuntamente, etilenoxi, metilenodioxi ou etilenodioxi. Preferivelmente, eles significam também respectivamente alcoxi, como por exemplo, metoxi, etoxi ou propoxi. O radical Y é preferivelmente ciclopentilo não substituído ou monossubstituído ou dissubstituído por COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2, CONHCH3, CN, NHS02CH3, N(S02CH3)2 ou S02CH3, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, fenilo 2- ou 3-furilo, 6

2- ou 3-tienilo, 1-, 2- ou 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ou 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolilo, 2-, 4- ou 5-oxazolilo, 3-, 4- ou 5-isoxazolilo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo, 3-, 4- ou 5-isotiozalilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinilo, e ainda preferivelmente 1,2,3,-triazol-l-, -4- ou -5-ilo, 1,2,4-triazol-l-, -3- ou -5-ilo, 1- ou 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ilo, l,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ilo, l,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ilo, l,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ilo, 3- ou 4-piridazinilo ou pirazinilo. Y significa especialmente, por exemplo, 4-metoxicarbonilfenilo, 4-carboxifenilo, 4-metoxicarbonilciclo-hexilo, 4-carboxiciclo-hexilo, 4-metilsulfonamidofenilo, 4-metilsulfonamidociclo-hexilo, 4-aminocarbonilfenilo ou 4-aminocarbonilciclo-hexilo. X significa preferivelmente CO e ainda também CS ou S02.

Para toda a invenção é válido que todos os radicais que entram várias vezes podem ser iguais ou diferentes, isto é, independentes uns dos outros.

Correspondentemente, são especialmente objecto da invenção os compostos da fórmula I em que, pelo menos, um dos mencionados radicais tem uma das significações anteriormente mencionadas como preferidas.

Alguns grupos de compostos preferidos podem ser representados pelas fórmulas parciais Ia a Ie que correspondem à fórmula I e em que os radicais não especificados mais pormenorizadamente têm as significações mencionadas para a fórmula I, nas quais no entanto em Ia Y significa um anel fenilo ou ciclo-hexilo não substituído ou monossubstituído ou dissubstituído por COOH, COO A, CONH2, CONAA', CONHA, CN, NHS02A, N(S02S)2 ou S02A; em Ib R1, R2 respectivamente, independentemente um do outro, significam H, A, OA, N02, CF3 ou Hal, em que pelo menos um dos radicais R1 ou R2 é sempre diferente ^H, 7 \_AJC5 R3 e R4 conjuntamente significam -0-CH2-CH2-, -0-CH2-0- ou -0-CH2-CH2-0, X significa CO, Y significa um anel fenilo ou ciclo-hexilo não substituído ou monossubstituído ou dissubstituído por COOH, COOA, CONH2, CONAA', CONHA, CN, NHS02A, N(S02A)2 ou S02A e n significa 1; em Ic R1, R2 respectivamente, independentemente um do outro, significam H, A, OA, N02, CF3 ou Hal, em que pelo menos um dos radicais R1 ou R2 é sempre diferente de YH, R3, R4 respectivamente, independentemente um do outro, significam Η, A, OA, Hal, N02 ou NH2, X significa CO, Y significa um anel fenilo ou ciclo-hexilo não substituído ou monossubstituído ou dissubstituído por COOH, COOA, CONH2, CONAA', CONHA, CN, NHS02A, N(S02A)2 ou S02A, n significa 1; em Id R1 e R2 em conjunto, significam alquileno com 3-5 átomos de C, R3 e R4 em conjunto significam -0-CH2-CH2-, -0-CH2-0- ou -O- ch2-ch2-o- X significa CO, Y significa um anel fenilo ou ciclo-hexilo não substituído ou monosubstituído ou dissubstituído por COOH, COOA, CONH2, CONAA', CONHA, CN, NHS02A, N(S02A)2 ou S02A e n significa 1; em Ie R1 e R2 em conjunto, significam alquileno com 3-5 átomos de C, R3, R4 respectivamente, independentemente um do outro, significam Η, A, OA, Hal, N02 ou NH2,

X significa CO, Υ η significa um anel fenilo ou ciclo-hexilo não substituído ou monossubstituído ou dissubstituído por COOH, COO A, CONH2, CONAA', CONHA, CN, NHS02A, N(S02A)2 ou S02A e significa 1.

Os compostos da fórmula I e também as suas matérias primas preparam-se em geral de acordo com métodos em si conhecidos como são descritos na literatura (por exemplo, nas obras usuais como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Estugarda), e na realidade, sob condições reaccionais que são conhecidas e apropriadas para as mencionadas reacções. Neste caso, podem-se também utilizar variantes em si conhecidas que não são mencionadas na presente descrição mais pormenorizadamente.

Nos compostos das fórmulas II, III, IV e V, os símbolos R1, R2, R3, R4, R5 e n têm as significações acima mencionadas, em especial as significações referidas como preferidas.

Se L significar um grupo OH esterificado reactivo, este é preferivelmente alquilsulfoniloxi com 1-6 átomos de C (de preferência, metilsulfoniloxi) ou arilsulfoniloxi com 6-10 átomos de C (de preferência, fenilsulfoniloxi ou p-tolilsulfoniloxi e ainda também 2-naftalenossulfoniloxi).

Se assim se pretender, os compostos de partida podem ser formados in situ, de tal modo que não sejam isolados da mistura reaccional mas feitos reagir imediatamente para obtenção dos compostos da fórmula I. Por outro lado, é possível realizar a reacção passo a passo.

Os compostos da fórmula I podem preferivelmente ser obtidos fazendo reagir compostos da fórmula II com compostos da fórmula III. τβΓ'··

9

Os compostos de partida das fórmulas II são parcialmente conhecidos. Caso não sejam conhecidos, podem ser preparados de acordo com métodos em si conhecidos. As amidas da fórmula II podem-se obter de acordo com Houben-Weyl E6a, 320 a partir de aldeídos ou cetonas e cianacetamidas substituídas, em presença de enxofre.

Em particular, a reacção dos compostos da fórmula II com os compostos da fórmula III realiza-se em presença ou em ausência de um dissolvente inerte a temperaturas compreendidas entre cerca de -20 e cerca de 150°, de preferência entre 20 e 100°. A adição dum agente de ligação de ácido, por exemplo, de um hidróxido, carbonato ou bicarbonato de metal alcalino ou alcalino-terroso ou de um outro sal dum ácido fraco dum metal alcalino ou alcalino-terroso, de preferência, de potássio, sódio ou cálcio, ou a adição de uma base orgânica como trietilamina, dimetilamina, piridina ou quinolina ou de um excesso do componente de amina pode ser favorável.

Como dissolventes inertes são apropriados, por exemplo, hidrocarbonetos como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos clorados como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou diclorometano; álcoois como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou t-butanol; éteres como éter dietílico, éter di-isopropílico, tetra-hidrofurano (THF) ou dioxano; éteres glicólicos como éter etilenoglicolmonometílico ou éter etilenoglicolmonoetílico (metilglicol ou etilglicol), éter etilenoglicoldimetílico (diglime); cetonas como acetona ou butanona; amidas como acetamida, dimetilacetamida ou dimetilformamida (DMF); nitrilos, como acetonitrilo; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo (DMSO); compostos nitrados, como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres como acetato de etilo ou misturas dos mencionados dissolventes

Podem ainda obter-se compostos da fórmula I, fazendo reagir compostos da fórmula IV com compostos da fórmula V. Os compostos de partida das fórmulas IV e V são, em geral, conhecidos. Se não forem conhecidos, podem-se preparar de acordo com processos em si conhecidos. 10

A reacção dos compostos da fórmula IV com compostos da fórmula V efectua-se em condições semelhantes pelo que respeita ao tempo de reacção, temperatura e dissolvente às que se descreveram para a reacção dos compostos da fórmula II com os compostos da fórmula III. É ainda possível, num composto da fórmula I, substituir um radical R3 e/ou R4 por um outro radical R3 e/ou R4, por exemplo, reduzindo grupos nitro (por exemplo, por hidrogenação em presença de níquel de Raney ou de Pd-carvão num dissolvente inerte como metanol ou etanol) para obtenção de grupos amino ou hidrolisando grupos ciano para obtenção de grupos COOH. Grupos COOA podem, por exemplo, ser saponificados com NaOH ou KOH em água, água-THF ou água-dioxano a temperaturas compreendidas entre 0 e 100°.

Pode ainda acilar-se grupos amino livres com um cloreto de ácido ou um anidrido, de acordo com uma maneira de proceder usual ou alquilar-se com um halogeneto de alquilo não substituído ou substituído, convenientemente no seio de um dissolvente inerte como diclorometano ou THF e/ou em presença de uma base como trietilamina ou piridina a temperaturas compreendidas entre -60 e +30°.

Com uma base, pode transformar-se um ácido da fórmula I no correspondente sal de adição de ácido, por exemplo, por reacção de quantidades equivalentes do ácido e da base no seio de um dissolvente inerte como etanol e subsequente vaporização. Para esta reacção interessam especialmente bases que originam sais fisiologicamente aceitáveis.

Assim, o ácido da fórmula I pode ser transformado com uma base (por exemplo, hidróxido ou carbonato de sódio ou de potássio) no correspondente sal metálico, especialmente de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso ou no correspondente sal de amónio.

Por outro lado, uma base da fórmula I pode ser transformada com um ácido no correspondente sal de adição de ácido, por exemplo, por reacção de quantidades \ k

s, equivalentes da base e do ácido no seio dum dissolvente inerte como etanol e subsequente vaporização. Para esta reacção interessam especialmente ácidos que originam sais fisiologicamente aceitáveis, por exemplo, ácido sulfurico, ácido nítrico, hidrácidos derivados de halogéneos como ácido clorídrico ou ácido bromídrico, ácidos fosfóricos como ácido ortofosfórico, ácido sulfãmico e ainda ácidos orgânicos, especialmente ácidos carboxílicos, sulfónicos ou sulfuricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos monoácidos ou poliácidos, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metanossulfónico, ou etanossulfónico, ácido etanodissulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido naftalenomonossulfónico, ácido naftalenodissulfónico, ácido laurilsulfurico. Sais de ácidos fisiologicamente não aceitáveis, por exemplo, picratos, podem ser utilizados para o isolamento e/ou a purificação dos compostos da fórmula I. É ainda objecto da invenção a utilização dos compostos da fórmula I e/ou dos seus sais fisiologicamente aceitáveis para a preparação de composições farmacêuticas, especialmente por métodos não químicos. Neste caso, eles podem ser utilizados em conjunto com pelo menos um agente veicular ou auxiliar líquido e/ou semilíquido e eventualmente com uma ou mais outras substâncias activas para obter uma forma de dosagem apropriada. São também ainda objecto da invenção produtos farmacêuticos da fórmula I e os seus sais fisiologicamente aceitáveis como inibidores da fosfodiesterase V. São ainda objecto da invenção composições farmacêuticas que contêm pelo menos um composto da fórmula I e/ou um seu sal fisiologicamente aceitável.

Estas composições farmacêuticas podem ser utilizadas como medicamento na medicina humana ou veterinária. Como agentes veiculares interessam substância orgânicas ou inorgâncias que são apropriadas para a administração entérica (por exemplo, oral), 12

parentérica ou tópica e não reagem com os novos compostos, por exemplo água, óleos vegetais, álcoois benzílicos, alquilenoglicóis, polietilenoglicóis, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono como lactose ou amido, estearato de magnésio, talco, vaselinas. Para a utilização oral servem especialmente comprimidos, pílulas, drageias, cápsulas, pós, granulados, xaropes, sumos ou gotas; para utilização rectal, supositórios; para a utilização parentérica, soluções de preferência soluções oleosas ou aquosas e ainda suspensões, emulsões ou implantes; para a utilização tópica, pomadas, cremes ou pós. Os novos compostos podem também ser liofilizados e os liofilizatos assim obtidos podem, por exemplo, ser utilizados para a preparação de composições para injecção. As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conter substâncias auxiliares tais como agentes auxiliares do deslizamento, agentes conservantes, estabilizantes e/ou molhantes, agentes emulsionantes, sais para modificar a pressão osmótica, substâncias tampão, corantes, apaladantes e/ou várias outras substâncias activas, por exemplo, uma ou mais vitaminas.

Os compostos da fórmula I e os seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser usados no tratamento de doenças em que um aumento de teor de cGMP (cicloguanosina monofosfato) origina a inibição ou a prevenção da inflamação e a relaxação muscular. Especialmente, os compostos de acordo com a presente invenção são utilizados no tratamento de doenças do aparelho circulatório do sangue ou para a terapia de perturbações da potência.

Neste caso, as substâncias activas são em geral administradas de preferência em dosagens compreendidas entre cerca de 1 e 500 mg, especialmente entre 5 e 100 mg por unidade de dosagem. A dosagem diária preferivelmente está compreendida entre cerca de 0,02 e 10 mg/kg de peso corporal. A dose especial para cada paciente depende, no entanto, dos mais diferentes factores como por exemplo da actividade do composto especial usado, da idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo, da alimentação, do momento e da via de administração, da velocidade de libertação, combinação de medicamentos e da gravidade da doença para que se aplica a terapia. A administração por via oral é a preferida. 13

Todas as indicações anteriores e posteriores da temperatura são expressas em °C. No seguintes exemplos, "processamento usual" significa: Adiciona-se água, caso isso seja necessário; de acordo com a constituição do produto final, ajusta-se o valor do pH de modo a ficar compreendido entre 2 e 10, caso seja necessário extrai-se com acetato de etilo ou diclorometano, separa-se, desidrata-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, vaporiza-se à secura e purifica-se por cromatografia em gel de sílica e/ou por cristalização.

Espectrometria de massa (MS): EI (ionização por choque de electrões) M+; FAB (bombardeamento por átomos rápidos) (M+H)+

Exemplo 1

Mistura-se numa solução de 1,5 g de (benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil)-amida do ácido 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxílico [que se pode obter por reacção de ciclo-hexanona com N-benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil-2-cianoacetamida em presença de enxofre] em 50 ml de diclorometano e 2 ml de piridina com 0,1 g de cloreto de metoxicarbonilbenzoilo ("A") e agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Elimina-se o dissolvente e processa-se como é usual. Obtêm-se 1,3 g de 4-{3-[(benzo[l,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamoil} demetilo, F 165°.

Analogamente, obtém-se por reacção de "A" com (benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil)-amida do ácido 2-amino-5-metil-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[(benzo[l,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil}-benzoato de metilo, F 138°; com (benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil)-amida do ácido 2-amino-5,6-dimetil-tiofeno-3-carboxílico, 14

4-{3-[(benzo[l,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-5,6-dimetil-tiofen-2-ilcarbamoil}-benzoato de metilo, com (benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil)-amida do ácido 2-amino-5-cloro-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-5-cloro-tiofen-2-ilcarbarmoil}-benzoato de metilo; com (benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil)-amida do ácido 2-amino-4,5-ciclopenteno-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-4,5-ciclopenteno-tiofen-2-ilcarbarmoil}-benzoato de metilo; com (benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil)-amida do ácido 2-amino-4,5-ciclo-hepteno-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-4,5-ciclo-hepteno-tiofen-2-ilcarbarmoil}-benzoato de metilo; com (benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil)-amida do ácido 2-amino-5-etil-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-5-etil-tiofen-2-ilcarbarmoil}-benzoato de metilo; com (benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil)-amida do ácido 2-amino-5-propil-tiofeno-3-carboxílico, 4- {3-[(benzo[ 1,3]dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-5-propil-tiofen-2-ilcarbarmoil} -benzoato de metilo; com (benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil)-amida do ácido 2-amino-5-isopropil-tiofeno-3-carboxílico, 4- {3-[(benzo[ 1,3]dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-5-isopropil-tiofen-2-ilcarbarmoil}-benzoato de metilo; 15

com (benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil)-amida do ácido 2-amino-5-butil-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-5-butil-tiofen-2-ilcarbarmoil}-benzoato de metilo; com N-benzilamida do ácido 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxílico, 4-[3-(benzil-carbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamoil]-benzoato de metilo; com N-benzilamida do ácido 2-amino-5-metil-tiofeno-3-carboxílico, 4-[3-(benzil-carbamoil)-5-metil-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamoil]-benzoato de metilo, F 170°; com N-benzilamida do ácido 2-amino-5-isopropil-tiofeno-3-carboxílico, 4-[3-(benzil-carbamoil)-5-isopropil-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamoil]-benzoato de metilo, F 170-172°; com N-benzilamida do ácido 2-amino-5-cloro-tiofeno-3-carboxílico, 4-[3-(benzil-carbamoil)-5-cloro-tiofen-2-ilcarbamoil]-benzoato de metilo; com N-benzilamida do ácido 2-amino-4,5-ciclopenteno-tiofeno-3-carboxílico, 4-[3-(benzil-carbamoil)-4,5-ciclopenteno-tiofen-2-ilcarbamoil]-benzoato de metilo; com N-benzilamida do ácido 2-amino-4,5-ciclo-hepteno-tiofeno-3-carboxílico, 4-[3-(benzil-carbamoil)-4,5-ciclo-hepteno-tiofen-2-ilcarbamoil]-benzoato de metilo; com N-benzilamida do ácido 2-amino-5-etil-tiofeno-3-carboxílico, 4-[3-(benzil-carbamoil)-5-etil-tiofen-2-ilcarbamoil]-benzoato de metilo; 16 com N-(3-cloro-4-metoxibenzil)-amida do ácido 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[(3 cloro-4-metoxibenzil)-carbamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamoil}-benzoato de metilo; com N-(3-cloro-4-metoxibenzil)-amida do ácido 2-amino-5-metil-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[(3 cloro-4-metoxibenzil)-carbamoil]-5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil}- benzoato de metilo; com N-(3-cloro-4-metoxibenzil)-amida do ácido 2-amino-5-cloro-tiofeno-3-carboxílico, 4- {3 - [(3 cloro-4-metoxibenzil)-carbamoil] -5-cloro-tiofen-2-ilcarbamoil} - benzoato de metilo; com N-(3-cloro-4-metoxibenzil)-amido do ácido 2-amino-4,5-ciclopenteno-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[(3 cloro-4-metoxibenzil)-carbamoil]-4,5-ciclopenteno-tiofen-2- ilcarbamoil}-benzoato de metilo; com N-(3-cloro-4-metoxibenzil)-amido do ácido 2-amino-4,5-ciclo-hepteno-tiofeno-3-carboxílico, 4- {3 - [(3 cloro-4-metoxibenzil)-carbamoil] -4,5-ciclo-hepteno-tiofen-2- ilcarbamoil}-benzoato de metilo; com N-(3-cloro-4-metoxibenzil)-amida do ácido 2-amino-5-etil-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[(3 cloro-4-metoxibenzil)-carbamoil]-5-etil-tiofen-2-ilcarbamoil}-benzoato de metilo; com N-(3,4-dimetoxilbenzil)-amida do ácido 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]-tiofeno-3 -carboxílico, 17

4-{3-[3,4-dimetoxibenzil)-carbamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamoil}-benzoato de metilo; com N-(3,4-dimetoxilbenzil)-amida do ácido 2-amino-5-metil-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[3,4-dimetoxibenzil)-carbamoil]-5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil}-benzoato de metilo, F. 175°; com N-(3,4-dimetoxilbenzil)-amida do ácido 2-amino-5-cloro-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[(3,4-dimetoxibenzil)-carbamoil]-5-cloro-tiofen-2-ilcarbamoil}-benzoato de metilo; com N-(3,4-dimetoxilbenzil)-amida do ácido 2-amino-4,5-ciclopenteno-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[3,4-dimetoxibenzil)-carbamoil]-4,5-ciclopenteno-tiofen-2-ilcarbamoil}-benzoato de metilo; com N-(3,4-dimetoxilbenzil)-amida do ácido 2-amino-4,5-ciclo-hepteno-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[3,4-dimetoxibenzil)-carbamoil]-4,5-ciclo-hepteno-tiofen-2- ilcarbamoil}-benzoato de metilo; com N-(3,4-dimetoxilbenzil)-amida do ácido 2-amino-5-etil-tiofeno-3-carboxílico, 4- {3 - [3,4-dimetoxibenzil)-carbamoil]-5-etil-tiofen-2-ilcarbamoil} -benzoato de metilo; com N-(4-fluorbenzil)-amida de ácido 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidro- benzo[b]-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[(4-fluorbenzil)-carbamoil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamoil}-benzoato de metilo; com N-(4-fluorbenzil)-amida de ácido 2-amino-5-metil-tiofeno-3-carboxílico; 18 4- {3-[(4-fluorbenzil)-carbamoil-5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil} -benzoato de metilo; com N-(4-fluorbenzil)-amida de ácido 2-amino-5-cloro-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[(4-fluorbenzil)-carbamoil-5-cloro-tiofen-2-ilcarbamoil}-benzoato de metilo; com N-(4-fluorbenzil)-amida de ácido 2-amino-4,5-ciclopenteno-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[(4-fluorbenzil)-carbamoil-4,5-ciclopenteno-tiofen-2-ilcarbamoil}-benzoato de metilo; com N-(4-fluorbenzil)-amida de ácido 2-amino-4,5-ciclo-hepteno-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[(4-fluorbenzil)-carbamoil-4,5-ciclo-hepteno-tiofen-2-ilcarbamoil}-benzoato de metilo; com N-(4-fluorbenzil)-amida de ácido 2-amino-5-etil-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[(4-fluorbenzil)-carbamoil-5-etil-tiofen-2-ilcarbamoil}-benzoato de metilo; com N-(3-nitrobenzil)-amida do ácido 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]-tiofeno-3- carboxílico; 4-{3-[(3-nitrobenzil)-carbamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamoil}-benzoato de metilo; com N-(3-nitrobenzil)-amida do ácido 2-amino-5-metil-tiofeno-3-carboxílico 4- {3-[(3-nitrobenzil)-carbamoil]-5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil} -benzoato de metilo; com N-(3-nitrobenzil)-amida do ácido 2-amino-5-cloro-tiofeno-3-carboxílico 4-{3-[(3-nitrobenzil)-carbamoil]-5-cloro-tiofen-2-ilcarbamoil}-benzoato de metilo; com N-(3-nitrobenzil)-amida do ácido 2-amino-4,5-ciclopenteno-tiofeno-3-carboxílico 19

4-{3-[(3-nitrobenzil)-carbamoil]-4,5-ciclopenteno-tiofen-2-ilcarbamoil}-benzoato de metilo; com N-(3-nitrobenzil)-amida do ácido 2-amino-4,5-ciclo-hepteno-tiofeno-3-carboxílico 4-{3-[(3-nitrobenzil)-carbamoil]-4,5-ciclo-hepteno-tiofen-2-ilcarbamoil}-benzoato de metilo; com N-(3-nitrobenzil)-amida do ácido 2-amino-5-etil-tiofeno-3-carboxílico 4- {3-[(3-nitrobenzil)-carbamoil]-5-etil-tiofen-2-ilcarbamoil} -benzoato de metilo; com N-fenetilamida do ácido 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]-tiofeno-3- carboxílico, 4- [3 -fenetil-carbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [b] tiofen-2-ilcarbamoil]- benzoato de metilo; com N-fenetilamida do ácido 2-amino-5-metil-tiofeno-3-carboxílico, 4-[3-fenetil-carbamoil)-5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil]-benzoato de metilo; com N-fenetilamida do ácido 2-amino-5-cloro-tiofeno-3-carboxílico, 4-[3-fenetil-carbamoil)-5-cloro-tiofen-2-ilcarbamoil]-benzoato de metilo; com N-fenetilamida do ácido 2-amino-4,5-ciclopenteno-tiofeno-3-carboxílico, 4-[3-fenetil-carbamoil)-4,5-ciclopenteno-tiofen-2-ilcarbamoil]-benzoato de metilo; com N-fenetilamida do ácido 2-amino-4,5-ciclo-hepteno-tiofeno-3-carboxílico, 4-[3-fenetil-carbamoil)-4,5-ciclo-hepteno-tiofen-2-ilcarbamoil]-benzoato de metilo; com N-fenetilamida do ácido 2-amino-5-etil-tiofeno-3-carboxílico, t 4-[3-fenetil-carbamoil)-5-etil-tiofen-2-ilcarbamoil]-benzoato demetilo.

Exemplo 2

Analogamente ao Exemplo 1, por reacção de (benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil)-amida do ácido 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico com cloreto de ácido 4-metoxicarbonil-ciclo-hexano carboxílico("B"), obtém-se o composto 4- {3-[(benzo[ 1,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo-hexanocarboxilato de metilo, F. 173°

Analogamente, obtém-se por reacção de "B" com (benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil)-amida do ácido 2-amino-5-metil-tiofeno-3- carboxílico, 4-{3-[(benzo[l,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo-hexanocarboxilato de metilo; com (benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil)-amida do ácido 2-amino-5,6-dimetil~tiofeno-3-carboxílico, 4- {3-[(benzo[ 1,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-5,6-dimetil-tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo-hexanocarboxilato de metilo; com (benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil)-amida do ácido 2-amino-5-cloro-tiofeno-3- carboxílico, 4-{3-[(benzo[l,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-5-cloro-tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo-hexanocarboxilato de metilo; com (benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil)-amida do ácido 2-amino-4,5-ciclopenteno-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[(benzo[l,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-4,5-ciclopenteno-tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 21

com (benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil)-amida do ácido 2-amino-4,5-ciclo-hepteno-tiofenb-3- carboxílico, 4-{3-[(benzo[l,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-4,5-ciclo-hepteno-tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo-hexanocarboxilato de metilo, com (benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil)-amida do ácido 2-amino-5-etil-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[(benzo[l,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-5-etil-tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo-hexano-carboxilato de metilo, óleo; com N-benzilamida do ácido 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico, 4-[3-(benzil-carbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclo-hexano-carboxilato de metilo; com N-benzilamida do ácido 2-amino-5-metil-tiofeno-3-carboxílico, 4-[3-(benzil-carbamoil)-5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclo-hexano-carboxilato de metilo; com N-benzilamida do ácido 2-amino-5-cloro-tiofeno-3-carboxílico, 4-[3-(benzil-carbamoil)-5-cloro-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclo-hexano-carboxilato de metilo; com N-benzilamida do ácido 2-amino-4,5-ciclopenteno-tiofeno-3-carboxílico, 4-[3-(benzil-carbamoil)-4,5-ciclopenteno-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclo-hexano-carboxilato de metilo; com N-benzilamida do ácido 2-amino-4,5-ciclo-hepteno-tiofeno-3-carboxílico, 4-[3-(benzil-carbamoil)-4,5-ciclo-hepteno-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclo-hexano-carboxilato de metilo; com N-benzilamida do ácido 2-amino-5-etil-tiofeno-3-carboxílico, 22 4-[3-(benzil-carbamoil)-5-etil-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclo-hexano-carboxilat; metilo; com N-(3-cloro-4-metoxibenzil)-amida do ácido 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[(3-cloro-4-metoxibenzil)-carbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclo-hexano-carboxilato de metilo; com N-(3-cloro-4-metoxibenzil)-amida do ácido 2-amino-5-metil-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[(3-cloro-4-metoxibenzil)-carbamoil)-5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclo-hexano-carboxilato de metilo; com N-(3-cloro-4-metoxibenzil)-amida do ácido 2-amino-5-cloro-tiofeno-3-carboxílico, 4- {3 - [(3 -cloro-4-metoxibenzil])carbamoil]-5 -cloro-tiofen-2-ilcarbamoil] -ciclo-hexano-carboxilato de metilo; com N-(3-cloro-4-metoxibenzil)-amida do ácido 2-amino-4,5-ciclopenteno-tiofeno-3-carboxílico, 4- {3-[(3-cloro-4-metoxibenzil)-carbamoil)-4,5-ciclopenteno-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclo-hexano-carboxilato de metilo; com N-(3-cloro-4-metoxibenzil)-amida do ácido 2-amino-4,5-ciclo-hepteno-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[(3-cloro-4-metoxibenzil]-carbamoil]-4,5-ciclo-hepteno-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclo-hexano-carboxilato de metilo; com N-(3-cloro-4-metoxibenzil)-amida do ácido 2-amino-5-etil-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[(3-cloro-4-metoxibenzil)-carbamoil]-5-etil-tiofen-2-ilcarbamoil]}-ciclo-hexano-carboxilato de metilo;

vjlaM

23 ι com N-(3,4-dimetoxibenzil)-amida do ácido 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [b]tiofeno-3 -carboxílico, 4-{3-[(3,4-dimetoxibenzil)-carbamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo-hexano-carboxilato de metilo; com N-(3,4-dimetoxibenzil)-amida do ácido 2-amino-5-metil-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[(3,4-dimetoxibenzil)-carbamoil]-5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclo-hexano-carboxilato de metilo; com N-(3,4-dimetoxibenzil)-amida do ácido 2-amino-5-cloro-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[(3,4-dimetoxibenzil)-carbamoil]-5-cloro-tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo-hexano-carboxilato de metilo; com N-(3,4-dimetoxibenzil)-amida do ácido 2-amino-4,5-ciclopenteno-tiofeno-3-carboxílico, 4- {3 - [(3,4-dimetoxibenzil)-carbamoil]-4,5-ciclopenteno-tiofen-2-ilcarbamoil} -ciclo-hexano-carboxilato de metilo; com N-(3,4-dimetoxibenzil)-amida do ácido 2-amino-4,5-ciclo-hepteno-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[(3,4-dimetoxibenzil)-carbamoil]-4,5-ciclo-hepteno-tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo-hexano-carboxilato de metilo; com N-(3,4-dimetoxibenzil)-amida do ácido 2-amino-5-etil-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[(3,4-dimetoxibenzil)-carbamoil]-5-etil-tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo-hexano-carboxilato de metilo; com N-(4-fluorbenzil)-amida do ácido 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[(4-fluorbenzil)-carbamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo-hexano-carboxilato de metilo; 24 y í com N-(4-fluorbenzil)-amida do ácido 2-amino-5-metil-tiofeno-3-carboxílico, 4- {3 - [(4-fluorbenzil)-carbamoil]-5 -metil-tiofen-2-ilcarbamoil} -ciclo-hexano-carboxilato de metilo; com N-(4-fluorbenzil)-amida do ácido 2-amino-5-cloro-tiofeno-3-carboxílico, 4- {3 - [(4-fluorbenzil)-carbamoil]-5 -cloro-tiofen-2-ilcarbamoil} -ciclo-hexano-carboxilato de metilo; com N-(4-fluorbenzil)-amida do ácido 2-amino-4,5-ciclopenteno-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[(4-fluorbenzil)-carbamoil]-4,5-ciclopenteno-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo-hexano-carboxilato de metilo; com N-(4-fluorbenzil)-amida do ácido 2-amino-4,5-ciclo-hepteno-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[(4-fluorbenzil)-carbamoil]-4,5-ciclo-hepteno-tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo-hexano-carboxilato de metilo; com N-(4-fluorbenzil)-amida do ácido 2-amino-5-etil-tiofeno-3-carboxílico, 4- {3 -[(4-fluorbenzil)-carbamoil]-5-etil-tiofen-2-ilcarbamoil} -ciclo-hexano-carboxilato de metilo; com N-(3-nitrobenzil)-amida do ácido 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofeno-3- carboxílico, 4- {3 - [(3 -nitrobenzil)-carbamoil] -4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [b]tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo-hexano-carboxilato de metilo; com N-(3-nitrobenzil)-amida do ácido 2-amino-5-metil-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[(3-nitrobenzil)-carbamoil]-5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo-hexano-carboxilato de metilo; com N-(3-nitrobenzil)-amida do ácido 2-amino-5-cloro-tiofeno-3-carboxílico, 25

4-{3-[(3-nitrobenzil)-carbamoil]-5-cloro-tiofen-2-ilcarbamoil}-cίclo-hexanoi, carboxilato de metilo; com N-(3-nitrobenzil)-amida do ácido 2-amino-4,5-ciclopenteno-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[(3-nitrobenzil)-carbamoil]-4,5-ciclopenteno-tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo-hexano-carboxilato de metilo; com N-(3-nitrobenzil)-amida do ácido 2-amino-4,5-ciclo-hepteno-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-[(3-nitrobenzil)-carbamoil]-4,5-ciclo-hepteno-tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo-hexano-carboxilato de metilo; com N-(3-nitrobenzil)-amida do ácido 2-amino-5-etil-tiofeno-3-carboxílico, 4-{3-(3-nitrobenzil)-carbamoil]-5-etil-tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo-hexano-carboxilato de metilo; com N-fenetilamida do ácido 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico, 4-[3-(fenetil-carbamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo-hexano-carboxilato de metilo; com N-fenetilamida do ácido 2-amino-5-metil-tiofeno-3-carboxílico, 4- [3 -(fenetil-carbamoil] -5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil} -ciclo-hexano-carboxilato de metilo; com N-fenetilamida do ácido 2-amino-5-cloro-tiofeno-3-carboxílico, 4-[3-(fenetil-carbamoil]-5-cloro-tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo-hexano-carboxilato de metilo; com N-fenetilamida do ácido 2-amino-4,5-ciclopenteno-tiofeno-3-carboxílico, 4- [3 -(fenetil-carbamoil] -4,5 -ciclopenteno-tiofen-2-ilcarbamoil} -ciclo-hexano-carboxilato de metilo; com N-fenetilamida do ácido 2-amino-4,5-ciclo-hepteno-tiofeno-3-carboxílico, 4-[3-(fenetil-carbamoil]-4,5-ciclo-hepteno-tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo-hexano-carboxilato de metilo; com N-fenetilamida do ácido 2-amino-5-etil-tiofeno-3-carboxílico, 4-[3-(fenetil-carbamoil]-5-etil-tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo-hexano-carboxilato de metilo.

Exemplo 3

Mistura-se uma solução de (benzo[l,3]-dioxol-5-imetil)-amina em diclorometano e 1,1 equivalentes de piridina com 4-(3-clorocarbonil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamoil)-benzoato de metilo e agita-se.

Elimina-se o dissolvente e processa-se como usualmente. Obtem-se 1,3 g de 4-{3 [(benzo [1,3] -dioxol-5 -ilmetil)-carbamoil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamoil]}-benzoato de metilo, F. 165°.

Exemplo 4

Agita-se a 50° durante 4 horas uma solução de 1,3 g de 4-{3-[(benzo[l,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamoil}-benzoato de metilo, 100 ml de metanol e 30 ml de NaOH IN. Processa-se como usualmente e obtem-se ácido 4- {3-[(benzo-[ 1,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro benzo[b]tiofen-2-ilcarbamoil}-benzóico, F. 259 - 261°.

Analogamente, por hidrólise dos ésteres obtidos nos Exemplos 1 e 2, obtém-se os seguintes ácidos carboxílicos: ácido 4- {3-[(benzo[l ,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil]-benzóico, hidrato, F.> 270°; 27 —t * ácido 4- {3 - [(benzo [1,3] -dioxol-5 -ilmetil)-carbamoil] -5,6-dimetil-tiofen-2-ilcarbamoil} -benzóico, sal de sódio, amorfo; ácido 4-{3-[(benzo[l,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-5-cloro-tiofen-2-ilcarbamoil}- benzóico; ácido 4-{3-[(benzo[l,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-4,5-ciclopenteno-tiofen-2- ilcarbamoil} -benzóico; ácido 4-{3-[(benzo[l,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-4,5-ciclo-hepteno-tiofen-2- ilcarbamoil} -benzóico; ácido 4-{3-[(benzo[l,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-5-etil-tiofen-2-ilcarbamoil}- benzóico, F>270°; ácido 4-{3-[(benzo[l,3]-dioxol-5-iImetil)-carbamoil]-5-propil-tiofen-2-ilcarbamoil}- benzóico; ácido 4-{3-[(benzo[l,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-5-isopropil-tiofen-2-ilcarbamoil}- benzóico, F.>270°; ácido 4- {3 - [(benzo [ 1,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-5 -butil-tiofen-2-ilcarbamoil} - benzóico, F. 245°; ácido 4-[3-(benzil-carbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo-[b]tiofen-2-ilcarbamoil]- benzóico; ácido 4- {3 -(benzil-carbamoil)-5 -metil-tiofen-2-iIcarbamoil} -benzóico; ácido 4-{3-(benzil-carbamoil)-5-isopropil-tiofen-2-ilcarbamoil]-benzóico F275-2770; ácido 4- [3 -(benzil-carbamoil)-5 -cloro-tiofen-2-ilcarbamoil] -benzóico; f ácido 4- [3 -(benzil-carbamoil)-4,5 -ciclopenteno-tiofen-2-ilcarbamoil] -benzóico; ácido 4- [3 -(benzil-carbamoil)-4,5 -ciclo-hepteno-tiofen-2-ilcarbamoil] -benzóico; ácido 4- [3 -(benzil-carbamoil)-5 -etil-tiofen-2-ilcarbamoil]-benzóico; ácido 4-[3-[(3-cloro-4-metoxibenzil)-carbamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]-tiofen-2-ilcarbamoil} -benzóico; ácido 4- {3 - [(3 -cloro-4-metoxibenzil)-carbamoil] -5 -metil-tiofen-2-ilcarbamoil} - benzóico; ácido 4- {3 - [(3 -cloro-4-metoxibenzil)-carbamoil]-5 -cloro-tiofen-2-ilcarbamoil} - benzóico; ácido 4- {3 - [(3 -cloro-4-metoxibenzil)-carbamoiI]-4,5-ciclopenteno-tiofen-2- ilcarbamoil} -benzóico; ácido 4-{3-[(3-cloro-4-metoxibenzil)-carbamoil]-4,5-ciclo-hepteno-tiofen-2- ilcarbamoil} -benzóico; ácido 4-{3-[(3-cloro-4-metoxÍbenzil)-carbamoil]-5-etil-tiofen-2-ilcarbamoil}-benzóico; ácido 4- {3-[(3,4-dimetoxibenzil)-carbamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-tiofen-2-ilcarbamoil} -benzóico; ácido 4-{3-[(3,4-dimetoxibenzil)-carbamoil]-5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil}-benzóico, hidrato, F>270°; ácido 4-{3-[(3,4-dimetoxibenzil)-carbamoil]-5-cloro-tiofen-2-ilcarbamoil}-benzóico; 29 29

Va. ácido 4- {3-[(3,4-dimetoxibenzil)-carbamoil]-4,5-ciclopenteno-tiofen-2-ilcarbamoil} - benzóico; ácido 4-{3-[(3,4-dimetoxibenzil)-carbamoil]-4,5-ciclo-hepteno-tiofen-2-ilcarbamoil}-benzóico; ácido 4- {3-[(3,4-dimetoxibenzil)-carbamoil]-5-etil-tiofen-2-ilcarbamoil} -benzóico; ácido 4-{3-[(4-fluorbenzil)-carbamoil]-4,5,6,7-treta-hidro-benzo[b]tiofen-2- ilcarbamoil} -benzóico; ácido 4-{3-[(4-fluorbenzil)-carbamoil]-5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil}-benzóico; ácido 4-{3-[(4-fluorbenzil)-carbamoil]-5-cloro-tiofen-2-ilcarbamoil}-benzóico; ácido 4-{3-[(4-fluorbenzil)-carbamoil]-4,5-ciclopenteno-tiofen-2-ilcarbamoil}- benzóico; ácido 4-{3-[(4-fluorbenzil)-carbamoil]-5-ciclo-hepteno-tiofen-2-ilcarbamoil}-benzóico; ácido 4-{3-[(4-fluorbenzil)-carbamoil]-4,5-etil-tiofen-2-ilcarbamoil}-benzóico; ácido 4-{3-[(3-nitrobenzil)-carbamoil]-4,5,6,7-treta-hidro-benzo[b]tiofen-2- ilcarbamoil}-benzóico; ácido 4-{3-[(3-nitrobenzil)-carbamoil]-5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil}-benzóico; ácido 4- {3-[(3-nitrobenzil)-carbamoil]-5-cloro-tiofen-2-ilcarbamoil} -benzóico; ácido 4-{3-[(3-nitrobenzil)-carbamoil]-4,5-ciclopenteno-tiofen-2-ilcarbamoil}-benzóico; ácido benzóico; 4-{3-[(3-nitrobenzil)-carbamoil]-4,5-ciclo-hepteno-tiofen-2-ilcarbamoil^- ácido 4-{3-[(3-nitrobenzil)-carbamoil]-5-etil-tiofen-2-ilcarbamoil}-benzóico; ácido 4-[3(fenetil-carbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo-[b]tiofen-2-ilcarbamoil]- benzóico; ácido 4-[3-(fenetil-carbamoil)-5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil]-benzóico; ácido 4-[3-(fenetil-carbamoil)-5-cloro-tiofen-2-ilcarbamoil]-benzóico; ácido 4-[3-(fenetil-carbamoil)-4,5-ciclopenteno-tiofen-2-ilcarbamoil]-benzóico; ácido 4-[3-(fenetil-carbamoil)-4,5-ciclo-hepteno-tiofen-2-ilcarbamoil]-benzóico; ácido 4-[3-(fenetil-carbamoil)-5-etil-tiofen-2-ilcarbamoil]-benzóico; ácido 4-{3-[(benzo[l,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo-hexano-carboxílico, F.265°; ácido 4- {3-[(benzo[l ,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil}- ciclo-hexano-carboxílico, sal de sódio, di-hidrato, F. 130°; ácido 4-{3-[(benzo[l,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-5,6-dÍmetil}-tÍofen-2-ilcarbamoil ciclo-hexano-carboxílico; ácido 4-{3-[(benzo[l,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-5-cloro-tiofen-2-ilcarbamoil}- ciclo-hexano-carboxílico; ácido 4-{3-[(benzo[l,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-4,5-ciclopenteno-tiofen-2- ilcarbamoil}-ciclo-hexano-carboxílico; ácido 4-{3-[(benzo[l,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-4,5-ciclo-hepteno-tiofen-2- ilcarbamoil} -ciclo-hexano-carboxílico; ácido 4- {3-[(benzo[l ,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-5-etil-tiofen-2-ilcarbamoil}ciclo-hexano-carboxílico, sal de sódio, tri-hidrato, F. 133°; ácido 4-[3-(benzil-carbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclo- hexanocarboxí lico; ácido 4-[3-(benzil-carbamoil)-5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclo-hexanocarboxílico, F. 266°; ácido 4-[3-(benzil-carbamoil)-5-cloro-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclo-hexanocarboxílico; ácido 4-[3-(benzil-carbamoil)-4,5-ciclopenteno-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclo- hexanocarboxílico; ácido 4-[3-(benzil-carbamoil)-4,5-ciclo-hepteno-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclo- hexanocarboxílico; ácido 4-[3-(benzil-carbamoil)-5-etil-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclo-hexanocarboxílico; ácido 4-{3-[(3-cloro-4-metoxibenzil)-carbamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofen-2- ilcarbamoil} -ciclo-hexanocarboxílico; ácido 4-{3-[(3-cloro-4-metoxibenzil)-carbamoil]-5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo- hexanocarboxílico; ácido 4- {3-[(3-cloro-4-metoxibenzil)-carbamoil]-5-cloro-tiofen-2-ilcarbanioil}-ciclo- hexanocarboxílico; ácido 4-{3-[(3-cloro-4-metoxibenzil)-carbamoil]-4,5-ciclopenteno-tiofen-2- ilcarbamoil} -ciclo-hexanocarboxílico; ácido 4-{3-[(3-cloro-4-metoxibenzil)l-carbamoil]-4,5-ciclo-hepteno-tiofen-2- ilcarbamoil}-ciclo-hexanocarboxílico; ácido 4-{3-[(3-cloro-4-metoxibenzil)-carbamoil]-5-etil-tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo- hexanocarboxílico; ácido 4-{3-[(3,4-dimetoxibenzil)-carbamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofen-2- ilcarbamoil}-ciclo-hexanocarboxílico; ácido 4-{3-[(3,4-dimetoxibenzil)-carbamoil]-5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo- hexanocarboxílico; ácido 4-{3-[(3,4-dimetoxibenzil)-carbamoil]-5-cloro-tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo- hexanocarboxílico; ácido 4-{3-[(3,4-dimetoxibenzil)-carbamoil]-4,5-ciclopenteno-tiofen-2-ilcarbamoil}- ciclo-hexanocarboxílico; ácido 4-{3-[(3,4-dimetoxibenzil)-carbamoil]-4,5-ciclo-hepteno-tiofen-2-ilcarbamoil}- ciclo-hexanocarboxílico; ácido 4-{3-[(3,4-dimetoxibenzil)-carbamoil]-5-etil-tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo- hexanocarboxílico; ácido 4-{3-[(4-fluorbenzil)-carbamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofen-2- ilcarbamoil} -ciclo-hexanocarboxílico; ácido 4-{3-[(4-fluorbenzil)-carbamoil]-5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo- hexanocarboxílico; ácido 4-{3-[(4-fluorbenzil)-carbamoil]-5-cloro-tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo- hexanocarboxílico; ácido 4- {3-[(4-fluorbenzil)-carbamoil]-4,5-ciclopenteno-tiofen-2-ilcarbamoil} -ciclo- hexanocarboxílico; ácido 4-{3-[(4-fluorbenzil)-carbamoil]-4,5-ciclo-hepteno-tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo- hexanocarboxílico; ácido 4-{3-[(4-fluorbenzil)-carbamoil]-5-etil-tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo- hexanocarboxílico; ácido 4-{3-[(3-nitrobenzil)-carbamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofen-2- ilcarbamoil}-ciclo-hexanocarboxílico; ácido 4-{3-[(3-nitrobenzil)-carbamoil]-5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo- hexanocarboxílico; ácido 4- {3-[(3-nitrobenzil)-carbamoil]-5-cloro-tiofen-2-ilcarbamoil} -ciclo- hexanocarboxílico; ácido 4-{3-[(3-nitrobenzil)-carbamoil]-4,5-ciclopenteno-tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo- hexanocarboxílico; 34

VJU

ácido 4-{3-[(3-nitrobenzil)-carbamoil]-5-etil-tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo- hexanocarboxílico; ácido 4-[3-(fenetil-carbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo-[b]tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclo-hexanocarboxílico; ácido 4-[3-(fenetil-carbamoil)-5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclo-hexanocarboxílico; ácido 4-[3-(fenetil-carbamoil)-5-cloro-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclo-hexanocarboxílico; ácido 4-[3-(fenetil-carbamoil)-4,5-ciclopenteno-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclo- hexanocarboxílico; ácido 4-[3-(fenetil-carbamoil)-4,5-ciclo-hepteno-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclo- hexanocarboxílico; ácido 4-[3-(fenetil-carbamoil)-5-etil-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclo-hexanocarboxílico; Analogamente, obtem-se os seguintes compostos: ácido 4-[3-(benzil-carbamoil)-5'isopropil-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclo- hexanocarboxílico, F. 198°; ácido 4-[3-(benzil-carbamoil)-5-propil-tiofen-2-ilcarbamoil]-ciclo-hexanocarboxílico; ácido 4-{3-[(benzo[l,3]-dioxol-5-ilmetril)-carbamoil]-5-isopropil-tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo-hexanocarboxílico, sal de sódio, F.2400; 35 'VXA^j

Exemplo 5

Em presença de níquel de Raney, hidrogena-se uma solução de ácido 4-{3-[(3-nitrobenzil)-carbamoil]-5-etil-tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo-hexanocarboxílico em metanol. Separa-se o catalisador por filtração e concentra-se a solução à secura. Depois de recristalização, obtém-se ácido 4-{3-[(3-aminobenzil)-carbamoil]-5-etil-tiofen-2-ilcarbamoil} -ciclo-hexanocarboxílico.

Exemplo 6

Analogamente ao Exemplo 1, por reacção de (benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil)-amida do ácido 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxílico com cloreto de 3-nitrobenzoilo, obtém-se o composto 4-{3-[(benzo[l,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamoil}-3-nitrobenzeno.

Analogamente, obtém-se 4- {3-[(3,4-dimetoxibenzil)-carbamoil]-5-metil-tiofen-2- ilcarbamoil}-3-nitrobenzeno.

Analogamente ao Exemplo 5, por redução catalítica, obtém-se os seguintes compostos a partir dos derivados de 3-nitro: 4- {3-[(benzo[ 1,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamoil}-3-aminobenzeno e 4-{3-[(3,4-dimetoxibenzil)-carbamoil]-5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil}-3-aminobenzeno.

Por reacção com quantidades equivalentes de cloreto de metilsulfonilo e piridina, no seio de diclorometano, obtém-se: 4-{3-[(benzo[l,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofen-2-ilcarbamoil} -3 -metilsulfonamidobenzeno e 4-{3-[(3,4-dimetoxibenzil)-carbamoil]-5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil}-3 metilsulfonamidobenzeno.

Os seguintes exemplos referem-se a composições farmacêuticas: 36 36

Exemplo A: Frascos para injecções.

Regula-se a pH 6,5, com ácido clorídrico 2 n, uma solução de 100 g duma substância activa da fórmula I e 5 g de hidrogenofosfato de dissódio em 3 litros de água bidestilada, filtra-se em condições esterilizadas, embala-se em frascos para injecções, liofiliza-se em condições esterilizadas e fecha-se em condições esterilizadas. Cada frasco para injecção contém 5 mg de substância activa.

Exemplo B: Supositórios

Funde-se uma mistura de 20 g de uma substância activa da fórmula I com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau, despeja-se em moldes e deixa-se arrefecer. Cada supositório contém 20 mg de substância activa.

Exemplo C: Solução

Prepara-se uma solução a partir de 1 g duma substância activa da fórmula I, 9,38 g de NaH2P04.2H20, 28,48 g de Na2HP04.12 HzO e 0,1 g de cloreto de benzalcónio em 940 ml de água bidestilada. Regula-se a pH 6,8, completa-se até 1 litro e esteriliza-se por radiação. Esta solução pode ser usada sob a forma de gotas para os olhos.

Exemplo D: Pomada

Misturam-se 500 mg de uma substância activa da fórmula I com 99,5 g de vaselina sob condições assépticas.

Exemplo E: Comprimidos

Comprime-se uma mistura de 1 kg de substância activa da fórmula I, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio da maneira usual para obter comprimidos de maneira que cada comprimido contenha 10 mg de substância activa.

Exemplo F: Drageias

Analogamente ao Exemplo E, comprimem-se comprimidos que, em seguida, são recobertos com um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e corante.

Exemplo G: Cápsulas

Embalam-se 2 kg de substância activa da fórmula I, de acordo com a maneira corrente, em cápsulas de gelatina dura de modo que cada cápsula contenha 20 mg de substância activa.

Exemplo H: Ampolas

Filtra-se uma solução de 1 kg de substância activa da fórmula I em 60 litros de água bidestilada de maneira a esterilizar, embala-se em ampolas em condições esterilizadas e fecham-se as ampolas. Cada ampola contém 10 mg de substância activa.

Exemplo I: Spray de inalação

Dissolvem-se 14 g de substância activa da fórmula I em 10 litros de solução isotónica de NaCl e embala-se a solução num frasco de pulverização usual no comércio dotado com mecanismo de bomba. A solução pode ser pulverizada na boca ou no nariz. Um curso de pulverização (cerca de 0,1 ml) corresponde a uma dose de cerca de 0,14 mg.

Lisboa, - 2 AGO. 2001

Dra. Maria FHvôaa. ^errelra

Ase^o C:VV , ··- Vdr.tfial

R.CcbC„ : i.bBOA

TefeÍ3.215351553 - 213315050

Claims

V· REIVINDICAÇÕES 1. Compostos da fórmula I

R1, R2 respectivamente significam, independentemente um do outro, H, A, O A, alcenilo, alcinilo, CF3 ou Hal, em que um dos radicais R1 ou R2 é sempre diferente de H, R1 e R2em conjunto, também significam alquileno com 3-5 átomos de C, R3, R4 respectivamente significam, independentemente um do outro, Η, A, OA, N02, NH2 ou Hal, R3 e R4em conjunto, também significam -0-CH2-CH2-,-0-CH2-0- ou -0-CH2-CH2- O-, A, A' respectivamente, significam, independentemente um do outro, H ou alquilo com 1 a 6 átomos de C, R5 significa -X-Y, X significa CO, CS ou S02> Y significa um anel isocíclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal, saturado ou insaturado não substituído ou monossubstituído ou dissubstituído por COOH, COOA, CONH2, CONAA', CONHA, CN, NHS02A, N(S02A)2 ou so2a, Hal significa F, Cl, Br ou I e n significa 0, 1 ,2 ou 3 assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis, em que a N-fenilamida do ácido 2-benzoilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico é excluída. Γ
2. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 a) ácido 4-{3-[(benzo[l,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil}-4,5,6,7-tetra-hidro benzo[b]-tiofen-2-ilcarbamoil}-benzóico; b) ácido 4-[3-[(benzilcarbamoil)-5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil]-benzóico; c) ácido 4-{3-[(benzo[ 1,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil}-5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil} -benzóico; d) ácido 4-{3-[(benzo[l ,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil}-5-metil~tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo-hexanocarboxílico; e) ácido 4-{3-[(benzo[l,3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil}-4,5,6,7-tetra-hidro benzo[b]-tiofen-2-ilcarbamoil} -benzóico; f) ácido 4-{3-[(3-cloro-4-metoxibenzil)-carbamoil}-4,5,6,7-tetra-hidro benzo[b]-tiofen-2-ilcarbamoil}-benzóico; g) ácido 4-{3-[(3-cloro-4-metoxibenzil)-carbamoil}-5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil}- benzóico; h) ácido 4-{3-[(3-cloro-4-metoxibenzil)-carbamoil}-5-etil-tiofen-2-ilcarbamoil}- benzóico; i) ácido 4-{3-[(3-cloro-4-metoxibenzil)-carbamoil}-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]-tiofen-2-ilcarbamoil}-ciclo-hexanocarboxílico; k) ácido 4- {3-[(3-cloro-4-metoxibenzil)-carbamoil} -5-metil-tiofen-2-ilcarbamoil} -ciclo-hexanocarboxílico; assim como os seus sais físiologicamente aceitáveis.
3. Processo para a preparação de compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 assim como dos seus sais, caracterizado pelo facto de a) se fazer reagir u A II ι 3

na qual R1, R2, R3, R4 e n têm as significações acima mencionadas, III com um composto da fórmula III L-R5 na qual R5 tem as significações acima referidas e L significa Cl, Br, I, OH ou um grupo OH esterificado susceptível de reacção, ou b) se fazer reagir um composto da fórmula IV

IV na qual ^ R1, R2, R5 e A têm as significações acima referidas e L significa Cl, Br, I, OH ou um grupo OH esterificado susceptível de reacção, com um composto da fórmula V

na qual R3, R4 e n têm as significações acima referidas, ou c) num composto da fórmula I, se transformar um radical R3, R4 e/ou R5 num outro radical R3, R4 e/ou R5, saponificando-se um éster ou reduzindo um grupo nitro, e/ou se transformar um composto ácido da fórmula I num seu sal por tratamento com uma base.
4. Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se conferir uma forma de dosagem apropriada a um composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e/ou um seu sal fisiologicamente aceitável com pelo menos uma substância veicular ou auxiliar sólida, líquida ou semilíquida.
5. Composição farmacêutica, caracterizada por um teor em pelo menos um composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e/ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
6. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e os seus sais fisiologicamente aceitáveis para o tratamento de doenças do aparelho circulatório e para a terapia de perturbações da potência.
7. Fármacos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e os seus sais fisiologicamente aceitáveis como inibidores da fosfodiesterase V.
8. Utilização de compostos da fórmula I e/ou dos seus sais fisiologicamente aceitáveis para a preparação dum medicamento.
9. Utilização de compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e/ou dos seus sais fisiologicamente aceitáveis contra doenças.

R.CaC Teieii. vj - 21501 õO bQ