PT92668B

PT92668B - Processo para a preparacao de derivados de azabiciclo-heptano

Info

Publication number: PT92668B
Application number: PT92668A
Authority: PT
Inventors: Michael Stewart Hadley; Paul Adrian Wyman; Barry Sidney Orlek
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1988-12-23
Filing date: 1989-12-21
Publication date: 1995-09-12
Also published as: DE68922596T2; ATE122352T1; DK656889D0; GB8830226D0; AU4706489A; KR900009638A; JPH02215782A; CA2006436A1; NZ231970A; ZA899821B; EP0375450A3; PT92668A; DE68922596D1; US5043342A; EP0375450B1; AU620957B2; DK656889A; EP0375450A2

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

Nô 92.668

NOME: BEECHAM GROUP p.l.c.

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE AZABICICLO-HEPTANO

INVENTORES: MICHAEL STEWART HARDLEY; PAUL ADRIAN WYMAN; BARRY SIDNEY ORLEK

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4Ô da Convenção da União de Paris de 20 de Março de 1883.

Reino Unido em 23 de Dezembro de 1988, sob o no.8830226.C

BEECHAM GROUP ρ . 1 .. c .

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE

RI'

L?Q·—» DE A 2 ABICICLO-HEPTANO

MEMóF

DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz respeito a um processo para preparação de um composto de fórmula ( I ) ou. de um seu. sal farma ceuticamente aceitável:

(I)

Estes compostos são úteis como produtos farmacêuticos.

processo para a sua preparação consiste, per exemplo em se ciclizar um composto de fórmula. (II):

(II) em que, par exemplo, R^ é hidrogénio e C é um, D é outra restante de — (CH,-,),-,—, —CH^,— e —CHX'—CH^,— ou grupos neles tíveis, X' é X ou um grupo nele

E é a :onver3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-ilo) convertivel (sendo X o é um grupo separável.

qrupa

Este invento refere-se a compostos que têm actividade farmacêutica, a um processo para a. sua. preparação e à sua utilização como tármacos.

A EP-O 261 763 revela uma. classe de compostos azabicíclicos que têm actividade que realça a função aceti 1co1ina.

Foi agora descoberto um composto que realça a função acetilcolina por meio de uma acção nos receptores muscarínicos no sistema nervoso central e ê, por conseguinte, de utilização potencial no tratamento e/ou profilaxia da demência nos mamíferos ,

De acordo com isto, o presente invento proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitá— ve 1 :

d)

Será entendido que o composto de fórmula (I) tem a configuração estereoquímica em qu.e o grupo 3-eti1-1,2,4-oxadiazol-5-ilo (de aqui em diante referido como grupo X) e a ponte CH_Oestão do mesmo lado do plano da molécula, plano que contém ambos os átomos cabeça de ponte e o átomo de carbono do anel ligado ao grupa X. Esta configuração será de aqui em diante referida como configuração exo.

composto de fórmula ÍI) é capaz de existir em formas enantioméricas. 0 invento estende-se a cada uma destas formas estereoisoméricas e às suas misturas (incluindo racematos). fts diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas uma da outra pelos métodos usuais, por exemplo utilizando agentes de resolução quirais, ou qualquer isómero dado pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou assimétrica.

composto de fórmula (I) pode formar sais por adição de ãcido, tais como os sais farmaceuticamente aceitáveis convencionais, por exemplo clorídrico, bromídrico, acético, fumárico, salissílico, cítrico, láctico, mandélico, tartáricD, oxálico e metanossulfónico.

□ invento também proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, que compreende:

(a) a ciclização de um composto de fórmula. (II);

(II) onde é hidrogénio ou um grupo de protecção de N, e ou C é um, D é outro e Ε é· o restante de -<CH_O)_O-, -CH_n- e —CHX'—CH^,- ou grupos a isso convertiveis, X' é X ou um grupo a ele convertivel e L é um grupo separável, ou C é um e E é o outro de entre —e —CH._,- ou grupos a isso converti— veis e D representa —CHX' ' — CH_?-- onde X' e l3 conjuntamente representam -COO-, e depois disso, facultativamente ou como necessário e em qualquer ordem apropriada, a conversão de C, De E para. -(CH_O)_O-, -CH_O~ e -CHX'-CH^~, a remoção de qualquer grupo de protecção R'_1oj a conversão de X'pa.ra. X, a separação de formas estereoisoméricas e/ou a formação de um sal farmaceuticamente aceitável, ou (b> a ciclização de um composto de fórmula. (III):

(III)

3 2 onde Υ é — (CH„) —W e Y” é — (CO) L*“ onde W é u.m qrupo que 2 m q - r- -i remove electrSes, é um grupo separável, m é 2 e q é O ou me q são 1, e depois disso, facultativamente ou como necessária e em qualquer ordem apropriada, a hidrólise e descarboxilação do produto da ciclização e a conversão do grupo carbonilo para CHX' onde X' é X ou um grupo a isso convertível, a converção de W para X' como foi definido, a conversão de X' para X, a separação de formas estereoisoméricas e/ou a formação de um sal farmaceuticamente aceitável.

Exemplos de grupos separáveis incluem halo tal como claro e hidroxilo. Exemplos de incluem halo tal como cloro ou, quando q é 1, alcoxilo tal como etoxilo. Exemplos de grupos W que removem electrSes incluem alcoxicarbonilo ^1--4 ^{e c}i^ano· No qrupo -CHX ' —CH,-,—, os exemplos de X' incluem hidroxilo, ciano e carboxiéster.

Na variante (a) do processo, onde L é hidroxilo e D é —CHOH—CH_n, a. ciclização pode ser levada a cabo por pirólise, pelo método de D. 0. Spray e H. S. Aaron, J. Org. Chem., 1969,34, 3674, para se produzir um composto onde X' é hidroxilo.

Onde E é —C0CH_o—, a ciclização pode ser levada a cabo sob condições básicas onde é benzilo (F, I. Carrol, A. M.

Ferguson e J. B. Lewis, J. Org. Chem., 51 , 2957,1966). A cetona resultante pode reagir com isocianeto de tosiimetilo para produzir um composto onde X' é ciano.

Onde L'l e X' representam conjuntamente -COO-, a ciclização é uma reacção de rearranjo que pode ser levada a cabo sob condiçSes ácidas num solvente polar, tal como brometo de hidrogénio em etanol, á temperatura ambiente, para produzir um composto onde X' é um grupo carboxiéster. É preferível proteger o átomo de azoto com um qrupo de protecção de N R,. tal como benzilo, que pode ser subsequentemente removido por hidrogenação sobre um catalizador adequado tal como F'd/C.

Ma variante (b) do processo, onde Y'^-’ grupos carboxiéster a ciclização é uma reacção catai izada por uma base tal como t-butóxido de ratura elevada num solvente tal como tolueno.

e Y contêm ambos de Dieckmann que é potássio a tempe0 β-cetoéster resultante ê hidrolisado e descarboxi1ado sob condiçSes convencionais tais como aquecimento e reflu.xo em ácido clorídrico diluído.

grupo carbonilo pode em seguida ser reduzido para um grupo hidroxilo X' com um agente de redução adequado tal como boro-hidreto de sódio em etanol â. temperatura, ambiente, ou sódio em etanol a temperatura elevada, tal como o ponto de ebulição do solvente, sob uma. atmosfera inerte tal como de azoto.

Alternativamente, o qrupo carbonilo pode ser convertida para um qrupo ciano X' com um reagente adequado tal como isocia— neto de tosiImeti 1o num solvente inerte tal como dimetoxietano seco, a temperatura deprimida, sob condiçSes básicas tal como na presença de t-butóxido de potássio.

Onde q é θ, a ciclização pode ser levada a cabo como se descreve na EF'-@ @94 742 sob condiçSes básicas tais como hidreto de sódio e t-butóxido de potássio, num solvente polar inerte tal como dimetilformamida.

Qualquer isómero endo formado no processo do invento pode ser convertido para o isómero e?;o por meios apropriados antes da conversão final de X' para X.

As conversões dos grupos W e X' para X pode ser levada a cabo convencionalmente. Ver por exemplo livros de texto normais sobre química heterocíc1ica tais como Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky e C. W. Rees, Pergamon, 1934.

grupo X' ou W é em primeiro lugar convertido, quando necessário, para um grupo X' de partida adequado para a reacção de conversão escolhida para dar o grupo X.

Um grupo hidroxilo X' pode ser convertido para cyano convertendo-o em primeiro lugar para um grupo separável bom tal como mesiloxilo ou tosiloxilo e em seguida deslocando—o com ião cianeto.

Um grupo carboxilo X' pode ser obtido por desesterificação convencional de um grupo alcoxicarbonilo X' ou W. Onde é um grupo de protecção de N e X' ou W é um qrupo benziloxicarbonilo, os passos de desesterificação e desprotecção podem ser convenientemente efectuados simultaneamente por hidrogenação convencional tal como se descreveu anteriormente. Alternativamente, um grupo carboxilo X' pode ser obtido por hidrólise ácida ou básica convencionai de um qrupo ciano X' ou W.

Um grupo clcrocarbanilo X' pode ser obtido por tratamento de um grupo carboxilo X' com cloreto de tionilo a temperatura elevada.

Um grupo clorocarbonilo pode reagir com uma oxíma de amida de ácido propanóico a temperatura elevada num solvente polar inerte tal como clorofórmio, e o produto de substituição resultante ciclisado a temperatura elevada.

invento também proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuti— camente aceitável, processo esse qus compreende a reacção de um composto de fórmula (IV):

CN (IV) pa r a c ο η ver >.e r o grupo íano no grupo como é definido para fórmula (I) e, depois dis s o, for ma n d o facultativamente um sal farmaceuticamente aceitável.

modu que

As conversões do grupo as conversões dos grupos ciano são descritas do mesmo acima descritas.

ciano

Os intermediários de fórmulas (II), (III) e (IV) são compostos conhecidos íe.g. como são descritos na EP-A-0 094 742) ou podem ser preparados de modo análogo.

Os intermediários de fórmula (II) onde X'' e representam conjuntamente -COO- são descritos em, por exemplo Kuthan et a1., Coli. Czechoslov. Chem. Comm., 1977, 42, 283 ou podem ser preparados a partir deles por hidrogenaçao convencional do anel de piridina sobre Pt a 5 7./C· e benzilação do átomo de azoto por tratamento com brometo de benzilo e carbonato de potássio em acetona seca.

Os intermediários de fórmula (II) onde é um grupo separável são descritos em, por exemplo, Spry et al., J. Org. Chem., 1969, 34, 3674 e Hasse et al., Chem Ber., Í9Ó0, 93, ló66„

Os intermediários de fórmula (III) são descritos em, por exemplo, Martell et al, J. Pharm. Sei., 1963, 52(4), 331, Sterribach et. ad . , J. A. C. S., 1952, 74, 2215, Thill et al . , J. Org. Chem., 1968, 33, 4376 e EP—O 094 742.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) podem ser formados de modo convencional por reacção com o ácido apropriado tal como anteriormente se descreveu para a fórmula ( I ) _

Os compostos do presente invento realçam a função acetilcolma por meio de uma acção nos receptores muscar ί π icas no sistema nervoso central e são, por conseguinte, de utilização potencial no tratamento e/ou profilaxia da demência.

presente inventa também proporciona, uma composição farmacêutica, que compreende um composto de fórmula. (I), ou de um

seu sal farmaceuticamente aceitável, e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável» fts composições podem estar na forma de comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pastilhas, supositórios, pós reconstituíveis, ou preparações líquidas, tais como soluções ou suspensões orais ou parentéricas estéreis.

De maneira a obter-se consistência de administração é preferido que a composição do invento esteja na forma de uma dose unitária.

fts; formas de apresentação da dose unitária para administração oral podem ser comprimidos e cápsulas e podem conter excipientes convencionais tais como agentes ligantes, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou polivini1pirrolidona; agentes de enchimento, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes para fazer comprimidos, por exemplo estearato de magnésio; desintegrantes, por exemplo amido, polivini1pirrolidona, glicolato de sódio e amido ou celulose microcristalina; ou agentes molhantes farmaceuticamente aceitáveis tais como sulfato de sódio e lauri lo.

As composições orais sólidas podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, de enchimento, de fazer comprimidos ou semelhantes. Podem ser usadas operações repetidas de mistura para distribuir completamente o agente activo nas composições que empregam uma. grande quantidade de aqentes de enchimento .

Tais operações são como de costume convencionais na técnica. Os comprimidos podem ser revestidos de acorda com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal, em particular com um revestimento entérico.

As preparações líquidas orais podem estar na forma de, por exemplo, emulsões, xaropes, ou elixires, ou podem ser apresentadas como um produto seco para reconstituição -com água ou outro veículo adequado antes da utilização. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, metilcelulose, gelatina, hidrox ieti Ice lu 1 os-e , carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio, gorduras comestíveis hidrogenadas; agentes de emulsificação, por exemplo lecitina, monooleato de sorbitano, ou. acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por fraccionado, ésteres propilenoglico1, ou de exempla óleo de amêndoa, óleo de coco oleosos tais como ésteres de glicerina, álcool etílico; conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato metilo ou propilo ou ácido sórbico; e, se desejado, aqentes aromatização ou de coloração convencionais.

de

Para administração parentérica, as formas de dosagem unitária fluidas são preparadas utilizando o composto e um veículo estéril, e, dependendo da. concentração usada, podem ser quer suspensos quer dissolvidas no veículo. Na preparação de soluções o composto pode ser dissolvido em água para injecção e esterilizado por filtração antes do enchimento num frasco ou ampola adequados e da selagem.

Vantajosamente, podem ser dissolvidos no veículo adjuvantes tais como um anestésico local, um conservante e agentes de tamponização. Para aumentar a estafai 1 idade, a composição pode ser congelada depois do enchimento no frasco e a água removida sob vácuo. As suspensões parentéricas são preparadas substancialmente da mesma maneira, exceptuando que o composto é suspenso no veículo em vez de ser dissolvido, e a esteri1ização não pode ser conseguida por filtração. 0 composto pode ser esterilizado por exposição a óxido de etileno antes de ser suspenso no veículo estéril. Vantajosamente, é incluído na composição um aqente tensioactivo ou molhante para facilitar a distribuição uniforme do composto,

As composiçSes podem conter desde 0,1 7. até 99 7. numa base ponderai, preferivelmente 10—60 7, numa base ponderai, do material activo, dependendo do método de administração.

D invento também proporciona, um método de tratamento e/ou profilaxia da demência em mamíferos incluindo humanos, que compreende a administração ao sofredor de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

A dose do composto utilizado no tratamento destas desordens variará de maneira usual com a seriedade das desordens, o peso do sofredor e a eficácia relativa do composto. Contudo, como guia geral, as doses unitárias adequadas podem ser de 0,05

a té 100 mg,	por exemplo	0,2	até 50 mg; e	estas	doses unitárias
podem ser administradas	mais	do que uma ve	z por-	dia, por exempla
duas ou. três	vezes por	dia,	de maneira a	que	a dosagem diária

total se situe na gama desde cerca de 0,01 até 10 mg/kg; e uma tal terapia pode estender—se por numerosas semanas ou meses.

Dentro das gamas de dosagem anteriormente indicadas, não foram indicados efeitos toxicológicos para os compostos do

Num aspeLtu adicional o inventa proporciona um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como uma substância terapêutica activa.

O invento proporciona além disso um composto de fórmula <I), ou um seu sal farmaceuticamente aceaitável, para utilização no tratamento e/ou profilaxia da. demência.

invento também proporciona a utilização de um composto de fórmula. (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de u.m medicamento para, o tratamento e/ou profilaxia da demência.

Os exemplos seguintes ilustram o invento e as descrições seguintes ilustram a preparação de intermediários necessários .

Des<_ r i t_ ãu 1 (± Ί cis-4-Benz i 1 -2-pxo--2-5,5,4,5,6,6a—hexa—hidro

-7H-furoC3,4-c1piridina (Dl)

(Dl)

Uma. solução de sal hidrocloreto de 2-oxo-7H-furoC3,4—c1piridina(1) (9,43 g; 2,255 mol) numa mistura de etanol (152 ml), água (32 ml) e ácido clorídrico 5 M (5 ml) foi hidrogenada sobre Pt a 5 7./C (422 mg) a 45 °C e 152 psi durante 15 h. 0 catalizador foi separado por filtração através de uma almofada de kieselguhr e o filtrada foi concentrado in vacuo.

O resíduo foi basificado com solução saturada de carbonato de potássio e extractada com clorofórmio (3 ;·; 72 ml). 0 extracto orgânico foi seco (Na_o50^) e concentrado in vacuo para deixar um óleo castanho (8,5 g), o qual foi dissolvido em acetona seca (222 ml) e tratada com carbonato de potássio anidro (16,5 g) e brometo de benzilo (7,2 ml). A mistura foi aqitada á (1) J- huthan, !_. Musil, V, Jehlick.a; Collection Czechoslov, Chem.Comm., 1977, 42, 283.

temperatura ambiente durante 2 h, (40Θ ml) e extractada com acetato Ds extractos combinados trados in vacuo para darem um óleo fado sobre gel de sílica eluindo mencionado em título (Dl) como um em seguida de etilo (3 x f oram secos (N castanho, que com éter para óleo amarelo iiluída com égua .5õ ml ) .

’ SO.) e coriceri2 4 foi cromatogradar d composto pálido (3,15 g;

H RMN (CDC1,)

1,52-1	,65	( 1H,	m,	6ax )
1,77-1	,86	( 1Η,	m,	6eq )
1	,95	( 1H,	dt	er - ., i Jd Λ j	J = 2,5
	,31	( 1H,	dd	, 3 a x ,	J = 5 Hz
2,42-2	cr 'n	( 1H,	m „	6 a a x	)
2,59-2	,65	( 1H,	rn,	2a eq	)
2,66-2	,73	( 1Η,	m,	5eq )
3,21-3	,28	( 1H,	ffi,	3eq)
3,45-3	' ''h η Uí.	C2H,	iTi ,	CH^Ph	)
3,96-4	, D2	( 1H,	ffi ,	1 x CH_ODCD>
4,13-4	,25	( 1H,	ffi ,	1 x CH^DCO)
7,2D-7	, 34	(5H,	ffi ,	PhCI-L,	)

= 13,5 Hz)

13,5 Hz)

Descrição 2 (A) Brometo de 1-ben z i 1-1 —azon iabic ic 1 o C 2.2.1 3 heqta.no -3-carboxilato de exo-etilo (D2) (+;

EtOOC

CH₂Ph

Br

(D2) (±) cis-4-Benzil~2-oxo-2a,3,4,5,6,6a-hexa-hidro-7H-turo L3,4—c 3 pi r idina (£' 1 , 2,3® g, ®,®12 mol) foi tratada com uma solução saturada de brometo de hidrogénio em etanol (15® ml) e a mistura, foi agitada è temperatura ambiente durante 9 dias.

A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo basificado com solução saturada de carbonato de potássio foi em seguida extractado com clorofórmio (3 x 3® ml). Os extractos combinados foram secos e concentrados in vacuo para darem o composto mencionado em título (D2) como uma goma amarela (4,® g, 93 '/.), que foi utulizado sem purificação.

Descrição 5 (±) l-azabicicloE2.2.13heptang-5-carboxilato de exo

-metilo (D3)

Ν

MeOOC (D3)

Uma solução de (±) Brometo de 1-benzi1-1-aconiabicic1oC2.2.1 3 heptano-3-carbo;:i 1 ato de exo-etilo (02, 4,0 q, Ο,012 mol) em etanol (150 ml) mais ácido acético glacial (2 ml) foi hidrogenada sobre Pt a 10 Z/C (500 mg) à pressão atmosférica e a 40 '^:'C até cessar a captação de hidrogénio.

catalizador foi separado por filtração através de uma almofada de kieselgu.hr e o filtrado foi concentrado in vacuo para deixar um semi-sólido beige, que foi tratado com ácido clorídrico 8 M (70 ml) e aquecido sob refluxo durante 2 h. A solução foi concentrado in vacuo para dar um sólido beige, d qual foi tratado com cloreto de hidrogénio metanélico (100 ml) e aquecido sob refluxo durante 30 minutos seguidos por 2 dias à temperatura ambiente.

A solução foi concentrada in vacuo e o resíduo basifi— cado com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi em seguida extractado com clorofórmio (3 óO ml). Os extractos combinados foram secos; (Na^SO^) e concentrados in vacuo para darem um óleo laranja, que foi destilado num aparelho de hugelronr (p.e. apro;;. 11o-120 '-Ό a 0,4 mm) para dar o composto mencionado em título (03) como um óleo incolor. Foi convertida

uma porção	para o	5EIJ.	sa 1	oxalato e reoristalizado
nol/éter, p.	f. 134-	136 *	C.
Ox	alato:	-	RMN (	d ^ΰϋΜ50) A:
	1,65	— 1,7 ó	( ÍH,	m)
	1,90	-2,05	( 1H,	m)
	2,85	-2,95	( ÍH,	m)
	2,95-	-3,15	(4H,	m)
	T '7 9 ul.		( ÍH,	m)
	t tio •2« , -2‘._r	-3,50	(2H,	m )
		3,63	(3H,	s, COOCH-,)

metaAnálise: ΟθΗ^ΝΟ^.. C_c-.H^0₄requer: C - 48,98 encontrado: C - 48,97

H - 6,12 ; N H - 6,17 ; N

5,71 7. 5,51 7.

E.M <_ali_ulada para C_H._NO y ι _·«

Massa observada - 155,0946.,

155,«946

Çiescrição 4

Propionamida Oxima (D4) 'ι*.'

Et

ΝΟΗ //

C ^χνη₂

(D4)

Uma. solução de metóxido de sódio (preparada a partir de 2,3© q, 0,10 mol de sódio) em metanol (40 ml) foi adicionada gota a gota durante 1@ minutos a uma solução agitada de hidrocloreto de hidroxilamina (ó,90 g; 0,10 mol) em metanol (100 ml). A solução foi agitada è. temperatura ambiente durante 1 h, em seguida o precipitado foi separado por filtração e d filtrado foi tratado com propionitri1 o (7,9 ml, 0,11 mol) e aquecido sob refluxo durante 12 h.

A solução límpida foi decantado dc> precipitado branco e concentrada in vacuo para dar o composto mencionado em título (D4) como um óleo incolor (5,5 g, 62 X).

RMN (CDC1-.) A:

1.12 (3H, t, J = 7 Hz)

2.12 (2H, q, J = 7 H:i 4,ó0 (2H, br.s)

S,60 (1Η, br.s)

IV (filme) niu C=N 1655 cm^-1.

Exemplo 1 (í) Sal oxalato de exo—5—(5—eti1—1,2,4oxadiazol—5— il)l-5zabicicloE2.2.11heptano (El)

(El) (±) 1-Azabicic1oC2.2.13heptano-3-carboxi1 ato de exometilo (D3) (1,28 g, 0,0083 mol) foi tratado com ácido clorídrica 8 M (40 ml) e aquecido sob refluxo durante 1 h. A solução foi concentrada in vacuo para deixar um sólido branca, a qual foi tratado com cloreto de tionilo (20 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 4 h.

A solução foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio absoluto (50 ml), tratada com propionamida oxima (E>4> (800 mg, 0,0090 mol) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 18 h. A mistura de reacção foi batida com solução saturada de carbonato de potássio em excesso e a. solução de clorofórmio foi separada.

aquoso foi extractado com clorofórmio (2 x 50 ml) e todas as soluções de clorofórmio foram combinadas, secas (Ma^.SO^) e concentradas in vacuo para darem um óleo amarelo.

Este foi purificado por cromatograf ia. sobre gel de sílica eluindo com metanol a 5 '/./clorofórmio para dar o composto mencionado em título como um óleo incolor. Este foi convertido para o seu sal oxalato e recristalizado de metanol/éter para dar um sólido branco (530 mg, 23 7), p.f. 111-113 -'C.

Oxalato: -		RMN (d⁶DMS0)	6’:
1	* X.	(3H,	t, J =	7	Hz )
1,70-1	,85	(ÍH,	m)
1,95-2	, 10	( 1H,	m)
•o	,73	(2H,	q, J =	7	Hz )
3,05-3	,20	(4H,	m)
3,20-3	, 55	( ÍH,	m)
3,50-3	,70	(3H,	m)

Análise: Cj^H^N^O.

requer: C - 50,90 encontrado: C - 51,05

H - 6,05 H - ó,05

N - 14,85 7. N - 14,70 '/.

E.M.: Massa calculada para Ε^Η^Ν^Ο = 193,1215

Massa observada = 193,1216.

Exemplos 2 e 3 í+l—Sal oxalato de exo-3-(3-etiI-1,2,4,-oxadiazol-5-i1) —1—azabicicIoC2.2.11heptano (E2) e (-_) Sal oxalato de exo-5-<3-eti1-1,2,4,-oxadlazo1-5-i1) —azabicicloC22.11hentann (E3) (+) (22) (-) (E3)

COOH

Uma solução de (±) sal oxalato de exo-5-(5~eti1-1.2.4,-oxadiazol-5-ί 1 )-1-azabicic1oC2.2.1 Iheptano (El) (1,53 g, @,@082 mol) em metanol (15 ml) foi tratada com hidroqenofosfato de (Ξ) — ( +) — 1,1'—binafti1 —2,2'—dii1o (2,0 g, 0,0057 mol) e a solução resultante foi concentrada in vacuo para deixar um óleo incolor.

Este material foi dissolvido em acetona quente (90 ml), diluído com éter (40 ml) e deixado em repouso à temperatura ambiente durante 24 h. 0 sólido cristalino branco foi separado por filtração (1,27 g) e recristalizado outras duas vezes de uma mistura de acetona/éter 2:1 para dar 690 mq de sólido branco.

Este material foi tratado com solução de hidróxido de amónio 2 M em excesso e extractado por duas vezes com acetato de etilo. Os extractos combinados foram secos (Na^SO^) e concentrados in vacuo para darem um óleo incolor, que foi convertida para o seu sal oxalato e recristalizado de metanol/éter para dar o composto mencionado em título (E2) (190 mg 5 como um sólido branco, p.f. 120-121 ^,:'C.

Sal oxalato: Ca3 = +11,09’ (c = 1,01 % em etanol).

A pureza do enantiómero foi confirmada como sendo por ⁱH rmn meio quiral.

	Os três líquidos mãe	das recris	tali zaçSes	anteriores.
for	am combinados, concentrados	zn vacuo, o	resíduo	foi tratada
com	solução de hidróxido de amónio 2 M em	excesso e	extractado
por	duas vezes com acetato de	etilo. Os	ex tractos	combinados

foram secos (Na^SO^) e concentrados in vacuo para darem um óleo amarelo pálido (1,32 q), que foi dissolvido em metanol (2© ml), tratado com hidrogenofosfato de (R)-(-)-1,1'-binafti 1-2,2'-diilo (2,0 g, ©,0057 mol) e a solução resultante foi concentrada in vacuo para deixar um óleo amarela pálida.

Este material foi dissolvido em acetona quente (100 ml), tratado com éter (4© ml) e deixada em repouso á temperatura ambiente durante 24 h. D sólido cristalino branco foi separado por filtração (2,44 g) e recristalizado outras duas vezes de uma. mistura de acetona/éter 2:1 para dar 1,07 q de sólido branco.

Este material foi tratado com solução de hidróxido de amónia 2 M em excesso e extractado por duas vezes com acetato de etilo. Os extractos combinados foram secos (Na^SO.) e concentra— dos in vacuo para darem um óleo incolor, que foi convertido para o seu sal oxalato e recristalizado de metanol/éter para dar o composto mencionado em título (E3) (355 mg) como um sólido branco, p.f. 120-1.21 ’^:’C.

enantiõmero foi pior H rmn meio qui ra)

Actividade Biológica

Ligaçao por ràdio-Iiqando corte;·; cerebral de ratazanas Hooded Lister (Olac, IJK) é homogeneizado em 2,5 vols. de tampão tris 5© mM arrefecido em gelo pH 7,7 (a 25 *C) . Após centrifugação a 25 ©OO ;·; g a 4 '-C durante 15 minutos, o pelete ê ressuspenso em 2,5 vols. de tampão e a lavagem é repetida mais três vezes. A ressuspensão final está em 2,5 volumes e os homogeneizados são guardados em alíquotas de ml a -2© *C.

As incubações (volume total 2 ml) são preparadas utilizando o tampão anterior com a adição de cloreto de magnésio mM nas experiências de 3H-0:;otremorine-M (3H-0X0-M). Para o Benzilato de 3H-Quinuc1idinilo (3H-QNB), 1 ml das membranas guardadas é diluído para. 3© ml e ©,1 ml misturado com composto de teste e 3H-QX0-M (New England Nuclear) ©,27 nM (c. 25 ©©© cpm).

A ligação não específica de 3H-QNB é definida utilizando Atropine sulfato 1 μΚ (Atropine 2 μΜ) e a de 3H-0X0-M utilizando Oxotremorine 1© μΜ. Os valores de liqação não específica, são tipicamente 5 7. e 25 7. da ligação total, respec tivamente. As incubações são realizadas a. 37 °C durante 3© min e as amostras são filtradas utilizando filtros Whatman GF/B. (Nas experiências de 3H-0X0-M os filtros são pré-embebidos durante 3© min em plietilenimina a ©,©5 7. em água). Os filtros são lavados com

4 ml de tampão arrefecido em gelo. A radioactividade é medida, utilizando um contador de cintilação Packard BPLD, 3 ml de Pico-Fluor 3© (Packard) como cintilante.

teste dá uma indicação da actividade de ligação muscarínica do composto de teste. Os resultados são obtidos como valores IC,-- (i.e. a concentração que inibe em 50 % ligando) para o deslocamento de 3H-0XD-M agonista de 3H-QNB antagonista muscarínico. A razão ^IC=;0 (3Η-0Χ0-ΙΊ) dá uma indicação do carácter agonista do agonistas exibem, tipicamente, uma grande razão; os exibem, tipicamente, uma razão próxima da unidade.

a ligação d muscarínico (3H-QNB)/IC composto. antagonista

O LH

Os resultados são mostrados na. Tabela 1:

Tabela 1

Composto(2)

C3H3-OXO-M

C3H3-0NB

IC (nM)

IC₅₀ (nil) j

El	31	940
E2	2Ó	1590
E3	3ó	Cnc·

(2) Testado como sa.l oxalato.

Claims

PE IVINDICAçSES:

Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável:

(I) caracterizado por compreender:

(a) a ciclização de um composto de fórmula (II) onde R é hidrogénio ou um grupo de prc é um, D é outro e E é o restante dc —CHX'-CH₇- ou grupos neles convertíveis, grupo 3-eti 1-1,2,4-o:;adiazol-5-i 1 o ) ou ι

(II) ícção d e N, e ou c (CH,-,) ₂-, -ch₂- e X ' é X (sendo X o grupo nele conve r* um e E é outro de con ve rtíveis e D

representa -CHX ' ' -CH_,- onde X tam -COO-, e depois disso.

e L¹ conjuntamente represer facultativamente ou conforme necessário e em qualquer ordem apropriada, a conversão de C, De E para -(CH^,-CH^- e -CHX'-CH^-, a remoção de qualquer qrupo de protecção R^^j a conversão de X'para X, a separação de formas estereoisomâricas e/ou a formação de um sal farmaceuticamente aceitável, ou (ta) a ciclização de um composto de fórmula (III):

Ϊ³ * (III)

4 χ; o onde Y é ~(CH^> —W e Y é —(CO) onde W é um grupo que 2 m _ q a e h remove electrSes, L* é um qrupo separável, m é 2 e q é © ou m e q são 1, e depois disso, facultativamente ou como necessário e em qualquer ordem apropriada, a hidrólise e descarboxi1 ação do produto da ciclização e a conversão do grupo carbonilo em CHX' onde X' è X ou um qrupo nele convertível, a conversão de W para X' como foi definido, a conversão de X' para X, a separação de formas estereoisoméricas e/ou a formação de um sal farmaceuticamente aceitável.

em que X representa. 3-eti 1 -1 , 2,4-oxadiazol-5-i 1 o .
2é„ Processo de acordo com a reivindicação rizado por se preparar:

í ± ) e;:o-3- (3-et i1-1,2,4-o xad i az o1-5-iI)-1-az a tai c icIo 12 , caracte2.1Iheptano ί+) exo-5-<3-eti1-1,2,4-oxadiazo1-5-i1)-1-azabicic1ol2.2.11heptan o ou (-) exo-5-(3-eti1-1,2,4-oxadiazo1-5-i1)-1-azabicicloC2.2.13heptano, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

34» Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, que compreende um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a mistura do referido composto e do referido aqente de suporte.

Lisboa, 21 de Dezembro de 1989