PT91108B

PT91108B - Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica que compreende um ingrediente activo tal como um sal do acido colico e um produto inibidor para activar a absorcao do ingrediente activo pelo corpo humano

Info

Publication number: PT91108B
Application number: PT91108A
Authority: PT
Inventors: Jacques Julien Augros
Original assignee: Sspl Sa Safe Sex Prod Licens
Priority date: 1988-07-11
Filing date: 1989-07-10
Publication date: 1995-01-31
Also published as: MD406C2; HUT50445A; FI101595B; CZ423889A3; PL280531A1; KR0143231B1; DE68910892T2; EP0351301A2; ZA895263B; DK340289D0; LV10573A; NO892826L; ES2062065T3; RU2065742C1; DE68910892D1; PL161848B1; NO178843C; IE63115B1; MA22036A1; YU47899B

Description

Processo para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende um ingrediente activo tal co mo um sal do ácido cõlico e um produto inibidor para activar a absorção do ingrediente activo no corpo humano

A presente invenção diz respeito à prevenção de doenças que se podem transmitir por via sexual tais como, em particular, a SIDA e denominadas a seguir pela sua abreviatura usual MST.

As MST mais correntes devem-se principalmente a vírus, bact£ rias, organismos parasitários e fungos. Contra o desenvolvimento destas doenças nao existe, até agora, nenhum meio de prevenção com uma eficacia suficiente e que seja susceptível de oferecer uma alternativa à utilização de preservativos que se conhecem, e daí as imperfeições e os inconvenientes.

Com efeito, sabe-se que diversos agentes químicos apresentam uma certa eficácia sobre os germes responsáveis pelas MST. Entre os agentes mais correntemente utilizados, pode-se citar o cloreto

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de dimetilalquilbenzalcónio ou cloreto de benzalcónio e o nonilfje nolpolioxietileno ou nonoxinol 9.

Contudo, estes compostos apresentam apenas uma eficácia relji tiva no sentido em que, por um lado, o seu espectro de acçao é muito estreito uma vez que so proporcionam protecção contra al guns germes responsáveis pelas MST e, por outro lado, o tempo necessário para a sua acçao é grande e por este motivo inaceitável quando se trata da prevenção das MST.

Sabe-se, por exemplo, que a contaminaçao pelo vírus da SIDA pode produzir-se desde os primeiros minutos do seu contacto com mucosas saudáveis. Pelo contrário, a inactivaçao deste vírus mediante cloreto de benzalcónio para uma concentração de 1% só se produz depois de um tempo de contacto de pelo menos dez minutos, o que deixa uma possibilidade de contaminaçao extremamente importante e, por conseguinte, inaceitável na prática.

Por conseguinte, a utilização dos compostos conhecidos nao permite uma prevenção eficaz das MST, inclusivamente quando apresentam propriedades virícidas.

Sabe-se, por outro lado, de acordo com o documento EP-A-0 113.998, que os derivados do ácido eólico: principalmente os ácidos desoxicólico e deshidrocólico, podem ser utilizados no tratamento das infecções virais causadas pelo vírus do Herpes Simplex

I ou II.

Contudo, isso constitui uma acçao terapêutica e nao preventi. va enquanto o propósito da presente invenção é precisamente pro -

porcionar um meio de prevenção. A fronteira entre a terapia e a prevenção nem sempre e muito clara, mas a compreensão da diferença entre estes dois modos de acçao resulta quase essencial, pois é a eleição de uma ou outra que condiciona a determinação da composição farmacêutica utilizada, a realizaçao prática do tratamento, a sua forma, o seu modo de administraçao assim como a amplitjj de da sua utilização. A diferença da acçao preventiva relativameji te a indivíduos saudáveis, a acçao terapêutica, tal como se consi. dera na patente de invenção EP-A-0 113.998, produz os seus efei tos sobre um indivíduo já contaminado. Ê o que acontece quando a infecção é visível, ou pelo menos descobrível, e por conseguinte bem estabelecida, quando o doente pode recorrer a um medicamento. É pois possível determinar cora precisão os lugares infectados pe^ lo vírus do Herpes Simplex I ou II, e onde se deve aplicar o tratamento utiliza-se a via tópica.

Com efeito, pode-se considerar dois modos de administraçao: a via parenteral ou a via tópica no sentido de uma aplicaçao muito localizada no lugar preciso onde está situada a infecção.

Na presente invenção, uma administraçao por via tópica signi_ fica a aplicaçao de uma composição farmacêutica nao sobre uma zona estrictamente delimitada por uma infecção declarada mas, pelo contrário, sobre uma ampla zona frequentemente complexa e sempre imprecisa já que a infecção que se deseja prevenir nao está, por conseguinte, localizada.

Assim, a expressão por via tópica utilizada no caso da terapia e por conseguinte na patente de invenção EP-A-0 113 998

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(tratamento de um ponto preciso já atingido) nao deve confundir-se com a mesma expressão utilizada aqui no caso da prevenção, cujo significado, indicado anteriormente, é completamenta diferente.

Por outro lado, para o objectivo da prevenção das MST, prefere-se a via tópica a via parenteral devido à presença de certos compostos necessários para uma eficácia real que nao se devem, pjp rém, introduzir no organismo. Com efeito, podem tornar-se tóxicos quando sao absorvidos, em doses importantes, e portanto ser metabolizados pelo organismo.

Por último, há que observar que na patente de invenção EP-A-0 113.998, só se descreveu a acçao sobre o vírus do Herpes Simplex

I ou II, enquanto a presente invenção diz respeito ã prevenção contra um amplo espectro de vírus que sao responsáveis pelas MST cujas principais estirpes sao, por exemplo:

- os vírus do herpes genital I e II,

- os vírus da SIDA HIV I _e HIV II,

- o vírus da hepatite B,

- o vírus dos papilomas (HPV).

Com este objectivo, a presente invenção implica a protecção de amplas zonas complexas.

Sendo assim, a descrição da patente de invenção EP-A-0 113,998, nao incita a pessoa entendida na matéria a utilizar um dos derivados do ácido eólico:

- por ura lado, para uma acçao preventiva eficaz durante vari. as horas que necessita a aplicaçao de uma composição farma cêutica, de forma uniforme e suficiente, sobre uma zona mal delimitada ou sa porem susceptível de ser contaminada, ou afectada e por conseguinte susceptível de contagiar um companheiro,

- por outro lado, para um amplo espectro de vírus que corres pondem a manifestações distintas das do Herpes Simplex e por conseguinte de alcance muito mais geral.

Deste modo, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica que contém um ou vários, ingredientes activos, eficazees quando da prevenção das

MST.

A presente invenção diz igualmente respeito a um processo pja ra a preparaçao de uma composição farmacêutica que permite a prc> tecçao, por via tópica, de zonas de alto risco tais como a vagina da mulher.

A vagina é uma mucosa que, por natureza, favorece a passagem de substâncias tanto por emissão até ao exterior propriamente dito como por absorçao até ao organismo interno.

Sendo assim, para uma prevenção eficaz das MST, o ingrediente activo ou os ingredientes activos nao devem ser absorvidos pelo organismo, particularmente por uma mucosa vaginal.

Com efeito, até agora nao se podiam utilizar certas substâncias para conseguir a dita prevenção ainda que fossem eficazes, já que estas substâncias se difundiam rapidamente pelo organismo.

Ê este o problema que fica resolvido pela presente invenção.

Para este fim, a presente invenção tem por objectivo um processo para a preparação de uma composição farmacêutica para a pre vençao das doenças transmisíveis por via sexual, que se destina a ser colocada em contacto com uma mucosa, caracterizado pelo facto de se associar, por um lado, pelo menos um ingrediente activo con. tra os vírus ou bactérias que sao responsáveis pelas mencionadas doenças transmissíveis por via sexual e, por outro lado, um produto inibidor da penetração do referido ingrediente activo através da mucosa, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêjj tico.

A presente invenção sera melhor compreendida com a descrição detalhada dada a seguir a título de exemplo indicativo e nao 1 inri tativo.

inibidor de penetração utilizado e um agente inerte e atoxico apto para formar uma película isolante e protectora sobre as mucosas ou sobre a pele.

Por outro lado, para que seja suficiente, a protecção deve ser efectiva desde o orifício vaginal e proteger a totalidade da mucosa, o que se torna muito difícil de realizar em virtude das dobras extremamente numerosas desta última.

Segundo o processo de acordo com a presente invenção, introduz-se com vantagem um agente inerte e atóxico que dispersa o ingrdiente ou os ingredientes activos com o fim de se obter uma apresentação uniforme e suficiente da composição, proporcionada pelo referido processo.

Com vantagem, o agente inibidor de penetração e o agente dis^ persante utilizados no processo de acordo com a presente invenção sao constituídos por um mesmo composto, principalmente da família dos silicones.

Segundo o processo de acordo com a presente invenção, utiliza-se por exemplo um sal do ácido colico como ingrediente activo.

Sabe-se que o ácido eólico é um constituinte natural da bílis e que actualmente se utiliza em terapia, assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, como agente colerét ico .

Conhece-se, pelo pedido de patente de invenção EP-A-0 285.285, a utilização de um dispersante apresentado neste documento como um agente capaz de reduzir a tensão interfacial em meio aquoso, em combinação com um derivado do ácido eólico para o tratamento das infecções virais. Sabendo-se que o vírus utiliza as proteínas da célula com o que cria o parasita para formar uma protecção ao redor da sua cadeia de ácido nucleico (ADN ou ARN), a acçao antiviral do dispersante, descrita no pedido de patente de invenção

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EP-A-0 285.285, reside na ruptura da protecção do vírus que, ao nao poder invadir outras células, fica assim destruído.

É importante precisar aqui que o dispersante, cuja acçao foi indicada antes, entra numa composição farmacêutica administrada por via parenteral. A composição farmacêutica que contem o meneio nado dispersante injecta-se directamente na circulação sanguínea.

A acção do agente dispersante associada com um ou vários ingredientes activos no processo de acordo com a presente invenção é compietamente distinta.

Com efeito, aqui, este agente nao intervém directamente sobre o vírus, contrariamente ao que se descreveu no pedido de patente de invenção anteriormente mencionada.

A composição preparada pelo processo de acordo com a presente invenção destina-se a uma administraçao por via tópica contrariamente ' aos modos de administraçao (via parenteral e via oral) descritos no pedido de patente de invenção EP-A-0 285.285.

A principal qualidade do agente filmogénico utilizado no pro cesso de acordo com a presente invenção é a de formar, por toda a superfície da zona que se pretende proteger, uma película uniforme e isolante que desempenha um papel de barreira:

9.

- Inibe a penetração do ingrediente activo no organismo, evitando que este seja metabolizado depois de espalhado, deixa tempo para a actuaçao do referido ingrediente activo.

- Evita a difusão dos vírus responsáveis pelas MST através da mucosa. Os vírus indesejáveis ficam assim em contacto com o ingrediente activo que pode destruí-los.

- 0 seu papel isolante e protector é duplo neste sentido porque, por um.lado, protege uma mulher sa contra um eventual contágio por um companheiro contaminado e porque, por outro lado, no caso em que a mulher esteja contaminada, protege o companheiro, pelo mesmo efeito isolante.

A combinação do efeito filmogénico e do efeito dispersante permite um espalhamento pela totalidade da superfície das dobras que constituem uma mucosa vaginal.

sal do ácido eólico utilizado no processo de acordo com a presente invenção é de preferência o colato de sódio.

colato de sodio é um potente agente viricida e bactericida. Este composto e uma substância biológica desprovida de toxicidade e activa inclusivamente para pequenas concentrações. A quantidade de colato de sódio que se utiliza no processo de acordo com a pre sente invenção está com vantagem compreendida entre 0,2 e 1,5%, de preferência entre 0,25 e 1% em peso em relaçao ao peso total dos compostos introduzidos.

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agente filmogénico e dispersante preferido para os fins da presente invenção é o dimeti1polisiloxano que tem também um efeito anti-adesivo que reforça o efeito isolante da película.

A quantidade de dimetilpolisiloxano utulizada no processo de acordo com a presente invenção é da ordem de 10% etn peso em relaçao ao peso total dos compostos introduzidos.

Observar-se-á que, de acordo com a presente invenção, em coni paraçao com as quantidades do ingrediente activo, a quantidade do agente filmogénico é muito importante.

Tal deve-se ao facto de se pretender a formaçao de uma película nao somente por toda a extensão da superfície que se quer proteger (que é grande no caso da mucosa vaginal) mas igualmente de acordo com uma compacidade suficiente para se obter um efeito de barreira isolante tao eficaz quanto possível e isso com dois objectivos:

- reduzir (porem pretende-se impedi-los totalmente) os riscos de transferência de agentes patogénicos tanto provenientes co mo em direcção à mucosa,

- evitar a absorçao pela mucosa dos ingredientes activos asso ciados à película e, por conseguinte, manter in situ os menciona, dos ingredientes activos no local onde a sua acçao tópica seja necessária .

Esta quantidade pode de preferência ser aumentada em vez de diminuída devido ao facto de o efeito filmogénico ter tendência a aumentar com a concentração.

.

veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico adequja do para os objectivos da presente invenção é um veículo clássico adaptado para uma administraçao por via tópica da composição obt_i da. No caso da protecção das mucosas vaginais, o veículo deve ser adequado para um uso interno e prolongado.

entendido na matéria elegerá de preferência um veículo aqujo so que permita uma aderência e uma diluição com os fluídos natu rais presentes.

Para uma realizaçao vantajosa do processo de acordo com a pre^ sente invenção, pode-se adicionar uma gente tampao tal como o ácido clorídrico com o objectivo de se poder ajustar o pH a 4,7. Este valor permite respeitar a flora vaginal e o bacilo de Doedejr lein. A nao destruição do bacilo de Doederlein é muito importante pois tem propriedades defensivas capitais contra as infecções genitais. Por conseguinte, e necessário conserva-lo.

processo de acordo com a presente invenção permite preparar uma composição farmacêutica que se pode apresentar sob a forma de soluçoes (duches vaginais), cremes ou geles.

entendido na matéria escolherá um veiculo aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico adaptado a apresentaçao pretendida.

A escolha da forma sob a qual se apresenta a composição obtj_ da pelo processo ce acordo com a presente invenção esta relaciona da com o seu modo de utilização. Esta composição deve ter, alem disso, uma certa viscosidade adaptada à forma com a qual será utilizada.

Para este objectivo, o processo de acordo com a presente i_n vençao consiste em adicionar um agente espessante que permita o_b ter o comportamento reológico adequado.

Entre os agentes espessantes clássicos, o composto preferido para os fins da presente invenção é a hidroxipropilmetilcelulose, vendida sob a denominação comercial Metholose 60 SH 4000 pela sociedade SEPPIC, 70 Avenue des Champs-Elysées, 75008 Paris (França) .

Este espessante permite ajustar a viscosidade até ao grau que melhor se adapte à forma da composição escolhida (solução, creme, gel, etc.). A viscosidade assim obtida nao se modifica de forma notável quando o pH da composição varia no decorrer da sua elaboraçao.

A importância deste agente será melhor compreendida com a ajuda da aplicaçao que se expoe mais adiante.

Assim, as doses mais frequentemente empregadas para os compostos utilizados no processo de acordo com a presente invenção estão resumidas no Quadro I.

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QUADRO I

- 0,25 a 1% em peso de colato de sódio

- 10% em peso de dimetilpolisiloxano

- 4% em peso de hidroxipropilmetilcelulose

- ácido clorídrico: quantidade necessária para um pH de 4,7

- água: quantidade necessária para 100%.

De acordo com um modo de realizaçao mais elaborado do proces so segundo a presente invenção, combinam-se vários ingredientes activos particularmente para reforçar a acçao do colato de sódio, em particular sobre certas bactérias.

Por conseguinte, no processo de acordo com a presente invenção pode-se adicionar ao colato de sodio e ao agente filmogénico dispersante um ou vários agentes viricidas e bactericídas , que te; nham além disso propriedades espermicídas. Entre estes agentes vi. ricídas, bactericídas e espermicídas, escolhe-se de preferência o cloreto de benzalcónico e/ou o nonoxinol 9.

Observar-se-á aqui que a possibilidade de utilizar o nonoxinol 9 ilustra as vantagens proporcionadas pela presente invenção. Com efeito, o nonoxinol 9 pode desenvolver uma certa toxicidade, quando penetra no organismo em doses importantes, devido a sua acumulaçao particularmente nos rins. Alem disso, a sua capacidade de passagem através de uma mucosa vaginal eleva-se a 80% aproxima damente. Sendo assim, a utilização do nonoxinol 9 no processo de acordo com a presente invenção é totalmente possível e sem se cor rer riscos graças ã presença da película isolante criada pelo

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agente filmogenia utilizado neste processo que é um inibidor que se opoe, por conseguinte, à penetração deste ingrediente activo no organismo.

As quantidades utilizadas encontram-se de preferência compre endidas entre 0,5 e 1% e entre 0,25% e 1% em peso em relaçao ao peso total dos compostos introduzidos, respectivamente para o cio reto de benzalcónio e o nomoxinol 9

Assim, as proporçoes utilizadas que sao particularmente adequadas para os objectivos da presente invenção sao, de preferência as indicadas no Quadro II dado a seguir:

QUADRO II

- 0,25	a	1%	em	peso	de	colato de sódio
- 0,50	a	1%	em	peso	de	cloreto de benzalcónio
- 0,25	a	1%	em	peso	de	nonoxinol 9

- 10% em peso de dimeti1polisiloxano

- 4% em peso de hidroxipropiImeti1ce1u1 ose

- ácido clorídrico: quantidade necessária para um pH de 4,7

- água: quantidade necessária para 100% processo segundo a presente invenção realizado de acordo com as proporçoes do quadro II indicado anteriormente permite a elaboraçao de uma composição farmacêutica particularmente apta para a prevenção das MST em virtude da especificidade desta composição. A mesma permite obter uma protecção muito eficaz.

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Com efeito, a sua acçao é simultaneamente viricida, espermicida e bactericida.

Permite assim uma inactivaçao eficaz dos vírus responsáveis pelas MST mas, igualmente das bactérias e dos fungos também respoji sáveis pelas MST, entre os quais se pode citar:

- Staphylococus Aureus,

- Candida Albicans”,

- Streptococus Agalactiae,

- Neisseria Gonorrohoeae,

- Garnella Vaginalis,

- Trichonomas Vaginalis.

Os três ingredientes activos combinados no processo de acordo com a presente invenção segundo o Quadro II actuam de um modo complementar, e apresentam por conseguinte, um espectro de acçao muito amplo.

Pode-se citar, como exemplo, a acçao aficaz do nonoxinol 9 sobre a Chlamidia Trachomatis que provoca nao obstante um aumeji to muito importante das infecções produzidas por Candida Albicans. Ora o cloreto de benzalcónio, que ^se adiciona igualmente segundo o processo de acordo com a presente invenção, apresenta o mesmo, uma acçao muito clara sobre Candida Albicans.

De acordo com uma outra variante da presente invenção, o pro cesso consiste, por um lado, em preparar uma composição farmacêutica como se descreveu anteriormente e, por outro lado, em se p^e

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parar um tampao vaginal e, por último, em impregnar o tampao com a composição farmacêutica . 0 tampao vaginal prepara-se de acordo com o processo descrito pelo inventor na patente de invenção FR-A-2.614.525. Este tampao remedeia os inconvenientes inerentes aos tampões clássivos utilizados na contracepçao: dificuldade de extracçao, irritaçaç, falta de discrição. Isso resulta da presença, no seu corpo, de pelo menos uma cavidade que serve de disposjL tivo de engate e de extracçao.

Para uma realização vantajosa do processo de acordo com a presente invenção, o tampao deve ter, por outro lado, umas características relativas à sua composição e ao seu modo de preparaçao.

Assim, no processo de acordo coma presente invenção , um tampao utilizado como suporte da composição farmacêutica, para a prevenção das MST, prepara-se a partir de uma espuma do tipo de células abertas tal como por exemplo uma espuma de poliuretano-éter.

A espuma de poliuretano-eter que constitui um tampao de aco_r do com a presente invenção tem uma densidade compreendida de preferência entre 15 e 28.

Por outro lado, a espuma de poliuretano-éter apresenta uma resistência ã ruptura compreendida de preferência entre 70 e 150 KiloPascal (KPa).

Por último, a dimensão média das células contidas na espuma de poliuretano-éter está compreendida de preferência entre 0,67 e /

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e 0,53 milímetros (mm).

Para uma realizaçao vantajosa da presente invenção, prepara^ -se o tampao de tal forma que nao inclua pele, isto é, uma superfície exterior mais ou menos contínua e praticamente desprovida de células abertas.

Para isso, corta-se o tampao a partir de uma lâmina de expessura conveniente, também cortada de um bloco de espuma des provida da sua pele externa mediante uma operaçao de serragem.

Compete ao entendido na matéria eleger tendo em conta os cri^ térios expostos anteriormente, a forma e as dimensões do tampão adaptados à anatomia da utilizadora.

Segundo o processo de acordo com a presente invenção, a composição farmacêutica prepara-se de preferência sob a forma de um gel aquoso, aquoso devido à parte do corpo onde o tampao é utiljL zado. Com efeito, trata-se de um uso interno em uma zona muito sensível: a mucosa vaginal, que nao deve ser irritada ou danific_a da. Por outro lado, esta forma de gel adapta-se perfeitamente pa_ ra a retenção no tampao.

Com efeito a composição nao deve, por exemplo, sair com abuji dância excessiva do tampao quando a utilizadora realiza uma pressão sobre este para o introduzir na vagina. 0 tampao deve, por outro lado, conservar-se e sobretudo permanecer eficaz durante um tempo bastante prolongado, pelo menos, várias horas, devendo a forma da composição farmacêutica que impregne o tampao ser tal que nao se produza uma excreção excessiva desta nos primeiros mi/18.

nutos da sua aplicaçao. A utilização de um gel é importante já que remedeia este inconveniente que alteraria a sua eficácia. Esta for. ma de gel permite igualmente, devido a sua viscosidade particular, um bom contacto com as mucosas assim como um entendimento uniforme e suficiente sobre estas.

que antecede sublinha igualmente a importância do dever do espessante sobre a viscosidade necessária que deve ter o gel com o qual se impregna o tampao.

A quantidade de gel aquoso utilizada para impregnar um tampao depende das dimensões e da composição deste último. Contudo, a experiência mostra que é preferível que o tampao nao esteja totalmente impregnado pois, por um lado, produzir-se-á a excreção de uma grande quantidade de gel quando a utilizadora comprime o tampao para o introduzir na vagina e, por outro lado, é preciso deixar aos fluídos naturais a possibilidade de serem absorvidos (por substituição) e neutralizados. A quantidade de gel necessária para impregnar o tampao mostrou responder as condiçoes indicadas anteriormente quando a mesma e da ordem de 25% em relaçao ao volume de absorçao total do tampao.

Cada tampao é embalado individualmente numa capsula estanque.

Para um tampao de 45 mm de diâmetro e 20 mm de espessura, e_s colhe-se uma cápsula com um diâmetro interior de 46 mm e uma altura de 24 mm. A folga disponível é deste modo adequada para o mo do de impregnação de acordo com a presente invenção.

.

A capsula tem um rebordo periférico com 5 mm de largura com o objectivo de permitir o tapamento da cápsula mediante soldadura de uma tampa sobre o referido rebordo.

tapamento é facilitado devido à presença do pequeno espa ço que subsiste por cima do tampao devido ã diferença das dimensões da cápsula (24 mm) e do tampao (20 mm).

A cápsula pode ser constituída por um material do tipo polivinilo. No que diz respeito à tampa esta é constituída por um complexo de alumínio classicamente utilizado para o tapamento de recipientes de plástico.

De acordo com a presente invenção, a impregnação realiza-se do seguinte modo:

A quantidade necessária de gel encontra-se distribuída no fu_n do da cápsula. Para um tampao de 45 x 20 mm, sao precisas 5 gramas de gel aproximadamente. Este estende-se então segundo uma capa fina por toda a superfície da cápsula.

Em seguida coloca-se o tampao sobre este gel e tapa-se a ca[>

sula .

gel penetra no tampao por capilaridade.

tempo de impregnação é da ordem de trinta segundos enquanto o tapamento se realzia com vantagem em alguns segundos, logo depois do depósito do tampao, isto é, antes de ter terminado a i_m pregnaçao propriamente dita do tampao.

Por conseguinte, a impregnação consegue-se durante as operações de acondicionamento ulteriores. Por outras palavras, a impr£ gnaçao obtém-se em tempo desconhecido.

processo inverso, que consistiria em depositar o gel sobre o tampao e nao no fundo da cápsula, é desaconselhado se, como é lógico, o volume interior da cápsula se encontrar próximo do volume exterior do tampao. Neste caso, com efeito, existem bastan tes probabilidades de o gel vir a ser arrastado acidentalmente para o bordo da cápsula durante o taparaento. Como a tampa se deve fixar· sobre este brodo, geralmente mediante soldadura, a -interpo· siçao do gel constituirá um impedimento para esta soldadura e i£ so seria tanto mais grave quanto o gel contenha um silicone. Bastaria uma quantidade insignificante do gel para provocar um tapa_ mento imperfeito, isto é, nao estanque.

Por outro lado, nao é indispensável esterilizar o tampao devido ao seu elevado conteúdo em agentes viricidas e bactericidas.

Assim, a utilização de um tampao de acordo com a presente ±_n_ vençao, impregnado com vários ingredientes activos combinados apresenta, devido ã actividade complementar destes, novas vantagens especificamente adaptadas para a prevenção das MST.

Com efeito, munido de células abertas pela totalidade da sua superfície, o tampao permite ao gel aquoso com o qual esta impregnado manter-se presente e activo desde a aplicaçao do tampao com .

vista à sua introdução no orifício vaginal e cobrir pouco a pouco a totalidade da mucosa vaginal à medida que se vá produzindo a sua progressão, condiçoes estas imperativas para assegurar uma protecçao verdadeira e instantânea.

A fracçao de gel aquoso extraída do tampao durante a sua progressão é substituída na periferia do tampao pelo gel inicialmente contido nas células da zona central graças às comunicações entre as células abertas. Além disso, devido a esta transferência interna, a quantidade de gel que sai é mais importante durante as ( relações sexuais, devido aos movimentos que supõem, o que resulta particularmente favorável para a destruição dos germes contidos no meio vaginal assim como no esperma e nos espermatozóides.

A distribuição física do gel apresenta pois a vantagem de ser constante e regular, o que nao se pode obter com um tampao corrente. Isto reforça a acçao do dimetilpolisiloxano que permite, paralelamente às suas propriedades dispersantes, a formaçao de uma película protectora sobre as mucosas e a pele. Está-lhe associado um efeito isolante e hidrófobo devido a natureza do dimetilpolisiloxano que pertence à família dos silicones.

Dado que o gel tem uma pequena concentração de ingredientes activos e que o agente filmogénico tem um efeito inibidor da pene traçao destes ingredientes no organismo, o gel de acordo com a presente invenção pode ser objecto de uma utilização repetitiva e prolongada .

Deste modo, a utilizadora pode repor o tampao impregnado tao

amiúde como o desejar. Um mesmo tampao pode ser mantido posto durante várias horas sem risco de produzir uma irritaçao da mucosa vaginal, inclusivamente no caso de esquecimento.

Por outro lado, recomenda-se a sua manutenção durante pelo menos seis horas depois da última relaçao sexual para assegurar a melhor protecção possível.

A presença do cloreto de benzalcónio na fórmula de acordo com o quadro II vem reforçar a acçao do colato de sódio existente e evita o risco de Síndroma de Choque Tóxico (Toxic Shock Syndrorne).

Síndroma de Choque Tóxico resulta de uma proliferação rápida do Staphylococus Aureus quando se destroem outros agentes patogénicos. A gravidade deste desenvolvimento provém do facto de o Staphylococus Aureus produzir toxinas violentas que se tornam mortais muito rapidamente. Sendo assim, o cloreto de benzalcónio, tal como o colato de sódio, apresentam uma acçao denunciada sobre este germe muito perigoso.

tampao empregado tal como descrito antes proporciona uma dupla protecção . Para a SIDA, por exemplo, podem-se considerar vários casos:

- Relaçao sexual entre uma mulher sa e um companheiro com a doença declarada ou seropositivo: o organismo feminino fica iso lado e protegido pela película que recobre a mucusa vaginal. Os ingredientes activos destroem os agentes infecciosos contidos no esperma e levados pelo companheiro.

- Relaçao sexual entre uma mulher com a doença declarada ou seropositiva e um companheiro sao: o recobrimento da cavidade va ginal pela película do gel isola a mucosa e os possíveis pontos de passagem dos vírus (erosoes, rupturas). Os vírus nao podem po_r tanto abandonar o organismo feminino atingido. 0 gel que sai do tampao fixa-se igualmente sobre o membro viril do companheiro homem e, assim, a película protege-o por contacto directo e por efei to de remanescência sobre a pele.

((

- Relaçao sexual entre uma mulher e um companheiro ambos com doença declarada ou seropositivos: a acçao do gel evita a re infecção grave dos seropositivos, por isolamento recíproco e destruição dos agentes infecciosos provenientes de ambos.

Este tampao impregnado resulta pois particularmente apto para a prevenção contra a SIDA.

tampao impregnado, tal como o descrito anteriormente, pode ser utilizado para a prevenção das MST, além dos meios de contra cepçao clássicos (pílulas, produtos de esterilização, etc.). Pode actuar particularmente sem risco de deslocar os fios de certos produtos de esterilização.

Apresenta igualmente a vantagem de ser discreto. Com efeito, ao contrario do preservativo, nao e notado pelo par. Este factor é, no caso do preservativo , muito limitativo aquando do desenrolar da sua utilização. No que se refere à presente invenção, este obstáculo fica eliminado.

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Além disso, o tampao impregnado pode dispor-se numa embalagem de uso único e rasgável que permita a sua protecção e conservação correctas e conferindo-lhe assim uma grande facilidade de utilização.

A variante do processo de acordo com a presente invenção que se acaba de descrever e particularmente privilegiada, principalmente mas nao exclusivamente, para a luta contra a propagaçao da

SIDA.

Descreve-se a seguir a presente invenção mais em pormenor com o recurso dos seguintes exemplos dados a título ilustrativo e nao limitativo do processo de acordo com a presente invenção:

EXEMPLOS

Compostos Utilizados:

- Colato de sódio vendido pela Sociedade CIPEC. 7 rue Lincoln, 75008 Paris (França).

- Cloreto de benzalconio vendido sob a denominação comercial REWOQUAT B 50 pela Sociedade SCHERING, 5 Rue Le Corbusier, 94 150 Rungis, (França).

- Nonoxinol 9 vendido sob a denominação comercial SIMULSOL 930 NP pela Sociedade SEPPIC, 70 Avenue des Champs-Elysées, 75008 Paris (França) .

25.

- Dimetilpolisiloxano vendido sob a denominação comercial 365 MEIDCAL GRADE EMULSION pela Sociedade DOW CORNING CORPORATION, Midland, Estado do Michigan, 48640 (Estados Unidos da América).

- Hidroxipropilmetilcelulose vendida sob a denominação comercial METHOLOSE 60 SH 4000 pela Sociedade SEPPIC, 70 Avenue des Champs-Elysées, 75008 Paris (França).

(

EXEMPLO 1

Preparaçao de um tampao vaginal impregnado com gel aquso de acordo com a fórmula do Quadro I.

Tampao:

- prepara-se a partir de uma espuma de poliuretano-éter que apresenta as seguintes características:

. densidade: aproximadamente 22

-r resistência a ruptura: aproximadamente 130 KPa . dimensão media das células: 0,6 mm

- corta-se em uma lâmina sem pele na superfície com as seguintes dimensões:

. 45 mm de diâmetro e 20 mm de espessura.

- efectuam-se duas cavidades sobre o seu corpo de acordo com o processo descrito na patente de invenção FR-A-2.614«525,

26.

Gel:

- Sao necessárias 5 gramas de gel para impregnar um tampão com as características indicadas antes.(0 volume de abso_r çao total de um tampao desta classe é de 20 gramas).

- As proporçoes dos compostos utilizados para preparar o gel utilizado sao as seguintes:

. Colato de sódio 0,025 g (0,5%) . Dimetilpolisiloxano

(Solução a 35%)	0,50	g do%)
. Hidroxipropilmetilcelulose	0,20	g ( 4%)
. Ácido clorídrico (IN)	q . b.	para pH= 4,7
.Água purificada	q.b.	para 5 g

Preparaçao do gel:

(Este processo pode utilizar-se sejam quais forem as quantidades empregadas).

- Em uma cuba de aço inoxidável (Cuba B), dissolve-se o colato de sodio, a temperatura ambiente, em metade da quanti dade de agua purificada.

Em seguida adiciona-se o dimetilpolisiloxano. Mistura-se então esta solução mediante agitaçao até à obtenção de uma solução homogenea. A mistura deve efectuar-se com baixa ve locidade de agitaçao, devido ao facto de os compostos serem tensioactivos.

27.

CC

Em outra cuba de aço inoxidável de parede dupla (Cuba A), aquece-se metade da água purificada a 70°C mediante circulação de vapor de água pela parede dupla. Introduz-se a h_i dropropilmetilcelulose e dispersa-se então sob agitaçao até à obtenção de um gel homogéneo. Arrefece-se este gel, em seguida, ã temperatura ambiente mediante circulação de água fria através da parede dupla da cuba.

Adiciona-se progressivamente a solução obtida na cuba B ã temperatura ambiente, ao gel preparado na cuba A,.sob agitaçao, até à obtenção de um gel homogéneo.

Ajusta-se o pH mediante adiçao de uma solução de ácido clorídrico IN em quantidade suficiente para se conseguir um pH de 4,7.

Ajusta-se a massa total para 5 gramas mediante adiçao de água purificada em quantidade suficiente.

Impregnação do tampao:

- Deposita-se o gel obtido anteriormente no fundo de uma cápsula com um diâmetro interior de 46 mm, uma altura de 24 mm e um rebordo periférico de 5 mm de largura.

- Coloca-se o tampao sobre o gel e este penetra no tampao por capilaridade.

28.

Tapa-se a cápsula mediante soldadura de uma tampa para que fique estanque.

EXEMPLO II:

Preparaçao de um tampao vaginal impregnado com gel aquoso de acordo com a fórmula do quadro II.

Tampao:

- Prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo I.

- Sao necessárias 5 gramas de gel para impregnar o tampao.

- As proporçoes dos compostos utilizados para a preparaçao do gel utilizado sao as seguintes:

Colato de sodio	0,025 g	(0,5%)
Cloreto de benzalcónio	0,050 g	( 1%)
Nonoxinol 9	0,025 g	(0,5%)
Dimetilpolisiloxano
(Solução a 35%)	0,50 g	(10%)

29.

. Hidroxipropilmetilcelulose	0,20	g ( 4%)
. Ácido clorídrico (IN)	q.b.	para pH=4,7
. Água purificada	q.b.	para 5 g
	( 4 . a	4,2 g)

Preparaçao do gel:

- Prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo I.

- Adiciona-se o cloreto de benzalcónio e o nonoxinol9 ao me_s mo tempo que o dimetilpolisiloxano.

Impregnação do tampao:

- E idêntica à descrita no exemplo I.

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

A - Propriedades viricidas

Em uma solução infectada com o vírus da SIDA HIV I observou-se, mediante doseamento da actividade da Transcriptase Inversa, uma inibição do agente enzimático do vírus:

a) mediante colato de sódio nas condiçoes dadas a seguir:

30.

f .*

Concentração %	7, de inibição	Tempo de
colato de sódio	Transcriptase Inversa	Tratamento
0,04	70	15 minutos
0,25	90	5 minutos
0,50	99	1 minuto

b) mediante gel exemplo II:	cuja composição corr	esponde ã do gel do
Concentração do gel	7o de inibição	Tempo de
(volume/volume)	Transcriptase Inversa	Tratamento
-6
10	5
io^-5	7
-4
10	99
io^-3	100	menos de 2 min.
io^-2	100	menos de 2 min.

min: minuto

B -Propriedades bactericidas:

gel, cuja composição corresponde a apresenta, a 32 graus Celsius, a seguinte do gel do exemplo II actividade bactericida.

.

Estirpes	Concentração de anti-séptico (volume/volume)	Tempo de contacto necessá rio
Staphylococus Aureus	CIP 53127	0,5%	5 min.
Candida Albicans CIP	1180.79	5%	5 min.
Streptococus Agalactiae CIP 55 118	0,5%	5 min.
Neisseria Gonorrhoeae	' CIP 79 18	0,1%	5 min.
Garnella Vaginalis CIP 7074	0,5%	5 min.

As estirpes bacterianas citadas neste quadro representam espécies responsáveis pelas infecções vaginais sexualmente trans misíveis.

A concentração anti-séptica mínima segundo a Farmacopeia Frari cesa é de 5% (grama/mi 1i1itro) em 15 minutos.

C - Propriedades antiparasitárias:

Na concentração de 0,5% ( gr ama/mi 1 i 1 i tr o ) em água com um tem. po de contacto de 5 minutos a 37°C, o gel (cuja composição corresponde ã do exemplo II) tem um efeito antiparasitário imediato que faz descer a populaçao de Trichononas Vaginalis de um factor de 1000 pelo menos.

/ -

Claims

1. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica apropriada para a prevenção de doenças que podem ser transmitidas por via sexual (MST), a qual se destina a ser colocada em contacto com uma mucosa, caracterizado pelo facto de se associar, por um lado, pelo menos um ingrediente activo contra vírus ou bactérias que são responsáveis pelas referidas MST e, por outro lado, um produto inibidor da penetração do dito ingrediente activo através da mucosa, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o produto inibidor da penetração ser um filmogénio.

3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de dispersante.

se associar o produto inibidor da penetração com um

4.- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o produto inibidor da penetração e o dispersante serem constituídos por um mesmo composto, principalmente da família dos silicones.

5.- Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o composto ser o dimetilpolisiloxano.

5.- Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o dimetilpolisiloxano se encontrar presente â razão de pelo menos 10% em peso.

7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o ingrediente activo ser um sal do acido eólico.

8. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de o sal do ãcido eólico ser o colato de sódio.

9. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de o colato de sódio se encontrar presente ã razão de 0,2 a 1,5% em peso.

410.- Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o colato de sódio se encontrar presente com vantagem ã razão de 0,25 a 1% em peso.

11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ser um veículo aquoso.

12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se adicionar um agente tampão.

13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se adicionar um espessante.

14.- Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de o espessante ser a hidroxipropilmetilcelulose.

15,- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se adicionar pelo menos um agente espermicida.

16. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de o agente espermicida ser o cloreto de benzalcónio e/ou o nonoxinol 9.

17. - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterí35- zado pelo facto de o cloreto de benzalconio se encontrar presente ã razão de 0,5 a 1% em peso e/ou o nonoxinol 9 se encontrar presen te à razão de 0,25 a 1% em peso.

18. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se depositar a composição farmacêutica, de se aplicar um tampão vaginal sobre o gel e de se deixar que o gel penetre no tampão por capilaridade.

19. - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo facto de se preparar o tampão a partir de uma espuma do tipo gel de células abertas e de apresentar pelo menos uma cavidade que serve para a sua introdução e para a sua extracção.

20. - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de se preparar o tampão a partir de uma espuma de éter de poliuretano que apresenta uma densidade compreendida entre 15 e 28, uma resistência ã ruptura compreendida entre 70 e 150 KPa e uma dimensão de células compreendida entre 0,57 e 0,53 milímetros .

21.- Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo facto de se deixar o tampão na pele da superfície com o objectivo de apresentar células abertas na totalidade da sua superfície,