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PT91623B - Processo para a preparacao de agentes anti-hipertensivos de glutaramida substituida com cicloalquilo - Google Patents

Processo para a preparacao de agentes anti-hipertensivos de glutaramida substituida com cicloalquilo Download PDF

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PT91623B
PT91623B PT91623A PT9162389A PT91623B PT 91623 B PT91623 B PT 91623B PT 91623 A PT91623 A PT 91623A PT 9162389 A PT9162389 A PT 9162389A PT 91623 B PT91623 B PT 91623B
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aryl
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heterocyclyl
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PT91623A
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Inventor
Keith James
John Christopher Danilewicz
Ryszard Jurek Kobylecki
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Pfizer
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Publication date
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Description

DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 91 623
REQUERENTE: PFIZER INC., norte-americano,industrial, com sede em 235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, Estados Unidos da América do Norte.
EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AGENTES ANTI
-HIPERTENSIVOS DE GLUTARAMIDA SUBSTITUÍDA COM CICLOALQUILO
INVENTORES: Jonh Christopher Danilewicz, Keith James e Ryszard Jurek Kobylecki.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Reino Unido em 05 de Setembro de 1988,sob o ns. 8820844.2 r
INPI. MOO. 113 RF 16732
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo um processo
O presente invento diz respeito a para a preparação de compostos de fórmula:
cx r2-*. v „ y / r'
CONH-CH
ROZC co2r (I)
PFIZER INC.
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AGENTES ANTI-HIPERTENSIVOS DE GLUTARAMIDA SUBSTITUÍDA COM CICLOALQUILO
-2em que A completa um anel carbocíclico de 5 ou de 6 elementos, que pode ser saturado ou mono-insaturado; é H ou alquilo 4 Cl-C4' R e R sao alquilo C^-Cg, cicloalquilo C^-C^, ben zilo, ou um grupo alternativo de formação de éster bioinstá vel ;
Y é uma ligação directa, ou um grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono;
,
R e, por exemplo, H, arilo ou heterocíclico;
e R^ é por exemplo, um grupo da fórmula:
em que R^ é por exemplo, halo, 4-OH ou 4-(alcoxi C^-Cg);
Estes compostos são agentes an ti-hipertensivos úteis no tratamento da hipertensão, de deficiência do coração e da insuficiência renal.
processo para a preparação des tes compostos consiste, por exemplo, em se remover um, ou am17 18 bos os, grupos formadores de éster ou de protecção R e R de um composto de fórmula
1 3 1 3 4 em que R e R , são por exemplo R e R .
Este invento diz respeito a uma série de derivados de glutaramida substituído com cicloalquilo, que são agentes anti-hipertensivos, que têm no tratamento de diversas doenças cardiovasculares, incluindo a hipertensão e a deficiência do coração.
De acordo com a Memória Descritiva o nosso Pedido de Patente Europeia NS 274234, nós divulgamos determinados derivados de glutaramida substituído com cicloalquilo, que são inibidores da endopeptidase neutra dependente de zinco E.C.3.4.24.11, e que são, desse modo, capazes de dotar de energia os efeitos biológicos do factor nutriurético arial, e, em particular, são agentes natriuréticos, anti-hipertensivos e diuréticos, de importância no tratamento de diversas doenças cardiovasculares.
Os compostos do invento em consideração são, também, inibidores da enzima E.C.3.4.24.11 , e, em complemento, eles são, também, capazes de inibir a enzima de conversão de angiotensina, uma outra enzima que se encontra envolvida no controlo da tensão arterial. Os compostos têm, deste modo, uma dupla acção farmacológica, através da inibição de duas enzimas chaves, envolvidas no controlo da tensão arterial, que os torna particularmente proveitosos no tratamento das diversas modalidades da hipertensão e de doenças cárciovasculares associados, como por exemplo a deficiência congestiva do coração e o glaucoma.
Os compostos são da fórmula:
r2-y\ X /*'
CHCH^ conh-ch
RO2C co2r (I) em que:
A completa um anel carbocíclico de 5 ou 6 elementos, que podem ser saturados ou mono-insaturados;
r! é H ou alquilo,C^-C^;
R e R sao cada um, independentemente, H, alquilo C^-Cg , cicloalquilo C^-C^, benzilo, ou um grupo de formação de éteres bioinstável de alternativa;
Y é uma ligação directa, ou um grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada;
O C. c 7 C ”7 C
R é H, arilo, heterociclilo , R CONR , R NR CO-, R NR SO? ou 8 5
R SO_NR -, com a ressalva de que Y não é uma ligação directa 2 2 quando R e H, arilo ou heterociclílo;
em que R^ é Η, alquilo C^-Cg, ou arilalquilo C^-Cg;
r6 é alquilo C^-Cg, arilo, arilalquilo C^-Cg , heterociclilo, heterociclilalquilo C^-Cg ou um grupo de fórmula:
.10 .11 r em que R e H, OH, alcóxi C^-Cg, alquilo C^-Cg, hidroxialquilo C.-Cn, arialquilo C.-C, , alquenilo Co-C,, heterociclilo, 1 y 1 b 12 12 ° 13 heterociclilalquilo C -C R CONH-, R SO NH- ou (R ) N-;
11 to ζ z
R e R são cada um, independentemente, H ou alquilo C^-Cg; ou R10’é H e é aminoalquilo C^-Cg, imidazolilmetilo, arilo, arilalquilo C^-Cg , arilalcoxi (C^-Cg)alcóxi(C^-Cg), hidroxialquilo C.-C, ou metiltioalquilo C-.-C,; ou os dois grupos
11 1 ° 16 R e R são ligados em conjunto para formar, com o atomo de carbono ao qual eles estão ligados, um anel carbocíclico de 3 a 6 elementos, ou um anel de pirrolidina ou de piperidina, que pode ser substituído, facultativamente, por amino, alcanoílo C?-C. ou aroílo;
R e alquilo C^-Cg, cicloalquilo C^-C^, arilo, arilalquilo C^-Cg, heterociclilo ou heterociclilalquilo C^-Cgj cada rI^ θ h, alquilo C^-Cg, arialquilo C^-Cg, ou os dois grupos rI^ sgo considerados em conjunto para formar, com o nitrogénio, ao qual eles estão ligados, um grupo de pirrolidinilo, de piperidina, de morfolino, do piperazinilo ou de N-alquil(C1_C4)-piperazinilo;
,
R e alquilo C^-Cg, arilo, arilalquilo C^-Cg, heterociclilo, heterociclilalquilo C^-Cg ou um grupo da fórmula:
-ΊR14
em que e são o que ficou estabelecido no precedente e
13 1? 15 1? 13
R e (R ) NCO-, R OCH - ou R OCO, em que R e R são o 2 2 15 x que ficou estabelecido no precedente e R e alquilo C^-Cg, cicloalquilo C^-C^ ou arilalquilo C^-Cg; e
R é alquilo C^-Cg, arilo, arilalquilo C1~Cg, heterociclilo ou heterociclilalquilo C^-Cg;
.
R e um grupo da formula:
em que R^ é H, halo, 4-OH, 4-alcoxi C^-Cg, 4-cicloalcoxi C^C^ , 4-alqueniloxi , 4-(alcoxi C^-Cg)carboniloxi, 4-(cicloalcoxi C~-C7)carboniloxi, ou 3-(alquilo C.-C . )S0„NH-; e R é H, alquilo C^-C^ , alcoxi C^-C^ , alcanoílo ^“Cg ou hal°; ou é um grupo da fórmula:
em que os citados grupos podem ser substituídos, facultativamente, no anel fundido de benzeno, por alquilo C^-C^, alcoxi
C.-C., OH, halo ou CF · e os seus sais farmacêuticamente acei14'' 3 ' táveis e, para -essesfim, os bioprecursores.
Nas definições precedentes, salvo indicação em contrário, os grupos de alquilo, com três, ou mais, átomos de carbono, podem ser de cadeia linear ou ramificada. O termo arilo, tal como o empregado nesta Memória Descritiva, designa um grupo de hidrocarbonetos aromáticos, tal como o fenilo ou o naftilo, gue pode ser, facultativamente, substituído, por, por exemplo, por um, ou mais, grupos de OH, CN, CF^, alguilo C^-C^, alcoxi C^-C^, halo, carbamoilo, aminossulfonilo, amino, mono ou di(alquil C^-C^)amino ou (alcanoíl C^-C^)amino. Halo designa fluoro, cloro, bromo ou iodo.
O termo heterociclilo designa um grupoçheterocíclico, de 5 ou 6 elementos, contendo azoto, oxigénio, ou enxofre, o qual, salvo indicação em contrário, pode ser saturado, ou não saturado, e que pode incluir, facultativamente, um outro oxigénio, ou um a três átomos de azoto, no anel,,e que pode, facultativamente, ser benzo-condensado, ou substituído por, por exemplo, por um, ou mais grupos de entre halo, alquilo C^-C4, hidroxi, carbamoilo, benzilo, oxo, amino ou mono ou di-(alquil Cp-C^ ) amino, ou (alcanoil C^-C^amino. Exemplos específicos de heterociclos incluem o piridilo, o
(.
pirazinilo, o pirimidí1ino, o piridazinilo, o pirrolilo, ο piperidino, ο imidazolilo, ο pirazolilo, ο triazolilo, ο tetrazolilo, ο furanilo, ο tetra-hidrofuranilo, ο tetra-hidropiranilo, ο dioxanilo, ο tienilo, ο oxazolilo, ο isoxazolilo, ο tiazolilo, ο tiazolilo, ο indolilo, ο isoindolinilo, ο quinolilo, ο quinoxalinilo, ο quinazolinilo e ο benzimidazolilo, sendo cada um substituído, facultativamente, como ficou estabelecido no precedente.
Os compostos de fórmula (I) podem conter diversos centros assimétricos, e, deste modo, eles podem existir como enantiómeros e como diastereómeros. O invento inclui tanto os isómeros individuais separados, como as misturas de isómeros.
Os sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I), que contêm um centro acídico,são os formados por bases, que constituem os sais não tóxicos. Os exemplos incluem os sais de metais alcalinos ou de metais alcalino terrosos, tais como os sais de sódio, de potássio ou de cálcio, ou os sais com aminas, tais como a dietilamina. Os compostos, que têm um centro básico, podem, também, formar sais de adição de ácidos, com os ácidos farmacêuticamente aceitáveis. Os exemplos incluem os sais de cloridratos , de bromidratos, de sulfatos ou de bissulfatos, de fosfatos ou hidrogenofosfatos, de acetatos, de citratos, de fumaratos, de gluconatos, de lactatos, de maleatos, de succinatos, de tartaratos, de tosilatos e de lauril-sulfatos.
termo bioprecursor, na definição precedente, designa um derivado biologicamente degradável e farmacêuticamente aceitável do composto de fórmula (I), o qual, após a administração a um animal ou a um ser humano, se converte no corpo, para produzir um composto da fórmula (I).
Os exemplos incluem os derivados bioinstáveis de ésteres e os derivados de amidas ou de amino ácidos, dos compostos da fórmula (I).
-10Um grupo preferido de compostos isto e compostos da fórmula (II), em que R, R^ , RJ e R-’ são o que ficou estabelecido para a fórmula (I):
da fórmula (I) são aqueles em que A é (CH„) e R é H .2 „3
R2-Y,
CHCH
ro2c co2r (I)
Também preferidos são aqueles com4 postos das fórmula (I) e (II), em que R e R são ambos H (diacidos), bem como os seus derivados bioinstáveis de mono e de 4 di-esteres, em que um, ou ambos, de R e R constituem um grupo bioinstável de formação de ésteres.
O termo grupo bioinstável de formação de ésteres é bem aceite na técnica , como designado um grupo que proporciona um éster, que pode ser fácilmente libertado no corpo, para desprender o correspondente diácido da , 4 formula (I), em que R e R são ambos hidrogénio. Uma diversidade de tais grupos de ésteres é bem conhecida, por exemplo no campo de acção da penicilina, ou no caso dos agentes anti-hipertensivos inibidores de ACE.
No caso dos compostos das fórmulas (I) e (II), tais ésteres bioinstáveis dos pro-medicamentos são
-11particularmente vantajosos em proporcionar compostos da fórmula (I), adequados para a administração oral. A conveniência de qualquer grupo específico de formação de ésteres pode ser estabelecida por estudos convencionais de hidrólise de enzimas animais ou in vitro. Deste modo, de uma maneira desejável para um efeito óptimo, o éster deve ser hidrolisado unicamente após a absorção, e, em conformidade, o éster deve ser resistente à hidrólise pelas enzimas digestivas, antes da sua absorção, mas deve ser fácilmente hidrolisado pelas, por exemplo, enzimas de intestino, do plasma ou do fígado. Deste modo, o diácido é desprendido, no fluxo do sangue, a seguir à absorção oral.
Em complemento aos ésteres de alquilo inferior (particularmente o etilo) e aos ésteres de benzilo, os ésteres bioinstáveis alternativos incluem os ésteres de alcanoiloxialquilo, incluindo os seus derivados substituíntes de alquilo, de cicloalquilo e de arilo, os ésteres de aroíloxialquilo, oe arilésteres, os aralquilésteres, os ésteres de haloalquilo e os ésteres de hidroxialquilo, incluindo os seus derivados de cetal, em que os grupos citados de alcanoílo ou de alquilo têm de 1 a 8 átomos de carbono e são de cadeia ramificada ou linear, e os citados grupos de arilo são o fenilo, o naftilo ou o indanilo, facultativamente substituídos por um, ou mais, grupos de alquilo C^-C^, alcoxi Ci-C4 ou de alcoxicarbonilo C^-C^, ou por átomos de halo.
Deste modo, os exemplos de R e R , quando eles são grupos bioinstáveis de ésteres, incluem o etilo , o indanilo, isopropilo, o n-butilo, o sec-butilo, o t-butilo, o ciclo-hexilo, o benzilo, o fenetilo, o fenpropilo, o acetonilo, o glicerilo, o pivaloíloximetilo, o 5-(4-metil-l , 3-dioxoleno-2-onilJmetilo, o ciclo-hexilmetilo, o ciclo-hexilcarboxietilo, o ciclohexilacetoxietilo, o propioniloxiisobutilo, o hexanoíloxietilo, o pentanoíloxietilo, o acetoxietilo, o acetoxibenzilo, o pentanoíloxibenzilo, o ciclo-hexiloxicarboniloxietilo, o butiloxicarboniloxietilo, o isobutiloxicarbo-12-
niletilo e o etoxicarboniloxietilo.
Num objectivo preferido do invento, o grupo é o 4-hidroxibenzilo, e o átomo de carbono, ao qual ele está ligado é da estereoquímica (S); sendo o grupo 3 4
NHCH(R )CO„R derivado de L-tirosina. Também preferidos são z 3 , os compostos em que R e 4-metoxibenzilo ou 3-metanossulfonamidobenzilo.
é H e Y é (CH2)3 ou R
Com outros objectivos do invento , é fenilo e Y é (CH )2.
Com um outro objectivo do invento é R6CONR5 e Y é CH, é 4-hidroxibenzilo, 4Jmetoxibenzie lo ou 3-metanos-sulf onamidobenzilo e R^ é de fórmula R^R^^R^^C
R12CONH-, R em que R^ é (R^2)„N11 , Z R e H. Particularmente preferidos são os compostos da formu la (I), em que Y é CH e R2 é R6CONH-, e R6CO é (S)-lisilo ou ° z . 9 , 12 substituido (em que R e NH„, R CONH ou , 11 , z e 4-aminobutilo e R e H). Os substituintes é aminoalquilo de C^-C^ e (S)-lisilo N 10
R SC^NH
R,12 preferidos de R são o metilo e o fenilo.
Os compostos individuais, particularmente preferidos, do invento incluem a N-/L-(2(S)-carboxi- 3-(S)-lisilaminopropil)-l-ciclopentanocarbonilj-(S)-tirosina, a N-{1-/2-( S )-carboxi-3-(N -metanossulfonil-(S)-1isilamino)propil/-l-ciclopentanocarbonilJ-(S)-tirosina, a N-jl-/2 2 (S )- carboxi-3 - (N -2-furoíl-(S)-lisilamino)propil_7-l-ciclopen2 tanocarbonil|-(S)-tirosina, a N-j 1-/2-( S )-carboxi-3-( N -acetil - ( S ) -lisilamino )propil_7-l-ciclopentanocarbonilj - (S ) - 4-metoxifenilalanina, a N-/1-(2-carboxi-3-(S)-1isilaminopropil-1-ciclopentanocarbonil/-3-metanossulfonamidofenilalanina, a N-^l-/2-carboxi-3-(N -metanossulfonil-(S)-lisilamino)propil/-1-ciclopentanocarbonilj-3-metanossulfonamidofenilalanina, a N- (1-/2 - (S )-carboxi-3-(N2-acetil-(S)-lisilamino)-propil/-2-ciclopentanocarbonilj-(S)-metanossulfonamidofenilalanina, e
£
N-J1-/2-(S)-carboxi-3-(N -fenilssulfonil-(S)-lisilamino)propil_7-l-ciclopentanocarbonil |-(S )-tirosina , e os seus sais e os seus derivados bioinstáveis de ésteres.
Os compostos de fórmula (I) são preparados por uma diversidade de processos diferentes:
a)- Um processo envolve a síntese de um derivado do ácido glutárico de cicloaíquilo substituído, parcialmente protegido, o qual está associado a um derivado do éster do amino ácido, para dar origem à glutaramida desejada. Quaisquer gru2 3 pos reactivos em R e em R podem exigir a protecção, durante a fase da associação, e tais grupos de protecção são removidos na fase final do processo.
lo esquema de reacção ' 3 ficou estabelecido no precedente, R e R
A via sintética é apresentada pe4 que se segue, em que A e R sao o que são como o que ficou estabelecido para R para esse fim protegidos
3 e R , com quaisquer grupos reactivos, se for necessário .4 d18 e R sao o que ficou estabelecido para R e R , excluindo H, ou eles são grupos de protecção de ácidos carboxílicos convencionais:
2’
R -Y.
r17o2c
CHCH
(III)
(IV)
-143' co2r (I)
A reacção dos compostos de fórmula (III) e (IV) é obtida empregando-se as técnicas convencionais da associação das amidas. Deste modo, num processo, a reacção é levada a efeito com os reagentes dissolvidos num solvente orgânico, por exemplo, o diclorometano, empregando-se um agente de condensação de diimida, por exemplo a l-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida, ou a N,N'-diciclohexilcarbodiimida, na presença, com vantagem, de 1-hidroxibenzotriazol e de uma base orgânica, tal como a N-metilmorfolina. A reacção termina, de um modo geral, após um período de 12 a 24 horas, à temperatura ambiente, e o produto é, em seguida, iso-
-15lado por processos convencionais, isto é, lavando-se com água ou filtração, para se retirar o subproduto ureia, e pela evaporação do solvente. O produto pode, mais tarde, ser purificado, pela cristalização, ou pela cromatografia, se for neces sário.
Os compostos da fórmula (V) in4 cluem os compostos da fórmula (I), em que R e R são alquilo de cj-cg ou benzilo de Cj-Cg·
Os diésteres de fórmula (V) são, subsequentemente, feitos reagir, para dar origem aos derivados de monoésteres ou de diácidos de fórmula (I), em que um, ou ambos, de R e R sao H. As circunstancias, em que forem empregados, dependerão da natureza exacta dos grupos R^7 e
R existentes no composto de fórmula (V), e uma diversidade de alterações são possíveis. Deste modo, por exemplo, quando 17 18 ambos R e R são benzilo, a hidrogenação do produto produ, , , 4 zira o diacido de .formula (I), em que R e R são ambos H. Alternativamente
18 se um de R e R é benzilo e o outro é al17 18 ção do ácido carboxílico for empregado para R e R quilo, a hidrogenação produzirá um produto de monoésteres.
Este pode ser, em seguida, hidrolisado, se for desejado, para novamente, dar origem ao produto de diácidos. Quando um de 17 18
R e R é t-butilo, o tratamento do composto de fórmula (V) com o ácido trifluoroacêtico ou com o cloreto de hidrogénio, produz o ácido correspondente. Se algum outro grupo de protec então, as condições manifestamente adequadas, para a sua remoção, devem ser empregadas, na fase final, para se obter o produto de ésteres ou de diácido, de fórmula (I). Por exemplo, quando
18
R e R são trimetilssililetilo, eles podem ser retirados por tratamento com o fluoreto de tetrabutilamónio. Quaisquer 2 ' 3 · grupos de protecçao existentes em R e em R devem, também, ser retirados, e isto pode ser realizado, concomitantemente, 17 com a remoção dos grupos de protecçao, existentes em R e
R , ou como uma fase separada, empregando-se os processos adequados ao grupo de protecção específico empregado. Deste
modo, por exemplo, quando R contém um grupo de amino substituído ou protegido (por exemplo, um grupo de benzilamino, de dibenzilamino, de benziloxicarbonilamino ou de t-butiloxicarbonilamino), os compostos podem ser transformados nas aminas livres, por hidrogenação, ou por hidrólise, conforme for adequado.
b) Num processo de alternativa, os compostos da fórmu2 6 5 8 5 la (I), em que R é R CONR - ou R SC^NR - são preparados por um processo que envolve a reacção de uma amina de fórmula:
R5NH-Y
R17O2C'
CHCH,
(VI)
3 5 17 18 em que A, Y, R , R , R , R eR são o que ficou estabelecido no precedente; com um ácido carboxílico ou com o cloreto de sulfonilo das fórmulas:
r6co2h ou r8so2ci respectivamente, ou com um derivado reactivo do ácido carboxí 6 8 lico, em que R e R são o que ficou estabelecido no preceden te, e em que quaisquer grupos reactivos para esse efeito são protegidos, facultativamente, para dar origem, por exemplo, a
-17um composto da fórmula:
(VII) em que' é o -que ficou estabelecido no precedente para R^ com quaisquer grupos reactivos para esse efeito protegidos facultativamente; e, subsequentemente, removendo quaisquer grupos de protecção, se existentes, e, se for desejado, hidrolisando o produto de ésteres, para dar origem aos compos , 4 tos de formula (I), em que R e R são H.
De um modo semelhante, a reacção com o cloreto de sulfonilo dá origem às sulfonamidas correspondentes .
A reacção da amina de fórmula (VI) 6 8 e do composto de fórmula R CO^H ou R SO^Cl é efectuada, empregando-se as técnicas convencionais da associação das aminas , como foi descrito no precedente, ou, no caso dos compostos de sulfonilo, pela reacção com o cloreto de sulfonilo correspondente. A remoção subsequente dos grupos de protecção é conseguida, empregando-se os processos adequados, como foi descrito no precedente.
As aminas de fórmula (VI) são preparadas seguindo-se o mesmo processo delineado no processo (a) precedente, mas empregando-se um ácido de fórmula (III),
2' , 19 5 em que R e uma amina protegida de formula R NR -, em que , lg ,
R e o que ficou estabelecido no precedente, e R e um grupo de protecção de amino.
Deste modo, numa variante deste processo, a reacção da associação, com o derivado do aminoácido, é efectuada empregando-se um composto de fórmula (III) z 19 5 19 5 em que R eR RN-eR eR sao ambos o benzilo. Alterna19 5 tivamente, R e R sao ambos s- -metilbenzilo, para permitir que o isómero S do composto de fórmula (V) seja isolado. A hidrogenação do produto associado de fórmula (V) dá origem à amina de fórmula (VI), em que R^ é H. Esta é, em seguida, feita reagir com, por exemplo, um deirvado de lisina protegida de fórmula R^CO„H (em que R^ é R^r^Or^C- , R^ é amino prote12 Z 12 10 z gido ou R CONH-, ou R SO„NH-, R e N-protegido-4-aminobu11 z Z tilo e R e H), e a desprotecção do produto resultante dá origem ao produto correspondente de fórmula (I), em que R^CO z 2 e (S)-lisilo ou N -substituído-(S)-lisilo.
z 2 7 5
c) Os compostos da formula (I), em que R é R NR CO7 5ou R NR SO2, sao preparados de uma maneira precisamente analoga à da descrita no precedente, mas partindo do ácido carboxílico ou do ácido sulfónico da fórmula:
-19ho2c-y
CHCH,
Α
R17O2C co2r
OU
HO3S-Y
R17O2C \ z \ ^/CHCH2
CONH - CH
CO?R
3 17 18 em que A, Y, R , R , R e R são o que ficou estabelecido no precedente, e fazendo reagir com uma amina da fórmula R7R^NH seguido da remoção dos grupos de protecção, se existentes, e, se for desejado, hidrolisando, ou hidrogenando, o produto de ésteres, para dar origem aos compostos da fórmula (I), em que 4
R e R sao H.
d) Numa outra variante destes processos, a associação é efectuada, empregando-se um composto da fórmula (IV),
31 z em que R e de formula:
-20A subsequente redução do grupo de nitro, seguida pela sulfonação do produto, com um haleto de sulfonilo da fórmula SC>2C1 de alquilo de C^-C^, dá origem ao composto correspondente de fórmula (V), em que R^ é
NHSO/C-j-C^alkyl
Os compostos da fórmula (I), em 4 , ou ambos, -de R e R e um grupo bioinstavel de formaésteres, são preparados seguindo-se processos semelhandelineados no precedente, empregando-se o grupo de 4 adequados para R ou R .
que um, ção de tes aos ésteres
Também removendo qualquer grupo 2 ' de protecção, que possa existir em R , uma diversidade de reacçoes de transformação química são possíveis, nos produtos finais de mono-ésteres ou de diácidos, como foi descrito no precedente. Em cada caso, o produto pode ser obtido como o ácido carboxilico livre, ou ele pode ser neutralizado com uma base adequada e pode ser isolada na forma de um sal.
Os processos adequados de associapara todas as fases precedentes, para toalternativa e para todos os processamenserão bem conhecidos dos peritos na técaos manuais adequados e aos exemplos pro, nesta Memória Descritiva.
ção e de protecção, das as variações de tos de alternativa, nica, por referência porcionados a seguir
Os mono ésteres do ácido glutárico espiro-substituídos de partida, de fórmula III podem ser preparados como se encontra descrito no nosso Pedido de Patente Europeia N° 274234. Os ésteres de amino ácidos de fórmula (IV) são, de um modo geral, compostos conhecidos, que são adquiríveis no comércio, ou podem ser preparados por processos normalizados, de acordo com a bibliografia precedente.
Como se mencionou no precedente, os compostos do invento são inibidores vigorosos da endopeptidase neutra (E.C.3.4.24.11). Esta enzima está envolvida na redução de uma diversidade de hormonas de péptidos, incluindo, em particular, a redução do factor natriurético atrial (ANF). Deste modo, os compostos do invento, impedindo a degradação do ANF, pela en-dopeptidase E . C. 3.4.24.11. , podem dotar de nergia os seus efeitos biológicos, e os compostos são, deste modo, agentes diuréticos, natriuréticos e anti-hipertensivos, de utilidade numa diversidade de doenças, incluindo a hipertensão, a deficiência do coração, a angina; a insuficiência renal, o síndroma pré-menstrual, o edema cíclico, a doença de Menieres, o hiperaldoesteroneísmo (primário e secundário) e a hipercalciuria. Em complemento, devido à sua capacidade de dotar de energia os efeitos do ANF, os composto têm utilidade, no tratamento do glaucoma. Como um outro resultado da sua capacidade de inibir a endopeptidase neutra E.C.3.4.24.11., os compostos do invento podem ter actividade em outros campos de acção terapêutica, incluindo, por exemplo, o tratamento da asma, a inflamação, a dor, a epilepsia, as doenças efectivas, a demência, e a confusão geriátrica, a obesidade e as doênças gastrointestinais (especialmente a diarreia e a síndroma irritável do intestino), a modulação da secreção do ácido gástrico e o tratamento da hiperreninemia.
A actividade contra a endopeptidase neutra E.C.3.4.24.11., é especialmente estabelecida empregando-se um processo baseado na análise descrita por J.T. Gafford, R. A. Skidgel, E.G. Erdos e L. B. Hersh, Biochemistry
1983, 32 , 3265-3271. O processo envolve a determinação da concentração do composot, exigida para reduzir em 50% o ritmo do desprendimento do ácido hipúrico marcado radioactivamente, a partir da hipuril-L-fenilalanil-L-arginina, por uma preparação de endopeptidase neutra do rim do rato.
Como se mencionou no precedente, os compostos do invento são, inibidores da enzima de conversão da angiotensina. Como tais, eles são proveitosos no tratamento de uma outra diversidade de doenças, para as quais os inibidores de ACE conhecidos como sendo proveitosos, incluindo a limitação da perda isquémica para o miocárdio, a protecção do rim contra a perda da hiperfiltração, a prevenção ou a inversão da hipertrofia ventricular esquerda, o realçamento da memória o co-ntrolo da função congnitiva, a demência, e impedindo a reoclusão a seguir a angioplastina coronária ou a cirurgia de desvio das artérias. A sua actividade, contra esta enzima, é estabelecida empregando-se um processo modificado, baseado na análise descrita por Rohrbach, M.S., Anal. Biochem., 1978, 84 , 2 72. O processo envolve a determinação da concentração do composto, exigida para reduzir, em 50%, a dimensão do desprendimento do ácido hipúrico rotulado com rádio, da hipuril-L-histidil-L-leucina, pela enzima de conversão da angiotensina, isolada do rim do rato.
A actividade inibidora é também, avaliada in vivo, a seguir à injecção intravenosa, a ratos anestesiados, empregando-se os processos descritos por I. L. Natoff et al. , Journal of Pharmacological Methods, 1981, 216 , 552. A dose do inibidor, exigida para se reduzir a reacção tensora, produzida pela injecção intravenosa da angiotensina I (bólus de 50 ng), em 50%, é determinada.
A actividade dos compostos, como agentes diuréticos, é determinada, avaliando-se a sua capacidade em aumentar a produção da urina e a excreção dos iões de sódio, nos ratos consciente carregados de salina. Nesta aná-
23lise, os ratos machos (Charles River CDl, 22-28 g) são aclimatados e submetidos à fome de um dia para o outro, em metataças. Os ratos são doseados intravenosamente, através da veia da cauda, com o composto em análise dissolvido num volume de solução de salina, equivalente a 2,5% do peso do corpo. Amostras da urina são recolhidas de hora a hora, durante duas horas, em tubos pré-pesados, e são analisadas para a concentração electrolítica. 0 volume da urina e a concentração dos iões de sódio, dos animais em análise, são comparados com um grupo de controlo, que recebeu unicamente a salina.
A actividade anti-hipertensiva dos compostos é avaliada, medindo-se a descida na tensão arterial, a seguir à administração oral ou intravenosa, a ratos hipertensivos, -espontaneamente, preparados diureticamente, libertos de sal, a cães hipertensivos renalmente libertos de sal, ou a ratos hipertensivos de DOCA/sal.
. Para a administração ao homem,no tratamento curativo, ou profiláctico, da hipertensão, da deficiência congestiva do coração ou da insuficiência renal, as doses orais dos compostos estão compreendidas, de um modo geral , entre 3 e 1,500 mg, por dia, para um doente adulto médio (70 kg). Deste modo, para um doente adulto típico, os comprimidos individuais, ou as cápsulas individuais, contêm de 1 a 500 mg do composto activo, num veículo, ou num transportador, farmacêuticamente aceitável, adequado, para a administração única, ou em doses múltiplas, uma ou diversas vezes por dia. As doses, para a administração intravenosa, estão compreendidas, tipicamente, entre 1 e 500 mg, por dose única, como for necessário. Na prática, o médico determinará a verdadeira dosagem, que será mais adequada, para um doente individual, e ela variará com a idade, com o peso e com a reacção do doente específico. As doses precedentes são exemplos do caso médio, mas podem haver, como é evidente, circunstâncias individuais, em que se tornem merecedoras de escalões de dosagem, mais ele vados, ou inferiores , e esses mesmos estão compreendidos no
-24campo de acção deste invento.
Para o emprego do homem , os compostos da fórmula (I) podem ser administrados isoladamente, mas, de um modo geral, são administrados de mistura com um veículo farmacêutico, seleccionado de acordo com a via planeada da administração e com a prática farmacêutica normalizada. Por exemplo, eles podem ser administrados por via oral, na forma de comprimidos, contendo excipientes, tais como o amido ou a lactose, ou em cápsulas, ou em óvulos, isoladamente, ou de mistura, com excipientes, ou na forma de elixires, ou de suspensões, contendo agentes de aromatização ou de coração. Eles podem ser injectados parenteralmente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente, ou subcutâneamente. Para a administração parenteral, eles são empregados, o melhor, na forma de uma solução aquosa esterilizada, que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais suficientes, ou a glucose suficiente, para tornar a solução isotónica com o sangue.
Os compostos podem ser co-administrados com outros agentes, que possam ser benéficos para o controlo da tensão arterial, ou para o tratamento das doenças cardíacas, ou para a insuficiência renal. Deste modo, por exemplo, eles podem ser co-administrados com a digitalis, ou um outro medicamente estimulante para o coração, ou com um alfa-bloqueador, ou com um beta-bloqueador, exógeno ANF, ou com um activador de canal de potássio, ou com um outro agente diurético, tal como o for determinado pelo médico, como adequado, para o doente específico, ou para a classe da doença.
Deste modo, com um outro objectivo, o invento proporciona uma composição farmacêutica, compreendendo uma composição da fórmula (I) ou (II), ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, ou um seu bioprecursor para esse efeito, em conjunto com um diluente, ou com um veículo, farmacêuticamente aceitável.
-25O invento inclui, também, um composto da fórmula (I) ou (II), ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, ou um bioprécursor para esse fim, para emprego na medicina, em particular no tratamento da hipertensão, da deficiência congestiva do coração, ou da insuficiência renal, num ser humano.
A preparação dos compostos do invento e dos intermediários para emprego na sua preparação é apresentada nos Exemplos, que se seguem.
EXEMPLO 1
Ester de t-butilo.de N-£1-(2-t-butiloxicarbonil-3-dibenzilami nopropil ) - l-ciclopentanocarbonilj7-0-t-butil- (S)- tirosina
A uma solução gelada de ácido car boxílico de 1-(2-t-butiloxicarbonil-3-dibenzilaminopropil)-1-ciclopentano (12,7 gramas, 27 mmoles), em diclorometano seco (100 ml), adicionaram-se 1-hidroxibenztriazol (4,2 gramas, 31 mmoles) e l-etil-3-(dimetilaminopropil)-carbodiimida (7 gramas, 36 mmoles), e a solução resultante foi agitada a OS durante 30 minutos. A esta solução, adicionaram-se o éster de t-butilo de O-t-butiltirosina (8,4 gramas, 28,6 mmoles) e N-metilmorfolina (5,25 gramas, 52 mmoles), e a solução foi dei xada a assentar-se de um dia para o outro, à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, sob uma pressão reduzida, e o óleo instável resultante foi dissolvido em cloreto de metileno e foi lavado com água (2 vezes), com o ácido clorídrico a 2M, e com o bicarbonato de sódio aquoso saturado (1 vez) , e foi seco (MgSO^), e a solução foi filtrada e foi evaporada,
dando origem ao produto bruto, como uma goma. A recristalização, em n-hexano, deu origem ao composto em epígrafe, como um sólido (13 gramas, 69%), com o ponto de fusão de 82 a 87°C. Um outro lote do material foi obtido por evaporação dos licores flutuante e por nova recristalização.
C45H62N2°6 exi<3e: c 74 < 34 H 8-59 N 3,85% Verificado : C 74,12 H 8,69 N 3,87.
EXEMPLOS 2-38
Os exemplos, que se seguem, foram preparados seguindo-se o processo geral do Exemplo 1, partindo-se do ácido carboxílico apropriado e associando-se ao éster do aminoácido adequado. Salvo indicação em contrário, o
4, grupo -NHCH(R JCC^R e derivado dos amino ácidos surgindo naturalmente e tendo a estereoqúímica S.
Os exemplos 33 a 35 são os isómeros separados, tendo a estereoqúímica S,S.
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EXEMPLO 39
Éster de benzilo de l-(2-benziloxicarbonilpentil)-l-ciclopentanocarbonil-3-metanossulfonamido-(R,S)-fenilalanina (a) Uma mistura de éster de benzilo de 1-(2-benziloxicarbonilpentil)-l-ciclopentanocarbonil-3-nitro-(R,S)-fenilalanina (3 gramas, 499 mmoles), pó de zinco (7 gramas, 107 mmoles) e cloreto de amónio (7 gramas, 131 mmoles) em metanol (200 ml), foi aquecida sob o refluxo, durante 24 horas. 0 solvente foi removido, sob uma pressão reduzida, o resíduo foi basifiçado a pH 12, pela adição de uma solução de hidróxido de sódio a 2N, e a mistura resultante foi extraída com o acetato de etilo (3 x 75 ml). Os extractos reunidos foram lavados com salmoura e foram secos (MgSO^), os solvente foi evaporado, dando origem ao éster de benzilo de 1-(2-benziloxicarbonilpentil)-1-ciclopentanocarbonil-3-amino-(R,S)-fenilalanina, como um óleo (2,36 gramas).
como um (b) O cloreto de sulfonilo de metano (0,56 grama, 0,49 mmole) e piridina (0,039 grama, 0,49 mmole) foram adicionados a uma solução da amina da parte (a) precedente (0,236 grama, 0,41 mmole) em diclorometano (5 ml), e a solução foi agitada à temperatura ambiente, durante 1 hora. A solução foi diluída com diclorometano (50 ml), foi lavada com o ácido cítrico (IN, 3 x 5 ml), com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (3 x 5 ml) e com água, e foi seca e o solvente foi evaporado, sob uma pressão reduzida. O óleo resultante foi cromatografado, sobre gel de sílica, eluindo-se com o diclorometano, seguido por uma mistura de diclorometano e metanol (98:2), dando origem ao produto em epígrafe, óleo viscoso (0,17 grama).
EXEMPLO 40
Ester de etilo de 1-(2-t-butiloxicarbonil-3-dibenzilaminopropil)-1-ciclopentanocarbonil-3-metanossulfonamido-(R, S ) - fenilalanina
Seguiu-se o processo do Exemplo 39, mas partindo-se do éster de etilo de 1-(2-t-butiloxicarbo nil-3-dibenzilaminopropil)-l-ciclopentanocarbonil-3-nitro-(R, S)-fenilalanina (do Exemplo 5), dando origem ao composto em epígrafe, como um óleo (3,17 gramas, 72%).
EXEMPLO 41
1-(2-Carboxipentil)-1-ciclopentanocarbonil-3-metanossulfonamido-(R,S)-fenilalanina
Uma solução de éster de benzilo de 1-(2-benziloxicarbonilpentil)-l-ciclopentanocarbonil-3-metanossulfonamido-(R,S)-fenilalanina (0,16 grama), em etanol (5 ml) e água (1 ml), foi hidrogenada sobre um catalisador de paládio sobre o carvão vegetal (10%, 0,016 mg), a uma pressão de 30 p.s.i. (2 bares) e à temperatura ambiente, durante 3 ho ras. O catalisador foi retirado por filtração, e o solvente foi evaporado, dando origem a uma espuma. A trituração com o éter de dietilo, seguido pela secagem sob o vácuo, deu origem ao produto em epígrafe, como um vidro (0,45 grama).
C2 2* 32Ν2°7 ' θ ' 5 Η2° ex;*-Ge: c 55,33 Verificado: C 55,37
Η 6,96 Ν 5,87 %; Η 6,97 Ν 5,69.
EXEMPLO 42-46
Os compostos, que se seguem, foram preparados por hidrogenação catalítica do éster de benzilo cor respondente, seguindo-se o processo do Exemplo 41.
C1LC0 NHSO„CH
EXEMPLO 47
N-/l-(2-Carboxi-4-fenilbutil)-l-ciclopentanocarbonil7-(S)-tirosina
Uma solução de éster de metilo de N-/1-(2-benziloxicarbonil-4-fenilbutil)/-1-ciclopentanocarbonil-(S)-tirosina (0,8 grama, 1,47 mmoles), em metanol (8 ml), foi hidrogenada sobre o paládio a 10% sobre o carvão vegetal (100 mg), sob uma atmosfera de hidrogénio (25 p.s.i., 1,7 bares), à temperatura ambiente, durante 2 horas. A mistura da reacção foi filtrada, através de uma almofada de arbacel, e foi evaporada até a secura. 0 resíduo foi dissolvido novamente em hidróxido de sódio aquoso (0,5 M, 10 ml), e foi agitado à temperatura ambiente, durante 2 horas. A mistura da reacção foi lavada com éter de dietilo, e foi acidificada a pH 1, com o ácido clorídrico aquoso, a 10%. A parcela aquosa foi extraí da com o éter de dietilo, por duas vezes, e as parcelas orgânicas reunidas foram secas (Na2SO^) e foram evaporadas, dando origem ao produto em epígrafe, como uma espuma (0,27 grama, 40%) .
C26H31NO6· 0,25 H2° exil3e: c θ7,54 H 6,97 N 3,03 %;
Verificado : C 67,24 H 6,85 N 3,26.
EXEMPLO 48-55
Os compostos, que se seguem, foram preparados por hidrogenação catalítica, seguida pela hidrólise do mono éster resultante, seguindo-se o processo do
-40Exemplo 47.
EXEMPLO
EXEMPLO 56
Ester de t-butilo de N-/1-(3-aminopropil-2-(S)-t-butiloxicarbonil)-l-ciclopentanocarbonil7-0-t-butil-(S)-tirosina
O éster de t-butilo de N-/l-(2-t-butiloxicarbonil-3-dibenzilaminopropil)-1-ciclopentanocarbonil_7-0-t-butil-(S) - tirosina (do Exemplo 1, 19 gramas) foi dissolvido numa mistura de etano:água (8:1, 300 ml), e foi hidrogenado sob uma atmosfera de hidrogénio (60 p.s.i. 4,1 bares), à temperatura ambiente, sobre o hidróxido de paládio a 20% sobre o carbono (2 gramas). Depois de 24 horas, a solução foi filtrada através de uma almofada de solkafloc, e o filtrado foi evaporado, dando origem a um óleo, que se cristalizou.
Este foi triturado com hexano, foi arrefecido e foi filtrado, dando origem ao composto em epígrafe de enantiómero puro, como um sólido (6·gramas, 42%), com o ponto de fusão de 122 a 127QC.
C31H50N2°6 exi<3e: c 68«09 H 9-22 N 5,12%;
Verificado: C 67,90 H 9,33 N 5,08.
EXEMPLOS 57-78
Os compostos, que se seguem, foram preparados a partir do material de partida correspondente de dibenzilaminopropilo, seguindo-se o processo do Exemplo 56.
(68.13 8.44 4.30) (0.3 mole CH.C1-) '
-50EXEMPLO 79
Ester de t-butilo de N-/l-(2-(S)-t-butiloxicarbonil-3-N-metilaminopropil)-l-ciclopentanocarbonil/ -O-t-butil-(S)-tirosina
a) Uma solução em agitação de éster de t-butilo de N-/l-(3-aminopropil-2-(S)-t-butiloxicarbonil)-l-ciclopentanocarbonil_7-0-t-butil-(S )-tirosina (2,0 gramas, equiv.) e de N-metilmorfolina (0,55 grama, 1,5 equiv.) em diclorometano seco (17 ml) foi arrefecida em gelo, e anidrido trifluoracêtico (1,0 grama, 1,3 equiv) em diclorometano (3 ml) foi adicionado, gota a gota e lentamente, durante mais de 20 minutos. -A solução foi agitada, durante 30 minutos, terminados os quais se adicionou uma outra parte alíquota de anidrido trifluoroacético (0,5 grama), e a solução foi agitada durante outros 30 minutos. A mistura da reacção foi diluída com o éter de dietilo (10 ml), foi lavada com água (2 x 10 ml) e com o ácido clorídrico diluído (2 x 10 ml), foi seca (MgSO^) e foi filtrada, e o solvente foi evaporado, dando origem ao éster de t-butilo de Ν-/Ί-(2-(S)-t-butiloxicarbonil-3-trifluoracetamidopropi1)-l-ciclopentanocarbonil7-0-t-butil-(S)-tirosina, como uma goma amarela (2,2 gramas, 94%).
b) Adicionou-se o carbonato de potássio seco (1 grama, 2,0 equiv) a uma solução arrefecida e em agitação do produto precedente (2,2 gramas, 1,0 equiv) e de iodeto de metilo (2,0 gramas; 0,9 ml, 4,0 equiv) em dimetilformamida seca (10 ml, e a mistura foi deixada a aquecer-se até à temperatura ambiente e foi agitada, de um dia para o outro. A mistura da reacção foi diluída com o acetato de etilo (20 ml), foi lavado com água (10 ml) e com o ácido clorídrico diluído (5x5 ml), foi seca (MgSO^) e foi filtrada, e o solvente foi evaporado, dando origem ao derivado de 3-N-metiltrifluoracetamida, como uma goma amarela (1,95 gramas, 87%)
-51c) O hidróxido de sódio (0,14 grama,
1,2 equiv) foi adicionado a uma solução gelada e em agitação da precedente trifluoracetamida (1,94 gramas, 1,0 equiv) em etanol (10 ml), e a mistura da reacção foi deixada a aquecer-se até à temperatura ambiente, durante uma hora. A mistura da reacção foi concentrada por evaporação, sob uma pressão reduzida, e foi diluída com uma mistura de acetato de etilo (20 ml) a água (5 ml). A parcela orgânica foi separada e a parcela aquosa foi extraída novamente com o acetato de etilo (10 ml). Os extractos orgânicos reunidos foram secos (MgSO^) e foram filtrados, e o solvente foi evaporado, dando origem a um óleo, que se cristalizou, deixando-o a assentar-se. A recristalização em hexano deu origem ao produto em epígrafe (1,24 gramas, 75%), com o ponto de fusão de 105 a 1092C.
C32H52N2°6 exi<9e: c θ8,54 H 9,35 N 4,99%;
Verificado : C 68,85 H 9,41 N 4,90.
EXEMPLO 80
Éster de etilo de N-^l-/'3-carboxi-2(R,S)-t-butiloxicarbonilpropiiy-l-ciclopentanocarbonil}-O-t-butil-(S)-tirosina
a) Uma solução do ácido l-/B-benziloxicarbonil-2-t-butil oxi carbonil propil_7-l-ci cl opentanocarboxílico (2,55 gramas, 6,53 mmoles), em diclorometano seco (40 ml), arrefecido até 0°C, foi tratada com 1-hidroxibenztriazol (0,97 grama, 7,18 mmoles), com N-metilmorfolina (0,86 grama, 8,32 mmoles) e com l-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida (1,63 grama, 8,32 mmoles), e a mistura foi agitada a 02C, du-
-52rante 10 minutos. O éster de 0-t-butil-(S)-tirosina-etilo (1,73 gramas, 6,35 mmoles) foi adicionado, e a mistura da reacção foi deixada a aquecer-se até à temperatura ambiente e foi agitada de um dia para o outro. O solvente foi, em seguida, retirado da mistura da reacção, sob uma pressão reduzida, e a goma resultante foi deixada a assentar-se, durante outras 48 horas, à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi, em seguida, partilhada entre o acetato de etilo (100 ml) e água (50 ml).
A parcela orgânica foi separada e, em seguida, foi lavada com água (2 x 30 ml) e com mistura de salmoura saturada (30 ml), foi seca (MgSO^) e foi filtrada, e o solvente foi evaporado, dando origem ao produto bruto, como um óleo. A cromatografia sobre gel de sílica, eluindo-se com misturas de hexano e de dietilo deu origem ao éster de etilo de N- l-/3-benziloxicarbonil-2 (R , S ) - t-butiloxicarbonilpropil_7-l-ciclopentano carbonil0-t-butil-(S)-tirosina, como um óleo amarelo (2,56 gramas,
60%) .
C37H51NO8 exi<3e Verificado
C 69,67 C 69,31
H 8,06
H 8,49
N 2,20 % N 2,49.
b) O produto precedente (2, 48 gramas, 3,89 mmoles) foi dissolvido numa mistura de etanol:água (9:1,66 ml) e foi hidrogenado, à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de hidrogénio (60 p.s.i., 4,1 bares), sobre paládio a 10% sobre carbono (250 mg), durante 5 horas. A mistura da reacção foi filtrada, através de uma almofada de solkaflok, e o filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo foi azeotropado com diclorometano (por três vezes), dando origem ao produto bruto, como uma espuma branca. A cromatografia sobre o gel de sílica, eluindo-se com misturas de hexano e de acetato de etilo, deu origem ao composto em epígrafe, como uma espuma branca (1,83 gramas, 86%).
C30H45o°8 exige:
Verif içado:
C 65,79 H 8,28 N 2,56 %; C 65,48 H 8,33 N 1,92.
-53EXEMPLO 81
Ester de t-butilo de N-(l-/~3-(N^ , N^-dibenziloxicarbonil-(S )-lisilamino)-2(S)-t-butiloxicarbonilpropil7-l-ciclopentanocarbonilf-O-t-butil-(S)-tirosina
Uma solução de éster de N-/1-(3-aminopropil-2(S)-t-butiloxicarbonil)-l-ciclopentanocarbonil7-0-t-butil-(S)-tirosina-t-butilo (do Exemplo 56, 0,4 gramas,
0,73 mmole), em idiclorometano seco (10 ml), arrefecido até OSC, foi tratada com 1-hidroxibenztriazol (0,13 grama, 0,88 mmole) e l-etil-3-(dimetilaminopropil)-carbodi-imida (0,21 grama,
0,88 mmole), e a mistura foi agitada a 02C, durante 30 minutos. 2 6
Adicionou-se N ,N -dibenziloxicarbonil-(S)-1isina (0,33 grama, 0,80 mmole), e a mistura da reacção foi deixada a aquecer-se até à temperatura ambiente e foi agitada de um dia para o outro. A mistura da reacção foi diluída com o cloreto de metileno (5 ml), e foi lavada com água (2 x 10 ml), com o ácido clorídrico diluído (1 M, 2 x 10 ml), com o bicarbonato de sódio aquoso (10 ml) e com salmoura (10 ml), e foi seca (MgSO^) e foi filtrada, e o solvente foi evaporado, dando origem ao produto bruto, como um óleo. A cromatografia sobre o gel de sílica, eluindo-se com misturas de hexano e de acetato de etilo, deu origem ao composto em epígrafe, como uma espuma (0,55 grama , 85%).
Cc.N.O.- exige: C 67,49 H 7,91 N 5,94 %;
14 4 11 y '
Verificado : C 67,47 H 7,99 N 5,74.
EXEMPLOS 82-144
Os compostos, que se seguem, foram preparados seguindo-se o processo do Exemplo 81, empregando-se a amina adequada dos Exemplos 56 a 79, e associando-se com o amino ácido adequado. Z designa o grupo de N-protecção de benziloxicarbonilo e BOC designa o grupo de t-butiloxicar, 2 3 bonilo. Salvo mdicaçao em contrario, R e R são derivados dos amino ácidos surgindo naturalmente, tendo a estereoquímica
S.
R2CH, (CH ) CO C-^ z. _
2 (S, or R,S) co2r
Os exemplos 85 a 91, 107, 108 a 141 e 143 são derivados da amina adequada de fórmula (VI) dos Exemplos 76 a 78, tendo a estereoquímica S.
(68.00 8.33 6.61)
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Exemolo
-72EXEMPLOS 145-150
Os compostos, que se seguem, fo ram preparados de acordo com o processo do Exemplo 81, empre gando-se a amina adequada.
1 R NH(CH„),CHC0NHCH„
4 2 (S)
CHCH,
R02C' (S or'R,S)
-74EXEMPLOS 151-152
Os exemplos, que se seguem, foram preparados de acordo com o processo do Exemplo 81, partindo da amina de N-metilo do Exemplo 79.
R CH
I I
ZNH(CH-),CHCONCH„ z 4 z (ch3)3co2c
CHCH /S)
oc(ch3)
'•Exemplo No R9 Análise % (Teórica entre paren-
tesis) N
C H
151 -NHSO2CH3 Rf 0.86
(ch2ci2, ch3oh, NH^OH;
90: 10:1)
152 -NHCO CH C 11 Z Z u J 67.23 8.20 5.54
(67.75 8.00 5.85)
i 1
-75EXEMPLOS 153-156
Os compostos, que se seguem, foram preparados pelo processo do Exemplo 81, partindo do ácido do Exemplo 80 e associando-o com a amina adequada.
r2-ch2 x
CHCH (ch3)3co2c^s)
oc(ch3)3
Exemplo No R2 Análise %
(Teórica C οηιτ·= parencesis)
H N
ZNH(CH ) NHCOz 4 66,55 ·/ 8.03 5.60
153 (67.08 z 8,18 5.59)
CH0C,H| Z Ò 3 69,,76 8.14 4.59
154 ZNH(CH)NCOz 4 (69.89 8.02 4.99)
CH.OH | 2
155 I ZNH(CHO),CHNHCOz 4 Rf 0,48
(S) i
acetato de etilo : l
156 CH„OH N—λ | 2 < 5-CH CHNHCO- 2 1 H (S) 62,86 (62.77 8.09 8.19 -i 7,87 8.13) '
(hidrato) 1 1
-76EXEMPLO 157
6
Ester de t-butilo de N-jl-/3-(N -metanossulfonil-N -t-butiloxicarbonil-(S)-lisilamino)-2(R , S )-trimetilssililetoxicarbonilpropil7-l-ciclopentanocarbonil/-0-t-butil-(S)-tirosina
Uma solução de éster de t-butilo de N-·/1-/3- (N^-t-butiloxicarbonil- (S)-lisilamino-2(R,S)-trimetilssililoxicarbonil)propil7-l-ciclopentanocarbonil/-0-t-butil-(S)-tirosina (2,5 gramas, 3,1 mmoles), em diclorometano gelado (50 ml), foi tratada com piridina (1,25 gramas, 15,8 mmoles) e com o cloreto de metanossulfonilo (860 mg, 7,5 mmoles) e foi agitada de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Os solventes foram retirados, sob uma pressão reduzida, e o resíduo foi partilhado entre o acetato de etilo e o ácido cítrico diluído. Os extractos reunidos foram lavados com o bicarbonato de sódio aquoso diluído e com salmoura, foram secos e foram evaporados, dando origem a uma espuma amarela, que foi cromatografada sobre ozgel de sílica, eluindo-se com uma mistura de hexano, acetato de etilo e metanol (80:20:5), dando origem ao produto em epígrafe, como uma espuma incolor (1,92 gramas,
9%) .
C44H76N4°11S Si exi<3e: c 58-89 H 8,54 N 6,24 %;
Verificado : C 58,64 H 8,50 N 6,01.
EXEMPLO 158 mado foi preparado de um
O material modo idêntico completamente transforao do Exemplo preceden-ΊΊ-
te , partindo-se do isómero S,S,S, para dar origem ao éster de 2 6 t-butilo de Ν-|1-/3-(Ν -metanossulfonil-N -t-butoxicarbonil-(S)-lisilamino)-2(S)-trimetilsililetoxicarbonilpropilJ-l-ciclopentanocarbonil]-0-t-butil(S)-tirosina-t-butilo.
Verificado: C 59,20 H 8,60 N 6,23 %.
EXEMPLO 159
2
Ester de etilo de N-(l-/3-(N -benziloxicarbonil-NÚmetanossulfonil-(S)-lisilamino)-2-(R,5)-etoxicarbonilpropil/-l-ciclopent ano carbonil )-(S )-tirosina
O processo precedente foi seguido partindo-se do derivado de N -benziloxicarbonilo correspondente, para dar origem ao produto em epígrafe.
C38H54N4°11 (0«75 CH2C12) exi<3e: c 55,50 H 6,67 N 6,88 %;
Verificado: C 56,61 H 6,80 N 6,67.
EXEMPLO 160
2
Ester de t-butilo de N--/l-/3-(N -t-butoxicarbonil-N-acetil-(S)-lisilamino)-2(S)-trimetilssilil-etoxicarbonilpropil7-l-ciclopentanocarbonil)- 3-metanosulfonamido-(S)-fenilalalina
-78O processo do Exemplo 157 foi seguido, mas empregando o diéster aquando, e fazendo-o reagir com o cloreto de acetilo, em vez do cloreto de metanossulfoni2 lo, para dar origem ao derivado de N -acetilo em epígrafe, como uma espuma incolor.
EXEMPLO 161
Éster de t-butilo de N-jl-/'3-(N -metanossulfonil-N -t-butiloxicarbonil-(S)-lisilamino-2(R,S)-carboxipropilj-l-ciclopentanocarbonil |-0-t-butil-(S)-tirosina . Uma solução de éster de t-butilo
6
N-jl-/3-(N -matanossulfonil-N -t-butiloxicarbonil-(S)-lisilamino-2(R,S) -trimetilssililetoxicarbonilpropil_7-l-ciclopentanocarbonil^-0-t-butil-(S)-tirosina-t-butilo (1,80 gramas, 2,0 mmoles), em tetrahidrofurano (20 ml), foi tratada com uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio em tetrahidrofurano (IM, 3 ml, 3,0 mmoles), e foi aquecido até 60°C, sob o nitrogénio.
solvente foi retirado, sob uma pressão reduzida, o resíduo foi partilhado entre o acetato de etilo e o ácido cítrico diluído, os extractos reunidos foram lavados com salmoura, e foram secos, e o solvente foi evaporado, dando origem a uma espuma, que foi cromatografada, sobre o gel de sílica, eluindo-se com o acetato de etilo, metanol e hexano (4:1:5), dando
origem ao produto puro em mas, 74%). epígrafe , , como uma espuma (1,17 gra
^19^34^4θ118· θχΪ9θ: C 57,46 H 8,16 N 6,87 %;
Verificado : C 57,49 H 7,89 N 6,93.
-79EXEMPLO 162
O material, completamente transformado, foi preparado de um modo idêntico ao do precedente, a partir do isómero S,S,S, produzido no Exemplo 158, para dar 2 6 origem ao éster de Ν—l-/3-(N -metanossulfonil-N -t-butoxicarbonil-(S)-lisilamino-2(S)-carboxipropil/-l-ciclopentanocarbonily-O-t-butil-(S)-tirosina-t-butilo.
C39H64N4°11S exi<3e C 58.77 H 8-09 N 7-03 Verificado : C 59,01 H 8,21 N 6,87.
EXEMPLO 163
6
N-jl-/~3-(N -Metanossulfonil-N -butiloxicarbonil-(S)-lisilamino) - 2 (R , S ) -butiloxicarbonilpropilj7-l-ciclopentanocarbonil/ -0-t-butil-(S)-tirosina
O éster de etilo de Ν-]ΐ-/3-(Ν^-metanossulfοηϋ-Νθ-t-butiloxicarbonil-(S)-lisilamino)-2(R,S)-t-butiloxicarbonilpropil_7-l-ciclopentanocarbonil} -0-t-butil-(S)-tirosina (2,21 gramas, 2,68 mmoles) foi dissolvido em acetona (5,5 ml), e, em seguida, se lhe adicionou uma solução aquosa a IN de hidróxido de sódio (5,36 ml, 5,38 mmoles). Depois de se agitar durante 10 minutos, à temperatura ambiente, a solução foi acidificada a pH, com o ácido cítrico aquoso (10%). A acetona foi, em seguida, retirada num vaporizador rotativo, e o resíduo foi extraído com o acetato de etilo (50 ml). A parcela orgânica foi separada, foi lavada com salmoura saturada, e foi seca sobre o sulfato de magnésio, e o solvente foi
-80removido, sob uma pressão reduzida, dando origem ao composto em epígrafe, como uma espuma branca (1,89 gramas, 88%).
C39H64N4°11S exi<3e: c 58,77 H 8,09 N 7,03%;
Verificado : C 58,49 H 8,01 N 6,64.
EXEMPLO 164
Í2 6 l-/~3-N -Metanossulf onil-N -t-butiloxicarbonil-(S)-lisilamino-2 - ( S ) -t-buti loxic arboni lpr opi 1,7-1-ciclopent anocarbonil j-0-t-butil-(S)-tirosina processo do Exemplo 163 foi seguido, empregando-se o material transformado de partida do Exemplo 143, para dar origem ao composto em epígrafe.
C39H64N4°nS (°,66 h20) θ*ί9θ: C 57,89 H 8,14 N 6,93 %;
Verificado : C 58,17 H 8,09 N 6,42.
EXEMPLO 165 ( 6 2
Ester de benzilo de N-)1-/3-(14 -benziloxicarbonil-N -metanossulf onil-(S)-lisilamino)-2-(S) -carboxipropi17-1-ciclopentanocarbonil}-0-benzil-(S)-tirosina
-81a) O hidróxido de sódio aquoso (IN,
9,2 ml, 1 eq) foi adicionado a uma solução do ácido 1-(3-bis ( S ) -r/-metilbenzil) amino-2- ( S )-but oxi carbon ilpr opi 1) -cicl open tano-carboxílico (4,5 gramas, 1 eq), em etanol aquoso (9:1, 80 ml), e a mistura resultante foi hidrogenada sobre o hidróxido de paládio a 20% (0,5 grama), a 60 p.s.i. (4,1 bares) e à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Mais um 0,5 grama do catalisador se adicionou, e a hidrogenação se continuou durante mais cinco horas, momento em que a cromatografia de cama da fina indicou que a reacção se tinha completado. O catalisador foi retirado por filtração, e a mistura da reacção foi eva porada, sob uma pressão reduzida. O resíduo foi azeotropado, por duas vezes, com o diclorometano, e o produto da amina foi, finalmente, recolhido em diclorometano, e empregado directamen te na reacção seguinte.
b) A uma solução gelada de N -tri cloroetoxicarbonil-N^-benziloxicarbonil-(S)-lisina (4,17 gramas), em diclorometano seco (20 ml), se adicionaram 1-hidroxi-benztriazol (1,49 gramas) e l-etil-3-(dimetilaminopropil)-car bodi-imida (4,46 gramas), e a solução resultante foi agitada a 0°C, durante 30 minutos. A isto se adicionou uma solução de sódio de sal do ácido carboxílico de 1-(2)-(S)-t-butoxicarbonil-3-aminopropil)-ciclopentano, em diclorometano (10 ml), da parte a), e a mistura da reacção foi deixada a aquecer-se até à temperatura ambiente, e foi agitada de um dia para o outro.
A mistura da reacção foi evaporada até à secura, e o resíduo foi partilhado entre o acetato de etilo (20 ml) e água (20 ml). Os extractos foram separados e a parcela orgânica foi lavada com água (2 χ 10 ml), com o ácido clorídrico a IN (2 χ 10 ml), com o bicarbonato de sódio aquoso e com salmoura, e, em seguida, foi seca (MgSO^), foi filtrada e foi evaporada, dando origem ao produto bruto, como um óleo. Este foi cromatografado, sobre gel de sílica (160 gramas), eluindo-se com misturas de hexano e acetato de etilo. As parcelas desejadas foram reuni das, foram concentradas e, em seguida, foram azeotropadas com tolueno, dando origem ao produto puro, como uma espuma (4,28
-82gramas, 66%).
c ) 0 éster activado deste material (4,63 gramas), em diclorometano (20 ml), foi preparado como foi descrito na parte b), e foi tratado, a 02C, com uma solução de sal de tosilato do éster de benzilo de 0-benzil-(S)-t/ rosina (3,48 gramas) e N-metil-morfolina (1,33 gramas) em diclorometano (20 ml). A mistura da reacção foi deixada a aquecer-se até à temperatura ambiente, e foi agitada de um dia para o outro. A solução foi, em seguida, evaporada até à secu ra, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, foi lavado com água (2 x 10 ml), ácido clorídrico a IN (2 χ 10 ml), bicarbonato de sódio aquoso e salmoura, foi seco (MgSO^), foi filtrado e foi evaporado, dando origem ao produto bruto, como um óleo (8,02 gramas). Este foi cromatografado sobre o gel de sílica (130 gramas), eluindo-se com misturas de hexano e acetato de etilo. As parcelas adequadas foram reunidas e foram evaporadas, dando origem ao produto puro associado, como uma espuma (4,32 gramas, 68%).
d) A uma solução arrefecida do produto da parte c) (4,32 gramas), em ácido acético (25 ml), foi adicionado o pó de zinco activado (4 gramas) num lote, e a mistura da reacção foi deixada a aquecer-se até à temperatura ambiente, e foi agitada. Depois de 90 minutos, o residuo sói/ do foi retirado por filtração, e foi lavado com água. O fil trado reunido e as soluções das lavagens foram evaporadas sob uma pressão reduzida, e o residuo foi azeotropado com tolueno (por 3 vezes), e, em seguida, foi recolhido em acetato de eti lo, e foi lavado com o bicarbonato de sódio aquoso. O extracto orgânico foi seco, foi filtrado e foi evaporado, dando ori gem ao produto de amina, como uma goma.
e) A uma solução em agitação da amina da parte d) (3,38 gramas) e N-metilmorfolina (0,48 grama) em diclorometano seco (20 ml), arrefecida até 0°C, foi adicionado o cloreto de metanossulfonilo (0,49 grama), e a mistura da
reacção foi deixada a aquecer-se até a temperatura ambiente, e foi agitada de um dia para o outro. A mistura da reacção foi diluída com diclorometano (20 ml), e foi lavada com água (2 x 10 ml), com o ácido clorídrico a 0,1 M (10 ml) e com salmoura, e foi seca (MgSO^), foi filtrada e foi evaporada, dando origem à sulfonamida bruta, como uma espuma?(4 gramas).
Ela foi cromatografada sobre o gel de sílica (65 gramas), eluindo-se com misturas de hexano e de acetato de etilo, dan2 do origem ao produto de N -metanossulfonilo desejado, como uma espuma (2,9 gramas, 79%).
f) 0 ácido trifluoracético (15 ml) foi adicionado, gota a gota e lentamente, a uma solução em agitação do produto da parte e) (2,87 gramas) e anisol (0,4 grama) em diclorometano seco (15 ml), arrefecido até 02C. Depois de 3 horas, a mistura da reacção foi evaporada até à secura, sob uma pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (30 ml), e foi lavado com o bicarbonato de sódio aquoso (2 x. 10 ml), com o ácido clorídrico a 0,1 M e com salmoura, e foi seco (MgSO^), foi filtrado e foi evaporado, dando origem ao produto bruto, como um óleo amarelo (3,5 gramas). Ele foi cromatografado sobre o gel sílica (60 gramas) eluindo-se com misturas de hexano e acetato de etilo, e com o ácido acético a 1%, dando origem ao ácido em epígrafe, como uma espuma (2,6 gramas, 97%). Um lote deste material foi trans formado no sal de césio, empregando-se o carbonato de césio etanólico aquoso.
C48H57N4°nS Cs exige: C 55,92 H 5,57 N 5,43 %;
Verificado : C 54,81 H 5,70 N 5,21.
EXEMPLO 166 β 2
Ester de benzilo de N--]l-/3-(N-benziloxicarbonil-N-metanossulfonil-(S)-lisilamino)-2-(S)-piraloíloximetoxicarbonilpropil/ -1-cicl opent anocarbonil (-0-benzil-(S)-tirosina
Adicionou-se o pivaloíloximetilcloreto (0,12 grama), a uma solução, em agitação, do sal de césio do Exemplo 165 (0,55 grama) em dimetilformamida seca (6 ml), e a mistura da reacção foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura da reacção foi diluída com o acetato de etilo (20 ml), foi lavada com água (5 x 10 ml), com o ácido clorídrico a IN (2 x 10 ml), com o bicarbonato de sódio aquoso (10 ml) e com salmoura, e foi seca (MgSO^), foi tiltrada e foi evaporada, dando origem ao produto bruto, como um óleo amarelado pálido (0,7 grama). A cromatografia, sobre o.gel de sílica (12 gramas), eluindo-se com misturas de hexano e acetato de etilo, deu origem ao éster em epígrafe, como uma espuma (0,465 grama, 88%).
EXEMPLOS lb7 A 170
Os produtos, que se seguem, foram preparados pelo processo do Exemplo 166, empregando-se o sai de césio do Exemplo 165, e fazendo reegir com o cloreto adequado .
-tí6to 2 -H (0 Φ J C Φ u fC
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7EXEMPLO ±71 ό 2
Éster o.e benzi lo de N-^ l-/~3- ( N -benziloxicarbonil--N -metanossul fon il-(S)-lisi lam ino)-2-(S) -indaniloxicarbonilpre pil/-l-cic-lopentanocarbonil }-0-benzil - ( S ) -tirosina
Adicionou-se l-etil-3-(ujmetilaminopropil)-carbodi-imida (0,28 grama) a uma solução do ãcido do Exemplo 165(f) (1,0 grama) e hidroxibenztriazol (0,17 grama) em diclorometano (25 ml), arrefecida até 02C. Depois de 10 minutos, adicionaram-se a morfolina de N-metilo (0,42 grama), o indanol (0,42 grama) e a dimetilaminopiridina (10 mg) e a mistura foi agitada durante 72 horas. A mistura da reacção foi diluída com o diclorometano, foi lavada com água (2 x 10 ml), com o ácido clorídrico a 2M (2 x 10 ml) e com salmoura (10 ml), foi seca (MgSO^), foi filtrada e foi evaporada, dando origem ao produto bruto, como um óleo. Ele foi cromatografado, sobre o gel de sílica, eluindo-se com misturas de acetato de etilo e hexano, dando origem ao éster de indanilo em epígrafe, como uma espuma (0,93 grama, 69%).
EXEMPLO 172
2
Éster de 5-indanilo de N--jl-/Í3-(N -t-butiloxicarbonil-N -metanos sul fon il-(S)-lisilamino)-2(S )-t-butiloxicarbonilpropi 1/-1-ciclopentanocarbonil/-0-t-butil-(S)-tirosina
Seguiu-se o processo precedente, partindo-se do ácido do Exemplo 164, para dar origem ao éster de 5-indanilo de tirosina, como uma espuma.
C48H72N4°llSlexÍge : C 63,13 H 7,95 N 6,14 %;
Verificado : C 62,37 H 8,04 N 5,93.
EXEMPLO 173
6
Éster de etilo de N-/1-/B-(N -rtietanossulfonil-N -t-butiloxicarbonilpropil7-l-ciclopentanocarbonilf-0-etoxicarbonil-(S)-tirosina
Adicionou-se o cloroformiato de etilo (0,1093, 1,007 mmoles) a uma solução gelada de éster de 2 6 etilo de Ν-^Ι-^-ίΝ -metanossulfonil-N -butiloxicarbonil-(S)-lisilamino)-2-(S)-t-butiloxicarbonilpropiiy-l-ciclopentanocarbonil}-(S)-tirosina (0,7041 grama, 0,916 mmole), trietilamina (0,2781 grama, 2,75 moles) e 4-dimetilaminopiridina (0,0112 grama), em diclorometano seco (20 ml). Depois de 30 minutos, a solução gelada foi retirada e a mistura da reacção foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente.
O solvente foi, em seguida, evaporado, sob uma pressão reduzida, e o óleo residual foi partilhado entre o acetato de eti lo (50 ml) e o ácido clorídrico a 2N (50 ml). As parcelas foram separadas e a parcela orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada (50 ml) e, em seguida, com salmoura saturada (50 ml), e, finalmente, foi seca sobre o sulfato de magnésio, antes de se retirar o solvente sob uma pressão reduzida, para dar origem ao produto bruto, como um óleo. A cromatografia, sobre o gel se sílica, eluindo-se com misturas de diclorometano e éter de dietilo, deu origem ao composto em epígrafe, como uma espuma branca (0,367 grama,
8%) .
C39H64N4°13S exige : C 56,50 H 7,78 N 6,7 %;
Verificado : C 56,68 H 7,36 N 6,65.
EXEMPLO 174
6
Éster de ciclo-hexilo de N-/1-/3-(N -metanossulfonil-N -t-butiloxicarbonil-(S )-1isilamino)-2-(R,S)-t-butoxicarbonilpr pil7-l-ciclopentanocarbonilf-0-ciclohexiloxicarbonil-(S)-tirosina em epígrafe foi prepa 173, mas partindo-se o cloroformiato de ci em epígrafe, como uma
O composto rado de um modo idêntico ao do Exemplo do Exemplo 116 e fazendo a reacção com clohexilo, para dar origem ao produto espuma branca (1,672 grama, 81%).
C.OH-,,N .0, OS exige : C 60,73 H 8,07 N 5,90 %· 48 76 4 13 '
Verificado :
C 60,69 H 8,16 N 6,14.
EXEMPLO 175
Éster de t-butilo de N-^1-/2-(S)-t-butiloxicarbonil-3-(N6-t-butiloxicarbonil-N -etil-(S)-lisilamino)propi l/-l-ciclopentanocarbonil|-0-t-butil-(S)-tirosina
Adicionou-se o cianoborohidreto de sódio (45 mg), de uma só vez, a uma solução gelada em agitação de éster de t-butilo de N-1-/2-(S)-t-butiloxicarbonil-3-(Νθ-t-butiloxicarbonil-(S)-lisilamino)propil/-l-ciclopentanocarbonil[-0-t-butil-(S)-tirosina (507 mg) e de acetaldeído (31 mg) em etanol aquoso (80%, 10 ml), e o pH foi ajustado a 5, com o ácido clorídrico a IN. A solução resultante foi deixada a aquecer-se até à temperatura ambiente, e foi agitada durante 1,5 horas. A mistura da reacção foi evaporada até a secura, e o resíduo foi partilhado entre a água e o acetato de etilo. As parcelas foram separadas e a parcela orgânica foi lavada com o bicarbonato de sódio ligeiramente aquoso, foi seco (MgSO^), foi filtrado e foi evaporado. O resíduo foi cromatografado sobre o gel de sílica, eluindo-se com misturas de hexano e de acetato de etilo, contendo dietilamina a 1%, dando origem ao composto em epígrafe, como um óleo (370 mg, 64%). Rf 0,55 (sílica; CH2C12, CH3OH, NH4OH; 90;10;l).
EXEMPLO 176
N-jl-^-fN ,N -Dibenziloxicarbonil-(S)-1isilamino)-2(S)-carboxi propil/-1-ciclopentanocarbonil{ - (S)-tirosina
Fez-se passar o gás de cloreto de hidrogénio através de uma solução gelada em agitação de 2 £ éster de t-butilo de N-(l-/3-(N ,N -dibenziloxicarbonil-(S)lisil amino) -2-t-butil oxicarbonil propi l_7-l-ciclopen tanocarbonilf· -0-t-butil-(S)-tirosina (do Exemplo 81, 0,445 grama, 0,47 mmole) e anisol (0,765 grama, 7,1 mmoles) em diclorometano seco (10 ml), até se ter atingido a saturação. Formou-se um percipitado. Depois de se agitar durante 1,5 horas, o solvente foi evaporado, sob uma pressão reduzida, e o resíduo foi azeotropado com diclorometano seco. O resíduo foi partilhado entre o acetato etilo e o bicarbonato de sódio aquoso. Os lotes foram separados e o lote orgânico foi lavado com duas outras parcelas de bicarbonato de sódio aquoso. Os lotes aquosos. Os lotes aquosos reunidos foram extraídos novamente com o éter de dietilo, e, em seguida, foram acidificados com o ácido clorídrico a IM a pH 2. O lote foi extraído com o acetato de etilo (por duas vezes) e os lotes orgânicos reunidos foram secos (MgSO^) e foram filtrados, e o solvente foi evaporado, dando origem a uma espuma, que foi azeotropada com o cloreto de metileno, dando origem ao composto em epígrafe; como uma espuma sólida (0,325 grama, 89%).
C41H50N4Oll°'4 CH2C12 exi9e : c 61,17 H 6,33 N 6,93 %;
Verificado: C 62,81 H 6,68 N 6,92.
EXEMPLO 177
N-/1-(2(S)-Carboxi-3-(S)-lisilaminopropil)-1-ciclopentanocarbonil/-(S)-tirosina
O produto do Exemplo 176 (0,247 grama, 0,32 mmole) foi dissolvido numa mistura de etanol:água (9:1, 20 ml) e foi hidrogenado à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de hidrogénio (60 p.s.i., 4,1 bares), sobre paládio a 10% sobre o carbono (100 mg), de um dia para o outro. A mistura da reacção foi filtrada através de uma almofada de solkaflok, e o filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo foi azeotropado com o diclorometano (por três vezes), dando origem ao composto em epígrafe, como uma espuma (0,12 grama, 74%).
C25H38N4°7 0,65 H2° exi<3e: C 57-93 H 7,64 N 10,81 %;
Verificado : C 56,87 H 7,76 N 10,36.
EXEMPLOS 178 a 213
Os compostos, que se seguem, foram preparados seguindo-se os processos de desprotecção dos Exemplos 176 e 177 de acordo com o adequado, partindo-se do composto protegido adequado de t-butil-t-butiloxicarbonilo ou do composto protegido adequado de éster de benzilo de benziloxicarbonilo. Salvo indicação em contrário, os compostos derivados da lisina e da tirosina são da estereoquímica de (S).
chch2 or R,S)
CONHCH (S)
Os exemplos 178 a 187, 203 a 204 são derivados dos compostos transformados, que têm a estereo química de S,S.
-96-
-100
-101·
-102-
EXEMPLOS 214 a 245
Os Exemplos, que se seguem, fo ram preparados partindo-se do composto protegido adequado dc t-butil-t-butoxicarbonilo ou do composto protegido adequado de éster de benzilo de benziloxicarbonilo, por tratamento com o ácido clorídrico e, ou por hidrogenação, seguindo-se o processo dos Exemplos 176 e 177, de acordo com o adequaao. Os derivados da lisina são da 'estereoqúímica ae (S), salvo indicação em contrário.
Exemplo No R2 Análise % (Teórica entre parêntesis C Η N ..
214 NHSO2CH2C6H5 H-N(CH-). CHCONH2 2 4 1 1 1 56,09 6.90 7,98 (55.15 6,65 8,04) ( ' (2.0 mole HO)
215 nhso9ch2ch3 ; H_N(CH-).CHCONH· 2 2 4
49.98 (50.43
7.24
7.55
8.13
8.40) (3.0 mole 1^0)
í NHSO.Qci 52.87 6,07 i 7.78 ί ί
, 216 H N(CH-).CHCONH 2 2 4 (53.24 6.20 8.01)
(1.0 mole H20) 1
l/.D original '1
Exemplo R2 C Análise % H N
NHCH_C,Hc | 2 b 5 61.04 ) 7.14 / 8.57 y
217 H.N(CH„),CHCONHZ Z 4 (62.52 i 7.54 t 9,11)
(1) (1.0 mole H20)
CH. I J 52,37 7,10 6,81
218 I HnN (CH ).GHCONHZ Z 4 (54,44 1.01 7,18)
(R)
219 CH.C.H, 1 2 o 5 H.N(CH.).CHCONH2 2 4 64,00 (66.06 7,40 7f45 7.00 1 7,22)
(R)
CH OH j z 57.83 7,90 7,22
220 H^N(CH).CHCONHZ Z 4 (55,84 7,98 7,23)
(R) 2,0 mole,H20. 0. 5 mole
í i ( l EtOH)
, 56.69 7.82 1 7,04
221 , H„N(CH ) CONH2 2 5 j (61.08 7.59 f 8.55)
222 1 NHCH.C.H ι 2 6 5
1 ch3s(ch2)chconh- 58f75 6,99 6, 21
! (58,52 6,65 6.60) 1
Exemplo R2 Análise % C H N
(ÇH2)3c6„5 64,09 7,39 6,64
223 1 HoN(CHn),CHCONH2 2 4 (66.97 7.77 i 6,89)
(R)
r~ T 53, 82 6,56 6,53
224 \>V-CH2CONH- (54,06 6,73 7,50)
(0.2 mole ch2ci2 , h2o,
HC1)
NHSO-CH- 1 52.36 7,24 8,33
225 Η N(CH ) CHNCH 2 2 4 3 (54,08 7,29 9,01)
(0.5 mole EtOH) i
NH 1 z 57,82 7,94 10,03
226 1 HoN(CHn).CHCONCH 2 2 4 3 (59,75 7,89 10,45)
(0,3 mole EtOH)
i 57,72 7,58 7,20
: 227 HoN(CHn),NHCO2 2 4 (57,63 7.56 8,40)
(2) (1.25 mole. H20)
CH„C.Hc Rf 0,46 ι z b o
228 h2n<ch2)anco(2) (MIBK, H20, AcOH, 2:1:1)
-106-
Exémplo R2 Análise % C H N
CH OH 1 Rf 0,15
229 1 HON(CH.),CHNHCO2 2 A (S) (MIBK, H20, AcOH, 2:1:1)
NH | z 48,03 6.74 8,72
230 I H2NCH2CHCONH- (48.12 6.76 9.76)
(S) (H2O, 0.25 mole Et20,
2HC1)
NH | 50,83 6.74 7,21
231 1 HOCH2CHCONH- (50,92 7,12 7,42)
(R) (HC1, H2O, 1 mole
EtOH)
232 hoch2chch2conh(R)
51,97 7>13 7,35 (52,59 6,98 7,67) (HC1, 0,5 H20 0,5 mole EtOH)
NHI 2 (CH3)2CHCH2CHCONH59,09 7,54 8,27 (58.92 6,73 8,25) (hidrato.)
233
Exemplo No R2 c Análise % H N
234 r_N-C°C6H5 58,53 6.65 8,41
CONH- (58.53 6.70 8,27)
h2n (S) (0,.5 mole Et/, 0.5 H20, HCl)
235 NH. I z 57,24 7,44 7,29
1 CH3(CH2)3CHCONH- (S) (56.86 7,25 7.95)
236 nh2 57,58 6,68 6,38
CrHcCHo0CHnCHC0NHb j Ζ Z (57/3 6,88 6.46)
(S) (0.6 H20 , 0.5 mole dioxaiç)
237 ÇH3y„2 55.48 1 6,74 6,22
C6H5CH2OCH-CHCONH- (55.55 7.01 μ 6,41)
(R) (s) (HCl, 2.3 H n0, 0.16 mole EtOH) Z ·
238 53,72 6,48 11,46
i”2 (53,50 7,08 12,00)
^nch chconhH (S) (1,25 H 20, 0.25 mole Et/)
239 CH- NH1 3 1 2 58,85 6,73 6,65
1 1 C,H_CHnOCH-CHCONHb 3 Z (59.23 6,57 6.89)
(R) (R) (HCl, 0 ,1 Et20, 0.1 mole
PhOMe)
λ
Exemplo
No
-108/Ο
Η Ν
240
57.26 (57.23
6.39 12.20
6.40 12.36)
NHC0CH..
ch2chconh(S) (0.5 mole H20)
241 1 1 I NHC0CH_ F=\ ι N N-CH2CHCONH- (R,S) 53.16 (53,37 (HCl, 0.5 6.09 1 6.22 mole H2 10.26 11.53) 0)
242 NH ! ' Λ | 57.12 6.26 ί 6 j 42
HO-Ç /CHCONH- (57.50 6.08 7,45)
X=J
l (R) (HCl)
243 NH I 2 58,77 6.78 f 6,67
C,H_CHn0-CHoCHCHnC0NHo 5 ζ ζ z (58,58 6.71 6,83)
(R) (HCl, 0.5 mole H2 0)
244 NHCOC,H_ 1 55,64 6.41 7.98
H2NCH2CHCONH- (55,35 6.48 8.39)
(S) c
(HCl, H2O, 0 .25 mole dioxans?·,
0.16 mole Et 20, 0,12 mole
ch2ci2)
Exemplo No R2 Análise % (Teórica entre parêntesis)
C H N
245 Τ'—J CH„OH \ 1 2 55,42 6.57 9 .14
c Vch2-chnhco- (55.60 6.72 9 .40)
N
H (2) (0.58 EtOH, 0.25CHn • > L ci2.
t_ * I 1 0.75 H20)
(1) 0 Exemplo 217 foi preparado pela desprotecção de Z empregando-se o ácido bromídrico em vez do ácido acético.
(2) Com excepção dos Exemplos 227 a 229 e 245, os compostos são isómeros S,S transformados.
-111EXEMPLOS 246 a 259
Os compostos, que se seguem, foram preparados a partir do composto protegido adequado de t-butil-t-butoxicarbonilo ou do composto protegido adequado de éster de benzilo de benziloxicarbonilo, por tratamento com o ácido clorídrico e/ou por hidrogenação, seguindo-se os processos dos Exemplos 176 e 177, conforme o adequado. As metades derivadas da lisina e da tirosina são da estereoquímica de (S), salvo indicação em contrário. Os exemplos 249,251' 252, 258 e 259 são isómeros S,S,S, transformados completamente .
R CH .2
R ro2c co2r
•Η ω
Q:
ΓΊ
CM ΐί. ω
X η.
cr Q 'fl
C <
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CM
X
CJ un un
CM
CM
X
CJ un
X
CJ
CM
X
CJ m
X
CJ
MD un
CM
-114
EXEMPLOS 260 a 263
Os compostos, que se seguem, foram preparados por desprotecção do derivado correspondente de N-butiloxicarbonilo ou de N-benziloxicarbonilo, seguindo-se o processo do Exemplo 176 ou 177, partindo-se do isómero S,S,S adequado.
NHSO-CH.
I 2 3
H2N(CH2)4CHCONHx • ÇH2
CH-CH / (S)
RO C
CONH-CH
O
OH (S^
C02H
Exemplo No R Análise %
(Teórica C entre parêntesis)
H N
52.25 7.32 7.37
260 (ch3)3cco2ch2- (52.27 6.99 (HC1) 7.62)
CH_ 55.01 7.60 7.01
261 (2^K02ch- (54.21 7.15 (HC1) 7.22)
ch(ch3)2 52.61 7.07 i 7,43
262 1 CH3CH2CO2C- (52.89 7.13 / (HC1) 7.47)
263 /'ίΑ 58,07 7,27 7.70
(58,47 7.01 (h2o) 7,79) i
EXEMPLO 264
pentanocarbonil^-3-metanossulfonamido-(R,S)-fenilalanina
tanocarbonil)-3-metanossulfonamida-(R,S)-fenilalanina (do Exem pio 195, 0,21 grama) em etanol (10 ml), foi tratada com uma solução de sódio (5 ml, 2N), e a solução foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3,5 horas. A mistura da reacção foi derramada numa coluna de resina de troca de iões vigorosamente acidica, que- foi lavada até a neutralidade, e o produto foi, subsequentemente, eiuído com a piridina aquosa a 3%. A evaporação do produto, contendo as parcelas, deu origem ao áci do dicarboxílico em epígrafe, como um vidro (0,092, 46%), com o ponto de fusão de 160 a 1642C.
NgOgS (1,5 H2O) exige: C 51,52 Verificado : C 51,32
H 7,10 N 10,73 %;
H 6,86 N 10,75.
EXEMPLOS 265 a 273 *
Os produtos, que se seguem, foram preparados seguindo-se o processo do Exemplo 264, partindo-se do éster de etilo adequado.
tos transformados, que têm
Os Exemplos 267 e 273 são composa estereoquímica S,S,S.

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES:
    lã. - Processo, para a preparação de um composto, que tem a fórmula:
    r2-y.
    ‘CHCH /
    R
    RO2C co2r (I) em que:
    A completa um anel carbocíclico de 5 ou 6 elementos, que pode ser saturado ou mono-insaturado;
    R1 é H ou alquilo C^-C^;
    R e R sao cada um, independentemente, H, alquilo C^-Cci ci1 b cloalquilo C^-C^, benzilo, ou um grupo alternativo de formação de éster bioinstável;
    Y é uma ligação directa, ou um grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono que pode ser de cadeia linear ou ramificada;
    9 fi S 7 *7 R
    R é H, arilo, heterociclilo, R CONR R NR CO-, R NR S0-- ou
    8 5
    R SO_NR -, com a ressalva de que Y não é uma ligação directa 2 2 quando R e H, arilo ou heterociclilo;
    em que R^ é Η, alquilo C^-Cg ou arilalquilo C^-Cg;
    r6 é alquilo C^-Cg, arilo, arilalquilo C^-Cg, heterociclilo, heterociclilalquilo C^-Cg, ou um grupo da fórmula:
    -122-
    9 , em que R e H, OH; alcóxi C^-Οθ, alquilo C^-Cg, hidroxialquil
    C.-C,, arilalquilo C.-C,, alquenilo C,-Cfi( heterociclilo, he1 b 1 ° ι? 12 b 13 10 terociclilalquilo C -C,, R CONH-, R SO NH- ou (R ) N-; R
    11 ι ο ζ z e R são cada um, independentemente, H ou alquilo C-^-Cg ; ou rIO é H e rH é aminoalquilo C^-Cg, imidazolilmetilo, arilo, arilalquilo C.-C,, arilalcoxi C.-C,)alcóxi(C.-C, ) , hidroxial16' 16 16' 10 quilo Cj_-Cg ou metiltioalquilo C^-Cg ; ou os dois grupos R e rH estão unidos em conjunto para formar, com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, um anel carboxilico de 3 a 6 elementos, ou um anel de pirrolidina ou de piperidina, que pode ser substituído, facultativamente, por amino, alcanoilo ^2-C4 °U 3Γ°ίί°ί 12 .
    R e alquilo C^-Cg, cicloalquilo C^-C^, arilo, arilalquilo
    C.-C,, heterociclilo ou heterociclilalquilo C.-C,;
    -L ° 13 16 cada R é H, alquilo C^-Cg, arilalquilo C^-Cg, ou os dois grupos R^2 sgo considerados em conjunto, para formar, com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, um grupo pirrolidi nilo, piperidino, morfolino, piperazinilo ou N-alquil (de C^—C)-piperazinilo;
    7 ,
    R e alquilo C^-Cg, arilo, arilalquilo C^-Cg, heterociclilo, heterociclilalquilo Cj.-Cg ou um grupo da fórmula:
    R10_C ,11 em que R e R são o que ficou estabelecido no precedente e
    14 , 13 1? 15 12 13
    R e (R ) NCO-, R OCH - ou R OCO, em que R e R são o 2 Z 15 , que ficou estabelecido no precedente e R e alquilo C.-C, ,
    1 b cicloalquilo C^-C-, ou arilalquilo C^-Cg; e 8
    R é alquilo C^-Cg, arilo, arilalquilo C^-Cg , heterociclilo ou heterociclilalquilo C^-Cg;
    3 z
    R e um grupo da formula:
    em que R^ é H, halo, 4-OH, 4-(alcoxi C.-C, ) , 4-(cicloalcoxi -L b
    C^-C-y), 4-( alqueniloxi C2-Cg - 4-/(alcoxi C^-Cg )carbonilox/,
    4-/(010103100X1 C_-C_ )carboniloxi_7, ou 3-(alquilo C -C )SO_NHοη , 3 f , 1 4 z e R e H, alquilo C.-C . , alcoxi C.-C., alcanoilo C„-C, ou ' 14' 14' 26 halo;
    ou R' é um grupo da fórmula:
    -124em que os referidos grupos podem ser substituídos, facultativamente, no anel de benzeno condensado por alquilo C^-C^, alcoxi C.-C., OH, ou CF,·
    14' ' 3' caracterizado por.compreender a remoção de um, ou de ambos os, 17 18 grupos de formação de ésteres ou de protecção R e R , ou, se ambos são grupos de protecção, a remoção de ambos os grupos 2 1 e a remoção de quaisquer outros grupos de protecção em R e 3 '
    R de um composto da formula:
    1 2 ' em que A e R sao o que ficou estabelecido no precedente, R
    3 1 2 3 e R sao o que ficou estabelecido no precedente para R e R com quaisquer qrupos reactivos aí existentes protegidos facul 17 18 tativamente, e R e R são o que ficou estabelecido no pre4 cedente para R e R , excluindo H, ou eles sao grupos convencionais de protecção do ácido carboxílico;
    e, facultativamente, a formação de um sal farmacêuticamente aceitável do produto.
  2. 2â. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os grupos R e R serem seleccionados, independentemente, de entre benzilo, t-butilo, alquilo C^-C2 e 'trime'tilsililetilo , e os referidos grupos serem reifiovidos por hidrogenação catalítica, tratamento com cio reto de hidrogénio ou ácido trifluoroacético, hidrólise aquosa ou tratamento com fluoreto de tetrabutilamónio, respectiva mente.
  3. 3a. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, caracterizado por A ser (CH2)^ e R^ ser H, de modo a obter-se um composto tendo a fórmula:
    -126- em que R, R , R e R são o que ficou estabelecido no preceden te.
  4. 4ã. - Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, caracterizado por 17 18 um de R e R , ser um grupo de formação de éster bioinstável e o referido grupo não ser removido.
  5. 5â. - Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o referido grupo de formação de éster bioinstável ser seleccionado de entre etilo, indanilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, ciclo-hexilo, benzilo, fenetilo, fenilpropilo, acetonilo, glicerilo, pivaloiloximetilo, 5-(4-metil-l,3-dioxoleno-onil)metilo, ciclo -hexilmetilo, ciclo-hexilcarboxietilo, ciclo-hexilacetoxietilo propioniloxi-isobutilo, hexanoiloxietilo, pentanoíloxietilo, acetoxietilo, acetoxibenzilo, pentanoloxibenzilo, ciclo-hexiloxicarboniloxietilo, butiloxicarboniloxietilo, isobutiloxicarboniletilo e etoxicarboniloxietilo.
  6. 6 â . reivindicação 5, caracterizado por ção de éster pivaloiloximetilo.
    Processo, de acordo com a o referido grupo de forma
  7. 7ã. quer uma das reivindicações 1 a 6,
    4-hidroxibenzilo, 4-metoxibenzilo, zilo, e o átomo de carbono, ao qual estereoquímica (S).
    Processo de acordo com qua_l 3 — caracterizado por R ser ou 3-metanossulfonamidabenele está ligado, ser de
  8. 8â. quer uma das reivindicações 1 a 6,
    Processo de acordo com qual caracterizado por Y ser Ct^.
  9. 9ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por R ser um grupo da fórmula R^CONR^.
    105. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por R^ ser da fórmula R9R^R^C em que R9 é (R13)„N-, R12SO„NH- ou R12CONH-, em que R12 e R13 2 2 10 , sao o que ficou estabelecido no precedente, R e aminoalquilo C.-C, e R11 é H.
    1 D
    115. - Processo de acordo com a θ 2 reivindicação 10, caracterizado por R CO ser (S)-lisilo ou Nz -substituído-(S)-lisilo de fórmula RR R CO-, em que R é NH„, R^2CONH ou R^2SO„NH, e R^2 é o que ficou estabelecido no Z 10 z 2 11 z precedente, R e 4-aminobutilo e R e H.
    125. - Processo de acordo com a
    6 2 reivindicação 11, caracterizado por R CO ser (S)-lisilo, N 2
    -metanossulfonil-(S)-lisilo, N -fenilssulfonil-(S)-lisilo ou N2-acetil-(S)-lisilo.
    135. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido composto de fór mula I produzido ser seleccionado de entre:
    N-/1-(2(S)-carboxi-3-(S)-1isilaminopropil)-1-ciclopen 2 tanocarbonil_7-( S )-tirosina , N-l-/2 ( S )-carboxi-3-(N -metanossulf onil-(S)-lisil ami no )propil_7-1-ciclopentanocarbonil ( S ) -tirosina, N-1-/72(S )-carboxi-3-(N -furoíl-(S)-lisilamino)prop il/7 -1-ciclopentanocarbonil ^-(S)-tirosina, N-{l-/2-(S)-car 2 boxi-3-(N -acetil-(S)-lisilamino)propil7-l-ciclopentanocarbonilf-(S)-4-metoxifenilalanina, N-)1-(2-carboxi-3-(S)-1isilami nopropil-l-ciclopentanocarbonil_7-3-metanossulf onamidof enil ala
    -1282 nina, N-^l-/2-carboxi-3-(N -metanossulfonil-(S)-1isilaminopropilj-l-ciclopentanocarbonilJ.-3-metanossulfonamidof enilalanina
    O
    N-j1-/2-(S)-carboxi-3-(N -acetil-(S)-lisilamino)propil7-l-ciclopentanocarbonilf-(S)-3-metanossulfonamidofenilalanina, e 2
    N-/1-/2-(S)-carboxi-3-(N -fenilsulfonil-(S)-lisilamino)propilJ -1-ciclopentanocarbonil^-(S)-tirosina, e seus sais farmacêuticamente aceitáveis e seus derivados éster bioinstáveis.
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Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8812597D0 (en) * 1988-05-27 1988-06-29 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8925933D0 (en) * 1989-11-16 1990-01-04 Pfizer Ltd Glutaric acid derivatives and preparation thereof
US5260467A (en) * 1989-11-16 1993-11-09 Pfizer Inc. Glutaric acid derivatives and preparation thereof
US5157138A (en) * 1989-11-16 1992-10-20 Pfizer, Inc. Glutaric acid derivatives and preparation thereof
US5389610A (en) * 1989-11-21 1995-02-14 Schering Corporation Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors
GB8926512D0 (en) * 1989-11-23 1990-01-10 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9004260D0 (en) * 1990-02-26 1990-04-18 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5166143A (en) * 1990-05-31 1992-11-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an ace inhibitor
FR2665440B1 (fr) * 1990-07-31 1994-02-04 Lipha Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant.
US5643921A (en) * 1990-09-26 1997-07-01 E.R. Squibb & Sons, Inc. Cardiopulmonary bypass and organ transplant using a potassium channel activator
DE4036706A1 (de) * 1990-11-17 1992-05-21 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
GB9103454D0 (en) * 1991-02-19 1991-04-03 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5298492A (en) * 1992-08-04 1994-03-29 Schering Corporation Diamino acid derivatives as antihypertensives
US5208236A (en) * 1992-09-23 1993-05-04 Schering Corporation N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use
PT655461E (pt) * 1993-11-16 2000-11-30 Novartis Ag Derivados ciclicos de aminoacidos
GB9324931D0 (en) * 1993-12-04 1994-01-26 Pfizer Ltd Glutaramide derivatives
US5512592A (en) * 1994-09-09 1996-04-30 Wake Forest University Method of producing cardiotonic effect and improving cardiac contractile function by administration of carnosine
AU8063098A (en) * 1997-06-10 1998-12-30 Eli Lilly And Company Combinatorial process for preparing substituted phenylalanine libraries
ATE355269T1 (de) * 1999-11-18 2006-03-15 Ajinomoto Kk Phenylalaninderivate
MXPA03003484A (es) * 2000-10-18 2003-07-14 Ajinomoto Kk Procedimiento para producir cristales de nateglinida.
AU2002240206B2 (en) * 2001-02-01 2006-07-27 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions including sampatrilat dispersed in a lipoidic vehicle
EP1397160A1 (en) * 2001-04-30 2004-03-17 Shire Laboratories Inc. Pharmaceutical composition including ace/nep inhibitors and bioavailability enhancers
US7160859B2 (en) * 2002-10-11 2007-01-09 University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey Mst1 modulation of apoptosis in cardiac tissue and modulators of Mst1 for treatment and prevention of cardiac disease
US7045653B2 (en) 2002-12-23 2006-05-16 Pfizer, Inc. Pharmaceuticals
GB0230025D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
GB0230036D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
AU2008350907A1 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
WO2010132127A1 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
SG191175A1 (en) 2010-12-15 2013-07-31 Theravance Inc Neprilysin inhibitors
WO2012082853A1 (en) 2010-12-15 2012-06-21 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
CN103380119B (zh) 2011-02-17 2016-02-17 施万生物制药研发Ip有限责任公司 作为脑啡肽酶抑制剂的经取代的氨基丁酸衍生物
US8449890B2 (en) 2011-02-17 2013-05-28 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
WO2012166389A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
CN103582630B (zh) 2011-05-31 2016-08-17 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
CA2835216A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
CN104350052B (zh) 2012-05-31 2017-05-31 施万生物制药研发Ip有限责任公司 一氧化氮供体脑啡肽酶抑制剂
KR102102197B1 (ko) 2012-06-08 2020-04-20 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 네프릴리신 억제제
EP2858650B1 (en) 2012-06-08 2018-11-14 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
EP2882716B9 (en) 2012-08-08 2018-12-26 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
EP2956141A4 (en) 2013-02-17 2016-10-26 Intra Cellular Therapies Inc NEW USES
RS56300B1 (sr) 2013-03-05 2017-12-29 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibitori neprilizina
KR20160113291A (ko) 2014-01-30 2016-09-28 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 네프리리신 저해제
US9585882B2 (en) 2014-01-30 2017-03-07 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
EP3177627B1 (en) 2014-08-07 2019-07-24 Intra-Cellular Therapies, Inc. Imidazo[1,2-a]-pyrazolo[4,3-e]-pyrimidin-4-one derivatives with pde1 inhibiting activity
BR112017017317B1 (pt) 2015-02-11 2023-02-14 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Composto, forma cristalina, composições farmacêuticas, forma de dosagem oral ou intravenosa, processos para a preparação do composto ou da forma cristalina e uso
KR102573351B1 (ko) 2015-02-19 2023-09-01 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 (2r, 4r)-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시-4-[(5-메틸옥사졸-2-카르보닐)아미노]펜타노익산
JP7306828B2 (ja) 2016-03-08 2023-07-11 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー 結晶性（２ｓ，４ｒ）－５－（５’－クロロ－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（エトキシメチル）－４－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－２－メチルペンタン酸およびその使用
US10682354B2 (en) 2016-03-28 2020-06-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compositions and methods
JP7401442B2 (ja) 2018-01-31 2023-12-19 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規使用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3376649D1 (en) * 1982-06-17 1988-06-23 Schering Corp Substituted dipeptides, methods for their production, pharmaceutical compositions containing them, method for making such pharmaceutical compositions
FI860471A7 (fi) * 1984-06-08 1986-07-31 Ciba Geigy Ag N-substituoidut butyyriamidi -johdannaiset.
EP0225292A3 (en) * 1985-12-06 1988-11-30 Ciba-Geigy Ag Certain n-substituted butyramide derivatives
KR880007441A (ko) * 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
GB8811873D0 (en) * 1988-05-19 1988-06-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8812597D0 (en) * 1988-05-27 1988-06-29 Pfizer Ltd Therapeutic agents

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Publication number Publication date
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YU168489A (en) 1991-06-30
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DK175082B1 (da) 2004-05-24
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PT91623A (pt) 1990-03-30
MY106606A (en) 1995-06-30
CY1811A (en) 1995-10-20
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FI894158A0 (fi) 1989-09-04
IE62020B1 (en) 1994-12-14
NZ230550A (en) 1991-02-26
IL91460A (en) 1995-08-31

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