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DE60316683T2 - Phenylcyclohexylpropanolaminderivate, deren herstellung und therapeutsche anwendung - Google Patents

Phenylcyclohexylpropanolaminderivate, deren herstellung und therapeutsche anwendung Download PDF

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DE60316683T2
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DE
Germany
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alkyl
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DE60316683T
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Philippe R. Bovy
Roberto Cecchi
Tiziano Croci
Olivier Venier
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Phenylcyclohexylpropanolaminderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung bei der Therapie.
  • In der WO 02/44139 werden Verbindungen der Formel:
    Figure 00010001
    worin insbesondere
    A eine Gruppe der Formel (a)
    Figure 00010002
    sein kann, worin
    R für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine -S(O)2(C1-C4)Alkylgruppe, eine -NHSO2-(C1-C4)Alkylgruppe, eine -SO2NH-(C1-C4)-Alkylgruppe oder eine -NHSO2-Phenylgruppe stehen kann, wobei das Phenyl durch ein Halogenatom, eine (C1-C4)-Alkylgruppe oder eine (C1-C4)-Alkoxygruppe substituiert sein kann;
    R1 für ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe, eine -CO-(C1-C4)-Alkylgruppe, eine Phenyl-(C1-C4)Alkylgruppe oder eine CO-Phenylgruppe stehen kann, wobei das Phenyl durch ein Halogenatom oder eine (C1-C4)-Alkoxygruppe substituiert sein kann;
    n und m gleich 0 sein können; z 0, 1 oder 2 ist und R3 für eine (C1-C6)-Alkylgruppe stehen kann, als Antagonisten von beta-3-adrenergen Rezeptoren beschrieben.
  • In der WO99/65895 werden Verbindungen der Formel:
    Figure 00020001
    als Antagonisten von beta-3-adrenergen Rezeptoren beschrieben.
  • In der US 4,004,028 werden Phenoxypropanolaminderivate der Formel
    Figure 00020002
    als Stimulantien von beta-adrenergen Rezeptoren beschrieben.
  • Die EP 0345056 lehrt Propanolaminderivate der Formel Ar-O-CH2CH(OH)CH2NHZ mit selektiver Wirkung auf 5-HT1 und minimalem Effekt gegenüber beta-Rezeptoren.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00020003
    worin:
    R1 für ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe, eine -CO-(C1-C4)-Alkylgruppe, eine (C1-C4)-Alkylphenylgruppe oder eine -CO-Phenylgruppe steht, wobei das Phenyl gegebenenfalls durch eine bis drei unabhängig voneinander unter Halogenatomen, (C1-C4)-Alkylgruppen und (C1-C4)-Alkoxygruppen ausgewählte Gruppen substituiert ist;
    R2 unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
    • • ein Wasserstoffatom,
    • • ein Halogenatom,
    • • eine -S(O)z-(C1-C4)-Alkylgruppe, wobei z gleich 0, 1 oder 2 ist,
    • • eine -NHSO2-(C1-C4)-Alkylgruppe,
    • • eine -NHSO2-Phenylgruppe oder
    • • eine -NHSO2-(C1-C4)-Alkylphenylgruppe,
    wobei das Phenyl gegebenenfalls durch eine bis drei unabhängig voneinander unter Halogenatomen, (C1-C4)-Alkylgruppen und (C1-C4)-Alkoxygruppen ausgewählte Gruppen substituiert ist; und
    R3 unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
    • • eine -X-R4-Gruppe, worin X für eine Bindung, ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-Gruppe steht und R4 für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -CR5R6-COOR7, wobei R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe bedeuten, steht, wobei R4 jedoch nicht für ein Wasserstoffatom steht, wenn X für eine Bindung steht,
    • • eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine bis drei unabhängig voneinander unter Halogenatomen, (C1-C4)-Alkylgruppen und (C1-C4)-Alkoxygruppen ausgewählte Gruppen substituiert oder mit einer Dioxolangruppe anelliert ist,
    • • eine -CO-NR8R9-Gruppe, worin R8 für ein Wasserstoffatom, eine (C1-C4)-Alkylgruppe oder eine (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkylgruppe steht und R9 unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
    • – eine (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkylgruppe,
    • – eine Gruppe der Formel -(CH2)n-A, wobei n gleich 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und A für eine Indolyl-, Fluoren- oder Phenylgruppe steht, wobei die Phenylgruppe durch eine bis drei unabhängig voneinander unter Halogenatomen und Hydroxy- oder (C1-C4)-Alkylgruppen ausgewählte Gruppen substituiert ist,
    • – eine -NH-Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch eine bis drei unabhängig voneinander unter Halogenatomen und Hydroxy- oder (C1-C4)-Alkylgruppen ausgewählte Gruppen substituiert ist, oder
    • – eine Gruppe der Formel -CH(R10)-(CH2)n-COOR11, wobei n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, R11 für ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe steht und R10 für:
    • • ein Wasserstoffatom,
    • • eine (C1-C4)-Alkylgruppe,
    • • eine -COOR12-Gruppe, wobei R12 ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe bedeutet, oder
    • • eine -CH2-Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch eine bis drei unabhängig voneinander unter Halogenatomen und Hydroxy- oder (C1-C4)-Alkylgruppen ausgewählte Gruppen substituiert ist,
    steht.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten. Des weiteren weist die Cyclohexylgruppe dieser Verbindungen eine geometrische Asymmetrie auf. Die *-Symbole in der obigen Formel (I) bezeichnen die Kohlenstoffatome, die zu verschiedenen geometrischen Konfigurationen führen können.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können daher in Form von Enantiomeren und Diastereoisomeren existieren. Diese Enantiomere, Diastereoisomere sowie ihre Gemische einschließlich racemischer Gemische sind Teile der Erfindung.
  • Bevorzugt sind insbesondere die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) mit der folgenden Konfiguration:
    Figure 00050001
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in Form von Basen oder Säureadditionssalzen existieren. Derartige Additionssalze sind Teil der Erfindung.
  • Diese Salze werden vorzugsweise mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren hergestellt, aber die Salze anderer Säuren, die beispielsweise zur Reinigung oder Isolierung der Verbindungen der Formel (I) geeignet sind, sind ebenfalls Teil der Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Form von Hydraten oder Solvaten existieren, nämlich in Form von Assoziationen oder Kombinationen mit einem oder mehreren Wassermolekülen oder einem Lösungsmittel. Derartige Hydrate und Solvate sind ebenfalls Teil der Erfindung.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht man unter:
    • – einem Halogenatom: Fluor, Chlor, Brom oder Iod;
    • – einer (C1-C4)-Alkylgruppe: eine lineare oder verzeigte gesättigte aliphatische Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (wobei sich versteht, daß eine derartige Gruppe nur linear sein kann, wenn sie mindestens 3 Kohlenstoffatome enthält, und eine derartige Gruppe linear oder verzweigt sein kann, wenn sie 3 oder 4 Kohlenstoffatome enthält). Als Beispiele seien Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Isobutylgruppen usw. genannt;
    • – einer (C1-C4)-Alkoxygruppe: einen -O-(C1-C4)Alkylrest, wobei die (C1-C4)-Alkylgruppe die oben angegebene Bedeutung besitzt;
    • – einer (C1-C4)-Alkyl-(C1-C4)-alkoxygruppe: einen Rest der Formel (C1-C4)-Alkyl-O-(C1-C4)-alkyl, wobei die (C1-C4)-Alkylgruppe die oben angegebene Bedeutung besitzt;
    • – eine (C1-C4)-Alkylphenylgruppe: eine Gruppe der Formel -(CH2)x-Phenyl, wobei x zwischen 1 und 4 liegt.
  • Unter den Verbindungen der Formel (I), die Gegenstand der Erfindung sind, seien die bevorzugten Verbindungen genannt, in denen R1 für ein Wasserstoffatom steht und/oder R2 für eine -SO2-(C1-C4)-Alkylgruppe (wie eine -SO2CH3-Gruppe) oder -NHSO2-(C1-C4)-Alkylgruppe (wie eine NHSO2CH3-Gruppe) steht.
  • Bevorzugt sind unter den Verbindungen der Formel (I), die Gegenstand der Erfindung sind, auch diejenigen, in denen R1 für ein Wasserstoffatom steht;
    und/oder R2 für eine -SO2(C1-C4)-Alkylgruppe (wie eine -SO2CH3-Gruppe) oder -NHSOz-(C1-C4)-Alkylgruppe (wie eine -NHSO2CH3-Gruppe) steht;
    und/oder R3 unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
    • • eine -X-R4-Gruppe, worin X für eine Bindung, ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-Gruppe steht und R4 für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -CR5R6-COOR7 steht, wobei R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung besitzen, wobei R4 jedoch nicht für ein Wasserstoffatom steht, wenn X für eine Bindung oder eine -CH2-Gruppe steht,
    • • eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine bis drei unabhängig voneinander unter Halogenatomen, (C1-C4)-Alkylgruppen und (C1-C4)-Alkoxygruppen ausgewählte Gruppen substituiert oder mit einer Dioxolangruppe anelliert ist, oder
    • • eine -CO-NR8R9-Gruppe, worin R8 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R9 unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
    • – eine (C1-C4)-Alkyl-(C1-C4)-alkoxygruppe,
    • – eine Gruppe der Formel -(CH2)n-A, wobei n gleich 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und A für eine Indolylgruppe, eine Fluorengruppe oder eine Phenylgruppe steht, die durch eine bis drei unabhängig voneinander unter Halogenatomen und Hydroxy- oder (C1-C4)-Alkylgruppen ausgewählte Gruppen substituiert ist,
    • – eine -NH-Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch eine bis drei unabhängig voneinander unter Halogenatomen und Hydroxy- oder (C1-C4)-Alkylgruppen ausgewählte Gruppen substituiert ist, oder
    • – eine Gruppe der Formel -CH(R10)-(CH2)n-COOR11, wobei n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, R11 für ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe steht und R10 für:
    • • ein Wasserstoffatom,
    • • eine (C1-C4)-Alkylgruppe,
    • • eine -COOR12-Gruppe, wobei R12 ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe bedeutet, oder
    • • eine -CH2-Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch eine bis drei unabhängig voneinander unter Halogenatomen und Hydroxy- oder (C1-C4)-Alkylgruppen ausgewählte Gruppen substituiert ist,
    steht.
  • Genannt seien auch die bevorzugten Verbindungen der Formel (I), worin:
    R1 für ein Wasserstoffatom steht;
    und/oder R2 für eine -S(O)2-(C1-C4)-Alkylgruppe (wie eine -SO2CH3-Gruppe) oder -NHSO2-(C1-C4)-Alkylgruppe (wie eine -NHSO2CH3-Gruppe) steht;
    und/oder R3 für eine Gruppe -CO-NHR9 steht, wobei R9 unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
    • – eine Gruppe der Formel -(CH2)n-A, wobei n gleich 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und A für eine Indolyl-, Fluoren- oder Phenylgruppe steht, wobei die Phenylgruppe durch eine bis drei unabhängig voneinander unter Halogenatomen und Hydroxy- oder (C1-C4)-Alkylgruppen ausgewählte Gruppen substituiert ist,
    • – eine -NH-Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch eine bis drei unabhängig voneinander unter Halogenatomen und Hydroxy- oder (C1-C4)-Alkylgruppen ausgewählte Gruppen substituiert ist, oder
    • – eine Gruppe der Formel -CH(R10)-(CH2)n-COOR11, wobei n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, R11 für ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe steht und R10 für:
    • • ein Wasserstoffatom,
    • • eine (C1-C4)-Alkylgruppe,
    • • eine -COOR12-Gruppe, wobei R12 ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe bedeutet, oder
    • • eine -CH2-Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch eine bis drei unabhängig voneinander unter Halogenatomen und Hydroxy- oder (C1-C4)-Alkylgruppen ausgewählte Gruppen substituiert ist,
    steht.
  • Im folgenden versteht man unter Schutzgruppe Pg eine Gruppe, die einerseits die Schätzung einer reaktiven Funktion, wie Hydroxy oder Amin, während einer Synthese und andererseits die Wiederherstellung der intakten reaktiven Funktion am Ende der Synthese ermöglicht. Beispiele für Schutzgruppen und Schützungs- und Entschützungsmethoden sind in "Protective groups in Organic Synthesis", Green et al., 2. Auflage (John Wiley & Sons, Inc., New York) angegeben.
  • Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 von einer -CO-NR8R9-Gruppe verschieden ist (d. h. worin R3 für eine -X-R4-Gruppe oder eine gegebenenfalls mit einer oder mehreren anderen Gruppen substituierte oder anellierte Phenylgruppe steht, wie oben definiert), gemäß dem in Schema 1 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Schema 1:
    Figure 00090001
  • Gemäß Schema 1 setzt man in einem Schritt (i), die Verbindung der Formel (II), wobei Pg für eine Schutzgruppe steht und R für eine elektrophile Gruppe steht, mit dem Epoxid der Formel (III), wobei R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, um.
  • Die Verbindungen der Formel (III) sind in der Literatur bekannt (beispielsweise in der unter der Nummer WO 02/44139 veröffentlichten Patentanmeldung) oder in Anlehnung an dort beschriebene Verfahren zugänglich. In dem Fall, daß R2 im Lauf dieses Schritts (i) oder der nachfolgenden Schritte reagieren kann, wird es vorher mit Hilfe von dem Fachmann gut bekannten Schutzgruppen geschützt. Des weiteren wird dann, wenn R1 für ein Wasserstoffatom steht, die hydroxyfunktionelle Gruppe vorzugsweise durch eine Schutzgruppe geschützt, um die Ausbeute der Umsetzung zu erhöhen. Hierzu kann man übliche Schutzgruppen für Phenolgruppen verwenden, wie Methoxyethoxymethyl (MEM), Trimethylsilylethoxymethyl (SEM), gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Benzoyl.
  • Was das Amin der Verbindung (II) angeht, so wird es mit Hilfe einer Schutzgruppe Pg, wie einer gegebenenfalls substituierten Benzylgruppe (beispielsweise einer Paramethoxybenzylgruppe) oder einer Methoxyethoxymethylgruppe (MEM), teilweise geschützt. Hier werden vorzugsweise Schutzgruppen verwendet, die die Reaktivität der Aminfunktion nur teilweise schützen, d. h. die ihren nukleophilen Charakter nicht verändern. In Schritt (i) kann das teilweise geschützte primäre Amin in der Verbindung (II) nur mit einem einzigen Molekül des Epoxids (III) und nicht mit 2 Molekülen reagieren, wodurch die Bildung von Reaktionsnebenprodukten verhindert wird. Der Schritt (i) führt zu einem Aminoalkohol der Formel (IV). Dieser Schritt wird beispielsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder tert.-Butanol oder auch in Dimethylsulfoxid, in einem linearen oder cyclischen Ether in einem Amid wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid oder auch in einem Gemisch dieser Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise unter Verwendung von mindestens äquimolaren Mengen der Reaktanten. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des gewählten Lösungsmittels.
  • In einem Schritt (ii), wird die Gruppe OR in eine R3-Funktion umgewandelt, wobei R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt, aber von einer -CO-NR8R9-Gruppe verschieden ist. Beispielsweise kann man in dem Fall, daß die OR-Gruppe für eine Triflatfunktion steht, eine Kupplung mit einem Arylboron- oder Arylzinnderivat unter Katalyse durch ein Übergangsmetall wie Palladium in Gegenwart eines Phosphins in einem Lösungsmittel wie Toluol, Tetrahydrofuran, DME oder Dimethylformamid und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base (beispielsweise Natriumcarbonat) und Wasser durchführen; dann erhält man eine Verbindung der Formel (V), worin R3 für eine Arylgruppe, beispielsweise eine gegebenenfalls mit einer oder mehreren anderen Gruppen substituierte oder anellierte Phenylgruppe steht, wie oben in der Formel (I) der erfindungsgemäßen Verbindungen definiert.
  • In dem Fall, daß OR für eine -O-CR5R6-COOR7-Gruppe steht, wobei R5 und R6 die in der Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und R7 für eine (C1-C4)-Alkylgruppe steht, kann man in Schritt (ii) die Hydrolyse der Esterfunktion zur Säure zwecks Erhalt einer Verbindung der Formel (V), worin R3 gleich -O-CR5R6-COOH, durch Behandlung mit einer Base, beispielsweise Natriumhydroxid, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie einem Ethanol/Wasser-Gemisch, durchführen.
  • Es versteht sich, daß dann, wenn die OR-Gruppe in der Ausgangsverbindung (II) bereits die gewünschte R3-Gruppe enthält, der Schritt (ii) entfallen kann. So wird beispielsweise dann, wenn OR für eine Hydroxylgruppe steht, durch Umsetzung der Verbindungen (II) und (III) direkt die gewünschte Verbindung (V), worin R3 = OH, erhalten.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden schließlich in einem Schritt (iii) nach Abspaltung der Schutzgruppen mit Hilfe von dem Fachmann bekannten Techniken erhalten. Insbesondere wenn es sich bei den Schutzgruppen um Benzylgruppen handelt, wird die Entschützung mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle in einem Lösungsmittel wie Ethanol durchgeführt. In dem Fall, daß R2 für eine -S(O)-(C1-C4)-Alkylgruppe steht, wird jedoch dieser Schritt der Abspaltung der Schutzgruppen vorzugsweise vermieden und vorzugsweise als Ausgangsprodukt eine Verbindung (II) mit einem primären Amin (Pg = H für die Verbindungen (II), (IV) und (V) in Schema 1) verwendet.
  • Die als Ausgangsprodukte bei dem Verfahren gemäß Schema 1 verwendeten Verbindungen der Formel (II) können gemäß dem in Schema 2 dargestellten Verfahren hergestellt werden. Schema 2:
    Figure 00120001
  • In Schema 2 wird die Ketonfunktion der Verbindung der Formel (VI) in einem Schritt (iv) nach dem Fachmann gut bekannten Methoden in eine Aminfunktion umgewandelt (beispielsweise durch reduktive Aminierung). Dieses Amin ist mit zwei Schutzgruppen Pg und Pg' geschützt. Pg und Pg' sind chemisch verschieden, insbesondere hinsichtlich ihres Entschützungsmodus (was danach eine selektive Entschützung der einen oder anderen der Schutzgruppen ermöglicht). Beispielsweise kann Pg eine Benzylgruppe und Pg' eine Carbamatfunktion sein. Pg und Pg' werden nach dem Fachmann bekannten Methoden (beispielsweise durch Addition eines Säureanhydrids oder Säurechlorids zur Einführung einer Carbamateinheit) und im allgemeinen nach der Umwandlung der Ketonfunktion der Verbindung (VI) in eine Aminfunktion eingeführt.
  • In Schritt (v) erhält man durch Umsetzung der Phenolfunktion der Verbindung (VII) mit einem Elektrophil (Gruppe R), bei dem es sich um ein Säureanhydrid, ein Säurehalogenid oder ein halogeniertes Alkylderivat handeln kann, die Verbindung (VIII). Bei Umsetzung eines Säurehalogenids oder Säureanhydrids (beispielsweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid) wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, einem linearen Ether, Dichlormethan oder Toluol und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, Pyridin oder Diisopropylethylamin durchgeführt. Bei Umsetzung eines halogenierten Alkylderivats (beispielsweise Bromessigsäureethylesther) wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Aceton oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumhydrogencarbonat oder Natriumhydroxid durchgeführt.
  • Die Verbindung (II) wird im letzten Schritt (vi) durch selektive Entschützung der Schutzgruppe Pg' des Cyclohexylamins (VIII) nach dem Fachmann gut bekannten Methoden erhalten. Beispielsweise wird in dem Fall, daß Pg für ein Benzylgruppe steht und Pg' für eine tert.-Butoxycarbonylgruppe steht, die Entschützung mit einer Lösung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan durchgeführt.
  • Des weiteren können Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 für eine -CO-NR8R9-Gruppe steht (wobei R8 und R9 die oben in Verbindung mit der Formel I und den erfindungsgemäßen Verbindungen angegebene Bedeutung besitzen), gemäß dem in Schema 3 beschriebenen Verfahren herstellt werden. Schema 3:
    Figure 00140001
  • Gemäß Schema 3 wird die Ketonfunktion der Verbindung der Formel (IX) in einem Schritt (vii) nach dem Fachmann gut bekannten Methoden in eine Amingruppe umgewandelt. (beispielsweise durch reduktive Aminierung). Das Amin (X) ist mit Hilfe einer Schutzgruppe Pg, wie einer gegebenenfalls substituierten Benzylgruppe (beispielsweise eine para-Methoxybenzylgruppe) oder einer Methoxyethoxymethylgruppe (MEM) teilweise geschützt. Hier verwendet man vorzugsweise Schutzgruppen, die die Reaktivität der Aminfunktion nur teilweise schützen, d. h. ihren nukleophilen Charakter nicht verändern. In dem Fall, daß R2 für eine -S(O)-(C1-C4)-Alkylgruppe steht, verwendet man jedoch vorzugsweise eine Verbindung (X) mit einem primären Amin (Pg = H für die Verbindung (X) in Schema 3).
  • In einem Schritt (viii) setzt man die Verbindung (X) mit dem bereits in obigem Schema 1 definierten Epoxid der Formel (III) um. In dem Fall, daß R2 für eine -S(O)-(C1-C4)-Alkylgruppe steht, wird der Stickstoff der Verbindung (XI) nach dem Fachmann bekannten Verfahren dann mit einer Aminoschutzgruppe, wie t-Butyloxy carbonyl (BOC) (Pg = BOC in Schema 3 für die Verbindungen (XI), (XII) und (XIII)) geschützt. In dem Fall, daß R2 im Lauf dieses Schritts (viii) oder nachfolgender Schritte reagieren kann, wird es vorher mit Hilfe von dem Fachmann gut bekannten Schutzgruppen geschützt. Des weiteren wird dann, wenn R1 für ein Wasserstoffatom steht, die hydroxyfunktionelle Gruppe vorzugsweise durch eine Schutzgruppe geschützt, um die Ausbeute der Umsetzung zu erhöhen, wie oben in Verbindung mit Schema 1 ausgeführt.
  • In Schritt (viii) kann das teilweise geschützte primäre Amin in der Verbindung der Formel (X) nur mit einem einzigen Molekül des Epoxids (III) und nicht mit zwei Molekülen reagieren, wodurch die Bildung von Reaktionsnebenprodukten vermieden wird.
  • Der Schritt (viii) führt zu einem Aminoalkohol der Formel (XI). Dieser Schritt wird beispielsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder tert.-Butanol oder auch in Dimethylsulfoxid, in einem linearen oder cyclischen Ether, in einem Amid wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid oder auch in einem Gemisch dieser Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise unter Verwendung von mindestens äquimolaren Mengen der Reaktanten. Die Reaktionstemperatur liegt vorteilhafterweise zwischen Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des gewählten Lösungsmittels.
  • In einem Schritt (ix) wird der Ethylester der Verbindung (XI) durch Behandlung mit einer Base, beispielsweise Natriumhydrid in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie einem Ethanol/Wasser-Gemisch, zur Säure (XII) hydrolysiert.
  • Das Amid der Formel (XIII) wird ein einem Schritt (x) erhalten, indem man die Säure (XII) in Gegenwart eines Kupplungsmittels, beispielsweise 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDC), Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) oder Benzotriazol-1-yloxy-N,N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TBTU) und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Acetonitril oder Chloroform mit einem Amin der Formel HNR8R9, worin R8 und R9 die oben in Verbindung mit der Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt. Es ist auch möglich, die Säurefunktion der Verbindung (XII) gemäß dem Fachmann bekannten Techniken in Form eines Säurechlorids oder Kohlensäureanhydrids zu aktivieren.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden schließlich in einem Schritt (xi) nach Abspaltung der Schutzgruppen mit Hilfe von dem Fachmann bekannten Techniken oder gegebenenfalls nach Umwandlung einer Estergruppe in eine Säurefunktion und nachfolgende Eliminierung der Schutzgruppen erhalten. Insbesondere wenn es sich bei den Schutzgruppen um Benzylgruppen handelt, wird die Entschützung mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle in einem Lösungsmittel wie Ethanol durchgeführt.
  • In dem Fall, daß die Verbindung (XIII) als Gruppe R9 eine Estergruppe der Formel -CH(R10)-(CH2)n-COOR11, wobei R11 für eine (C1-C4)-Alkylgruppe steht und R10 die in Verbindung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) oben angegebene Bedeutung besitzt, enthält, wird der Schritt der Abspaltung der Schutzgruppen nach Umwandlung der Estergruppe in eine Säurefunktion durchgeführt.
  • Es versteht sich, daß man in Schema 3 als Ausgangsprodukt (IX) einen anderen Ester als einen Ethylester, beispielsweise einen Methyl- oder Propylester oder einen beliebigen anderen Niederalkylester, verwenden kann.
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel (X), die zur Durchführung des in Schema 3 dargestellten Verfahrens geeignet sind, kann gemäß Schema 4 erfolgen, beispielhaft illustriert für die Herstellung eines Ethylesters als Verbindung (IX). Schema 4:
    Figure 00170001
  • Gemäß Schema 4 wird in einem Schritt (xii) die Verbindung der Formel (XIV) mit der Verbindung der Formel (XV), worin Hal für ein Halogenatom, vorzugsweise Brom steht, kondensiert, beispielsweise nach der Methode gemäß MEYERS et al., J. Org. Chem., 1974, 39, 2787. Das so erhaltene Alkohol-Zwischenprodukt der Formel (XVI) wird in einem Schritt (xiii) in die ungesättigte Verbindung (XVII) umgewandelt, beispielsweise mit SOCl2 in Pyridin nach der Methode gemäß GONZALES-CAMENO et al., Tetrahedron, 1994, 50, 10971, oder mit POCl3, wie beispielsweise in Org. Prep. Proced. Int., 1995, 27, 122 beschrieben.
  • Die ungesättigte Verbindung (XVII) wird dann in einem Schritt (xiv) nach herkömmlichen Methoden beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle in einem Lösungsmittel wie Ethanol, in die Verbindung (XVIII) umgewandelt.
  • Die Hydrolyse der Acetalgruppe der Verbindung (XVIII) erfolgt in einem Schritt (xv) in Analogie zu der von SZANTAY et al. in Tetrahedron, 1996, 52(33), 11053, beschriebenen Reaktion, nämlich mit Salzsäure in Aceton, und führt zur Verbindung (XIX), die dann in einem Schritt (xvi), nach der Methode gemäß SEEBACH et al. Synthesis Communications, 1982, 138, oder NELSON et al., J. Org. Chem., 1994, 95(9), 2577, zur Verbindung (IX) hydrolysiert wird. Alternativ dazu kann man die Verbindung (XVIII) durch Erhitzen zum Rückfluß in Ethanol und Zugabe von Schwefelsäure nach der Methode gemäß DEGRAW et al., J. Med. Chem., 1992, 35(2), 320, oder TAYLOR et al. Heterocycles, 1996, 43(2), 323, direkt in die Verbindung (IX) umwandeln.
  • Es versteht sich, daß ein Verfahren, das mit dem in Schema 4 dargestellten identisch ist, zur Herstellung von Verbindungen (IX) in Form von anderen Estern als dem Ethylester durch Hydrolyse der Verbindung (XVIII) mit Alkoholen, die andere Alkylgruppen als eine Ethylgruppen tragen, angewandt werden könnte.
  • In den Schemata 1, 2, 3 und 4 sind die Ausgangsverbindungen und die Reagentien, wenn ihr Herstellungsmodus nicht angegeben ist, im Handel erhältlich, in der Literatur beschrieben oder nach darin beschriebenen oder dem Fachmann bekannten Methoden zugänglich.
  • Die folgenden Bespiele beschreiben die Herstellung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen. Diese Beispiele sollen die vorliegende Erfindung nicht einschränken und lediglich erläutern. Die Zahlen der in den Beispielen angegebenen Verbindungen beziehen sich auf die in der nachstehenden Tabelle, in der die chemischen Strukturen und die physikalischen Eigenschaften einiger erfindungsgemäßer Verbindungen illustriert sind, angegebenen Zahlen.
  • Herstellung 1: trans-4-{4-[Benzyl((2S)-3-{4-(benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}-2-hydroxypropyl)amino]cyclohexyl}phenyltrifluormethylsulfonat
  • (Zwischenprodukt der Formel (IV), worin R1 = Pg = Benzyl, R2 = -NH-SO2-CH3 und R= -SO2CF3)
  • 1.1: trans-4-[4-(Benzylamino]cyclohexyl]phenolhydrochlorid
  • Eine Lösung von 12,2 ml Benzylamin (111 mmol) und 5,3 g 4-(4'-Hydroxypheny)cyclohexanon (27 mmol) in Orthoameisensäuretrimethylester (100 ml) wird 3 h auf 50°C erhitzt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck werden 100 ml Isopropanol und dann 1,16 g Natriumborhydrid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 16 h rühren gelassen. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wird 1 M wäßrige Salzsäurelösung zugegeben, bis der pH-Wert 1 beträgt. Der Niederschlag wird abfiltriert und heiß mit Acetonitril gewaschen. Das trans-4-[4-(Benzylamino]cyclohexyl]phenol-hydrochlorid wird in Form eines Feststoffs (4 g, 48%) erhalten. [M + H+] = 282,5.
  • 1.2: trans-Benzyl[4-(4-hydroxyphenyl)cyclohexyl]carbamidsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von 13,7 g trans-4-[4-(benzylamino]cyclohexyl]phenol (48,7 mmol) und 11,69 g Di-tert.-butyldicarbonat (53,5 mmol) in Essigsäureethylester (295 ml) wird 4 h zum Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wird der Benzyl[4-(4-hydroxyphenyl)cyclohexyl]carbamidsäure-tert.-butylester nach Reinigung an Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 98/2) in Form von Kristallen (12,68 g, 68,2%) erhalten. [M + H+] = 382,4.
  • 1.3: trans-4-{4-[Benzyl(tert.-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}phenyltrifluormethansulfonat
  • Eine Lösung von 12,6 g trans-Benzyl[4-(4-hydroxyphenyl)cyclohexyl]carbamidsäure-tert.-butylester (33 mmol) und 11,5 ml 2,6-Lutidin (99 mmol) in Dichlormethan (125 ml) wird bei 0°C gerührt. Nach Zugabe von 6,1 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid wird der Ansatz 1 h 30 rühren gelassen. Nach Zugabe von Wasser wird die wäßrige Phase einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter verminderten Druck und Reinigung an Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan) wird trans-4-{4-[Benzyl(tert.-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}phenyltrifluormethansulfonat in Form von Kristallen (16,43 g, 97%) erhalten. [M + H+] = 514,4.
  • 1.4: trans-4-[4-(Benzylamino)cyclohexyl]phenyltrifluormethansulfonat
  • Eine Lösung von 16,4 g trans-4-{4-[Benzyl(tert.-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}phenyltrifluormethansulfonat (32 mmol) in einer Mischung aus Trifluoressigsäure (150 ml) und Dichlormethan (900 ml) wird 1 h 30 gerührt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter verminderten Druck werden Wasser, Essigsäureethylester und wäßrige Ammoniaklösung zugegeben. Die organische Phase wird einmal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wird das trans-4-[4-(Benzylamino)cyclohexyl]phenyltrifluormethansulfonat in Form von Kristallen (12,96 g, 98%) erhalten. [M + H+] = 414,2.
  • 1.5: trans-4-{4-[Benzyl((2S)-3-{4-benzyloxy)-3-[(tert.-butoxycarbonyl)(methylsulfonyl)amino]phenoxy}-2-hydroxypropyl)amino]cyclohexyl)phenyltrifluormethansulfonat
  • Eine Mischung aus 5,52 g trans-4-[4-(Benzylaminocyclohexyl)phenyltrifluormethansulfonat (13,3 mmol) und 5 g 4-Benzyloxy-3-(N-tert.-butoxycarbonyl-N-methylsulfonylamino)-1-((2S)-2,3-epoxypropoxy)benzol (11,2 mmol) in Ethanol (72 ml) wird 5 h zum Rückfluß gebracht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Reinigung an Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 98/2) wird das trans-4-(4-[Benzyl((2S)-3-{4-(benzyloxy)-3-[(tert.-butoxycarbonyl)(methylsulfonyl)amino]phenoxy}-2-hydroxypropyl)amino]cyclohexyl}phenyltrifluormethansulfonat in Form eines Öls (6,94 g, 72%) erhalten. [M + H+] = 863,4.
  • 1.6: trans-4-{4-[Benzyl((2S)-3-{4-benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}-2-hydroxypropyl)amino]cyclohexyl}phenyltrifluormethansulfonat
  • Eine Lösung von 1,4 g trans-4-{4-[Benzyl((2S)-3-{4-benzyloxy)-3-[(tert.-butoxycarbonyl)(methylsulfonyl)amino]phenoxy}-2-hydroxypropyl)amino]cyclohexyl}phenyltrifluormethansulfonat (1,62 mmol) in einer Mischung aus Trifluoressigsäure (5 ml) und Dichlormethan (45 ml) wird 3 h 20 gerührt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck werden Wasser, Essigsäureethylester und wäßrige Ammoniaklösung zugegeben. Die organische Phase wird einmal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wird das trans-4-{(4-[Benzyl((2S)-3-{4-(benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}-2-hydroxypropyl)amino]cyclohexyl}phenyltrifluormethansulfonat in Form eines Öls (1,27 g, 98%) erhalten. [M + H+] = 763,5.
  • Herstellung 2: trans-(4-{4-[Benzyl((2S)-3-{4-(benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}-2-hydroxy propyl)amino]cyclohexyl}phenoxy)essigsäureethylester
    • (Zwischenprodukt der Formel (IV), worin R1 = Pg = Benzyl, R2 = -NH-SO2-CH3 und R= -CH2COOEt)
  • 2.1: trans-(4-{4-[Benzyl(tert.-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}phenoxy)essigsäureethylester
  • Eine Suspension von 3,82 g (10 mmol) trans-Benzyl[4-(4-hydroxyphenyl)cyclohexyl]carbamidsäure-tert.-butylester (siehe Herstellung 1.2) und 0,48 g 60%igem Natriumhydrid (12 mmol) in Dimethylformamid (38 ml) wird 25 minuten gerührt und dann mit 1,44 ml Bromessigsäureethylester (13 mmol) versetzt. Der Ansatz wird 4 h rühren gelassen. Dann wird das Reaktionsmedium durch Zugabe von gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung neutralisiert. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck werden Wasser und Dichlormethan zugegeben. Die organische Phase wird 5 mal mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wird der trans-(4-{4-[Benzyl(tert.-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}phenoxy)essigsäureethylester in Form eines weißen Feststoffs (4,68 g, 100%) erhalten.
  • 2.2: trans-{4-[4-(Benzylamino)cyclohexyl]phenoxy}essigsäureethylester
  • Eine Lösung von 4,5 g trans-(4-(4-[Benzyl(tert.-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}phenoxy)essigsäureethylester (9,6 mmol) in einer Mischung aus Trifluoressigsäure (30 ml) und Dichlormethan (90 ml) wird 2 h gerührt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck werden Wasser, Essigsäureethylester und gesättigte wäßrige Natriumcarbonatlösung zugegeben. Die organische Phase wird einmal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wird der trans- {4-[4-(Benzylamino)cyclohexyl]phenoxy}essigsäureethylester in Form eines Öls (3,22 g, 88%) erhalten. [M + H+] = 368,3.
  • 2.3: trans-(4-{4-[Benzyl((2S)-3-{4-(benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}-2-hydroxypropyl)amino]cyclohexyl}phenoxy)essigsäureethylester
  • Eine Mischung aus 3,22 g trans-{4-[4-(Benzylamino)cyclohexyl]phenoxy)essigsäureethylester (8,7 mmol) und 5 g 4-Benzyloxy-3-(N-tert.-butoxycarbonyl-N-methylsulfonylamino)-1-((2S)-2,3-epoxypropoxy)-benzol (11,2 mmol) in Ethanol (72 ml) wird 40 h zum Rückfluß gebracht. Nach Zugabe von 3N ethanolischer Salzsäurelösung wird das Reaktionsmedium 19 h auf 50°C erhitzt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck werden Wasser, Dichlormethan und gesättigte wäßrige Natriumcarbonatlösung zugegeben. Die wäßrige Phase wird 1 mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck und Reinigung an Kieselgel (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Heptan-Gradient von 30/70 bis 50/50 in 40 min) wird der trans-(4-{4-[Benzyl((2S)-3-{4-(benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}-2-hydroxypropyl)amino]cyclohexyl}phenoxy)essigsäureethylester in Form eines Öls (2,7 g, 43%) erhalten. [M + H+] = 717,6.
  • Herstellung 3: trans-4-[4-(Benzyl{(2S)-3-[4-(benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy]-2-hydroxypropyl}amino]cyclohexyl]benzoesäure
    • (Zwischenprodukt der Formel (XII), worin R1 = Pg = Benzyl, R2 = -NH-SO2-CH3)
  • 3.1: trans-4-[4-(Benzylamino)cyclohexyl]benzoesäureethylester
  • Eine Lösung von 8,51 ml Benzylamin (77,95 mmol) und 16 g 4-(Cyclohexanon)benzoesäureethylester (64,96 mmol) in Orthoameisensäuretrimethylester (192 ml) wird 18 h auf 50°C erhitzt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck werden 267 ml Ethanol und dann 2,457 g Natriumborhydrid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 2 h rühren gelassen. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck werden Dichlormethan und Wasser zugegeben. Die wäßrige Phase wird 3 mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Nach Reinigung an Kieselgel (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Ethanol 90/10) wird der trans-4-[4-(Benzylamino]cyclohexyl]benzoesäureethylester in Form eines Öls (14,69 g, 67%) erhalten. [M + H+] = 282,2.
  • 3.2: trans-4-[4-(Benzyl{(2S)-3-[4-(benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}-2-hydroxypropyl}amino)cyclohexyl]benzoesäureethylester
  • Eine Mischung aus 818 mg (1,82 mmol) 4-Benzyloxy-3-(N-tert.-butoxycarbonyl-N-methylsulfonylamino)-1-((2S)-2,3-epoxypropoxy)benzol und 450 mg (1,82 mmol) von trans-4-[4-(Benzylamino)cyclohexyl]benzoesäureethylester in Basenform in 15 ml absolutem Ethanol wird 16 h zum Rückfluß erhitzt. Dann wird die Mischung abgekühlt, mit 3 ml gesättigter ethanolischer Salzsäurelösung versetzt und 6 h auf 50°C erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit einer Mischung aus 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und durch Abdampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid, Methanol und NH4OH (95/5/0,5) als Elutionsmittel gereinigt. Dies ergibt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs. [M + H+] = 687.
  • 3.3: trans-4-[4-(Benzyl{(2S)-3-[4-(benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy]-2-hydroxypropyl}amino)cyclohexyl]benzoesäure
  • Eine Mischung aus 4,48 g (5,71 mmol) 4-{4-[Benzyl((2S)-3-{4-(benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}-2-hydroxypropyl)amino]cyclohexyl}benzoesäureethylester und 38 ml 1 N Natronlauge in 114 ml Ethanol wird über Nacht auf 50°C erhitzt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und vorsichtig mit 1N Salzsäurelösung versetzt, bis der pH-Wert 1 beträgt. Nach Abfiltrieren und Trocknen unter Vakuum wird die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (4,05 g, 94%) erhalten. Schmelzpunkt = 160°C
  • Herstellung 4: trans-4-[4-(Benzyl{(2S)-3-[4-(benzyloxy)3-(methylsulfonyl)phenoxy]-2-hydroxypropyl)amino)cyclohexyl]benzoesäure
    • (Zwischenprodukt der Formel (XII), worin R1 = Pg = Benzyl und R2 = -SO2-CH3)
  • 4.1: trans-4-[4-(Benzyl{(2S)-3-[4-(benzyloxy)-3-(methylsulfonyl)phenoxy]-2-hydroxypropyl}amino)cyclohexyl]benzoesäureethylester
  • Dieses Produkt wird in Analogie zu obiger Herstellung 3.2 unter Verwendung von trans-4-[4-(Benzylamino)cyclohexyl]benzoesäureethylester und 4-Benzyloxy-3-methylsulfonyl-1-((2S)-2,3-epoxypropoxy)benzol, das in der Patentanmeldung WO 99/65895 beschrieben wird, und ohne Zugabe von ethanolischer Salzsäurelösung erhalten. [M + H+] = 672.
  • 4.2: trans-4-[4-(Benzyl{(2S)-3-[4-(benzyloxy)-3-(methylsulfonyl)phenoxy]-2-hydroxypropyl}amino)cyclohexyl]benzoesäure
  • Es wird in Analogie zu obiger Herstellung 3.3 verfahren, aber unter Verwendung von trans-4-(4-(Benzyl{(2S)-3-[4-(benzyloxy)-3-(methylsulfonyl)phenoxy]2-hydroxypropyl}amino)cyclohexyl]benzoesäureethylester. Dies ergibt 8,13 g (95%) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt = 128–130°C).
  • Beispiel 1: trans-N-{5-[((2S)-3-{[4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)cyclohexyl]amino}-2-hydroxypropyl)oxy]-2-hydroxyphenyl}methansulfonamid (Verbindung Nr. 4)
  • 1.1: trans-N-{5-[((2S)-3-{benzyl[4-(1,1'-biphenyl-4-yl)cyclohexyl]amino}-2-hydroxypropyl)oxy]-2-(benzyloxy)phenyl]methansulfonamid
  • Eine Mischung aus 0,3 g (0,39 mmol) trans-4-{4-[Benzyl((2S)-3-{4-(benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}2-hydroxypropyl)amino]cyclohexyl}phenyltrifluormethansulfonat (Herstellung 1), 0,143 g Phenylboronsäure (1,76 mmol, 0,091 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,078 mmol) und 0,198 g Natriumhydrogencarbonat (3,52 mmol) in Ethanol (5 ml) und Wasser (2,5 ml) wird 1 Stunde zum Rückfluß gebracht. Nach Zugabe von Wasser und Dichlormethan wird die Reaktionsmischung filtriert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck und Reinigung an Kieselgel (Elutionsmittel: Heptan/Essigsäureethylester-Gradient von 95/5 bis 50/50 in 20 minuten und 50/50 über einen Zeitraum von 15 minuten) wird das trans-N-[5-[((2S)-3-{Benzyl[4-(1,1'-biphenyl-4-yl)cyclohexyl]amino)-2-hydroxypropyl)oxy]-2-(benzyloxy)phenyl]methansulfonamid in Form eines weißen Feststoffs (0,16 g, 60%) erhalten. [M + H+] = 691,5.
  • 1.2: trans-N-{5-[((2S)-3-{(4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)cyclohexyl]amino}-2-hydroxypropyl)oxy]-2-hydroxyphenyl}methansulfonamid
  • Eine Mischung aus 0,16 g trans-N-[5-[((2S)-3-{Benzyl[4-(1,1'-biphenyl-4-yl)cyclohexyl]amino)-2-hydroxypropyl)oxy]-2-(benzyloxy)phenyl]methansulfonamid (0,23 mmol) und 0,1 g 10% Palladium auf Kohle (50%ig in Wasser) in Ethanol (6 ml) wird unter Wasserstoffatmosphäre gesetzt und 4 h gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung über Celite filtriert. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck und Reinigung an Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol-Gradient von 99/1 bis 85/15 in 30 minuten) wird das N-{5-[((2S)-3-{[4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)cyclohexyl]amino}-2-hydroxypropyl)oxy]-2-hydroxyphenyl}methansulfonamid in Form eines weißen Feststoffs (0,08 g, 68%) erhalten.
    Schmelzpunkt = 100–110°C [M + H+] = 511,4; 1H-NMR (DMSO-D6 + D2O, 200 MHz): 1,05-1,35 (m, 2H), 1,4-1,6 (m, 2H), 1,7-2 (m, 5H), 2,4-2,8 (m, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,7-3,85 (m, 3H), 6,52 (dd, 1H), 6,7-6,82 (m, 2H), 7,2-7,65 (m, 9H).
  • Beispiel 2: trans-N-{2-hydroxy-5-[((2S)-2-hydroxy-3-{[4-(4-hydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}propyl)oxy]phenyl}methansulfonamid (Verbindung Nr. 1)
  • 2.1: trans-N-{5-[((2S)-3-{benzyl[4-(4-hydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}-2-hydroxypropyl)oxy]-2-(benzyloxy)phenyl]methansulfonamid
  • Eine Mischung aus 1,52 g (3,38 mmol) 4-Benzyloxy-3-(N-tert.-butoxycarbonyl-N-methylsulfonylamino)-1-((2S)-2,3-epoxypropoxy)benzol und 1 g (3,55 mmol) trans-4-[4-(Benzylamino)cyclohexyl]phenol in Basenform in 20 ml absolutem Ethanol wird 16 h zum Rückfluß erhitzt. Dann wird das Gemisch abgekühlt, mit 20 ml gesättigter ethanolischer Salzsäurelösung versetzt und 1 h auf 50°C erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit einer Mischung aus 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 100 ml Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus Heptan und Essigsäureethylester (55/45) als Elutionsmittel gereinigt. Dies ergibt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (1,8 g, 84%). [M + H+] = 631,5.
  • 2.2: trans-N-{2-Hydroxy-5-[((2S)-2-hydroxy-3-{[4-(4-hydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}propyl)oxy]phenyl}methansulfonamid
  • Eine Mischung aus 0,8 g (1,26 mmol) trans-N-[5-[((2S)-3-{Benzyl[4-(4-hydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}-2-hydroxypropyl)oxy]-2-(benzyloxy)phenyl]methansulfonamid und 0,2 g 10% Palladium auf Kohle (50%ig in Wasser) in Ethanol (40 ml) wird unter Wasserstoffatmosphäre gesetzt und 2 h gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung über Celite filtriert. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck und Reinigung an Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol-Gradient von 95/5 bis 80/20 in 15 minuten) wird das trans-N-{2-Hydroxy-5-[((2S)-2-hydroxy-3-{[4-(4-hydroxyphenyl)cyclohexyl}amino}propyl)oxy]phenyl}methansulfonamid in Form eines weißen Feststoffs (0,24 g, 67%) erhalten.
    Schmelzpunkt = 85–90°C [M + H+] = 451,4; 1H-NMR (DMSO-D6, 300 MHz): 1,15 (dd, 2H), 1,38 (dd, 2H), 1,68-1,8 (m, 2H), 1,85-2 (m, 2H), 2,25-2,52 (m, 3H), 2,61 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 2,91 (s, 3H), 3,7-3,9 (m, 3H), 6,55 (dd, 1H), 6,65 (d, 2H), 6,75-6,8 (m, 2H), 6,95 (d, 2H).
  • Beispiel 3: trans-(4-{4-[((2S)-2-Hydroxy-3-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}propyl)amino]cyclohexyl}phenoxy)essigsäureethylester (Verbindung Nr. 2)
  • Eine Mischung aus 0,2 g trans-(4-{4-[Benzyl((2S)-3-{4-benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}-2-hydroxypropyl)amino]cyclohexyl}phenoxy)essigsäureethylester (0,26 mmol) und 0,25 g 10% Palladium auf Kohle (50%ig in Wasser) in Ethanol (16 ml) wird unter Wasserstoffatmosphäre gesetzt und 7 h gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung über Celite filtriert. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck und Reinigung an Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol-Gradient von 99/1 bis 85/15 in 30 minuten) wird der trans-(4-{4-[((2S)-2-hydroxy-3-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}propyl)amino]cyclohexyl}phenoxy)essigsäureethylester in Form eines weißen Feststoffs (0,08 g, 54%) erhalten.
    Schmelzpunkt = 60–70°C [M + H+] = 537,6; 1H-NMR (DMSO-D6 + D2O, 200 MHz): 1,1-1,5 (m, 4H), 1,2 (t, 3H), 1,65-1,8 (m, 2H), 1,85-2 (m, 2H), 2,3-2,85 (m, 4H), 2,93 (s, 3H), 3,7-3,9 (m, 3H), 4,18 (q, 2H), 4,18 (q, 2H), 4,7 (s, 2H), 6,55 (dd, 1H), 6,7-6,85 (m, 4H), 7,08 (d, 2H).
  • Beispiel 4: trans-(4-{4-[((2S)-2-Hydroxy-3-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}propyl)amino]cyclohexyl}phenoxy)essigsäure (Verbindung Nr. 3)
  • 4.1: trans-(4-{4-[Benzyl((2S)-3-{4-benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}-2-hydroxypropyl)amino]cyclohexyl}phenoxy)essigsäure
  • Eine Mischung aus 0,36 g trans-(4-{4-[Benzyl((2S)-3-{4-benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}-2-hydroxypropyl)amino]cyclohexyl}phenoxy)essigsäureethylester (0,49 mmol) und 6 ml 1M wäßrige Natronlauge in Ethanol (10 ml) wird 22 h auf 45°C erhitzt. Nach Abziehen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wird Wasser zugegeben. Dann wird 1M wäßrige Salzsäurelösung zugegeben, bis der pH-Wert 1 beträgt. Nach Filtrieren und Trocknen unter Vakuum wird das Titelprodukt in Form eines weißen Feststoffs (0,3 g, 89%) erhalten. [M + H+] = 689,7.
  • 4.2: trans-(4-{4-[((2S)-2-Hydroxy-3-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}propyl)amino]cyclohexyl}phenoxy)essigsäure
  • Eine Mischung aus 0,3 g trans-(4-{4-[Benzyl((2S)-3-{4-(benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}-2-hydroxypropyl)amino]cyclohexyl}phenoxy)essigsäure (0,44 mmol) und 0,2 g 10% Palladium auf Kohle (50%ig in Wasser) in einer Mischung aus Tetrahydrofuran (5 ml) und Ethanol (5 ml) wird unter Wasserstoffatmosphäre gesetzt und 4 h gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung über Celite filtriert. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck und Reinigung an C18-gepfropftem Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Wasser/Acetonitril-Gradient von 95/5 bis 5/95 in 15 min) wird die (4-{4-[((2S)-2-Hydroxy-3-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}propyl)amino]cyclohexyl}phenoxy)essigsäure in Form eines weißen Feststoffs (0,07 g, 32%) erhalten.
    Schmelzpunkt = 160–170°C [M + H+] = 509,6; 1H-NMR (DMSO-D6, D2O, 200 MHz): 1,1-1,45 (m, 4H), 1,6-2 (m, 4H), 2,1-2,25 (m, 1H), 2,6-3,1 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,75-3,9 (m, 2H), 4-4,15 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 6,55-6,82 (m, 5H), 7,05 (d, 2H).
  • Beispiel 5: trans-N-(4-{4-[((2S)-2-Hydroxy-3-([4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}propyl)amino]cyclohexyl}benzoyl)-L-valinethylester
    • (Verbindung Nr. 13)
  • 5.1: trans-(2S)-2-[(4-{4-[Benzyl((2S)-3-{4-(benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}-2-hydroxypropyl)amino]cyclohexyl}benzoyl)amino]-3-methylbutansäureethylester
  • Eine Lösung von 0,3 g (0,45 mmol) trans-4-{4-[Benzyl((2S)-3-{4-(benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}-2-hydroxypropyl)amino]cyclohexyl}benzoesäure (Herstellung 3), 0,78 g (0,91 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol, 0,175 g (0,91 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid, 0,19 ml Triethylamin und 0,165 g (0,91 mmol)-Valinethylesterhydrochlorid in 5 ml Dichlormethan wird 24 h gerührt. Dann werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Nach Zugabe von Dichlormethan und Wasser wird die organische Phase dreimal mit Wasser gewaschen. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Dies ergibt den trans-(2S)-2-[(4-{4-[Benzyl((2S)-3-{4-benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)amino] phenoxy}-2-hydroxypropyl)amino]cyclohexyl)benzoyl)amino]-3-methylbutansureethylester in Form eines gelben Öls (0,35 g, 98%). [M + H+] = 786
  • 5.2: trans-N-(4-{4-[((2S)-2-Hydroxy-3-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}propyl)amino]cyclohexyl}benzoyl)-L-valinethylester
  • Eine Suspension von 1,35 g (0,35 mmol) trans-(2S)-2-[(4-{4-[Benzyl((2S)-3-{4-(benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}-2-hydroxypropyl)amino]cyclohexyl}benzoyl)amino]-3-methylbutansäureethylester und 0,177 g Palladium auf Kohle (10% Pd; 50%ig in Wasser) und 15 ml Ethanol wird unter Wasserstoffatmosphäre gesetzt und 3 h gerührt. Dann wird der Katalysator abfiltriert, und die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft. Nach Reinigung an Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/Ammoniakwasser-Gradient von 99/1/0,1 bis 85/15/1,5 in 30 Minuten) wird die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,138 g, 44%) erhalten.
    Schmelzpunkt = 65–75°C; 1H-NMR (DMSO-D6 + D2O, 200 MHz): 0,92 (t, 3H), 1,1-1,35 (m, 8H), 1,35-1,6 (m, 2H), 1,7-2,25 (m, 5H), 2,4-2,8 (m, 4H), 2,92 (s, 3H), 3,6-3,9 (m, 3H), 4-4,2 (m, 2H), 4,25 (t, 1H), 6,6 (dd, 1H), 6,68-6,8 (m, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,78 (d, 2H).
  • Beispiel 6: trans-N-(4-{4-[((2S)-2-Hydroxy-3-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}propyl)amino]cyclohexyl}benzoyl)-L-phenylalanin (Verbindung Nr. 19)
  • 6.1: trans-N-(4-{4-[Benzyl((2S)-3-{4-(benzyloxy)3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}-2-hydroxypropyl)amino]cyclohexyl}benzoyl)-L-phenylalaninethylester
  • Eine Lösung von 0,3 g (0,45 mmol) trans-4-{4-[Benzyl((2S)-3-{4-(benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}-2-hydroxypropyl)amino]cyclohexyl}benzoesäure (Herstellung 3), 0,78 g (0,91 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol, 0,175 g (0,91 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid, 0,19 ml Triethylamin und 0,165 g (0,91 mmol) L-Phenylalaninethylester-hydrochlorid in 5 ml Dichlormethan wird 24 h gerührt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck werden Dichlormethan und Wasser zugegeben, wonach die organische Phase dreimal mit Wasser gewaschen wird. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Nach Reinigung an Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol-Gradient von 100/00 bis 90/10 in 35 min) wird das Produkt in Form eines weißen Feststoffs (0,350, 92%) erhalten. [M + H+] = 835
  • 6.2: trans-N-(4-{4[Benzyl((2S)-3-[4-(benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}-2-hydroxypropyl)amino]cyclohexyl}benzoyl)-L-phenylalanin
  • Eine Mischung aus 0,35 g trans-N-(4-{4-[Benzyl((2S)-3-(4-(benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}-2-hydroxypropyl)amino]cyclohexyl}benzoyl)-L-phenylalanin ethylester (0,42 mmol) und 1,7 ml 1 M wäßrige Natronlauge in Ethanol (9,3 ml) wird 3 h auf 45°C erhitzt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wird Wasser zugegeben. Dann wird 1 M wäßrige Salzsäurelösung zugegeben, bis der pH-Wert 1 beträgt. Nach Filtrieren und Trocknen unter Vakuum wird das Titelprodukt in Form eines weißen Feststoffs (0,2 g, 59%) erhalten. [M + H+] = 807
  • 6.3: trans-N-(4-{4-[((2S)-2-Hydroxy-3-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}propyl)amino]cyclohexyl}benzoyl)-L-phenylalanin
  • Eine Mischung aus 0,2 g trans-N-(4-{4-[Benzyl((2S)-3-{4-(benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}-2-hydroxypropyl)amino]cyclohexyl}benzoyl)-L-phenylalanin (0,248 mmol) und 0,1 g 10% Palladium auf Kohle (50%ig in Wasser) und Ethanol (15 ml) wird unter Wasserstoffatmosphäre gesetzt und 3 h gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung über Celite filtriert. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck und Reinigung an C18-gepfropftem Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Wasser/Acetonitril-Gradient von 95/5 bis 5/95 in 15 min) wird das trans-N-(4-{4-[((2S)-2-Hydroxy-3-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}propyl)amino]cyclohexyl}benzoyl)-L-phenylalanin in Form eines weißen Feststoffs (0,049 g, 31%) erhalten.
    Schmelzpunkt > 230°C [M + H+] = 626,4; 1H-NMR (DMSO-D6 + D2O, 200 MHz): 1,1-1,65 (m, 6H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,2,2,38 (m, 1H), 2,7-3,3 (m, 4H), 2,92 (s, 3H), 3,75-3,9 (m, 3H), 4-4,2 (m, 1H), 4,25-4,4 (m, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,75-6,9 (m, 2H), 7-7,3 (m, 7H), 7,68 (d, 2H).
  • Beispiel 7: trans-4-[4-({(2S)-2-Hydroxy-3-{4-hydroxy-3-(methylsulfonyl)phenoxy]propyl}amino)cyclohexyl]N-phenylbenzohydrazid (Verbindung Nr. 26)
  • 7.1: trans-4-[4-[Benzyl{(2S)-3-[4-(benzyloxy)3-(methylsulfonyl)phenoxy]-2-hydroxypropyl}amino)cyclohexyl]-N- phenylbenzohydrazid
  • Eine Lösung von 0,3 g (0,441 mmol) trans-4-[4-[Benzyl{(2S)-3-[4-(benzyloxy)-3-(methylsulfonyl)phenoxy]-2-hydroxypropyl)amino)cyclohexyl]benzoesäure (Herstellung 4), 0,78 g (0,91 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol, 0,169 g (0,88 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid, 0,184 ml Triethylamin und 0,095 g (0,88 mmol) Phenylhydrazin in einer Mischung aus 4 ml Dichlormethan und 0,8 ml Acetonitril wird 48 Stunden gerührt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck werden Dichlormethan und Wasser zugegeben, wonach die organische Phase dreimal mit Wasser gewaschen wird. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Nach Reinigung an Kieselgel (Elutionsmittel: Heptan/Essigsäureethylester-Gradient 60/40 über einen Zeitraum von 10 min, 60/40 bis 40/60 in 10 minuten, dann 40/60 über einen Zeitraum von 20 min) wird das Produkt in Form eines weißen Feststoffs (0,166 g, 50%) erhalten. [M + H+] = 734,7
  • 7.2: trans-4-[4-({(2S)-2-Hydroxy-3-[4-hydroxy-3-(methylsulfonyl)phenoxy]propyl}amino)cyclohexyl]Nphenylbenzohydrazid
  • Eine Mischung aus 0,166 g trans-4-[4-[Benzyl{(2S)-3-(4-(benzyloxy)-3-(methylsulfonyl)phenoxy]-2-hydroxypropyl}amino)cyclohexyl}-N-phenylbenzohydrazid (0,226 mmol) und 0,1 g 10% Palladium auf Kohle (50%igem Wasser) in einer Mischung (3,9 ml) in Tetrahydrofuran (2,93 ml) wird unter Wasserstoffatmosphäre gesetzt und 48 g gerührt. Dann wird der Katalysator abfiltriert, wonach die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft werden. Nach Reinigung an Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/Ammoniakwasser-Gradient von 99/1/0,1 bis 85/15/1,5 in 30 min) wird die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,02 g, 16%) erhalten.
    Schmelzpunkt = 125°C [M + H+] = 554; 1H-NMR (DMSO-D6, 200 MHz): 1,0-1,6 (m, 4H), 1,7-2,1 (m, 4H), 2,35-2,8 (m, 4H), 2,7-3,3 (m, 4H), 3,2 (s, 3H), 3,7-3,95 (m, 3H), 4-4,2 (m, 1H), 4,25-4,4 (m 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,6-7,4 (m, 9H), 7,75-7,9 (m, 3H).
  • Beispiel 8: trans-N-(4-Fluorbenzyl)-4-[4-({(2S)-2-hydroxy-3-[4-hydroxy-3-(methylsulfonyl)phenoxy]propyl}amino)cyclohexyl]benzamid (Verbindung Nr. 25)
  • 8.1: trans-4-[4-[Benzyl{(2S)-3-[4-(benzyloxy)3-(methylsulfonyl)phenoxy]-2-hydroxypropyl}amino)cyclohexyl]-N-(4-fluorbenzyl)benzamid
  • Eine Lösung von 0,3 g (0,441 mmol) trans-4-[4-(Benzyl{(2S)-3-[4-(benzyloxy)-3-(methyl-sulfonyl)phenoxy]-2-hydroxypropyl}amino)cyclohexyl]benzoesäure (Herstellung 4), 0,78 g (0,91 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol, 0,169 g (0,88 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid, 0,184 ml Triethylamin und 0,11 g (0,88 mmol) 4-Fluorbenzylamin in einer Mischung aus 4 ml Dichlormethan und 0,8 ml Acetonitril wird 48 Stunden gerührt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck werden Dichlormethan und Wasser zugegeben, wonach die organische Phase dreimal mit Wasser gewaschen wird. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Nach Reinigung an Kieselgel (Elutionsmittel: Heptan/Essigsäureethylether-Gradient 60/40 über einen Zeitraum von 10 min, 60/40 bis 40/60 in 10 minuten, dann 40/60 über einen Zeitraum von 20 min) wird das Produkt in Form eines weißen Feststoffs (0,232 g, 70%) erhalten. [M + H+] = 751,5
  • 8.2: trans-N-(4-Fluorbenzyl)-4-[4-({(2S)-2-hydroxy-3-[4-hydroxy-3-(methylsulfonyl)phenoxy]propyl}amino)cyclohexyl]benzamid
  • Eine Mischung aus 0,166 g trans-4-[4-[Benzyl{(2S)-3-[4-(benzyloxy)-3-(methylsulfonyl)phenoxy]-2-hydroxypropyl}amino)cyclohexyl]-N-(4-fluorbenzyl)benzamid (0,226 mmol) und 0,117 g 10% Palladium auf Kohle (50%ig in Wasser) in einer Mischung aus Ethanol (5,3 ml) in Tetrahydrofuran (4,02 ml) wird unter Wasserstoffatmosphäre gesetzt und 48 Stunden gerührt. Dann wird der Katalysator abfiltriert, wonach die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft werden. Nach Reinigung an Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/Ammoniakwasser-Gradient von 99/1/0,1 bis 85/15/1,5 in 35 min) wird die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,92 g, 52%) erhalten.
    Schmelzpunkt = 110°C [M + H+] = 571; 1H-NMR (DMSO-D6, 500 MHz): 1,12-1,2 (m, 2H), 1,4-1,5 (m, 2H), 1,7-1,8 (m, 2H), 1,9-2 (m, 2H), 2,45-2,55 (m, 2H), 2,6-2,68 (m, 1H), 2,7-2,8 (m, 1H), 3,22 (s 3H), 3,75-3,95 (m, 3H), 4,4 (s, 2H), 6,88 (dd, 1H), 7,08-7,2 (m, 4H), 7,28-7,3 (m, 3H), 7,74 (d, 2H).
  • Beispiel 9: trans-4-{4-[((2S)-2-Hydroxy-3-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}propyl)amino]cyclohexyl} N-[2-1H-indol-3-yl)ethyl]benzamid
    • (Verbindung Nr. 29)
  • 9.1: trans-4-{4-[Benzyl((2S)-3-{4-(benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}-2-hydroxypropyl)amino]cyclohexyl}-N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]benzamid
  • Eine Lösung von 0,3 g (0,45 mmol) trans-4-{4-[Benzyl((2S)-3-{4-(benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}-2-hydroxypropyl)amino]cyclohexyl}benzoesäure (Herstellung 3), 0,78 g (0,91 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol, 0,175 g (0,91 mmol) 1-Ethyl-3-(3-Dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid, 0,19 ml Triethylamin und 0,138 g (0,86 mmol) Tryptamin in einer Mischung aus 4 ml Dichlormethan und 0,8 ml Acetonitril wird 24 h gerührt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck werden Dichlormethan und Wasser zugegeben, wonach die organische Phase dreimal mit Wasser gewaschen wird. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Nach Reinigung an Kieselgel (Elutionsmittel: Heptan/Essigsäureethylester-Gradient, 60/40 über einen Zeitraum von 10 min, 60/40 bis 40/60 in 10 min, dann 40/60 über einen Zeitraum von 20 min) wird die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,246 g, 58%) erhalten. [M + H+] = 801,6
  • 9.2: trans-4-{4-[((2S)-2-Hydroxy-3-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy)propyl)amino]cyclohexyl) N-[2-1H-indol-3-yl)ethyl]benzamid
  • Eine Suspension von 0,246 g (0,3 mmol) trans-4-{4-[Benzyl((2S)-3-{4-(benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}2-hydroxypropyl)amino]cyclohexyl}N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]benzamid und 0,332 g Palladium auf Kohle (10% Pd; 50%ig in Wasser) in einer Mischung aus 5,4 ml Ethanol und 4 ml Tetrahydrofuran wird unter Wasserstoffatmosphäre gesetzt und 3 h gerührt. Dann wird der Katalysator abfiltriert, wonach die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft werden. Nach Reinigung an Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/Ammoniakwasser-Gradient von 99/1/0,1 bis 85/15/1,5 in 30 minuten) wird die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,076 g, 40%) erhalten.
    Schmelzpunkt = 125°C; [M + H+] = 621, 1H-NMR (DMSO-D6, 200 MHz): 1-1,2 (m, 2H), 1,3-1,55 (m, 2H), 1,7-2 (m, 4H), 2,4-3 (m, 6H), 2,9 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,8-3,95 (m, 3H), 6,6 (dd, 1H), 6,7-6,85 (m, 2H), 6,9-7,2 (m, 3H), 7,25-7,4 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,4-8,5 (m, 1H).
  • Beispiel 10: trans-2-{4-[4-({(2S)-3-(3-Butylsulfinyl]-4-hydroxyphenoxy]-2-hydroxypropyl)amino)cyclohexyl]phenoxy)-2,2-dimethylessigsäureethylester (Verbindung Nr. 34)
  • 10.1: trans-2-[4-(4-Aminocyclohexyl)phenoxy]-2,2-dimethylessigsäureethylester-hydrochlorid
  • Eine Mischung aus 1,9 g trans-2-{4-[4-(Benzylamino)cyclohexyl]phenoxy}-2,2-dimethylessigsäureethylester in Basenform (4,8 mmol) und 0,1 g 10% Palladium auf Kohle in Ethanol (75 ml) wird bei 40°C unter Wasserstoffatmosphäre gesetzt und 7 h gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung über Celite filtriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der trans-2-[4-(4-Aminocyclohexyl)phenoxy]-2,2-dimethylessigsäureethylester (0,660 g) in Form eines gelben Öls erhalten, das in Ethanol (5 ml) gelöst wird. Nach Ansäuern mit ethanolischer HCl-Lösung (9N) wird der so erhaltene Feststoff abfiltriert (0,530 g, 72%).
    Schmelzpunkt: 240–242.
  • 10:2: trans-2-{4-[4-({(2S)-3-[4-((Benzyloxy)-3-butylsulfinyl)phenoxy-2-hydroxypropyl}amino)cyclohexyl]phenoxy}-2,2-dimethylessigsäureethylester
  • Eine Mischung aus 0,742 g (2S)-2-{[4-(Benzyloxy)-3-(butylsulfinyl)phenoxy]methyl)oxiran (erhalten in Analogie zu der Methode gemäß WO 99/65895 , aber ausgehend von Butylsulfoxid anstelle von Methylsulfoxid und unter Verwendung von (S)-(+)-Glycidylnosilat; [α]D + 1,9 (C = 1%, MeOH)) (2,06 mmol) und 0,666 g 2-[4-(4-Aminocyclohexyl)phenoxy]-2,2-dimethylessigsäureethylester (2,18 mmol) in Ethanol (25 ml) wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird das erhaltene Produkt durch Flashchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid, Methanol und Ammoniakwasser (95:5:0,5) als Elutionsmittel gereinigt. Dies ergibt das Titelprodukt in Form eines gelben Öls (0,730 g, 53%).
  • 10.3: trans-2-{4-[4-({(2S)-3-(3-Butylsulfinyl]-4-hydroxyphenxoy]-2-hydroxypropyl)amino)cyclohexyl]phenoxy)-2,2-dimethylessigsäureethylester
  • Eine Lösung von 0,720 g trans-2-{4[4-({(2S)-3-[4-(Benzyloxy)-3-(butylsulfinyl)phenoxy]-2-hydroxypropyl}amino)cyclohexyl]phenoxy}-2,2-dimethylessigsäureethylester (1,08 mmol) in Trifluoressigsäure (12 ml) wird 3 Stunden aus 60°C erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Essigsäureethylester behandelt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das so erhaltene Produkt wird durch Flashchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid, Methanol und Ammoniakwasser (9:1:0,1) als Elutionsmittel gereinigt. Dies ergibt das Titelprodukt in Form eines Feststoffs (0,31 g, 50%).
    Schmelzpunkt = 58–60°C; [M + H+] = 576, 1H-NMR (DMSO-D6, 313K): 0,86 (3H; t; J 7 Hz) , 1,17 (3H; t; J 7 Hz) , 1,05-1,24 (2H; m), 1,27-1,46 (2H; m), 1,49 (6H; s), 1,60-1,72 (1H; m), 1,77 (2H; bd; J 13 Hz), 1,96 (2H; bd; J 13 Hz); 2,30-2,47 (2H; m); 2,58-2,83 (3H, m); 2,93-3,09 (1H; m); 3,74-3,89 (2H, m); 3,89-3,98 (1H, m); 4,16 (2H; q, J 7 Hz); 6,71 (2H; m); 6,81 (1H; d; J 9 Hz); 6,92 (1H; dd; Ja 9 Hz; Jb 3 Hz); 7,07 (1H; d; J 3 Hz); 7,10 (2H; m).
  • Die folgende Tabelle illustriert die chemischen Strukturen und die physikalischen Eigenschaften einiger erfindungsgemäßer Verbindungen. In dieser Tabelle:
    • – steht "–" in der Spalte "Salz" für eine Verbindung in Form der freien Base,
    • – stehen Me, Et, iPr, nBu, iBu, Ph und Bn für Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Phenyl- bzw. Benzylgruppen.
    Figure 00400001
    Figure 00410001
    Figure 00420001
    Figure 00430001
    Figure 00440001
    Figure 00450001
  • Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologische Versuche durchgeführt, mit denen ihre Wirksamkeit als Agonist für beta-3-Rezeptoren festgestellt werden konnte.
  • Diese Wirkung als Agonist für beta-3-Rezeptoren (die sich aus der durch die Prüfverbindung induzierten Produktion von cAMP ergibt) wurde mit Hilfe von Membranpräparaten von SKNMC-Zellen (Human-Neuroblastom-Zellen) in Gegenwart von selektiven beta-1- und beta-2-Antagonisten (CGP20712 bzw. ICI118551, beide in einer Konzentration von 10–6 M) untersucht. Die Aktivität von erfindungsgemäßen Verbindungen (pKa) beträgt 6,0 oder mehr (sie liegt im allgemeinen zwischen 6,0 und 7,6). Ihre Wirksamkeit beträgt 60% oder mehr und liegt im allgemeinen im Bereich von 60 bis 90%.
  • Die Aktivitäten von erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den beta-1- und beta-2-Rezeptoren wurden am Herzvorhof bzw. an der Luftröhre von Meerschweinchen untersucht. Es wurden die Agonisten- und Antagonistenaktivitäten gemessen. Auf diese Weise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen selektiv gegenüber den beta-3-Rezeptoren sind: sie sind nämlich gegenüber den beta-3-Rezeptoren 50 mal aktiver als gegenüber den beta-1- oder beta-2-Rezeptoren.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden, die insbesondere für die Behandlung von Krankheiten bestimmt sind, an denen die beta-3-Rezeptoren beteiligt sind. Genauer gesagt können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel mit beta-3-Agonistenwirkung verwendet werden.
  • Gemäß einem anderen ihrer Aspekte betrifft die Erfindung also ein Arzneimittel, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein Additionssalz dieser Verbindung mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure oder ein Hydrat oder Solvat der Verbindung der Formel (I) enthält.
  • Beispiele für Krankheiten, an denen die beta-3-Rezeptoren beteiligt sind, sind ausreichend in der Literatur beschrieben. Die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder die Hydrate oder Solvate dieser Verbindungen können daher für die Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen wie entzündlichen Darmerkrankungen, zum Beispiel Reizdarm (IBS) oder chronisch-entzündliche Darmerkrankung (IBD), als Modulatoren der Darmmotorik, als Lipolytika, als Antiadiposita, als Antidiabetika, Antiglaukomata, Vernarbungsmittel, als Uteruskontraktionshemmer, als Tocolytika zur Prävention oder Verlangsamung von vorzeitigen Wehen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dysmenorrhoe indiziert sein. Weiterhin können die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder die Hydrate oder Solvate dieser Verbindungen in der Behandlung von gewissen Erkrankungen des zentralen Nervensystems verwendet werden, zum Beispiel als Psychotropika oder Antidepressiva, sowie für bestimmte Beschwerden des Harnapparats, wie Harninkontinenz.
  • Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung gemäß einem anderen ihrer Aspekte ein Verfahren zur Behandlung der oben angegebenen Pathologien, bei dem einem Patienten eine wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder ein Hydrat oder Solvat dieser Verbindung verabreicht wird.
  • Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten eine wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines Hydrats oder Solvats dieser Verbindung, sowie mindestens einen pharmazeutisch unbedenklichen Grundstoff.
  • Diese Grundstoffe stammen je nach der Darreichungsform und dem gewünschten Verabreichungsweg aus der Reihe der üblichen Grundstoffe, mit denen der Fachmann vertraut ist.
  • In den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für die orale, sublinguale, subkutane, intramuskuläre, intravenöse, topische, lokale, intratracheale, intranasale, transdermale oder rektale Verabreichung kann der Wirkstoff der Formel (I) oben oder sein gegebenenfalls vorliegendes Salz, Solvat oder Hydrat in Einzeldosisform in Abmischung mit traditionellen pharmazeutischen Grundstoffen den Tieren und Menschen für die Prophylaxe oder die Behandlung der oben genannten Beschwerden oder Krankheiten verabreicht werden.
  • Zu den entsprechenden Einzeldosisformen zählen die Formen für die orale Verabreichung, wie Tabletten, Weich- oder Hartgelatinekapseln, Pulver, Granulate und Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verabreichung, die Formen für die sublinguale, bukkale, intratracheale, intraokuläre, intranasale Verabreichung, die Formen für die Verabreichung auf dem Inhalationsweg, die Formen für die topische, transdermale, subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung, die Formen für die rektale Verabreichung und Implantate. Für die topische Verabreichung kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen in Cremes, Gelen, Salben oder Lotionen verwenden.
  • Die Dosis an verabreichtem Wirkstoff als solchem liegt zwischen 0,01 und 20 mg pro kg Körpergewicht des zu behandelnden Säugetiers, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg/kg. Beim Menschen kann die Dosis von 0,5 mg bis 1500 mg pro Tag schwanken, zum Beispiel von 2,5 bis 500 mg, und zwar je nach dem Alter des zu behandelnden Patienten, der Art der Behandlung (prophylaktisch oder kurativ) und der Schwere der Krankheit. Im allgemeinen werden die Verbindungen der Formel (I) in Einzeldosisform von 0,1 bis 500 mg, vorzugsweise 0,5 bis 100 mg Wirkstoff, verabreicht, und zwar zwischen ein- und fünfmal pro Tag.
  • Es kann bestimmte Fälle geben, die höhere oder niedrigere Dosierungen erfordern; solche Dosierungen liegen im Rahmen der Erfindung. Gemäß üblicher Praxis wird die für jeden Patienten erforderliche Dosierung je nach Verabreichungsweg sowie Gewicht und Ansprechen des Patienten vom Arzt bestimmt.

Claims (11)

  1. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00500001
    worin: R1 für ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe, eine -CO-(C1-C4)-Alkylgruppe, eine (C1-C4)-Alkylphenylgruppe oder eine -CO-Phenylgruppe steht, wobei das Phenyl gegebenenfalls durch eine bis drei unabhängig voneinander unter Halogenatomen, (C1-C4)-Alkylgruppen und (C1-C4)-Alkoxygruppen ausgewählte Gruppen substituiert ist; R2 unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist: • ein Wasserstoffatom, • ein Halogenatom, • eine -S(O)z-(C1-C4)-Alkylgruppe, wobei z gleich 0, 1 oder 2 ist, • eine -NHSO2-(C1-C4)-Alkylgruppe, • eine -NHSO2-Phenylgruppe oder • eine -NHSO2-(C1-C4)-Alkylphenylgruppe, wobei das Phenyl gegebenenfalls durch eine bis drei unabhängig voneinander unter Halogenatomen, (C1-C4)-Alkylgruppen und (C1-C4)-Alkoxygruppen ausgewählte Gruppen substituiert ist; und R3 unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist: • eine -X-R4-Gruppe, worin X für eine Bindung, ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-Gruppe steht und R4 für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -CR5R6-COOR7, wobei R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe bedeuten, steht, wobei R4 jedoch nicht für ein Wasserstoffatom steht, wenn X für eine Bindung steht, • eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine bis drei unabhängig voneinander unter Halogenatomen, (C1-C4)-Alkylgruppen und (C1-C4)-Alkoxygruppen ausgewählte Gruppen substituiert oder mit einer Dioxolangruppe anelliert ist, • eine -CO-NR8R9-Gruppe, worin R8 für ein Wasserstoffatom, eine (C1-C4)-Alkylgruppe oder eine (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkylgruppe steht und R9 unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist: – eine (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkylgruppe, – eine Gruppe der Formel -(CH2)n-A, wobei n gleich 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und A für eine Indolyl-, Fluoren- oder Phenylgruppe steht, wobei die Phenylgruppe durch eine bis drei unabhängig voneinander unter Halogenatomen und Hydroxy- oder (C1-C4)-Alkylgruppen ausgewählte Gruppen substituiert ist, – eine -NH-Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch eine bis drei unabhängig voneinander unter Halogenatomen und Hydroxy- oder (C1-C4)-Alkylgruppen ausgewählte Gruppen substituiert ist, oder – eine Gruppe der Formel -CH(R10)-(CH2)n-COOR11, wobei n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, R11 für ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe steht und R10 für: • ein Wasserstoffatom, • eine (C1-C4)-Alkylgruppe, • eine -COOR12-Gruppe, wobei R12 ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe bedeutet, oder • eine -CH2-Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch eine bis drei unabhängig voneinander unter Halogenatomen und Hydroxy- oder (C1-C4)-Alkylgruppen ausgewählte Gruppen substituiert ist, steht; in Form von Basen oder Säureadditionssalzen und in Form von Hydraten oder Solvaten unter Ausschluß der Verbindungen, für die R3 für eine X-R4-Gruppe steht, wobei X eine -CH2-Gruppe bedeutet und R4 Wasserstoff bedeutet, wenn R1 für ein Wasserstoffatom, eine (C1-C4)-Alkylgruppe, eine -CO-(C1-C4)-Alkylgruppe oder eine -CO-Phenylgruppe steht, wobei das Phenyl gegebenenfalls durch eine unter einem Halogenatom, einer (C1-C4)-Alkylgruppe und einer (C1-C4)-Alkoxygruppe ausgewählte Gruppe substituiert ist; und R2 unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist: • ein Wasserstoffatom, • ein Halogenatom, • eine -S(O)z-(C1-C4)-Alkylgruppe, wobei z gleich 0, 1 oder 2 ist, • eine -NHSO2-(C1-C4)-Alkylgruppe oder • eine -NHSO2-Phenylgruppe, wobei das Phenyl gegebenenfalls durch eine unter einem Halogenatom, einer (C1-C4)-Alkylgruppe und einer (C1-C4)-Alkoxygruppe ausgewählte Gruppe substituiert ist.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß: R3 unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist: • eine -X-R4-Gruppe, worin X für eine Bindung oder eine -CH2-Gruppe steht und R4 für eine Gruppe der Formel -CR5R6-COOR7 steht; oder X für ein Sauerstoffatom steht und R4 für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -CR5R6-COOR7 steht, wobei R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe bedeuten, • eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine bis drei unabhängig voneinander unter Halogenatomen, (C1-C4)-Alkylgruppen und (C1-C4)- Alkoxygruppen ausgewählte Gruppen substituiert oder mit einer Dioxolangruppe anelliert ist, oder • eine -CO-NR8R9-Gruppe, worin R8 für ein Wasserstoffatom, eine (C1-C4)-Alkylgruppe oder eine (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkylgruppe steht und R9 unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist: – eine (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkylgruppe, – eine Gruppe der Formel -(CH2)n-A, wobei n gleich 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und A für eine Indolyl-, Fluoren- oder Phenylgruppe steht, wobei die Phenylgruppe durch eine bis drei unabhängig voneinander unter Halogenatomen und Hydroxy- oder (C1-C4)-Alkylgruppen ausgewählte Gruppen substituiert ist, – eine -NH-Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch eine bis drei unabhängig voneinander unter Halogenatomen und Hydroxy- oder (C1-C4)-Alkylgruppen ausgewählte Gruppen substituiert ist, oder – eine Gruppe der Formel -CH(R10)-(CH2)n-COOR11, wobei n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, R11 für ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe steht und Rio für: • ein Wasserstoffatom, • eine (C1-C4)-Alkylgruppe, • eine -COOR12-Gruppe, wobei R12 ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe bedeutet, oder • eine -CH2-Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch eine bis drei unabhängig voneinander unter Halogenatomen und Hydroxy- oder (C1-C4)-Alkylgruppen ausgewählte Gruppen substituiert ist, steht; in Form von Basen oder Säureadditionssalzen und in Form von Hydraten oder Solvaten.
  3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für ein Wasserstoffatom steht, in Form von Basen oder Säureadditionssalzen und in Form von Hydraten oder Solvaten.
  4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für eine -S(O)2-(C1-C4)-Alkyl- oder -NHSO2-(C1-C4)-Alkylgruppe steht, in Form von Basen oder Säureadditionssalzen und in Form von Hydraten oder Solvaten.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R3 unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist: • eine -X-R4-Gruppe, worin X und R4 die in Anspruch 1 oder 2 angegebene Bedeutung besitzen, • eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine bis drei unabhängig voneinander unter Halogenatomen, (C1-C4)-Alkylgruppen und (C1-C4)-Alkoxygruppen ausgewählte Gruppen substituiert oder mit einer Dioxolangruppe anelliert ist, • eine -CO-NR8R9-Gruppe, worin R8 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R9 unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist: – eine (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkylgruppe, – eine Gruppe der Formel -(CH2)n-A, wobei n gleich 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und A für eine Indolylgruppe, eine Fluorengruppe oder eine Phenylgruppe, die durch eine bis drei unabhängig voneinander unter Halogenatomen und Hydroxy- oder (C1-C4)-Alkylgruppen ausgewählte Gruppen substituiert ist, steht, – eine -NH-Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch eine bis drei unabhängig voneinander unter Halogenatomen und Hydroxy- oder (C1-C4)-Alkylgruppen ausgewählte Gruppen substituiert ist, oder – eine Gruppe der Formel -CH(R10)-(CH2)n-COOR11, wobei n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist und R10 und R11 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; in Form von Basen oder Säureadditionssalzen und in Form von Hydraten oder Solvaten.
  6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R3 für eine -CO-NHR9-Gruppe steht, worin R9 unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist: – eine Gruppe der Formel -(CH2)n-A, wobei n gleich 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und A für eine Indolylgruppe, eine Fluorengruppe oder eine Phenylgruppe, die durch eine bis drei unabhängig voneinander unter Halogenatomen und Hydroxy- oder (C1-C4)-Alkylgruppen ausgewählte Gruppen substituiert ist, steht, – eine -NH-Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch eine bis drei unabhängig voneinander unter Halogenatomen und Hydroxy- oder (C1-C4)-Alkylgruppen ausgewählte Gruppen substituiert ist, oder – eine Gruppe der Formel -CH(R10)-(CH2)n-COOR11, wobei n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist und R10 und R11 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; in Form von Basen oder Säureadditionssalzen und in Form von Hydraten oder Solvaten.
  7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R3 von einer -CO-NR8R9-Gruppe verschieden ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II), wobei R für eine elektrophile Gruppe steht und Pg für eine Schutzgruppe steht, mit einem Epoxid der Formel (III) , wobei R1 und R2 die in einem der Ansprüche 1 bis 4 angegebene Bedeutung besitzen:
    Figure 00560001
    zu einer Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00560002
    umsetzt, welche man in eine Verbindung der Formel (V) umwandelt, worin R3 die in einem der Ansprüche 1 bis 5 angegebene Bedeutung besitzt, aber von einer -CO-NR8R9-Gruppe verschieden ist:
    Figure 00560003
    von der man danach die Schutzgruppen abspaltet.
  8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R3 für eine -CO-NR8R9-Gruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (XII):
    Figure 00560004
    wobei R1 und R2 die in einem der Ansprüche 1 bis 4 angegebene Bedeutung besitzen und Pg für eine Schutzgruppe steht, mit einem Amin der Formel HNR8R9, worin R8 und R9 die in einem der Ansprüche 1 bis 6 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und dann von dem so erhaltenen Produkt die Schutzgruppen abspaltet.
  9. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein Additionssalz dieser Verbindung mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure oder auch ein Hydrat oder ein Solvat der Verbindung der Formel (I) enthält.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz, ein Hydrat oder ein Solvat dieser Verbindung und mindestens einen pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff enthält.
  11. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen, als Modulatoren der Darmmotorik, als Lipolytika, Antiadiposita, Antidiabetika, Antiglaukomata, Vernarbungsmittel, als Uteruskontraktionshemmer, als Tocolytika zur Prävention oder Verlangsamung von vorzeitigen Wehen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dysmenorrhoe, als Psychotropika oder Antidepressiva sowie zur Behandlung von Harninkontinenz.
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