PT91576B - Processo para a preparacao de de sulfonamidas contendo o radical tetrazolilo e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere—se a novas sulfona midas da fórmula geral 1

R significa hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo em C^—Cg, trifluormetilo ou ciano;

ι n significa um número inteiro de 1 até 3» m significa um número inteiro de 0 até 5»

X significa uma ligaçao, um atomo de oxigénio, um grupo car— bonilo ou um grupo de fórmula —CHOH—;

A significa uma ligaçao ou um grupo carbonilo} e

B pode ser uma ligaçao ou um grupo —NH-;

aos seus sais fisiologicamente aceitáveis derivados de bases inorgânicas ou orgânicas e aos processos para a sua prepara— çao, assim como para a preparaçao de composiçoes farmacêuticas que contêm estes compostos.

No caso de os compostos de fórmula geral I con terem um átomo de carbono assimétrico, os compostos opticamen te activos e as misturas racemicas sao também objecto da pre— «w sente invenção.

Os novos compostos de fórmula geral I possuem uma excelente actividade antagonlstica contra tromboxano A * assim como contra os endoperóxidos de prostaglandina. Eles inibem a agregaÇao das plaquetas sanguíneas e evitam a cone— triçao da musculatura lisa, assim como a broncoconstriçao.

Eles sao, além disso, agentes curativos valiosos para o trata mento de alterações patológicas do funcionamento doe rins.

Eetas propriedades tornam—oe fármacos valiosos para o tratamento, por exemplo, de doenças cardiovasculares e de asma e para a profilaxia do pulmão em casos de cho— que. Podem ser ainda utilizados na transplantaÇao de orgaos e na dialise renal e sao apropriados para evitar recidivas das úlceras do estômago. Tem uma especial importância a possibili dade de influenciarem favoravelmente ou evitarem os processos trombóticos. Sao ainda apropriados para o tratamento de doen— Ças que consistem em oclusoes arteriais periféricas e podem, por exemplo, ser utilizados para o tratamento de estados isqué

BAD ORIGINAL·^ micos cerebrais

Se R significar um grupo alquilo* ele pode ser de cadeia linear ou de cadeia ramificada· Os grupos alquilo preferidos sao os radicais metilo* etilo* propilo* isopropilo* butilo* butilo secundário* butilo terciário* pentilo e hexilo.

Como átomos de halogéneo* interessam os átomos de fluor» cloro e bromo* os preferido» sao cloro e bromo· A substituição no anel de fenilo da direita realiza—se* de pre— ferencia* na posição 3 ou ns posição 4· Sao preferidos os com postos em que n = 2.

processo de acordo com a presente invenção para a preparaçao dos compostos de formula I caracteriza—se pelo facto de* procedendo de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida* ou

a) se fazer reagir um composto de fórmula geral

II (II) na qual

R tem as significações acima mencionadas* ou um seu derivado reactivo* com um composto de fórmula geral 111

(III) cima referi—

Λ ** na qual A* Β* X* n e m tem as significações das* ou

b) se fazer reagir um nitrilo de fórmula geral IV

BAD ORIGINAL (IV) ^0.O₂-_NH-(CH₂,_n^Q^ na qual R, A, B, X, n e m tem ae significações acima meneio nadas» com ácido azotldrico de fórmula HN^ ou com um seu sal* ou

c) no caso de A significar um grupo de fórmula CO— e B significar um grupo de fórmula —NH» se fazer reagir um ácido carboxilico de fórmula geral V / V SO₂-NH-(CH₂)

(V) na qual R, X» n e m tem as significações acima citadas» ou um seu derivado reactivo» nomeadamente um éster» como um éster de metilo» cianometilo» etilo e p—nitrofenilo» um ani drido» uma amida como uma imidazolida ou ura halogeneto de ácido» como um cloreto de ácido ou um brometo de ácido» com 5“smino—1»2»3»4—tetrazol (VI), eventualmente sob a for ma de hidrato (VI)

Ainda um outro processo pera a preparaçao de compostos de fórmula I consiste em,

d) no caso de A significar um grupo de fórmula CO e B signifi car um grupo de fórmula NH e m significar o número 1, se fazer reagir um ácido malónico substituído de fórmula geral VII j0^^S02NH(CH₂)y^/

R

jCOOH X- CH ^COOH (VII)

BAD ORiGINAL

n *» na qual R e n tem bb significações acima referidas e X significa oxigénio ou CO* ou um derivado reactivo de um dos dois grupos carboxilo* com 5— amino—1*2» 3*4—tetra zol de fórmula (VI)* eventua Intente sob a forma de hidrato e* em seguida* ae eliminar o gru * M po carboxilo livre sob condiçoes de descarboxilaçao e* em seguida» caso assim se pretenda* se transformar o composto de fórmula geral 1 noutro composto de fórmula geral 1* e se transformar o composto assim obtido de fórmula 1* caso se pretenda* num seu sal fisiologicamente aceitável por neu tralizaçao com bases nao tóxicas.

Os compostos da fórmula geral 11 sao conhecidos da literatura. Oa compostos da formula 111 sao em parte novos. Assim* por exemplo* podem obter—se compostos em que X β Ο» Β β NH e A « CO* procedendo de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida por reacçao de um amino—alquil—fe nol protegido no grupo amino com um ácido halogeno—carboxíli— «a co e subsequente condensação do grupo carboxilo com 5—amino— —tetrazol (fórmula VI).

Podem ainda obter—se por condensação de um ami no—alquil—feno1 protegido no grupo amino da fórmula geral VIII na qual 1 2

Z Z N—* por exemplo* pode significar um radical benziloxi—car bonilamino ou um radical ftalimino ou um radical acilamino ou um radical bnnzilamino ou um radical dibenzilamino * mas também um radical aril—sulfoni1—acilamino ou um radical aril—sul fonil—alquilamino * com um composto de fórmula geral IX (IX)

BAD ORIGINAL

L.

NX—(CH_) -CONH 2 m

AJ b

na qual

X significa um grupo reactivo» de preferência um átomo de halogénio ou um grupo alquil(aril)-eulfonilo» «· m tem as significações acima mencionadas e ^w *

Z significa um grupo de protecçao» de preferencia o grupo benzilo» e eventualmente» em seguida» ee eliminar os grupos de protec- 1 2 3 çao Ζ Z » assim como Z .

De acordo com outro método de preparaçao» par te-se de hidroxibenzaldeldo. Realiza—se a condensação de um hidroxibenzaldeldo com um ácido halogeno—carboxílico de fórmu la geral X

X—(CH ) -COOH (X) ro *» # e por reacçao do correspondente composto da formula geral XI (XI)

O=CH0—(CH ) -COOH 2 m com 1H-5—amino—tetrazol> obtendo—se o composto de fórmula geral XII

O=CH-V/

0—( CH ) -CONH 2 m

N -N

Ίι o (xii)

A condensação do composto de formule XII com nitrometano e a hidrogenaçao/reduçao do nitro—estireno resultante de fórmula XIII

JO no₂-ch=c

0-(CH ) -CONH^^N 2 ro

Η (XIII) origina os compostos de fórmula III pretendidos·

Como variante» em primeiro lugar» pode também fazer—se reagir um hidroxinitro—estireno de fórmula geral XIV

BAD ORIGINAL (Xiv) em primeiro lugar» com um ácido halogeno—carboxílico de fórmu la X e, em seguida» com 1H-5—amino-tetrazol» obtendo-se de no vo compostos de fórmula XIII» que devem ser hidrogenados/redu zidos.

Ê também possível fazer reagir um nitro—estireno de fórmula geral XIV com um composto de fórmula geral IX o e, em seguida» hidrogenar-se/reduzir-se. Se for um radical benzilo» então» durante esta reacçao» este também é eliminado· a»

O produto de partida para a preparaçao de com postos de fórmula III pode ser também um cianeto de hidroxi— benzilo de fórmula geral XV _ OH

NC—(CH )_η«γ (XV)

Λ reacçao com um ácido halogeno—carboxílico de fórmula Xe» em seguida» com 1H-5—amino—tetrazol» origina os compostos de formula XVI KR = H)j a condensaÇao com um com posto de fórmula IX origina compostos de fórmula XVI que» no - 3 azoto» possuem um grupo de protecção Z . Em seguida» realiza— a» —se uma redução do grupo nitrilo e» eventualmente» a elimina—

- - 3 çao do grupo de protecção Z

N - N

NC-(CH₂)_n.

f/

O-CH CONH d

(XVI)

Compostos de formula geral VII sao também novos· No caso de X 0» eles obtêm-se por reacçao de um compos to de fórmula XVII

BAD ORIGINAL^ «2^N-^(CH2⁾n

^COOH

O-CH ^COOH (XVII) com um ácido sulfónico de fórmula geral II·

Os compostos de fórmula geral XVII, em que n » 2, podem obter—se por vários processos.

A condensação de um hidroxi-nitro—estireno de fórmula XIV com éster de ácido cloromalónico, em presença de um equivalente de uma base alcalina origina um composto de fórmula XVIII π—-\^-O-CH( COOalquilo)_g

Cl (XVIII) que, por hidrogenaÇao» se transforma nos diesteres de formula XVII.

Em presença de dois equivalentes de hidróxido alcalino* obtém—se o nitro—estireno 0—substituido de fórmula XIX , 0-CH(COGalquilo)

N0_?CH=CH-(V^/ (XIX) o qual também se pode naturalmente obter por reacçao entre um hidroxi—benzaldeido e um diester de ácido cloromalónico, de ma neira a obter-se um composto de fórmula XX /λ/ CH(COOalquilo )

O-CH^ (XX) ee e subsequente condensação com nitrometano. 0 nitro—estireno de fórmula XIX ê, em seguida* hidrogenado/reduzido.

Sem quaisquer limitações relativamente ao número n* como material de partida para os compostos de fórmula XVII, pode servir um amino—alquil—fenol N-protegido de fórmu— _ 8 “ ΟΛΠ Αγ,ιγ>!ΜΛ( ' la geral XXI

^N- (^CHO) \ ,2-^ ² ° V (XXI)

Condense-se com ésteres do ácido halógeno—tnelónico e, em seguida, elimina—se o grupo de protecção.

2

Como grupos amino protegidos preferidos Z Z N· podem mencionar-se neste caso o grupo benziloxi—carbonilamino o grupo benzilamino, dibenzilamino e acetilamino.

No caso de compostos em que A significa uma ** A ligaçao de valência, parte—se dos correspondentes nitrilos e fazem—se reagir estes com o ácido azotldrico da fórmula HN^ de maneira a obter-se o tetrazol.

No caso de X representar uma ligaçao de valen cia, A » CO e B NH» parte—se de ácidos fenil—alquil—carboxi licos conhecidos da literatura» que se condensam igualmente com 5~«^raiⁿo—ietrazol. No caso de A significar uma ligaçao de valência e B » NH, fazem—se reagir N—ciano—aralqilaminas correspondentes de fórmula geral XXII

Z-NH- ( CH )

A

X—(CH) -NH-CN 2 m (XXII) na qual n, m e X tem as significações acima indicadas e

Z representa um grupo de protecção, com ácido azotldrico (HN^) de maneira a obterem—se os correspondentes derivados de amino—tetrazol. Obtém—se o composto de «a

N—acianamino por reacçao da correspondente amina com BrCN.

ma $

A reacçao de um composto de formula II com um composto de fórmula III rcaliea-se convenientemente no seio de um dissolvente ou de uma mistura de dissolventes tal como di—

BAD ORIGINAL

clorometano» éter» tetra—hidrofurano, dioxano ou benzeno» even tualmente em presença de um agente de ligaÇao de acido como carbonato de sódio» trietilamina ou piridina» em que os dois últimos compostos mencionados podem servir simultaneamente co mo dissolventes» em presença de um agente que activa o ácido ou que á desidratante» como cloreto de tionilo ou pentóxido de fósforo» no entanto» de preferência» com um derivado reactivo de um composto de fórmula 11» por exemplo» com o seu anidrido ou halogeneto» de preferência a uma temperatura compreendida entre 0 e 100° C» por exemplo a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 5θ° C.

Os sais do ácido azotídrico que» no processo de acordo com a presente invenção» sao feitos reagir com os nitrilos da fórmula IV podem ser* por exemplo» sais de metais alcalinos» como azida de lítio» azida de sódio e azida de potássio» sais de metais alcalino—terrosos* como azida de magne sio» azida de cálcio e azida de estrôncio» ou sais de metais* como azida de aluminio» azida de estanho» azida de zincoeazi da de titânio» sais com bases orgânicas» como azida de amónio e azida de anilina e outros.

Em alguns casos» e conveniente nao empregar as azidas puras» mas sim em mistura* por exemplo» com cloreto de amónio ou com um cloreto de alquilamónio ou também em combinação com um ácido de Lewie» como cloreto de alumínio» cloreto de estanho» cloreto de zinco ou tetracloreto de titânio.

Neste caso» os sais de metais alcalinos do áci do azotídrico (HN^) reagem com cloreto de amónio» cloreto de alquilamónio ou com o ácido de Lewis» de modo a obter—se o cor respondente sal» tal como azida de amónio» azida de alquilamó nio» azida de alumínio» azida de estanho» azida de zinco ou azida de titânio» que reage com o nitrilo de fórmula IV.

A combinação das azidas de metais alcalinos com o cloreto de amónio» cloreto de alquilamónio ou com os

BAD ORIGINAL ácidos de Lewia origina rendimentos espeeialmente bons.

ácido azotldrico ou os seus sais* assim como o ácido de Lewis ou o cloreto de amónio ou o cloreto de al quilamónio* que sao utilizados em combinação com as azidas de metal alcalino sao empregados num excesso de 1 ate 10 molar relativamente ao nitrilo (IV).

m»

A reacçao realiza—se convenientemente no seio de dissolventes orgânicos* por exemplo hidrocarbonetos como benzeno* tolueno e éter de petróleo* no seio de éteres como* por exemplo* tetra-hidrofurano* dioxano e éter dietílico ou no seio de dissolventes polares apróticos como* por exemplo* di— metil-formamida* sulfóxido de dimetil ou 1-metil—2—pirrolidi— nona.

As condiçoes de realizaçao da reacçao* como mm mm m* m· temperatura* pressão e tempo de reacçao* nao sao submetidos a «m mm mutações especiais* mas geralmente a reacçao realiza-se a tem peraturas compreendidas entre a temperatura ambiente e l80° C» mm ma a pressões compreendidas entre a pressão normal e 160 bar e ma durante tempos de reacçao compreendidos entro trinta minutos e quarenta e oito horas.

Se se utiliza um sal do ácido azotldrico* o produto separa—se sob a forma do correspondente sal por causa da acidez do átomo de hidrogénio do grupo tetrazolilo e pode isolar-se sob essa forma. 0 tratamento com um ácido mineral* tal como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico origina o compos to da fórmula (I) com o grupo tetrazolilo livre.

Ce produtos podem ser isolados procedendo de acordo com a maneira de proceder conhecida e serem purificados* por exemplo por fraccionamento correspondente á dissocia çao do átomo de hidrogénio do grupo tetrazolilo* por cromato— mm grafia ou por recristalizaçao.

₉ a»

Os métodos preferidos para a reacçao do amino— í

- 11 - ·>:' ^5AD Õft/âWAL ¹

—tetrazol VI com os ácidos carboxílicos da fórmula geral V consiste na reacçao de quantidades aproximadamente equimolares da amina e do ácido em presença de um agente desidratante·

Para o efeito* interessa* por exemplo* ácido polifosfórico* que serve simultaneamente como dissolvente ou cloroformiato de isobutilo em presença de um dissolvente polar aprótico* como por exemplo dimetil—formamida·

As reacções realizam—se a temperaturas compreendidas entre 5θ e 200° C. Os produtos finais de fórmula ge ral 1 precipitam* em geral* depois da adi.çao de agua ou de um ácido mineral aquoso* como ácido clorídrico ou ácido sulfúri— co e sao purificados depois de filtraçao por recristalizaçao ou cromatografia em coluna· w

Um outro processo preferido para a preparaçao de compostos de fórmula geral 1 consiste na reacçao entre quan tidades aproximadamente equimolares da amina de fórmula VI e do ácido de fórmula V no seio de um dissolvente apropriado com* aproximadamente* uma quantidade equivalente dum agente haloge nante como tricloreto de fósforo* pentncloreto de fósforo ou cloreto de tionilo* e. temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Os dissolventes apropriados sao cloreto de me tileno* tetracloreto de carbono* éter dietílico* tolueno* xi— leno ou clorobenzeno· Em geral* o produto separa—se da solução e e recuperado por filtraçao· Caao isso seja necessário* a mistura reaccional pode ser concentrada até um ponto em que o produto começa a separar-se da solução· Como outros agentes

W de condensaÇao nesta reacçao* interessam resinas permutadores w de catioes* sais de sulfonio* halogenetos de acido sulfurico* sais 2—halogéneo—piridlnio* sais de fosfónio* N*N·—diciclo—he xil—carbodiiniida e carbonil—bis—imidazol·

Se* em vez dos ácidos carboxílicos* se empre—

- 12 - Ί

BAD ORJGIMAL

garen os seus esteres, então trabalhe-se em presença ou em ausência de dissolventes especiais, a temperaturas compreendi das dentro do intervalo de 20° C até ao ponto de ebulição da mistura reaccional. Neste caso, prefere—se a reacçao entre quantidades aproximadamente equimolares da amina e do éster no seio do ácido polifosfórico, a uma temperatura compreendi— da entre 5θ e 200 Cj no entanto, pode também trabalhar—ae no seio de um dissolvente inerte, como cloreto de metileno, benzeno, tolueno, clorobenzeno e, de preferência, era presença de aproximadamente mais do que um equivalente de uma base, como etanolato de sódio ou butil—lítio ou de hidreto de sódio no seio de sulfóxido de dimetilo.

Se, em vez do ácido carboxilico de fórmula V, se utiliza o seu anidrido, então a reacçao com a amina VI pode já realizai?—se a temperaturas baixas. De preferência, trabalha—se no seio de um dissolvente inerte, como diclorometano, éter dietílico, benzeno, tolueno, a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e ÓO°C. Neste caso, misturam —se a amina e o anidrido em quantidades aproximadamente equi— molares, efectuando—se, em geral, uma reacçao exotermica. Depois de a reacçao ter diminuído de velocidade, aquece—se li— «e geiramente durante ainda algum tempo para a reacçao se comple t ar.

Se, em vez do ácido carboxilico, se empregar # ** Λ um cloreto de acido, então trabalha—se, de preferencia, a tem peraturas compreendidas entre -10° C e temperatura ambiente.

A **

De preferencia, procede—se de acordo co» a reacçao de Schot— ten—Bauraann, partindo de uma solução aquosa da amina que contém ainda uma base, como hidróxido de sódio, carbonato de sódio ou piridina* adiciona—se lentamente o cloreto de ácido sob arrefecimento com banho de gelo e, em seguida, deixa—se repou sar a temperatura ambiente durante algum tempo.

Esta reacçao é nao só possível no seio de água corao também no seio de dissolventes orgânicos, como cloreto de metileno, éter, benzeno ou tolueno. Também sem se empregar

agente de ligaçao de acido se podem acilar quase quantitativa mente aa aminas por meio de cloretos de ácido carboxílico* ca so em que a amina e o cloreto do ácido carboxílico se aquecem a ebulição no seio de um dissolvente inerte* como cloreto de metileno* benzeno* tolueno* ate terminar a libertação de ga— ses. Se* no entanto* se adiciona um agente de ligaçao de aci— «V do, como trietilamina ou piridina, em ligeiro excesso* então a reacçao efectua-se ainda a temperaturas compreendidas entre —10° Cea temperatura ambiente.

Os compostos da fórmula geral 1 podem também preparar—se transformando o ácido carboxílico da fórmula ge— ral V na sua imidazolida, convenientemente por reacçao do aci com N,N—carbonil—diimidazol no seio de um dissolvente orgânico* como tetra—hidrofurano, tolueno, benzeno ou éter dietlli— co* transformando a imidazolida de ácido carboxílico num éster reactivo e deixando reagir este com a tetrazolilamina de fórmula VI para obter—se a tetrazolilamida de ácido carboxlli co I.

Os compostos de fórmula geral V* em que X = O, w a» sao descritos, por exemplo* na Publicação da Patente de Inven çao Europeia EP—OS 239 907 ou podem preparar—sa de acordo com o processo al descrito.

A preparaçao de compostos de fórmula I a partir de ácido malónico de fórmula geral VII realiza—ae de forma semelhante.

A partir do composto de fórmula VII e de um mole de carbonil—bis—imidazol* forma—se a mono—imidazolida, faz—se reagir esta* por exemplo com a 4—nitrofenol* de maneira a obter-se um monoéster activado e adiciona—se agora 1 mole de 1H-5—amino—tetrazol. Em seguida aquece—se a mistura reaccional até temperaturas compreendidas entre 5θ e 80°C» con— dições em que se realiza a formaçao da amida e a descarboxila Çao. Como dissolvente, utiliza—se de preferencia* neste caso* DMF ou DMSO.

BAD ORIGINAL

No entanto, a condenaaçao com obtenção de te— trazolamida também se pode realizar com outros agentes de con densaçao ou outras formas do acido malonico mono—activado da formula VII* por exemplo com carbo—diimidas apropriadas.

A preparaçao dos compostos de formula III a partir de um amino—alquil—fenol protegido de fórmula VIII e de uma tetrazolamida de ácido halogeno—carboxílico de fórmula IX realiza—se* convenientemente * no seio de uma mistura constituída por um hidróxido de metal alcalino aquoso e etanol.

a» aa aa

Outras condiçoes de realizaçao da reacçao* por exemplo conden saçao por meio de carbonato de potássio no seio de dissolventes apropriados* como por exemplo butanona-2 ou por meio de a» hidreto de sodio no seio de DMF ou no seio de DMSO sao igualmente apropriadas.

** * 3

A eliminação do grupo de protecção E = ben— zilo* realiza—se por hidrogenaÇao no seio de álcoois como metanol ou etanol em presença de ácido clorídrico (ácido clorídrico metanólico) com paládio—carvao* a temperaturas compreen didas entre 20 e 80° C e a uma pressão de até 8 bar.

Obtém—se compostos de fórmula III também por reacçao de aldeídos de fórmula geral XII com nitrometano e sub sequente hidrogenaçao/reduçao do nitro—estireno de fórmula XIII. A reacçao do composto de fórmula XII com nitrometano realiza—se* por exemplo* adicionando gota a gota lixívia aquo βλ de hidróxidos alcalinos a uma solução metanolica dos reagentes afrio. Em vez da lixívia de hidróxido de metal alcalino» pode também utilizar—se* vantajosemente, como agente de condensação* diacetato de etilenodiamonio. A hidrogenaçao do nitro—estireno de fórmula XIII realiza—se* por exemplo* no seio de ácido acético glacial a uma temperatura elevada e a uma pressão de hidrogénio de até 8 bar* em presença de palá— aa dio—carvao.

Para a preparaçao de ácidos amxno—alquxl—feno xi—m»iónicos de fórmula geral XVII* condensa—se um hidroxi—ni

-15 BAD OftlQlhÀÍ tro—estireno de fórmula XIV com éster de ácido cloro—malónico e hidrogena—se em seguida· A condensação realiza—se em presen ça de um hidroxido de metal alcalino, a frio· Neste caso, sao ** ** A preferidas as condiçoes das reacçoes de transferencia de fa— ses. A reacçao entre os componentes realiza—se numa mistura intensamente agitada constituida por solução alcalina aquosa e um dissolvente apropriado, por exemplo cloreto de metileno em presença de um sal de amónio quaternário, por exemplo brometo de tetrabutilamónio·

Tanto os ésteres de ácido cloro—nitro—alquil— —fenoxi—malonico de formula XVIII que resultam da utilização de 1 mole de substância alcalina, como também oa ésteres de acido nitro—estirenoloxi-malonico resultantes com utilização de, pelo menos, 2 moles de produto alcalino com obtenção dos compostos de fórmula XVII. A hidrogenaÇao dos compostos de fór mula XVIII realiza—ae em dois andares (primeiro com Pd/C para eliminação do átomo de cloro e, em seguida, com níquel de Paney para redução do grupo nitro) ou, com utilizaÇao de uma pressão mais alta e de uma temperatura mais alta, num andar com Pd/C.

Para a preparaçao de compostos de formula XVII, em que o número n é um número qualquer, prefere—se a reacçao de amino—alquil—fenois N—protegidos de fórmula geral XXI com ésteres de ácido halogeno-malónico e subsequente eliminação do grupo de protecçao· Para a condensação de compostos de formula XXI com ésteres de ácido halogeno-malónico, é especialmente apropriada, neste caso, a catálise com transferência de fa se. No entanto, podem também utilizar—se outros processos apro priados para a formaçao do éter fenilico, por exemplo, reac— «· çao por meio de KCO /butanona—2 ou por meio de NaH no seio ² > ι o ~ de DMF ou de DMSO. No caso de Ζ Ζ N— ter a significação de benzilamino, dibenzilamino ou benziloxi—carbonilamino, também se pode eliminar o grupo de protecçao por hidrogenaÇao. Se, w

no entanto, se tratar de um grupo acilamino, então realiza-se uma hidrólise com lixívia de um hidróxido de metal alcalino diluída.

BAD ORIGIN, _l

A transformaçao de compostos de fórmula geral em outros compostos de fórmula geral I pode também realizar

-se de acordo com métodos em si conhecidos.

Se A representar* por exemplo* um grupo carbo m» m nilo* então* para a transformaçao num hrupo hidroxi* sao utilizáveis todos os processos de redução disponíveis.

Prefere—se a redução com boro—hidretos comple xos* por exemplo* com boro—hidreto de sódio* em que se utilizam dissolventes próticos tais como água* álcoois (aquosos) ou dioxano aquoso como meio reaccional. Na ausência de outros grupos que possam ser reduzidos* a redução pode também fazer— —se com alumlnio-hidratos complexos* como LiAlH^ ou D1BAL (hi drogeneto de di—isobutil—aluminio)* em que também servem dissolventes apróticos* como éter* THF ou dioxano como meio reac cional. No entanto* a redução do carbonilo pode também fazer— —se com hidrogénio cataliticamente excitado* por exemplo com H^/niquel de Eaney ou por reacçao com ligas de niquel—alumí— nio em soluçoes alcalinas aquosas.

Para a preparaçao de sais com bases organicas ou inorgânicas fisiologicamente aceitáveis» como por exemplo hidróxido de sódio* hidróxido de potássio* Hidróxido de cálcio* hidróxido de amónio* metil—glucamina* morfolina* trietil amina ou etanolamina podem fazer—se reagir os compostos de fór mula 1 com as correspondentes bases. Também interessam misturas dos compostos ácidos com um carbonato ou um hidrogeno—car bonato de metal alcalino apropriado.

«w «e _Λ

Para a preparaçao de composiçoes farmaceuti— cas* os compostos de formula geral I sao misturados de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida com substâncias veiculares* substâncias aromáticas* substâncias apalatantes e substâncias corantes farmaceutieamente apropriadas e* por exem pio* transformadas em formes de apresentaçao convenientes* co mo comprimidos* drageias* ou suspensas ou dissolvidas com adi—

ORIGINAL Í

L J

çao de correspondentes substâncias auxiliares no seio de água ou de óleo* como por exemplo azeite·

As substâncias da fórmula geral 1 podem ser administradas sob a forma liquida ou sob a forma sólida* por via oral ou por via parentêrica· Como meio para injecções* utiliza-se de preferência água* que contém os agentes estabi— lizantes* codissolventes e/ou tampões correntemente utiliza— dos nas soluçoes para injecção·

Sao aditivos deste tipo* por exemplo* os tam— «t» poes de tartarato ou de borato* etanol* sulfoxido de dimetilo agentes complexantes (como por exemplo ácido etilenodiaminote tracético)* polímeros de elevado peso molecular (como poli— -(óxido de etileno) liquido* para regulaçao da viscosidade ou derivados de polietileno de anidridos de sorbitano·

As substâncias veiculares sólidas sao* por exemplo* amido* lactose* manite* metil—celulose * talco* ácido sillcico finamente dispersos* ácidos gordos de elevado peso molecular (como ácido esteárico)* gelatina* agar—agar* fosfato de cálcio* estearato de magnésio* gorduras de origem animal e vegetal ou polímeros sólidos de elevado peso molecular (como polietilenoglicois). Para administraçao por via oral* as composiçoes farmacêuticas podem conter substâncias apala— tantes e edulcorantes* caso assim se pretenda·

A dosagem a administrar depende da idade* do estado de saude e do peso do paciente tratado* da extensão da doença* do tipo dos tratamentos eventualmente ao mesmo tempo

Λ ^W realizados* da preferencia dos tratamentos e do tipo de acçao pretendido. Geralmente* a dose diária do composto activo está compreendida entre 0*1 e 50 mg/kg de peso corporal· Normalmen te administram—se 0*5 a 40 e* de preferência* 1*0 a 20 mg/kg numa ou várias utilizações por dia para se obterem os resulta dos pretendidos·

9

No sentido da presente invenção* sao preferi—

BAD ORIGINAL dos* além doe compostos da fórmula 1 mencionados nos Exemplos assim como dos seus sais* especialmente os seguintes!

1) (lH-tetrazol-5—il)—amida do acido 4— /2—(4—trifluormetil— -benzeno-sulfonamida)—etil7—fenil—acético }

2) (1H—tetrazol—5—il)—amida do ácido 3—/2—(4—trifluormetil— —benzeno—aulfonamido)-etil7-fenoxi—acético }

3) 3-/2-(4-clorobenzeno—aulfonamido)—etil7-N—(lH-t etrazol-5— -il )-anilina }

4) 4-/2—(4—clorobenzeno—aulfonamido)—etil7—benzil—N—(1H—te— trazo1-5-il)-amina}

5) 3-/2—(4—clorobenzeno—aulfonamido)—etil7benzil-N-(lH—te— trazol—5-il)-amina i

6) (1H—tetrazo1—5—il)-amida do ácido 4—/”(4—clorobenzeno—sul fonamido)—metil7—fenoxi-acético}

7) (1H—tetrazol—5—il)—amida do ácido 3”/”(4—fluorbenzeno— —aulfonamido)—metil7—fenoxi—acético}

8) (ΙΗ-tetrazol—5—il)—amida do ácido 4—/3—(2—clorobenzeno— — sulfonilamino)—propil7—fenil—acético }

9) (ΙΗ-tetrazol—5—il)-amida do ácido 3-/3—(4—trifluormetil—benzeno—sulfonilamido)—propil7—fenil—acético }

104 5—{4-/2-(4-clorobenzeno-sulfonilamido)-etil7-benzenoj-lH—tetrazol}

11) 5—^3-/2-(4-trifluormetil-benzeno-aulfonamido)-etil7-benzenoj — 1H—tetrazo1}

12) 5-(4—/2-(4-clorobenzeno— sulfonilamido )-etil7— benzoil|— 1H—tetrazol} e

13) 5~3~/2—(4—fluor—benzeno-sulfonamido)-etil7—benzoil^—lH— —tetrazol.

- 19 BADORlGlk

EXEMPLOS

Exemplo 1

5^4-/2-(4—Clorobenzeno-sulfonamido)—etil7fenoximetiljlH-tetra zo 1

Suspendem—se 3»5θ gramas (16 milimoles) de 5— —/5—(2-aminoetil)-fenoximetil7—ΙΗ-tetrazol e 1,8 gramas de hi dróxido de sódio em 100 ml de água e adicionam—se 3*55 gramas (ló milimoles) de cloreto de 4—clorobenzeno—sulfonilo, e 40 — — 50° C durante trinta minutos. Mantém—se o valor do pH « 10,5 por adiçao de lixívia de hidróxido de sódio 5 N com utilização de um medidor de pH. Depois de se agitar durante uma hora a 70 — 80° C, arrefece—se até á temperatura ambiente, acidula— —se e extrai—se com acetato de etilo. As fases orgânicas de— pois de reunidas sao extraídas mais uma vez com solução aquosa de hidrogeno—carbonato de sódio, aciduladas e extraídas com acetato de etilo. Lava—se a fase orgânica com água, seca—se sobre sulfato de sódio e evapora—se até â secura. A partir de etanol, obtem—se 3*5θ gramas de cristais·incoloresJ ponto de fusão igual a 13^° C.

material de partida pode preparar—se de acor do com a seguinte maneira de procederJ

a) N—(Benziloxicarbonil)—p—hidroxi—fenetllamina

Dissolvem—se 34,25 gramas (0,25 moles) de tir amina em 400 ml de água e adicionam—se lentamente, gota a gota, 35*5 (0,25 moles) de cloroformiato de benzilo. Por si— multanea adiçao de uma solução concentrada de hidrogeno—carbo nato de sódio controla—se o pH por meio de um medidor de pH, de maneira a ser igual a 9· «· «·

Separa—se por filtraçao sob sucção o precipi— tado formado, lava—se com agua, retoma—se em solução de hidro xido de sódio 2 N e extrai—se tre· vezes com acetato de etilo.

BAD ORIGH,

Acidula-se a fase aquosa com ácido clorídrico 2 N, extrai—se três vezes com acetato de etilo» seca—se sobre sulfato de magnésio e concentra—se até á secura·

Obtêm—se 5θ»3θ gramas (74%) de N—(benziloxi— —carbonil)—p—hidroxi—fenetilamina» sob a forma de cristais in ** o colores» com o ponto de fusão igual a 100 - 102 C·

b) 4-/2-(Benziloxi-carbonilamino)—etil7—fenoxi—acetonitrilo

Introduzem—se 46*62 gramas (0»l8 moles) da N— —(benziloxi—carbonil)—p—hidroxi—fenetilamina obtida em uma so lução de etilato de sódio (O»23 moles) preparada recentemente a partir de 5*2-7 gramas de sódio e 270 ml de etanol» adicionam—se lentamente» gota a gota» 11,4 ml (0»l8 moles) de cloro —acetonitrilo e aquece—se até a ebulição.

Depois de cinco horas» elimina—se o dissolven te» retoma—se o resíduo em éter» extrai—se duas vezes com lixívia de hidróxido de sódio 2 normal» lava—se até a neutralidade» seca-se sobre sulfato de sódio e concentra—se até a secura. Recristaliza-se o residuo oleoso em ligroina/éter (8:2).

Obtêm—se 44»74 gramas (80%) de produto com a forma de crie— «· o tais incolores» ponto de fusão 110 — 115 C.

c) 5~{4-/2-(Benziloxicarboxiamino)—etil7—fenoxi—metilj—1H—

-tfitrazol

Dissolvem—se 7*60 gramas (25 milimoles) do com posto preparado de acordo com a alínea b)» 5*θ gramas (77 mi— limoles) de azida de sódio e 5*30 gramas (39 milimoles) de cio ridrato de trietilamina em 250 ®1 de 1—metil—2—pirrolidinona e agita—se a 15θ° C durante oito horas. Depois de se arrefecer até á temperatura ambiente» destila—se o dissolvente a 85° C sob 16 mm de mercúrio* retoma—se o residuo oleoso em lixívia de hidróxido de sódio 2N e extrai—se por três vezes com éter. Acidula-se a fase aquosa com ácido clorídrico semicon—

SAD ORIGINAL . . J centrado e extrai—se por três vezes com acetato de etilo. As

Λ ** fases organicas depois de reunidas sao secas sobre sulfato de magnésio, evapora—se o dissolvente e cristaliza—se o resíduo oleoso com éter. Obtêm—se 8,20 granas (93%) do composto indicado em titulo, cristais incolores, ponto de fusão 95° C (decomposição ) ·

d) 5-/5-(2—Aminoetil)—fenoxi7—metil—1H—tetrazol

Dissolvem—se 8,10 gramas (23 milimoles) do te trazol obtido na alínea c) em 400 ml de etanol e hidrogena-se em presença de 0,5 gramas de paládio/carvao (a 10%) sob condi çoes normais.

Obtêm-se 4,60 gramas (91%) do composto indica do em titulo, com a forma de cristais incolores, ponto de fusão 167 - 168° C.

Exemplo 2 (ÍH-Tetrazol—5-il)—amida do ácido 3-/2— (4-clorobenzeno— sulfo— nilamido)—etil7—fenoxi—acético

Procedendo de maneira análoga á que se descre veu no Exemplo 1, obtêm—se o composto indicado em titulo, por reacçao correspondente 5~/3—(2—aminoetil/—fenoxi7—metil—tetra zol com cloreto de 4—clorobenzeno—sulfonilo, ponto de fusão 190 — 196^o C (decomposição} ácido acético glacial).

Exemplo 3

4-/2—(4—Clorobenzeno—sulfonamido)—etil7—N—(ΙΗ-tetrazol—5—il)— —anilina

Dissolvem—se 3*0 gramas (9 milimoles) de 4— —/2—(4—clorobenzeno—sulfonamido)—etil7—ciananilida, 2,42 gramas (45 milimoles) de cloreto de amónio e 2,92 gramas (45 mi— limoles) de azida de sódio em 225 ml de dimetil—formamida isen

BAD original ta de água e deixa—se reagir a mistura a 120° C, sob 15θ bar durante sessenta horas* em autoclave· Depois de se destilar o dissolvente* retoma-se o residuo em acetato de etilo e extrai —se três vezes com lixívia de hidróxido de sódio 2N. Acidulam —se as fases aquosas alcalinas com ácido clorídrico 2 normal (atençao! usar viseira de protecçao) e extrai—se tree vezes com acetato de etilo· Secam—se sobre sulfato de sódio as fases orgânicas depois de reunidas e concentram—se até â secura· Dissolve—se o residuo assim obtido em lixívia de hidróxido de sódio 2 N» separam—se por filtraçao os materiais insolúveis e acidula—se com ácido clorídrico 2 N. Separa—se por filtraçao sob sucção o precipitado assim obtido e seca—se· Depois de cro matografia eobre gel de silica com cloreto de metileno/meta— nol (9<1) como agente eluente* obtém—se o composto indicado em titulo sob a forma de cristais ligeiramente rosados* ponto de fusão 148,5 - 150° C, rendimento 2*3 gramas (68%)·

A 4-/2-(4-clorobenzeno-sulfonamido)—etil7-cia nanilida utilizada como substância de partida prepara—se como se descreve seguidamente.

a) p—Nitrofenetilamina

Misturas-se cuidadosemente 24*2 gramas (0*20 moles) de fenetilamina com 125 ®1 de ácido sulfúrico concentrado em banho de gelo· Depois de se agitar durante uma hora* adicionam—se gota a gota* a 0 — 5° C, 16*8 gramas (0*21 mole) de nitrato de amónio em 125 ml de ácido sulfúrico concentrado durante noventa minutos· Depois de mais uma hora* despeja—se em 1*5 litros de gelo e regula—se a pH 9 com hidróxido de amó nio concentrado. Sacode—se a fase aquosa várias vezes com étert secam—se as fases orgânicas depois de reunidas sobre sulfato de magnésio* concentra—se até â secura e destila—se o residuo.

Obtâm—se 14,5 gramas (44%) de um óleo incolor* ponto de ebulição 110 — 115° C sob milímetros de mercúrios

BAD ORIGINAL

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (ÓO MHz*

CDCl^, ppm): = 2,99 (<J, 2H, J « 2,0 Hz, CH₂>i 3,05 (t, 2H,

J « 2,0 Hz, CH₂).

b) 4—/2—(4—Clorobenzeno-sulfonamido)—etil7—nitrobenzeno

Dissolvem-se l4*l gramas (85 milimoles) de p— —nitrofenetilamina acima obtida e 34 ml (jbO milimoles) de trietilarnina em 170 ml de cloreto de metileno e adicionam—se gota a gota 17,9 gramas (85 milimoles) de cloreto de ácido cio robenzeno—sulfonico em 170 ml de cloreto de metileno* â tempe ratura de 0 - 5° C durante uma hora· Depois de mais uma hora de agitaçao a 0° C* deixa—se que a temperatura suba até ao va lor ambiente· Despeja—se a mistura reaccional sobre gelo, mis tura—se com ácido clorídrico 2 N e extrai—se com cloreto de metileno· Lava—se a fase orgânica ate â neutralidade, seca—se sobre sulfato de magnésio e concentra—se até â secura· Croma— tografa—se o residuo oleoso sobre gel de sílica* com ligrolna/ acetato de etilo/ácido acético glacial (1,5 · 1^: 0*006) como agente eluente.

Obtem-se 10,2 gramas (35%) do produto pretendido, sob a forma de óleo incolor·

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (60 MHz, d₆-DMSO, ppm): J « 2,7-3,1 (m, 5H, CH₂* NH)i 7.35 β 8,10 (sistema AB, 2d* J « 9,5 Hz, 4H)* 7*55 β 7t75 (sistema AB,

2d, J « 10 Hz* 4H).

c) 4—/2—(4—Clorobenzeno-sulfonamido)—etil7—anilina

Dissolvem—se 10,0 gramas (29 milimoles) do pro duto obtido na alínea b) em 600 ml de ácido acético glacial, mistura—se com 1,5 gramas de paládio/carvao (a 10%) e hidroge na—se a pressão normal e a temperatura ambiente. Depois de se proceder a filtraçao* elimina—se o dissolvente por destilação retoma—se-o residuo em éter e extrai—se por trâs vezes com áci

- 24 BAD ORIGINAL í

do cloridrico 2 N. Alcalinizam—se com lixívia de hidróxido de sódio 2 N aa fases aquosas depois de reunidas e extrai—se por três vezes com acetato de etilo* Secam-se sobre sulfato de ma gnésio as fases orgânicas depois de reunidas e evaporam—se até a secura· Aquece—se o residuo oleoso com éter e separa—se por filtraçao sob sucção o precipitado formado·

Obtêm—se 5*20 gramas (58%) do composto amina— do sob a forma de cristais incolores, ponto de fusão 137 — -ΐ4θ° C.

d) 4—/2—(4—Cmorobenzeno—sulfonamido)—etil7—ciananilida

A uma solução de 1,71 gramas (ló milimoles) de bromociano e 4,90 gramas (ló milimoles) da 4-/2—(4—clorobenze no—sulfonamido)-etil7-anilina acima obtida em 5θθ ml de tolue no, adicionam—se 32 ml (32 milimoles) de uma solução de etila to de sódio 1 N e agita—se a temperatura ambiente durante qua tro horas· Separa—se por filtraçao o precipitado formado, lava-se com tolueno e concentra—se até a secura a fase toluéni— ca·

Mietura-ee o residuo oleoso com égua destilada, alcaliniza-se com lixívia de hidróxido de sódio 10 normal, m» a» separa-se por filtraçao sob sucção o precipitado formado e la va-se com égua. A partir de etanol, obtêm—se 3*40 gramas (63#) de produto, sob a forma de cristais ligeiramente amarelos com o ponto de fusão igual a 137 ^— ΐ4θ° C.

Exemplo 4 (ÍH-Tetrazo1-5—il)—amida do écido 4—/2—(4—clorobenzeno—sulfo— namido)—etil7—fenoxi—acético

Sobre uma suspensão constituida por 7*3θ gramas (20 milimoles) de ácido 4—/2—(4—clorobenzeno—sulfonamido)— —etil7— fenoxi—acético (para a sua preparaçao, veja-se o Pedido de Patente Europeia publicado para inspecçao pública núme— ^BAD original i

ro EP—OS 239 9θ7) β 2,20 ml de 4—metil—morfolina em 60 ml de cloreto de metileno isento de água, adiciona—se gota a gota a — 10° C 2,76 gramas (20 mM) de cloro formiato de isobutilo dissolvido em 40 ml de cloreto de metileno isento de água durante quinze minutos. Depois de se agitar durante mais quinze mi nutos, adiciona—se gota a gota uma solução de 2,06 gramas (20 milimoles) de 5—e®ino—l,2,3*4—tetrazol e 20 ml de dimetil—for mamida durante quinze minutos. Depois de se agitar durante uma hora a —10° C, deixa—se a sua temperatura subir atá á tempera tura ambiente durante a noite, elimine—se por destilação o dis solvente, retoma—se o residuo oleoso em acetato de etilo e ex trai—se com solução 2 N de hidróxido de sódio. Acidulam—se com ácido sulfúrico 2 N as fases aquosas alcalinas, separa—se por mr filtraçao sob sucção o precipitado assim obtido e lava—se abun dantemente com água. A partir de etanol, obtêm—se 4,20 gramas (48%) de cristais incolvres, ponto de fusão 227*5 — 229*5° C.

Exemplo 5 (1H—Tetrazol—5—il)—amida do ácido 4—/2—(4—clorobenzeno—sulfo— namido)—etil7—fenil—acético —

A uma suspensão de 2,0 gramas (5 milimoles) de imidazolida do ácido 4—/2—(4—clorobenzeno—sulfonamido)—etil7— — fenil—acético em 5 °>1 de sulfóxido de dimetilo, adicionam—se 0,7 gramas (5 milimoles) de 4—nitrofenol, agita—se durante 10 minutos e aquece—se em seguida a mistura reaccional até se for mar uma solução límpida. A esta solução adiciona—se 0,425 gra mas (5 milimoles) de 5—amino—tetrazol, agita—se a 90° C duran te trinta minutos, arrefece—se até a temperatura ambiente e despeja—se a mistura reaccional em água. Separa—se por filtra çao o precipitado formado, lava—se com agua e recristaliza—se em etanol. Obtêm— ae 1,50 gramas (72%) do composto indicado em titulo sob a forma de cristais incolores com o ponto de fusão igual a 248° C.

A imidazolida do ácido 4—/2—(4—clorobenzeno— -sulfonamido )-eti2^í‘^eniX“^aceti^co utilizada como composto de

BAD ORIGINAL

partida é obtida procedendo como se indica seguidamente.

Misturam—se 7»10 gramas (20 milimoles) de áci do 4— /2—(4—clorobenzeno—sulfonamido)—etil7—fenil—acético em 50 ml de THF a 50° C com 3*25 gramas (20 milimoles) de N*N— carbonil—diimidazol* separa—se por filtraçao sob sucção o pre cipitado formado ao fim de quinze minutos e lava—se o precipi tado com éter. Obtém—se 5*30 gramas (66%) do produto sob a forma de cristais incolores* ponto de fusão 168 — 170° C.

Exemplo 6

I) (ÍH-Tetrazol—5—il)—amida do ácido 4—oxo—4—|4-/2—(benzeno—sulfonamido)—etil7-ienilj—butlrico

Procedendo de maneira análoga a que se descre veu no Exemplo 3» a partir de 7»20 gramas (20 milimoles) de ácido 4—oxo—4— ^4— /2—(benzeno— sulfonamido)—etiΓ7— feni1J—but iri co e de 4*11 gramas (40 milimoles) de 5—amino—1 *2* 3»4—tetrazol, obtém—ae 2,20 gtamas (26%) do composto indicado em titulo sob a forma de criatais incolores, ponto de fusão 24l — -242° C.

Procedendo de maneira correspondente * prepara ram—se oa seguintes compostos!

II) (ÍH—tetrazol—5—il)—amida do ácido 4—oxo—4—J 4-/2—(4—cloro benzeno—sulfonamido)—etil7—fenilX—butirico

Rendimento! 75%» cristaia incolores* ponto de fusão 238— -239° c (dmf/h₂o);

III) (1H—tetrazol—5—11)—amida do ácido 4—oxo—4—|4—/2—(4—bromo benzeno—sulfonamido)—etil7—fenil}—butlrico rendimento! 67%» cristais incolores, ponto de fusão 239— -239,5° C (DMF/H₂0)í

BAD ORIGINAL '--------27

IV) (ΙΗ-tetrazol—5—il)—amida do ácido 4—oxo—4—^4—/2—(4—ciano— benzeno—eulfonamido)—etil7—fenil|—butirico rendimentoί 59%, cristais incolores, ponto de fusão 238— -239° C (DMF/H₂O)J

V) (lH-tetrazol—5—il)—amida do ácido 4—oxo-4—^4-/2—(p—tolil—sulfonamido)—etil7-fenil}—butirico rendimento: 63%, cristais incolores, ponto de fusão 222— —223° C (metanol).

Prepara—se o ácido 4—oxo—4—|4—/2—(4-E—benzeno— —eulfonamido)—etil7—fenil^—butirico, utilizado como material de partida, procedendo de acordo com a seguinte maneira·

a) N—Acetil—fenetilamina - .

A uma solução de 376 ml (3·θ moles) de fenetil amina em 1,3 litros de tolueno adicionam—se gota a gota 35θ ml (3*14 moles) de anidrido acético, durante cinquenta minutos, subindo a temperatura para 68° C. Aquece—se a refluxo du rante uma hora, evapora—se o tolueno em alto vácuo e destila— —se o resíduo sob 1,5 ^mm de mercúrio.

rendimento· 475 gramas (97%), ponto de ebulição· 162 — l66°C sob 1,5 milímetros de mercúrio, ponto de fusão: 5θ ^— 52° C.

b) 4—Oxo—4—^4-/2—(N-acetilamino)—etil7-fenil^—butirato de me tilo

Numa solução de 110,97 gramas (0,68 moles) de N—acetil—fenetilamina e 93 ml de cloreto de succinato de meti leno absoluto, introduzem—se a 0 C, em varias porçoes, 272,7 gramas (2,04 moles) de AlCl^, agita—se a 0° C durante uma hora e aquece—se a mistura reaccional até á temperatura ambiente. Deepeja—se em HCl/água gelada, separa-se a fase orgânica, seca—se sobre sulfato de magnésio e evapora—se até â secura. Agita—se o resíduo em éter morno, separa—se por filtraçao sob

BAD ORIGINAL ¹

sucção e lava-se com uma pequena quantidade de éter frio·

Rendimento! 154 gramas (82%) de cristais incolores, ponto de fusão 119»5° C·

c) Acido 4-oxo—4-/5—(aminoetil)—fenil7—but Irico

Aquecem—ee a refluxo durante oito horas 130 gramas (0*47 moles) de composto obtido na alínea b) em 1200 ml de HC1 6 N durante oito horas* arrefece—se até 0° C e se— a» as para-se por filtraçao sob sucção o precipitado assim obtido·

Rendimento! 103*1 gramas (99»6%) de cristais incolores, ponto de fueao 234 — 235° C (etanol).

d) Acido 4-οχο-4-·^4—/ 2-(4-R-benzeno-sulfonamido)-etil7-fenil}—but Irico

A 8*85 gramas (40 milimoles) do composto prove niente da alínea c)* no seio de 220 ml de solução de NaOH 2 normal, adicionam—se 40 milimoles do cloreto de ácido 4—R—ben zeno—sulfónico durante trinta minutos e mantém—se o valor do as pH igual a 10,5 por adiçao gota a gota de NaOH 5 N. Depois de as terminada a adiçao* agita—se ainda durante mais uma hora a 70— 80° C, arrefece—se e extrai—se com éter. Regula—se a fase aquosa a pH 4-5* extrai—se por três vezes com acetato de etiio, secam—se as fases orgânicas sobre MgSO^ e destila—se o dissol vente. Recristaliza—se o residuo em éter.

1) R a HJ rendimento: 9,9 gramas (69%), cristais incolores* ponto de fueao 166 — 168 C.

2) R s Cl) rendimento! 11,1 gramas (70%), cristais incolores, ponto de fueao! 151 — 151»5° C.

3) Ra Br* rendimento: 10*3 grama» (59%)« cristais incolores* ponto de fusão! 150 — 152° C.

4) R» CNj rendimento: 10,73 gramas (69%)» cristais incolo—

BAD ORIGIN TL J res» ponto de fusaoí 148 — 15θ° C cloreto do ácido p—ciano-benzeno-sulfónico foi obtido por reacçao de acido 4—eulfonil—benzoico com PCI, (J. Pharm· Soc· Japan» 69» 417 (1949)» C. A. 1960* 1924).

5) R « CH } rendimento! 11*6 gramas (77%) de cristais leve— ^w o mente amarelos* ponto de fusão 133 — 135 C·

Exemplo 7 (1H—Tetrazol—5—il)—amida do ácido 4—hidroxi—4—-^4—/2—(4—cloro— benzeno—sulfonamido)—etil7—fenil·^—butirico

Sobre uma suspensão de 3 »7 gramas (80 milimoles) do composto ceto do Exemplo 6 11) em 80 ml de solução 0,6% de hidróxido de sódio* deixa—se cair gota a gota» a 0° C uma solução de 0,30 gramas de NaBH^ em 3)2 ml de solução 0*2 N de hidróxido de sódio (80 milimoles) durante quinze minutos Agita—se a misture reaccional á temperatura ambiente durante trinta minutos e depois a 60° C durante duas horas* arrefece— —se e lava—se com éter· Acidula—se a fase aquosa com HCl 5 N, extrai—se com acetato de «tilo* seca—se sobre sulfato de magné sio e concentra—se até à secura.

Recristaliza—se o residuo em DMF/H 0. Obtém—se 2,8 gramas (75%) do composto indicado em titulo, cristais in— colores com o ponto de fusão igual a 194,5 — 195»5 C.

Exemplo 8

5-^4-/2—(4—Clorobenzeno—sulfonamido)—etil7—fenil—metil|—1H— —tetrazol

Aquecem—se a 150 ° C durante seis horas 4*62 gramas (13*8 milimoles) de 4—/2—(4—clorobenzeno—sulfonamido)— —etil7—fenil—acetonitrilo, 2,94 gramas (21*3 milimoles) de cio reto de trietilamônio e 2*77 gramas (42*6 milimoles) de azida de sódio em 150 ml de 1—metil—pirrolidona. Era seguida, desti—

BAD ORIGII la—se a 1—metil—pirrolidona em alto vácuo a 80-90° C, dissolve—ae o residuo em solução aquosa diluida de hidróxido de sódio e extrai—se três vezes com acetato de etilo. Acidula—se a fase aquosa com HCl, extrai—se igualmente três vezes com aceta to de etilo, seca—se sobre sulfato de sódio e evapora—se até a secura, depois de se tratar com carvao activo.

Retoma—se o residuo em solução de NaHCO^, extrai—se com acetato de etilo e acidula-se} nestas circunstancias, o produto cristaliza. Obtêm—se 1,5 gramas (29%) do composto indicado em titulo sob a forma de cristais incolores, ponto de fusão 168 — 109° C.

Obtêm—se o 4—/2—(4—clorobenzeno-sulfonamido)— —etil7-fenil—acetonitrilo, utilizado como material de partida, procedendo de acordo com a seguinte maneira de proceder.

a) 4—/2—(4—Clorobenzeno—sulfonamido)—etil7—benzoato de etilo

Agita-se uma suspensão de 11,5 gramas (50 mili moles) de cloridrato de 4—(2—aminoetil)—benzoato de etilo (J. Am. Chem. Soc. 65 , 2281, 2284 (1943)) e 12,65 gramas (125 ®ilimoles) de trietilamina em 150 ml de cloreto de metileno a temperatura ambiente durante trinta minutos, arrefece—se a 0° C e adiciona—se gota a gota uma solução de 11,55 gramas (50 milimoles) de cloreto do ácido 4—clorobenzeno—sulfónico em 50 ml de cloreto de metileno. Depois de terminada a reacçao, ex— trai-se duas vezes com HCl diluido, lava—se com água e seca—se a fase orgânica sobre sulfato de sódio. Depois de se evaporar o dissolvente, obtêm—se 11,4 gramas (62%) de cristais incolores, ponto de fusão 88 C (etanol).

b) Álcool 4—/2—(4-clorobenzeno—sulfonamido)—etii7-benzllico

A uma suspensão de 11,0 gramas (3θ milimoles) de ácido benzoico em 100 ml de THF absoluto adicionam—se gota a gota, a temperatura ambiente, 1,2 gramas (3θ milimoles) de LiAlH^ em 100 ml de THF absoluto e aquece—se a refluxo duran—

- 31 BAD ORIGINAL

te duas horas. Em seguida hidrolisa—se a mistura reaccional com água gelada/H^SO^ 2 N e separa—se por filtraÇao sob sue— çao o precipitado assim formado. 0 rendimento e igual a 7*0 gramas (72%)* cristais incolores com o ponto de fusão igual a 145 - 146° C (etanol).

c) Cloreto de 4—/2—(4—clorobenzeno—sulfonamido)—etil7—benzilo

Dissolvem-se 5*5 gramas (16,9 milimoles) do ál cool benzílico assim obtido em 30 ml de benzeno,adicionam—se 3*0 gramas (25 milimoles) de cloreto de tionilo e 5 gotas de piridina e aquece—se a refluxo durante trinta minutos. Evapora—se a mistura reaccional até á secura e recristaliza—se o residuo em nitro—hexano/éter. 0-rendimento é igual a 5*6 gramas (95%) He cristais incolores» ponto de fusão 96 — 9Ô° C.

d) Cianeto de 4—/2—(4—clorobenzeno—sulfonamido)—etii7—benzilo

Dissolvem—se 5»43 gramas (15,8 milimoles) do cloreto de benzilo acima obtido e l,l8 gramas (24 milimoles) de cianeto de sódio em 40 ml de etanol a 90% e agita—se a mis tura reaccional durante duas horas a 80° £. Elimina—ae o dissolvente por destilaÇao» mistura—se o resíduo com água e extrai—se com cloreto de metileno. Obtêm—se 5*2 gramas (99%) de óleo incolor.

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (300 MHz» dg— DMSO, ppm)» « 2»70 (t» J c 6 Hz» 2H» CHg)» 3*00 (q,

J « 6 Hz, 2H, CH₂); 3,25 (a, 2H, CH^CN); 7,15 e 7,23 (2d, sistema AÀ’BB*, J = 9 Hz» 4H, p— fenileno)} 7*62 e 7*76 (2d, sistema AÀ'BB*, J= 10 Hz, 4H, p—cloro fenileno)·

Espectro de infravermelho (cm ^) : « 3249 (e)} = 2200 (w).

Exemplo 9 (1H-Tetrazol—5—il)—amida do ácido 5~j4—/2—(4—clorobenzeno—sul fonamido)—etil7—fenil^—pentanoico

A preparaçao realiza—ee procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 5·

A uma solução de 7»0 gramas (17*7 milimoles) de ácido 5-{4-/2—(4-clorobenzefl^Q—sulfonamido)-et il7-fenilj—pentanoico em 100 ml de THF absoluto adicionam—se em várias porçoes 2*9 gramas (17*7 milimoles) de carbonil—di imidazol e* em seguida* 2*5 gramas (17*7 milimoles) de nitrofenol e* depois de dez minutos* 1*5 gramas (17,7 milimoles) de aminote— trazol. Aquece—se a 60° C durante duas horas* evapora—se o THF e agita-se o resíduo com água. Separa—se por filtraçao sob sucção o precipitado e recristaliza—se em etanol.

Rendimento: 3*7 gramas (45%)i cristais incolores* ponto de fu sao 226° C.

Obtém—se o composto intermediário* ácido 5^_{4— -/2-(4-clorobenzeno-sulfonamido)-et il7-fenil^-pentanoico* pro cede—se como se descreve seguidamente.

a) 5-Oxo-5-/5-(2-acetamido-etil)-fenil7-pentanoato de metilo — — (veja—se C. A. 54» 22474e)

A uma solução de 26*9 gramas (0*165 moles) de acetil—fenetilamino (preparaçao de acordo com J. Am. Pharm. Assoe. 47, 353 (195&)) em 3θθ »1 de cloreto de metileno adicionam—se gota a gota* primeiramente* 30,θ gramas (0*182 moles) de cloreto de glutarato de metilo e* em seguida* a 0 — 5° C* adicionam—se em várias porçoes 66*1 gramas (0*495 moles) de AlCl^· Agita—se ainda durante mais uma hora a 0° C* deixa— —se aquecer até â temperatura ambiente e despeja-se a mistura reaccional* depois de decorridos quatro horas* sobre gelo/HCl. Separa-se a fase orgânica* lava-se com água até â neutralidade e seca—se sobre sulfato de sódio. Obtêm—se* depois de se eliminar o dissolvente* 34 gramas (71%) de cristais incolores

BAD õn/GINAL

L .

ot η Ο ν com ο ponto de fusão igual a 107 — 10o C (acetato de etilo)

b) 5-/5— (2— Acetamino)-fen il7— pentanoato de metilo

Num aparelho de hidrogenaçao* dissolvem—se 9*0 gramas (31 milimoles) de cetona acima obtida em 100 ml de metanoi e» a temperatura ambiente e sob uma pressão de 3 bar* hidrogena—se· Como catalisador* utilizam—se 1*0 grama de Pd/C a 10% e 1 ml de HCl concentrado· Depois de se terem absorvido

OT

1*2 litros de H^t interrompe—se a hidrogenaçao* separa-se o

OT OT catalisador por filtraçao sob sucção e elimina—se o metanol por destilaÇao· Retoma—se o resíduo em éter* lava—se com NaH— CO^ 2 N* seca—se sobre sulfato de sódio e evapora—se ate a se cura· Obtêm—se 6*6 gramas (77%) de cristais incolores* ponto de fusão 57 — 59° C (ligroina).

c) 5—/5—(2—Amino—etil)—fenil7—pentanoato de etilo

Aquece—se a refluxo durante oito horas uma solução de 6*4 gramas (23*1 milimoles) do composto de acetamino em40 ml de HCl 6 N. Por arrefecimento* precipita o ácido 5-/5— —(2—amino—etil)—fenil7—pentanoico* sob a forma de cloridrato»

OT OT separa—se por filtraçao sob sucção* lava—se com HCl e normal e seca—se sobre KOH. Obtêm—se 2*8 gramas (47%) de cristais in «· o colores* ponto de fusão 210 — 213 C.

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (3θθ MHz, dg—DMSO* ppm* depois de extrair com D^O): cí « 1,20 (t, J » 6,1 Hz, 3H, CH3); 1,55 (> 4η, CH_o-CH₂)í 2,30 (t, J «= 7 Hz* 2H, CH₂-COOEt)j 2,55 (t, J 6 Hz, 2H, Ph-CH₂); 2,90 (q* J « 6 Hz, 2H, CH₂)i 3,05 (t* J = 9 Hz, 2H, Ph-CH₂)i 4,05 (q> J « 6,5 Hz, 2H, CH )} 7,15 e 7*17 (2d, J = 8 Hz, sistema AA·BB»* 4H, p-fe nileno.

Para a tranaformaçao no áater de etilo* diasol— vem-ae 2,7 gramas (10,5 milimoles) em 100 ml de etanol e faz— —se passar através da solução uma corrente de HCl gasosa duran te cerca de duas horas· Elimina—se o dissolvente por destila—

- 34 BAD ORIGINAL '

çao» mistura—se o residuo com NaOH diluida arrefecida com gelo e extrai-se com éter. Lava—se a fase orgânica com água» se ca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se até à secura· Obtêm —se 2»4 gramas (92%) da base livre (óleo incolor)· Ê instável e» portanto» tem de se processar rapidamente·

Espectro de infravermelho (cm ^)í νθ_θ« 173θ (β)» ^vc-h“ ^{2840 3000 <β)}* ^vn-h“ ^{3350 (m)}·

d) Acido 5—14—/2—(4—clorobenzeno-aulfonamido)—etil7-feniiy—p en t ano i co

A uma suspensão de 6»0 gramas (21 milimoles) do ácido aminopentanoico e 5*3 gramas (52»5 milimoles) de tri etilamina em 100 ml de cloreto de metileno» adicionam—se» a 0° C e em várias porçoes» 4»4 gramas (21 milimoles) de cloreto do ácido 4—clorobenzeno—sulfónico e agita—se durante mais uma hora a 0° C e a temperatura ambiente· Lava—se a mistura reaccional com HC1- 2 N» seca—se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evapora—se até a secura· Obtêm—se 9»8 gramas do éster sob a forma de óleo ligeiramente amarelo» que se transforma no ácido livre por aquecimento com 3θ de NaOH 2 N em 30 ml de metanol a 50° C e subsequente acidulaçao com HC1 concentra do· 0 rendimento é igual a 7»4 gramas (83%) de cristais incolores» ponto de fusão 118 — 120° C.

Exemplo 10 (1H-Tetrazol—5—il)-amida do ácido 3-/2—(4—clorobenzeno—sulfo— namido)—etil7—fenoxi—acético

A uma solução constituída por 3θθ “i de THF ab soluto e 2»07 gramas (5 milimoles) de ácido malónico obtido de acordo com 10 e)» adicionam—se l»03 gramas (5 milimoles) de diciclo—hexil—carbodiimida» agita—ae durante dez minutos e depois adiciona—se 0»51 gramas (5 milimoles) de 5“aminé—1H— te trazol hidratado· Em seguida» agita—ae a 5θ° C durante três

BAD 0P'G1NAL

- 35 horas, evapora—se a secura em vácuo e ao residuo adiciona—se carbonato de sódio-(10 milimoles) sob a forma de solução 2 N de Na_CO . Agita—se durante dez minutos* filtra—se a diciclo—

3 —hexil—ureia e acidula—se o filtrado» Depois de se separar por

Μ «t filtraçao sob sucção, seca—se e recristaliza—se em etanol a 95%.

Rendimento: 1,89 gramas (87%)ί ponto de fusão: 184 — 186° C.

O composto pode também preparar—se procedendo de acordo com o seguinte modo de proceder.

Numa solução aquecida a 45° C de 200 ml de DMSO e 2,07 gramas (5 mllimolee) do ácido malónico obtido de acordo com 10 e)* introduzem-se 0,8l gramas (5 milimoles) de carbonil—bis—imidazol, agita—se durante 10 minutos, introduzem—se 0,7 gramas (5 milimoles) de 4—nitrofenol e 0,425 gramas (5 milimoles) de 5—amino— ΙΗ-tetrazol isento de água e man tém—se a 80° C durante duas horas» Em seguida, arrefece—se, agita—se com HCl 2 N, separa-se por filtraçao sob sucção e, depois de se secar, recristaliza—se em etanol a 95%. Rendimento: 1,55 gramas (71%)» ponto de fusão: 186 — 187° C.

ácido |3—/2—(4—clorobenzeno—sulfonamido)— — eti Í7—fenoxi^—malónico, usando como composto de partida, é obtido pricedendo de acordo com a seguinte maneira de proceder»

a) 3—(2—Benzilamino—etil)—fenol

Agita—se uma mistura constituída por 17«8 gra mas (79»6 milimoles) de éter tetra—hidro—piran—2-ilo do 3—(2— —amino—etil)—fenol, 150 ml de etanol e 8,9 gramas (83,5 milimo les) de aldeído benzílico durante uma hora á temperatura am biente, depois adiciona—se, sob intensa agitaçao, a 0° C, 3,5 gramas (92 milimoles) de NaBH^ e deixa-se reagir durante uma hora a 0° C e durante mais uma hora à temperatura ambiente.

Em seguida evapora-se á secura em vácuo e mistura—se o resí—

BAD

ORIGINAL ,

- 36 duc com éter e água. Depois de se lavar, separa—se a fase etê rea, seca—ae com NaSO^ e, gota a gota, mistura—se com H^SO^ concentrado. Dissolve—se o sulfato que precipita em água, adi ciona-ee HCl aproximadamente 2 N, aquece—ae durante dez minu— tos em banho—maria e arrefece—se. Por adiçao de carbonato de sódio, liberta—se a base. Extrai—se esta com éter, seca—se a solução etérea (Na^SO^) e evapora-se até á secura.

Rendimento! 15,0 gramas (83%)} ponto de fusão! 86 — 88° C.

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica ( 3θθ MHz, d θ—DMSO, ppm) ! J = 2,62 - 2,75 («, 4H, CH₂CH₂).

b) Acido /3—( 2—benzilamino—etil )—fenoxi7—malónico

A uma solução de 8,0 gramas (35*2 milimoles) de 3~(2—benzilamino—etil)—fenol e 100 ml de etanol, adicionam —se 35,2 milimoles de metilato de sódio sob a forme de solução metanólica e, seguidamente, 6,8 gramas (35*2 milimoles) de cloromalonato de dietilo. Depois de se agitar durante quatro horas, evapora—se até á secura, Ao resíduo adicionam—se 50 ml de éter e NaOH 1 normal arrefecida com gelo, lava—se e separe—se a fase etérea. Depois de se secar sobre Na₂S0^, faz —se precipitar o respectivo sulfato por adiçao gota a gota de ee ee

HgSO^ concentrado, separa—se por filtraçao aob sucção e lava— —se com éter. 0 produto é muito higroscópico} tem o aspecto de uma massa do género de massa lubrificante.

Rendimento: 11,7 gramas (7^%)·

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (3θθ MHz, d^—DMSO, ppm)í J = 2,90 - 2,98 e 3*11 - 3*22 (2m, je 2H, CHg)

5*62 (β, 1H, OCH).

c) Sulfato de /3—(2—amino—etil)—fenoxi7—malonato de dietilo

Hidrogena—se a substancia obtida de acordo com a alínea b) no seio de etanol a 60° C e á pressão normal, em presença de Pd sobre carvao ate ser absorvida a quantidade ne

BAD ORIGINAL cessaria de H . Depois de se separar o catalisador por filtra &

çao sob sucção, evapora-se ate a secura· Obtem—se o sulfato com um rendimento quantitativo sob a forma de óleo incolor.

Espectro de ressonância magnética nuclear protônica (3θθ MHz, dg—DMSO, ppm): J = 2,91 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂); 3,11 (t,

J = 7 Hz, 2H, CH₂); 5,54 (s, 1H, OCH).

d) 13-/2- (4-Clorobenzeno-sulfonilamino )—et il7-fenoxi| -malonato de dietilo

Obtém—se o composto indicado em epígrafe, pro cedendo de acordo com um método análogo ao que se descreveu no Exemplo 3 h), β partir do sulfato de /5“(2—amino—etil)—fe— noxi7—malonato de dietilo e de cloreto de 4—clorobenzeno—sul— fonilo.

Rendimento: 72%i ponto de fusão: ÓO — Ó2° C.

e) ácido |3-/2-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil7-fenoxiJmalónlco

Agita—se a 5θ° C durante duas horas uma mistu ra constituída por 12,0 gramas (25,5 milimoles) do éster de etilo preparado de acordo com a variante de processo d), 120 ml de NaOH 2 N e 120 ml de metanol durante 2 horas, a 5θ° C. Em seguida submete—se a vaporizaçao em vacuo, separa—se o metanol e acidula—se com HCl concentrado. Após lavagem com água arrefecida com gelo ( o composto é muito solúvel em água) e secagem, obtâm-se cristais incolores.

Fendimento: 7,2 gramas (68%); ponto de fusão 183° C (decompo— eiçao·

Exemplo 11 (1H—Tetrazo1—5—il)—amida do ácido 3^— /2—(4—clorobenzeno—sulfo— naraido)—etil7—fenoxi—acético

- 3β bad original

Procedendo de maneire análoga à que se descre veu no Exemplo 5» obtem—se, a partir de 8,39 gramas (20 mili— moles) de imidazolida do ácido 3—/2—(4—clorobenzeno-sulfonami do)-etil7—fenoxi—acético, 1,60 gramas (18%) do composto indicado em titulo, sob a forma de cristais incolores} ponto de fusão l86° C (metanol).

Obtém—se a imidazolida a partir de 7*4 gramas (20 milimoles) de ácido 3~/2—(4—clorobenzeno—sulfonamido)— -etil7-fenoxi-acé±ico e 3*25 gramas (20 mM) de carbonil-diimi dazol em rendimentos quantitativos.

Exemplo 12 (1H-Tetrazol—5—il)—araida do ácido 3^—/2—(4—clorobenzeno—sulfo— namido)—etil7-fenoxi—acético

A uma suspensão de 10,0 gramas (33*5 milimoles) de cloridrato de (lH-tetrazo1—5—il)—amida do ácido 3—( 2— —amino—etil)—fenoxi—acético (veja—se alínea f) e 250 ml de água, adiciona-se a quantidade de NaOH 2 N necessária para atingir pH 10. Em seguida adicionam—se 7*3 gramas (34,6 mM) de cloreto de 4—clorobenzeno—sulfonilo e mantém—se o pH 10,0 da mistura reaccional ate ao fim da adiçao por adiçao controlada de NaOH 2N. Em seguida adiciona—se, gota a gota, uma mis tura de gelo—ácido clorídrico glacial e separa—se o precipita do que se forma. Depois de se lavar com água, se secar em ex— sicador e se recristalizar em ácido acético glacial, obtem—se 12,1 gramas (82,7% da teoria) de produto com o ponto de fusão igual a I90 — 199° C (lenta decomposição). 0 produto obtido é idêntico ao obtido de acordo com o Exemplo 10.

Obtêm—se o cloridrato da (IH—tetrazol—5—il)— —amida do ácido 3—(2—amino—etil)—fenoxi—acético, utilizado co mo substancia de partida, procedendo de acordo com as seguintes maneiras de proceder.

Êter 3-/2-(benziloxi—carbonilamino)—etil7—fenil^tetra— —hidroplranllico

A uma suspensão de 25*0 gramas (113 milimoles) de éter /3—(2—amino—etil)—fenil7—tetra—hidropiranilico, 200 ml de cloreto de metileno e 60 ml de NaOH 2 N, adiciona—se go «>

ta a gota, sob arrefecimento em banho de gelo e agitaçao* len tamente, uma solução de 118 milimoles de cloroformiato de ben zilo em 50 ml de cloreto de metileno. Em seguida agita—se ain da durante mais uma hora à temperatura do banho de gelo e* de pois, durante uma hora, β temperatura ambiente. Seguidamente separam—se as fasea. Lava-se a fase constituída pela solução em CH^Cl^ duas vezes com égua* seca—se com Na^SO^ e* finalmen te* evapora—se à secura em vácuo. Obtém—se o produto com rendimento quantitativo, sob a forma de óleo incolor.

b)

3—/2—(Benziloxi—carbonilamino)—etil7—fenol

Agita—se à temperatura ambiente* durante duaa horas* uma mistura de 16*8 gramas (47*3 milimoles) de éter

3— /2—(benziloxi—carbonilamino)—etil7— fenil —tetra—hidropira— nllico* 80 ml de etanol e 3 gramas de Amberlyt 15· Por insuflaÇao de ar por acçao de um ligeiro vácuo a 70° C* eliminam— —se oa restos finais de etanol. Obtém—se o produto sob a forma de óleo incolor.

Rendimento: quantitativo.

c) 3”/2—(benziloxi—carbonilamino)—etil7—fenoxi—acetato de etilo

Aquece—se à temperatura de refluxo uma suspen sao de 12,79 gramas (47*1 milimoles) de 3— /2—(benziloxi—carbo nilamino)—etil7—fenol* 120 ml de butanona—2 e 19*5 gramas de K^CO^ pulverizado* durante uma hora* e em seguida arrefece—se adicionam—se 200 mg de Kl pulverizado e 9,12 gramas (51*9 mi— limoles) de bromo—acetato de etilo e agita—se a 9θ° C durante dezoito horas.

BAD ORIGiNAL

Em seguida separa—se por filtreçao sob sucção «· e lava—se o bolo de filtraçao com butanona—2. As fases consti tuidae pelas soluçoes em butanona* depois de reunidas* sao eva poradas até a secura» retoma—se o residuo oleoso em éter e ex trai—se a fase etérea por duas vezes com NaOH 2 N arrefecida com gelo e depois com água com gelo. Depois de secagem com NagSO^, evapora—se até á secura em vácuo. Obtêm—se 15,62 gramas (93% da teoria) de produto com a forna de óleo incolor.

d) Acido 3—/2—(benziloxi—carbonilamino)—etil7-fenoxi-acético

Agita—se a 25° 0 durante uma hora uma mistura constituída por 15*55 gramas (43,5 milimoles) de 3-/2—(benziloxi—carbonilamino )—et il7—fenoxi—acetato de etilo, 45 ml de etanol e 44 ml de NaOH 2 N e, em seguida, elimina—se o etanol em vácuo. Dilui-se a solução assim obtida com 100 ml de água e extrai—se por três vezes com éter. Em seguida acidula—se a fase aquosa com HCI concentrado e retoma—se em éter o produto oleoso que se separa. Seca—se a soluÇao etérea (Na^SO^) e eva pora—se em vácuo até à secura, obtendo—se 13,28 gramas (93% da teoria) de ácido, sob a forma de óleo.

e) (ÍH—Tetrazo1—5—il)—amida do ácido 3—/2—(benziloxi—carbo— nilamino)—etil?—fenoxi—acético

A uma solução aquecida a 40° C de 13*1 gramas (39*8 milimoles) de ácido 3—/2—(benziloxi—carbonilamino)—etil? —fenoxi—acético e 130 ml de THF absoluto, adicionam—se 6,48 gramas (39*9 milimoles) de carbonil—bis—imidazol e, em seguida, agita—se ainda durante mais trinta minutos a 40° C. Depois adicionam—se 3*39 gramas (39,9 milimoles) de 5—amino—tetrazol isento de água e deixa—se reagir a 60° C durante dezoito ho— ras. Depois de se eliminar por destilação o tetra—hidrofurano, obtém—se um óleo incolor, que se agita com I30 ml de HCI 2 nor mal, verificando—se a cristalizaçao. Separam—se os cristais por filtraçao sob sucção, trituram—se com HCI diluido, filtram —se sob sucção mais uma vez e lavam—se com agua. Depois de se

- 4l BAD ORIGINAL

secar em vácuo a 80° C com KOH e de recristalização em nitrometano, obtêm—ae 12,7 gramas (50*5%) de produto, com o ponto de fusão igual a 164 - 167° C.

f) Cloridrato de (ΙΗ-tetrazol—5—il)—amida do ácido 3—(2—ami— no—etil)—fenoxi—acético

Hidrogena—se, sob a pressão de 6 bar durante doze horas, uma mistura constituída por 7,0 gramas (17*7 mili moles) de (1H)—tetrazol—5-il—amida do ácido 3—/2—(benziloxi— —carbonilamino)—etil7—fenoxi—acético, 170 ml de metanol, 55 ml de água, 18 ml de HCl 2 N e 0,2 gramas de paládio/carvao a 10%. Em seguida separa—se o catalisador por filtraçao sob auc çao e evapora—se ate a secura· Tritura-se o residuo com uma mistura de acetona—éter (1+3 volumes), separa—se por filtra çao sob sucção e seca—se.

Rendimento! 4,60 gramas (86,9% da teoria) de cloridrato} ponto de fusão! 217 — 220° C.

Exemplo 13

Procedendo de maneira análoga a que se descre veu no Exemplo 12, obtém—se o composto (1H—tetrazol—5—il)—ami da do ácido 3—/2—(4—bromobenzeno—sulfonamido)—et ilP—f enoxi— —acético.

Rendimento! 91% da teoria} ponto de fusão 205 — 206° C.

Exemplo 14

5—|3-/2—(4—Clorobenzeno—sulfonamido)—etil7—fenoxi—metil^-lH—tetrazol

Agita—se a 15θ° C durante seis horas uma solu çao de 1*7 gramas (4*85 milimoles) de 3”/2-(4—clorobenzeno— —sulfonamido)—etil7—fenoxi—acetonitrilo, 1,03 gramas (7*48 mi limoles) de cloridrato de trietilamina e 0,97 gramas (l4,9 mi limoles) de amida de sódio em 50 ^ffll de 1—metil—pirrolidona.

tíAD ORIGINAL

- 42 Em seguida deetila—se o dissolvente em alto vácuo e retoma—se o residuo em NaOH diluida e extrai—se com eter· Acidula—se a fase aquosa com HCl 6 N, extrai-se com acetato de etilo e seca —se sobre sulfato de sódio. Depois de se eliminar o dissolven «m te por destilaÇao, obtêm—se 1,19 gramas (62%) de cristais in** o colores, ponto de fusão 100 - 102 C.

Os produtos intermediários necessários para a <* A preparaçao obtem-se procedendo da seguinte maneira.

a) Amida do ácido 3—/2—(4—clorobenzeno—sulfonamido)—etil7—fe noxi—acético

A uma solução de 29,7 gramas (72 milimoles) de ácido 3—/2—(4—clorobenzeno—sulfonamido)—etil7—fenoxi—maló— nico (preparaçao de acordo com a maneira de proceder descrita no Exemplo 10 e) em 150 ml de THF absoluto adicionam—se l4,8 gramas (72 milimoles) de diciclo-hexil-carbodiimida, agita-se durante dez minutos e introduz—se, durante cerca de uma hora, uma corrente fraca de amoníaco, deixa—se repousar ainda duran te duas horas e filtra—se. Evapora—sa até a aecura a lixívia— —mae e recristaliza—se o residuo em iso—hexano. Obtêm—se 18,0 gramas (68%) de cristais incolores, ponto de fusão 113° 0.

b) 3-/2“(4-Clorobenzeno—sulfonamido)—etil7—fenoxi—acetonitri lo

Agita—se a 110° C durante três horas uma solu çao de 15,0 gramas (40 milimoles) da amida do ácido assim obtida e 12,0 gramas (80 milimoles) de pentóxido de fósforo no seio de 300 ml de tolueno, mistura—se água a mistura reaccional e extrai—se com acetato de etilo. Depois de se secar sobre sulfato de sódio e de se eliminar o dissolvente por desti laçao, obtêm-se 11,2 gramas (79%) de cristais incolores, ponto de fusão 92° C.

Exemplo 15

BAD ORIGINAL

L.....................- 43 -

(ÍH-Tetrazo1—5—il)—amida do ácido e— /5—(4 —metil—benzeno—sulfo namido)—etil7—fenoxi—acético

Obtêm-se o composto indicado em epígrafe procedendo de maneira análoga á que se descreveu no Exemplo 10, fazendo reagir cloreto de 4—metil—benzeno—sulfonilo com /3—

-(2—amino—etil)—fenoxi7—malonato de dietilo.

Rendimento: Ó5%i cristais incolores» ponto de fusão: 199 —

- 201° C.

Exemplo 16 (1H-Tetrazo1—5—il)—amida do ácido 3-/2—(2—clorobenzeno—sulfo— namido)—etii7—fenoxi—acético

Obtêm—ae o composto indicado em epígrafe procedendo igualmente de maneira análoga á que ae descreveu no Exemplo 10.

Rendimento: 60%j cristais incolores} ponto de fusão: 150 —

- 153° C.

Claims (2)

1. - ia Processo para a preparaçao de sulfonamidas con tendo o radical tetrazolilo da fórmula geral (1)

   BAD ORIGINAL

   UrtU OrildlIMAI

   R significa hidrogénio, um átomo de halogéneo ou um grupo al quilo em C^—C^, trifluormetilo ou ciano, n significa ura número inteiro de 1 até 3, m significa um número inteiro de 0 atê 5»

   X significa uma ligaçao, um atomo de oxigénio, um grupo car— bonilo, ou um grupo —CHOH—, «s

   A significa uma ligaçao ou um grupo carbonilo e a»

   B pode ser uma ligaçao ou um grupo —NH-, dos seus sais fisiologicamente aceitáveis derivados de bases inorgânicas ou orgânicas, assim como dos seus isómeros ópti— cos, caracterizado pelo facto de,

   a) se fazer reagir um composto de fórmula geral (II) na qual R tem t ou um seu derivado reactivo, com um composto da fórmula geral (III)

   Λ* (III) ^H2^N-^(CH2>n

   b) se fazer reagir na qual

   A, Β, X, n e m tem as significações acima referidas, ou um nitrilo da fórmula geral (IV)

   B.

   ORIGINAL

   - 45 Χ>“·-

   NH—(CH )
2. 2 ΤΊ

   X—(CH ) -A-B-CN 2 m (IV) na qual

   Λ **

   R, A, B, X, n e m tem as significações acima mencionadas, com ácido azotidrico HN^ ou com um seu sal, ou

   c) no caso de A significar um grupo —CO- e B um grupo —NH-, se fazer reagir um ácido carboxilico da fórmula geral (V)

   SO —NH—(CH,

   2 2 n

   X—( CH ) -COOH 2 oi (V)

   R, X, n e m têm as significações acima citadas, ou um seu derivado reactivo, nomeadamente um éster como éster de metilo, cianometilo, etilo e p—nitrofenilo, o ani drido, a amida como a imidazolida ou o halogeneto de écido como o cloreto de écido ou o brometo de écido, com 5-amino-1,2,3,4-tetrazol da fórmula (VI)

   N.

   (VI)

   H eventualmente sob a forma de hidrato, ou

   d) no caso de A significar um grupo —CO— e B um grupo —NH- e m significar o número 1, se fazer reagir um écido malónico substituido da fórmula geral (VII) so_2NH(CH₂)_nqQ^

   00H (VII) na qual

   R e n têm as significações acima referidas e X significa oxigénio ou CO,

   BAD ORIGINAL

   - 46 ou um seu derivado reactivo de um doa dois grupos carboxi— lo, com 5~a^|nino—1,2,3,4—t et rezo 1 da formula (VI), eventual mente sob a forma do seu hidrato, e seguidamente se eliminar o grupo carboxilo livre por reacçao de descarboxilaçao e em seguida, caso assim se pretenda, se transformar os compostos da fórmula geral (I) assim obtidos noutros compostos da fórmula geral (I), e os compostos assim obtidos nos seus sais fisiologicamente aceitáveis e se isolarem oe isómeros ópticos a partir dos racematos.

   Processo para a preparaçao de composiçoes far

   Λ «· maceuticaa para o tratamento de perturbações do metabolismo, caracterizado pelo facto de se incorporar pelo menos um composto da fórmula geral (1), quando preparado de acordo com a reivindicaÇao 1, nas substâncias veiculares e auxiliares correntes.