PT90249B - Metodo para a utilizacao de 2-oxindole-1-carboxamidas 3-substituidas para a supressao da funcao das celulas t - Google Patents

Description

Este invento relaciona-se com a utilização de algumas 2-oxindole-1-carboxamidas 3-substituídas e de seus sais de base farmaceuticamente aceitáveis para a supressão da função das células T, num mamífero. Os compostos e sais do invento são úteis no tratamento de lesões auto-imunes induzidas pelas células T. Estas lesões auto-imunes podem ser sistémicas ou específicas de um orgão e incluem, mas não estão limitadas a, esclerose múltipla, eritematoses de lupus sistémicas (ELS), diabetes do tipo I, miasténia gravis e doença do fígado crónica. A utilização destes compostos e sais compreende a administração de uma sua quantidade eficaz a um mamífero.

Algumas 3-substituído-2-oxindole-1-carboxamídas de fórmula

e os seus saís de base farmaceuticamente aceitáveis, em que, inter alia, X é H, Cl ou F; Y é H ou Cl; e R é benzilo ou tienilo estão descritos e reivindicados em N.A. 4,556,672 que está assinada ao seu cessionário. Esta patente descreve que aqueles compostos, em adição a serem úteis como agentes anti-inflamatórios ou analgésicos, são inibidores de ambos ciclo-oxigenase (CO) e lipoxigenase (LO). Os seus ensinamentos estão incorporados como referência, nesta memória descritiva.

Algumas lesões auto-imunes do Tipo sistémico e específicos de um orgão, como diabetes do tipo I, doenças de fígado crónicas e miasténia gravis, entre outras, estão descritas em Autoimmunity: Basic Concepts; Systemic e Se-4-

lected Organ Specific Diseases, Cruse, J.M. e Lewis, Jr., R.E., Eds., 5. Karger, New York, 1985 nas páginas 51-71. 0 papel da disfunção da célula T e de algumas lesões auto-imunes do tipo sistémico e específico de um orgão como eritematoses de lupus sistémicos (ELS), entre outros, estão descritos em Bellanti, Joseph A., Immunology III, H.B. Saunders Co., Philadelphia (1985), Capítulo 20, Parte C., páginas 409-446. Os ensinamentos dessas referências estão aqui incorporadas como referência.

No apêndice da aplicação da patente N.A. entitulada de 3-substituído-2-oxindole-1-carboxamidas como Inibidores da Biossíntese da Interleucina-1, depositada correntemente aqui com o número de suporte PC 7385 e que está assinado ao seu cessionário, é descrito que os compostos deste invento não inibem a lipoxigenase na presença de soro.

Foi descrito que metabolitos de li-| poxigenase têm um papel na mitogenese do linfócito T. Bailey, J.M., et al., Cellular Immunology, 67, 112-120 (1982); e Kelly, J.P., et al., J. Immunology, 122, 1563-1571 (1979). Ainda, alguns inibidores da ciclo-oxigenase foram descritos como substâncias que aumentam a imunidade induzida na célula, alguns ini bidores da lipoxigenase foram descritos como inibidores da imunidade induzida na célula e descobriu-se que alguns inibidores da ciclo-oxigenase e da lipoxigenase aumentam a imunidade induzida na célula a baixas concentrações e inibem essa imunidade a concentrações elevadas. Leung, K.H., et al., Int. J. Immunopharmac., 4, 195-204 (1982).

A aspirina tem sido referida para suprimir blastogeneses dos linfócitos. Crout, J.E., et al., N. E.J.Med., 2'92, 221-223 (1975). Ainda, o IL —1 tem sido referido para aumentar a activação da célula T e libertação de linfocina. Ver, Hanna.N. e Wood D.D., Adv. Inflammation Res., Vol. 12 (1988) a 11-14 e referências aí citadas.

Até à data do invento, não havia descrição da utilização ou intenção da utilização dos compostos ou sais destes compostos para suprimir a função da célula T independente da inibição da lipoxigenase e para o tratamento de lesões auto-imunes induzidas pela célula T com estes compostos, nem qualquer apreciação do seu papel nestes tratamentos.

Descobriu-se que algumas 3-substítuído-2-oxindole-1-carboxamidas de fórmula

e seus sais de base farmaceuticamente aceitáveis, em que X é H, Cl ou F; Y é H ou Cl; e R é benzilo ou tienilo, suprimem a função da célula T independente da sua actividade inibidora da lipoxigenase e, por conseguinte, são úteis no tratamento de lesões auto-imunes induzidas pela célula T. Estas lesões auto-imunes podem ser sistémicas ou específicas de um orgão e incluem, mas não são limitadas a, esclerose múltipla, eritematoses de lupus sistémicos (ELS), diabetes do tipo I, miastenia gravis e doenças do fígado crónica.

Os métodos de utilização dos compostos e dos seus sais de base farmaceuticamente aceitáveis, compreendem a administração a um mamífero de uma quantidade eficaz destes compostos. A administração pode compreender qualquer método conhecido para terapeuticamente fornecer um composto a um mamífero como por administração oral ou parenteral, como definido aqui abaixo.

λ

-6Os compostos deste invento que são de fórmula

e seus sais de base farmaceuticamente aceitáveis, em que X é H, Cl ou F; Y é H ou Cl; e R é benzilo ou tienilo e a sua preparação são descritos em E.U. 4,556,672, cujos ensinamentos são aqui incorporados como referência. Este invento relaciona-se com novas utilizações para estes compostos, que compreendem métodos para a supressão da função da célula T num mamífero,independente da inibição da 1ipoxigenase. Também, é do âmbito deste invento os métodos de tratamento de lesões auto-imunes induzidas pela célula T, que podem ser tanto sistémicas ou específicas de um orgão.

Dos métodos descritos acima, preferidos nesta memória, são aqueles onde o composto empregue tem a fórmula representada anteríormente em que XéCl, YéHeRé tienilo; aqueles em que no referido composto X é F, Y é Cl e R é 2-tienilo e aqueles em que no referido composto X é Η, Y é Cl e R é benzilo. Particularmente preferidos são os métodos em que no referido composto XéCl, YéHeRé 2-tienilo.

Como descrito em E.U. 4,556,672, os compostos deste invento descritos acima são acídicos e formam sais de base. Todos estes sais de base estão incluídos no âmbito deste invento e podem ser formados como ensinado por esta patente. Estes sais adequados, no âmbito deste invento, incluem ambos os tipos orgânico e inorgânico e incluem, mas não estão limitados a, os sais formados com amónia, aminas orgânicas hidróxidos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, bicarbonatos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, alcóxidos de metais alcalinos, hidróxidos de metais alcalino terrosos, carbonatos de metais alcalino terrosos, hidretos de metais alcalino terrosos e alcóxidos de metais alcalino terrosos. Exemplos representativos de bases que formam estes sais de base incluem amónia, aminas primárias, como n-propilamina, n-butilamina, anilina, ciclo-hexilamina, benzilamina, p-toluidina, etanolamina e glucamina; aminas secundárias, como dietilamina, dietanelamina, N-metí1-glucamina, N-meti1ani1ina, morfolino, pirrolidina e piperidina; aminas terciárias, como trietilamina, trietanolamina, N, N-dimetilani1ina, N-etilpiperidina e N-metil-morfolino; hidróxidos, como hidróxido de sódio; alcóxidos como etóxido de sódio e metóxido de potássio; hidretos como hidreto de cálcio e hidreto de sódio; e carbonatos como carbonato de potássio e carbonato de sódio. Sais preferidos são os de sódio, potássio, amónio,etanolamina, dietanolamina e trietanolamina. Particularmente preferidos são os sais de sódio.

E também do âmbito deste invento os solvatos, como os hemi-hidratos e mono-hidratos dos compostos descritos acima.

Os métodos deste invento compreendem a administração dos compostos do invento e dos seus sais de base farmaceuticamente aceitáveis, a um mamífero. Estes compostos e seus sais podem ser administrados ao referido mamífero ou sozinhos ou, preferencialmente, em combinação com suportes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis numa composição farmacêutica, de acordo com a prática farmacêutica padrão. Esta administração pode ser oral ou parenteral. A administração parenteral como usada aqui inclui, mas não está limitada a, administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, transdérmica e tópica. Contudo, enquanto que é geralmente preferido administrar estes compostos e seus saís oralmente, a ad-8ministração parenteral pode ser preferível no tratamento de algumas lesões como a doença do fígado crónica.

Em geral, estes compostos e seus sais são mais desejavelmente administrados em doses na gama desde cerca de 40 mg a cerca de 200 mg por dia para administração oral e desde cerca de 1 mg até cerca de 200 mg por dia para a administração parenteral, embora variações necessariamente ocorrerão dependendo do peso do paciente a ser tratado. A dose apropriada para a supressão da função da célula T num mamífero e para o tratamento de lesões auto-imunes induzidas pela célula T com os compostos e seus sais deste invento será rapidamente determinada para aqueles que são peritos no ramo da prescrição e/ou administração desses compostos. Contudo, é ainda de notar que outras variações podem também ocorrer a este respeito, dependendo nas especíes do mamífero a ser tratadas e das suas respostas individuais ao referido medicamento, assim como no tipo particular de formulação escolhida e o período de tempo e o intervalo de tempo ao qual essa administração é realizada. Em alguns casos, níveis de dosagem abaixo do limite inferior da gama acima referida pode ser mais do que adequado, enquanto que em outros casos ainda doses maiores podem ser empregues sem causar a ocorrência de qualquer efeito secundário prejudicial ou perigoso, com a condição que esses níveis de dosagem elevados são, em primeiro lugar, divididos em várias doses mais pequenas que são administrados durante todo o dia;

Para fins de administração oral, comprimidos contendo excipientes como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de dicálcio podem ser empregues com vários agentes de desintegração como amido e preferencialmente amido de batata ou de tapioca, em conjunto com agentes de ligação como polivini1-pirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes de lubrificação como, mas não limitado a, estearato de magnésio, lauri1-sulfato de sódio e talco, são normalmente muito úteis para fins de formação de comprimidos. Com-9posíções sólidas de um tipo similar podem também ser empregues como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina macias, elásticas ou duras de enchimento; materiais preferidos nesta relação também incluem, por via de exemplo e não limitados a, lactose ou açúcar do leite assim como poli-etinelo-glicois de peso molecular elevado. Quando suspensões aquosos e/ou elixires são desejados para a administração oral, o ingrediente activo principal pode ser combinado com vários agentes de gosto ou adoçantes, material colorido ou corantes, se assim desejado, agente de emulsão e/ou suspensão, em conjunto com diluentes como água, etanol, propileno-glicol, glicerina e suas várias combinações semelhantes.

Embora o modo preferido de administração dos compostos deste invento ou seus sais de base farmaceuticamente aceitáveis seja o oral, eles podem também ser administrados parenteralmente.

Para fins de administração parenteral, as soluções destes compostos particulares em óleo de sésamo ou amendoim ou em propileno-glicol aquoso podem ser empregues, assim como soluções aquosas estéreis previamente enumeradas. Estas soluções aquosas devem ser adequadamente tamponizadas, se necessário, e o diluente líquido restitui as propriedades isotónicas com sal ou glucose suficientes. Estas soluções aquosas particulares são especialmente adequadas para fins de injecção intravenosa, intramuscular e subcutânea. Em relação, os meios aquosos estéreis empregados são rapidamente obtidos por técnicos padrão bem conhecidos para aqueles que são peritos no ramo. POr exemplo, água destilada é vulgarmente usada como líquido diluente e a preparação final é passada através de um filtro bacteriano adequado como um filtro de vidro sínterizado ou um filtro de porcelana não vidrado ou com terra de diatomáceas. Filtros preferidos deste tipo incluem os filtros de Berkefeld, de Chamberland e o de Asbestos Disk-Metal Seitz, em que o fluído é sugado para um recipiente estéril com a ajuda de uma

bomba de sucção. E desnecessário dizer, que os passos necessários devem ser feitos na totalidade durante a preparação destas soluções injectáveis para assegurar que os produtos finais sejam obtidos numa condição estéril. Para fins de administração transdérmica, a forma de dosagem do composto particular pode incluir, por via de exemplo, soluções, loções, unguentos, cremes, geles, supositórios, formulações de libertação retardada com velocidade limitada e despositivos para isso. Estas formas de dosagem compreendem o composto particular e podem incluir etanol, água, agente para aumentar a penetração e suportes inertes, como materiais para a produção de gel, óleo mineral, agentes de emulsão, átcool benzilo e semelhante. Composições para aumentar o fluxo transdérmico específico estão descritas no apêndice da Aplicação da Patente dos E.U. com o número de série 925,614, datada de Outubro 31, 1986, que está assinada ao cessionário deste invento, cujos ensinamentos estão aqui incorporados como referência. Para fins de administração tópica pode incluir, por via de exemplo e não limitados a, soluções, loções, unguentos, cremes e geles.

A capacidade dos compostos para suprimir a função da célula T é demonstrada pelo procedimento de Kunkel, S.L., et al., J. Clin. Invest., 74, 514-524 (1984), que é descrito a seguir.

Ratinhos fêmea CBA/J (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine) são mantidos sob cuidados padrão e comida e água são dados ad libitum. Os ovos são isolados dos fígados dos ratinhos, que foram anteriormente infectados com 200 cercários de Schistosome mansoni pelo método de Coker e Von Lichtenberg, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 92, 359-364 (1956). Os ovos de Schistosome isolados são suspensos 4,000/ml numa solução salina fisiológica estéril e a indução de granulomas de ovos pulmonares é conseguida por via de injecção na veia da cauda de 2000 ovos por rato. 0 composto sob estudo é administrado diariamente ao rato por via de injecção intra-11-

peritoneal, depois de embolização de ovos. Dosagens na gama desde 0 a 100 mg/kg num solvente apropriado. Os ratinhos são mortos no 4,8 e 16 dias depois do desafio dos ovos e os pulmões inchados com formalina tamponizada a 10%, removidos, preparados para seccionamento histológico e mantidos com hematoxilina e eosina. As áreas de granuloma pulmonar são medidas a partir das áreas de seccionamento usando um analisador de imagem Omicron alfa (Bausch e Lomb Inc., Rochester, New York), sendo os dados inseridos no computador ligado. Um mínimo de 20 granulomas são medidos em cada pulmão e os granulomas de pelo menos 5 ratos por composto/dosagem foram medidos.

-121³.-Método para a supressão da função das células T num mamífero, caracterizado por compreender a administração ao referido mamífero de uma quantidade supressora da função das células T de um composto de fórmula

Claims (10)

1. REIVINDICAÇOES:

   ou de um seu sal de adição de bases farmaceuticamente aceitável, em que X é H, CI ou F; Y é H ou Cl; e R é benzilo ou tienilo, sendo a gama de dosagem do composto activo de 1 mg a 200 mg por dia.
2. 2³.-Método para o tratamento de perturbações da auto-imunidade, induzidas por células T, caracterizado por compreender a administração ao referido mamífero de uma quantidade para o tratamento de perturbações da auto-imunidade induzidas por células T de um composto de fórmula ou de um seu sal de adição de bases farmaceuticamente aceitável em que X é H, Cl ou F; Y é H ou Cl; e R é benzilo ou tienilo, sendo a gama de dosagem do composto activo de 1 mg a 200 mg por dia.
3. 3⁵.-Método para o tratamento de perturbações da auto-imunidade sistémicas induzidas por células T num mamífero, caracterizado por compreender a administração ao referido mamífero de uma quantidade para o tratamento de perturbações da auto-imunidade sistémicas, induzidas por células T, de um composto de fórmula

   O ou de um seu sal de adição de bases farmaceuticemente aceitável, em que X é H, Cl ou F; Y é H ou Cl; e R é benzilo ou tienilo, sendo a gama de dosagem do composto activo de 1 mg a 200 mg por dia.
4. 4-,-Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a perturbação da auto-imunidade sistémica ser esclerose múltipla ou aritematoses de lupus sistémicas .
5. 5^â.-Método para o tratamento de perturbações da auto-imuni(Jade específica de um orgão induzidas por células T num mamífero, caracterizado por compreender a administração ao referido mamífero de uma quantidade para o tratamento de perturbação da auto-imunidade específica de um orgão induzidas por células T, de um composto de fórmula ou de um seu sal de adição de bases, farmaceuticamente aceitável, em que X é H, Cl ou F; Y é H ou Cl; e R é benzilo ou tienilo, sendo a gama de dosagem do composto activo de 1 mg a 200 mg por dia.
6. 6^a.-Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a perturbação da auto-imunidade específica de um orgão ser diabetes do tipo I, miastenia gravis ou doença do fígado crónica.
7. 7^a.-Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por X ser Cl; Y ser H; e R ser 2-tienilo.
8. 8^a.-Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por X ser F; Y ser CI; e R ser 2-tienilo.
9. 9^a.-Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por X ser Η; Y ser

   -15C1; e R ser benzilo.
10. 10-.-Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por o composto ou um seu sal e adição de bases farmaceuticamente aceitável ser administrado oralmente ou parentericamente.