HU204996B - Process for producing pharmaceutical compositions comprising 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamide derivatives as active ingredient - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions comprising 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamide derivatives as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU204996B HU204996B HU891754A HU175489A HU204996B HU 204996 B HU204996 B HU 204996B HU 891754 A HU891754 A HU 891754A HU 175489 A HU175489 A HU 175489A HU 204996 B HU204996 B HU 204996B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- pharmaceutically acceptable
- active ingredient
- autoimmune diseases
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 6
- -1 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamide Chemical class 0.000 title abstract description 11
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 11
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000003915 cell function Effects 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000018359 Systemic autoimmune disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 8
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 2
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- UYINJAQCJCYCGO-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical class C1=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)CC2=C1 UYINJAQCJCYCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVYXBQDFMLQUPH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-fluoro-2-oxo-3-(2-phenylacetyl)-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1C(=O)CC1=CC=CC=C1 AVYXBQDFMLQUPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás hatóanyagként bizonyos 3szubsztituált-2-oxindol-l-karboxamid-származékokat, vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóit tartalmazó emlősöknél a T-sejtfunkció visszaszorítására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmények T-sejt közvetítette autoimmun-betegségek kezelésére használhatók. Az ilyen autoimmun-betegségek szisztémásak vagy szervspecifikusak lehetnek; közéjük tartozik például a szklerőzis multiplex, szisztémás lupus erythematosus (SLE), I. típusú diabétesz, miaszténia gravis és idült májbetegség. E készítmények alkalmazása során a vegyületek hatásos mennyiségét adagoljuk emlősöknek.
Bizonyos (I) általános képletű 3-szubsztituált-2-oxindol-l-karboxamid-származékokat és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat - ahol egyebek között X hidrogén-, klór- vagy fluoratomot,
Y hidrogén- vagy klóratomot és R benzil- vagy tienilcsoportot jelent - a bejelentő tulajdonát képező 4556 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek és igényelnek. E szabadalmi leírás közlése szerint e vegyületek nem csak hasznos gyulladásgátló és fájdalomcsillapító szerek, hanem bénítják a ciklo-oxigenázt (CO) és lipoxigenázt (LO) is. Ezeket az adatokat e leírásban hivatkozásképpen közöljük.
Bizonyos szisztémás és szervspecifikus autoimmunbetegségeket, mint I. típusú diabéteszt, idült májmegbetegedést és miaszténia gravist, egyebek mellett a következő közleményekben írnak le: Autoimmunity: Basic Concepts; Systemic and Selected Organ Specifíc Diseases, Cruse J. M. és Lewis, Jr., R. E., Eds., Karger S., New York, 1985,51-71. oldal. A T-sejt diszfunkció szerepét és egyes szisztémás és szervspecifikus autoimmun-betegségeket, mint szisztémás lupus erythematodest (SLE), egyebek között Bellanti J. A. (Immunology III., W. B. Saunders Co., Philadelphia [1985], 20. fejezet, C. rész, 409-446. oldal) ismerteti. Ezeket az adatokat e leírásban hivatkozásképpen közöljük.
Az „Interleukin-1 bioszintézist gátló 3-szubsztituáIt2-oxindoI-l-karboxamid-származékok” című, a bejelentő tulajdonát képező T/49 403 számú közzétett magyar szabadalmi bejelentés közli, hogy a találmány szerinti vegyületek szérum jelenlétében nem fejtenek ' ki lipoxigenáz-gátlő hatást.
Leírták, hogy a lipoxigenáz-metabolitok szerepet játszanak a T-limfocita-mitogenezisben. (Bailey J. M. és munkatársai, Cellular Immunology 67, 112-120 [1982]; és Kelly J. P. és munkatársai, J. Immunology í 722, 1563-1571 [1979]). Továbbá leírták, hogy bizonyos ciklooxigenáz-bénítók fokozzák a sejt közvetítette immunitást, egyes Iipoxígenáz-bénítók gátolják a sejt közvetítette immunitást, és bizonyos ciklooxigenáz- és lipoxigenáz-gátlók alacsony koncentrációban £ fokozzák a sejt közvetítette immunitást és magasabb koncentrációkban gátolják az ilyen immunitást (Leung
K. H. és munkatársai, Int. J. Immunopharmac. 4., 195— 204 [1982]).
Irodalmi adatok szerint az aszpirin elnyomja a Iim- 6 fociták limfoblasztokká történő átalakulását (Crout J.
E. és munkatársai, N. E. J. Med. 292., 221-223.
[1975]). Leírták továbbá, hogy az interleukin-1 (IL-1) fokozza a T-sejt aktiválást és a Iimfokinek felszabadu5 lását (Hanna N. és Wood D. D., Adv. Inflammation
Rés., 12. kötet [1988] 11-14. oldal és az itt idézett irodalmi adatok).
Ez ideig nem állt rendelkezésre irodalmi adat arra vonatkozóan, hogy a találmányunkban leírt vegyülete0 két vagy sóikat a Τ-sejtfunkció lipoxigenáz-gátlástól független visszaszorítására és a T-sejt közvetítette autoimmun-betegségek kezelésére használják. E vegyületek ilyen kezelésekben játszott szerepét sem ismerték fel.
Azt találtuk, hogy bizonyos (I) általános képletű 3-szubsztituáIt-2-oxíndoI-l-karboxamid-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóik - ahol X hidrogén-, klór- vagy fluoratomot,
Y hidrogén- vagy klóratomot és
R benzil-vagy tienilcsoportot jelent-, lipoxigenáz-gátló aktivitásuktól függetlenül visszaszorítják a T-sejtfunkciót és ezáltal a T-sejt közvetítette autoimmun-betegségek kezelésére alkalmasak. Az ilyen autoimmun-betegségek szisztémásak vagy szervspecifikusak lehetnek és közéjük tartozik például a szklerőzis multiplex, szisztémás lupus erythematodes (SLE), I. típusú diabétesz, miaszténia gravis és idült májbetegség.
A gyógyszerkészítményeket a gyógyászatban jól is) mert bármely módon alkalmazhatjuk, így az alábbiak szerinti orális vagy parenterális úton.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóikat ahol ) X hidrogén-, klór-vagy fluoratomot,
Y hidrogén- vagy klóratomot és
R benzil- vagy tienilcsoportot jelent -, és e vegyületek előállítását a 4 556 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, mely1 re itt hivatkozásképpen utalunk. Találmányunk az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, amely készítmények alkalmasak a T-sejtfunkciónak a lipoxigenáz-gátlástól független visszaszorítására emlősöknél. A találmány körébe tartozó gyógyszerkészítmények alkalmasak még a T-sejt mediálta szisztémás vagy szervspecifíkus autoimmunbetegségek kezelésére is.
A fent leírt eljárások közül előnyben részesítjük azokat, ahol a hatóanyag olyan (I) általános képletű vegyület, amely képletben X klóratomot, Y hidrogénatomot és R tienilcsoportot; vagy X fluoratomot, Y klóratomot és R tienilcsoportot; vagy X fluoratomot, Y klóratomot és R 2-tienilcsoportot, vagy X hidrogénatomot, Y klóratomot és R benzilcsoportot jelent. Különösen előnyben részesítjük azokat a vegyületeket, amelyeknél X klóratomot, Y hidrogénatomot és R 2-tienilcsoportot jelent.
A 4556672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a találmány szerinti fentebb leírt vegyületek savasak és bázikus sókat képeznek. A
HU 204 996 Β bázikus sók valamennyien beletartoznak a találmány körébe és a fenti szabadalmi eljárás szerint állíthatók elő. A találmány körébe tartozó alkalmas sók közé tartoznak a szerves és szervetlen sók, például ammóniával, szerves aminokkal, alkálifém-hidroxidokkal, alkálifém-karbonátokkal, alkálifém-hidrogén-karbonátokkal, alkálifém-hidridekkel, alkálifém-alkoxidokkal, alkáliföldfém-hidroxidokkal, alkáliföldfém-karbonátokkal, alkáliföldfém-hidroxidokkal és alkáliföldfém— alkoxidokkal képezett sók. Az ilyen bázikus sókat képező jellemző bázisok közé tartozik például az ammónia, primer aminok, mint n-propil-amin, n-butil-amin, anilin, ciklohexil-amin, benzil-amin, p-toluidin, etanolamin és glukamin; szekunder aminok, mint dieti 1-amin, dietanol-amin, N-metil-glukamin, N-metil-anilin, morfolin, pirrolidin és piperidin; tercier aminok, mint trietil-amin, trietanol-amin, NN-dimetil-anilin, N-etil-piperidin és N-metil-morfolin; hidroxidok, mint nátriumhidroxid; alkoxidok, mint nátrium-etoxid és káliummetoxid; hidridek, mint kalcium-hidrid és nátrium-hidrid; és karbonátok, mint kálium-karbonát és nátriumkarbonát. Előnyösek a nátrium-, kálium-, ammónium-, etanol-amin-, dietanol-amin- és trietanol-amin-sók. Különösen előnyösek a nátriumsók.
A találmány körébe tartoznak a fent leírt vegyületek szolvátjai, mint a hemihidrátok és monohidrátok is.
A találmány szerinti vegyületeket és farmakológiailag elfogadható sókat emlősöknek adjuk be. E vegyületeket és sóikat egyedül, vagy előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal vagy hígítókkal öszszekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk, amelyeket gyógyszerek készítéséhez használatos eljárásokkal állítunk elő. Az alkalmazás orális vagy parenterális lehet. Parenterális alkalmazás alatt itt intravénás, intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután, transzdermális és helyi alkalmazást értünk. Bár általában előnyben részesítjük e vegyületek vagy sóik orális alkalmazását, bizonyos betegségek, mint az idült májbetegség kezeléséhez előnyös lehet a parenterális alkalmazás.
E vegyületeket és sóikat általában orális úton mintegy napi 40-200 mg dózisban és parenterálisan mintegy napi 1-200 mg dózisban alkalmazzuk, bár a kezelendő beteg testtömegétől függően szükség lehet a dózis módosítására. A T-sejtfunkció visszaszorításához és a T-sejt közvetítette autoimmun-betegségek kezeléséhez szükséges adagot a szakember könnyen meg tudja határozni. Mégis hangsúlyozni kell, hogy e vonatkozásban más változtatások is eszközölhetők, függően a kezelendő emlős fajtájától és az adott gyógyszer iránti egyéni reagálásától, valamint a választott gyógyszerkészítménytől és a kezelés időtartamától. Egyes esetekben a fenti tartomány alsó szintje alatti adagok lehetnek alkalmasabbak, míg más esetekben még nagyobb dózisok is alkalmazhatók veszélyes vagy káros mellékhatások előfordulása nélkül, feltéve, hogy az ilyen magasabb dózisszinteket több kisebb dózisra osztjuk szét és a nap folyamán így alkalmazzuk.
Orális alkalmazás céljából tablettákat állíthatunk elő, amelyek segédanyagokat, mint nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot, dikalcium-foszfátot tartalmazhatnak különféle szétesést elősegítő szerekkel, mint keményítővel, előnyösen burgonya- vagy tápiókakeményítővel, alginsavval és egyes komplex szilikátokkal, továbbá kötőanyagokkal, mint polivinilpirrolidonnal, szacharózzal, zselatinnal és akáciagumival együtt. Ezenfelül a tabletták síkosító anyagokat, mint magnéziumsztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot is tartalmazhatnak. Hasonló típusú szilárd készítmények lágy, rugalmas és kemény zselatinkapszulákban is alkalmazhatók; ebben a tekintetben előnyös anyag például a laktóz, valamint nagy molekulasúlyú polietilénglikolok. Ha orális úton vizes szuszpenziókat és/vagy elixíreket kívánunk alkalmazni, a hatóanyagot különböző édesítő vagy ízesítő szerekkel, színezőanyagokkal vagy festékekkel, és kívánt esetben emulgeáló és/vagy szuszpendáló szerekkel, továbbá hígítókkal, mint vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel és ezek különböző kombinációival keverhetjük össze.
Bár a találmány szerinti vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóikat előnyösen orális úton adagoljuk, a vegyületek parenterálisan is használhatók.
Parenterális alkalmazáshoz e vegyületeket szezámvagy földimogyoró-olajban, vagy vizes propilénglikolban oldhatjuk, vagy a fentebb felsorolt megfelelő vízoldható bázikus sókból steril vizes oldatokat állítunk elő. E vizes oldatokat szükség esetén pufferozhatjuk és a folyékony hígítót elegendő konyhasóval vagy glukózzal izotóniássá tehetjük. E vizes oldatok különösen alkalmasak intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekciókhoz. Ebben a vonatkozásban a használt vizes közegek jól ismert technikákkal könnyen előállíthatók. Például folyékony hígítóként rendszerint desztillált vizet használunk és a végső készítményt alkalmas baktériumszűrőn, mint színtereit üvegszűrőn vagy diatómaföldön vagy mázatlan porcelánszűrőn bocsátjuk át. Az ilyen típusú szűrők közül előnyben részesítjük a Berkefeld-szűrőt, a Chamberland-szűrőt vagy az azbeszt-fém szűrőréteget tartalmazó Seitz-szűrőt, ahol a folyadék szívó szivattyú segítségével steril tartályba szívódik át. Természetesen a szükséges műveleteket az injiciálható oldatok előállítása során folyamatosan kell alkalmazni, hogy biztosítsuk a végtermék csíramentességét. Transzdermális alkalmazáshoz a vegyület dózisformája például oldat, öblítőoldat, balzsam, krém, gél, végbélkúp, nyújtott hatású készítmény lehet. Az ilyen dózisformák a használt vegyületek etanollal, vízzel, áthatolást elősegítő anyaggal és közömbös hordozókkal, mint gélképző anyagokkal, ásványolajjal, emulgeáló szerrel, benzil-alkohollal és hasonlókkal együtt tartalmazhatják. Sajátos transzdermális áthatolást fokozó készítményeket ismertetnek a bejelentő tulajdonát képező és 1986. október 31-én benyújtott, 925 641 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amelyet itt hivatkozásképpen említünk meg. Helyi alkalmazás céljára a vegyület dózisformája például oldat, öblítővíz, balzsam, krém és gél lehet.
A vegyületek T-sejtfunkciót visszaszorító képességét Kunkel S. L. és munkatársai eljárásával (J. Clin. Invest. 74, 514-524. [1984]) mutatjuk ki az alábbiak szerint.
I
HU 204996 Β
Nőstény CBA/J egereket (The Jackson Laboratoiy,
Bar Harbor, Maine) standard laboratóriumi körülmények között tartunk, és táppal és vízzel ad libiium ellátunk. Előzetesen Schistosome mansoni 200 egyedével megfertőzött egérmájból (Coker és von Lichten- 5 berg, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 92, 359-364. [1956]) tojásokat izolálunk. A tojásokat steril fiziológiás konyhasóoldatban szuszpendáljuk (4000 tojás/ml) és tüdőgranulomák létrehozása céljából egerek farki vénájába 2000 tojást fecskendezünk be. A vizsgálandó vegyüle- 10 tét az egérnek intraperitoneális injekció útján naponta adagoljuk a tojásokkal indukált embólus létrejötte után. Alkalmas oldószerben a vegyületek 0-100 mg/kg dózisait alkalmazzuk. Az egereket a tojások bejuttatása után 4, 8 és 16 nap múlva megöljük és a tüdőket 15 pufferezett 10% formáimnál feltöltjük, eltávolítjuk őket, szövettani metszetek készítéséhez preparáljuk és végül hematoxilineosinnal megfestett metszeteket készítünk belőlük. A tüdőgranulomák területét a metszeteken „Omicron alpha image” analizátorral (Basch and 20 Lomb Inc., Rochester, New York) határozzuk meg és az adatokat a csatlakozó számítógépbe betápláljuk. Minden tüdőből legalább 20 granulomát mérünk meg és az egyes vegyületdózisonként legalább 5 egér granulomáit értékeljük. 25
A fenti kísérletben a 3-(2-tienil)-karbonil-5-kIór-2oxindol-l-karboxamid az alábbi eredményeket adta:
| Dózis (mg/kg) | Terület1 | Gátlás2 |
| 100 | 1309+131 | 29% |
| 56 | 1503 ±101 | 24% |
| 33 | 1589+ 88 | 20% |
| 11 | 1799 ± 123 | 9% |
A 3-(benzil-karbonil)-5-fluor-6-klór-2-oxindol-lkarboxamid az alábbi eredményeket adta:
| Dózis (mg/kg) | Sav terűiét1 | Bázis terület1 | Gátlás sav2 | Bázis |
| 66 | 1303± 90 | 1419± 87 | 34% | 28% |
| 22 | 1431+104 | 1564 ± 108 | 27% | 21% |
| 6,6 | 1590 + 93 | 1605± 90 | 19% | 18% |
| 2,2 | • 1595+ 98 | 1812+103 | 19% | 9% |
1- Terület-Dőzisegységre eső átlagos granuiomaterüiet (1 egység-10 pm2 keresztmetszet).
2- A gátlást a kontroll granulomteriílet átlagából (1988 + 104) 50 számítottuk.
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóit - aholX hidrogén-, klór- vagy fluoratomot,Y hidrogén- vagy klóratomot és R benzil- vagy tienilcsoportotjelent tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot szokásos hordozóanyagokkal emlősöknél T-sejtfunkció visszaszorítására alkalmas gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóit emlősöknél T-sejt közvetítette autoimmun-betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóit emlősöknél T-sejt közvetítette szisztémás autoimmun-betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot szklerózis multiplex vagy lupus erythematodes kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóit emlősöknél T-sejt közvetítette szervspecifíkus autoimmun-betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot a szervspecifíkus autoimmun-betegségek közül I. típusú diabétesz, miaszténia gravis vagy idült májbetegség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet vagy e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóját alkalmazunk, aholX klóratomot,Y hidrogénatomot ésR 2-tienil-csoportot jelent.
- 8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítményeket orális vagy parenterális alakra formáljuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/181,142 US4853409A (en) | 1988-04-13 | 1988-04-13 | 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides for suppressing T-cell function |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT52376A HUT52376A (en) | 1990-07-28 |
| HU204996B true HU204996B (en) | 1992-03-30 |
Family
ID=22663072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU891754A HU204996B (en) | 1988-04-13 | 1989-04-12 | Process for producing pharmaceutical compositions comprising 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamide derivatives as active ingredient |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4853409A (hu) |
| EP (1) | EP0337628B1 (hu) |
| JP (1) | JPH01311022A (hu) |
| KR (1) | KR920002328B1 (hu) |
| AT (1) | ATE89725T1 (hu) |
| AU (1) | AU601326B2 (hu) |
| CA (1) | CA1324762C (hu) |
| DE (1) | DE68906707T2 (hu) |
| DK (1) | DK174289A (hu) |
| HU (1) | HU204996B (hu) |
| IE (1) | IE62751B1 (hu) |
| IL (1) | IL89872A (hu) |
| MY (1) | MY103872A (hu) |
| NZ (1) | NZ228712A (hu) |
| PH (1) | PH25857A (hu) |
| PT (1) | PT90249B (hu) |
| ZA (1) | ZA892622B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5006547A (en) * | 1990-03-19 | 1991-04-09 | Pfizer Inc. | Tenidap as an inhibitor of the release of elastase by neutrophils |
| US5008283A (en) * | 1990-03-19 | 1991-04-16 | Pfizer Inc. | Use of tenidap to inhibit activation of collagenase and to inhibit the activity of myeloperoxidase |
| US5122534A (en) * | 1991-02-08 | 1992-06-16 | Pfizer Inc. | Use of tenidap to reduce total serum cholesterol, ldl cholesterol and triglycerides |
| DE4111305C2 (de) * | 1991-04-08 | 1994-12-01 | Mack Chem Pharm | Pharmazeutische Zubereitung zur rektalen Applikation, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthält |
| DE4111306C2 (de) * | 1991-04-08 | 1994-06-01 | Mack Chem Pharm | Pharmazeutische Zubereitungen, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthalten und zur Injektion bestimmt sind |
| WO1994016694A1 (en) * | 1993-01-22 | 1994-08-04 | Pfizer Inc. | Lysine salt of 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide |
| US5298522A (en) * | 1993-01-22 | 1994-03-29 | Pfizer Inc. | 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio |
| US5545656A (en) * | 1995-04-05 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | 2-Oxidole-1-carboxamide pharmaceutical agents for the treatment of alzheimer's disease |
| IL118815A (en) * | 1995-07-13 | 2000-06-29 | Anormed Inc | N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro¬4.5¾decane-2-propanamine dimaleate and pharmaceutical compositions comprising it |
| AU7503496A (en) * | 1995-12-19 | 1997-07-14 | Pfizer Inc. | Stable, long acting salts of indole derivatives for the treatment of joint diseases |
| EP0826685A1 (en) * | 1996-08-21 | 1998-03-04 | Pfizer Inc. | Stable, long acting salts of carboxamides for the treatment of joint disease |
| WO2006105796A1 (en) * | 2005-04-08 | 2006-10-12 | Leo Pharma A/S | Novel indolinone derivatives |
| EP2886541A1 (en) * | 2013-12-19 | 2015-06-24 | Sanofi | Oxindole derivatives, preparation thereof and therapeutic use in the treatment of AMPK-related diseases |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4556672A (en) * | 1984-03-19 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents |
| DE3413572A1 (de) * | 1984-04-11 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Oxindol-verbindungen zur behandlung der epilepsie |
| US4569942A (en) * | 1984-05-04 | 1986-02-11 | Pfizer Inc. | N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents |
| EP0284612B1 (en) * | 1986-01-30 | 1991-07-24 | University of Utah | Treatment of bone loss |
| US5036099A (en) * | 1987-02-02 | 1991-07-30 | Pfizer Inc. | Anhydrous, crystalline sodium salt of 5-chloro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide |
-
1988
- 1988-04-13 US US07/181,142 patent/US4853409A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-03-28 DE DE8989303050T patent/DE68906707T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-28 AT AT89303050T patent/ATE89725T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-28 EP EP89303050A patent/EP0337628B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-31 PH PH38415A patent/PH25857A/en unknown
- 1989-04-06 IL IL8987289A patent/IL89872A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-08 MY MYPI89000448A patent/MY103872A/en unknown
- 1989-04-10 JP JP1090492A patent/JPH01311022A/ja active Pending
- 1989-04-11 CA CA000596306A patent/CA1324762C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-11 ZA ZA892622A patent/ZA892622B/xx unknown
- 1989-04-11 PT PT90249A patent/PT90249B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-04-12 DK DK174289A patent/DK174289A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-04-12 HU HU891754A patent/HU204996B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-04-12 NZ NZ228712A patent/NZ228712A/en unknown
- 1989-04-12 IE IE117189A patent/IE62751B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-12 AU AU32712/89A patent/AU601326B2/en not_active Ceased
- 1989-04-12 KR KR1019890004822A patent/KR920002328B1/ko not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0337628A3 (en) | 1991-01-02 |
| IL89872A (en) | 1994-06-24 |
| DE68906707T2 (de) | 1993-09-16 |
| DK174289D0 (da) | 1989-04-12 |
| MY103872A (en) | 1993-09-30 |
| PH25857A (en) | 1991-12-02 |
| KR920002328B1 (ko) | 1992-03-21 |
| IL89872A0 (en) | 1989-12-15 |
| AU3271289A (en) | 1989-10-19 |
| AU601326B2 (en) | 1990-09-06 |
| EP0337628A2 (en) | 1989-10-18 |
| DE68906707D1 (de) | 1993-07-01 |
| ATE89725T1 (de) | 1993-06-15 |
| JPH01311022A (ja) | 1989-12-15 |
| US4853409A (en) | 1989-08-01 |
| PT90249A (pt) | 1989-11-10 |
| DK174289A (da) | 1989-10-16 |
| HUT52376A (en) | 1990-07-28 |
| KR890015740A (ko) | 1989-11-25 |
| EP0337628B1 (en) | 1993-05-26 |
| IE891171L (en) | 1989-10-13 |
| PT90249B (pt) | 1994-06-30 |
| CA1324762C (en) | 1993-11-30 |
| NZ228712A (en) | 1997-02-24 |
| ZA892622B (en) | 1990-11-28 |
| IE62751B1 (en) | 1995-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100196674B1 (ko) | 디페닐부틸-피페라진카르복사미드를 이용한 물질 남용 장애의 치료방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| HU204996B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamide derivatives as active ingredient | |
| IE870973L (en) | Synergistic combination product | |
| WO1994002150A1 (en) | Use of 1,3-dicyclopropymethyl-8-amino-xanthine for the treatment and prevention of type ii diabetes mellitus and obesity | |
| US4717716A (en) | Immuno-regulator | |
| US6281242B1 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for amnesia | |
| CA1120400A (en) | Method of treating hypertension and medicaments therefor | |
| JPH08511024A (ja) | 眼内圧を低下させる方法および組成物 | |
| JPH0352815A (ja) | 血管内血液凝固症候群の治療剤 | |
| WO1992003130A1 (en) | Use of aryl hydroxyurea compounds for the treatment of atherosclerosis | |
| KR20200007876A (ko) | 류머티스 관절염의 치료를 위한 조성물 및 방법 | |
| AU714086B2 (en) | Use of COMT inhibitors for the manufacture of a medicament for the prevention of diabetic vascular dysfunctions | |
| WO2000013707A1 (en) | Preventives/remedies for multiple organ failure | |
| KR19990036248A (ko) | 마약성 진통제의 의존·내성 형성 억제제 | |
| JPH0352816A (ja) | 腎炎の治療剤 | |
| CA2207943A1 (en) | Therapeutic agent for joint diseases | |
| US5837709A (en) | Use of castanospermine as an anti-inflammatory and immunosupressant agent | |
| US4880803A (en) | Method of inducing immunostimulating activity | |
| CN1130870A (zh) | 用取代的氮杂螺环烃类化合物抑制人免疫缺陷病毒产生的方法 | |
| EP0006845A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a 5-aroyl-1-C1-5 alkyl-pyrrole-2-acetic acid compound and acetaminophen or acetylsalicylic acid | |
| US3891769A (en) | Psychotherapeutic methods employing thioureas | |
| CN1130871A (zh) | 用取代的氮杂螺烷抑制人体免疫缺陷病毒的复制的方法 | |
| US5461072A (en) | Use of aryl hydroxyurea compounds for the treatment of atherosclerosis | |
| WO1994002124A1 (fr) | Agent anti-hiv | |
| US4822783A (en) | Method for treating HTLV-I using streptovaricin C compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |