PT90219B

PT90219B - Processo para a preparacao de 4-desmetoxidaunomicinona

Info

Publication number: PT90219B
Application number: PT90219A
Authority: PT
Inventors: Walter Cabri; Silvia De Bernardinis; Franco Francalanci; Sergio Penco
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1988-04-11
Filing date: 1989-04-07
Publication date: 1994-07-29
Also published as: DK169289A; DE68904797T2; US5103029A; NO891457D0; HU201772B; MY110352A; NO891457L; FI90411C; PH25499A; HUT49624A; EP0337665A2; YU71889A; MY104427A; NO170213B; DK170157B1; ZA892560B; RU1833361C; ES2045417T3; UA19150A; CA1337762C

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 4-DESMETOXIDAUNOMICINONA

A presente invenção diz respeito a um orocesso melhorado para a preparação de 4-desmetoxidaunomicinona de formula:

(I)

A patente de invenção inglesa n? 8803301 da autoria dos mesmos inventores diz respeito a um novo processo para a preparação da 4-desmetoxi daunomi ci nona . 0 processo descrito nessa oa_ tente de invenção difere dos processos anteriores oorque utiliza como composto inicial a daunomicinona natural; é mais rápido , mais eficiente e permite obter um rendi mento muito mais elevado do produto final. Por ultimo não é necessário realizar uma sepa_ ração Õptica.

processo para a preparação de 4-desmetoxidaunomicinona de acordo com a presente invenção utilizou como composto inicial / ·

-2A (+)-daunomicinona que se pode obter utilizando a técnica descrita na patente de invenção norte-americana A-4012284. Desmetilou-se a (+)-daunomicinona mediante tratamento com cloreto de alumTnio para se obter a 4-desmeti1daunomicinona que se transformou no seu derivado 13-dioxolani1 de fórmula (3) mediante reacção com etilenoglicol. Solfonou-se o composto resultante de formula (3), a 4-desme ti 1 -13-dio xo 1ani1 -daunomicinona, na posição C^-OH sem proteger os gruDOs oxidrilo restantes. Como agen te de sulfonização utilizou-se 0 cloreto de sulfonilo de fórmula geral:

R-S0₂ C1 (Π) na qual

R representa de preferência um grupo 4-f1uorofeni10 ou

4- to 1i10.

Tratou-se depois 0 composto sulfonilado com 4-metoxibe£ zilamina ou 3,4-dime tioxibenzi1amina, de preferencia a primeira. Diazotizou-se 0 derivado 4-amino resultante, de um modo convencional num meio acido com nitrito de sodio. Por último reduziu-se 0 sal de diazÕnio resultante sob condições reaccionais mod.e radas, por exemplo com acido hipo-fosforoso a 50% obtendo-se a 4-desmetoxidaunomicinona.

A presente invenção fornece um processo para a preparação da 4-desmetoxidaunomicinona de fórmula I que consiste (1?) - em fazer reagir a 4-desmeti1-13-dioxolani1dauno-3mi ci nona de fÓrmula:

(3) na presença de N , N-di i s op rop i 1 e ti 1 ami na e de uma quantidade catalítica de 4-dimeti1amiη o-piridina, com um composto sulfonílico de formula geral II:

r-so₂x (II) na qual

X representa um átomo de halogêneo, um grupo imidazolilo, ou um grupo de fórmula geral OSO^R ou NH(C// )(RSO^) em que R representa um grupo alquilo com 1 a 10 átomos de carbono e comportando eventual mente como substituir^ te (s) um ou mais ãtomo(s) de halogêneo ou um gruoo arj_ lo eventual mente substituído por um átomo de halogêneo, ou um grupo alquilo, alcoxi ou nitro ou um outro grupo :capaz de originar um sulfonato mediante reacção com um f e η o 1 ; e

R tem o significado definido antes;

(29) - em fazer reagir a 4-desme ti 1 -13-dioxolani1 - dauno

-4micinona sulfonada resultante de formula geral:

na qual

R tem o significado definido antes, em meio redutor com uma quantidade catalítica de um composto de formula geral:

ML L n (III) na qual

M representa um atomo metálico de transiçao,

L e L' iguais ou diferentes, representam, cada um, um aniao ou uma molécula neutra, e nem representam zero ou um numero inteiro de 1 a 4; e (39) - em eliminar o grupo protector do radical 13-oxo da dioxolani1-daunomicinona resultante de formula:

-5/

No esquema seguinte pode observar-se o processo mel hora_

do que	acabamos	de	descrever.
				Esquema Reaccional
	0	OH		1 1 0 0	fc-
(ol		OT		TOH *
OH	0	OH	OH

n

I

-50 derivado intermédio 13-dioxolanilico de formula (3) pode preparar-se a partir da 4-desmeti1daunomicinona também designada por carminomicina. Isto pode processar-se mediante tra. tamento com eti1enog1ico1 , por exemplo na oresença de ãcido p-toluenossulfonico aquecido ã temperatura de refluxo. Por sua vez a 4-desmeti1daunomicinona pode preparar-se a partir da (+)- daunomicinona. Esta desmetilação pode realizar-se mediante tra tamento com cloreto de alumínio, convencionalmente no seio de um dissolvente orgânico inerte, como por exemplo o nitrobenzeno aquecido ã temperatura de refluxo. Este processo encontra-se descoito na patente de invenção norte-americana ηθ 4183377.

No passo (i) faz-se reagir a 4-desmeti1 - 13-dioxo1ani 1 -daunomicinona com um agente de sulfonilação de formula:

R-SOyX na qual

X representa um átomo de halogéneo, um imidazolilo ou um grupo de formula geral OSQ^R ou NH(C^Hg)(RSO?) em que R representa um grupo alquilo com 1 a 10 ãto mos de carbono comportando eventualmente como substituinte(s) um ou mais atomo(s) de halogéneo, um grupo arilo eventual mente substituído por um ãtomo de halogéneo ou um grupo alquilo, alcoxi ou nitro ou um outro qrupo capaz de originar um sulfonato mediante reacção com um fenol; e ter o significado definido antes;

para se obter um composto 1 3-dioxolanTlico 4-sul foni 1 ado de fo_r mula geral (4), citado antes.

R representa de preferência, um grupo trif1uorometano-sulfonilo, 4-f1uorofeni1 o e 4-tolilo. Esta reacção realiza-se com a 4-desmeti 1 -13-dioxo1ani1 - daunomicinona dissolvida em piH dina e a temperatura ambiente.

A 4-desmetil-dioxolanil-daunomicinona sulfonada de fórmula geral (4) transforma-se no produto final de formula geral I em dois passos que se pode realizar sem separar o composto in. termêdio interveniente obtendo-se melhores rendimentos e maior pureza.

No passo (ii) trata-se o composto sulfonado de formula geral (4) num meio redutor apropriado com um composto de formula geral:

ML L ' (III) n m ‘ na qual

M representa um átomo metálico de transição;

L e L' iguais ou diferentes, representam, cada um, um anião como, por exemplo, Cl ou CH^COO ou uma molécula neutra tal como uma molécula de um dissolvente, uma nono- ou di-fosfina, um fosfito ou uma d i a m i n a , e

-s/ >

/ t

N e M representam zero ou um numero inteiro de 1 a 4.

De um modo geral N+M representa pelo menos o numero in. teiro 1 ou um numero de 2 a 4. 0 símbolo M pode representar, de preferencia átomos metálicos de transição, o paládio ou o níquel, Os símbolos L e/ou L' podem representar, de preferência, di-fos. finas quelantes tais como a 1 , 3-difeni1fosfinopropano ou a 1,1'-bis(difeni1 -fosfino)-ferroceno . Trata-se depois o composto suj fonado de formula geral (4) citado antes com uma quantidade cat£ lítica de um complexo metálico de transição, escolhido de preferencia entre um ãtomo de paladium ou de níquel e um dos agentes quelantes citados antes como, por exemplo, o 1 ,3-difeni1fosfin£ propano ou a 1,1¹-bis(difeni1fosfino)ferroceno.

A proporção molar de ãtomo metálico de transição/agente de quelação estã na generalidade conwreendida entre 1:1 e 1:4 passo (ii) pode realizar-se por exemplo dissolvendo um compo£ to sulfonado de formula geral (4), citado antes, no seio de um dissolvente polar apropriado e adicionando, sob atmosfera inerte, a uma solução de um catalizador preparado previamente ou ob tido in situ a partir de precursores apropriados, na Dresença de um sistema redutor capaz de actuar como um agente convencional de hidrogénio. Nas condições reaccionais da presente invejn ção considera-se um sistema redutor apropriado um formiato de tria 1qui 1-amÕnio, formado in situ por adição de ácido formico a uma tria 1qui 1amina. De um modo geral utiliza-se como temoeratura reaccional uma temperatura compreendida entre os 0°C e os 150°C, de preferencia entre 30°C e 100°C, Esta reacção pode rea

lizar-se entre 4 horas a 24 horas, de preferência de 6 a 18 horas. 0 catalisador utiliza-se na proporção molar, relativamente ao composto sulfonado de formula geral (4), de 1:1 a 1:10 000, de preferência entre 1:20 e 1:1000.

Actualmente tem-se aplicado o passo redutor, isto e, a fase que permite transformar um composto de fórmula geral (4) num composto de formula geral (5), a molécula simples tais como derivados de naftaleno e antraceno (tetrahedron Lett. 27, 5541, 1986; ibider, 28, 1381, 1987). Contudo nunca se tinha utilizado na hidrólise de sulfonatos de moléculas de antraquinona diversamente substituídas. Esta reacção é nova particularmente na química das dantraciclinas, provavelmente devido à presença de outros grupos funcionais i n te rferentes. Os problemas derivados da presença dos grupos citados antes, nomeadamente a aromatização do núcleo A, formação de derivados 7-desoxi , hidrólise de de rivados 4-sulfonilo e/ou modificações do núcleo quinona podem eliminar-se nas condições da presente invenção.

No passo (iii) elimina-se da 4-desmetoxi-13-dioxol ani 1-daunomicinona resultante de formula (5) o grupo protector do radical 13-oxo por meio do ãcido trifluoroacêtico sem separar o composto de formula (5) citado antes. Por exemplo, oode tratar-se a 4-desmetoxi- 13-dioxolani1-daunomicinona com ãcido trifluo acético ã temperatura ambiente durante 1 hora, o que permite obter a 4-desmetoxi-daunomicinona de fórmula I desejada. Esta última pode purificar-se por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de clorofÕrmio/ace tona (9:1 em volume).

A 4-desmetoxi-daunomicinona representa a aqlicona da 4-desmetoxi-daunorrubicina utilizada como agente anti-tumoral Cgnsequentemente a oresente invenção fornece também um processo oara a preparação da 4-desmetoxi-da unorrubicina de formula geral :

na qual

R.| reoresenta um grupo

(A) ou de um seu sal aceitável sob o oonto de vista farmacêutico que consiste em fazer reagir a 4-desmetoxi-daunomicinona de for mula (I) preparada pelo processo de acordo com a oresente inveri ção, com um derivado aprooriado de um açúcar e em converter, eventua 1mente a 4-desmetoxi-daunorrubicina resultante num seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

De preferência utiliza-se um derivado de açúcar de fórmula geral:

-π-.

(V) na qual

Hal representa um atomo de halogéneo, representa um grupo hidroxi protegido, e

Rg representa um grupo amino protegido, e eliminam-se os grupos protectores apos reacção com a 4-desmetoxi-daunomicinona. 0 símbolo Hal representa, de oreferência, um atomo de cloro. 0 grupo hidroxi oode ser orotegido oor um grupo tri fl uoroaceti 1 o . 0 gruoo amino pode também ser orotegido Dor um grupo trifluoroaceti1 o .

A 4-de s me to x i - da u η o r r ub i c i n a resultante, ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, utilizada como agente antibiótico ou como agente anti-tumoral oude incluir-se em composições farmacêuticas conjuntamente com um veTculo ou diluente aceitável em farmácia.

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção.

-12EXEMPLO 1

4-Desmeti 1-4-trifluorometano-su1fonil-13-dioxolani1-daunomicinona (composto de formula geral (4)

A uma solução de 11 g (25,7 mmoles) de 4-desmetil-13-dioxolani1-daunomicinona de fórmula (3) em 1,1 1 de piridina , 22 ml (128,5 mmoles) de diisooropiletilamina e 3,8 g (25,7 mmoles) de 4-dimeti 1 ami nopi ri dina , arrefecida ã temperatura de 0°C adicionaram-se 12,7 ml (75,5 mmoles) de anidrido trif1uorometanossulfonilo e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora a temperatura ambiente. Arrefeceu-se depois a mistura reaccional para a temperatura de 0°C e adicionaram-se 5 1 de cloreto de me. tileno e 3 1 de ácido clorídrico a 10°/. Separou-se a fase orgã nica após o que se lavou com agua e se secou sobre sulfato de sódio e seguidamente eliminou-se o dissolvente sob pressão redui zida obtendo-se 13,75 g de um solido que se aqueceu sob refluxo durante 15 minutos em 350 ml de etanol e se filtrou obtendo-se 8,25 g do composto em título.

Análise por HPLC (pureza 91%).

Coluna: MERCK RP 18/7 yjm ( 250. x 4,2 mm),

Fase móvel :

A-heptanosulfonato de sódio 0,01 M/ãcido fosfórico 0,02 M 6

Aceton i trilo

Β - Metanol

Acetoni trilo

Gradiente:

de

23% B para 70% de B em mi nutos ,

Velocidade de escoamento: 1,5 ml/min.

Oetector: UV a 254 nm.
RMN ^]H 30 0 MHZ (em CDClg) :	1 ,47 (3H, s) , 1 ,98 J = 14,5 Hz) , 2,79	(1H, (1H	dd, J) - , d, J = 19,0
4,7,	14,6 Hz) , 2,47	(1H, d,
Hz) ,	3,21 (2H, m),	3,82 (1H	, bs) ; 4,09 (4H, s)	, 5,	27 (1H, bs),
7,63	(1H, d, J - 8,	1 Hz), 7	,88 (1H, t, J - 7,9	Hz)	, 8,48 <1Η, d
J = 7	,7 Hz) , 13,26	(1H, s),	13,48 (1H, s).
E. M.	: m/z = 560 (M	+ , pico	de base).

CCL sobre placa de gel de sTlica agente de eluição uma mistura de volume) Rf = 0,56·

F 254 (Merck) utilizando como Cl oro fÕrmi o/Ace to na (8:2 em

Exemplo 2

4-desmetoxidaunomicinona (I)

A uma solução de 10 g (17,8 mmoles) do composto de formula geral 4, preparado no Exemplo 1, em 250 ml de dime ti 1formamida adicionou-se sucessivamente, sob uma atmosfera inerte, 10 ml de trietilamina, 2,7 ml de acido formico, 55 mg (0,039 mmole) de ,1^{* 1}-bis(difeni1fosfino)-ferroceno e 20 ma (0,089 mmole) de ace tato de paládio. Agitou-se a mistura reaccional durante 7 horas

S temperatura de 40°C, depois do que se arrefeceu ate a tempera tura de 0°C, se acidificou com acido clorídrico a 10% e se extraiu com cloreto de metileno. Evaporou-se a fase orgânica ate à secura e tratou-se o resíduo com 50 ml de ácido trifluoroace tico durante 1 hora a temperatura ambiente. Diluíu-se depois a mistura reaccional com 500 ml de água e extraíu-se com cloreto de metileno. Lavou-se a fase orqánica com uma solução sadurada de carbonato de hidrogénio e sódio e ãgua ate ã neutralidade, S£ cou-se sobre sulfato de sodio e evaporou-se ate ã secura. Croma_ tografou-se o resíduo sobre gel de sílica uti1izando-se como agente de eluição uma mistura de cloroformio/acetona (9:1) em volume. Obteve-se 4,7 g (rendimento 71,6%) de 4-desmetoxidaun£ micinona, um composto de fórmula I. Pureza avaliada por HPLC 93%. RMN 300 MHz (em COC/): 2,19 (1H, dd, J = 4,8, 14,5 Hz),

2,37 (1H, ddd, J = 2,0, 2,0, 14,5 Hz), 2,43 (3H, s), 2,95 (1H, d, J = 18,6), 3,20 (1H, dd, J = 2,0, 18,6 Hz), 3,83 (1H, d, J = = 4,8 Hz), 4,55 (1H, s), 5,32 (1H, ddd, J = 2,0, 4,8, 4,8 Hz), 7,84-7,86 ( 2H, m) , 8,33-8(36 (2H, m), 13,30 (1H, s), 13,60 (1H, s).

Espectro no U.V. (em EtOH): =208, 252, 257, 285, 480, 500, 514 nm. Jb max = 252 nm.

Espectro no U. V. (em EtOH): 3450, 1715, 1625, 1585 cm /7cz. _7ρθ (c = 0,1 em dioxano) = 159°

E. M.: m/z = 368 (M⁺, pico de base)

CCL sobre gel de sílica F254 (Merck) utilizando como agente de eluição uma mistura de cloroformio/acetona (8:2) em volume.

Rf = 0,70.

Exemplo 3

Esta reacção realizou-se utilizando a técnica descrita no exemplo 2 excepto que se utilizou 250 ml de dioxano como dissolvente e 1,3 ml (37 mg, 0,089 mmole) de difenilfosfinopropano como agente de ligação para o paladio. Decorridas 16 horas ã temperatura de 60°C tratou-se a mistura reaccional de acordo com a técnica descrita no exemplo 2 obtendo-se 3,8 g (rendimento 58%) de um composto de formula I. Pureza Dor HPLC 97,6%.

Exemplo 4

Esta reacção realizou-se utilizando a técnica descrita no exemplo 2 excepto que se utilizou 200 mg (0,89 mmole) de ace tato de paladio e 560 mg de l,2-bis/N-(l-feniletil),N-(difenilfosfino)-amino7etano. Decorri das 14 horas ã tenweratura de 60 °C tratou-se a mistura reaccional de acordo com a técnica descrita no exemplo 2 obtendo-se 4,1 g (rendimento 62,4%) de um composto de formula I. Pureza avaliada por HPLC 98,3%.

-16/

Claims

1.- Processo para a preparaçao de 4-desmetoxidaunomicinona de fórmula:

caracterizado pelo facto:

(i) de se fazer reagir a 4-desmetil-13-dioxolanil-daunomicinona de fórmula:

na presença de Ν,N-diisopropiietilamina e uma quantidade catalí-17- tica de 4-dimetilamino-piridina, com um composto sulfonílico de fórmula geral

R - SOyX II na qual χ representa um átomo de halogéneo, um grupo imidazolilo, um grupo de fórmula geral OSOyR ou (RSOy), em que R representa um grupo alquilo com 1 a 10 átomos de carbono e comportando, eventualmente, como substituinte(s), um ou mais ãtomo(s) de halogéneo ou um grupo arilo eventualmente substituído por um ãtomo de halogéneo ou um grupo alquilo, alcoxi ou nitro, ou um outro grupo capaz de originar um sulfonato mediante reacção com um fenol; e

R tem o significado definido antes;

ii) de se fazer reagir a 4-desmetil-13-dioxolanil-daunomicinona sulfonada resultante de fórmula geral:

na qual

R tem o significado definido antes no seio de um meio redutor com uma quantidade catalítica de um com

-18posto de fórmula geral

ML L' III n m na qual

M representa um átomo de um metal de transição,

L e L', iguais ou diferentes, representam, cada um, um anião ou uma molécula neutra, e nem representam, cada um, zero ou um número inteiro de 1 a 4;

e iii) de se eliminar o grupo protector do radical 13-oxo da

4-desmetoxi-13-dioxolanil-daunomicinona resultante de fórmula

2.- Processo para a de fórmula geral:

preparação da 4-desmetoxi-daunorubicina

IV na qual

R^ representa um grupo

CH (A)

HO ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir a 4-desmetoxi-daunomicinona de fórmula I, preparada pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com um derivado apropriado de um açúcar e de se converter, eventualmente, a 4-desmetoxi-daunorubicina resultante em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se utilizar um derivado de um açúcar de fórmula geral

CH *2

R (V) na qual

Hal representa um átomo de halogéneo, representa um grupo hidroxi protegido, e R^ representa um grupo amino protegido e de se eliminar os grupos protectores depois de se realizar a ι * reacção com a 4-desmetoxi-daunomicinona.

4.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas utilizadas como antibiótico ou agente anti-tumoral, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de 4-desmetoxi-daunorubicina, preparada pelo processo de acordo com as reivindicações 2 ou 3, como ingrediente activo, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com um veículo ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,