DK170157B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxydaunomycinon - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxydaunomycinon Download PDFInfo
- Publication number
- DK170157B1 DK170157B1 DK169289A DK169289A DK170157B1 DK 170157 B1 DK170157 B1 DK 170157B1 DK 169289 A DK169289 A DK 169289A DK 169289 A DK169289 A DK 169289A DK 170157 B1 DK170157 B1 DK 170157B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- give
- catalytic amount
- Prior art date
Links
- ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C(O)CC(C(=O)C)(O)CC1=C2O ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- AVNRJUHUOZDFKS-UHFFFAOYSA-N phenyl(3-phenylphosphanylpropyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1PCCCPC1=CC=CC=C1 AVNRJUHUOZDFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- -1 diphenylphosphino Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N Daunomycin-Aglycone Natural products C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910006080 SO2X Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- XYDJGVROLWFENK-YBTHPKLGSA-N (7s,9s)-9-acetyl-4,6,7,9,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1[C@@H](O)C[C@@](C(=O)C)(O)CC1=C2O XYDJGVROLWFENK-YBTHPKLGSA-N 0.000 abstract description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 abstract description 5
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 abstract description 5
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N diphosphane Chemical compound PP VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001454 anthracenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N hypodiphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)P(O)(O)=O TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- REFMEZARFCPESH-UHFFFAOYSA-M sodium;heptane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCS([O-])(=O)=O REFMEZARFCPESH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C46/00—Preparation of quinones
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
i DK 170157 B1
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxydaunomycinon med formlen I:
O OH 6H
10 I nærværende ansøgers britiske patentansøgning nr. 8803301 er beskrevet en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxydaunomycinon. Fremgangsmåden ifølge den pågældende opfindelse var . forskellig fra den kendte teknik derved, at den begyndte udfra det 15 naturlige daunomycinon, den var hurtigere, mere effektiv og gav slutproduktet i meget større udbytte end tidligere fremgangsmåder. Endvidere krævede den ikke et optisk resolutionstrin.
Fremgangsmåden til fremstilling af 4-demethoxydaunomycinon ifølge den tidligere opfindelse, anvendte som udgangsmateriale (+)- daunomyci-20 non, som kan opnås ifølge den i US-A-4012284 beskrevne fremgangsmåde. (+)-Daunomycinonet demethyleredes ved behandling med AlCl^ til opnåelse af 4-demethyldaunomycinon, og omdannedes til dets 13-dioxolanylderivat (3) ved reaktion med ethylenglycol. Den opnåede forbindelse (3), 4-demethyl-13-dioxolanyldaunomycinon, sulfoneredes i C4-0H-stilling uden 25 beskyttelse af de resterende OH-grupper. Sulfoneringsmidlet var et sul-fonylchlorid med formlen (II) R-S02C1 (II) 30 hvori R fortrinsvis var en 4-fluorphenyl- eller 4-tolylgruppe.
Den sulfonerede forbindelse behandledes derefter fortrinsvis med 4-methoxybenzylamin eller 3,4-dimethyoxybenzylamin. Det opnåede 4-aminode-rivat diazoteredes typisk i et surt miljø med natriumnitrit. Det således dannede diazoniumsalt reduceredes til sidst under milde betingelser, for 35 eksempel med 50% hypophosphorsyrling, til opnåelse af 4-demethoxydauno-mycinon.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man (i) omsætter 4-demethyl-13-dioxolanyldaunomycinon med formlen (3): DK 170157 B1 ,Λπ
oH o OH OH
5 1
i nærværelse af N,N-di isopropyl ethyl amin og en katalytisk mængde 4- A
dimethylaminopyridin, med en sulfonylforbindelse med formlen II: R-S02X (II) 10 hvori X betegner et halogenatom, en 0S02R-gruppe, en imidazolylgruppe, en N(CgHg)(RS02)-gruppe eller en anden gruppe, der er i stand til at reagere med en phenol til opnåelse af et sul fonat, og R betegner en al-kylgruppe med 1 til 10 carbonatomer, eventuelt substitueret med ét eller 15 flere halogenatomer, eller en arylgruppe, eventuelt substitueret med halogen, al kyl, alkoxy eller nitro; (ii) omsætter det dannede sulfonerede 4-demethyl-13-dioxolanyldau- nomycinon med formlen (4): I-1 o oH o o 20
jo o 6H OH
i hvori R har den ovenfor anførte betydning i et reducerende miljø med en 25 katalytisk mængde af en forbindelse med formlen ML L' (III) n m v ' hvori M betegner et overgangsmetalatom, L og L', som er ens eller 30 forskellige, hver især betegner en anion eller et neutralt molekyle, og n og m varierer fra 0 til 4; og (iii) fjerner 13-oxo beskyttelsesgruppen fra det dannede 4- demethoxy-13-dioxolanyldaunomycinon (5): .-.
o OH ο ό .
O OH OH
35 3 DK 170157 B1
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er vist i det følgende skema: o oH ΓΊ 5
0H c) 6H OH O oH OH
^ R
10 ^ i—1
o oH IJP
o OH OH
O ΐ OH
i
Mellemproduktet 13-dioxolanylderivat (3) kan fremstilles udfra 4-20 demethyldaunomycinon, som også kaldes carminomycinon. (3) kan opnås ved behandling af carminomycinon med ethylenglycol, for eksempel i nærværelse af p-toluensulfonsyre ved tilbagesvalingstemperaturen. 4-Demethyldau-nomycinon kan igen fremstilles udfra (+)-daunomycinon. Demethylering kan udføres ved behandling med Al Cl3, typisk i et inert organisk opløsnings-25 middel, såsom nitrobenzen ved tilbagesvalingstemperaturen. En sådan fremgangsmåde er beskrevet i US-A-4188377.
I trin (i), omsættes 4-demethyl-13-dioxolanyldaunomycinonet (3) med et sulfonyleringsmiddel med formlen (II):
30 R-S02-X
hvori X er et halogenatom, en 0S02R-gruppe, en imidazolylgruppe, en NCCgHg)(RSOg)-gruppe eller en anden gruppe, der er i stand til at reagere med en phenol til opnåelse af et sul fonat, og R betegner en al kyl -35 gruppe med 1 til 10 carbonatomer, eventuelt substitueret med ét eller flere halogenatomer, eller en arylgruppe, eventuelt substitueret med halogen, al kyl, alkoxy eller nitro til opnåelse af den 4-sulfonylerede 13-dioxolanyl forbindel se (4). Foretrukne grupper, som R kan betegne, er 4 DK 170157 B1 trifluormethansulfonyl, 4-fluorphenyl og 4-tolyl. Reaktionen kan forløbe med 4-demethyl-13-dioxolanyldaunomycinonet, opløst i pyridin, ved stuetemperatur.
Det sulfonerede 4-demethyl-13-dioxolanyldaunomycinon (4) omdannes 5 til slutproduktet (I) i to trin, som kan forløbe uden at isolere det intervenerende mellemprodukt, med større udbytter og renhed. I trin (ii) behandles den sulfonerede forbindelse (4) i et egnet reducerende miljø, med en forbindelse med formlen (III) (herunder henvist til som katalysator): 10 ML L'm (III) hvori M betegner et overgangsmetalatom; L og L', som er ens eller forskellige, er en anion, såsom Cl’ eller CHgCOO” eller et neutralt . molekyle, såsom et opløsningsmiddel molekyle, en mono- eller diphosphin, 15 et phosphit eller en diamin; og n og m varierer fra 0 til 4. Typisk er m+n mindst 1, for eksempel 1, 2, 3 eller 4. Foretrukne overgangsmetalatomer, som M kan betegne, er palladium og nikkel. En foretrukket gruppe, som L og/eller L' kan betegne, er chelerende diphosphiner, såsom 1,3-diphenylphosphinopropan eller 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen.
20 Den sulfonerede forbindelse (4) behandles derfor med en katalytisk mængde af et overgangsmetalkompleks, fortrinsvis ét mellem et overgangsmetalatom såsom palladium eller nikkel, og en chelerende ligand som ovenfor såsom 1,3-diphenylphosphinopropan eller 1,1'-bis(diphenylphosphi no)ferrocen. Det molære forhold af overgangsmetalatom : chelerende 25 ligand er generelt fra 1:1 til 1:4.
Som et eksempel på, hvordan trin (ii) kan forløbe, opløses den sulfonerede forbindelse (4) i et egnet polært opløsningsmiddel og sættes, under en inert atmosfære, til en opløsning af katalysator, enten dannet forud eller dannet in situ udfra egnede prækursorer, i nærværelse af et 30 reducerende system, der er istand til at fungere som en formel hydrogendonor. Et egnet reducerende system ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er et trialkylammoniumformiat, dannet in situ ved tilsæt- 9 ning af myresyre og en trialkylamin. Temperaturen ved reaktionen er typisk fra 0 til 150°C, fortrinsvis fra 30 til 100°C. Reaktionen kan 35 forløbe i fra 4 til 24 timer, fortrinsvis i fra 6 til 18 timer.
Katalysatoren anvendes fortrinsvis i et molært forhold til den sulfonerede forbindelse (4) på 1:1 til 1:10000, fortrinsvis mellem 1:20 og 1:1000.
5 DK 170157 B1 simple molekyler, såsom naphthalen- og anthracenderivater (Tetrahedron Lett. 27 (1986) 5541; ibidem 28 (1987) 1381). Det har dog aldrig været anvendt til hydrogenolyse af sulfonater af forskelligt substituerede anthraquinonmolekyler. Reaktionen er især ny i anthracyclinkemien, sik-5 kert på grund af tilstedeværelsen af andre forstyrrende funktionelle grupper. Problemerne, der opstår på grund af tilstedeværelsen af grupperne, nemlig aromatisering af ring A, dannelse af 7-deoxyderivater, hydrolyse af 4-sulfonylderivat og/eller modifikationer af quinon-delen, kan undertrykkes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
10 I trin (iii) fjernes 13-oxo-beskyttelsesgruppen fra det dannede 4-demethoxy-13-dioxolanyldaunomycinon (5). Dette kan opnås med trifluor-eddikesyre uden at isolere forbindelse (5). For eksempel kan 4-demethoxy-13-dioxolanyldaunomycinon (5) behandles med tri fluoreddikesyre . ved stuetemperatur i 1 time. Dette giver det ønskede 4-demethoxydaunomy-15 cinon (I). Dette kan oprenses ved kromatografi på silicagel under anvendelse af chloroform/acetone (9/1 efter volumen) som eluentsystem.
4-Demethoxydaunomycinon er aglycon-delen i det nyttige antitumorlægemiddel 4-demethoxydaunorubicin. En fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxydaunorubicin med formlen (IV): 20
O OH O
tt OH 'iR1 25 hvori R1 betegner ^
HO
eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, består i, at man omsætter 4-demethoxydaunomycinon med formel (I), der er blevet fremstillet efter 35 en fremgangsmåde ifølge opfindelsen, med et egnet sukkerderivat og, om ønsket, omdanner det således opnåede 4-demethdxydaunorubicin til et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Sukkerderivatet har fortrinsvis formlen (V): 6 DK 170157 B1
Hal CH3 7\o^
5 J2R
2 a hvori Hal betegner et halogenatom, R betegner en beskyttet hydroxygrup- pe, og R betegner en beskyttet aminogruppe, og beskyttelsesgrupperne fjernes efter reaktion med 4-demethoxydaunomycinonet. Hal er fortrinsvis 10 et chloratom. Hydroxygruppen kan være beskyttet af en trifluoracetyl- gruppe. Aminogruppen kan ligeledes være beskyttet af en trifluoracetyl- gruppe.
Det dannede 4-demethoxydaunorubicin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf kan formuleres, for eksempel til brug som et antibioti-15 kum eller som et antitumormiddel, til et farmaceutisk præparat, der også omfatter en farmaceutisk acceptabel bærer eller diluent.
De følgende eksempler illustrerer opfindelsen.
Eksempel 1 20 4-Demethyl-4-trif1uormethansulfon,yl-13-dioxolan.yldaunomycinon (4)
Til en opløsning i pyridin (1,1 1) af 11 g (25,7 mmol) (3), 22 ml (128,5 mmol) di isopropyl ethyl amin og 3,8 g (25,7 mmol) 4-dimethyl amino-pyridin, afkølet ved 0°C, blev 12,7 ml (75,5 mmol) trifluormethansulfo-nylanhydrid tilsat og reaktionsblandingen omrørtes i 1 time ved stuetem-25 peratur. Reaktionsblandingen blev derefter afkølet ved 0°C og 5 1 methy-lenchlorid og 3 1 10% saltsyre blev tilsat. Efter adskillelse blev den organiske fase vasket med vand, tørret over natriumsulfat og opløsningsmidlet afdampet under reduceret tryk til opnåelse af 13,75 g fast stof, som blev til bagesval et i 15 minutter i ethanol (350 ml) og filtreret til 30 opnåelse af 8,25 g (4), (HPLC : 91%).
HPLC analyse: Søjle: MERCK RP 18 / 7 im (250 x 4,2 mm),
Mobil fase: A - 0,01 M natriumheptansulfonat / 0,02 M phosphorsyre 6 * 35 Acetonitril 4 B - Methanol 7
Acetonitril 3
Gradient: fra 20% B til 70% B i 25 min., 7 DK 170157 B1
Strømningshastighed: 1,5 ml/min.,
Detektor: UV ved 254 nm.
^-NMR 300 MHz (i CDCI3), 6: 1,47 (3H, s), 1,98 (IH, dd, J = 4,7, 14,6 Hz), 2,47 (IH, d, J = 14,5 Hz), 2,79 (IH, d, J = 19,0 Hz), 3,21 (2H, m), 5 3,82 (IH, bs); 4,09 (4H, s), 5,27 (IH, bs), 7,63 (IH, d, J = 8,1 Hz), 7,88 (IH, t, J = 7,9 Hz), 8,48 (IH, d, J - 7,7 Hz), 13,26 (IH, s), 13,48 (IH, s).
MS.: m/z = 560 (M+, basis top).
TLC på Kiesel gel plade F 254 (Merck) ved anvendelse af chloroform/acetone 10 (8:2 efter volumen) Rf = 0,56
Eksempel 2 4-Demethoxydaunomyci non (I)
Til en opløsning af 10 g (4) (17,8 mmol) i 250 ml dimethyl formamid 15 under en inert atmosfære, tilsattes successivt 10 ml triethylamin, 2,7 ml myresyre, 55 mg l,r-bis(diphenylphosphino)ferrocen (0,089 mmol) og 20 mg palladiumacetat (0,089 mmol). Reaktionsblandingen blev omrørt i 7 timer ved 40°C, derefter afkølet til 0°C, gjort sur med 10% saltsyre og ekstraheret med methylenchlorid. Den organiske fase blev inddampet til 20 tørhed og remanensen behandlet med 50 ml tri fluoreddikesyre i én time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev derefter fortyndet med 500 ml vand og ekstraheret med methylenchlorid. Den organiske fase blev vasket med mættet natriumhydrogencarbonat og vand indtil neutralitet, tørret over natriumsulfat og inddampet til tørhed. Remanensen kromatografe-25 redes på silicagel (chloroform/acetone, 9:1 efter volumen, som elue-ringsmiddel) til opnåelse af 4,7 g (71,6%) 4-demethoxydaunomycinon (I), (HPLC 98%).
1H-NMR 300 MHz (i CDC13), S: 2,19 (IH, dd, J = 4,8, 14,5 Hz), 2,37 (IH, ddd, J = 2,0, 2,0, 14,5 Hz), 2,43 (3H, s), 2,95 (IH, d, J = 18,6 Hz), 30 3,20 (IH, dd, J = 2,0, 18,6 Hz), 3,83 (IH, d, J = 4,8 Hz), 4,55 (IH, s), 5,32 (IH, ddd, J = 2,0, 4,8, 4,8 Hz), 7,84-7,86 (2H, m), 8,33-8,36 (2H, m), 13,30 (IH, s), 13,60 (IH, s).
UV. spektrum (i EtOH), λ: 208, 252, 257, 285, 480, 500, 514 nm, Amax = 252 nm.
35 IR. spektrum (KBr tablet), vi 3450, 1715, 1625, 1585 cm"1 20 [aj (C = 0,1 i dioxan) = + 159°
D
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxydaunomycinon med formlen (I): n n|| O 25. i« δΗ KENDETEGNET ved, at man I (i) omsætter 4-demethyl-13-dioxolanyldaunomycinon med formlen (3): o« n, oH o 6H OH 3- 35. nærværelse af N,N-di isopropylethylamin og en katalytisk mængde 4-dimethylaminopyridin, med en sulfonylforbindel se med formlen II: R-S02X (II) DK 170157 B1 hvori X betegner et halogenatom, en OSOgR-gruppe, en imidazolylgruppe, en N(CgH5)(RSOg)-gruppe eller en anden gruppe, der er i stand til at reagere med en phenol til opnåelse af et sul fonat, og R betegner en alkylgruppe med 1 til 10 carbonatomer, eventuelt substitueret med ét 5 eller flere halogenatomer, eller en arylgruppe, eventuelt substitueret med halogen, al kyl, alkoxy eller nitro; (ii) omsætter det dannede sulfonerede 4-demethyl-13-dioxolanyl-daunomycinon med formlen (4): 1° i 15 hvori R har den ovenfor anførte betydning, i et reducerende miljø, med en katalytisk mængde af en forbindelse med formel ML L' (III) n m v 7 20 hvori M betegner et overgangsmetalatom, L og L', som er ens eller forskellige, hver især betegner en anion eller et neutralt molekyle, og n og m varierer fra 0 til 4; og (iii) fjerner 13-oxo-beskyttelsesgruppen fra det dannede 4-25 demethoxy-13-dioxolanyldaunomycinon (5): 1—I o OH OP
30 O 6H δΗ
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at der anvendes en katalytisk mængde af forbindelsen med formlen III på 0,0001-1 mol, 35 fortrinsvis 0,001-0,05 mol pr. mol af forbindelsen (4).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888808475A GB8808475D0 (en) | 1988-04-11 | 1988-04-11 | Process for preparing 4-demethoxydauno-mycinone |
| GB8808475 | 1988-04-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK169289D0 DK169289D0 (da) | 1989-04-07 |
| DK169289A DK169289A (da) | 1989-10-12 |
| DK170157B1 true DK170157B1 (da) | 1995-06-06 |
Family
ID=10634959
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK169289A DK170157B1 (da) | 1988-04-11 | 1989-04-07 | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxydaunomycinon |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5103029A (da) |
| EP (1) | EP0337665B1 (da) |
| JP (1) | JP2746997B2 (da) |
| KR (1) | KR0136907B1 (da) |
| CN (1) | CN1024000C (da) |
| AT (1) | ATE85601T1 (da) |
| AU (1) | AU604405B2 (da) |
| CA (1) | CA1337762C (da) |
| CZ (1) | CZ278973B6 (da) |
| DE (1) | DE68904797T2 (da) |
| DK (1) | DK170157B1 (da) |
| ES (1) | ES2045417T3 (da) |
| FI (1) | FI90411C (da) |
| GB (1) | GB8808475D0 (da) |
| HU (1) | HU201772B (da) |
| IE (1) | IE63713B1 (da) |
| IL (1) | IL89879A (da) |
| MY (2) | MY104427A (da) |
| NO (1) | NO170213C (da) |
| NZ (1) | NZ228635A (da) |
| PH (1) | PH25499A (da) |
| PT (1) | PT90219B (da) |
| RU (1) | RU1833361C (da) |
| SK (1) | SK215289A3 (da) |
| UA (1) | UA19150A (da) |
| YU (1) | YU47310B (da) |
| ZA (1) | ZA892560B (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8803301D0 (en) * | 1988-02-12 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
| GB8808475D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Erba Carlo Spa | Process for preparing 4-demethoxydauno-mycinone |
| GB8904794D0 (en) * | 1989-03-02 | 1989-04-12 | Erba Carlo Spa | Process for preparing anthracyclinones |
| AUPQ319799A0 (en) * | 1999-10-01 | 1999-10-28 | Institute Of Drug Technology Australia Limited | Chemical methods |
| IT1318532B1 (it) | 2000-05-19 | 2003-08-27 | Antibioticos Spa | Procedimento di sintesi di derivati antraciclinici. |
| JP4688315B2 (ja) * | 2001-02-28 | 2011-05-25 | メルシャン株式会社 | ４−デメトキシダウノマイシノンの製造 |
| US7053191B2 (en) * | 2003-05-21 | 2006-05-30 | Solux Corporation | Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin |
| EP1781589B1 (en) * | 2004-08-23 | 2010-04-14 | Sicor Inc. | Synthesis of idarubin aglycone |
| US8802830B2 (en) * | 2005-12-20 | 2014-08-12 | Solux Corporation | Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine |
| US8357785B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
| US8846882B2 (en) | 2011-04-29 | 2014-09-30 | Synbias Pharma Ag | Method of producing 4-demethoxydaunorubicin |
| CN107698634B (zh) * | 2017-09-22 | 2020-03-10 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种盐酸伊达比星的制备方法 |
| CN115616907B (zh) * | 2022-09-22 | 2023-08-04 | 上海海事大学 | 一种无人艇航向智能规划方法及控制器 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4020270A (en) * | 1974-05-02 | 1977-04-26 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | L-lyxohex-1-enopyranose derivative |
| GB1467383A (en) * | 1974-06-12 | 1977-03-16 | Farmaceutici Italia | Daunomycin analogues |
| US4012784A (en) * | 1975-11-28 | 1977-03-15 | Minnesota Mining & Manufacturing Company | Voice logging recorder including decks dedicated for both logging and recall operations |
| GB1527050A (en) * | 1976-06-19 | 1978-10-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones |
| DE2630237A1 (de) * | 1976-07-06 | 1978-01-19 | Blaupunkt Werke Gmbh | Verfahren zur herstellung von besser abstimmbaren dickschichtwiderstaenden |
| US4348388A (en) * | 1980-04-02 | 1982-09-07 | G.D. Searle & Co. | 11-Amino-11-deoxydaunorubicin and analogs |
| US4495103A (en) * | 1982-07-30 | 1985-01-22 | Sumitomo Chemical Company, Ltd. | Preparation of optically active 4-demethoxydaunomycinone |
| GB8803301D0 (en) * | 1988-02-12 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
| GB8808475D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Erba Carlo Spa | Process for preparing 4-demethoxydauno-mycinone |
| GB8824947D0 (en) * | 1988-10-25 | 1988-11-30 | Erba Carlo Spa | New 4-substituted anthracyclinones & process for preparing them |
-
1988
- 1988-04-11 GB GB888808475A patent/GB8808475D0/en active Pending
-
1989
- 1989-04-06 NZ NZ228635A patent/NZ228635A/en unknown
- 1989-04-06 DE DE8989303418T patent/DE68904797T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-06 IE IE109489A patent/IE63713B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-06 AT AT89303418T patent/ATE85601T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-06 US US07/333,951 patent/US5103029A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-06 ES ES89303418T patent/ES2045417T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-06 PH PH38455A patent/PH25499A/en unknown
- 1989-04-06 EP EP89303418A patent/EP0337665B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-07 SK SK2152-89A patent/SK215289A3/sk unknown
- 1989-04-07 RU SU894613820A patent/RU1833361C/ru active
- 1989-04-07 DK DK169289A patent/DK170157B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-04-07 ZA ZA892560A patent/ZA892560B/xx unknown
- 1989-04-07 PT PT90219A patent/PT90219B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-04-07 NO NO891457A patent/NO170213C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-04-07 AU AU32572/89A patent/AU604405B2/en not_active Expired
- 1989-04-07 IL IL89879A patent/IL89879A/xx unknown
- 1989-04-07 UA UA4613820A patent/UA19150A/uk unknown
- 1989-04-07 CZ CS892152A patent/CZ278973B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-04-08 KR KR1019890004646A patent/KR0136907B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-08 CN CN89102090A patent/CN1024000C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-10 JP JP1090494A patent/JP2746997B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-10 CA CA000596190A patent/CA1337762C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-10 YU YU71889A patent/YU47310B/sh unknown
- 1989-04-10 HU HU891714A patent/HU201772B/hu unknown
- 1989-04-10 FI FI891677A patent/FI90411C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-04-10 MY MYPI89000454A patent/MY104427A/en unknown
-
1993
- 1993-06-09 MY MYPI93001126A patent/MY110352A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170157B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxydaunomycinon | |
| EP0328399B1 (en) | Process for the preparation of 4-demethoxydaunomycinone, the aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin | |
| FI91762B (fi) | 4-substituoidut antrasyklinonit ja -antrasykliiniglykosidit ja niiden valmistaminen | |
| DK168597B1 (da) | 4-substituerede demethoxy-daunomydinoner og anthracyclinglycosider deraf samt fremgangsmåde til fremstilling af glycosiderne | |
| FI96605B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 4'-epi-4'-aminoantrasykliinien valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävät välituotteet | |
| FI92687B (fi) | Menetelmä antrasyklinonien valmistamiseksi | |
| JPH0778073B2 (ja) | ニトロアントラサイクリン、その製造方法およびその使用 | |
| KR101477058B1 (ko) | 피리딘 유도체의 제조방법 | |
| Alguacil et al. | POLYCYCLIC HYDROXYQUINONES. PART 31. REGIOSELECTIVE REACTIONS OF 6-ETHYLSULFONYL-3-PHENYLFURO [3, 4-d] ISOXA-ZOL-4 (6H)-ONE ANION WITH QUINONE MONOKETALS. APPLICATION TO THE PREPARATION OF HETEROANTHRA-CYCLINONE ANALOGUES | |
| IL104975A (en) | 4-Dimethoxydoxorubicin- and deonomycin-4-carboxylic acids their esters, their preparations and pharmaceutical preparations containing them | |
| SI8910718A (sl) | Postopek za pripravo 4-demetoksidavnomicinona |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed | ||
| PUP | Patent expired |