PT90914B

PT90914B - Processo para a preparacao de derivados de benzazepinae benzotiazapina

Info

Publication number: PT90914B
Application number: PT90914A
Authority: PT
Inventors: George C Rovnyak; Joel Charles Barrish; Spencer David Kimball; John Krapcho; David Mack Floyd; John Thomas Hunt; Jagabandhu Das
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1988-06-20
Filing date: 1989-06-20
Publication date: 1994-12-30
Also published as: HU894298D0; FI94246B; FR2632953B1; NO905485D0; PL162313B1; GB2231329A; FI94246C; NZ229612A; ES2016467A6; CN1027262C; KR920700207A; BE1003305A4; IE64242B1; IL90515A; NL8920642A; YU121389A; ATA901089A; RU2090562C1; LU87865A1; IT8920933A0

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.°

914

REQUERENTE: E.R.SQUIBB & SONS INC., norte-americana, or ganizada segundo as leis do Estado de Delaware, Lawrenceville-Princeton Road, Princeton, New Jersey 08540-E.U.A.

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS

DE BENZAZEPINA Ε BENZOTIAZAPINA

INVENTORES: David Floyd, Spencer David Kimball, John Krapcho, Jagabandhu Das, George Charles Rovnyak e Joel Charles Barrish.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

E.U.A., sob o Ser. N^e . 208,521 de 20 de Junho de 1988, e sob o Ser. N-. 353,806 de 22 de Maio de 1989.

INP, M0D. 113 BF 18732

Memória descritiva referente ao pedido de patente de Invenção de E.R.SQUIBB & SONS INC., norte-americana, industrial, com se de em Delaware, P.O.Box 4000 Princeton, New Jersey 08543-4000, E.U.A., para:

' PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE BENZAZEPINA Ε BENZOTIΑΖΕΡINA '

Esta é a continuação em parte da U.S. Ser.N^Q 208,521, de 20 de Junho de 1988.

COMPOSTOS DE FORMULA I

O

e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, possuem uma útil actividade vasodilactadora. Na fórmula I, e durante toda a descrição pormenorizada os símbolos serão como o defenido em baixo.

X é -CH₂- ou -S-; Y,

R^ é -CH ou -O-Y^;

onde X· é -CH₂-, R₂ é (GH₂)_n, ch-y₄CH-Y_r (CH

2'n'

Y -C-Y 4 , ^Y5 ’CH_;

CH-CH.

:ch

CH-CH,

(CH₂)_pl ^CH-^Y4 i CH₂—ch₂ (CH₂)_n , CH -(CH

2'n ^y5-ch ch₂ ^CH2-(^CH2)_n

N

Y, (ch₂ )_n,

^Y6^Y7 (CH₂)_n, çh-^y4

CH-(CH, (ch₂)_n,

CH

H-CH.

(CH₂)_n, (CH₂)_n,

N N-Y, ou

N N-Y, (CH₂ onde X é -S-, R₂ é (ÇH₂)_n,

CH-CH-» (CH₂)_n

CH-CH (CH₂)_p, (CH_:

CH-Y,

CH (CH

2'n

CH₂—ch₂ ^y5-CH

CH,

CH₂-(CH₂)_n (C^)n¹ ch-y₄

Wn

ΝΥ^Υγ (g> ίτ-ΐΕ,λ

(Ch^n'

(CH₂)_n«

ou

I_(CH₂)_n

Rg e R^ são, cada um, independentemente, hidrogénio, halogéneo, alquilo, alcoxido, ariloxido, arilalcoxido, arilalquilo, ciano, hidroxido, alcanoiloxido,

II

-O-C-NYgYg alcoxido substituído por fluor, alquilo substituído por fluor, (cicloalqui1) alcoxido, -N0₉, -NY.oY.., -S(o) alquilo, q - c IU I I ΓΠ

II II

-S(0)_m arilo, -C-Y^ ^ou -O-C-Y^; ^{n ou n}' ^s^° independentemente 0, 1, ou 3; um é 0,1 ou 2;

Y_J e Yg são independentemente hidrogénio ou alquilo, Y^ é hidrogénio e alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo ou cicloalquilo, ou Y₁ e Y^ juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, são um cicloalqui lo;

é hidrogénio, alquilo, alcanoilo, alcenilo, arilcarbonilo,

II heteroarilcarbonilo ou -C-NYgYg ;

Y^ e Yg são cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo, arilo ou arialquilo, providenciando para que, quando ambos estiverem presentes, não sejam ambos hidrogénio, e providênciando também para que, quando ambos estão ligados ao mesmo átomo de carbono nenhum deles seja hidrogénio;

Υθ e Yj são, cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo, arilo ou heteroarilo, ou Yg e Yg juntamente com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados são pirrolidinilo, piperidinilo ou morfolinilo;

Y_1Q e Υ ₁₁ são, cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo alcanaílo, arilcarbonilo,·heteroarilcarbonilo, ou ||

-C-NY Y ^u8 9

Y₁₂ é hidroxido, alcoxido, ariloxido, amino, alquilamino, ou dialquilamino;

Y^ é alquilo, alcoxido, ou ariloxido; e, Y₁₄ é hidroxido, alcoxido, ariloxido ou arilalcoxido.

As defenições dos vários termos usados para descrever as benzazepinas deste invento encontram-se listadas em baixo.

Estas defenições aplicam-se aos termos tal como são usados durante toda a descrição pormenorizada ( a não ser que sejam limitados de outra maneira em instâncias especificas, tanto individualmente como parte de um grupo mais vasto.

Os termos alquilo e alcoxi referem-se a grupos de cadeia linear e ramificada. Esses grupos com 1 a 10 átomos de carbono são preferidos .

termo arilo refere-se ao fenilo e ao fenilo substituído. Grupos fenilo substituídos que servem como exemplo são os grupos fenilo substituídos com 1, 2 ou 3 amino ( -NH₂ ) , alquilamino, dialqui lamino, nitro, halogéneo, hidroxilo, tri-fluorometilo, alquilo ( de 1 a 4 átomos de carbono ), alcoxido ( de 1 a 4 átomos de carbono ), alquiItio ( de 1 a 4 átomos de carbono ), alcanailoxido, carbonilo, ou grupos car boxilo.

termo alcanoilo refere-se a grupos com a fórmula alqui1 o S

-C-. Esses grupos alcanoilo de 2 a 11 átomos de carbono são preferidos.

termo heteroarilo refere-se a um grupo heteroáclico.aromático, com pelo menos um heteroátomo no anel. Os grupos preferidos são o piridj_ nilo, pirrolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo ou tiazolilo.

termo cicloalquilo refere-se a grupos com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono.

termo halogéneo refere-se ao flúor, cloro, bromo e iodo.

Os termos alquilo substituído por fluor e alcoxi substituídos por fluor referem-se a grupos alquilo e alcoxido ( como o descrito acima) nos quais, um ou mais hidrogénios foram substituídos por átomos de fluor.

Grupos que servem como exemplo são trifluorometilo, 2,2,2-trifluoretilo, pentafluoretilo, fluorometoxi, difluorometoxi, etc.

Os comopostos de fórmula I, formam sais de adição ácida, com ácidos orgânicos e inorgânicos. Estes sais de adição ácida proporcionam frequentemente meios úteis para isolar os produtos, das misturas reaccionais, formando o sal num meio no qual é insolúvel. A base livre pode então, ser obtida, por neutralização, p.e.- com uma base com o hidróxido de sódio. Qualquer outro sal pode então ser formado com a base livre e o ácido orgânico ou inorgânico apropriado. Os hidrohaletos são ilustrativos, especialmente o cloridrato e bromidrato, sulfato, nitrato, fosfato, borato, acetato, tratrato, maleato, citrato, succinato, benzoato, ascorbato, salicilato, metanosulfonato, benzenosulfonato, tolvenosulfonato e semelhantes.

Os átomos de carbono nas posições 3 e 4 núcleo da benzazepina e os átomos de carbono nas posições 2 e 3 do núcleo da benzotiazepina, dos compostos de fórmula I, são carbonos assimétricos. Os compostos de fórmula I, existem, por esse motivo nas formas enantiamérica e diastereomérica, e como misturas racémicas daí resultantes. Todos estão dentro do alcance deste invento. Pensa-se que esses compostos de fórmula I, que têm uma configuração cis , são os mais potentes e por isso, os preferidos.

Descrição Detalhada do Invento

Os compostos de fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitá veis, são agentes cardiovasculares. Eles agem como vasodilatadores bloqueadores da entrada de cálcio são especialmente úteis como agentes anU -hipertensivos. Assim, pela administração de uma composição contendo um ( ou a combinação ) dos compostos deste invento, a pressão sanguínea de um mamífero hipertenso ( p.e. humano ) hospedeiro é reduzida. Uma dose simples, ou duas para quatro doses diárias divididas, providênciadas numa base de cerca de 0.1 a 100 miligramas por quilograma de peso do corpo, por dia, de preferência cerca de 1 a cerca de 50 miligramas por quilogra ma por dia é o apropriado para reduzir a pressão sanguínea. A substância é preferivelmente administrada oralmente, mas as vias parentéricas tais como as subcutâneas, intramusculares ou intravenosas podem também ser em pregues.

Como um resultado da actividade bloqueadora da entrada do cálcio dos compostos de fórmula I e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, estes compostos além de serem agentes anti-hipertensivos, são também úteis como agentes anti-arrítmicos, agentes anti-anginas, agentes anti-fibrilhatório, agentes anti-asmáticos, agentes anti-isquémicos, como um agente que aumenta a razão de HDL-colesterol em relação ao total de colesterol de soro no sangue e que limita o enfarte do miocárdio.

Adicionalmente, os compostos deste invento são uteis como terapia para insuficiência cardíaca congestiva, terapia para doença vascular periférica ( p.e., doença de Raynaud ), como agentes anti-trombóticos, como agentes anti-ateroscleróticos, para tratamento da hipertrofia card_í_ aca ( p.e., cardiomiopatia hipertráfica ), para tratamento de hipertensão pulmonar, como um aditivo de soluções cardioplégicas para bypass cardiopulmonares e como um adjunto à terapia trombolitica.

Dos compostos deste invento, também se espera, que sejam úteis no tratamento de desiqui1ibrios vasculares do sistema nervoso central, por exemplo, como agentes anti-acidente vascular cerebral, agentes anti-enx_a queca, terapia para isquemia cerebral e terapia para a hemorrogia subaracnóide, como também no tratamento de desíqui1ibrios de comportamento do sistema nervoso central, por exemplo, no tratamento de condições psiquiátricas incluindo a depressão, mania, ansiedade e esquizofrenia, ou para a epilepsia ou melhoria do conhecimento.

Posteriormente, dos compostos deste invento espera-se, que se usem como agentes anti-diarreicos, como terapia para a dismenorreia e para o zumbido nos ouvidos e outros desiqui1ibrios vestibulares e auditj_ vos, para alivio das várias formas de edema, para inversão de resistência à adriamicina, regulação do crescimento celular, para tratamento do glaucoma, falha renal, hepatoxicidade ( p.e. cirrose no fígado ), vários estados hipersecretórios da endocrina ( p.e., diabetes, feocromocito ma ), disquenesia tardia induzida por drogas, alergias, distrofia mus-cular e cancro.

Os compostos deste invento podem também ser formulados em combinação com um agente adrenérgico beta ou um agente anti-arrítmico, um diurético tal como, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidro flumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida,politiazida ou benzetiazida como o ácido etacrínico, tricrinafeno, cloro talidona, furosemida, musolinina, bumetanido, triametereno, amilorido e espiro-lactona e os sais de tais compostos, inibidores enzimáticos convertidores angiotensivos tais como, captoprilo, zofenoprilo, fosinoprilo, enalaprilo, delaprilo, pentoprilo, quinaprilo, ramiprilo, lisinoprilo, e os sais de tais compostos, agentes tromboliticos tais como o activador plasminogénio do tecido ( APt ), APt recombinado, estreptoquinase, uroquinase, pro-uroquinase, e o complexo activador de estreptoquinase plasminofénio anisoilatado (CAEPA, Eminase, Laboratórios Beecham).

Tais produtos de combinação, se formulados, como uma dose fixa,: empregam os compostos deste invento dentro da gama da dose descrita em cima e o outro agente activo farmacêutico dentro da gama da dose aprovada.

Os compostos da fórmula I podem ser formulados para serem usados na redução da pressão sanguínea em composições, tais como, comprimidos, cápsulas ou elixires para administração oral, ou em soluções esterilizadas ou suspensões para administração parentérica. Os compostos de fórmula I também podem ser administrados por via transdérmica em pensos ou em soluções de inalção nasal.

Cerca de 10 a 500 miligramas de um composto da fórmula I é composto com um veículo fisiológicamente aceitável, portador, excipiente, aglomerador, preservativo, estabilizador, aromatizante, etc., numa forma de dosagem unitária como é chamada, pela prática farmacêutica aceite.

A quantidade de substância activa nestas composições ou preparações será de maneira a obter a dose adequada na gama indicada.

Os compostos de fórmula I podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes com a fórmula II

A preparação das formas racémica e não racémica dos compostos de formula II quando X é CH₂, é descrita na United States Patent 4,752,645 de 21 de Junho de 1988 para estes compostos onde R₁ é e na

-CH

I

Yz

United States Patent 4,748,239 de 31 de Maio de 1988 para estes compostos onde R₁ é -0Y₃ e Y₃ é hidrogéneo. Compostos de fórmula II onde X é S e Rj é OYj são preparados como o descrito na U.S. Patent

3,562,257 de 9 de Fevereiro de 1971.

Compostos de formula II, onde X e S e R^ é -CH , são preparados como o Y₂ descrito na U.S. Patent 4,694,002, de 15 de Setembro de 1987, compostos de fórmula II onde R. é -O-Y^ e Y, é outro que não hidrogénio, podem ser obtidos por alquilaçao ou acilação ( usando técnicas convencionais ) do composto correspondente ao de formula II onde R, é -OH.

Os compostos de formula II onde R. é OH,'podem ser preparados na forma não racémica, pela reacção do composto racémico de formula 11 onde R^ é OH, com o ácido não racémico ou com o aminoácido j

Z^^CO^ onde Z e são diferentes, usando técnicas convencionais de acilação, tais como, carbodi-imida com um catalisador, tal como a dimetilaminopiridina para dar uma mistura de compostos II diastereoméricos onde R. é o ¹

-o

Z . Esta mistura de compostos diastereoméricos pode ser separada por esses peritos na arte, usando técnicas cromatográficas ou por cri_s tal ização.

Os compostos não racémicos de formula II onde R₁ é OH são obtidos dos diastereómeros purificados por hidrólise com uma base com o hidróxido de sódio ou metóxido de sódio.

tratamento de um composto de fórmula II com uma base (p.e., hidreto de sódio ou carbonato de cécio ) num solvente inerte (p.e., dimetU formamida ou dimetilsulfóxido ), seguido da reacção com um composto de fórmula III, R2-L (onde L é um grupo de saída, tal como 0 halo ou tosilóxido, dá 0 produto correspondente de formula I.

Em alternativa, um composto de formula I, pode ser preparado pela reacção de um composto de formula II com um de formula III, sob condições de transferência de fase, numa mistura de água e diclorometano ou tolueno, na presença de uma base apropriada (p.e., hidróxido de bário, ou hidróxido de sódio ) e catalisador (p.e., cloreto de benzilo de trimetil amónia ou sulfato de tetra-n-buti 1 amónia de hidrogénio ).

Alternativamente, os produtos de fórmula I, onde R₁ é -OH, podem ser alquilados ou acilatados ( usando esses produtos de fórmula I onde R₁é -O-Y^ θ Υβ é outro que não hidrogénio.

Um processo adicional para preparar os compostos de fórmula I na qual R₂ é (CH₂)_n,

Ç^h-^y4 ch₂

N compreende 0 tratamento de um composto de formula II com um hidreto de metal alcalino ( p.e., hidreto de sódio ) num solvente inerte ( p.e._T dimetH formamido ou dimetilsulfóxido ) seguido de uma reação com um composto de fórmula IV

L-(CH₂) ,-ch-c=n n para obtenção do composto correspondente com a fórmula V

z ^{1 0} (CH₂)_n,

CH-Y₄

I

CíN

A redução, de um composto de fórmula V usando, por exemplo, hidroge nação catalítica ( p.e. ródio ou alumina ), dá 0 produto correspondente de fórmula I, com a fórmula VI

O (CH₂)n'

CH-Y

Í:h₂ nh₂

A aminação redutiva de um composto de fórmula VI, com o aldeído ou cetona apropriados, usando úm agente quimico redutor ( p.e. cianoborohidre to de sódio ) dá o produto correspondente de fórmula 1, com a fórmula VII

I

CH-Y4

I

CHz

I onde pelo menos um dos Υθ e Y? é outro que não hidrogénio. Em alternativa, compostos de fórmula I onde (CH,) ,

I ⁿCH-Y.

CH-Y_r (Cn.ln,

Ç^H-^y„

CH-CH,

CH

N—CH, (CH

2'n

CH₂-CH (CH ou

Cl· '(ÇVn

2'n

CH—i

Y_c-CH ,CH₀ ⁵ \ / 2

N

Y_r podem ser preparados primeiro, tratando um composto de fórmula II com um hidreto de metal alcalino ( p.e., hidreto de sódio ) num solvente orgânico inerte ( p.e., dimetilformamida ou dimeti1sulfóxido ), seguido pela reacção com o composto apropriado de fórmula VIII

R -L a

(Ç^H2)_n' na qual R é Y.-CH-C-Y,.

a 4 h 5

CH„ γ₂>_η·

Y.-CH-C-CH₀ ⁴ II II

CH-CH„ (CH

2'n (CH n CH—CH (CH n¹CH—CH, ch₂=c—ch₂ (CH

2'n (CH

2'n ou composto resultante tem a fórmula IX

R

e pode reagir com ozono num solvente inerte (p.e., um hidrocarboneto haloge nado ), seguido de uma redução (p.e., usando um agente químico redutor tal como o dimetiIsulfídrico ), para dar o composto correspondente de fórmula X

'4 é

- 11 ^(<^η' na qual R. é Y.-CH-C-Y_ct, 4 , 5 (CH

2'n y₄-ch-c-ch₂-(ch₂)_n

CH, b^H2’n (CH

2'n

CH—CH,

Y, -C-CH-CH₉- ( CH ) η 2 2 n (CH

-CH,

2'n ou

CH

O

Um composto de fórmula X pode ser tratado com o amino apropriado com a fórmula XI, HNY^Yy, na presença de um agente redutor ( p.e., hidrogénio usando um catalisador como o paládio no carbono, ou um agente quimico redutor tal como o cianoborohidreto de sódio ) para obter o produto correspondente de fórmula I.

E também possível obter um intermediário de formula X, na qual é (CH

2'n¹

Y₄-CH-C-Y₅ ou (CH

2'n

I rn—rn

fazendo reagir um composto de fórmula II com um composto de fórmula

L

Y.-CH-C-Y_c ⁴ 8 ⁵o

(CH

2'n

Compostos de fórmula I, na qual R₉ é N N-Y podem ser sintetizados pela reacção de um composto de fórmula II, com um agen te alqui lante, tal como o cloroacetonitrilo, para dar um composto de fórmula l, na qual Rg é -CHgCN. 0 composto resultante de formula I, na qual Rg é -CHgCN, pode reagir com um álcool, tal como o etanol, na presença de um catalisador, tal como o ácido clorídrico ou o etóxido de sódio, para dar um composto de fórmula I, na qual Rg é -CHgC=NH . 0 tratamento deste composto

OEt com uma diamina de fórmula H_ON-CH_O(CH_O) NHY_C, produz compostos de fórmula I, ά ά ά n b na qual Rg é Ν-Υθ

I-(CH₂)_n

Os compostos preferidos deste invento são aqueles nos quais Rg, está localizado na posição 6 ou 7 do núcleo da benzazepina ou na posição 8 ou 9 do núcleo da benzotiazepina, e é um halogéneo, trifluorametilo ou metóxido; e está localizado na posição 4 do anel fenilo ao qual está ligado, e é um alcóxido. Os mais preferidos são os compostos nos quais Rg é 6-trifluoro metilo ou 7-metóxido no núcleo da benzazepina, ou 8-metóxido no núcleo da benzotiazepina, e R^ é um metóxido.

Os exemplos seguintes são aplicações .específicas deste invento.

EXEMPLO 1 /1 ( trans ), 3,4J - 1 - |__2- ( dimetilamino ) ciclohexi/] -1,3,4,5- tetra-hidro -4-(4- metoxifenil ) - 3 - metil - 6 - ( trifluorometi1 )

- 2H- 1 - benzazepina - 2 - ona, monocloridrato.

A uma suspensão de 0.3g de hidreto de sódio(6.3 mmol de uma dispersão de 50% em óleo) em 20 ml de dimetilformamida seca foi adicionado 2.0g de ( cis )-1, 3, 4, 5 - tetra-hidro - 4 - (4-metoxifeni1)- 3 - metil - 6 - trifluorometil) - 2H - 1 - benzazepina - 2 - ona ( 5.73 mmol ) sólido de uma só vez. A solução foi agitada durante 45 min. e depois foi-lhe adicionada uma solução de 1.59g ( 6.3 mmol ) de ( trans )- 1 - iodo - 2 - (dimetil-ami no) ciclo-hexano em 12 ml de dimetilformamida seca, gota a gota durante 15~ minutos. A solução foi agitada à temperatura ambiente, durante 20 minutos e

1' então aquecida a 75⁹ C por 70 minutos. Um adicional de 0.15g de hidreto de sódio e 0.8g de ( trans ) - 1 - iodo - 2 - ( dimetilamino ) ciclo-hexano, foi em seguida adicionado e o aquecimento continuou por mais 30 minutos. Deixou-se a solução a arrefecer, e retirou-se a dimetilformamida sob vácuo. Foi adicionada água ao resíduo, a solução aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com sal moura e secas ( sulfato de magnésio ), até se obter 3.15g de um semi-sói icío A cromatografia em sílica com 1% de trietilamina: 2% de metanol: diclorometano, proporcionou 0.74g da base livre do composto do titulo, na forma de uma espuma branca sólida. A base livre foi dissolvida em éter, e éter satu rado em ácido clorídrico foi adicionado para proporcionar um precipitado branco. A solução foi evaporada e lavada duas vezes com éter para remoção do excesso de ácido cloridrico. 0 sólido branco que ficou, foi recristalizado em éter isopropanol isopropílico, proporcionando 0.68g do composto do título, com um ponto de fusão maior que 250^? C.

Análise calc. para C^yH^^ClF^C^. 1

5H₂0:

Encontrado:

C;62.51; H;6.77; N;5.40; Cl;6.83; F;10.99 C;62.59; H;6.84; N;5.30; Cl ;6.70; F;10.99

EXEMPLO 2 (cis)-1-E2-(dimetilamino)propiΓ)-1, 3, 4, 5-tetra-hidro-4-(4-metoxifenil)-3-metil-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, isómero A, monocloridrato.

Uma solução agitada de 3.0g ( 8.69 mol ) de (cis)-1, 3, 4, 5 -tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-3-meti1-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona em 90 ml de 2-butanona, foi tratada com 1.7g (10.75 mmol) de Ν,Ν-dimeti1-2-cloro-1 -(meti 1)eti1amina, seguidamente por 3.0g (2.17 mmol) de carbonato de potássio pulverizado e aquecida para refluxar. Depois de aproximadamente dois dias de aquecimento uma quantidade significativa de (cis)-1, 3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-3-meti1-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona ainda se encontrava presente. Um adicional de 1.2g de Ν,Ν-dimeti1-2-cloro-1-(meti1)etilamina e 2.2g de carbonato de potássio fci misturado e o aquecimento continuou por mais um dia. Depois do arrefecimento os sólidos foram filtrados, lavados com 2-butanona, e os filtrados combinados evaporados. 0 resíduo foi agitado com 90 ml de acetato de etilo e 30 ml de água, as fases foram separadas, e a fase do acetato de etilo lavada com 30 ml de água e 30 ml de salmoura, seco ( sulfato de magnésio ), e evaporado. 0 resíduo foi tratado em éter, repetiu-se a evaporação, e o resíduo resultante foi seco por sucção, para dar 3.86g de sólido. A seguir à duas cristalizações em éter isopropílico, obteve-se 1.05g de sólido; com ponto de fusão de 154-157^?C (s. 152C). TLC: o produto maior, R^, 0.51, o produto menor,

Rf 0.42 ( 90:10 diclorometanometanol ); o produto maior, R^ 0.27; o produto menor, R_f 0.17 ( 30:70 acetona-hexano ).

material designado em cima foi cromatografado em 40g de silica gel Baker e evoluído em 30:70 acetona-hexano, para dar 0.6g de um só isómero como sólido incolor; de ponto de fusão 159-161^QC.

Análises calc. para '

C;66.34; H;6.73; N;6.45 Encontrado: C;65.50; H;7.02; N;6.32 resíduo da segunda cristalização em éter isopropílico e as fracçoes da cromatografia referida ricas em isómero A foram combinados e cromatogra fados para dar um adicional de 0.36g de material idêntico. ^_

As duas quantidades foram combinadas (total, 0.92g), suspensas em 25 ml de metanol, tratadas com 0.45 ml de cloreto de hidrogénio etanolico, 5N (solução obtida), e o solvente evaporado. 0 resíduo xaroposo foi lavado com éter, evaporado e seco por sucção. Este processo foi repetido até dar 0.92g do composto incolor do título, não higroscópico, sal cloridrato; com ponto de fusão 101-104⁵C ( espuma ); precipitado a 88^?C. TLC: 0.40 (40:60 acetona-hexano) Rf 0.25 (8:1:1 diclorometano-metanol-ácido acético )

Análises calc. para C^H^F^N^.HCl .0.5 H₂0:

C;60.05; H;6.51; N;5.84; Cl;7.39 Encontrado: C;59.93; H;6.87; N;6.04; Cl;7.14

EXEMPLO 3 (cis)-1-(2-(dimetilamino)propilj- 1,3,4, 5-tetra-hidro-4-(4-metoxifenil)-3-meti1-6-Itrifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, isómero B, monocloridrato.

As águas mãe de éter isopropílico da cristalização da base livre do isómero A do Exemplo 2, foram evaporados e o óleo residual seco por sucção para dar 2.4g de resíduo ceroso. 0 TLC ( 40:60 acetona-hexano ) mostrou que este material tinha uma mistura de 40:60 do isómero A e do isómero B.

A mistura foi cromatografada em silica gel Baker, eluída em 40:60 acetona-hexano para dar 0.49g da base do isómero B, como um sólido ceroso. TLC: RfO.19 (40:60 acetona-hexano). A solução da base (0.48g)em metanol, foi tratada com 0.24 ml de cloreto de hidrogénio etanolico e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi lavado com éter, evaporado e seco por sucção. Este processo foi repetido para dar 0.50g de produto incolor, levemente higroscó pico, sal hidrocloreto; com ponto de fusão de 83-86^eC ( espuma ); precipipitado a 76^?C. TLC: R^0.22 (40:60 acetona-hexano).

Análises calc. para C^H^F^N^.HCl .0.5H₂0

C;60.05; H;6.51; N;5.84; Cl;7.39 C;60.30; H;7.00; N;5.62; Cl ;7.17

Encontrado:

EXEMPLO 4 (cis)-1 -(2-amino-1-metileti 1)-1» 3, 4, 5-tetra-hidro-4-(4-metoxifenil)-3-meti 1-6-(trifluorameti1)-2H-1-benzazepina-2-ona, isómero B, monocloridrato.

A) (cis)-1, 3, 4, 5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)- c/,3-dimetil-2-oxo-6-(trifluorometi1)-1H-1-benzazepina-1-acetonitrilo, isómero de movimento rápido

A uma suspensão de 0.22g de hidreto de sódio (5.37 mmol de uma dispersão em óleo a 60% ) em 15 ml de dimetilformamida seca, foi adicionado 1.50g ( 4.29 mmol ) de (cis)-3-metil-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona. A solução foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente, arrefecida a 0⁵C, e foi-lhe adicionado 0.42 ml (5.37 mmol) de 2-cloro-propionitrilo limpo. A solução foi agitada a 0^?C por 10 minutos, aquecida à temperatura ambiente durante 15 minutos, e em seguida a 45-C por 90 minutos. Um adicional de 50 mg de hidreto de sódio e 0.15 ml de cloropropionitrilo, foi adicionado, e a solução foi agitada a 45⁹C durante 20 minutos. A reacção foi extinta com cloreto de amónio 1M, e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca ( sulfato de magnésio) e evaporada para dar um só lido espumoso castanho que foi combinado com o produto não refinado de uma reacção semelhante feita a uma escala de 1.68 mmol. 0 produto não refinado consiste nos dois diastereómeros do produto, designados por isómero de movimento rápido ( IMR, R_f=0.74, 50% cie acetato de étilo/hexano) e isómero de movimento lento (IMR, R^=0.66, 50% acetato de etilo/hexano. 0 sólido foi cromatografado em silica ( 60% éter/hexano) proporcionando 0.90g de IMR lim po, na forma de um sólido branco. A cromatografia proporcionou também 0.34g do IML limpo próximo, o qual foi dissolvido em hexano quente contendo 5% de éter isopropílico, e arrefecido, dando 0.29g do IML limpo na forma de prismas hexagonais, de ponto de fusão 166-168^?C. A cromatografia das fracções misturadas, permitiu um adicional de 0.44g de IMR limpo ( total, 1.34g ) e 0.31g de IML (total, 0.60g).

B) (cis)-1 -(2-amino-1-meti1 eti1)-1, 3, 4, 5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-3-meti1-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, ιsómero B, monocloridrato.

Uma solução de 0.87g do isómero de movimento rápido, (cis)-1, 3, 4, 5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-c<,3-dimetil-2-oxo-6-(trifluorometi1)-1H-1 -benzazepina-1-acetonitrilo, (2.16 mmol) e 0.87g de 5% de ródio em alumina, em 125 ml de metanol saturado de metanol: amónia, 1:1, foi hidrogenada sob 50 psi de hidrogénio durante 25 horas. A solução foi filtrada através de celite, a celite foi lavada duas vezes com metanol e os filtrados combinados foram evaporados. 0 resíduo semi-sólido foi arrastado por diclorometano, filtrado através da celite e evaporado, resultando 0.89g de sólido espumoso branco. A uma solução de 0.34g deste material em éter foi adicionado éter saturado em ácido clorídrico. A solução, que ficou manchada de branco, foi evaporada e o resíduo arrastado por metanol e evaporado. 0 resíduo foi arrastado por 1 ml de metanol, e 20 ml de éter foi adicionado, seguido de 20 ml de hexano, a solução foi então arrefecida. 0 sólido branco foi filtrado

e seco, resultando 0.30g do composto do título como um sólido branco, de ponto de fusão 157-162^eC (espuma).

Análises calc. para 'θ‘¹'

Encontrado;

C;59.15; H;5.96; N;6.27; Cl;7.93; F;12.76 C;59.15; H;6.10; N;6.04; C1;7.84; F; 12.78

EXEMPLO 5 (cis)-1 - £72-(dimeti1amino)-1-meti1 etiO -1» 3, 4, 5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni 1 )-3-metil-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, isómero B, monocloridrato

Uma solução de 0.62g do (cis)-1-(2-amino-1-metileti1)-1, 3, 4, 5tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1-3-meti1-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, isómero B, monoclorídrato (1.52 mmol; ver Exemplo 4 ), e 1.3 ml de formaldeído aquoso a 37%, em 10 ml de acetonitrilo, foi adicionada de uma só vez, com agitação a 0.31g de cianoborohidreto de sódio sólido, e foi então adicionado 0.16 ml de ácido acético. A solução foi agitada à tempera tura ambiente durante duas horas, um adicional de 0.16 ml de ácido acético foi usado e a solução foi agitada mais 30 minutos. Etér e 5% de carbonato de potássio foram adicionados, a mistura separou-se, a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca ( sulfato de magnésio ) e evaporada, dando 0.84g de um óleo espesso. A cromatografia em sílica com 2% de metanol, 1% de trietilamina um diclorometano, produziu 0.30g da base livre limpa do composto do titulo. Este material foi dissolvido em etér, adicionou-se etér saturado em ácido clorídrico, a suspensão branca foi evaporada e 0 resíduo foi dissolvido por duas vezes em metanol e evaporado. Etér isopropílico quente foi adicionado ao sólido vítreo e 0 metanol quente adicionado gota a gota até se dissolver 0 sólido. A solução foi filtrada, adicionou-se-lhe etér isopro pílico quente até persistir 0 tom escuro, arrefeceu-se a solução e refrigerou-se. 0 precipitado ceroso foi filtrado e seco sob vácuo, obtendo-se 220 mg do composto do título na forma de sólido branco, de ponto de fusão maior que 220^?C.

Análises calc. para C₂₄HggC1-0.õOH^O:

Encontrado:

EXEMPLO 6 (cis)-1 - £2-(dimeti1amino)-1-metileti1)-1, 3, 4, 5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni 1)-3-meti 1 -6-(trifluorometi 1 )-2H-1 -benzazepma-2-ona, isómero A, monocloridrato.

A) (cis)-1 -(2-amino-1-meti1 eti1)-1, 3, 4, 5 -tetra-hidro-4-(4-metoxifeni 1) -3-meti1-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona

Uma solução de 0.60g de (cis)-1, 3, 4, 5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-χ,3-dimetil-2-oxo-6-(trifluorometi1)-1H-1-benzazepina-1-acetonitrilo, isómero de movimento lento (1.49 mmol) e Ó.49g de 5% de ródio em alumina, em 125 ml de metanol saturado de metal: amónia, 1:1, foi hidrogenada sob uma pressão de 50 psi de hidrogénio durante 20 horas. A solução foi filtrada através de celite, a celite foi lavada duas vezes com metanol e os filtrados combinados foram evaporados. 0 resíduo semi-sólido foi arrastado por dicloro metano, filtrado através de celite, e evaporado resultando 0.55 do composto do titulo na forma de uma espuma sólida branca.

B) (cis)-1-/2-(dimetilamino)-1-metileti[7 -1, 3, 4, 5-tetra-hidro-4(4-metoxifeni1)3-metil-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, isómero A, monocloridrato

Uma solução de 0.56g de (cis)-1-(2-amino-1-metileti1)-1, 3, 4, 5-tetra -hidro-4-(4-metoxifeni1)-3-meti1-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, (1.38 mmol), não tratado, em 10 ml de acetonitrilo contendo 1.2 ml de formaldeído aquoso a 37%, foi adicionada com agitação a o.28g de cianoborohidreto de sódio sólido ( 4.44 mmol), a seguir adicionou-se ácido acético. A solução foi agitada durante 2 horas, juntou-se um adicional de 0.145 ml de ácido acé tico, e a solução foi novamente agitada por 30 minutos. A mistura reaccionaT foi repartida entre o éter e o carbonato de potássio aquoso a 10$, a fase or gânica foi lavada com salmoura, seca (sulfato de magnésio) e evaporada, danBo 0.70g de óleo. Este material foi dissolvido em etér e adicionou-se etér saturado em ácido clorídrico para se formar um precipitado branco. 0 etér foi evaporado, o sólido dissolvido em metanol e a solução foi avaporada. 0 sólido foi novamente dissolvido em metanol, a solução foi filtrada através de celite e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em 2 ml de metanol aquecido, depois adicionou-se etér isopropílico quente até principiar uma cor escura, a solução foi arrefecida e o sólido colhido por filtração, obtendo-se 0.27g do composto do titulo na forma de um sólido cristalino branco, com ponto de fusão maior que 220^QC.

Análises calc. para C₂₄H₃qC1F^N^O^-HC1

C.61.20; H,6.42; N,5.95; Cl,7.53; F.12.10 Encontrado: C.61.15; H.6.52; N,5.88; Cl,7.71; F.11.78

EXEMPLO 7

3(P) - /1 (R L^3),34 f/J-3-(acet 11 οχi) -1 , 3, 4, 5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-1 - (1-meti 1-2-pirrolidini1)meti1 -6-(trif1uorometi1)-2H-1-benzazepina -2-ona, monocloridrato

A) (R)-(-)-N-(t-butoxicarbon i1)-2-p irroli dinometanol

- 18 Uma solução de (R)-(-)-2-pirrolidinometanol (5.0g, 50 mmol) em diclo rometano seco (125 ml) a 0°C, foi tratada gota a gota com uma solução de dicarbonato de di-t-buti1ico (13g, 59.5 mmol) em 50 ml de diclorometano, durante um periodo de 15 minutos. Ocorreu imediatamente a formação do gás dióxido de carbono. 0 banho gelado foi removido e a mistura agitada à temperatura ambiente por mais 6 horas. A mistura reaccional foi então concentrada sob pressão reduzida, obtendo-se o composto do título na forma de um oleo viscoso amarelo brilhante (13g). 0 material não tratado foi usado na reacção seguinte sem mais purificações.

B) (R)-(-)-N-Meti1-2-pirrolidinometanol hidreto de alumínio Litio (7.6g, 200 mmol) foi adicionado em peque nas porções a tetra-hidrofurano seco (200 ml), arrefecido a 0-5-C. Uma solução de (R)-(-)-N-(t-butoxicarbonil)-2-pirrolidinometanol (13g não tratado 50 mmol) em tetra-hidrofurano seco (100 ml), foi então adicionada gota a gota com agitação vigorosa durante um periodo de 45 minutos. Depois de 30 minutos à temperatura de 0^gC, a mistura reaccional foi aquecida a refluxar por 16 horas. Foi depois arrefecida a 0^?C e o hidreto em excesso foi eliminado pela adição lenta de sulfato de sódio aquoso saturado. A adicção continuou até todos os sais orgânicos terem precipitado na forma de sólido branco em grânulos. A mistura foi diluída com acetato de etilo (500 ml), seca (sulfato de magnésio ), filtrada e concentrada para dar o composto do título na forma de um óleo incolor (5.7g). 0 produto tal qual foi usado sem ser purificado na reacção seguinte.

C) (R)-2-(clorometi1)-1 meti1-pirrolidina, cloridrato

A uma solução de (R)-(-)-N-meti1-2-pirrolidinometanol (2.0g, 17.4 mmol) em clorofórmio (18 ml) a 0^?C, foi adicionado gota a gota cloreto de tionilo (o.74g, 52.1 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a refluxar durante 2 horas, depois, arrefecida à temperatura ambiente e concentrada a pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado em acetona-etér dando o composto do titulo na forma de um sólido amarelo pálido (1.14g).

D) 3(R)- Q1(R*), 3=7 ,4oOJ-1- C( 1-meti 1-2-pirrol idini 1 )meti lj -3-(nidroxi)-1, 3, 4, 5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluoro meti 1)-2H-1-benzazepina-2-ona

Hidreto de sódio (0.19g, 8.1 mmol) foi adicionado a uma solução de (3(R)-cis)-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona (1.05g, 3.0 mmol) em dimetilformamida seca (30 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, e sobre ela foi adicionado cloridrato de (R)-2-(clorometi1)-1-metilpirrolidina, (0.78g, 4.5 mmol), de pois a mistura foi aquecida a 80^?C por 1 hora. A mistura reaccional foi en tão arrefecida-interrompida com bicarbonato de potássio aquoso saturado e extraída com acetato de etilo ( três vezes ). Os extractos combinados foram lavados com cloreto de litio aquoso a 10%, secos (sulfato de magnésio) e concentrados. 0 liquido amarelo não tratado foi cromatografado numa coluna de silica gel e eluído com 1-3% de metanol em diclorometano para dar o composto do titulo na forma de um liquido viscoso (0.24g).

Ι'Η

Ε)

3(R)- 1 (R) Ε'*3 ) ,3/, 4οΟ7 -3-(aceti 1 oxi)-1, 3, 4, 5-tetra-hidro-4-(4-metoxi feni1)-1- £(1-meti1-2-pi rrolidini1)metί 1J -6- (trifluorometi 1 )-2H-1-benzazépina-2-ona, monocloridrato

Uma solução de 3(R)- 1(R*), 3/,4<J]-1 - β 1 -meti 1 -2-pirro 1 idiηi 1)πιει i1J -3-(hidroxi)-1, 3, 4, 5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1 )-6-(trifluorometi 1)-2H-1-benzazepina-2-ona (0.24g, 0.54 mmol), anidrido acético (0.27g,

2.68 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0.07g, 1.07 mmol) em diclorometano seco (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 50 horas. A mistura reaccional foi então absorvida por sílica gel (60-200 mesh, vertida para uma coluna de sílica gel e eluída com 1-3% de metanol em diclorometano, dando a base livre do composto do título. 0 óleo viscoso foi dissolvido em etér e tratado com uma solução de ácido clorídrico em etér saturado. 0 precipitado branco foi recristalizado em tolveno-hexano, dando o composto do titulo na forma de um sólido branco (0.23g), de ponto de fusão 158-152⁹C.

g=+126.8^? (c=1.0, metanol)

Análises calc. para ^26^30^3^^4’ θ^Η2θ :

0,57.31; H.5.92; N.5.14; F.10.46; Cl,6.51 Encontrado: C,57.63; H.5.68; N,5.23; F.10.21; Cl,6.34

EXEMPLO 8

R-0 (S*) ,3«í,4<]J-3-(aceti loxi)-1-[2-(dimeti lamino)-3-feni lpropi 1 -1, 3,

4, 5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato

A) (S)-2-(dimeti1amino)-3-feni1-1-propanol

A uma solução de (S)-2-amino-3-feni 1-1-propanol (5.Og, 4.0 mmol) e formaldeído aquoso a 37% (20 ml) em acetonitrilo (200 ml) foi adicionado, com agitação, cianoborohidreto de sódio (4.0g, 64 mmol) em pequenas porções. A mistura foi agitada durante 30 minutos, após o que foi adicionado ácido acético glacial, gota a gota, até o papel do PH dar um teste neutro. A mi_s tura foi agitada à temperatura ambiente por-2 horas com a condição ocasional de ácido acético glacial, para manter o PH neutro. A mistura reaccional foi então concentrada e o oleo residual diluído com hidróxido de potássio 2N (250 ml). Foi depois extraído com acetato de etilo três vezes e os extractos combinados lavados com hidróxido de potássio 1N, e extraídos com ácido clorídrico aquoso (IN) três vezes. Os extractos ácidos foram combinados, neutralizados com hidróxido de potássio sólido e extraídos com acetato de etilo três vezes. Os extractos foram associados, secos sobre sulfato de mag nésio anídrico, e concentrados obtendo-se o composto do título na forma de um óleo viscoso (6.48g).

B) (S)-1-cloro-2-(dimetilamino)-3-fenilpropano, cloridrato

A (S)-2-(dimetilamino)-3-feni1-1-propanol (3.0g, 16.7 mmol) em clorofórmio ( 20 ml) a 0^?C, foi adicionado gota a gota, cloreto de tionilo (5.97g, 50.2 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a refluxar durante 2 horas e depois evaporada até □ secura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado em acetona-etér dando o composto do titulo na forma de um sólido quase branco (2.38g>, de ponto de fusão 157.5-168.5^QC.

C) 13(R)-0 (SC*3) ,3/ ,413.)-1- 2-(dimetilamino)-3-fenilpropi1 -3-(hidro xi)-i, 3, 4, 5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-trifluorometi1)-2H-l-benzazepina-2-ona hidreto de sódio (0.22g, 9.0 mmol) foi adicionado a uma solução solução de (3R-cis)-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona (1.05g, 3.0 mmol) em dimetilformamida seca (30 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma hora, após o que foi adicionado, cloridrato de (S)-1-cloro-2-(dimetilamino)-3-fenilpropano, (0,89g, 4.5 mmol), a mistura resultante foi aquecida a 85^?C por 2 horas.

A mistura reaccional foi arrefecida, interrompida com água e extraída com acetato de etilo três vezes. Os extractos combinados foram lavados com cio reto de litio aquoso a 10% três vezes, com salmoura e secos- sobre sulfato de magnésio anidrico. Depois da concentração, o produto não tratado foi cro matografado numa coluna de sílica gel e eluido com 10-30% de etil acetato-hexano dando o composto do título na forma de uma espuma branca (1.16g).

D) C3(R)-0 (SC*J),3á,4<]J-3-(acetoloxi )-1-(2-(dimeti lamino)-3-peni lpro pil -1, 3, 4, 5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato.

Uma solução de [3(R)- O(S^W),3/ ,4<J]-1-|2-(dimetilamino)-3-fenilpro pi O -3-(hidroxi)-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona (1.15g, 2.26 mmol), anidrido acético (1.16g,ll.32 mmol)e 4-dimetilaminopiridina (0.55g, 4.53 mmol) em diclorometano seco ( 25 ml ) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reaccional foi absorvida por sílica gel (60-200 mesh) vertida para uma coluna de sílica gel e eluída com 5-25% de etiiacetato-hexano, obtendo-se a base livre do composto do título na forma de espuma branca. A base livre foi dissolvida em etér e foi adicionado um excesso de solução de ácido cio ridrico e etér, obtendo-se o composto do titulo na forma de um sólido bra_n co ( 0.96g), de ponto de fusão 144-147^?C.

_D=+52.40³ (0=1.0, metanol).

Análises calc. para O^H^CI-F^N^O^.0.76^0 :

0,61.56; H,5.92; N,4.63; 01,5.86; F , 9.42 Encontrado; 0,61.60; H,6.00; N.4.59; Cl,5.93; F,9.23

EXEMPLO 9 r3(R)-O(R¹'),3j;, 4x33-3-(aceti loxi )-1- 2-(dimetilamino)-3-fenilpropi1 -1,3,

4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato

A) (R)-(+)-2-(dimetiiamino)-3-feni1-1-propano1 ^ι'Ί

A uma solução de (R)-(+)-2-amino-3-fenil-1-propanol (6g, 40 mmol)e formaldeído aquoso a 37% (20 ml) em acetonitrilo (200 ml), foi adicionado, com agitação, cianoborohidreto de sódio (4.0g, 64 mmol) em pequenas porções A mistura foi agitada durante 30 minutos, após o que foi adicionado, ácido acético glacial, gota a gota até o papel do PH dar um teste neutro. A mistura reaccional foi então concentrada, e o óleo residual diluído com uma solução de hidróxido de potássio 2N(250 ml). Depois foi extractado com acetato de etilo três vezes e os extractos combinados, lavados com uma solução de hidróxido de potássio 1N e extraídos com uma solução de ácido clorídrico IN três vezes. Os extractos ácidos foram combinados, neutralizados com hidróxido de potássio sólido e extraídos com acetato de etilo, três vezes. Os extractos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio anidríco e concentrados, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo viscoso (6.23g).

B) (R)-1-cloro-2-(dimetilamino)-3-fenilpropano, cloridrato

A (R)-(+)-2-(dimetilamino)-3-feni1-1-propanol (3.0g, 16.7 mmol) em clorofórmio (20 ml) a 0^QC, adicionou-se gota a gota cloreto de tionilo (6.0g, 50.2 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a refluxar por 2 horas após o que foi evaporada até à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado em acetona-etér dando o composto do titulo na forma de um sólido quase branco (2.27g), de ponto de fusão 170-171.5^?C.

C) E?(R)- D (RC*3),3d,40]-1 -C2-(dimeti lamino)-3-feni lpropi 0 -3-(hidrox i) -1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-(trif1uorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona hidreto de sódio (0.13g, 5.4 mmol) foi adicionado a uma solução de (3(R)-cis)-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trif1uorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona (0.70g,2.0 mmol) em dimetiiformamida seca (20 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora após o que se adicionou clorj_ drato de (R)-1-cloro-2-(dimetilamino)-3-fenilpropano (0.60g, 3.0 mmol), em seguida a mistura foi aquecida a 80^?C por 2.5 horas. A mistura reaccional foi arrefecida, interrompida com água e extraída com acetato de etilo três vezes. Os extractos combinados foram lavados com cloreto de litio aquoso a 10%, três vezes, com salmoura, filtrados, secos sobre sulfato de magnésio anidríco e concentrados. 0 produto não tratado foi cromatografado numa col_u na de sílica gel e eluídos com 20-50% de etil acetato-hexano, dando o compoto do titulo na forma de uma espuma branca (0.60g).

D) [3(R)- 1 (R*), 3/,4<]-3-(acetiloxi)-1 -£2-<dimet ilamino>-3-feni1-propi1

-1,3,4,5--tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluoromet11 )-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato.

Uma solução de (_3(R)-C (R*) ,3z,4i3]-1-[2-(dimetilamino)-3-feni lpropi lj -3-(hidróxi)-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona (1.Og, 1.95 mmol), anidrido acético (1.Og, 9.8 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0.48g, 3.90 mmol) em diclorometano seco (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas. A mistura reaccional foi absorvida por sílica gel (60-200 mesh), vertida numa coluna de sílica gel

- 22 θ eluída com 5-25% etil acetato-hexano, obtendo-se a base livre na forma de uma espuma branca. A base livre foi dissolvida em etér e um excesso de solução de ácido clorídrico e etér foi adicionado, obtendo-se o composto do titulo na forma de um sólido branco (0.61g), de ponto de fusão 146-150⁵C.

C/^=+137.3⁵ (c = 1.0, metanol).

Análises calc. para C^H^CLF^N^.0.56.1^0:

0,61.93; H.5.89; N.4.66; Cl,5.90; F,9.48 Encontrado: C,62.02; H.6.21; N.4.67; Cl,5.83; F.9.33

EXEMPLO 10 (3( R)-cis)-1-^2-( d imet i lamino)-2-meti 1 propi lj-1,3,4,5-tetra.-hidro-3-hi droxi-4-(4-metoxi feni 1)-6-(trifluorometil)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato

A preparação seguinte decorreu sob uma atmosfera de argon.

Uma solução agitada de (3(R)-cis)-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluormetil-2H-1-benzazepina-2-ona (2.5g; 7.12 mmol) em 75 ml de dlametilformamido foi tratada com 0.3g (7.5 mmol)de hidreto de sódio a 60% e agitada durante 1 hora. A esta solução foi adicionada outra solução de toluena seca de 1-cloro-2-(dimetilamino)-2-metiIpropano (realizada com 3.75g (21.8 mmol) de sal do cloridrato e carbonato de potássio em tolueno) e a mistura foi aquecida num banho de oleo a 71-78⁹C (ambas as temperaturas) por 1.25 horas. Depois de arrefecer, o bloco de dimetilformamida foi removido num evaporador rotativo a 0.2 mm e o resíduo foi agitado com 125 ml de acetato de etilo e 50 ml de água. As fases separaram-se, e a fase orgânica foi lavada com água ( 2 vezes, 50 ml), salmoura (25 ml),seca(sulfato de magnésio) e evaporada. 0 resíduo sólido foi suspenso em etér, a evaporação repetida e o sólido seco por sucção; peso obtido 3.33g. Este foi combinado com 0.64g do produto já preparado pela dissolução em etér, filtrado para clarificar e evaporado. 0 resíduo sólido (3.94g) foi agitado com 60 ml de acetato de etilo e 40 ml de água contendo 17 ml de ácido clorídrico 1N. As fases separam-se e à fase orgânica extraída com 40 ml de água. As fases aquosas combinadas foram lavadas com éter (lavagens rejeitadas), acamadas por cima com 40 ml de acetato de etilo, e foi-lhes adicionado 19 ml de hidróxido de sódio 1N, a mistura foi agitada e separada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 vezes, 30 ml), as fases de acetato de etilo combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas (sulfato de magnésio),e finalmente eva poradas a 0.2 mm, dando 3.66g de sólido. A seguir à cristalização em 25 mT de isopropanol quente obteve-se um material incolor (base livre do composto do título) pesando 2.36g, de ponto de fusão 157-159^?C (sólido a 155⁵C. Análises calc. para ^24^29^3^2^3

0,63.98; H,6.49; N,6.22; F,12.65 Encontrado: 0,64.17; H,6.53; N,6.08; F,12.93

A base (2.34g) em 50 ml de acetato de etilo foi tratada com 1.2 ml de cloreto de hidrogénio etanólico 5N e o solvente finalmente evaporado a 0.2 mm. Quase todo o resíduo sólido foi passado por etér etílico e a evapo ração foi repetida, dando, depois de seco por sucção, 2.67g do composto dõ

- 23 do título na forma de um sólido incolor, de ponto de fusão 90-93²C (espuma) sólido a 82^?C. G3Jp=+114^g (C=1.0 metanol).

ANálises calc. para C^^H^gF^N^O^HCl,Ο.δΗ^Ο :

C.58.12; H,6.30; N,5.64; Cl,7.15 Encontrado: C,58.06; H.6.53; N,5.37; Cl,7.00

EXEMPLO 11 (3(R)-cis)-1- £2-(dimetilamino)-1-fenileti f]-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxífeni1)-6-(trifluorometil)-2H-1-benzazepina-2-ona, isómero A, monocloridrato.

Uma solução de tolueno com Ν,Ν-dimetil-2-cloro-2-feniletilamino foi preparada dividindo 3.59g do sal do cloridrato (16.3 mmol) entre 15 ml de tolueno e 100 ml de bicarbonato de sódio aquoso. A fase aquosa foi lavada com um adicional de 10 ml de tolueno e as fases orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio) e filtradas. A uma suspensão agitada de 0.75g de hidreto de sódio (15.6 mmol de uma dispersão em oleo de 50%) em 30 ml de dimetilformamido seco, foi adicionada 5.0g de (3(R)-cis)-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluormeti1)-2H-1-benzazepina-2-ona (14.2 mmol) de uma só vez como um sólido. A solução foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente, aquecida a 70⁵C e a solução de tolueno com N.N-dimetil-2-cloro-2-feniletil_a mina foi adicionada gota a gota durante 2 horas. Uma solução de 1g do sal cloridrato referido (4.5 mmol) e 0.51g de t-butóxido de potássio (4.5 mmol) foi agitada em 5 ml de dimetilformamido por 2 minutos e adicionada à reacção de alquilação. A solução resultante foi agitada a 70^?C por mais 2.25 horas e a reacção foi interrompida com bicarbonato de sódio aquoso. Os solventes foram removidos sob alto vácuo com um aquecimento ligeiro. 0 residui foi repartido entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso, a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca ( sulfato de magnésio ), filtrada e evaporada, obtendo-se uma goma espumosa amarela brilhante. 0 produto não tratado foi dissolvido em 25 ml de etér, gerado com (3(R)-cis)-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona e arrefecido dando ( depois de filtrado) 0.25g de (3(R)-cis)-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1) -6-(trifluorometil-2H-1-benzazepina-2-ona, recuperada. A evaporação do licor mãe deu 7.23g de sólido espumoso que foi cromatografado em sílica (2% de metanol (0.5% de trietilamina, diclorometano), dando 1.90g de 1MR (isómero de movimento rápido) limpo na forma de um sólido espumoso amarelo brilhante. Uma solução de 0.41g de 1MR limpo foi dissolvida em etér e tratada com etér saturado em ácido cloridrico. 0 sólido branco foi filtrado, passado por etér duas vezes e seco com ar, produzindo-se 0.41g do sólido branco.

Este material foi dissolvido em 3 ml de isopropanol (6 mi de etér isopropílico com aquecimento e a solução foi filtrada de uma pequena quantidade de material insolúvel. 0 filtrado foi tratado com hexano e o sólido branco resultante foi saturado por filtração e_ seco dando 0.39g do composto do título, com ponto de fusão 136-142⁹C. Mq=+146.2⁹ (C=1, metanol)

Análises calc. para ^28^Η30^^3^Ν2θ3'θ'^^^Η2θ :

C,61.77; H,5.75; N,5.14; Cl,6.51; F,10.47 Encontrado: C,61.77; H,6.02; N,5.26; Cl,6.46; F,10.63

EXEMPLO 12 (3(R)-cis)-1- C2-(dimetilamino)-1-feni1 eti Q -1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, isómero B, monocloridrato.

IML (isómero de movimento lento) impuro, contendo fracções impuras foi obtido da cromatografia do (3(R)-cis)-1- C2-(dimetilamino)-1-fenileti13 -1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1) -2H-1-benzazepina-2-ona, isómero A, monocloridrato. Fracções contendo IML (contaminado com IMR e (3(R)-cis)-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi 1 )-2H-1-benzazepina-2-ona) foram misturadas e evaporadas, obtendo-se 3.40g de IML não tratado. Este material foi recromatografado em sílica (2% metanol / 0.5% trietilamina/diclorometano), dando 0.81g de IML, contendo traços de IMR e uma quantidade significativa de (3(R)-cis)-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona. Este material foi cromatografado em seis placas cromatograficas preparativas de camada fina (5% metanol/diclorometano), a banda maior foi retirada, extraída duas vezes com 5% metanol/1% trietilamina/diclorometano, os extractos combinados foram evaporados e passados três vezes com tetracloreto de carbono, dando . 0.41g da base livre do composto do título, limpa. Este material foi dissolvido em etér, filtrado através de celite para remoção da parte escura e foi adicionado etér saturado em ácido clorídrico. 0 sólido branco resultante foi filtrado, passado por etér duas vezes e seco por ar dando 0.42g do composto do titulo na forma de um sólido branco, de ponto de fusão 165-171^eC. C0_d=+221.8? (C=1, metanol ).

Análises calc. para (^gH^N^ClF^.0.491^0

C.61.84; H.5.74; N.5.15; Cl,6.51; F,10.48 Encontrado: C,61.84; H,5.81; N,5.07; Cl,6.12; F,10.18

EXEMPLO 13

G(R)- 0 (S*) ,3o( ,4<)]-3-(aceti loxi) -1,3,4,5_?tetra-hidro-4-(4-metoxifeni 1 )-1-(2-pirroi idinilmeti1)-6-(trifluorometi1)-2H-1 -benzazepina-2-ona, monocloridrato.

A) N-(benziloxicarbini1)-2-pirrolidinometanol

Carbonato de potássio anidrico em pó (41g, 297 mmol) foi adicionado com agitação a uma solução de (S)-2-pirrolidinometanol (6g, 59.32 mmol) em acetano ( 120 ml ). A mistura foi arrefecida a 0^?C e foi-lhe adicionado gota a gota, cloroformato de benzi lo ( 16.94 ml, 118.6 mmol). Passados 40 minutos, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e água. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram combinados, secos (sulfato de magnésio) e concentrados. 0 óleo não tratado foi cromatografado numa coluna de sílica gel e eluído com 25% de acetato de etilo em hexano, dando o composto do titulo 2 (12.22g) na forma de um óleo amarelo púlido.

B) (S)-1-(benzi 1oxicarboni1)-2-(bromoeti1)-pirrolidina

Fosfina trifenílica (4.46g, 17 mmol) e tetrabrometo de carbono (5.64 g, 17 mmol) foram adicionados a uma solução de N-(benziloxicarboni1 )-2-pir rolidinometanol (2g, 8.5 mmol) em etér (100 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 19 horas, arrefecida e os sólidos precipitados foram filtrados. Os sólidos residuais foram lavados com hexano. 0 filtrado foi concentrado e purificado por cromatográfia numa coluna de sílica gel.

A eluição com 10-20% de acetato de etilo em hexano, deu o composto do titulo ( 2.11g), na forma de um óleo incolor.

C) D(R)-Cl(S*),3v,4oía-1-C(benzil oxicarboni1-2-pirrolidini1)meti1 -3-hidroxi-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona (3(R)-cis)-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona (0.8g, 2.3 mmol) foi adicionada a uma suspensão de hidreto de sódio (0.066g, 2.7 mmol) em dimetilformamida (23 ml). Depois de 1 hora à temperatura ambiente, foi-lhe adicionada (S)-1-(benziloxicarboni1)-2-(bromolti1) pirrolidina (0.97g, 3.4 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a 65^? C por 2.5 horas e foram adicionados então porções adicionais de hidreto de sódio (0.028g, 1.14 mmol) e (S)-l-(benziloxicarboni1)-2-(bromometi1 )-pirrolo (0.33g, 1.14 mmol). Depois de mais 1 hora a 65^?C, a mistura foi arrefecida e então diluída com água e extraída com acetato de etilo três vezes. 0 extractos de acetato de etilo foram combinados, lavados com cloreto de litio aquoso a 10%, secos (sulfato de magnésio) e concentrados. 0 resíduo não tratado foi cromatografado numa coluna de silica gel e eluído com 20-40% de acetato de etilo em hexano, obtendo-se o composto do titulo (0.8g)

D) D(R)-p (S*),3/ ,4/3]-3-acetoxi-1- [(1-benzi loxicarboni 1-2-pirrol idini 1 )meti lj-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona

Ν,Ν-dimetilaminopiridina (0.45g, 3.7 mmol) foi adicionada a uma solução de p(R)-0(S*),3/,4/33-1 - D benziloxicarboni1-2-pirrolidini1)meti Q-3-hidroxi-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1 -benzazepina-2-ona (1.14g, 1.85 mmol) e anidrido acético (0.87 ml, 9.24 mmol) em diclorometano (20 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 dias, absorvida em silica gel (60 mesh) e cromatográfada muito rapidamente numa coluna de silica gel. A eluição com 10-40% de acetato de etilo em hexano, deu o composto do titulo (0.68g)na forma de um oleo viscoso.

E) [3(R)- p(S*),3/,473)-3-(acetiloxi)-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-1-(2-pirrolidinilmeti1)-6-(tri fluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato.

Formato de amónia (^?.23g,3.64 mmol) foi adicionado de uma só vez a uma suspensão de 10% paládio em carvão (0.05g) e [/3(R)- 0 (S*) ,3/ ,4aQ]-3-acetoxi-1-Q1-benziloxicarboni1-2-pirrolidini1)meti □-1, 3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona (0.48g,0.73 mmol) em metanol (10 ml). A mistura foi aquecida a refluxar, durante 30 minutos, após o que foi arrefecida e filtrada através de Celite. Os sólidos residuais foram lavados com acetato de etilo. 0 filtrado foi concentrado dando

- 26 uma espuma branca, a qual foi dissolvida em etér e tratada com uma solução de ácido clorídrico em etér em excesso. A solução foi concentrada e cristã lizada em tolueno/hexano obtendo-se o composto do titulo (^?.325g) na forma

de um sói	1 ido	quase	branco, de ponto	de fusão	217-219?	C.
ík?_D=+78.	,7?C	(c = 1.	0, metanol).
Aná1i ses	calc	. para	^C25^H27^F3^N2°4^HC1‘	0.29H₂0
			0,58.06; H.5.37;	N,5.42;	Cl,6.86;	F.11.02
Encontrado		0,58.37; H.5.57;	N,5.54;	01,7.05;	F,10.58
			EXEMPLO	14

[3(R)-[Í (S*) ,3(/,4/1] -3-(aceti 1 oxi)-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-1-/(1-meti1-2-pirrolidini1 )metifj-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato

A) (S)-(+)-N-(t-butiloxicarboni1)-2-pirrolidinometanol

Uma solução de (S)-(+)-2-pirrolidinometanol (10g, 100 mmol) em doclo rometano seco (250 ml) foi tratado gota a gota, a uma temperatura de 0-5^?C, com uma solução de dicarbonato de t-butilo (26h, 119 mmol) em 100 ml de diclorometano por um periodo de 30 minutos. Depois de 6 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi concentrada dando o composto do titulo (23.5g) como um óleo viscoso.

B) (S)-(+)-N-meti1-2-pirrolidinometanol

Uma solução de (S)-(+)-N-(T-butiloxicarboni1)-2-pirrolidinometanol (17.5g não tratado, 87 mmol ) em tetra-hidrofurano seco (100 ml) foi adicionada gota a gota, à temperatura de ^Q-5-C, a uma suspensão de hidreto de alumínio litio (11.4g, 300 mmol). A mistura foi aquecida a refluxar durante 16 horas. Foi então arrefecida num banho de água gelada e o hidreto em excesso foi destruído pela adição, gota a gota, de uma solução de sulfato de sódio saturado. A mistura foi diluída com acetato de etilo e filtrada atra vés de sulfato de magnésio anidrico. 0 sólido residual foi lavado cuidados mente com acetato de etilo. 0 filtrato combinado foi concentrado sob press reduzida, obtendo-se um oleo amarelo, que foi destilado para se obter o composto do titulo, de ponto de ebulição 97?C/50 mm Hg.

Q)l| OJ

C) (S)-2-(clorometi1)-1-metilpirrolidino

Cloreto de tionilo (3.28 ml, 45 mmol) foi adicionado gota a gota, a uma solução de (S)-(+)-N-metil-2-pirrolidinometanol (1.73g, 15 mmol) em clorofórmio (15 ml), a uma temperatura de 0-5-C. A mistura foi aquecida a refluxar por 2 horas e foi então concentrada. 0 resíduo não tratado foi cristalizado em acetona/etér, dando o composto do titulo (1.48g) na forma de um sal cloridrato.

D) p( R) - 0 (S<) ,37 ,4/31-1 -Q 1 -meti 1-2-pi rrol id i ni i )meti O - 3-hidroxi -1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-ben zazepi na-2-ona /_(3(R)-cis)-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-ben zazepina-2-0na (0.7g, 2 mmol) foi adicionada a uma suspensão de hidreto de sódio (0.13g, 5.4 mmol) em dimetilformamido (20 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, arrefecida a 0^?C e foi-lhe adicionado sal cloridrato de (S)-2-(clorometi1)-1-meti 1 pirrolidino (0.52g, 3 mmol). Depois de agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, foi-lhe adicionado um adicional de hidreto de sódio (0.012g, 0.5 mmol). A mistura foi agitada por mais 3 horas e foi então diluída com água. A seguir foi extraída com acetato de etilo. 0 acetato de etilo extraído foi lavado com uma solução aquosa de cloreto de lítio a 10%, seco sobre sulfato de magnésio aní drico e concentrado. 0 residuo não tratado foi cromatografado numa coluna de sílica gel e eluído com 2.5% metanol em duclorometano obtendo-se o com posto do titulo (0.65g) na forma de uma espuma branca.

E) p(^R)^_D (S*) ,3/,4/31 -3-(aceti loxi )-1, 3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metox_i_ feni1)-1-^( 1-meti1-2-pi rrolidini1)meti ÍJ -6-(trifluorometi1)-2H-1 -benzazepina-2-ona, monocloridrato.

Ν,Ν-dimetilaminopiridina (0.41g, 3.34 mmol) foi adicionada a uma solução de £3(R)-D (S*) ,3/ ,4/31 -1- E( 1-meti 1-2-pi rrol idini 1) meti Q-3-hidroxi-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina -2-ona (0.75g, 1.67 mmol) e anidrido acético (0.79 ml, 8.4 mmol) em diclorometano (18 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Foi absorvida por sílica gel vulgar e cromatografada rapidamente numa coluna de sílica gel usando 2-3% metanol em diclorometano, como eluentes, obteve-se o composto do titulo na forma da sua base livre. A base livre foi dissolvida em etér e depois tratada com um excesso de uma soluçãode ácido clorídrico em etér. Um adicional de 20 ml de etér foi adicionado e o sal pricipitado foi decantado e seco em vácuo a 70-C, obtendo-se o composto do título (0.536g) na forma de um sólido branco, de ponto de fusão 151-1545C.

D1q=+80.0^? (c=1.0, metanol).

Análises calc. para C^H^gF^N^O^. .HC1.0.63HL0

C,58.00; H.5.85; N,5.20; Cl,6.59; F,10.59 Encontrado C.57.74; H,5.56; N,4.93; Cl,7.01; FJ0.16

EXEMPLO 15 [3(R)-C1 (R*) ,3/,40J -Ί,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-1-(2-pirrolidini1meti1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato.

A) (R)-N-(benziloxicarboni1)-2-pirrolidinometanol

Cloroformato de benzi lo (6 ml, 39.5 mmol) foi adicionado gota a gota, a 0³C, a uma suspensão de carbonato de potássio anidrico em pó (13.7g, 99 mmol) e (R)-2-pirrolidinometanol (2g, 19.8 mmol) em acetona (100 ml).

hora depois a mistura reaccional foi diluída com água e acetato de etilo. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo por duas vezes. Os extractos orgânicos combinados foram secos (sulfato de magnésio), filtrados e concentrados. 0 óleo não tratado foi cromatografado numa coluna de sílica gel e eluído com 20-60% de acetato de etilo em hexano, dando o composto do titulo ( 4.57g)

B) (R)-1-(benziloxicarboni1)-2-(bromometi1)-pirrolidina

Uma solução de (R)-N-(benziloxicarboni1)-2-pirrolidinometanol (4.55g, 19.3 mmol), trifenil fosfina (10.2g, 38.7 mmol) e tetrabrometo de carbono (12.8g, 38.7 mmol) em etér (200 ml), foi agitada à temperatura ambiente toda a noite. A mistura reaccional foi diluída com hexano e filtrada. 0 filtrado foi concentrado e o resíduo cromatografado numa coluna de si 1 ica gel.

A eluíção com 5-10% de acetato de etilo em hexano proporcionou a obtenção do composto do titulo (3.59g) na forma de um sólido incolor.

C) C3(R)-D(R*),3/,4 vQ J-1 -Q1-benziloxicarboni1-2-pirrolidini1)meti Π-3-hidroxi-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona (3(R)-cis)-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona (2.46g, 7 mmol) foi adicionada a uma suspensão de hidreto de sódio (0.25g, 10.5 mmol) em dimetilformamida (70 ml). A mistura foi agg tada à temperatura ambiente por 1 hora e foi-lhe adicionada (R)-l-(benziloxicarboni 1 )-2-(bromometi 1 ) pirrolidina (3g, 10.5 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a 80^?C por 4 horas e um adicional de metanol (0.08g, 3.5 mmol) foi misturado. Depois de mais 2 horas a 80^?C, a mistura foi arrefecj. da e a reacção interrompida por água. Foi extraída com acetato de etilo três vezes. Os extractos combinados foram lavados com uma solução de cloreto de lítio aquoso a 10%, secos (sulfato de magnésio) e concentrados. 0 resíduo não tratado foi cromatografado numa coluna de sílica gel e eluído com 1% de metanol em diclorometano, dando o composto do título (4.32g)contaminado com o (3(R)-cis)-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona que não reagiu.

D) D(R)-D (R*) ,3j,4<J -1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4- (4-metoxifeni 1)

-1 -(2-pirrolidinilmeti1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato.

Formato de amónia (1.8g, 28.3 mmol) foi adicionado de uma só vez a uma suspensão de, 10% de paládio em carvão activado (1g) e C3(R)-íj (R*) ,3ct ,4J31-1-Q1-benziloxicarboni 1 -2-pirrolidini1) meti 1]-3-hidroxi-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona (3.5g, 5.66 mmol) em metanol (60 ml). A mistura foi aquecida a refluxar por 1.5 horas, arrefecida e filtrada através de Celite. 0 sólido residual foi lavado com clorofórmio. Os filtrados combinados foram concentrados e o resíduo cromatografado numa coluna de sílica gel. A eluíção com 3-10% metanol em diclorometano, deu a base livre do composto do titulo. A base livre foi dissolvida em et.ér e tratada com um excesso de uma solução ácido clorídrico em etér. A concentração sob pressão reduzida e sob vácuo depois, permitiu a obtenção do composto do titulo (0.21g)na forma de um sólido branco, de ponto de fusão 147-151^?C.

Wg=+108.5^? (c=1.0, metanol).

Análises calc,

HC1

1,0H₂0:

Encontrado:

C.56.50; H,5.77; N,5.73; Cl,7.25; F,11.66 C,56.76; H.5.74, N,5.50; Cl,7.12; F.11.36.

EXEMPLO 16

C³(R)-0 (S*) ,3J. ,4=03 -1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni 1 )-1-(2-pirrolidinilmeti1)-6-(trifluorometil)-2H-1-benzazepina-2-ona, monoclorodrato

A) 3(R)-EHS*),32,44]1-1- Π1-benzi 1 oxi carboni 1 -2-pi rrol idini 1 )metil -3-hidroxi-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona (3(R)-cis)-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona (1.41g, 4 mmol) foi adicionada e uma suspensão de hidreto de sódio (0.19g, 4.8 mmol) em dimetilformamido (40 ml). Passada 1 hora, foi adicionada (S)-1-(benziloxicarbonil)-2-(bromometil)pirrolidina (1.7g, 6 mmol) e a mistura foi aquecida a 80^?C durante 1.5 horas. Um adicional de hidreto de sódio (0.05g, 2 mmol) e (3(R)-cis)-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona (0.57g, 2 mmol), foi adicionado.

A mistura reaccional foi aquecida por mais 2 horas, arrefecida e a reacção interrompida pela adição de água. Foi extraída com acetato de etilo três vezes. Os extractos de acetato de etilo combinados foram lavados uma solução aquosa de cloreto de litio a 10%, secos(sulfato de magnésio) e concentrados. 0 resíduo não tratado foi cromatografado numa coluna de sílica gel e eluido com 30-50% de acetato de etilo em hexano, dando 0 composto do titulo (1.12g) na forma de uma espuma branca.

B) 3 (R) - O (S*) ,37. ,4JJJ -1,3,4,5-tetra-hidro-3-hi droxi -4- (4-metoxi feni 1)

-1 -(2-pirrolidinilmeti1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato

Formato de amónia (0.57g, 9.1 mmol) foi adicionado a uma suspensão de, 10% de paládio em carvão activado (0.34g) e C3(R)-0 (S*) ,3/,4i)Z-1-C( 1-benzi 1oxicarboni1-2-pirrolidini1)metil3-3-hidroxi-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona (1.12g, 1.82 mmol) em metanol (40 ml). A mistura foi aquecida a refluxar por 30 minutos arrefecida e filtrada através de sulfato de magnésio anidrico. 0 sólido residual foi lavado com acetato de etilo. Os filtrados combindos foram concentrados e depois cromatografados numa coluna de sílica gel. A eluição com 2-5% de metanol em acetato de etilo seguida de 10% de metanol em diclorometano, permitiu a obtenção da base livre do composto do titulo (0.72g).

A base livre foi dissolvida em acetato de etilo e tratada com um excesso de uma solução de ácido clorídrico etérea, concentrada e seca sob vácuo a 70²C, dando o composto do titulo (0.64g), de ponto de fusão 159-163^ÇC. 50q=+71.3^? (c = 1.0, metanol).

Análises calc.

para ^C23^H25^F3^N2°3

HC1

0.5H₂0

Encontrado:

0,57.56; H,5.57; N,5.84; Cl,7.39; F.11.88 0,57.34; H,5.84; N,5.62; 01,7.31; F.12.17

EXEMPLO 17 (3(R)-cis)-3-(acetiloxi)-1-£2-(d imetilamino)-2-metilpropi lJ-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato

Uma solução agitada de 1.9g (3.9 mmol)de (3(R)-cis)-1 - 2-(dimetilamino)-2-metilpropi 1 -1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(tri_ fluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato (Ver Exemplo 10) em 50 ml de ácido acético, foi aquecida num banho de oleo a 110-124^?C (temperatura do banho). A acetilação foi comparativamente lenta e foram necessárias aproximadamente 4.25 horas de aquecimento até o material de partida não se ver mais no TLC. Simultaneamente, formou-se gradualmente um produto secundário cim um R_f alto, durante o aquecimento. Depois do arrefecimento, o bloco de anidrido'acético foi removido num evaporador rotativo a 0.2 mm e o óleo residual (3.6g) foi retirado por 10 ml de acetato de etilo. Visto que nenhuma cristalização se deu, o'acetato de etilo foi evaporado e o oleo passado por etér obtendo-se um sólido. A maior parte do etér foi decantado o material foi passado por etér fresco e deixado a arrefecer toda a noite.

sólido incolor que se tornou gelatinoso foi filtrado sob argon, 1^ vado com etér (higroscópico), e seco sob vácuo. Uma vez livre do solvente o solido deixou de ser higroscópico e pôde ser exposto à atmosfera; peso 1.23g; ponto de fusão 88-91^?C (bolhas); aglomerado a 81^QC.

GOg=+104⁵ (c=1.0,metanol).

Análises calc. para Ο-^θΗ^Ν^.ΗΟΙ ,H₂0.

0,57.09; H,6.26; N,5.12; 01,6.48 Encontrado: 0,57.46; H,6.46; N,4.84; 01,6.33

EXEMPLO 18 (3 (R)-ci s)-1 -D -Qdimetilamino)met i Opropi O-1,3,4,5-tetra-hidro-3-h idrox/ -4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, isómero B, monocloridrato

A) (3(R)-cis)-1 - 1- (dimeti1amino)meti1 propil -1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, isomero 8, monocloridrato

A uma solução agitada de 1Og de (3(R)-cis)-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona (28.5 mmol) e 4.85g de imidazolo (71.2 mmol) em 10 ml de dimetilformamido seco a 35^QC, foi adicionado 5.10g de cloreto de t-butiIdimetilsi1ilo. A solução foi agitada a 35^?C toda a noite, arrefecida à temperatura ambiente e repartida entre etér e água. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (sulfato de magnésio) e evaporada, dando 14.2g do composto do título na forma de um sólido amorfo, de ponto de fusão 114-116-C.

B) (3(R)-cis )-3-(t-buti Idimeti lsi loxi )-1-0-(ciano)propi lj -4-(4-metoxj_ feni1)-5-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona ~

A uma suspensão agitada de 0.54g de hidreto de sódio (11.2 mmol de uma dispersão de oleo a 50%) em 10 ml de dimetilformamido seco, foram adicionadas 4g de (3(R)-cis)-3-(t-butiIdimetilsiloxi)-4-(4-metoxifeni1)-6(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona (8.6 mmol) de uma só vez, como um sólido. A solução foi agitada 30 minutos foram-lhe adicionadas 1.33g de 2-clorobutironitrilo (12.9 mmol) limpo e a solução foi aquecida a 75^?C por 1 hora. Um adicional de 0.15g de hidreto de sódio e 0.3g de 2-clorobutironitrilo foi adicionado, e a solução foi aquecida a 75^?C por 45 minutos. A reacção foi interrompida com cloreto de amónia 1M, e o dimetilformamido foi removido sob vácuo com um ligeiro aquecimento. 0 resíduo foi repartido entre etér e cloreto de amónia 1M, a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (sulfato de magnésio) e evaporada dando 4.68g de uma goma castanha. A cromatografia em camada fina (50% etér/hexano) indicou uma mistura 3:2, dos diastereómeros do produto, o isómero de movimento rápido (R^=0.63) e o isómero de movimento lento (R^.=0.56). A cromatografia flash em si 1 ica (30% etér/hexano) permitiu a obtenção de 1.10g do composto do titulo, o isómero de movimento rápido, na forma de um sólido branco, do ponto de fusão 54-57-C.

C) (3(R)-ci s)-1-/1 -/(amino)meti1 propi Q-3-(t-butiIdimeti1 siloxi)-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona

Uma solução de 1.10g de (3(R)-cis)-3-(t-butiIdimeti1siloxi)-1-/1 (ciano)propi //-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluqrometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona (2.06 mmol) e 0.27g de ródio em alumina, em 100 ml de metanol satura do de amónia, foi hidrogenada a uma pressão de 50 psi por 6 horas. Um adicional de 0.10g de ródio em alumina foi adicionado, a solução foi resatura da com amónia e hidrogenada a uma pressão de 50 psi por mais 2 horas. A solução foi filtrada através de celite, a celite foi passada 2 vezes com meta nol e os filtrados combinados foram evaporados dando 1.17g do sólido espumoso. A cromatografia flash em sílica (2% metanol/0.5% trietrieti1amina/diclorometano) permitiu a obtenção de 0.70g do composto do título na for ma de uma goma.

D) (3(R)-cis)-1-01-0 dime ti lamino) me ti lj propi lj -3-(t-buti ldimeti ls i 1 όχι )-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometil)-2H-1-benzazepina-2-ona

A 0.26g de cianoborohidreto de sódio sólido (4.2 mmol) a 0³C, foi adicionada em porções, com agitação, uma solução de 0.70g de (3 (R)-c i s) -1 -Q-D ami no) meti 0 propi lJ-3-(t-buti ldimeti ls i loxi)-4-(4-metoxi fen i 1 )-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona (1.30 mmol) e 1.2 ml de formaldeído aquoso a 37%, em 10 ml de acetomitrilo, seguido por 0.14 ml de ácido acético limpo. 0 banho de gelo foi removido, a solução foi agitada por 2 horas, adicionaram-se mais 0.05 ml de ácido acético e a solução foi novamente agitada por mais 30 minutos. A seguir foi repartida entre etér e carbonato de potássio aquoso a 10%, a fase com etér foi lavada com salmoura, seca (sulfato de magnésio) e evaporada dando 0.91g de um oleo espesso. A cromotografia flash em silica (1% metanol/0.2% trietilamina/diclorometano) deu 0.49g do composto do titulo na forma de uma goma clara.

E) (3(R)-cis )-1-0-0(dimeti lamino)meti lj propi lj -1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, isómero B, monocloridrato

A uma solução de 0.49g de (3(R)-cis)-1 - 1 - Qdimeti lamino)meti ljpropi Q -3-(t-butildimeti isiloxi)-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona (0.87 mmol) em 10 ml de dimetilformamido seco foram adicionadas 0.55g de tri-hidrato fluorido de tetrabutilamónia (1.74 mmol) de uma só vez como um solido. A solução foi agitada por 20 minutos, repartida entre etér e água. A fase orgânica foi lavada cóm salmoura, seca (sulfato de magnésio) e evaporada, dando 0.49g de um semi- sólido. A cromatografia em camada fina preparativa (3 placas, 5% metanol/diclorometano) permitiu a obtenção de 0.35g da base livre do composto do titulo na forma de um sólido cristalino branco. A base livre foi suspensa em etér, adicionou-se acetato de etilo até se dar a sua dissolução e adicionou-se etér saturado em ácido cloridri-; co. 0 sólido branco resultante foi rapidamente retirado por filtração, lava do com etér e seco sob vácuo, dando 0.24q do composto do titulo na forma de um sólido branco, de ponto de fusão 144-148^?C [jQ_D=+89.60^? (c=1, metanol).

Análises calc. para C24H30CIF^N^Og.1.OõH^O ;

C,56.96; Η,6.38; N,5.45; F.11.11; Cl,7.24 Encontrado: C,56.96; H,6.40; N,5.54; F,11.26; Cl,7.00

EXEMPLO 19 (3(R)-cis)-1-0- 0( d imeti 1 am i no) met i ljpropi lj-1,3,4,5-tetra-h idro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1 -benzazepina-2-ona, isómero A, monocloridrato

A) (3(R)-cis)-3-(t-butildimeti1 siloxi)-1 - 01- (ci ano) propilj-4-(4-metoxifeni1 )-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona isómero de movimento lento (IML) sujo foi obtido da cromatografia da mistura de nitrilo descrita para o (3(R)-cis)-1-[Zl-(dimetilamino)meti 1J propi Q-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1) -2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato, (Ver Exemplo 18). As fracçoes contendo o IML foram misturadas e evaporadas dando 1.91g de sólido. Este material foi cromatografado em silica (25% etér/hexano) por flash , obtendo-se 1.21g do IML mais limpo, do composto do titulo, na forma de um sólido branco.

B) (3(R)-cis)-1-0- Qamino)meti lj propi lj -3-(t-buti ldimeti 1 siloxi )-4-(4-metoxifeni1)-5-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona

Uma solução de 1.21g de (3(R)-cis)-3-(t-butildimeti1si1oxi)-1 -0-(ciano)propi Q-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona (2.27 mmol) e 0.30g de alumina com 5% de ródio, em 75 ml de metanol saturado de amónia, foi hidrogenada a uma pressão de 50 psi durante 5 horas A solução foi filtrada através de celite, a celite foi passada por metanol duas vezes e os filtrados combinados foram evaporados, obtendo-se 1.36g do composto do título não tratado, na forma de uma goma clara.

C) (3(R)-cis )-1-0-(dimeti lamino)meti Qpropi Q-3-(t-buti ldimeti lsi loxi)

-4-(4-metoxifeni1 )-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona

A 0.46g de cianoborohidreto de sódio sólido (7.26 mmol) a 0^?C, foi adicionada, em porções, com agitação, uma solução de 1.36g de (3(R)-cis)- 1-£j-C( ami no )met i f) propi lJ-3-( t-but i ldimeti lsi loxi )-4-( 4-metoxif eni 1 )-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona (2.27 mmol) e 2.1 ml de formaldeído aquoso a 37% em 20 ml de acetonitrilo, seguido por 0.3 ml de ácido acético limpo. 0 banho de gelo foi removido, a solução, agitada por 2 horas mais 0.15 ml de ácido acético foram adicionados e a solução foi agitada por 2 horas. Depois foi repartida entre etér e carbonato de potássio aquoso a 10%. A fase do etér foi lavada com carbonato de potássio aquoso a 10% e salmoura, seco (sulfato de magnésio) e evaporado, dando 1.31g de uma goma clara. A cromatografia flash em silica (1% metanol/0.5% trietilamina/ /diclorometano) deu 1.02g de um sólido espumoso branco contendo o composto do titulo não tratado. Este material foi cromatografado em 6 placas de camada fina preparativas (25% acetato de etiLo/hexano) e a banda com R^=0.52 foi retirada e extraída com 5% metanol/diclorometano. 0 extracto foi filtra do, e o filtrado evaporado, obtendo-se 0.44g do composto do título na formã de uma goma castanho-amarelada brilhante.

D) (3(R)-cis)-1-Cl-Ddimetilamino)meti f]propilJ-1,3,4,5-tetra-hídro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona isómero A, monocloridrato

A uma solução de 0.44g de (3(R)-cis)-1 -0 -Qdimeti lamino)meti fjpropi 0-3-(t-butildimetilsi loxi )-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-ben zazepina-2-ona (0.78 mmol) em 10 ml de dimetilformamido seco, foi adicionado 0.49g de fluoreto de tetrabutilamónio tri-hidratado (1.56 mmol) de uma

só vez, como um sólido. A solução foi agitada por 25 minutos, repartida entre etér e água e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (sulfato de magnésio) e evaporada, dando 0.45g de uma goma castanha-amarelada. Uma cromatografia em camada fina preparativa (3 placas, 2% metanol (diclorometano) permitiu obter 0.35g da base livre do composto do titulo na forma de um sólido cristalino. A base livre foi dissolvida em etér, filtrada através de Celite e foi adicionado etér saturado em ácido clorídrico ao filtrado. 0 sólido branco resultante foi retirado por filtração, lavado duas vezes com etér e seco sob vácuo, dando 0.35g do composto do titulo na forma de um só lido branco, do ponto de fusão 126-131⁵C,

106.8 (c=1, metanol).

Análises calc. para Ο^Η^θΟ1.0.78H₂0:

Encontrado:

C ,57.54; H.6.35; N.5.59; Cl,7.08; F,11.38 0,57.54; H.6.39; N.5.64; Cl,6.96; F,11.09

EXEMPLO 20 (3(R)-cis)-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-1-0-meti1-2-(metilamino)etiQ-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, isómero B, monocloridrato

A) (3(R)-cis)-3-(t-buti1dimetilsiloxi)-1-(1-cianoeti1)-4-(4-metoxifeni 1 )-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona

A uma solução agitada de (3(R)-cis)-3-(t-butildimetilsiloxi)-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona (4g, 8.60 mmol ;

Ver Exemplo 18) em dimetilformamido seco (40 ml), foi adicionado hidreto de sódio na forma de uma dispersão em óleo a 60% (380 mg, 9.50 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e foi-lhe adicionado 2-cloropropionitrilo limpo (0.68 ml, 8.66 mmol). A solução resultante foi aquecida a 50⁹C durante 1 hora, foram-lhe adicionados mais 0.02g de hidreto de sódio e 0.07 ml de 2-cloropropionitrilo, e a mistura reaccional foi aquecida a 50^?C por 3 horas. Depois foi arrefecida à temperatura ambiente, concentrada em vácuo para remoção da dimeti lformamida e o resíduo ca_s tanho foi repartido entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura seca (sulfato de magnésio) evaporada e o resíduo foi aplicado numa coluna de silica gel. A eluição com 5% de acetato de etilo: :hexano, permitiu obter 1.76g do isómero de movimento rápido do composto do titulo, e 1.0g do isómero de movimento lento.

B) (3( R)-ci s) - 1-fi - [}amino)meti ljeti C-3-(t-buti ldimeti lsiloxi)-4-(4-metoxifeni1 )-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona

Uma solução de (3(R)-cis)-3-(t-butildimetilsiloxi)-1-(1-cianueti1)-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona (0.8g, 1.5 mmol) em metanol (100 ml) foi saturada com amónia gasosa a 0^?C por 5 minu tos e foram-lhe adicionadas 0.2g de 5% de ródio em alumina. A solução foi hidrogenada a uma pressão de 45 psi por 1.5 horas, um adicional de catalisador (100 mg) foi adicionado e a solução foi novamente hidrogenada a uma pressão de 55 psi por mais 1 hora. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite, que foi passada por metanol. Os filtrados combinados foram evaporados dando 0.75g do composto do título.

I

C) (3(R)-cis)-1-0-0(trif luoroacetilamino)meti lj-eti 0-3-(t-buti idimeti1s ilox i)-4-(4-metoxifeni1) -6-(tri f1uorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona

A uma solução de (3(R)-ci s)-1 -0-Q ami no)-meti ljet i 0-3-( t-buti ldj. meti 1 si ioxi)-4-(4-metoxifeni1)-5-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona~ (0.76g, 1.46 mmol) e piridina (0.37 ml, 4.66 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionada uma solução de anidrido trifluoroacético (0.41 ml, 2.91 mmol) em 5 ml de diclorometano durante 2 minutos e foram agitadas à temperatura ambiente toda a noite. Um adicional de piridina (0.37 ml, 4.66 mmol) e de anidrido trifluoroacético (0.41 ml) em 5 ml de diclorometano foi adicionado e a solução foi agitada durante 20 minutos. A solução foi extraída com água e salmoura, seca (sulfato de magnésio) e evaporada dando 0.77g do composto do titulo, na forma de um óleo vermelho.

D) (3(R)-cis) -1-0 -Qtrif luoroaceti 1 )meti lamino)-meti ljeti 1J-3- (t-buti_l dimeti1 si ioxi)-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona

A uma solução de (3(R)-cis)-1-0-Qtrifluoroaceti lamino)metiijeti0-3-(t-buti1dimetilsiioxi)-4-(4-metoxifeni1 )-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzaze pina-2-ona ( 570 mg, 0.94 mmol) em dimetilformamido seco (5 ml), foi adiciõ nado hidreto de sódio na forma de uma dispersão em óleo a 60% (44.9 mg, 1.T2 mmol). A solução foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente, depois adicionou-se iodeto de metilo (0.07,ml, 1.12 mmol), e a solução foi agitada à temepratura ambiente por 2 horas. A seguir foi repartida entre acetato de etilo e água, a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (sulfato de magnésio) e evaporada, obtendo-se 450 mg do composto do titulo na forma de um óleo vermelho.

E) (3(R)-cis)-1-0-0(meti 1 amino)meti 0eti 0-3-(t-buti 1 dimeti lsi ioxi )-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona

Uma mistura de (3(R)-cis)-1-O-0(trifluoroaceti1)metilamino)metilj eti1J-3-(t-buti1dimetilsi ioxi)-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1 -benzazepina-2-ona (450 mg, 0.72 mmol) e carbonato de sódio (0.5g, 4.72 mmol) em metanol ( 20 ml) foi refluxada toda a noite. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente, evaporada e o resíduo foi repartido entre diclorometano e água. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura seca ( sulfato de magnésio ) e evaporada. 0 resíduo foi aplicado a 3 placas de sílica gel preparativas que foram eluídas com 5% metanol:diclorometano. As bandas do produto foram cortadas e extraídas com 5% metanol: diclo rometano: 0.5%-trietilamina. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e a almofada foi passada por diclorometano. Os filtrados combinados foram evaporados e o resíduo foi retirado com tolueno, proporcionando 230 mg do composto do titulo na forma de um óleo amarelo.

F) (3(R)-cis)-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-1-0-meti 1 -2-(metilami no )-eti 0-6-(trif luorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, isómero B, monoclorídrato

- 36 A uma solução de (3 CR)-c i s) -1-O - D met i laminobfêti ljeti í]-3-(t-butildimeti1 siloxi)-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona (1.2g, 2.24 mmol) em tetra-hidrofurano seco (50 ml), foi adicionado fluoreto de tetrabutílamónio tri-hidratado (1.06g, 3.36 mmol). A solução foi agitada toda a noite, evaporada e o resíduo repartido entre diclorome tano e água. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura seca (sulfato de magnésio) e evaporada dando 0.86g de um oleo amarelo. 0 resíduo foi aplicado em 4 placas de silica gel preparativas, que foram eluídas com 10% metanol: diclorometano. As bandas do produto foram retiradas e extraídas com 15% metanol: diclorometano: 0.5% trietilamina. 0 composto foi dissolvj do em etér e uma solução de etér saturado em ácido clorídrico foi adicionada, obtendo-se um sólido branco que foi filtrado e passado por etér e que deu 320 mg do composto do titulo puro, de ponto de fusão 178-180^?C. 53_D=+63.90 (c=1, etanol ).

Análises calc. para C

22^H25^F3^N2°3^HC1·°·^98H2^0:

Encontrado:

0,55.45; H,5.90; N,5.73; 01,7.94; F.11.61 0,55.45; H.5.91; N,5.88; 01,7.44; F,11.96.

EXEMPLO 21 (cis)-1-(2-aminofeni1)-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-3-meti1-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato

A) (c i s)-1 -(2-n itrofen i1)-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-3-meti1-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona

A uma solução de 125 mg de hidreto de sódio (3.15 mmol de uma dispersão em óleo de 60%) em 5 ml de dimetilformamida seca foi adicionada 1.0g (2.86 mmol) de cis-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifenil)-3-meti1-(6-trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 35 minutos e foram adicionados 0.32 ml(3.0 mmol) de 2-fluoronitrobenzeno limpos gota a gota. A solução foi agitada à tempe ratura ambiente durante 105 minutos e aquecida a 45^?C por 40 minutos. 0 solvente foi removido sob alto vácuo com um ligeiro aquecimento e o resíduo foi repartido entre etér e cloreto de amónio 1M. A fase orgânica foi lavada duas vezes com água e uma com salmoura, seca e evaporada, para dar um sólido espumoso amarelo que foi dissolvido em 25 ml de etér. A adição de 175 ml de hexano e o arrefecimento durante toda a noite, proporcionou 0.78g do com posto do titulo A (58%) na forma de um sólido cristalino amarelo.

B) (ci s)-1-(2-aminofeni1)-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-3-metH

-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato

Uma solução de 0.73g (1.55 mmol) do composto do titulo A e 146g de 10% de paládio em carvão activado, em 50 ml de etanol absoluto, foi hidro genada durante 4.25 horas e filtrada através de Celite. A Celite foi lava da duas vezes com etanol e os filtrados combinados foram evaporados. 0 re síduo foi duas vezes dissolvido em CCl^ e evaporado, dando 0.73g de um so

1 lido espumoso branco, cujos espectros RMN C e H indicaram que era a ba se livre do produto quase pura. 0 resíduo foi dissolvido em 50 ml de etér e filtrado da parte escura através da Celite. Depois da adição de etér saturado em HC1 e do repouso por 30 minutos, o precipitado branco foi recolhido por filtração, lavado duas vezes com etér e seco sob vácuo a 75⁹C durante vários dias, obtendo-se0.58g (79%) do composto do titulo na forma de um sólido branco em pó, de ponto de fusão 165-170^?C.

Análises calc. para -0.9HC1.0.19^0:

C,63.00; H.5.13; N,5.88; F.11.96; Cl,6.69 Encontrado: C.63.00; H.4.87; N.6.03; F, 11.79; Cl,6.55

EXEMPLO 22 (3(R)-cis)-1-[l·-(dimeti1amino)feni lj-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-3-hidroxi-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona

A uma solução de (3(R)-cis)-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona (2g, 5.69 mmol) em dimetilformamida seca (10 ml) foi adicionado hidreto de sódio na forma de uma dispersão em oleo a 60% (230 mg, 5.69 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e foi adicionada gota a gota a uma solução de 1-fluoro-2-nitrobenzeno (1.2 ml, 11.38 mmol) em 5 ml de dimetilformamida após 2 horas. A reacção foi agitada toda a noite à temperatura ambiente, concentra da sob vácuo para remoção da dimetilformamida, e o resíduo foi repartido entre acetato de etilo e ácido cloridrico aquosa 1N. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para dar um oleo amarelo. 0 óleo foi sissolvido em acetato de etilo aquecido e o sólido amarelo que cristalizou fora da solução foi filtrado e lavado com acetato de etilo frio, dando 1.68g (63%) do composto do título, A.

B) (3(R)-c is)-1-(2-nitrofeni1)-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-3-acetiloxi-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona

A uma solução agitada do composto do titulo, A, (1.68g, 3.56 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (50 ml) em tetra-hidrofurano (50 ml), foi adicionada piridina (0.32 ml, 3.92 mmol), seguida de anidrido acético (0.44 ml,

4,63 mmol) e a mistura reaccional foi agitada toda a noite à temperatura ambiente. A solução foi repartida entre acetato de etilo e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (3x50 ml). As fases orgânicas com bindas foram lavadas com água, bicarbonato de sódio 1N e salmoura, e seca com sulfato de magnésio. 0 solvente foi removido sob vácuo, obtendo-se 0.85g (45%) do composto do titulo B, na forma de um sólido amarelo.

C) (3(R)-cis)-1-(2-aminofenil)-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-3-aceti1oxi-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona

A uma solução do composto do titulo, B, (0.85g, 1.65 mmol) em 100 ml de acetonitrilo foi adicionado, paládio (10%) em carvão activado, (02g).

A solução foi hidrogenada a uma pressão de 50 psi durante 3 horas. A mistura foi filtrada através duma almofada de Celite, que foi lavada com ace tonitrilo. Os filtrados combinados foram evaporados dando 0.60g (75%) do composto do titulo, C.

1S0MER0 Β (3(R)-cis)-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi fenil)-1-(2-piperidiniImeti1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, isómero B, monocloridrato

A evaporação do filtrado obtido durante a primeira cristalização do isómero A, produziu 1.46g do isómero B não tratado. A conversão para a respectiva base livre, seguida de cromatografia em coluna com 35g de silica gel, usando cloreto de metileno e metanol, 15:1, deu 0.48g do isómero puro. Este material foi dissolvido em 5 ml de clorofórmio e tratado com 0.22 ml de HC1 alcoólico 5.1N em 3 ml de clorofórmio. A remoção do solvente sob vácuo deu um sólido que foi triturado com etér, obtendo-se 0.54g do produto, Gú_D=+66.0^? (c=1.0 MeOH), p.f.=130-140⁸C

Análises calc. para C^^H^yF^N^S^.HC1.1.ΣδΗ^Ο:

Encontrado:

0,56.80; H,6.05; N,5.52; 01,6.98 0,56.77; H,5.77; N.5.39; 01,6.93

EXEMPLO 25

C3(R)-0 (R+) ,34,443 3-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hldroxi-4-(4-metoxifeni 1) -1 -(3-piperidini1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato

A) 3(R)-O (S*),3v ,403-C(benzi 1-2-pirrolidini 1 )-meti l’3-3-hidroxi-1,3,

4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1 )-2H-1-benzazepina-2-ona

B) C?(^R)-D(^R*),34,4433-1-(benzi1-3-piperidini1)-3-hidroxi-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni 1 )-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina -2-ona

Hidreto de sódio ( 1.44g, 59.9 mmol). foi adicionado com agitação a uma solução de ( d-cis)-3-(acetoxi)-1-C2-(dimetilamino)etil3-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, mo nocloridrato (10g, 28.5 mmol) em dimetilformamida seca (250 ml ). Após uma hora, à temperatura ambiente, a mistura foi arrefecida até 0⁵C e foi-lhe adicionada de uma só vez (S)-1-benzil-2-(clorometi1)-pirrolidina ( 7.36g, 30 mmol). A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada por 4 horas. Foi diluída com uma solução de bicarbonato de potássio aquosa saturada e extraída com acetato de etilo ( 3 vezes). Os extractos orgânicos combindaos foram lavados com cloreto de litio aquoso a 10%, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. 0 sólido laranja foi dissolvido numa quantidade mínima de HC1 0.5N e extraído com etér ( 3 vezes), para remover o (d-cis)-3-(acetoxi )-1- 2-(dimetilamino) etil -1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato, que não reagiu. Adicionou-se cloreto de sódio sólido e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 vezes). Os extractos combinados foram seco5 sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados, obtendo-se os compostos não tratados dos títulos A e B, na forma de um sólido laranja pálido. As parcelas dos compostos dõs títulos A e B não puderam ser separadas nesse momento, foram-no no passo seguinte sem mais purificações.

C) Ε?3(R)-L¹ (S*) ,37,4<Π-1- Q2-pirrol idin i 1 )met iO-3-hidroxi-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina -2-ona e

D) [3(R)- D(R*),3oí,4<Π-1 -(3-piperidini 1 )-3-hidroxi-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona

Formato de amónia (9.58g, 151.9 mmol) foi adicionado a uma suspensão de, 10% paládio em carvão activado (3.7g) e de uma mistura dos compostos dos títulos A e B (18.5g, 33 mmol), em metanol anidrico (350 ml), sob atmosfera de Argon. A mistura foi aquecida e filtrada através de sulfato de magnésio anidrico. Os resíduos solidos foram bem lavados com metanol. 0 filtrado foi concentrado, dissolvido numa quantidade mínima de água e lavado com etér ( 3 vezes). A fase aquosa foi basificada com hidro genocarbonato de potássio aquoso e extraído com acetato de etilo (3 vezes). Os extractos combindaos foram lavados com água, secos com sulfato de magné sio, filtrados e concentrados, obtendo-se uma mistura dos compostos dos títulos C e D (10.89g, 75%) na forma de uma espuma amarela pálida. Os isómeros não puderam ser separados e foram-no só no passo seguinte sem qualquer purificação.

E) r3(R) - 0 (S*) ,3í ,4/Jl-1-Gbenzi loxi carboni 1-2-pi rrol idin i 1 )meti 1J -3-hidroxi-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)

-2H-1-benzazepina-2-ona e

F) C3 (R) - D (R *), 3J. ,44ZE3 -1- (benzi loxi carboni 1 - 3-p i per idini 1)-3-hidroxi -1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifenol)-6-(trifluorometi1)-2H-1-ben-zazepina-2-ona

A uma mistura dos compostos dos títulos CeO (7.07g, 16.3 mmol) em

1,4-di-oxano (80 ml) e hidrogenocarbonato de potássio aquoso saturado ( 30 ml), à temperatura ambiente, foi adici-onado, gota a gota, cloroformato de benzilo (5.84g, 32.5 mmol). A mistura reaccional foi imediatamente diluída com águae extraída com acetato de etilo (3 vezes). Os extractos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. 0 liquido amarelo não tratado foi cromatografado numa coluna de silica gel e eluído com acetato de etilo em hexano a 15-30%, para se obter o composto do titulo E (7.89g, 85%, R^0.38 (silica gel,

50% acetato de etilo/hexano)) e o composto do titulo F (0.87g, 9.4%,

Rf 0.50 (silica gel , 50% acetato de etilo/hexano)).

G) E3(R)~D(R*)>3^,4<íJ -1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)

- 1 -(3-piperidini 1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monoc loridrato.

Analises calc.

A uma solução do composto do titulo F(800 mg, 1.41 mmol) em acetato de etilo ( 25 ml ) e ácido trifluoroacético (1 ml), foi adicionado com agitação hidróxido de paládio em carbono ( 160 mg). 0 vaso reaccional foi equipado com um balão cheio de hidrogénio. 0 vaso reaccional foi evacuado a pressão reduzida e cheio com hidrogénio ( 3 vezes ). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, antes do hidrogénio ser remo vido e do sulfato de magnésio anidrido ser adicionado. Os sólidos foram removidos por filtração com sucção e bem lavados com acetato de etilo. 0 filtrado foi lavado com hidrogenocarbonato de potássio aquoso (3 vezes).

As fases aquosas combinadas foram extraídas com acetato de etilo e os extractos orgânicos foram combinados, secos com sulfato de magnésio filtrados e concentrados. 0 resíduo não tratado foi triturado com 20 ml de etér e a amina livre precipitada foi filtrada recolhida e seca, obtendo-se um sólido branco ( 420 mg) que foi dissolvido em 5 ml de Cí/Cl,,. Foi-lhe adicionada uma solução de HC1 etéreo (5 ml). A solução foi concentrada a baixa pressão e finalmente sob vácuo, obtendo-se o composto do titulo (450 mg, 68% ) na forma de um sólido branco, p.f. 183-188²C,

Qj_D=+102.6? (c=1, MeOH).

H₂0:

N,5.73; 01,7.25 N,5.53; 01,7.02

EXEMPLO 26 t3(R)-β(R>) , 3<l, 4/33-3-(aceti loxi)-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni 1)-1 -(3-piperidini1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato para 0^^3^03. HC1.

0,56.51; H.5.77; 0,56.58; H,5.75;

Encontrado:

A) C3(R)-D(R*),3^,4/)3-1-(bezi1 oxicarboni1-3-piperidini1 )-3-aceti loxi-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona

Uma solução do composto do titulo F do Exemplo 25 (880 mg, 1.53 mmol) em acetato de etilo ( 20 ml) foi tratada com cloreto de acetilo adicionado gota a gota ( 700 1 ). A mistura reaccional foi aquecida até 70-C durante horas, após o que foi arrefecida, e o cloreto de acetilo em excesso, dej> truído por adição de metanol (2 ml). A mistura foi diluída com acetato de etilo e lavadas com hidrogenocarbonato de potássio aquoso (3 vezes). As águas de lavagem combinadas foram extraídas com acetato de etilo (só uma vez). Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados a pressão reduzida para obter o composto do titulo A (920 mg, 100%) na forma de uma espuma branca.

B) /3(R) - JJ(R *),3j,4<J3 -3-(acetiloxi)-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-1-(3-piperidini1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato

A uma solução do composto do titulo A (920 mg, 1.53 mmol) em acetato de etilo ( 25 ml) e ácido trifluoroacético ( 1 ml), foram adicionados com agitação 200 mg de hidróxido de paládio em carvão activado (catalisador de Pearlman ). 0 vaso reaccional foi equipado com um balão cheio de hidrogénio. 0 vaso foi evacuado sob pressão reduzida e cheio com o hidrogénio do balão ( 3 vezes ). Vai então agitado toda a noite após o que, o balão foi removido. Sulfato de magnésio anidrico foi adicionado à mistura reaccional e foi filtrado através de uma almofada de sulfato de magnésio. Os sólidos foram bem lavados com acetato de etilo. 0 filtrado foi lavado com hidrogenocarbonato de potássio aquoso (3 vezes). As fases aquosas combinadas foram extraídas com acetato de etilo ( 2 vezes). Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. 0 resíduo oleoso castanho (770 mg) foi cromatografado numa coluna de sílica gel (pré-tratada com Et^N 1%) e eluido com metanol em acetato de etilo a 5%, obtendo-se a amina livre ( 430 mg ) na forma de uma espuma branca. A amina livre foi dissolvida em CH^C^ e adicionou-se HC1 etéreo em excesso.

A solução foi concentrada a pressão reduzida dando o composto do titulo

( 420 mg, 65%)	na forma de u	m sólido	branco,	p.f. 117-	-180^QC,
m_D=+107.99 i	(C=1,	MeOH ).
Análises calc.	para	^C25^H27^F3	N₂O₄.HC1.	.0.81H₂0:
		0,56.91;	H,5.66;	N.5.31;	01,6.72;	F,10.80
Encontrado:		0,56.84;	H,5.67;	N,5.38;	01,6.41;	F,10.79

EXEMPLO 27 [3(R)-p (S*),3f, 4Z] 3-6-c1 oro-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1) -1 -(2-pi rrolidinilmeti1)-2H-1-benzazepina-2-ona

A) (S)-N-t-butoxicarboni1-2-pirrolidinometanol (S)-(+)-2-pirrolidinometanol (15g, 148.3 mmol) e dicarbonato de di-t-butilo (40g, 178 mmol) em cloreto de metileno ( 500 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 5 horas. 0 silvente foi evaporado a pressão reduzida, e o produto não tratado, aproveitado para o passo seguinte ( B ) sem mais purificações.

B) (S)-N-t-butoxicarboni1-2-(bromometi1)-pirrolidina composto do titulo A (29.8g, 148.3 mmol), trifenilfosfina (77.8g, 297 mmol) e tetrabrometo de carbono (99g, 297 mmol) em etér (1000 ml), foram agitados à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 precipitado sólido foi removido por filtração e os sólidos bem lavados com hexano. A concentração do filtrado produziu um liquido amarelo que, quando foi crom_a tografado numa coluna de sílica gel e eluido com acetato de etilo em hexano a 0-5%, deu o composto do titulo B, na forma de um liquido incolor (17.49g, 45% ).

C) [3( R) -0 (S *) ,3^,40)11-1 -(/(t-butoxi carbon ί 1 -2-pirrol idini 1 )meti 0-3-hidroxi-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1 -benzazepina-2'-ona (cis)-6-cloro-4-(4-metoxifeni1)-3-hidroxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-1-benzazepina-2-ona ( 3.0g, 9.44 mmol) foi adicionada a uma suspensão de hidreto de sódio ( 0.27g, 11.33 mmol) em dimetilformamida ( 95 ml, passada na peneira de 4 8 ) e agitado durante 1 hora. 0 composto do titulo B (3.0g, 11.33 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 80^QC por 3 horas. Um adicional de hidreto de sódio (0.11g, 4.58 mmol) e do composto do titulo B ( 1.25g, 4.72 mmol ), foi adicionado. A reacção foi aquecida por mais 2 horas a 80^?C, arrefecida, interrompida com a adição de água e extraída com acetato de etilo ( 3 vezes ). Os extractos combinados foram lavados com cloreto de lítio aquoso a 10% (3 vezes), secos sobre sulfato de magnésio e concentrados. 0 liquido amarelo não tratado foi cromatografado numa coluna de sílica gel e eluído com acetato de etilo em hexano a

5-20%, para isolar o composto do título C (0.65g, 13.7%, £□ _Drt+135.2⁵ (c=1.0, metanol)

D) 0(R)-p(S*),37,4V3 -6-cloro-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-1-(2-pirrolidinilmeti1)-2H-1-benzazepina-2-ona

Uma solução do composto do titulo C (0.67g, 1.34 mmol) e ácido tri fluoroacético ( 1ml, 13.1 mmol) em cloreto de meti leno (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas.'Bicarbonado de potássio aquoso saturado foi adicionado para basificar a mistura reaccional, que doi depois diluída com água e extraída com acetato de etilo ( 3 vezes ). Os extractos combinados foram secos sobre sulfato.de magnésio, filtrados e concentrados para dar um produto não tratado, que foi cromatografado em placas de sílica gel preparativas, produzindo-se o composto do titulo ( 0.28g, 52%) na forma de uma espuma amarelo pálido, p.f. 80-84^?C,

Ci3p=+148.0^? ( c=1.0, metanol )

Analises calc. para C^^gClN^Og.0.428^0

C,64.70; H, 6.38; N,6.86; Cl,8.68 Encontrado: C,64.96; H,6.34; N,6.60; Cl,8.78

EXEMPLO 28

C3(R)-0 (S *) ,3j ,4-1/0-3-(aceti loxi )-6-cloro-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxi feni 1)-1-(2-pi rrolidinilmeti1)-2H-1-benzazepina-2-ona

A) [3( R)-0 (S ’), 3/, 4<O -1 - C( t-butoxi carbon i 1-2-pi rrol idi ni 1 )meti lJ-3-aciíoxi)-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1 -benzazepina-2-ona

Ν,Ν-dimeti1aminopiridina (0.35g, 2.88 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do titulo C do Exemplo 27 (0.72g, 1.44 mmol) e anidrido acético (0.68 ml, 7.2 mmol) em cloreto de meti leno (20 ml). A mistu ra foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente, absorvida em sílica gel (60-200 mesh), cromatografada numa coluna de sílica gel e eluida com acetato de etilo em hexano a 10-20%, obtendo-se o composto do titulo A (0.66g, 85%) na forma de uma espuma branca.

B) /3(R)-/1 (S*),3-jt.,4Ã33-3-(aceti loxi )-6-cloro-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-1-(2-pirrolidinilmeti1)-2H-1-benzazepi na-2-ona

Uma solução do composto do titulo A (0.65g, 1.20 mmol) e ácido tn fluoroacético (1.37 ml, 18.0 mmol) em cloreto de meti leno ( 15 ml) foi ag_[ tada à temperatura ambiente durante 1.5 horas. 0 hidrogenocarbonato de potássio aquoso saturado e depois a água, foram adicionados à mistura reac cional antes de ela ser extraída com acetato de etilo (3 vezes),seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, para dar o composto do titulo (0.53g, 100%) na forma de uma espuma branca, p.f. 74-78⁵C, £Z)_D=+130.0? (c=1.0, MeOH)

Análises calc. para Cg^H^yClNgO^.O.29HgO:

0,64.33; H,6.20; N,6.25; 01,7.91 Encontrado: 0,64.61; H,6.09; N.5.97; 01,7.51

EXEMPLO 29

C3(R)-/1 C(2R*)J ,3a ,4/3]-1-[2-(dimeti lamino)-1-feni lpropi 1 -1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, isómero A

A) 1(S),2(R)-2-(N;N-dimetilamino)-1-feni1-1-propanol

A uma suspensão de 20g de 1 (S) ,2(R)-(-t-)-norefedrino cloridrato (106 mmol) em 50 ml de etér, foram adicionadas 21g de metóxido de sódio em metanol a 25% (100 mmol). Foram adicionados mais 50 ml de metanol, a solução foi agitada alguns minutos e filtrada. 0 precipitado branco foi lavado várias vezes com etér e os filtrados combinados foram evaporados, obtendo-se 16.6g da base livre do 1S,2R-(+)-norefedrino, na forma de um óleo límpido (100%). A base livre foi dissolvida em 125 ml de acetonitrilo e adicionaram-se-lhe 42 ml de formaldeído aquoso a 37%. Em seguida foram adicionados 10.5g de cianoborohidreto (167 mmol) sólido em fracções, com arrefecimento descontínuo em banho de gelo. Ainda com um arrefecimento do mesmo tipo foi adicionado gota a gota, ácido acético glacial, até o PH da solução ser igual a 8. A solução foi agitada à temperatura ambien te durante 30 minutos e evaporada. 0 resíduo foi extraído do hidreto de sódio 2N três vezes com etér e as fases com etér combinadas foram lavadas com hidroxido de sódio 0.5N e extraídas três vezes com ácido hidroclórico a 10%. As lavagens ácidas combinadas foram neutralizadas com hidroxido de sódio sólido e extraídas três vezes com etér. As lavagens de etér combinadas foram lavadas com salmoura, secas com carbonato de potássio e evaporadas, dando 15.6g do composto do titulo A (82%) na forma de um sólido crista1ino branco.

Β) 1 (R),2(R)-2-(Ν,Ν-dimetilamino)-1-feni1-1-cloropropano

A uma solução do composto do titulo A (15.2g, 70.5 mmol) em 100 ml de cloreto de metileno, foram adicionados gota a gota durante 1 hora,

20.6 ml de cloreto de tionilo (282 mmol) em 100 ml de cloreto de metileno.

A adição de 200 ml de tetracloreto de carbono e o arrefecimento a 0^?C não originaram um produto sólido. 0 cloreto de metileno foi retirado por destj lação e a solução restante foi arrefecida toda a noite, dando uma mistura de 1:1 dos 1(R),2(R) e 1(5),2(R), isómeros do composto do titulo B na forma de um sólido cor-de-rosa, que foi recolhido por filtração, lavado três vezes com hexano e seco ao ar. A recristalização em 150 ml de acetona:

ml de metanol deu 0.98g do composto do titulo B, isómero A, na forma de prismas castanhos-amarelados brilhantes.

QJ_d=-110.9 (c=1.0, metanol ).

C) r3(R)-p j2( R*O ,34,403- 1-[2-(dimeti 1 amino)-1-feni lpropi 0-3-( t-buti_l aimefilsiloxi)-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi 1 )-2H-1 -benzazepina-2-ona , isómero A

A uma suspensão de 93 mg de hidreto de sódio (1.93 mmol de uma dispersão em oleo a 50%) em 4 ml de dimetilformamida seca, foram adicionadas 0.75g de etér 3-t-butildimeti1 si 1i1ico de (3(R)-cis)-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona (1.61 mmol). A solução foi agitada por 10 minutos, aquecida a 70^QC, e foi-lhe adicionada uma solução de 0.87g do composto do titulo B (3.22 mmol), 0.36g de KOtBu (3.22 mmol) em 2 ml de dimetilformamida seca. 0 aquecimento e a agitação foram prolongados por 70 minutos, adicionaram-se mais 45 mg de hidreto de sódio e 0.22g do composto do titulo B, o aquecimento continuou mais 90 minutos. A solução foi apagada com carbonato de po t á_s sio aquoso, a dimetilformamida foi removida sob alto vácuo e com um ligeiro aquecimento. 0 resíduo foi repartido entre etér e carbonato de potás sio aquoso. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato dê magnésio e evaporada obtendo-se 1.51g de um oleo amarelo brilhante. Cromatografia flash em sílica ( 40% acetato de etilo/hexano) deu 0.58g do composto do titulo C na forma de um sólido espumoso branco, contaminado com aproximadamente 20% de imidato resultante da alquilação da oxicarbonilamida.

0) C3(R)-0 Ç2(R*)3 ,32,4-03-1-(2- (dimeti lamino)-1-feni lpropi lJ-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1 -benzazepina-2-ona, isómero A

A uma solução de 0.58g do composto do titulo C, não tratado (<1.02 mmol) em 25 ral de tetra-hidrofurano seco, foram adicionadas 0.68g de fluoreto de tetrabutilamónia tri-hidratado (1.56 mmol) sólido, de uma só vez. A solução foi agitada durante 20 minutos e repartida entre etér e água. A fase aquosa foi lavada com etér e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas obtendo-se 0.51g de uma goma límpida. Este material foi cromatografado em camada fina de sílica, em três placas (5% metanol/cloreto de metileno).

A banda correspondente ac 2,=0.48 ( 10% metanol/cloreto de metileno) foi

- 47 extraída com 10% metanol/cloreto de metileno (0.5% trietilamina, e a solução foi filtrada e evaporada dando 0.37g da base livre do composto do titulo na forma de um sólido espumoso branco. A base livre foi dissolvida em etér filtrada através de uma almofada de Celite e foi-lhe adicionado etér saturado em HCl. 0 precipitado branco resultante foi recolhido por filtração, lavado com etér e seco para dar 205 mg do composto do titulo, na forma de um sólido branco em pó, p.f.= >220^QC

5(j_D=+180.0⁹ (c=1.0, metanol ).

Análises calc. para C^gH^FgN^O^.HCl. 1.268^0:

C,60.92; H.6.09; N,4.90; F.9.97; 01,6.20 Encontrado: 0,60.92; H.6.05; N, 4.74; F,9.76; 01,6.11

EXEMPLO 30

D(R)-D 02(R ,3v,4133-1-fé-(dimeti lamino)-1-fenilpropi fj-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, isómero B, monocloridrato

A) C3(R)-£1 E2(R*)3,3^,4433 -1- [2-(dimeti1amino)-1-fenilpropi lj-3-(t-buti1dimetilsiloxi)-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi 1 )-2H-1-benzazepina-2-ona , isómero B.

A uma suspensão de 1.08g de hidreto de sódio (22.6 mmol de uma dispersão em oleo de 50%) em 10 ml de dimetilformamida seca, adicionaram-se 3.5g de etér de 3-t-butildimetilsi1i1ico de (3(R)-cis)-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona (7.52 mmol). A solução foi agitada por 30 minutos, foram-lhe adicionadas 3.05g de uma mistura 1:1 de 1(R),2(R)- e 1(S),2(R)-(N,N-dimetilamino)-1-feni1-1-cloropropano (13 mmol, veja Exemplo 29 ) sólido, e a solução foi agitada e aquecida a 65⁵C durante 1 hora. A solução foi apagada com hidrogenocarbonato de sodio aquoso, a dimetilformamida foi removida sob alto vácuo com um ligeiro aquecimento e o resíduo repartido entre etér e carbonato de potássio aquoso. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada, dando 6.18g de um oleo castanho espesso. A cromatografia flash em si 1ica (75% etér/hexano seguido por 75% acetato de etilo/hexano ) permitiu a obtenção de 1.18g do composto do titulo A não tratado (R^=0.41 em 50% acetato de etilo/hexano), contaminado com uma pequena quantidade de isómero de movimento rápido ( composto C do Exemplo 29). A cromatigrafia flash deste material em sílica (50% acetato de etilo/hexano) deu 0.84g do composto do titulo A (18%) na forma de um sólido espumoso amarelo.

B) D(R)-0 C2(R*)J ,3oí,4<]J-1-[2-(dimeti lamino)-1-feni lpropi 0-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1 -benzazepina-2-ona, isómero B, monocloridrato

A uma solução de 0.84g do composto do titulo A não tratado (1.34 mmol em 25 ml de tetra-hidrofurano seco foram adicionadas 0.90g de fluoreto de tetrabutilamónio tri-hidratado (2.86 mmol) sólido, de uma só vez. A solução foi agitada por 30 minutos e repartida entre etér e água. A fase aquosa foi lavada com etér e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas, dando 0.85g de uma goma trans parente. Este material foi cromatografado em 4 placas de camada fina de

sílica (75% de acetato de etilo/hexano). A banda correspondente e um Rf=0.19 (75% acetato de etilo/hexano) foi extraída com 5% metanol/cloreto de metileno, e a solução foi filtrada e evaporada, dando 0.50g da base livre do composto do titulo na forma de um sólido espumoso branco. A base livre foi dissolvida em etér, filtrada através de uma almofada de Celite e foi-lhe adicionado etér saturado em HCl. 0 precipitado branco resultante foi recolhido por filtração, lavado com etér e seco, mas apareceu com tendência hicroscópica. Foi dissolvido em metanol, evaporado, suspenso em etér isopropílico quente e adicionou-se metanol gota a gota até a dissolução ocorrer. A solução foi arrefecida, o sólido branco resultante foi recolhido por filtração e seco obtendo-se 0.42g do composto do titulo na forma de um sólido branco em pó, de ponto de fusão 191-192-C.

&3q=+242.5⁵ (c=1.05, metanol ).

Análises calc. para CggHg^gNgOg.HCl.0.22H₂0:

C,62.98; H.5.91; N.5.06; Cl,6.41; F.10.30 Encontrado: C.62.98; H.5.79; N.5.04; Cl,6.21; F,10.58

EXEMPLO 31 f3(R)-1p(S*n ,40] -1-(J2-(dimeti lamino)-1-feni lpropi 0-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trif1uorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, isómero B, monocloridrato

A) 1(R), 2(S)-2-(N,N-dimetilamino)-1-feni1-1-propanol

A uma solução agitada de 1R, 2S-(-)-norefedrino (25g, 0.165 mol) e formaldeído (50 ml de uma solução em água a 37%) em acetonitrilo (150 ml) a 0^?C, foram adicionadas 16.3g de cianoborohidreto de sódio (0.26 mol) por várias vezes. 0 ácido acético glacial (35 ml) foi adicionado após 20 minutos. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, concentrada para 1/3 do volume, e neutralizada até PH10 com hidróxido de sódio 1N. A solução foi extraída com etér (3x100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas. 0 composto foi recristallzado em etanol: água para se obter o composto- do titulo A (7.01g, 24%).

B) 1 (R),2(S)-2-(N,N-dimeti1ami no)-1-feni1 -1-cloropropano

A uma solução agitada do composto do titulo A (2.19g, 12.22 mol) em clorofórmio (25 ml), foi adicionada, uma solução de cloreto de tionilo (8.89 ml, 122 mmol) em clorofórmio (15 ml), gota a gota durante 5 minutos. A mistura reaccional foi agitada por 15 minutos e evaporada. 0 resíduo negro foi recolhido com clorofórmio (2x100 ml) e triturado com (1:1) etér-hexanos (3x100 ml), dando 2.28g (80%) do composto do titulo B, na forma de um sólido amarelo, contendo 15% do isómero 1S, 2S.

ι49

C) t?3(R)-0 f2(S£) ,3J , 4-CJ -1 - [2-(dimet i lamino)-1-feni 1 propi í]-3-(t-buti1dimeti 1 si loxi)-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1 )-6-(trifluo rometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, isómero B ~

A uma solução agitada do composto da parte A do Exemplo 18 (1.5g, 3.22 mmol) em dimetilformamida seca (20 ml), foi adicionado hidreto de sódio como uma dispersão de 60% em oleo (0.39g, 9.67 mmol). A mistu ra reaccional foi agitada por 1 hora sob uma atmosfera de Argon à tempera tura ambiente. 0· composto do título B (0.76g, 3.22 mmol), foi adicionado limpo e a mistura reaccional foi agitada a 50^?C toda a noite. Foi depois arrefecida à temperatura ambiente e evaporada. 0 resíduo foi repartido entre água e cloreto de meti leno. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi aplicado a uma coluna de si 1ica gel e eluído com etér: hexanos (1:1), obteve-se 1.18g (56%) do composto de titulo C.

D) E3(R)- 1C2(S*)Z|, 3íZ, 4-A3 3-1-(72-(d imet i 1 amino) -1-pen i 1 prop i O1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)

-2H-1-benzazepina-2-ona, isómero B, monocloridrato

A uma solução agitada do composto do titulo C (1.18g,1.78 mmol) em tetra-hidrofurano seco (20 ml) foi adicionado fluoreto de tetra-n-buti1 amónio tri-hidratado (1.12g, 3.56 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e diluída com etér. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi aplicado numa coluna de silica gel e a coluna eluída com etér para se obter um sólido que foi dissolvido em etér. Foi então adicionada uma solução de etér saturado em HC1, obtendo-se um sólido branco que foi filtrado e lavado com etér, dando 470 mg do composto do título, puro, p.f. 148-151^QC.

D3g=+167.6°	(c=0.75, CHgOH	)·
Análises calc.	para ^29^313	N₂0₃.HC1	.1.87H₂0:
	C,59.77;	H,6.18;	N,4.80;	Cl,6.08;	F,9.78
Encontrado:	0,59.37;	Η,5.78;	N,4.90;	Cl ,6.51;	F,9.84

EXEMPLO 32

C3(R)-C1 C2(S*D ,3u. ,4<Π-1-[2-(dimeti 1 ami no)-1-feni 1 propi 1J-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepi na-2-ona, monocloridrato, isómero A

A) 1(S),2(S)-2-(N,N-dimetilamino)-1-feni1 -1-cloropropano

A uma solução agitada do composto da parte A do Exemplo 31 (2.19g, 12.22 mmol) em clorofórmio (25 ml) foi adicionada uma solução de cloreto de tionilo (8.89 ml, 122 mmol) em clorofórmio (15 ml) gota a gota durante 5 minutos. A mistura reaccional foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente e evaporada. 0 resíduo foi colhido com clorofórmio (3x100 ml) e triturado com etér:hexanos, 1:1 (4x100 ml), para dar uma mistura 1:1 dos isómeros 1(R),2(S) e 1(S), 2(S) na forma de um sólelu amorfo amarelo.

A recrista1ização a-acetona permitiu a obtenção de 0.8g do composto do titulo A, puro.

B) C3(R)-0 (2(S*jJ ,3/ ,4-OJ -1-(J(2-d imet i 1 ami no)-1-feni lpropi ÍJ -3-(t-but ildimetilsilox i)-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxi feni1)-6-(tri fluorometi 1 )-2H-1-benzazepina-2-ona, isomero A

Uma mistura do composto do titulo A (0.4g, 1.72 mmol), do composto da parte A do Exemplo 18 (0.8g, 1.42 mmol) e de Cs^COg (1.7g, 5.16 mmol) em dimetilformamida seca (10 ml), foi aquecida a 55^?C por 2 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob vácuo e o resíduo triturado em água.

sólido foi recolhido e dissolvido em acetato de etilo. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi aplicado em sílica gel e eluído com etér:hexanos, 1:1, dando 0.7g do composto do titulo

B.

C) D(R)-Q [2(S*)J,3a4</J-1 -[2-(dimetilamino)-1-fenilpropi 0-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1 )-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato

A uma solução agitada do composto do titulo B (0.7g, 1.12 mmol) em tetra-hidrofurano seco (20 ml) foi adicionado fluoreto de tetra-n-buti1amónio tri-hidratado (0.35g, 1.12 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas é evaporada. 0 residuo foi repartido entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 residuo foi aplicado a 4 placas de sílica gel preparativas, que foram eluídas com cloreto de metileno. As bandas produzidas foram cortadas e extraídas com 10% metanol: metileno cloreto. 0 composto foi dissolvido em etér e uma solução de etér saturado em HC1, foi adicionada. A solução foi evaporada e colhida com metanol, dando 380 mg do composto do titulo puro na forma de um sólido branco, p.f. 233-235^?C.

Análises calc. para C^gH^F^Og.HCl ,Ο.δΗ^Ο

0,61.83; H.6.01; N.4.97; Cl,6.29; F.10.12 Encontrado: C.61.77; H.5.81; N,5.03; Cl,6.54; F,10.00

EXEMPLO 33 [j(R)-0(S *),3/,4/33 -1,3,4,5-tetra-hidro-3-h idroxi-4-(4-metoxifeni1)-1 -(3-pi rrolidini1 )-6-(tri fluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, sal (1:1) de fumarato

A) 3(R) -1-benzil-3-(p-toluenosulfoniloxi)-pirrolidina

Uma mistura de 3(R)-1-benzi1-3-hidroxipirrolidina (1g, 5.6 mmol) e cloreto sulfonilo de p-tolueno (1.6g, 8.4 mmol) foi agitada em piridina (10 ml) durante 4 horas. A mistura reaccional foi repartida entre uma solução de hidrogenocarbonato de sódio e cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio, e depois com salmoura. Foi então seca 'sobre sulfato de sódio, concentrada primeiro a baixo vácuo e finalmente por sucção com alto vácuo, para remoção de traços de piridina. 0 resíduo amarelo resultante foi flash cromatografado numa coluna de Si0₂, 5x25 cm, usando acetato de etilo:hexano,

1:1, como eluente. As fracções puras foram concentradas, dando 933 mg do composto do titulo A, na forma de um óleo incolor.

B) [3(R)-0 (S*) ,3v ,40J -1-benzi 1 -3-pirrol idini 1-3-hidroxi -1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina -2-ona

Uma mistura de (3(R)-cis)-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluoro meti 1)-2H-1-benzazepina-2-ona (911 mg, 2.60 mmol), do composto do titulo A ( 900 mg, 2.72 mmol) e CSgCOg (4.23g, 13 mmol) em 26 ml de MEK destilado, foi refluxada durante 8 horas e agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Adicionou-se acetato de etilo ( 60 ml) e a suspensão foi filtra da. 0 filtrado foi concentrado e o resíduo flash cromatografado numa coluna de Si0₂ com 5x25 cm, usando 0 seguinte esquema de eluição: 2 litros de acetato de etilo:hexano, 1:1; 1 litro de acetato de etilo:hexano,

3:1; 500 ml de 1% metanol ( acetato de etilo.

As fracções puras foram concentradas obtendo-se 1.24g de um sólido quase branco. 0 sólido foi recristalizado em etér etílico dando 935 mg do composto do titulo B a 71%, na forma de um pó cristalino branco, p.f. 147-149⁵ C.

C) 03(R)-0 (S*) ,Xt ,403-1 -(3-pirrol idini 1 )-3-hidroxi -1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona

A mistura do composto do titulo B (865 mg, 1.7 mmol), de formato de amónio (552 mg, 8.76 mmol), e 10% paládio em carvão activado (150 mg), foi refluxada em 25 ml de Me0H:Ac0H, 4:1, durante 4 horas. Nessa altura,foram-1he adicionados, formato de amónio (220 mg, 3.5 mmol) e 10% paládio em carvão activado (120 mg), como adicional. Esta mistura foi refluxada por 30 minutos e 0 catalisador foi então removido por filtração através de Celite. 0 bolo da filtração foi bem lavado com metanol, e 0 filtrado foi concentrado sob vácuo. 0 resíduo foi repartido entre uma solução de Na^COg e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. 0 resíduo foi flash cromatografado numa coluna de Si0₂ com 5x20 cm que tinha sido pré-tratada com CH-jC^MeOFkEtgN, 94:5:1. A coluna foi eluída primeiro, com 2 litros de 5% Me0H:CH₂Cl₂ e 2 litros de 10% MeOH:CH₂Cl₂. As fracções puras foram concentradas obtendo-se 60 mg (84%) do composto do titulo C, na forma de uma espuma incolor.

0) C3(R)-01 (S”) ,3/ ,403-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni 1 )-1 -(3-pirrolidini1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, sal (1:1) de fumarato composto do titulo C (600 mg, 1.43 mmol) foi dissolvido em 5 ml de metanol e foi-lhe adicionado ácido fumárico (166 mg, 1.43 mmol) na forma de uma solução em metanol quente. A solução resultante foi concentrada até à secura e o resíduo sólido foi cristalizado em metanol/etér etílico, dando 650 mg (86%) do composto do titulo na forma de um sólido cristalino incolor, p.f. 228-23PC,

O^_d ²⁵= +57.8³ (c = 1.0 HOAc).

Análises calc. para 622^23^3^2^3‘^4^4θ4:

0,58.20; H,5.07; N.5.22; F,10.62 Encontrado: 0,58.09; H.4.81; N,5.27; F,10.45

EXEMPLO 34

D(R)-0 (R ^¥),3q,4<JJ-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni 1 )-1-(3-pirrolidini1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, sal (1:1)de fumarato

A) 3(S)-1-benzi 1-3-(bezoiloxi)-pirrolidina

A 20 dicarboxilato dietilico (4.8 ml, 30 mmol) foi adicionado gota a gota, a uma solução agitada de 3(R)-1-benzi1-3-hidroxipirrolidina (3.5g, 20 mmol), trifenil fosfina (7.86g, 30 mmol), e ácido benzóico (6.12g, 50 mmol) em 200 ml de tetra-hidrofurano à temperatura ambiente. Depois de uma agitação de 1.5 horas, 0 tetra-hidrofurano foi removido sob vácuo e 0 resíduo repartido entre ácido hidroclórico 1N e acetato de etilo. A fase com acetato de etilo, foi novamente extraída com ácido hidroclórico 1N e as fases ácidas combinadas foram basificadas com carbonato de sódio solido. A fase básica resultante foi extraída com acetato de etilo. A fase resultante foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A fase orgânica foi concentrada e 0 resíduo foi flash cromatografado numa coluna 5x30 cm de Si0₂, usando acetato de etilo:hexano, 1:3, como a fase móvel. As fracções puras foram concentradas, obtendo-se 3.30g (59%) do composto do título A na forma de um óleo incolor.

B) 3(S)-1-benzi1-3-hidroxipirrolidina

Hidróxido de sódio J_N (25 ml, 25 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do titulo A (3.15g, 11.2 mmol) em 100 ml de metanol. A mistura reaccional tornou-se turva imediatamente e clareou ao fim de 30 minutos. Depois de uma agitação adicional de 30 minutos, 0 metanol foi removido sob vácuo e a mistura aquosa que restava foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e a seguir com salmoura. Depois da secagem sobre sulfato de sódio, 0 acetato de etilo foi removido sob vácuo dando 1.5g (77%) do composto do titulo B na forma de um óleo incolor.

C) 3(S) -1-benzi 1-3-(p-toluenosulfoniloxi)-pirrolidina

Uma mistura do composto do titulo B (1.45g, 8.2 mmol) e cloreto suj fonilo de p-tolueno (2.35g, 12.3 mmol), foi agitada em 16 ml de piridina por 20 horas à temperatura ambiente. Depois a mistura reaccional foi re53 partida entre etér etílico e uma solução de carbonato de sódio. A fase orgânica foi lavada com uma solução de carbonato de sódio, agua e salmoura. Depois da secagem sobre sulfato de sódio, a fase orgânica foi concentrada, primeiro sob baixo vácuo e finalmente sob alto vácuo, para remoção de traços de piridina. 0 resíduo foi flash cromatografado numa coluna de SiO₂ com 5x25 cm, usando acetato de etilo:hexano, 1:3, como eluente, as fracções puras foram concentradas e obteve-se 2.31g (85%) do composto do titulo C na forma de um óleo amarelo brilhante.

D) f3(^R) ~O (R*) ,3ot,4OJ-1-(benzi 1-3-pi rrol idini 1)-3-hi droxi-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeno 1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona

Uma mistura do composto do titulo C (2.2g, 6.64 mmol), (3(R)-cis)-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona (1.86g, 5,31 mmol) e carbonato de césio (8.65g, 26.5 mmol) foi refluxada em 75 ml de MEK por 18 horas. A reacção foi arrefecida, diluída com 150 ml de etér etílico, e filtrada através de Celite. 0 filtrado foi concentrado e o resíduo flash cromatografado numa coluna de SiO ,

5x25 cm, usando acetato de etilo:hexano, 3:1, como eluente. A coluna permite apenas uma purificação parcial pelo que, as fracções concentradas (2.35g, 88% de não tratado) foram de novo cromatografadas numa coluna de Si0₂, 5x25 cm, usando 2.5% MeOH:CH₂Cl₂ como eluente. As fracções puras foram concentradas e obteve-se 1.64g (61%) do composto do titulo D, na forma de uma espuma branca.

E) C3(R)-0(R*),8/ ,4jJJ-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-1-(3-pirrolidini1)-6-(trifluorometi1)-2H-1 -benzazepina-2-ona, sal (1:1) fumarato

Uma solução do composto do titulo D (1.58g, 3.1 mmol) em 30 ml de ácido acético glacial, foi hidrogenada sobre 20% Pd(OH)₂/C por 3 horas à temperatura ambiente, usando um equipamento de balão. Depois, o catalisador foi retirado por filtração e o bolo de filtração foi lavado com 15 ml de ácido acético glaciar. 0 filtrado foi diluído com 150 ml de água e a mistura ácida foi basifiçada com carbonato de sódio sólido. A mistura bás/ ca resuitante foi extraída com acetato de etilo (150 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. Depois de concen trado o filtrado, o residuo foi flash cromatografado numa coluna de Si0₂ 5x25 cm que foi empacotada em CH₂C1₂: MeOH: Et₃N, 94:5:1. A coluna foi eluída como se segue: 2 litros de 5% MeOH (CH₂C1₂ e 1 litro de 10% MeOH/CH₂Cl₂. A fracções puras foram concentradas dando um resíduo semi-sólido que foi dissolvido em 5% MeOH/CH₂Cl₂ e filtrado através de Celite. 0 filtrado foi concentrado, obtendo-se 1.173g (90%) da base livre na forma de uma espuma branca.

A base livre (1.08g, 2.57 mmol) foi dissolvida em metanol e o ácido fumárico (298 mg, 2.57 mmol) numa solução de metanol quente, foi adicionado à mistura. A solução resultante foi concentrada dando uma espuma branca que foi cristalizada em isopropanol quente.

A filtração e secagem sob vácuo, deu 925 mg(68%) do composto do titulo na forma de um sólido cristalino branco, p.f. 214-215-C,

W_q ²⁵= + 58.9^ (_c=0.50, MeOH).

Análises calc. para 0^2^23^2^3θ3^4θ4‘θ'^3^Η8θ i sopropanol:

0,58,22; H,5.17; N.5.15; F,10.51 Encontrado: 0,58.07; H,5.11; N,5.26; F,10.44

EXEMPLO 35 ( Este Exemplo 35 é para o composto do titulo do Exemplo 15, mas proporciona um processo alternativo à preparação do composto do título A do Exemplo 15 ) [3(R)-fj(S*) ,3/ ,4oOJ-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1 )-1-(2-pirrolidinilmeti1-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato

A) S-1-(benziloxicarboni1)-2- (4-metilfenilsulfoniloxi)-meti1 -pirrolidina

A S-1-(benziloxicarboni1)-2-pirrolidino-metanol (105.7g, 449 mmol) em piridina ( 400 ml) a 0⁹C, foi adicionado lentamente, cloreto sulfonilo p-tolueno (102.8g, 539 mmol). Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. Depois foi agitada durante 20 horas. Metade da piridina foi removida sob pressão reduzida, antes da diluição com água e da extracção com etér ( 3 vezes). Os extractos combinados foram lavados com um diluente aquoso, solução CuSO^ aquosa com HC1 ( 3 vezes ), secos (MgSO^) filtrados e concentrados, dando um liquido viscoso não refinado que foi extraído com hexano aquecido ( 3 vezes ). 0 liquido viscoso laranja escuro ( 147.7g, 84%) foi solidificado lentamente a 5^QC, obtendo-se assim o composto do titulo A na forma de um sólido púrpura pálido.

B) E~3(R)-0 (5*) ,3dL,4u33 -1- β 1-benzi loxicarboni 1-2-pirrol idini 1 )meti 1 -3-hidroxi-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-5-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona (3(R)-cis)-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluo rometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona ( 25g, 71.2 mmol), carbonato de césio ( 34.8g, 106.7 mmol ) e o composto do titulo A (34.6g, 89.0 mmol) em DMF ( 200 ml ), foram aquecidos a 50^?C. Depois de 8 horas, adicionou-se mais composto do titulo A ( 2.8g, 7.2 mmol ) e a agitação continuou por mais 12 horas. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc ( 3 vezes ). Os extractos combinados foram lavados com LiCl aquoso a 10% ( 3 vezes ), secos (MgSO^), filtrados e concentrados. 0 sólido amarelo pálido foi triturado com etér (100 ml ) por 30 minutos, antes da adição do hexano ( 100 ml ), e foi agitado por mais 30 minutos. A filtração deu o composto do titulo B na forma de um pó amarelo pálido ( 34.5g).

C) £3(R)- 0 (S*) ,3.1 ,4,QJ-1, 3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni 1 )-1-(2-pi rro1idinilmeti1)-5-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato composto do titulo B ( 35g, 61.5 mmol), hidróxido de paládio em carvão activado ( 7g ) e cloreto de acetilo ( 35 ml ) em etanol absoluto ( 700 ml ) foram colocados no agitador de Parr à pressão de 50 psi de H₂. Depois da evacuação de todo o H₂, adicionou-se MgSO^ anidrico, e a mistura reaccional foi filtrada por sucção para remoção do catalisador. Os sólidos foram bem lavados com etanol absoluto. 0 filtrado foi concentrado, o resíduo diluído com KHCO₃ aquoso saturado e extraído com EtOAc ( 3 vezes ).

Os extractos combinados foram secos ( MgSO^ ), filtrados e concentrados dando uma espuma amarela-pálida que foi sissolvida em MeOH ( 350 ml ) e filtrada. Foi adicionado ácido fumárlco ( 7.15g, 61.6 mmol ) e a mistura foi aquecida em banho de vapor formando-se uma solução homogénea. Deixou-se a arrefecer e cristalizar durante a noite.

sólido cristalino branco foi filtrado e bem lavado com EtOAc, obtendo-se o sal furmarato do composto do titulo ( 29.76g, 88% ). 0 sal furmarato foi convertido na base livre por lavagem com KHC0₃ aquoso saturado e por extracção com etér/EtOAc ( 3 vezes ). A base livre dissolvida em etér adicionou-se HC1 etéreo em excesso. 0 precipitado branco foi colhido, e seco para dar o composto do titulo ( 21.6, 100% do fumarato), p.f. 165-167⁹C,

Cd_D=+ 75.3⁹ ( c=1, MeOH ).

Análises calc. para ^C23^H25^F3^N2°3'^HC1-0-73H₂0:

Encontrado:

0,57.07; H,5.72; N,5.79; 01,7.32; F, 11.78 0,57.31; H.5.56; N,5.55; 01,7.42; F,12.03.

EXEMPLO 36 (3(R)-[Í(S^x),3i,4<]J-3-(acetiloxi)-1,3,4,5-tetra-hidro-7-metoximetoxi-4-(4-metoxifeni1)-1 -(2-pi rro1idin i1)meti1)-2H-1-benzazepi na-2-ona, sal (1:1) furmarato

A) Í3(R)- 1(S«),3J,4<33-1-L(N-benziloxicarboni1-2-pirrolidini1)meti 1 -3-hidroxi-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-7-(metoximetoxi)-2H-1-benzazepina-2-ona

Uma suspensão de cis-3-hidroxí-7-metoximetoxi-4-(4-metoxifeni1)-2H-1-benzazepina-2-ona ( 1.5g, 4.37 mmol ), carbonato de césio anidrico (2.84g, 8.75 mmol) e o composto do titulo A do Exemplo 35 ( 2.55g, 6.56 mmol) em DMF ( 50 ml ), foi aquecido a 58^?C por 28 horas. A mistura reaccional foi arrefecida, diluída com água e extraída com EtSAc ( 3 vezes).

Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com uma solução de cloreto de litio a 10%, secoa (MgSO^), filtrados e concentrados para dar o produto não refinado. Uma série de colunas de silica gel foi usada para isolar o isómero (+) do composto do titulo A. A P coluna foi diluída com 20% EtOAc-CH₂C1₂, para isolar os diastereómeros puros ( + ). A 2^? coluna foi eluída com 1-10% eter em CH₅C1₂ para dar o isómero de movimento rápido do composto do titulo A ( 0.44g ), R^- 0.64 ( 50% etér em CH₂C1₂),

D3_d=+ 161.31^ ( c=1.0, MeOH ), o isómero de movimento lento (0.08g),

Rf=0.55 ( 50% etér em CH₂C1₂), &^=-81.81⁵ (c = 1.0, MeOH ) e algumas fracções misturadas ( 0.57g ). A cromatografia final das fracções misturadas foi eluída com 4-10% etér em CH₂C1₂ para dar uma quantidade adicional do isómero de movimento rápido ( 0.33g ). 0 rendimento total em isómero de movimento rápido foi 0.77g.

B) 0 (S*), 3 ,ζ, 1 -Q1-benzi loxi carboni 1-2-pirrol idini 1 )meti 17-3-(acetiloxi) -1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-7-(metoximetoxi )-2H-1-benzazepina-2-ona composto do titulo A ( 0.70g, 1.25 mmol), 4-dimetilaminopiridina ( 0.31g, 2.5 mmol) e anidrido acético ( 0.64g, 6.24 mmol ), foram agitados à temperatura ambiente sob atmosfera de Ãrgon durante 14 horas. A solução reaccional foi absorvida em silica gel ( 60-200 mesh ) e cromatografada numa coluna de silica gel. A eluição com 20-40% de EtOAc em hexano, permitiu a obtenção do composto do titulo B ( 0.74g ) na forma de uma espuma branca.

C) D( R)- D (S*), 87,49.33-3- (aceti loxi )-1,3,4,5-tetra-hidro-7-metoximeto xi-4-(4-metoxifeni1)-1-(2-pirrolidinilmeti1)-2H-1-benzazepina-2-ona, sal (1:1) fumarato

A uma solução do composto do titulo B ( 0.64g, 1.06 mmol) em EtOAc (10 ml ), e ácido trifluoroacético ( 0.4 ml ), foi adicionado, com agitação, hidroxido de paládio em carvão activado ( 130 mg ). 0 vaso reaccional foi equipado com um balão cheio de hidrogénio. 0 vaso reaccional foi evacuado sob pressão reduzida e cheio com hidrogénio. A mistura foi então agitada vigorosamente à temperatura ambiente por 6 horas antes do H₂ ser removido e do MgSO^ anidrico ser adicionado. Os sólidos foram removidos com filtração por sucção e bem lavados com EtOAc. 0 filtrado foi concentrado a pressão reduzida e o resíduo.foi dissolvido em EtOAc. A fase orgânica foi lavada com KHC0₃ aquoso e repartida. A fase aquosa foi extraída com EtOAc ( 3 vezes ) e as fases orgânicas combindas foram secas ( Mg S0₄), filtradas e concentradas para dar a amina livre na forma de uma espuma laranja pálida ( 0.32g). A amina livre foi dissolvida em metanol ( 20 ml ) e foi adicionado ácido fumárico ( 79.3 mg, 0.68 mmol) com agitação até a solução se tornar homagénea. Depois de concentrada obte ve-se o composto do titulo ( 0.41g na forma de uma espuma amarela-pálida, p.f. 126-1305C,Ca3_d=+89.75 (_c= 1, MeOH).

Análises calc. para C_ocHN„0,.C.H.0,.0.6H„0:

32 26444 2

0,60.50; H.6.30; N,4.71 0,60.44; H,6.00; N,4.74

Encontrado

EXEMPLO 37 /~3( R) - O (2S*,4R*) ,3^,4-,03-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni 1 )-1- 4-(feni lmetoxi)-2-pirrolidini1 meti1 -6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato

A) (2S,4R)-4-hidroxi-1-(t-butoxicarboni 1 )-2-pi rrolidinocarboxilico, ácido

Uma suspensão de 20.Og ( 0.152 mol ) de trans-4-hidroxi-L-prolino e 38.Og ( 0.174 mol ) de dicarbonato di-terciário butilico em 250 ml de dioxano, foi tratada gradualmente com 350 ml de NaOH 1N, e então agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo até ter um volume de aproximadamente 200 ml, foi diluída com 150 ml de H₂0. Depois de lavada com EtOAc, a solução aquosa foi acidificada com HC1 6N e saturada com NaCl antes da extracção com EtOAc ( 2 vezes ). A solução orgânica foi lavada com H₂0 e salmoura, seca e evaporada, obtendo-se 30.9g do composto do titulo A na forma de um sólido castanho-amarelado, p.f. 104-106⁹

Análises calc. para ^:

C.51.94; H.7.40; N,6.05 Encontrado: C.51.31; H.7.65; N.5.67

B) (2S,4R)-4-(fenilmetoxi)-1-(t-butoxicarbonol)-2-pi rrolidinocarboxilico, ácido

Uma solução de 7.04g ( 0.030 mol ) do composto do titulo A, e 5.2g ( 0.030 mol ) de brometo de benzilo ( 0 cloreto de benzilo resulta igualmente bem ) em 70 ml de DME ( banho- 78^Q ), foi tratada com 0.38g (0.009 mol) de NaH 60% e agitada à temperatura ambiente por 3 horas, e então deitada em gelo. A solução foi lavada com EtOAc e acidificada até ter pH 2, usando HC1 6N saturado com NaCl. A extracção com EtOAc (2 vezes) deu 7.16g dum óleo. Cromatografia flash usando EtOAc deu 4.44g do composto do titulo B.

Análises calc. para C^H^NOg

C,63.53; H,7.21; N.4.35 Encontrado: C,63.08; H,7.38; N.4.06.

C) (2S,4R)-4-(fenilmetoxi)-1-(t-butoxicarboni1)-2-pirrolidinometanol

Uma solução de 4.40g ( 0.013 mol ) do composto do titulo B e 1.47g ( 0.013 mol ) de cloroformato de etilo em 65 ml de THF ( 151 ) foi tratada, gota a gota, com uma solução de 1.40g (0.013 mol) de Et₃N em 10 ml de THF. Depois da agitação de 1 hora à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada directamente num vaso neck 3 , A solução agitada foi tratada gota a gota com uma solução de 0.75g ( 0.020 mol ) de NaBH^ em 8 ml de

H₂0. Passada 1 hora, 0 solvente foi evaporado e 0 resíduo, em EtOAc, foi lavado com HC1 1N, H₂0, NaOH 1N, H₂0 e salmoura. A solução seca, foi evaporada, dando 3.23g de um oleo. Cromatografia flash usando EtOAc/ /hexano 1:2, deu 2.76g do composto do titulo C,

/3_d ²⁵= -28.3⁹ , c = 1.86 ( CHC1₃).

D) (2S ,4R)-4-(feni1metoxi)-1-(t-butoxicarboni1)-2-(bromometi1)pi rrolidina

Uma solução de 2.7g ( 0.0087 mol) do composto do titulo C, 5.8g (0.0174 mol ) de CBr^ e 4.5g ( 0.0174 mol ) de trifenilfosfina em 150 ml de etér, foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. 0 etér foi decantado, e os sólidos residuais foram lavados com hexano quente (2 vezes). 0 extractos com hexano foram combinados com a solução de etér e os solventes foram evaporados dando um material semi-sólido que foi extraído com hexano em ebulição ( 2 vezes ). 0 óleo residual que ficou da evaporação do hexano foi dissolvido em EtOAc e tratado com sílica gel Baker (60-200 mesh). 0 solvente foi evaporado e 0 pó foi colocado numa coluna do mesmo Si0₂ e eluído com hexano para remoção do excesso de CBr^. A eluição com EtOAc/ /hexano, 1:2, deu 2.3g do composto do titulo D, ^²⁵ =- 37.9⁹, c=2.59 ( CHC1₃)

E) f3(R)-p (2S*,4R*) , 3a,4a33 -1 - Γ0-(t-butoxicarboni 1)-4-(feni 1 metoxi )-2-pirrolidinilj-metilJ-3-hidroxi-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifenil)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona

Uma solução agitada de 0.93g ( 0.0026 mol ) de (3R-cis)-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometil)-2H-1-benzazepina-2-ona em 10 ml de DMF, foi tratada com 0.13g (0.0033 mol) de KH (0.39 ml de uma dispensão em óleo de 35% ). Passada 1 hora, uma solução de 1.23g (0.0033 mol) do com posto do titulo D em 2 ml de DMF, foi adicionada gradualmente à mistura reaccional, depois foram aquecidas ( banho de óleo a 60⁹C ) por 18 horas. A mistura arrefecida foi diluída com EtOAc, lavada com H₂0 ( 2 vezes ) e salmoura. 0 solvente seco foi evaporado dando 2.2g dum material semi-sóH do. 0 produto não refinado foi dissolvido em 5 ml de tolueno, arrefecido durante 1 hora, depois filtrado para dar 0.28g do material de partida. Cromatografia flash da referida solução em 400 ml de Si0₂, usando EtOAc/hexano 1:1.5, deu 0.57g do composto do titulo E na forma de um só1 ido espelhedado, £^_d ²⁵=+ 116.9®, c= 1.95 (CHC/)·

F) /3R-0(2S ‘ ,4R*),3/,413 3-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-1-CC4-(fení1metoxi)-2-pirrolidinilj-meti13-6-(trifluorometi 1 )-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato composto do titulo E ( 0.95g, 0.00148 mol) foi dissolvido em 8 ml de CH₂C1₂ contendo 0.84g (0.0074 mol) de CF,COOH. A solução foi agitada toda a noite à temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em tolueno e o solvente evaporado sob vácuo para remoção do ácido em excesso. 0 resíduo, em EtOAc, foi lavado com NaOH 1N, H₂0 e salmoura. A solução foi seca e evaporada dando 0.51g do composto do titu lo na forma de óleo, m ²⁵ =+137.O², c = 1.0

Análises calc. para (CHC1₃N ^C30^H3

2^F3°4'

Encontrado:

0,66.65; H,5.77; N.5.18 C,65.13; H,5.69; N,5.04 composto referido foi dissolvido em 15 ml de etér e tratado com um equivalente de HC1 etéreo, formando-se 0.42g de produto incolor, p.f. 184-1865C, ²⁵=+50.4²C c= 1.15 ( MeOH ).

Análises calc para CggH^FgN^O^.HCl :

Encontrado:

0,60.55; H.5.93; N,4.70; 01,5.95 0,60.79; H,5.59; N.4.43; 01,6.04

EXEMPLO 38 [3R-D (2S*,4R*) ,3J ,4133 -1.3.4.5-tetra-hidro-3-hidroxi-1-/(4-hidroxi-2-pirrolidini1)metiÍ3-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato

Uma suspensão de 1.9g (0.0035 mol) do composto do titulo do Exemplo 37 em 25 ml de HOAc, foi tratada com 0.5g de 10% Pd/C e hidrogenada à pressão atmosférica durante 24 horas. 0 TLC ( 20% MeOH/EtOAc ) indicou que a reacção estava 60% completa. Adicionou-se mais 0.2g do catalisador e a reacção prosseguiu por mais 48 horas. 0 catalisador foi filtrado e lavado com EtOH. A solução foi evaporada sob vácuo ( 40²C ) e o resíduo, em EtOAc, foi lavado com NaHC03 saturado. Formou-se um produto sólido insolúvel em ambas as fases. Deste material, 1.3g foram dissolvidos em 7 ml de EtOH quente, depois filtradas através de hyflo' ( papel 50 # ). 0 solvente foi evaporado e o resíduo tratado com CH3CN formando 0.61g de um sólido incolor, p.f. 214-216²C. 0 material analiticamente puro foi obtido pela solução em MeOH quente e a gradual adição de CH3CN ao mesmo tempo que o MeOH era removido por ebolição. A suspensão escura foi arrefecida e filtra da, dando 0.45g do composto do titulo incolor, p.f. 217-218²,

C^²⁵=+75>22, c=1.o (MeOH ).

Análises calc para ^23^35^3^Ν2θ4

HC1.0.75H₂0:

Encontrado:

0,55.21; H,5.54; N,5.60; 01,7.09; F.11.39 0,55.24; H,5.50; N,5.62; 01,7.29; F,11.37

- 60 . EXEMPLO 39 [3R-Q(2S*,4S^k),3ν1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidróxi-4-(4-metoxifeni1)-1C£4-(feni1metoxi)-2-pirrolidini ljmetiJ-6-(trif1uorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato

A) (2S,4S)-4-hidroxi-1 -(t-butoxicarboni1)-2-pi rrolidinocarboxílico, ácido

Uma solução de N-Boc-4-trans-hidroxi-2-prolino (11.55g, 0.05 mol ) e trifenilfosfina ( 14.4g, 0.055 mol ) em 450 ml de THF seco, sob atmosfera de Argon, a 20⁵C, foi tratada gota a gota com uma solução de azodicarboxilato di-isopropi1ico ( 10.9 ml, 11.1g, 0.055 mol) em 50 ml de THF durante 30 minutos, e agitado por um adicional de 2 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob vácuo até 100 ml, depois, tratada com 100 ml de NaOH 1N. Depois de agitada por 15 minutos, o THF foi removido e a solução aquosa residual lavada com EtOAc. A fase aquosa foi acidificada até pH 1.5 com EtOAc ( 2 vezes ). As fracções orgânicas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO^) e concentradas sob vácuo dando 13g de um óleo viscoso. A trituração com EIP e o arrefecimento permitiu a obtenção de 10.2g do composto do titulo A, p.f. 147-148.5^?C,

Zj^²⁵=_47.1?, c=0.92 ( EtOH ).

B) (2S,4S)-4-(feni1metoxi)-1-(t-butoxicarboni1)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido

Numa solução do composto do titulo A (10.1g, 0.0438 mol) e cloreto de benzilo ( 5.55g, 0.0438 mol ) em 60 ml de DMF seco em atmosfera de Argon foi arrefecida até -78^? e tratada com hidreto de sódio ( 3.50g, 0.087 mol, 60% em M0 ). 0 banho arrefecedor foi removido e a mistura reaccional aqueceu até à temperatura ambiente e foi agitada toda a noite. A mistura foi deitada em gelo e lavada com EtOAc ( 2 vezes ). A solução aquosa básica foi acidificada até pH 2.0 com HCl 6N, saturada com NaCl e extraída com EtOAc ( 2 vezes ). As fracções orgânicas foram lavadas com salmoura, combinadas, secas ( MgSO^) e concentradas sob vácuo, dando 18.6g dum óleo. Cromatografia flash em 1700 ml LPS-1 Si0₂ e a eluição com EtOAc/HOAc ( 200:1 ) deu 9.35g do composto do titulo B na forma de um sólido não refinado. Cristalização em etér isopropílico deu 7.75g do composto do titulo B, p.f. 110-111?C, ^n²⁵ = -28-8^?C, c=0.96 ( EtOH ).

- 61 C) (2S, 4S)-4- (feni Imetoxi) -1-(t-butox icartxm i 1) -2-pi rrol idincmetanol

Uma solução do composto do titulo B (7.75g, 0.024 mol) e cloroformato de etilo em 150 ml de THF seco, sob atmosfera de Argon, a 15-20^QC, foi tratada, gota a gota, com uma solução de trietilamina ( 2.44g, 0.024 mol) em 10 ml de THF durante 10-15 minutos. Depois de ser agitada 2 horas, foram filtrados os sólidos e lavados com THF fresco. Os filtrados combinados e lavagens foram arrefecidos num banho de água a 15^QC e tratados gota a gota com uma solução de NaBH^ ( 1.36g, 0.036 mol ) em 10 ml de H^O.

Depois de agitados à temperatura ambiente durante 4 horas, os compostos voláteis foram removidos sob vácuo, e o resíduo, dissolvido em EtOAc, foi lavado com HC1 1N, H^O, NaOH 1N, H^O e salmoura. A fracçâo orgânica já seca ( MgSO^) foi concentrada sob vácuo, obtendo-se 7.2g do produto não refinado. Cromatografia flash num litro de LPS-1 e a eluição com litros de EtOAc/hexano (3:7) e 2 litros de EtOAc/hexano (1:1) deram 6.15g do composto do titulo C na forma de um óleo, (0325^18.50, _{c = 15} (_ChC1₃).

D) (2S,4S)-4-(fenilmetoxi)-1-(t-butoxicarboni1)-2- (4-meti ifenilsulfoniloxi)metil -pirrolidina. .

Uma solução do composto do titulo C ( 3.0g, 9.6 mmol ) em 15 ml de piridina seca, foi tratada com cloreto sulfonilo tolueno (2.05g, 10.7 mmol) e agitada em atmosfera de argon à temperatura ambiente toda a noite. A mistura reaccional foi diluída com EtOAc e lavada com HC1 1N até a água de lavagem ser ácida ( 3 ou 4 vezes ), depois com água, Na HCO^ e salmoura. A fracçâo orgânica já seca (MgSO^) foi concentrada sob vácuo dando 4.55g dum Oleo. Cromatografia flash em 800 ml de LPS-1 S1O2 e a eluição com EtOAc/hexano (1:4) deu 3.9g do composto do titulo D,

M_Q ²⁵=-8.01 ?, c=1.76 ( CHC1₃).

E) CR-θ (2S\4S^a ) ,3a,4a33-1-CCl-(t-butoxicarboni 1 )-4-(feni lmetoxi)-2-pirrolidini ljmeti 10-3-hidroxi-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)

-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona

Uma solução de (3R-cis)-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi 1) -2H-1-benzazepina-2-ona (2.35g, 6.7 mmol) e de composto do titulo D (3.50g, 7.6 mmol) em 25 ml de DMF seco, em atmosfera de argon, foi tratada com carbonato de césio ( 3.26g, 10.05 mmol), aquecido a 50^çC durante a noite. Depois disso a benzazepina ainda restava, apesar do tosilato ter sido consumido. Um adicional de 0.4g ( 0.8 mmol ) de tosi isto, foi adicionado e a mistura foi agitada a 60^?C por mais 2 dias. A mistura reaccional, diluída com EtOAc, foi lavada com HjO e salmoura, seca ( MgSO^) e concentrada sob vácuo dando 4,87g dum oleo. A cromatografia flash em 1000 ml de LPS-1 SiO2 e a eluição com tolueno/EtOAc (5:1) deram 3.36g do composto do titulo E,

QJ_d ²⁵=+113.25, c=0.84 ( CHC1₃).

F) C^3RO(2S*_,4S⁴) ,3J 1, 3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-1 - LT4-(feni1metoxi)-2-pirrolidiniljmetilJ-6-(trifluorometi1) -2H-1 -benzazepi na-2-ona, monocloridrato

Uma solução do composto do titulo E ( 3.Ig, 4.84 mmol) em 10 ml de CH₂C1₂ sob uma atmosfera de argon, à temperatura ambiente , foi tratada com TFA ( 7.5 ml, 0.1 mol) e aquecida com uma ligeira temperatura e refluxo por 1 hora. Os compostos voláteis foram retirados sob vácuo e o residuo, dissolvido em EtOAc, foi lavado com NaHCOg, água e salmoura. A fracção orgânica já seca ( MgSO^) foi concentrada sob vácuo dando 2.5g dum oleo. A cromatografia flash em 800 ml de LPS-1 Si0₂ e a eluição com EtOAc/MeOH (93:7) deu 2.08g do composto do titulo na forma de um oleo, ^²⁵=+141.1?, _{c=0 88} (CHC1₃).

A base livre referida ( 700 mg, 1.3 mmol) em 15 ml de CH₃CN, foi tratada com excesso de HC1 etéreo. Os voláteis foram tirados sob vácuo e o resíduo triturado com etér isopropílico, dando 730 mg do sol na forma de um pó quase branco, p.f. 120-140^?C ( espuma ), ^_D ²⁵=+78.65, c=0.90 ( MeOH ).

Análises calc. para C^H-^F^O^.HCl ,0.2H₂0:

0,62.03; H,5.63; N,4.82; F,9.81; 01,6.10 Encontrado: 0,61.93; H,5.77; N,4,92; F,9.79; 01,6.01

EXEMPLO 40

E3R-D (2S*,4S*),34,4vjj -1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-1 - C(4-hidroxi-2-pirrolidini1)meti13-4-(4-metoxifeni1)-6-(‘trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato

Uma solução do composto do titulo do Exemplo 39 ( 1.25g, 2.31 mmol) em 15 ml de metanol, contendo 400 mg de 10% Pd/C, foi tratada com formato de amónio (730 mg, 11.6 mmol) e a mistura foi aquecida à temperatura de refluxo toda a noite. A análise TLC mostrou que a reacçao tinha sido incompleta. Foi então adicionado mais 10% Pd/C ( 200 mg ) e formato de amónio ( 300 mg ) e o aquecimento continuou por toda a noite. 0 catalisador foi removido por filtração através de Celite e o solvente tirado sob vácuo. 0 resíduo, dissolvido em EtOAc, foi lavado com NaOH 1N, água e salmoura. A solução orgânica já seca ( MgSO^) foi concentrada sob vácuo dando 0.75g dul óleo. A cromatografia flash em 200 ml de LPS-1 Si0₂ (pré-tratada com CH^C1^/Et^N-100:1 ) e a eluição com CH₂Cl₂/Me0H ( 95:5 ) deu 0.50g

do composto do titulo na forma de espuma, p.f. 75-90⁹C, D3_q ²⁵ = + 1 48.95, c=0.85 ( CHClg).

A base livre referida ( 0.48g, 1.06 mmol ) em 10 ml de CHgCN, foi tratada com excesso de HC1 etéreo, provocando a precipitação do sal. 0 sal foi retirado, lavado com CH^CN e etér, e seco sob vácuo sobre p₂0^ a 100⁹C, dando 436 mg, p.f. 252-255⁹C,

Cl/_D ²⁵=+84.8^g, c=0.56 ( MeOH ).

Análises calc. para C

23^H25^F3^N2°4

Encontrado:

C,56.73; H,5 0,56.55; H,5

0.5H₂0:

38; N,5 26; N,5

75; Cl,7 70; Cl,7

28; F.11.71 48; F.11.74

EXEMPLO 41 (3R-C1 (3S*,5S*),37,4433-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-1-05-(hidroximeti1)-3-pirrolidini13-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, sal (1:1) fumarato

A) (2S,4R)-4-hidroxi-2-pirrolidinocarboxi1ico, ácido metil estér

Cloreto de acetilo ( 7.6 ml, 107 mmol ) foi adicionado lentamente a MeOH ( 70 ml ). A reacção foi exotérmica. Acido (2S,4R)-4-hidroxi-2-pirrolidinocarboxi1ico ( 10g, 76.2 mmol ) foi adicionado e a mistura foi refluxada por 4 horas, ao fim das quais se adicionou outra porção de 3 ml de cloreto de acetilo em 30 ml de MeOH. A mistura foi refluxada por mais 3 horas, depois arrefecida até à temperatura ambiente e foram-lhe adicionados aproximadamente 750 ml de Et₂O. Os cristais incolores resultantes foram filtrados e secos, dando 11.89g do composto do titulo A.

B) (2S,4R)-4-hidroxi-1-(fenilmeti1)-2-pirrolidinocarboxilico, ácido metil estér

Uma mistura do composto do titulo A ( 11.85g, 65.2 mmol ), EtgN (18.55g, 130.04 mmol) e cloreto de benzi lo ( 15 ml, 130.04 mmol ) foi refluxada em 60 ml de CH₂C1₂ por 7 horas. A suspensão resultante foi dividida entre CHClg e NaOH 1N. A fase orgânica foi lavada com NaOH 1N, e a seguir com salmoura. A fase orgânica foi então seca (Na₂S0₄) e concentrada. 0 resíduo não refinado foi flash cromatografado duma coluna de Si0₂ (12x35 cm ) com 0 seguinte esquema de eluição:

Uma solução 1N de fluoreto de tetra-n-butilamónio (3.65 ml, 3.65 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do titulo D ( 1.395g, 1.83 mmol ) em 20 ml de THF à temperatura ambiente. Depois de uma agitação de 1 hora à temepratura ambiente, a mistura reaccional foi diluída com 50 ml de Et^O e a fase orgânica resultante foi lavada com água ( 50 ml ). Depois de lava do com salmoura e seco (MgS0₄), o filtrado foi concentrado numa espuma amã rela que foi flash cromatografada numa coluna 5x30 cm de silica gel usan do EtOAc:Hexano, 3:1, como eluente. As fracções puras foram concentradas ^_dando 0.85g do composto do titulo e na forma de uma espuma branca.

F) C3R- C (3R*,5S*) ,3tZ,4o03 -1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-1-Ç5-(hidroxi meti 1)-3-pirrolidini1 -4-(4-metoxifeni1)-6-(trif1uorometi1)-2H-1- ~ -benzazepina-2-ona, sal (1:1) fumarato

Uma mistura do composto do titulo E ( 0.80g, 1.48 mmol) e 20% Pd(0H)₂/ carbono em 20 ml de AcOH, foi hidrogenada usando um balão por horas à temperatura ambiente. 0 catalisador foi removido por filtração através de Celite e o bolo de filtração foi lavado com 20 ml de AcOH. A remoção do AcOH sob vácuo deu um óleo que foi repartido entre carbonato de sódio saturado e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura satura da, seca ( MgSO^ ) e concentrada numa espuma branca. Esta espuma foi flash cromatografada numa coluna 5x20 cm de silica gel que foi eluída da seguinte maneira: 1 litro de 5% MeOH/CH^C^, 1 litro de 10% MeOH/^Cl^, 2 litros de 15% MeOH/^C^, 500 ml de MeOH: CH^Cl^ 1:1. As fracções puras foram concentradas dando 595 mg ( 89% ) da base livre do composto do titulo na forma de uma espuma branca.

A base livre ( 405 mg, 0.9 mmol ) foi dissolvida em 3 ml de MeOH e foi-lhe adicionada uma solução de ácido fumárico ( 104 mg, 0.9 mmol ) em 2 ml de MeOH quente. A mistura resultante foi concentrada dando um sólido que foi triturzdo com Et^O e seca a 50^?C, 0.5 mmHg, proporcionando

532 mg do composto do titulo na forma de um pó branco, de p.f. 121-130⁹C.

( dec );

M_D ²⁵=+68.0° (c=0.54, MeOH ).

Análises calc. para 028^9^3^2% ’ 1 ^H2^ '

0,54.78; H.5.42; F,9.63; N,4.73 Encontrado: C,55.16; H,5.27; F,9.24; N,4.79

EXEMPLO 43 (3R-cis)-1- (4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-i1)meti1 -1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monoc1oridrato

A)

2-clorometil imidazolina cloridrato

A uma solução arrefecida de sal cloridrato de 2-clorometileno imidazolino ( 3g, 19.4 mmol ) ( cuja preparação é descrita em Helv. Chim. Acta 27, 1773 (1944)), em 5 ml de b^O, foram adicionados ca. 75 ml de etér etílico anídrico. A esta solução foi adicionado carbonato de potássio sólido em excesso e a mistura resultante foi agitada por 10 minutos.

A fase com etér foi decantada e a lama restante foi lavada 4 vezes com ca. 75 ml de etér etílico anídrico. As fases etéreas foram combinadas e secas sobre sulfato de magnésio anídrico. Depois do solvente ter sido retirado sob vácuo ficaram 1.89g do composto do titulo A na forma de uma espuma branca p.f. 63-64^?C.

B) (3R-ci s)-1-0(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-i1)metiU-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona

Uma solução de (3R-cis)-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-6-(trifluorome ti 1)-2H-1-benzazepina-2-ona ( 4.44g, 12.6 mmol ) e uma dispersão de NaH a 60% (0.62g, 15.5 mmol) em óleo mineral em 70 ml de DMF seco ( peneiros

8 ) foi aquecida a 70^QC durante 30 minutos. Nessa altura adicionou-se 2-clorometil imidazolina ( 1.08g, 9.1 mmol). A mistura foi agitada durante 16 horas. A mistura reaccional foi lavada 2 vezes com água gelada. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidrico, e então evaporadas sob vácuo obtendo-se um resíduo amarelo. Este resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e flash cromatografado ( 800ml de silica gel, pré-tratada com EtOAc/MeOH/Et^N, 10:1:1 ). A eluição com EtOAc/MeOH/Et^N, 10:1:1, deu 2.55g do composto do titulo B,

CoÚ_d ²⁵=+i 16.5^?, c=1.07 ( MeOH ).

C) (3R-cis)-1- 0(4,5-di -hidro-1H-imidazol-2-i1)meti1J-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benza zepina-2-ona, monocloridrato

Uma solução do composto do titulo B (1.02g, 23.5 mmol) em 30 ml de acetonitrilo, foi tratada com HC1 etéreo em excesso. Os solventes foram removidos por evaporação em vácuo e o resíduo triturado com etér etílico anidrido dando o composto do titulo ( 1.03g ). 0 composto do titulo (0.96g, 2.04 mmol) foi recristalizado em cloreto de metileno e etér isopropilico obtendo-se 0.86g do composto do titulo, p.f. 128-130^?C,

0^3 _d ²⁵=+90.₅?, c=0.98 ( MeOH ).

Análises calc. para ‘ ·^2Η2θ^:

C,53.77; H.5.21; N,8.55; Cl,7.21; F,11.60 C,53.77; H.4.91; N,8.55; Cl,7.14; F,11.38

Encontrado:

. EXEMPLO 44

Ci s-104,5-di-hidro-1H-imidazo1-2-i1)meti0-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi -7-(metóximetóxi)-4-(4-metoxifeni1)-2H-1-benzazepina-2-ona, sal (1:1) fumarato composto do titulo foi preparado usando o processo descrito no Exemplo 43 mas substituindo o cis-3-hidroxi-7-metoximetoxi-4-(4-metoxifeni1)-2H-1-benzazepina-2-ona por (3R-cis)-3-hidroxi-4-(metóxifenil)-6-(trifluorometil)-2H-1-benzazepina-2-ona no passo B desse exemplo, p.f. 200-210?C ( dec.)

Análises calc. para 623^27^5-C^H^O^.0.8314^0 :

0,58.28; H.5.91; N,7.55 Encontrado: 0,58.45; H.5.73; N,7.37

EXEMPLO 45 (3R-cis)-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-1-01H-imidazol-2-i1)meti0-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monoclorídrato

A) (3R-c is )-1-0 1H-3-fenilmetil-imidazol-2-i1)meti1J-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona

Uma solução de (3R-cis)-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi 1 )-2H-1-benzazepina-2-ona (2.02g, 5.74 mmol), 1-fenilmeti1-2-clorometi1-imidazolo cloridrato ( 1.67g, 6.87 mmpl) ( cuja preparação se encontra descrita in JACS, 71, 383 (1949)) e uma dispersão de NaH a 60% em óleo mineral ( 0.59g, 14.8 mmol, 2.6 eq.), foi deixada em agitação toda a noite.

A reacção foi interrompida com HC1 1N e depois neutralizada com NaOH 50% até pH~11. A mistura reaccional foi extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas, e lavadas com 2x50 ml de NaHCO^ saturado, e depois com com 2x50 ml de salmoura. Os solventes foram removidos sob vácuo dando um óleo castanho avermelhado. Cromatografia flash em 800 ml de sílica gel LPS-1 usando EtOAc/MeOH, 20:1, deu 1.11g do composto do titulo A na forma de uma espuma sólida branca,

IZ^_d ²⁵=+105.O? c=1.01 (MeOH).

B) (3R-c is) -1-01H-imidazol-2-i1)meti10-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona

Uma solução do composto do titulo A ( 1,09g, 1.95 mmol) e 10% Pd/C (0.24g) em 5 ml de álcool a 95%, foi hidrogenada à pressão atmosférica toda a noite.

A mistura reaccional foi filtrada e os solventes removidos sob vácuo. 0 resíduo foi arrastado com EtOAc e lavado com NaOH 1N. A fase aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO^) e concentradas sob vácuo dando 0.6660g do composto do titulo B na forma de uma espuma sólida branca.

C) (3R-cis)-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi- 1D1H-imidazo 1 -2-i 1 )meti L) -4-(4-metoxifeni1 )-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato

Uma solução do composto do titulo B (0.52g, 1.21 mmol) em acetonitrilo foi tratada com HC1 etéreo em excesso. Os voláteis foram removidos sob vácuo, dando um sólido branco. 0 sólido foi triturado com IPE e seco sob vácuo spbre Ρ₂0^ a 100²C, obtendo-se 0.45g do composto do titulo, p.f. 188-191?, /Z3_d ²⁵=+ioi .o?, _c=1.02 (MeOH).

Análises calc. para Ο^^ο^^Οο-ΗΟΙ-0.2H₂0:

0,56.03; H,4.58; N.8.91; 01,7.52; F,12.09 Encontrado: 0,56.20; H,4.35; N.8.92; 01,7.15; F.11.71

EXEMPLO 46 [25- j2/,3/,5(R*Q3-3-(acetil oxi)-2,3-di-hidro-2-(4-metoxifeni1)-5-(2-piγγο 1 idinilmeti1)-1,5-benzotiazepina-4(5H)-ona, monocloridrato

A) S-1-(t-butoxicarboni1)-2-0(4-metilfenilsulfoniloxi)meti lj-pirrolidina

A S-1-(t-butoxicarboni1)-2-pirrolidinometanol (20.6g, 102.4 mmol) em piridina (100 ml ) à temperatura ambiente e em etmosfera de argon, foi adicionado com agitação cloreto de p-toluenosulfonilo ( 23.4g, 122.8 mmol). Passadas 5 horas, foi adicionado mais cloreto de p-toluenosulfonilo ( 9.8g, 51.2 mmol). Após um total de 23 horas de agitação a mistura reaccional foi diluída com EtOAc e lavada com uma solução aquosa de CuSO^ satu rada ( 3 vezes ). A fase orgânica foi seca ( MgSO^), filtrada e concentrada. 0 liquido amarelo foi cromatografado numa coluna de silica gel e eluído com 10-30% EtOAc-hexano dando o composto do título A ( 32.1g ) na forma de um líquido viscoso incolor.

E2S- £2-7,37,5(R-*ΓΠ -2,3-di-hidro-3-hidroxi - 2-(4-metoxifeni 1 )-51-(t-butoxi carbon i1)-2-pi rrolidini1 meti 1 -1,5-benzot i azepi na-4-(5H)-ona

B) (2S-cis)-2,3-di-hidro-3-hidroxi-2-(4-metoxifeni1)-1,5-benzotiazepina-4(5H)-ona (3.56g, 11.81 mmol), carbonato de césio (5.77g, 17.72 mmol) e o composto do titulo A ( 6.30g, 17.72 mmol) em DMF (40 ml), foram aquecidos a 50⁹C. Após 16 horas, a mistura reaccional foi arrefecida até à tempe ratura ambiente, diluída com água e extraída com etér ( 3 vezes ). A mistura dos extractos foi lavada com LiCl aquoso a 10%, seca (MgSO^), fi1tra da e concentrada. A espuma amarela foi cromatografada numa coluna de sílica gel. A eluição com 10-25% EtOAc em hexano deu o composto do titulo B ( 4.51g ) na forma de uma espuma amarela.

C) C2S- [2i,31,5(R* OJ-2,3-di-hidro-3-(aceti loxi )-2-( 4-metoxi feni 1 )-51 -(t-butoxicarboni1)-2-pirrolidini1 metil -1,5-benzotiazepina-4-(5H)-ona composto do titulo B (1.Og, 2.06 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0.50g, 4.13 mmol) e anidrido acético (1.05 ml, 10.3 mmol) em CH^Cl^ (20 ml), foram agitados à temperatura ambiente sob atmosfera de argon durante 15 horas. A solução reaccional foi absorvida sobre sílica gel ( 60-200 mesh) e cromatografada numa coluna de sílica gel. A eluição com 5-20% EtOAc em hexano deu o composto do titulo C (0.94g) na forma de um sólido branco.

D) C2S-[21,31,5(-3-(acetiloxi)-2,3-di-hidro-2-(4-metoxifeni 1 )-5-(2-pirrolidinilmeti1)-1,5-benzotiazepina-4(5H)-ona, monocloridrato composto do titulo C (0.84g, 1.60 mmol) em ácido trifluoroacético (5 ml) e CH^Cl^ (5 ml ) foi agitado sob atmosfera de argon à temperatura ambiente por 1 hora. A solução reaccional foi concentrada a pressão reduzida, depois diluída com KHCOg aquoso e extraída com EtOAc ( 3 vezes ).

Os extractos combinados foram secos ( MgSO^), filtrados e concentrados. A espuma amarela foi dissolvida em EtOAc e foi-lhe adicionado HC1 etéreo em excesso. A concentração seguida de trituração com etér (50 ml ), deu o com posto do titulo ( 0.75g ) na forma de uma espuma branca, p.f. 132-135^QC, [i3 _D=+66.06^? (c = 1, MeOH).

Análises calc. para ^C23^H26^N2^4^‘^HC^'^O‘^^2H2^O:

0,58.01; H,6.03; N,5.88; 01,7.44; S,6.73 Encontrado: 0,58.00; H,6.06; N,5.89; 01,7.18; S,6.48.

EXEMPLO 47 [2S-[2l, 31,5(R*)J]-3- (aceti loxi)-2,3-di-hidro-8-metoxi-2-(4-metoxifeni 1) -5-(2-pirrolidinilmeti1)-1,5-benzotiazepina-4(5H)-ona, monocloridrato composto do titulo foi preparado usando o processo do Exemplo 46, mas substituindo o cis-2,3-di-hidro-3-hidroxi-2-(4-metoxifeni1 )-8-metoxi-

-1,5-benzotiazepina-4(5H)-ona por (2S-cis)-2,3-di-hidro-3-hidroxi-2-(4-metoxifeni1)-1,5-benzotiazepina-4(5H)-ona na parte B deste exemplo, p.f. 147-154^QC, kQ _d=+5°.°⁹ (c=1, MeOH).

Análises calc. para €24^8^055.11(11.0.89(^0:

0,56.63; H,6.09; N,5.51; 01,6.97; S.6.30 Encontrado: 0,56.72; H.5.94; N,5.42; 01,7.15; S,6.30

EXEMPLO 48

Γ25-/24,34,5(R*)33-2,3-di-hidro-3-hidroxi-2-(4-metoxifeni1)-5-(2-pirroliainilmetil)-1,5-benzotiazepina-4(5H)-ona, monocloridrato

A) [2S-[24,34,5(R-*j33-2,3-di -hidro-3-hidroxi -2-(4-metoxi feni1)-5- 1-(benziloxicarboni1)-2-pirrolidini 13meti O-1,5-benzotiazepina-4(5H)-ona (2S-cis)-2,3-di-hidro-3-hidroxi-2-(4-metoxifeni1)-1,5-benzotiazepina-4(5H)-ona (1.25g, 4.15 mmol), carbonato de césio (2.03g, 6.22 mmol) e S-1-(benziloxicarbonil)-2- (4-metilfenilsulfoniloxi)meti1 -pirrolidina (2.02g, 5.19 mmol) em DMF (20 ml), foram aquecidos a 50^?C. Após 23 horas, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com etér ( 3 vezes ). 0 extracto combinado foi lavado com LiCl aquoso a 10% ( 3 vezes ), seco (MgSO^), filtrado e concentrado.

óleo amarelo viscoso foi cromatografado numa coluna de sílica gel e eluído com 15-30% EtOAc/Hexano para dar 0 composto do titulo A (1.74g) na forma de um sólido branco.

B) , 5( R*D3-2,3-di -hidro-3-hi droxi -2-(4-metoxi feni 1 )-5-(2-pirrolidinilmetil)-1,5-benzotiazepina-4(5H)-ona, monocloridrato composto do titulo A (1.2g, 2.31 Mmol), 10% Pd/C (1.2g, 100% (P/P)) e formato.de amónio (1.2g, 19.0 mmol) em metanol (40 ml) foram aque eidos a refluxar. Após 5 horas, foi adicionado mais Pd/C (0.6g) e a agitação continuou por mais 19 horas. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e adicionou-se MgSO^ anídrico antes da sua filtração para remover 0 catalisador. Os sólidos foram lavados muito bem com MeOH.

filtrado foi concentrado e 0 resíduo diluído com KHCO^ aquoso saturado e extraído com EtOAc ( 3 vezes ). 0 extracto combinado foi seco (MgSO^), filtrado e concentrado obtendo-se uma espuma amarela pálida que foi dissolvida em CH^C^- Adicionou-se-lhe HCl etéreo em excesso. A remoção dos voláteis a Dressão reduzida, seguida pela trituração dos sólidos resultantes com etér-CH2Cl2> 2:1, deu 0 composto do título ( 0.35g ) na forma de um sólido branco amorfo, p.f. >240^QC ( dec.),

UJ _d=+91.6^? (c=1, MeOH).

Análises calc. para C₂₁H₂₄N₂O₃S.1.1HC1.0.46H₂0:

0,58.26; H,6.06; N,6.47; Cl,9.01; 5,7.41 Encontrado: 0,58.45; H,5.76; N,6.28; 01,9.35; S.7.41

EXEMPLO 49 [2S-E2/,3j,5(R*)3 J-2,3-di-hidro-2-(4-metoxifeni 1 )-3-(2-meti 1-1 -oxopropoxi)-ϊ-(2-pirrolidinilmeti1)-1,5-benzotiazepina-4(5H)-ona, monocloridrato

A) 0S- [2J,31,5(R*D3-2,3-di-hidro-3-(2-meti 1-1-oxopropoxi )-2-(4-metoxifenil)-5- 1-(t-butoxicarboni1)-2-pirrolidini1 -metil 1,5-benzotiazepina-4(5H)-ona

Uma solução de [2S-]2j,3J,5(R*)33-2,3-di-hidro-3-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-5- (1-(t-butoxicarboni1)-2-pirrolidini1 metil -1,5-benzotiazepina -4(5H)-ona (847 mg, 1.75 mmol), Ν,Ν-dimetilaminopiridina (427 mg, 3.5 mmol) e anidrido isobutírico ( 600 ml, 3.6 mmol) em CH₂C1₂(25 ml), foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo residual foi cromatografado numa coluna de silica gel. A eluíção com 10-20% EtOAc em hexano deu o composto do titulo A ( 0.870g) na forma de uma espuma branca.

B) QS- {2-t, 3-J, 5 (R* DJ-2,3-d i-hi dro-2-(4-metox ifeni 1 )-3-(2-meti 1-1-oxopropoxi)-5-(2-pirrolidinilmeti1)-1,5-benzoti azepina-4(5H)-ona, monocloridrato composto do titulo A (1.02g, 1.84 mmol) em CH^Cl^t 5 ml) e ácido trifluoroacético ( 5ml ), foram agitados à temperatura ambiente por 15 minutos. A mistura reaccional foi então concentrada a pressão reduzida e o resíduo resultante dissolvido em EtOAc e lavado com KHCO^ aquoso saturado. A fase aquosa foi extraída com EtOAc ( 3 vezes ) e as fases orgânicas combinadas foram secas ( MgSO₄), filtradas e concentradas. 0 sólido amare lo foi cromatografado numa coluna de silica gel ( pré-tratada com Et^N 1%) e eluído com 7% MeOH em CH₂C1₂· A amina livre foi dissolvida em etér e convertida no sal cloridrato pela adição de HC1 etéreo em excesso. Depois de concentrada obteve-se uma espuma amarela pálida que foi triturada muito bem com etér e filtrada dando o composto do titulo ( 0.70g) na forma de um sólido amarelo, p.f. 197-199^QC ( dec. ),

Q3 _D=+34.86 ( c=1, MeOH ).

Análises calc. para ^25^Η30^Ν2θ4^'^Η('^'θ*^^Η2^^:

0,60.47; H,6.42; N, 5.64 ; 01,7.14; S,6.46 C,60.32; H,6.38; N.5.76; 01,6.80; 5,6.55

Encontrado:

EXEMPLO 50 ,3-4,5(R+)J3-2,3-di-hido-2-(4-metoxifeni 1)-3-[7Qmeti lamino)carboni Q oxi'J-5-(2-pirrolidinilmeti1)-1,5-benzotiazepina-4(5H)-ona, monocloridrato

A) [2S-[24,3A,5(R*)JJ-2,3-di-hidro-3-Ef(meti lami no)carboni ljoxij-2-(4-metoxifeni1)-5- (1-(t-butoxicarboni1)-2-pirrolidini1 -metil -1,5-benzotiazepina-4(5H)-ona

A uma solução de pS-(2v._I3R5(R*)J3-2,3-di-hidro-3-hidroxi-2-(4-metoxifeni1)-5- 1-(t-butoxicarboni1)-2-pirrolidini ljmeti0-1,5-benzotia zepina-4(5H)-ona (1.Og, 2.06 mmol) em CH^Cl^ anidrico (15 ml )a 0^?C, foram adicionados, com agitação, trietilamina ( 116 ml, 0.82 mmol) e metil isocianato (0.19g, 3.30 mmol). A mistura reaccional foi deixada a repousar para aquecer, à temperatura ambiente. Após 10 horas, mais metil isocianato ( 0.19g, 3.39 mmol) foi adicionado e a agitação continua por mais 5 horas. Adicionou-se água e a mistura aquosa foi extraída com EtOAc ( 3 vezes ).

Os extractos orgânicos combinados foram secos ( MgSO^ ), filtrados e concentrados. A espuma branca não refinada foi cromatografada numa coluna de sílica gel e eluída com 10-20% EtOAc em hexano, para dar o composto do titulo A ( 0.89g ) na forma de uma espuma branca.

B) jj?S-[2<z, 34,5(R*)3J-2,3-di-hidro-2-( 4-metoxi feni 1 )-3-CE(meti lamino) carboni lJoxiJ-5-(2-pirrolidinilmeti1)-1,5-benzotiazepina-4(5H)-ona, monocloridrato composto do titulo A ( 0.89g, 1.64 mmol) em CH^CL^ ( 5 ml) e ácido trifluoroacético ( 5ml) foram agitados à temperatura ambiente por 30 minu tos. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc e lavado com KHCO^ aquoso saturado. A fase orgânica foi separada e a aquosa foi extraída com EtOAc (2 vezes ). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO^), filtradas e concentradas. A base livre foi dissolvida em etér com uma quantidade mínima de EtOAc adicionada asseguran do uma solução homogénea. HCL etéreo em excesso foi adicionado e os voláteis foram removidos a pressão reduzida para se obter o composto do titulo ( 0.66g) na forma de um sólido amarelo pálido, p.f. 170-177⁹C, □ 3 _d=+37.02⁹ (c = 1, MeOH).

Análises calc. para C^gH^yN^O^S.HC1.1.OH^O:

C,55.70; H,6.10; N,8.47; Cl,7.15; S,6.46 C,55.79; H,5.81; N,8.49; Cl,7.03; S,6.50

Encontrado:

EXEMPLO 51

CÕR- β (S*),3v, 4fJJ-3- (acetiloxi) -1,3,4,5-tetra-hidro-7-metoxi-4- (4-metoxi feni 1 )-1-(2-pirrolidinilmeti1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato composto do titulo foi preparado pelo processo do Exemplo 13, empregando cis-3-hidroxi-7-metoxi-4-(4-metoxifeni 1)-2H-1-benzazepina-2-ona, p.f. > 250⁹C, qj_d=+92.17⁹ (c=1, MeOH).

Análises calc. para 0₂₃Η₃θΝ₂Ο^.Η01.0.2H₂0

0,62.74; H.6.61; N,5.86; 01,7.41 Encontrado: 0,62.88; H.6.70; N,6.04; 01,7.26

EXEMPLO 52 (2S-(2cZ,3j. )J-2,3-di-hidro-5-E(4,5-di-hidro- 1H-imidazo 1-2-i 1 )meti Ç-3-hidroxi-2-(4-metoxifeni1)-1,5-benzotiazepina-4(5H)-ona, monocloridrato composto do titulo foi preparado usando o processo do Exemplo 43, empregando (2S-cis)-2,3-di-hidro-3-hidroxi-2-(4-metoxifeni1)-1,5-benzoti^ zepina-4(5H)-ina. 0 produto foi cristalizado em etanol p.f. 252^?C (dec.), COd=+94.0^? (c=1.0, MeOH ), Rf=0.28 (CH₂Cl₂r MeOH : AcOH, 18:1:1 ).

Análises calc. para C^H^N^S.HC1,0.7H₂0:

0,55.53; H,5.45; N,9.71; 01,8.20; S.7.41 Encontrado: 0,55.38; H,5.64; N,9.68; 01,8.50; S.7.55.

EXEMPLO 53

2S- (27,3c/.) -3-(aceti loxi)-2,3-d i-hidro-2-( 4-metoxi feni l)-5-(2-piridinilmeti1 )-1,5-benzotiazepina-4(5H)-ona, monocloridrato composto do titulo foi preparado aquecendo o composto do titulo do Exemplo 23 com anídrido acético por 3 horas a 110-115^QC. Depois da cri_s talização em acetonitrilo obteve-se o produto incolor fundido a 200-202^?C ( dec.), DJ_d=+137⁹ (c=1.0, MeOH ).

Análises calc. para C^H^N^S.HC1.1,5H₂0:

0,57.88; H,5.26; N,5.63; 01,7.12; S,6.44 Encontrado: 0,58.09; H,5.20; N,5.62; 01,7.48; S,6.52

EXEMPLO 54 (3R-cis)-3-(acetiloxi)-1-Q4,5-di-hidro-1H-imidazo1-2-i1)meti 13-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-5-(trifluorometi1)-2H-1 -benzazepina-2-ona, monocloridrato

A) (3R-CÍS)-1-Q4,5-di-hidro-1-(t-butoxicarboni1)-imidazol-2-i1)meti 1] -1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1) -2H-1-benzazepina-2-ona

Uma solução do composto do titulo do Exemplo 43 ( 3.83g, 8.84 mmol) em 30 ml de CE^Cl^ seco, foi tratada com t-BOC anidrico (2.77g, 12.7 mmol,

1.4 eq.) e DMAP (0.11g, 0.90 mmol, 10 mol). A solução ficou em agitação toda a noite. A mistura reaccional foi concentrada até ca. 15ml e flash cromatografada em ca. 800 ml de silica gel LPS-1, usando Hexano/EtOAc,

2:1, como fase móvel . Da remoção dos solventes sob vácuo, resultaram 1.51g do composto do titulo A com a forma de uma espuma sólida branca, p.f. 114-116²C.

B) (3-R-cis)-3-(aceti loxi )-1- C(4,5-di-hidro-1-(t-butoxi carboni 1) - imi dta zol-2-i 1jmetilj-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi 1)-2H-1-benzazepina-2-ona

Uma solução do composto do titulo A (1.50g, 2.8 mmol) em 30 ml de

CH^C^ seco foi tratada com anidrido acético (1.66g, 16.2 mmol, 5.8 eq.) e DMAP (0.68g, 5.7 mmol, 2 eq ). A solução foi agitada toda a noite. A mistura reaccional foi absorvida em ca. 30 ml de Celite, e cromatografada em 350 ml de silica gel LPS-1 (hexano/Et0Ac/(Me0H, 1.5:1:0.1). A remoção dos solventes, sob vácuo, deixou o composto do titulo B (0.96g) com a forma de uma espuma branca, p.f. 105-108⁵C.

C) (3-R-ci s)-3-(aceti loxi)-1 -[/(4,5-di - hi dro- 1H- imidazol-2-i 1 )meti Q-1, 3,4,5-tetra-hidro-4-( 4-metoxi fen i.l)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato

Uma solução do composto do titulo B (0.87g, 1.5 mmol) em 10 ml de CH^C^ seco foi tratada com 10 ml de ácido trifluoroacético. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Os solventes foram removidos sob vácuo, e o óleo resultando colhido em EtOAc. A fase EtOAc foi lavada duas vezes com K^CO^ saturado e depois com salmoura. A fase orgânica foi seca sobre MgSO^, e os solventes removidos sob vácuo obtendo-se 0.770g de espuma branca, p.f. 109-111^?C. Uma solução da base livre referida ( 0.740g, 1.6 mmol) em EtOAc foi tratada com HC1 etéreo em excesso. 0 sólido que se formou foi colhido e lavado 4 vezes com EtOAc.

0 sólido foi lavado fora dó filtro com CH^CN e os solventes foram removidos sob vácuo dando 0.42g (51%) do composto do titulo na forma de um sólido branco, p.f. 260-261^?C,

QJ_d=+84.6, c=1.11 (MeOH).

Análises calc. para C₂4H_2zjFgNgO₄.HCl. 1.43H₂0:

C,53.72; H,5.04; N.7.83; 01,10.62; F.6.61 Encontrado: 0,53.87; H.5.14; N,7.68; 01,10.70; F.6.79

EXEMPLO 55 (3R-c i s) -1 -[/(4,5-d i-h i dro-1H- i mi dazo 1 -2-i 1 )meti lj -1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-7-metoxi-4-(4-metoxifeni1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato

A) 2-[2-(5-metoxi-2-nitrofeni1)-1-(4-metoxifeni1)eti Q propanodióico, ácido

Uma suspensão agitada de dimetil p-metoxibenzi1ideno malonato (50g, 0.20 mol) e de uma dispersão de hidreto de sódio a 60% (8g, 0.20 mol) em 300 ml de dimetilformamida seca, foi tratada gota a gota com uma solução de 3-meti1-4-nitroanisolo ( 17.25g, 0.097 mol ) em 150 ml de dimetilformamida seca durante 1 hora. Amistura reaccional escura foi agitada à temperatura ambiente por 10 horas e a reacção interrompida com ácido acético glaciar. A solução amarela brilhante foi diluída com água e depois extraída 3 vezes com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com uma solução aquosa de cloreto de lítio a 10%, secos sobre MgS0₄ anidrico, filtrados e concentrados. 0 resíduo foi arrefecido num banho de gelo por 2 horas e o sólido precipitado foi filtrado, lavado com acetato de etilo e seco, obtendo-se 19.4g do composto do titulo A na forma de um sólido branco-amarelado.

B) 2-/2-(2-amino-5-metoxifenil)-1-(4-metoxifeni1)etiQpropanodióico, ácido, dimetil ester

Uma suspensão do composto do titulo A ( 19.4g, 46.5 mmol) e 10% Pd em carvão activado { 2g), em 300 ml de acetato de etilo, foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio toda a noite. A mistura foi filtrada através duma almofada de sulfato de magnésio anidrico e os sólidos residuais foram lavados 3 vezes com acetato de etilo. 0 filtrado combinado foi concentrado a pressão reduzida obtendo-se 17.85g do composto do titulo B na forma de um sólido branco.

C) 1,3,4,5-tetra-hidro-7-metoxi-3-(metoxicarboni1)-4-(4-metoxifeni1)-2H-1-benzazepina-2-ona

Uma suspensão do composto do titulo B (17.85g, 42.8 mmol) em 200 ml de metanol, foi tratada com uma solução de 25% de metóxido de sódio em metanol (15 ml, 59.45 mmol). A mistura foi ref luxada por 3 horas. Foi depois arrefecida à temperatura ambiente, colocada num banho de gelo e tratada com ácido acético glaciar. A mistura foi diluída com água e extraída 3 vezes com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram combi nados, lavados com uma solução de bicarbonato de sódio saturada, água e salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidrico, filtrados e concentrados. 0 resíduo foi triturado com 200 ml de acetato de etilo/etér (2:1) e o precipitado branco foi filtrado, lavado com etér e seco, dando 14.73g do composto do titulo C.

D) 1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-7-metoxi-3-(metoxicarboni1)-4-(4-meto xifeni1)-2H-1-benzazepina-2-ona

Uma solução do composto do titulo C ( 14.7g, 41.4 mmol ) em 200 ml de tolueno e 200 ml de dimetilformamida seca, foi tratada gota a gota a - 78^?C com uma solução 1.8M de ter-amilato de potássio em tolueno ( 94 ml, 169.2 mmol). Após 30 minutos, foi adicionado trimetil fosfito ( 20.5 ml) e borbulhou-se oxigénio continuamente na mistura reaccional durante duas horas. A mistura foi agitada a 78²C por mais 4 horas e a reacção interrom pida pela adição de uma solução aquosa 1N de 1cido hidroclorico (200 ml).

banho frio foi removido e a mistura diluída com água. A mistura foi extraída 3 vezes com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram combinados, lavados com uma solução aquosa da metabisulfito de sódio, com uma solução aquosa de cloreto de litio a 10%, seca sobre sulfato de magnésio anidrico, filtrada e concentrada. 0 precipitado sOlido branco foi filtrado, lavado com etér e seco sob vácuo, dando 12.6g do composto do titulo. As águas-mães foram concentradas, cromatografadas numa coluna de sílica gel e eluídas com hexanos, e a seguir 20-27% de acetato de etilo em hexanos, obtendo-se um adicional de 1.5g do composto do titulo D.

E) (cis)-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-7-metoxi-4-(4-metoxifeni1)-2H-1-benzazepina-2-ona

Iodeto de litio anidrico ( 19.21g, 143.5 mmol) foi adicionado com agitação a uma solução do composto do titulo D (13.64g, 36.77 mmol) em 200 ml de piridina e 2 ml de água. A mistura foi refluxada por 7 horas, arrefecida e a maior parte da piridina foi removida por destilação a pre_s são reduzida. 0 resíduo escuro foi diluído com 250 ml de acetato de etilo e lavado com uma solução aquosa de metabisulfito de sódio. 0 extracto aquoso foi extraído uma vez com 200 ml de acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram combinados, lavados 3 vezes com uma solução aquosa 1N de ácido cloridrato, secos sobre MgSO. anidrico, filtrados e concentrados. 0 resíduo foi triturado com acetato de etilo e o sólido precipitado foi filtrado, lavado em acetato de etilo, dando 7.96g do álcool do titulo contendo traços do trans-alcool isomérico. As águas mães foram concentradas, depois cromatografadas numa coluna de sílica gel e eluídas com 10-15% acetato de etilo em hexanos obtendo-se um adicional de 1.05g do composto do titulo E.

F) [3R-(32 ,47,3S*)1-3-(2-benziloxi carboni1amino -3-feni 1 )propioni1 -1,

3,4, 5-tetra-hidro-7-metoxi-4-(4-metoxifeni1)-2H-1-benzazepina-2-ona

Uma suspensão do composto do titulo E ( 7.24g, 23.1 mmol) em 70 ml de tetra-hidrofurano foi filtrada com 2S-N-carbobenziloxiamino fenilalanino (8.60g, 28.88 mmol), seguidamente por carbodi-imida solúvel em água (8.82g, 45.2 mmol). Após 1 hora Ν,Ν-dimetilaminopiridina ( 565 mg) foi adicionada e a solução homogénea agitada à temperatura ambiente por 1.5 horas. Foram em seguida adicionados 250 ml de etér à mistura reaccional, que depois foi filtrada. 0 filtrado foi lavado com 250 ml de uma solução aquosa 1N de ácido cloridrato, 250 ml, de uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, seco sobre MgSO^anidrico, filtrado e concentrado. 0 resíduo foi cromatografado numa coluna de silica gel e eluído com 50-75% de acetato de etilo em hexanos, seguido de acetato de etilo, obtendo-se 10.5g de uma espuma branca. Esta foi cromatografada e eluída com 50% de acetato de etilo em hexanos dando 4,4g do produto diasteromérico (3S-cis) e 4.6g do composto do titulo F ( 3R-cis ).

G) (3R-cis)-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-7-metoxi-4-(4-metoxifeni1)-2H-1-benzazepina-2-ona

Uma suspensão agitada do composto do titulo F (4.6g, 7.73 mmol) em 85 ml de metanol foi tratada com uma solução de 25% de metóxido de sódio em metanol ( 5.52 ml, 23.19 mmol). Em 5 a 10 minutos todos os sólidos mer gulharam na solução. Após 30 minutos, a mistura foi derramada em 250 ml de uma solução aquosa ácida 1N, e extraída 3 vezes com acetato de etilo.

Os extractos de acetato de etilo foram combinados, secos sobre MgSo^ anidrico, filtrados e concentrados. 0 resíduo foi triturado com acetato de etilo-hexanos (1:1) e o precipitado sólido foi filtrado, seco sob vácuo, dando 1.73g do composto do titulo. As águas-mães foram concentradas e depois cromatografadas numa coluna de silica gel e eluídas com 50-75% de acetato de etilo em hexanos para se obter um adicional de 350 mg do produto do titulo G na forma de um sólido branco, p.f. 171-173^?C, £Úq⁼¹87^? (c=0.55, metanol).

H) (3R-ci s)-1 - C(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-i1)metilj -1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-7-metoxi-4-(4-metoxifeni1)-2H-benzazepina-2-ona, monocloridrato

Hidreto de sódio ( 100 mg, 4.14 mmol) foi adicionado com agitação a uma solução do composto do titulo G ( 1.08g, 3,45 mmol) em 15 ml de dj metilformamida seca. Após 30 minutos, 2-clorometilo imidazolino (490 mg, 4.14 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1.5 horas e depois extinta com água. A seguirfoi extraída 3 vezes com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram combinados e lavados 3 vezes com uma solução aquosa de cloreto de litio a 10%. 0 extracto

de acetato de etilo foi então lavado com uma solução aquosa de ácido clon drato diluído e com água. Os extractos aquosos foram combinados, basifiçados com bicarbonato de potássio sólido e extraídos novamente com cloreto de metileno 5 vezes. Os extractos de cloreto de metileno foram combinados, secos sobre MgSO^ anidrico, filtrados e concentrados dando 1.32g da base livre do composto do titulo na forma deum sólido branco. Uma solução da base livre ( 1.8g) em cloreto de metileno-acetato de etilo, foi tratada gota a gota com HC1 etéreo em excesso, e o sólido branco precipitado foi filtrado, lavado 2 vezes com acetato de etilo e 2 vezes com etér, seco sob vácuo, dando 1,64g do composto do titulo, p.f. 183-188^QC,

Q3q=+ 155.5- (c= 1.0, metanol ).

Análises calc. para ^22^25^Ν3θ5'^^^·θ·θ2Η₂0 :

0,59.78; Η,5.98; N.9.51; 01,8.02 Encontrado: 0,59.36; H.6.14; N.9.43; 01,7.92

EXEMPLO 56 (3R-c i s)-3-(acetiloxi)-1-0(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il)metilj-1,3,4,5-tetra-hidro-7-metoxi-4-(4-metoxifeni1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato composto do titulo foi preparado com (3R-cis)-1-Q4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-i1)meti O-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-7-metoxi-4-(4-metoxifeni1)-2H-benzazepina-2-ona, utilizando o processo descrito no Exemplo 54, p.f. > 270^QC,

Q3 g=+ 95.0⁹C (c=1.0, metanol ).

Análises calc. para Ο^^Η^^Ν^Ο^.ΗΟΙ .0.7211^0 :

0,59.19; H,6.09; N,8.63; 01,7.28 Encontrado: 0,59.36; H,5.75; N,8.46; 01,7.05

EXEMPLO 57 '

C3R-0 (S*) ,3/ ,4=133 -1,3,4,5-tetra-hidro-3-h idroxi-7-metoxi-4-(4-metoxifeni 1)-1-(2-pirrolidinilmeti1)-2H-1 -benzazepina-2-ona, monocloridrato

A) (3R-0 (S*) ,3J ,4433-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-7-metoxi-4-(4-metoxifeni1)-1 -CC(N-benziloxicarboni1)pirrolidina-2-i íjmeti1J-2H-1-benzazepina-2-ona

Preparado com (cis)-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-7-metoxi-4-(4-metoxifeni1)-2H-1-benzazepina-2-ona ( Parte E do Exemplo 55 )seguindo o processo descrito para a preparação do composto do titulo da parte A do Exemplo 38.

- 82 B) [3R- [Ί (S^:*),,40.]-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-7-metoxi-4 - (4-metoxifeni1)-1-(2-pi rrolidini1meti1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato

Preparado com 3R-D(S<) ,3^/,4/33-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-7-metoxi-4-(4-metoxifeni1)-1-LC(N-benziloxicarboni1)pirrolidina-2-iO metilJ-2H-1-benzazepina-2-ona, seguindo o processo descrito na preparação do composto do titulo do Exemplo 16. p.f. 179-181^?C,

Cj3p=+ 109.4^g (c= 1.0, metanol ).

Análises calc. para ⁽'24^Η28^Ν2θ4'^Η( ^ί'*θ'^®^Η2θ :

0,62.55; H,6.84; N.6.35; 01,8.03 Encontrado: 0,62.86; H,6.88; N,6.04; 01,8.23

EXEMPLO 58

C2S-C2k,3J,5(R*)J3-2,3-di-hidro-3-hidroxi-8-metoxi-2-(4-metoxifenil)-5-(2-pirrolidinilmeti1 )-1,5-benzotiazepina-4-(5H)-ona, monocloridrato

A) Meti 1 - 3-(2-amino-5-metoxi)triofeni1-3-(4-metoxifeni1)-2-hidroxi propionato

2-amino-5-metoxi-tiofeni1 ( 10.05g, 64.75 mmol) e metil trans-2,3-epoxi-3-(4-metoxifeni1)propionato foram aquecidos a 70^gC em tolueno ( 110 ml ) sob atmosfera de azoto durante 6 horas. A mistura foi arrefec/ da e concentrada, dissolvida em etanol a 95% ( 30 ml ) aquecido e guardado a 5^eC por 60 horas. A massa solidificada esverdeada foi filtrada e triturada com etér frio dando um sólido amarelo luminoso ( 14.14g ) que foi recristallzado em etanol ( 25 ml ), filtrado e lavado com etanol frio ( 2 vezes ) dando o composto do titulo A na forma de um sólido incolor ( 7.37g ) p.f. 101.5-102.5-0.

B) cis-2,3-di-hidro-3-hidroxi-8-metoxi-2-(4-metoxifeni1)-1,5-benzotiazepina-4-(5H)-ona

Uma solução de hidróxido de sódio ( 1.87g, 46.8 mmol ) em água ( 37 ml ) foi adicionada ao composto do titulo A ( 7.49g, 20.6 mmol) e a suspensão foi aquecida lentamente até 50-55^?C com agitação. Após 30 minutos de aquecimento, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e o pH foi ajustado com ácido cloridrato 1N até 8. 0 sólido gumoso incolor foi colhido por filtração. Uma pequena quantidade foi co-evapora da com acetona e seca sob vácuo, p.f. 223-224^?C.

material restante foi dissolvido em dimetiiformamida ( 258 ml ) aquecida, e diluído com água ( 43 ml ). Carbo-imida solúvel em água ( 4.01g, 20.9 mmol ) foi adicionada à mistura que depois foi aquecida para formar uma solução homogénea. A agitação continuou à temperatura ambiente durante 50 minutos. A solução foi diluída com etér e água e o pre- 86 reaccional foi deixada a aquecer até 0^?C. A reacção foi mantida a 0^?C por

1.5 horas.

A mistura reaccional foi derramada em água ( 25 mi ) e a fase aquosa foi extraída 2 vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com ácido cloridrato a 10%, hidrogeno carbonato de potássio ( 2 vezes ) e salmoura ( 2 vezes ). A fase orgânica foi seca sobre MgSO^ anidrico, e os solventes removidos sob vácuo dando um óleo amarelo claro que foi solidificado por sucção à temperatura ambiente.

Os cristais não purificados foram recristalizados em etér etílico dando 2.18g ( 65% ) de um pó branco, ponto de fusão 172-174^?C.

E) (ci s)-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-7-metiltio-4-(4-metoxifeni1)-2H-1-benzazepina-2-ona

Uma solução do composto do titulo D ( 2.00g, 5.2 mmol ) numa mistura de piridina: água foi arrefecida a 0^?C. Foi-lhe adicionado LiH (2.75g, 20.6 mmol), a solução foi aquecida até à temperatura ambiente e depois refluxada ( banho de óleo a 125-C ) durante 3 horas.

A mistura reaccional foi vertida em água ( 20 ml ) e acidificada com ácido cloridrato 6N até pH 2. A fase aquosa foi extraída 2 vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO^ anidrico e a remoção dos solventes por vácuo deixou um sólido amarelo.

produto não refinado foi recristalizado em álcool a 95% dando 1.07g ) 63% ) do isómero cis na forma de um sólido branco, p.f. 190-191⁹C.

F) (cis)-1-04,5-di-hidro-1H-imidazol-2-i 1 )meti Q-1, 3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi -7-metiltio-4-(4-metoxifeni1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato composto do titulo foi preparado com o composto do titulo E segui_n do o processo descrito no Exemplo 43. Ponto de fusão 195-198®C.

Análises calc. para: 622825^30^5.HC1.0.64Η2<3

0,57.50; H,5.98; N.9.15; Cl,7.72; 5,6.98 Encontrado: 0,57.60; H,6.19; N,9.05; Cl,7.63; S,6.84.

EXEMPLO 62 (cis)-1 -p4,5-di-hidro-1H-imidazo1-2-i1)meti lj -1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidro xi-7-meti1sulfini1-4-(4-metoxifeni1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato

A) (cis)-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-7-meti1sulfini1-4-(4-metoxifeni 1)-2H-1-benzazepina-2-ona

Uma solução do composto do titulo E do Exemplo 61 ( 1.Og, 3.04 mmol) em cloreto de metileno seco ( 30 ml ) a 5⁹C foi tratada com ácido m-cloroperoxibenzóico ( 0.615g, 3.04 mmol ). Após 30 minutos, a reacção estava completa. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com hidrogenocarbonato de sódio saturado, água e salmoura. A fase orgânica foi filtrada e concentrada sob vácuo para dar um resíduo sólido ( 1.02a ).

A trituração com acetato de etilo quente, o arrefecimento e a filtração proporcionaram a pbtenção do produto ( 600 mg ). Ponto de fusão 214-216^QC. As águas-mãe foram concentradas sob vácuo e cromatografadas em silica LPS-1 ( cloreto de metileno/metanol). As fracções do produto foram combinadas e concentradas sob vácuo, e o resíduo cristalizado em acetato de etilo, obtendo-se um adicional de produto de 200 mg.

B) (cis)-1-[(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-i1)meti 0-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-7-meti1 sulfini1-4-(4-metoxifeni1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato composto do titulo B foi preparado com o composto do titulo A, usando o processo descrito no Exemplo 43. Ponto de fusão 195-205^gC. Análises calc. para 1 N^S. 1.31^0 :

0,54.21; H.5.91; N,8.62; S.6.58; 01,7.27 Encontrado: 0,54.48; H.5.77; N,8.35; S.6.33; 01,7.62.

EXEMPLO 63 [3R-0 (S*) ,3,/.,4=03-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-1-(2-azetidinilmeti1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, sal (1:1) fumarato

A) (S)-1-Q 1,1-dimeti1etoxi)carbonil3-azetidino-2-carboxi1ico, ácido

Dicarbonato di-t-buti1ico (2.18g, 9.9 mmol) foi adicionado de uma só vez a uma mistura agitada de ácido (L)-azetidino-2-carboxilico (1.Og, 9.9 mmol), trietilamina ( 2.12 ml, 15.0 mmol ), 10 ml de acetona e 10 ml de água. A mistura reaccional resultante foi agitada 4 horas à temperatura ambiente, depois foi repartida entre acetato de etilo ( 100ml ) e água ( 100 ml ). A fase aquosa foi acidificada até pH 3 com uma solução de ácido cítrico a 10%. A mistura ácida resultante foi extraída com 2x *200 ml de acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados, secos (MgSO^) e concentrados obtendo-se o compost-o do titulo A ( 2.0g ) na forma de um óleo incolor.

B) (S)-1-01.1-dimeti1etoxi)carboni ljazetidino-2-carboxilico, ácido meti 1 estér

Uma mistura de ácido (S)-1- (1,1-dimetiletoxi )carboni1 -azetidina-2-carboxi1ico ( 2.Og, 9.9 mmol ), carbonato de potássio (6.9g, 50.5 mmol) e metiliodeto ( 6.25 ml, 100.0 mmol ) em 20 ml de dimetilformamida foi agitada sob atmosfera de argon à temperatura ambiente por 1 dia. 0 excesso de metiliodeto foi bombeado e a mistura restante vertida em água e depois extraída com 300 ml de etér etílico. 0 extracto orgânico foi lavado com 2x150 ml de salmoura, seco (MgSO^) e concentrado dando 1.85g do composto do titulo B na forma de um líquido incolor.

= 14.(c=2.5, clorofórmio ).

- 88 C) (R,S)-1-C( 1,1-dimetiletoxi)carboni Q-azetidina-2-carboxilico ácido 1,1-dimeti1 eti1 estér

A uma solução de (S)-1-Q1,1-dimeti letoxi )carboni ÍJ-azetidino-2-carboxilico ácido metil estér ( 1. 83g, 8.5 mmol) em 38 ml de t-butanol à temepratura ambiente foram adicionados 18.8 ml de t-butóxido de potássio em solução 1M em tetra-hidrofurano. A mistura reaccional foi agitada por 5 horas e foi diluída nessa altura com 200 ml de etér etílico. A mistura resultante foi lavada sucessivamente com 100 ml de salmoura, 100 ml de ácido cloridrato 1N, 100 ml de hidrogenocarbonato de sódio saturado e salmoura. Os extractos orgânicos foram secos ( sulfato de magnésio ) e concentrados para darem 1.63g do composto do titulo C na forma de um liquido incolor.

D) (R,S)-1-0( 1,1-dimetiletoxi)carboni lJ-azetidino-2-metanol

Borohidreto de litio ( 0.23g, 10.5 mmol) foi adicionado de uma só vez a uma solução de ácido (R,S)-1- (1,1-dimetiletoxi)carftoni1 -azetidino-2-carboxí1ico, 1,1-dimetileti1 estér (1.59g, 6.19 mmol ) em 20 ml de tetra-hidrofurano a 0⁹C.

A reacção foi deixadaa aquecer à temperatura ambiente e foi agitada por 18 horas. Nessa altura foi repartida entre salmoura e acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram' lavados com ácido cloridrato 1N e salmoura, secos ( MgSO^) e concentrados, obtendo-se 0.92g do composto do titulo D na forma de um óleo incolor.

=0.

E) (R,S)-1 - 01,1-dimetiletoxi)carboni lJ-azetidino-2-meti1 (4-meti1benzeno)-sulfonato

Uma mistura de (R,S)-1-JJ 1,1-dimetiletoxi)carboniQ-azetidino-2-metanol (0.9g, 4.9 mmol) e cloreto de p-toluenosulfonilo ( 1.87g, 9.8 mmol) em 10 ml de piridina, foi agitada durante 60 horas à temperatura ambiente. Nesta altura adicionaram-se mais 0.5g (2.6 mmol) de cloreto de p-toluenosulfonilo e a reacção foi novamente agitada por mais 2 horas. 10 ml de hidrogenocarbonato de sódio saturado foi adicionado e a mistura agitada por 30 minutos. Depois foi repartida entre 100 ml de acetato de etilo e 100 ml de hidrogenocarbonato de sódio saturado. A fase orgânica foi lavada com 2x70 ml de ácido cloridrato 1N, 50 ml de hidrogenocarbonato de sódio saturado, e 50 ml de salmoura, seco ( MgSO^) e concentrado. 0 resíduo não tratado foi purificado por cromatografia flash (5*12 cm, hexanos/acetato de etilo, 4:1 ) e deu 1.43g do composto do titulo E na forma de um óleo amarelo.

F) [j3R- (j(S*),3q,4/33-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-1-/1-/(1,1-dimetiletoxi)carboni ljazetidini1-2-meti Q-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona (6) e /3R-/(1,1-dimetiletoxi)carboniQ azetidini1-2-meti13-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona

Uma mistura de (R,S)-1-JJ1,1-dimetiletoxi)carboni lJ-azetidino-2-metil (4-metilbenzenoj-sulfonato (0.492g, 1.46 mmol), (3R-cis)-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-2H-1-benzazepina-2-ona ( 0.46g,

1.3 mmol ) e carbonato de césio ( 0.977g, 30.0 mmol ) em 4 ml de dimetilformamida foram agitados a 60^QC por 18 horas. Nessa altura a mistura reac cional foi repartida entre 100 ml de acetato de etilo e 100 ml de água.

Os extractos orgânicos foram lavados com 2x50 ml de água e 50 ml de salmoura, secos ( MgSO^) e concentrados. A resíduo amarelo brilhante não tratado foi purificado e os isómeros separados por cromatografia flash ( 5χ 12 cm, 5 litros hexanos/acetato de etilo, 3:1; 1 litro hexanos/acetato de etilo, 1:1), e deu 0.2g ( 30%) de/3R-/l(S*),3<Z,4cQ3-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-1-/1-/(1,1-dimetiletoxi) carboni ljazetidini1-2-metiO-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, na forma de uma espuma branca, juntamente com 0.232g ( 34% ) de /3R-/1 (R*) ,3«Z,4«O/1-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni 1 )-1-/(1,1-dimeti letoxi)-carboni Γ] azet idini 1 -2-meti 0-6- (trif luorometi 1 )-2H-1-benzazepina-2-ona, também na forma de uma espuma branca, como também 0.15g das fracções misturadas.

G) f~3R-/(S*) ,34 ,4433-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni 1 )-1-(2-azetidiniImeti1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, sal (1:1 ) fumarato.

Uma mistura de f3R-/1(S’) ,34 ,4j33-1 ,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metox ifeni 1 )-1-/1-/(¹ > 1-dimeti letoxi) carboni lj azet idini 1-2-met i lj-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona ( 0.55g, 1.06 mmol ) e 3.3 ml de ácido trifluoroacético em 3.3 ml de cloreto de metilo foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reaccional foi concentrada a pressão reduzida. Foi adicionado tolueno e .a mistura foi novamente concentrada num óleo amarelo que foi repartido entre acetato de etilo e hidróxido de sódio' 1N. Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura, secos ( sulfato de magnésio ) e concentrados dando 0.424g da base livre não purificada que o foi por cromatografia flash . Ponto de fusão 155⁵C ( macio ), 162 - 170?C ( dec ).

/4^=+ 62.8^Q (c=0.50, metanol ).

Análises calc. para ^C22^H23^N2^F3°3·^C4^H4°4-0.49H₂0.

0,57.26; H.5.17; N,5.14; F,10.45 Encontrado: 0,57.24; H,5.05; N.5.16; F,10.61

- 90 EXEMPLO 64

03R- 0(R*) ,3/,4JJJ-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-1-(2-azetidini imeti1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, sal (1:1) fumarato composto do titulo foi preparado com 03R-01 (R*),lz ,4/33-1,3,4,5-tetra-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-1- (1,1-dimetiletoxi)carbonil azetidinil-2-metil -6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, descrito na parte F do Exemplo 63, usando o processo descrito na parte G do Exemplo 63.

P.f. 112^eC ( macio ), 140 - 146³C ( dec ).

0/3^=+90.2⁹ (c=0.55, metanol ).

Análises calc. para 022823^3()3.C4H4O4.O.99H2O :

C.56.33; H.5.27; N.5.05; F.10.28 Encontrado: C.56.21; H,5.22; N,5.17; F.10.55

EXEMPLO 65 (3(R)-cis)-1- (1-meti1-4,5-di-hidro-imidazol-2-i1)meti1 -3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona

A) (3(R)-cis)-1-(cianometi1)-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi 1)-2H-1-benzazepina-2-ona

A uma solução de 0.60g do hidreto de sódio ( 14.9 mmol de uma dispersão de 60% em óleo ) em 150 ml de tetra-hidrofurano seco, foram adicionadas 5.0g de (3(R)-cis)-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona. A solução foi agitada por 15 minutos à temperatura ambiente, arrefecida a 0⁹C e foram-lhe adicionados gota a gota, 1.03ml de iodoacetonitrilo ( 14.2 mmol) em 10 ml de tetra-hidrofurano seco. A solução foi deixada a repousar 2 horas para aquecer até à temperatura ambiente e foi repartida entre água e etér. A fase aquosa foi lavada com etér, e os extractos cie etér combinados lavados com salmoura e secos ( sulfato de magnésio ). A solução foi evaporada até ter 20 ml, adicionaram-se-lhe 10 ml de hexano e a solução foi arrefecida dando 0.74g de (3(R)-cis)-1-(cianometi1)-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1 )-2H- 1-benzazepina-2-ona na forma de um sólido cristalino brilhante. As águas-mãe per mitiram a obtenção de um adicional de 2.04g de produto.

B) (3(R)-cis )-1-01-meti1-4,5-di-hidro-imidazol-2-i1)metilJ-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trif1uorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona

Acido clorifrico gasoso foi borbulhado numa suspensão de 1.95g de (3(R )-ci s)-1-(ci anometi1)-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trif1uorometi1)-2H-í-benzazepina-2-ona (5.0 mmol) em 20 ml de etér contendo 0.31 ml de (

- 91 etanol absoluto ( 5.24 mmol ) a 0^?C, até o sólido se dissolver. A solução foi tapada 6 dias. 0 etér foi decantado do resíduo espesso de oleo que tinha estabilizado, e foi adicionado etér seco ao resíduo para dar um sólido branco. 0 etér foi decantado e o sólido branco foi lavado com etér.

sólido branco foi então dissolvido em 25 ml de dimetilformamida e

12.5 ml desta solução foi adicionada gota a gota a uma solução de 0.33 ml de N-metiletilenodiamina ( 3.75 mmol) em 5 ml de dimetilformamida seca a 0⁵C. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 90 minutos, foi-lhe adicionado carbonato de potássio aquoso e extraída 2 vezes com etér. Os extractos de etér combinados foram lavados 2 vezes com água, uma vez com salmoura, secos ( carbonato de potássio ) e evaporados dando 0.77g de sólido branco. 0 sólido foi dissolvido em etér e foi adicionado etér satura do em ácido clorídrico à solução obtendo-se um sólido branco. Este foi filtrado, passado por etér 2 vezes e dissolvido numa mistura homogénea de carbonato de potássio aquoso, etér e dioxano. Foi adicionado etér para se dar a separação de fases, a fase aquosa foi lavada com um adicional de etér, e os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos ( carbonato de potássio ) e evaporados, dando 0.66g de sólido branco.

sólido foi cromatografado com 5% metanol/diclorometano em 3 placas preparativas de silica em camada fina que foram préviamente eluida com 5% trietilamina/diclorometano. A banda principal foi tirada e extraída 2 vezes com 10% metanol/diclorometano. As soluções combinadas foram evaporadas dando 0.27g de um sólido espumoso amarelo brilhante. Este foi dissolvido em acetato de etilo e foi-lhe adicionado etér saturado em HC1 para se obter um sólido ceroso. A solução foi evaporada e arrastada com etér.

sólido foi dissolvido em 20 ml de metanol/etér isopropilico, 1:1, e foram-lhe adicionados 150 ml de etér isopropi1ico. 0 sólido foi filtrado e seco com ar dando 235 mg de (3(R)-cis)-1 - (1-meti1-4,5-di-hidro-imidazol-2-i1)meti1 -3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona de um sólido castanho amarelado, ponto de fusão > 240²C.

Q3 _d=+98.2⁹ (c=1, metanol).

Análises calc. para C23H25N3O3F3C1.1.70 H₂0:

C,53.68; H,5.56; N,8.16; F,11.07; Cl,5.89 Encontrado: C,54.08; H,5.46; N.7.90; F,10.68; Cl,6.90

EXEMPLO 66 (3R-cis)-1-04,5-di-hidro-1H-imidazol-2-i 1 )meti Q-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-6-cloro-4-(4-metoxifeni1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato

A) (ci s)-1,3,4,5-tetra-hidro-3-/(2-carboxifeni1)carboxiQ-6-cloro-4(4-metoxifeni 1 )-2H-1-benzazepina-2'-ona

Uma suspensão agitada de (cis)-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-6-cloro-4-(4-metoxifeni1)-2H-1-benzazepina-2-ona, preparada pelo processo descrito no Exemplo 61, em diclorometano ( 100 ml ), foi tratada com uma solução de trietilamina ( 5.55g, 55 mmol ) em diclorometano (50 ml ) seguidamente por dimetilaminopiridina ( 1.Og ) e anidrido ftálico (8.2g, 55 mmol). Os sólidos dissolveram-se rapidamente e a solução resultante foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. A mistura foi tratada, porção a porção, com ácido cloridrato 1N ( 83 ml ) obtendo-se um precipitado denso. Após agitação e arrefecimento durante 30 minutos, o produto foi filtrado, lavado com 25 ml de água ( 5 vezes ) e seco para dar o produto do titulo A ( 22.58g). Ponto de fusão 165-167^QC. Após a recrista1ização em acetonitrilo, uma amostra deste material fundia a 220-222^QC.

B) (3R-cis)-1,3,4,5-tetra-h idro-3-O2-carboxif enil )carboxi Ο-6-cloro-4-(4-metoxifenil )-2H-1-benzazepina-2-ona, sal de (S)-(-)-«Á-metilbenzilamina

Uma suspensão agitada de (cis)-1,3,4,5-tetra-hidro-3-C(2-carboxifeni1)carboxilJ-6-cloro-4-(4-metoxifeni1)-2H-1-benzazepina-2-ona ( 22.17g,

47.5 mmol) em metanol ( 250 ml ) foi aquecida e tratada com uma solução de S-(-)-c(-metilbenzilamina em metanol ( 50 ml ). A mistura foi aquecida a refluxar para dar uma solução que depois começa a cristalizar. Após ter estado toda a noite à temperatura ambiente, o produto cristalino foi filtrado, lavado com metanol ( 3x20 ml ) e seco dando o composto do titulo B ( 12.03g ). Ponto de fusão 160^?C.

£jj_D=-15.5^? (c=1.0, HOAc ).

C) (3R-c i s)-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-6-c1oro-4-(4-metoxifeni1)-2H-1-benzazepina-2-ona

A uma solução agitada de hidróxido de litio.água ( 3.40g, 81 mmol) em água ( 113 ml ) foi adicionado o composto do titulo B (11.85g, 20.5 mmol) A solução resultante foi tratada com metanol ( 11 ml ) e aquecida a refluxar Apareceu um precipitado denso. A suspensão foi aquecida a 60-70^QC. por 1 hora, diluída com água ( 100 ml ), arrefecida e agitada por 2 horas. 0 sólido foi filtrado, lavado com água e seco dando o composto do titulo C, na forma de um sólido incolor (5.76g). Ponto de fusão 191-193^?C.

Q3_D=+83.4^? (c=1.0, HOAc).

D) (3R-cis)-1-p4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-i 1 )-meti 1J -1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-6-cloro-4-(4-metoxifeni1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato composto do titulo D foi preparado com o composto do titulo C, seguindo o processo descrito no Exemplo 43. Ponto de fusão 196-200^eC. Q3q⁼⁺80-4^? (c=1.0, metanol).

Análises calc. para (-2^22^^2^3^3^-'θθ^2^

C,55.38; H,5.56; N,9.23; Cl,15.57 C,54.98; H,5.15; N,8.87; Cl,15.95.

Encontrado:

- 93 EXEMPLO 67 (/3R-Q (R*) ,34,4433-3-aceti loxi-1,3,4,5-tetra-hidro-4-(4-metoxifeni 1 )-1-(2-pirrolidinilmeti1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-ona, monocloridrato.

composto do titulo foi preparado com R-1-(t-butoxicarboni1)-2-C(4 -metilfenilsulfoniloxi)metiQ-pirrolidina e (3R-cis)-1,3,4,5-tetra-hidro-3 -hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometil)-2H-1-benzazepina-2-ona, como o descrito no Exemplo 46. Ponto de fusão 153-157^ÇC.

GO _D=+ 104.8⁹ (c=1.0, metanol ).

Análises calc. para ^C25^H27^N2°4^F3'^HC^”°'^32H2^0:

C,57.88; H,5.57; N.5.40; Cl,6.83; F,10.99 C.57.78; H,5.89; N.5.50; Cl,6.88; F,10.61.

Encontrado:

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para a preparação de um composto de fórmula e de seus sais farmacêuticamente aceitáveis, caractèrizado por X é -CH₂- ou -S-;

I¹

R^ ser-CH ou -O-Y^;

^Y2 quando X é R₂ é

Wn¹ c^h-y₄ ç^h-y₅

N (c^H2)_n.

^Y4f^Y5

N

Y^{Z X}Y ^T6 7 γ₂)_η·

CH-CH₂ ch-ch₂ ' v (CH
2 η CH-Υ.

(CH

I

CH20'

-(CH

N γ / γ ^T6 /

CH₂— CH₂CH₂-(^CH2)_n y₅-ch ch₂

N

Y_£ (CH

WrV

NY_rY /

6'7 i 20' çh-y₄

CH-(CH

N-CH (CH (CH

Ν-Υ, (CH

2Í /14 CH (^CH2)_n

N-Y,

20L

O

20'

- 96 quando X é -S-, ser (CH

20' CH-CH (CH

CH-CH.

(Ç^H2)_nl (ÇH₂)_n,

CH-Y₄ CH-(CH₂)_n (CH

U ^NY6^Y7 /^Y14

CH ^(CH2V' (CH

20’

N N-Y,

N N-Y

-(CH

- 97 Rg e R^ são cada um, independentemente, hidrogénio, halogénio, alquilo, alcóxi, ariloxi, arilalcoxi, arilalquilo, ciano, hidróxi, alcanoiloxi, -Ο-C-NYgYg, alcóxi substituído por fluoro, alquil substituído por fluoro, cicloalqui1)alcoxi, 0 $

-O-C-Y<

• NO

2’ '^NY10^Y11’ “^s(°)m^alcl^uilo> -S(0)marilo,

-C-Y-|2 ou

13’ n ou n¹ são independentemente 0, 1, 2 ou 3.

m é 0, 1 ou 2.

Y₁ e Y₂ são independentemente hidrogénio ou alquilo,

Y^ é hidrogénio e Y₂ é alcanilo, alcinilo, arilo, heteroacilo ou cicloalqui lo ou Y₁ e Y₂ juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados são um cicloalquilo;

Y-, é hidrogénio, alquilo, alcanoilo, alcanilo, arilcarbonilo, heteroaril^J 0 carbonilo ou -C-NYgY_g;

Y₄ e Υθ são cada um independentemente, hidrogénio, alquilo, arilo ou arilalquilo, de maneira a que, quando ambos estão presentes não são ambos hidrogénio, e também quando ambos estão ligados ao mesmo átomo de carbono nenhum deles é hidrogénio;

Υθ e Yy são cada um independentemente, hidrogénio, alquilo, cicloalquilo ou arilalquilo, ou Υθ e Y? juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados são azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo ou morfolinilo;

Yg e Yg são cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo, arilo ou heteroarilo ou Yg e Yg juntamente com o átomo de azoto ao qual estão liga dos são pirrolidinilo, piperidinilo ou morfolinilo;

Y^q e Y^ são cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo, alcanoilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, ou -C-NYgYgj

Y^₂ é hidróxi, alcóxi, ariloxi, amino, alquilamino ou dialqui1amino, e,

Y₁₃ é alquilo, alcóxi ou ariloxi, e,

Y₁₄ é hidróxi, alcóxi, ariloxi ou arilalcoxi;

Processo este caracterizado ainda por compreender o tratamento do composto da formula

V-k com uma base num solvente e em seguida fazer-se reagir o composto assim tratado com um composto da fórmula, r₂-l , ou uma forma protegida resultante na qual L é o grupo de saída tal como o halo ou tosiloxi, de maneira a ter os produtos correspondentes desejados.

Processo para a preparação de um composto de 1, caracterizado por R₁ ser acordo com

Reivindicação

Processo para a preparação de um composto de 1, caracterizado por R₁ ser -O-Y^ acordo com

Reivindicação

Processo para a preparação de um composto de 1, caracterizado por R₂ ser acordo com

Reivindicação f2>n· ch-y₄ f-^Y5

N

99 5. Processo para a preparação de um composto de acordo com e 1, caracterizado por Rg ser (Ç^H2)_n, ^Y4-Ç^-Y5

N / \

Y Y o /

6. Processo para a preparação de um composto de acordo com í 1, caracterizado por Rg ser

Reivindicação

Reivindicação

CH-CH.

>(CH

2'n

CH-CH,

I ^cN

X \

Y Y o 7

7. Processo para a preparação de um composto de acordo com c 1, caracterizado por Rg ser

Reivindicação (CH

2 'n¹

CHg-CHg ^CH2-^CH2>n

Y Y ^T6 7

100 8. Processo para a preparação de um composto de acôrdo com a Reivindicação 1, caracterizado por R₂ ser <Ç^H2>n'

CH-(CH₂ )_n

9. Processo para a preparação de um composto de acôrdo com a Reivindicação 1, caracterizado por R₂ ser (Ç^n¹ ç_H-y₄

CH-CH

N-CH;

(CH

2'n

10. Processo para a preparação de um composto de acôrdo com a Reivindicação 1, caracterizado por Rg ser metoxi ou trifluorometilo, R₄ está localizado numa posição 4 do anel fenilo ao qual está ligado e R₄ é alcoxi.

11. Processo para a preparação de um composto de acôrdo com a Reivindicação 1, caracterizado por R₄ ser 4-metoxi12. Processo para a preparação de um composto de acôrdo com a Reivindicação 1, caracterizado por Rg ser metoxi ou trifluorometilo.

101

13. Processo para a preparação de um composto de acôrdo com a Reivindicação 1, caracterizado.por j_3R-[l (S*),37,4oOJ-3-(acetiloxi)-1,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxifenil)-1-(2-pirrolidini1-meti1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-um ou o seu sal farmacêuticamente aceitável.

14. Processo para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizadoTpor

1_3(R)-jj (S*),37,4<Q1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni 1 )-1-(2-pirroldinilmeti1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-um, ou o seu sal farmacêuticamente aceitável.

15. Processo para a preparação de um composto de acôrdo com a Reivindicação 1, caracterizado por (_3R- O (S*) ,37,47, Q3-6-C loro-1,3,4,5-tetrahi dro-3-hi droxi -4-(4-metoxi feni1 )-1-(2-pirrolidinilmeti1)-2H-1-benzozepina-2-um.

16. Processo para a preparação de um composto de acôrdo com a Reivindicação 1, caracterizado. por □R-O (S-*) ,37,403-3-(aceti loxi )-6-cloro-1,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxifeni1)-1-(2-pirrolidinilmeti1)-2H-1-benzazepina-2-um.

17. Processo para a preparação de um composto de acôrdo com a Reivindicação 1, caracterizado por

C_3RCj (2S*) ,37,4733-1-L(2-dimeti lamino)-1-feni Ipropi0-1,3,4,5-tetrahi dro-3-hi droxi-4-(4-metoxi feni 1 )-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-um, isómero B, monocloridrato.

18. Processo para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por (3(R)-ci s)-1-/2-(Dimetilamino)-1-fenileti lj-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-um, isómero B, monocloridrato.

19. Processo para a preparação de um composto de acôrdo com a Reivindicação 1, caracterizado por

L3(R)-[j 2(S*)J,37,473J-1 -[2-(Dimeti lamino) - 1-feni Ipropi lj-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1 )-2H-1-benzazepina-2-um, isómero A, monocloridrato.

102 20. Processo para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por [/3-/1(Ry),34,44/3-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-1-(3-pirrolidini1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-um, sal ( 1:1 ) de fumarato.

21. Processo para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por [/3R-J/1 (2S*,4R*) ,34,4<D-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni 1)-1 D?-(fenilmetoxi)-2-pirrolidiniL7metif/-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-um, monocloridrato.

22. Processo para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por j_3R|J (2S*,4R*) ,34,4/33 -1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-1-Ç{4-hidroxi-2-pirrolidini1)metif7-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometil)-2H-1-benzazepina-2-um, monocloridrato.

23. Processo para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por [3R- D(2S*,4S*) ,34,443 -1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-1-/(4-hidroxi-2-pirrol idini 1 )metiÓ4-(4-metoxifeni 1)-6-(trif luorometi 1 )-2H-benzazepina-2-um, monocloridrato.

24. Processo para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado- por (3R-cis)-1-n4,5-dihidro-1H-imidazol-2-j 1 )meti lJ-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-um, monocloridrato.

25. Processo para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por

L2S-/24,3à,5(R*)3J -3-(acetiloxi)-2,3-dihidro-8-metoxi-2-(4-metoxifeni1) -5-(2-pirrolidinilmeti1)-1,5-benzotiazepina-4-(5H)-um, monocloridrato.

26. Processo para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação b caracterizado por

L2S-[2·/, 34,5 (R<D 3-2,3-dihidro-2 (4-metoxi feni 1 )-3-( 2-meti 1-1-oxopropoxi)-5-(2-pirrolidinilmeti1)-1,5-benzotiazepina-4(5H)-um, monocloridrato.

103

27. Processo para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado.por

È3R-Q (S*) ,3/.,4d2D-3-(aceti loxi )-1,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-4-(4-metoxi feni 1)-1 -(2-pirrolidinilmeti1)-2H-1-benzazepina-2-um, monocloridrato.

28. Processo para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizadocpor (3R-cis)-3-(Aceti loxi )-1-Q4,5-dihidro-1H-imidazol-2-i 1 )meti f)-1,3,4,5 -tetrahidro-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometil)-2H-1-benzazepina-2-um, monocloridrato.

29. Processo para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizadó por (3R-cis)-1-Q4,5-dihidro-1H-imidazol-2-i1)meti lj-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-7-metoxi-4-(4-metoxifeni1)-2H-1-benzazepina-2-um, monocloridrato.

30. Processo para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por (3R-cis)-3-(aceti loxi )-1-Q4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il )meti Q-1,3,4, 5,-tetrahidro-7-metoxi-4-(4-metoxifeni1)-2H-1-benzazepina-2-um, monocloridrato.

31. Processo para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por

L3R~n(S*),3*,40 -1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-7-metoxi-4-(4-metoxifenil)-1-(2-pirrolidinilmeti1)-2H-1-benzazepina-2-um, monocloridrato.

32. Processo para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado:por

Q2S- (2<Z., 3«L, 5 (R*03-2,3-dihidro-3-hidroxi-8-metoxi-2-(4-metoxi feni 1 )-5-(2-pirrolidinilmeti1)-1,5-benzotiazepina-4-(5H)-um, monocloridrato.

33. Processo para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado.por (2S-ci s)-5-[4,5-dihidro-1H-imidazol-2-i1)meti Q-2,3-dihidro-3-hidroxi-8-metoxi-2-(4-metoxifeni1)-1,5-benzotiazepina-4-(5H)-um, monocloridrato.

JOÀO MACHAOO OE BARROU advogado

AGENTE ÕfTciAl O* MbOMIEDAOE INDUS’IN*l

RUA ÇO CARMO, 5l·’,' ^ATeleí 22 66 61 - 1200 L I '-^Α

104

34. Processo para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por .

(2S-cis)-3-Acetilox i-5-/4,5-d i hi dro-1H-i mi dazo1-2-i1)metif/ -2,3-dihidro-8-metoxi-2-(4-metoxifeni1)-1,5-benzotiazepina-4-(5H)-um, monocloridrato.

35. Processo para a preparação de im composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizadorpor (c i s)-1-H4„5-d i hi dro-1H-imi dazol-2-i1)meti / -1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-7-meti1-4-(4-metoxifeni1)-2H-1-benzazepina-2-um, monocloridrato.

36. Processo para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por

-hidróxi-7-meti1sulfini1-4-(4-metoxifeni1)-2H-1-benzazepina-2-um, monocloridrato.

37. Processo para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por
3R- 1(S ),3 ,4 -1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-1-(2-azetidinilmeti1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-um, sa 1 (1:1) fumarato.

38. Processo para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por /3R-0 (R+) ,3/,40/-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidróxi-4-(4-metoxifeni 1 )-1-(2-azetidinilmeti1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-um, sa 1 ( 1:1 ) de fumarato.

39. Processo para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado.por (3R)-cis)-1- / 1-meti 1-4,5-dihidro-imidazol-2-i 1 )meti 0-3-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-6-(trifluorometi1)-2H-1-benzazepina-2-um.

40. Processo para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado_por (3R-cis)-1-/4,5-dihidro-1H-imidazol-2-i 1 )meti 1J-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-6-cloro-4-(4-metoxifeni1)-2H-1-benzazepina-2-um, monocloridrato.

41. Processo para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicarão 1_, caracterí zado por (_3R-/1 (R4) ,3-x,4jJJ-3-aceti loxi -1,3,4,5-tetrahi dro-4- (4-metoxifeni 1 )-1-(2-pirrolidinilmeti1)-6-tr imonocloridrato.

Lisboa, 20 de Junho de 1989.