[go: up one dir, main page]

HUT56096A - Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT56096A
HUT56096A HU893110A HU311089A HUT56096A HU T56096 A HUT56096 A HU T56096A HU 893110 A HU893110 A HU 893110A HU 311089 A HU311089 A HU 311089A HU T56096 A HUT56096 A HU T56096A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
dimethyl
cyano
pyridon
group
Prior art date
Application number
HU893110A
Other languages
English (en)
Inventor
Guenter Haeussler
Rolf Gericke
Hanns Wuerziger
Manfred Baumgarth
Ingeborg Luees
Rolf Bergmann
Peyer Jacques De
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE3820506A external-priority patent/DE3820506A1/de
Priority claimed from DE3835011A external-priority patent/DE3835011A1/de
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HUT56096A publication Critical patent/HUT56096A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Képviselő :
DANUBIA SZABADALMI ÉS
VÉD3EGYIR0DA KFT.
VÉD3EGYIR0DA KFT. <5 6096 „ , ,Λ . KffiZÉTÉTEU
2> T /ft ?ÉLDÁNY 'J'piűr.' COVt? 90570(, Λ05/Ι2 ήθ'ί'/Λ,
AG>1íl
Eljárás kromán-származékok és az azokat Tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
MERCK PATENT GmbH, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság
Feltalálók:
HAUSSLER, Günther,
GERICKE, Rolf,
WURZIGER, Hanns,
BAUMGARTH, Manfred,
LUES, Ingeborg,
BERGMANN, Rolf,
Dr. de PEYER, 3acques,
Seeheim, Svájc
Seeheim, NSZK
Darmstadt, NSZK
Darmstadt, NSZK,
Darmstadt, NSZK,
Reichelsheim, NSZK,
Pfungstadt, Svájc,
A bejelentés napja: 1989. 06. 15.
Elsőbbségei: 1988. 06. 16. (P 38 20 506.8)
1988. 10. 14. (P 38 35 011.4)
Német Szövetségi Köztársaság
66781-903-To/Km0 • · · · · ···* ·· ··· «
- 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü új kromán-származékok - ahol az (I) általános képletben
X-Y jelentése (a) képletü csoport, (CH-CO- vagy =CH-CHR8- képletü csoport, valamint ha az R3 szubsztitutnes jelentése teljesen vagy részletesen hidrogénezett csoport, akkor =CR4-CR3R8- vagy =CH-CR8(0A)- általános képletű csoport is lehet,
RÍ jelentése A képletü csoport,
8
R és R jelentése egyaránt hidrogénatom vagy A képletü csoport,
2
R és R együttes jelentése 3-6 szénatomos alkiléncsoport is lehet,
R3 jelentése hidroxilcsoport vagy OAc képletü csoport,
R jelentése hidrogénatom,
4
R és R együttes jelentése vegyértékkötés,
R3 jelentése helyettesitetlen vagy A, F, Cl, Br,
J, OH, OA, OAC, N02, NH2, AcNH, HOOC és/vagy
AOOC szubsztituensekkel egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített piridil-oxi-, piridazinil-oxi-, pirimidinil-oxi-, pirazinil-oxi-, oxo-dihidro-piridil-oxi-, oxo-dihidro-piridazinil-oxi-, oxo-dihidro-pirimidinil-oxi-, oxo-dihidro-pirazinil-oxi-, 1H-2- vagy ΙΗ-4-piridon-l-il-, 1H-4- vagy ΙΗ-6-piridazinon-l-il-, 1H-2-, 1H-4vagy ΙΗ-6-pirimidinon-l-il-, ΙΗ-2-pirazinon-1-il-, 3H- vagy 5H-2-pirrolinon-l-il-, 1H-2• · · ·
R6 és R7
A alkil
Ac valamint • · · · · · • · · · · · • · · · · ···· ·· ·«· ·
- 3 -kinolinon-l-il-, 2H-l-izokinolinon-2-il-, 2H-l-ftalazinon-2-il-, 3H-4-kinazolinon-3-ilvagy ΙΗ-2-tiopiridon-l-il-csoport - ahol ezek a csoportok részlegesen vagy teljesen hidrogénezett (telített) állapotúak is lehetnek mindegyikének jelentése hidrogénatom, A, HO, AO, CHO, ACO, ÁCS, HOOC, AOOC, AO-CS, ACOO, A-CS-0 képletü csoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos merkapto-alkil-csoport, N02, MH2, NHA, NA2 , CN, F, Cl, Br, J, CF3, ASO, ASO2, AO-SO, A0-S02, AcHN, AO-CO-NH, H2NSO, HANSO, A2NS0, H2NSO2, H2NC0, HANCO, A2NC0, H2NCS, HÁNCS, A2NCS, ASONH, ASO2NH, AOSONH, A0S02NH képletü csoport, ACO-alkil-csoport, nitro-alkil-csoport, ciano-alkil-csoport, A-C(-NOH) vagy A-C(=NNH2) képletü csoport, jelentése piridil-, piridazinil-, pirimidinilvagy pirazinilcsoport is lehet, jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, az jelentése ez esetben 1-6 szénatomos alkiléncsoport, és jelentése 1-8 szénatomos alkanoilcsoport vagy
7-11 szénatomos aroilcsoport - e vegyületek sóinak az előállítására.
A találmány különösképpen azoknak az (I) általános képletü vegyületeknek az előállítására vonatkozik, amelyek képletében
- 4 X-Y jelentése (a) képletü csoport, =CH-C0- vagy =CH-CHr8 képletü csoport, vagy ha R^ jelentése helyettesitetlen, vagy A, F, Cl, Br, 0, OH, 0A, OAc, N02, NH2, AcNH, HOOC és/vagy AOOC szubsztituensekkel egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített ΙΗ-4-piridon-l-il-, 1H-4-piridazinon-l-il-, ΙΗ-4-pirimidinon-l-il-, ΙΗ-2-kinolinon-l-il-, 2H-l-izokinolinon-2-il-, 2H-1-Ítalazinon-2-il- vagy 3H-4-kinazolinon-3-il-csoport (ahol ezek a csoportok teljesen vagy részlegesen hidrogénezettek is lehetnek) és/vagy amennyiben R7 jelentése piridil-, piridazinil-, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport,
3 8 akkor =CR , -CR R - képletü csoport is lehet, vagy ha akár részlegesen, akár teljesen telip tett csoportot jelent, akkor =CH-CR (0A) képletü csoport is lehet.
Hasonló vegyületek ismeretesek az EP-A1-76075 és az EP-A1-173848. számú európai szabadalmi leírásokból .
A találmány célkitűzése értékes tulajdonságokkal bíró új vegyületek megtalálása volt, különösképpen Ománoké, amelyek gyógyszerek előállítására felhasználhatók.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletü vegyületek és élettani szempontból nem kifogásolható sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, amely • · · · • · · · · · · • · · · • ·. · · • · · · • β * · · .
- 5 e hatóanyagok jó elviselhetőségévei párosul. így e vegyületek a szívre és az érrendszerre gyakorolnak hatást, miközben rendszerint alacsonyabb dózisban szelektíven a koszorúérrendszerre hatnak, nagyobb adagban vérnyomáscsökkentő hatás figyelhető meg. A koszorúér-rendszerben például ellenálláscsökkenés lép fel és az átfolyó vérmenynyiség növekedése figyelhető meg, s ugyanakkor a szívfrekvenciára gyakorolt hatás csekély mértékű marad. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ezen túlmenően különféle szervek (gyomor-bél traktus, légzőrendszer és méh) sima izomzatúra is ernyesztő hatást gyakorolnak. A vegyületek eme hatásai önmagukban ismert módszerek segítségével vizsgálhatók, így például az EP-A1-76075, EP-A1-173848. számú európai szabadalmi leírásokban vagy az AU-A-45547/85 (Derwent Farmdoc Nr. 86081769) számú ausztrál szabadalmi leírásban, valamint a K.S. Meesmann et al., Arzneimittelforschung 25 (11), 1975, 1770-1776 irodalmi helyen ismertetett eljárások segítségével. Kísérleti állatok gyanánt például egerek, patkányok, tengerimalacok, kutyák, macskák, majmok vagy disznók alkalmazhatók .
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ennélfogva humán- és állatgyógyászati területen gyógyszerhatóanyagokként történő felnasználásra alkalmasak. Felhasználhatók továbbá más gyógyszerhatóanyagok előállításához köztitermékként is.
Az (I) általános képletben A célszerűen egy el nem ágazó szénláncú, 1-6 széna+omos alkilcsoportot • ·· ·
- 6 jelent - előnyösen 1-4 szénatomos, ezen belül kedvezően 1, 2 vagy 3 szénatomos csopor+ot - részletezve a következőket: előnyösen metilt, továbbá etilt, propilt, izopropilt, butilt, izobutilt, továbbá sec-butilt, terc-butilt, pentilt, izopentilt (3-metil-butilt), hexilt vagy izohexilt (4-metil-pentilt).
2
Ha R és R együttesen alkiléncsoportot jelent, akkor ez utóbbi előnyösen el nem ágazó szénláncú; konkrétan előnyösek a általános képletü csoportok, ahol n számértéke 3, 4, 5 vagy 6.
Az alkil csoport előnyösen -CH?- vagy -CH?CH?csoportot jelöl. Ac célszerűen 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, ezen belül különösen előnyösek az 1, 2, 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó csoportok; konkrétan kedvező a formil- vagy acetilcsoport, előnyös továbbá a propionil-, butiril-, izobutiril-, pentanoil- vagy hexanoilcsoport, továbbá kedvező még a benzoilcsoport és az ο-, m- vagy p-toluil- vagy az 1- illetve 2-naftoilcsoport.
Az X-Y atomcsoport előnyös jelentése a
3 8 =CR -CR R - általános képletú csoport,konkrétabban a =CH-Cr8(0H)- vagy a =C=CR^- általános képletú csoportok, utóbbiakon belül különösen kedvező a =CH-CHOH- vagy a =C=CH- képletú csoport; X-Y további előnyös jelentése (a) képletú csoport (ezen belül különösen (a^) képletú csoport), =CH-C0-, =CH-CHR - (ezen belül különösen =CH-CH?- képletú csoport), vagy =CH-CR^(0A)- általános képletú csoport (ezen belül különösen a =CH-CH(0A)- kép• « · · letű csoport).
2
R és R csoportok mindegyike előnyösen alkil-, ezen belül különösen metil- vagy etilcsoportot jelent; célszerűen bármelyike metilcsoport.
4
R és R kedvező esetben együttesen vegyérték4 kötést jelent. Amennyiben R jelentése hidrogénatom, akkor r3 előnyösen hidroxilcsoportot, forrni1-oxi-csoportot vagy acetoxicsoportot jelent.
R5 jelentése célszerűen helyettesitetlen 1H-2-piridon-l-il-, 2-hidroxi-4-piridil-oxi- vagy 6-hidroxi-3-piridazinil-oxi-, továbbá 2-, 3- vagy 4-piridil-oxi-,
3-hidroxi-lH-6-piridazinon-l-il- vagy lH-4-hidroxi-2-piridon-l-il-, továbbá előnyösen helyettesitetlen ΙΗ-2-pirazinon-l-il, ΙΗ-6-piridazinon-l-il-, 4,5-dihidro-lH-6-pirida zinon-l-il-, ΙΗ-2-pirimidinon-l-il-, ΙΗ-6-pirimidinon-1-il-, 3H- vagy 5H-pirrolinon-l-il- vagy lH-2-tiopiridon-1-il-csoport. R^ előnyös jelentései továbbá a következők:
helyettesitetlen ΙΗ-4-piridon-l-il-, ΙΗ-4-piridazinon
-1-Í1-, ΙΗ-4-pirimidinon-l-il-, ΙΗ-2-kinolinon-l-il-,
2H-l-izokinolinon-2-il-, 2H-l-ftalazinon-2-il- vagy 3H-4-kinazolinon-3-il-csoport. Amennyiben R^ szubsztituált piridon- illetve tiopiridongyűrűt jelent, akkor ez a gyűrű célszerűen a 3-, 4- vagy 5-helyzetben egyszeresen vagy a 3- és 5-helyzetben kétszeresen helyettesített. Különösen kedvező helyettesítők a hidroxil-, nitro- és az aminocsoport, továbbá az AOOC, OA általános képletü csoportok, klóratom, brómatom és az acetil-amino-csoport; különösen ·· ·· · ···· • · · · · I • · · · · · • « · · · ·♦·· 9« ··· ·
- Β előnyös szubsztituens-jelentések R^-re vonatkozólag az alábbiak: 4-, továbbá 3-, 5- és 6-hidroxi-3-, 4-, 5- vagy
6-metoxi-, 3-, 4-, 5- vagy 6-acetoxi-, 3-, 5- vagy 6-klór-, 3- vagy 5-nitro-, 3- vagy 5-amino-, 3- vagy 5-karboxi-, 3- vagy 5-metoxi-karbonil-, 3- vagy 5-etoxi-karboni1-, 3- vagy 5-acetamido-, 3,5-diklór-, 3,5-dibróm-, 3-klór-5-nitro-, 3-nitro-4-klór-, 3-bróm-5-nitro-, 3-nitro-5-bróm-, 3,5-dinitro-, 3-klór-5-amino-, 3-amino-5-klór-, 3-bróm-5-amino-, 3-amino-5-bróm-, 3-klór-5-acetamido-, 3-acetamido-5-klór-, 3-bróm-5-acetamido- és 3-acetamido-5-bróm-lH-2-piridon-l-il illetve -ΙΗ-2-tiopiridon-l-il, 1H-4- vagy ΙΗ-5-hidroxi-6-piridazinon-1-il, 1H-3-, 1H-4- vagy lH-5-metoxi-6-piridazinon-l-il, 1H-3-, 1H-4vagy lH-5-etoxikarbonil-6-piridazinon-l-il, 1H-4-, 1H-5vagy lH-6-hidroxi-2-pirimidinon-l-il, 1H-2- vagy 1H-4-hidroxi-6-pirimidinon-l-il.
R5 további előnyös jelentései a következők:
3,4-dihidro-lH-2-piridon-l-il, 2,3-dihidro-6H-2-piridon-1-il, 5,6-dihidro-lH-2-piridon-l-il, 2-piperidinon-l-il, 2,3-dihidro-lH-6-piridazinon-l-il, l,2-dihidro-5H-6-piridazinon-l-il, 4,5-dihidro-lH-6-piridazinon-l-il, 2,3,4,5-tetrahidro-lH-6-piridazinon-l-il, 3,4-dihidro-lH-2-pirimidinon-l-il, 1,6-dihidro-3H-2-pirimidinon-l-il, 5,6-dihidro-ΙΗ-2-pirimidinon-l-il, 3,4,5,6-tetrahidro-lH-2-pirimidinon-l-il, 2,3-dihidro-lH-6-pirimidinon-l-il, 1,2-dihidro-5H-6-pirimidinon-l-il, 4,5-dihidro-lH-6-pirimidinon-l-il, 2,3,4 , 5-tetrahidro-lH-6-pirimidinon-l-il, 3,4-dihidro-ΙΗ-2-pirazinon-l-il, l,6-dihidro-3H-2-pirazinon-l-il, ·· * * · ·»Μ • Λ · , • «♦· · · • · · · ··<» <4 *·« ·
- 9 5,6-dihidro-lH-2-pirazinon-l-il, 3,4,5,6-tetrahidro-lH-2-pirazinon-l-il-2-pirrolidinon-l-il, 3,4-dihidro-lH-2-tiopiridon-l-il.
R^ és r7 előnyös szubsztituens-jelentései az alábbiak:
A : metil, továbbá etil;
AO: metoxi, továbbá etoxi;
ACO: acetil, továbbá propionil;
ÁCS: tioacetil, továbbá tiopropionil;
AOOC: metoxi-karbonil, továbbá etoxi-karbonil;
AO-CS: metoxi-tiokarbonil, továbbá etoxi-tiokarbonil;
ACOO: acetoxi, továbbá propionil-oxi ;
ACSO: tio(no)-acetoxi, továbbá tio(no)-propionil-oxi ;
Hidroxialki1: hidroxi-metil vagy 1- vagy 2-hidroxi-etil;
Merkaptoalkil: merkapto-metil vagy 1- vagy 2-merkapto-etil;
NHA : metil-amino, továbbá etil-amino;
NA2: dimetil-amino, továbbá dietil-amino ;
ASO: metil-szulfinil, továbbá etil-szulfinil;
ASO2: metil-szulfonil, továbbá etil-szulfonil;
AO-SO: metoxi-szulfinil, továbbá etoxi-szulfinil;
A0-S02: metoxi-szulfonil, továbbá etoxi-szulfonil;
Ac-NH: acetamido, továbbá formamido, propionamido vagy benzamido;
AO-CO-NH: metoxi-karbonil-amino, továbbá etoxi-karbonil- -amino ;
HANSO: metil-amino-szulfinil, továbbá etil-amino-szulfinil;
A2NS0: dimetil-amino-szulfinil, továbbá dietil-amino- -szulf inil;
• · · ·
- 10 Η Λ M S Ο 2: metil-amino-szulfonil, továbbá etil-amino-szulf ο η i 1 ;
dimetil-amino-szulfonil, továbbá dietil-amino-szulfonil;
HANCO: N-metil-karbamoil, továbbá N-etil-karbamoil;
A2NOC: N,N-dimetil-karbamoil, továbbá N,N-dietil-karbamoil ;
HÁNCS: N-metil-tiokarbamoil, továbbá N-etil-tiokarbamoil ;
A2NCS: N,N-dimetil-tiokarbamoil, továbbá N,N-dietil-tiokarbamoil;
ASONH: metil-szulfinil-amino, továbbá etil-szulfinil-amino ;
ASO2NH: metil-szulfonil-amino, továbbá etil-szulfonil-amino;
AOSONH: metoxi-szulfinil-amino, továbbá etoxi-szulfinil-amino ;
A0S02NH: metoxi-szulfonil-amino, továbbá etoxi-szulfonil-amino;
ACO-alkil: 2-oxo-propil, 2-oxo-butil, 3-oxo-butil, 3-oxo-pentil;
Nitroalkil: nitro-metil, 1- vagy 2-nitro-etil;
Cianoalkil: ciano-metil, 1- vagy 2-ciano-etil;
A-C(= NOH): 1-oxi-imino-etil, továbbá 1-oxi-imino-propil;
A-C(= NNH2): 1-hidrazono-etil, továbbá 1-hidrazono-propil.
Az szubsztituens lehet továbbá 2-, 3- vagy (előnyösen) 4-piridil- valamint 3- vagy 4-piridazinil-, • · • ·
- 11 2-, 4- vagy 5-pirimidinil- vagy pirazinil-csoport.
Az r6 és szubsztituensek kedvező esetben a kromángyűrű 6- illetve 7-helyzetű szénatomjához kapcsolódnak, de lehetnek az 5- és 7-, 5- és 8-, 6- és 8- valamint a
7- és 8-helyzetben is.
Az r6 illetve R^ szubsztituensek egyike előnyösen hidrogénatom, míg a másik hidrogénatomtól különböző. Ez a másik csoport kedvező esetben a 6-helyzetű szénatomhoz kapcsolódik, lehet azonban az 5-, 7- vagy a 8-helyzetben is, és előnyösen ciano- vagy nitrocsoport; kedvező csoportok továbbá: CHO, ACO (ezen belül különösen az acetil-), AOOC (ezen belül különösen metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-), ACOO (ezen belül különösen acetoxi-), valamint F, Cl, Br, J, CF^, F^NCO, F^NCS, NF^ vagy 4-piridil-csoport.
g
Az R szubsztituens előnyös jelentése hidrogénatom, továbbá kedvező a metil- vagy az etilcsoport.
A fentieknek megfelelően különösképpen azoknak az (I) általános képletú vegyületeknek az előállítása képezi találmányunk tárgyát, amelyeknek képletében a helyettesítőknek legalább az egyike a fentebb megadott előnyös jelentések egyikével rendelkezik. A találmány szerinti előnyös vegyületek némely csoportját az (la) - (Ii) képletek fejezik ki, amelyek az (I) általános képletnek megfelelnek, és ahol a közelebbről meg nem határozott csoportok az (I) általános képletnél megadott jelentéssel bírnak ;
• · « • ·
az (la) általános képletben 1 2 R és R bármelyikének jelen-
az (Ib) általános képletben tése A képletú csoport; 1 2 R és R bármelyikének jelen-
az (Ic) általános képleten tése metilcsoport; 1 2 R és R együttes jelentése
az (Id) általános képletben 3-6 szénatomos alkiléncsoport; R^ jelentése ΙΗ-2-piridon-
az (le) általános képletben -1-il, 2-pirrolidinon-l-il, 2-hidroxi-4-piridil-oxi- vagy 6-hidroxi-3-piridazinil-oxi-csoport; R5 jelentése ΙΗ-2-piridon-
az (If) általános képleten -1-il, 2-hidroxi-4-piridil-oxi- vagy 6-hidroxi-3-piridazinil-oxi-csoport; 5 R jelentése ΙΗ-2-piridon-
az (lg) általános képletben -1-il-csoport; 1 2 R és R bármelyikének jelenté-
az (Ih) általános képletben se metilcsoport és az R^ jelentése ΙΗ-2-piridon-l-il, 2-pirrolidinon-l-il, 2-hidroxi-4-piridil-oxi- vagy 6-hidroxi-3-piridazinil-oxi-csoport; 1 2 R és R bármelyikének jelenté-
se metilcsoport és az jelentése ΙΗ-2-piridon-l-il, 2-pirrolidinon-l-il, 2-hidroxi-4-piridi1-oxi- vagy 6-hidroxi-3-piridazinil-oxi-csoport;
2 az (Ii) általános képletben R és R bármelyikének jelentése metilcsoport és az
R^ jelentése ΙΗ-2-piridon-l-il-csoport.
Előnyösek továbbá azok az (I1) valamint (la') -
- (Ii1) általános képletü vegyületek, amelyek az (I) valamint az (la) - (Ii) általános képleteknek felelnek meg, ahol azonban az -X-Y- atomcsoport egy további jelentése g
=C-CR (OH)- általános képletü csoport.
Előnyösek továbbá azok az (I) valamint (la) -
- (Ii) általános képletü vegyületek, amelyek az (I) valamint az (la) - (Ii) általános képleteknek felelnek meg, ahol azonban az -X-Y atomcsoport egy további jelentése g
=C=CR általános képletü csoport.
Ezeken túlmenően előnyösek a találmány szempontjából azok az (I), (I1), (I), (la) - (Ii), (la') - (Ii') valamint (la) - (Ii) általános képletü vegyületek, amelyek képletében az egyes szubsztituensek az alábbiakban megadott, továbbá jelentésekkel rendelkeznek:
(a) R^ jelentése hidrogénatomtól különböző, és
R7 jelentése hidrogénatom;
(b) r6 jelentése hidrogénatomtól különböző és a 6-hely- zetben van és
R7 jelentése hidrogénatom;
(c) R^ jelentése nitro-, ciano-, formil-, ACO általános képletü csoport, karboxi-, AOOC, ACOO általános képletü csoport, fluor-, klór-, bróm• · • · · • · ·« · • · · · • · · · ·· ··
- 14 vagy jódatom, trifluor-metil-csoport, amino-karboni1-csoport, amino-tiokarbonil- vagy aminocsoport és jelentése hidrogénatom;
(d) R6 jelentése nitro-, ciano-, formil-, ACO álta- lános képletü csoport, karboxi-, AOOC, ACOO általános képletü csoport, fluor-, klór-, brómvagy jódatom, trifluor-metilcsoport, amino-karboni1-csoport, amino-tiokarbonil- vagy aminocsoport és az 6-helyzetben van, továbbá
R^ jelentése hidrogénatom;
(e) Ré jelentése nitro-, ciano-, formil-, acetil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy acetoxicsoport, és
R? jelentése hidrogénatom;
(f) R^ jelentése nitro-, ciano-, formil-, acetil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy acetoxicsoport, és az R6 a 6-helyzetben van, továbbá
R? jelentése hidrogénatom;
(g) R^ jelentése nitrocsoport vagy cianocsoport, és
R^ jelentése hidrogénatom;
(h) r6 jelentése nitro- vagy cianocsoport, éspedig a 6-helyzetben, és
R? jelentése hidrogénatom;
(i) R^ jelentése cianocsoport, és
R^ jelentése hidrogénatom;
(j) R^ jelentése cianocsoport, éspedig a 6-helyzetben, és • · · ·
- 15 Rz jelentése hidrogénatom.
Ezen belül különösen előnyösek azok az (I), (I'), (I), (la) - (Ii), (la1) - (Ii'), (la) - (Ii) általános képletü vegyületek valamint az előzőekben a találmány szerinti vegyületek előnyös csoportjaiként bemun tatott egyéb vegyületek, amelyeknek képletében R jelenése hidrogénatom.
Az r!-r8, A, alkil és Ac csoportok jelentése egyébként az előzőekben valamint az alábbiakban is az (I) általános képlet szubsztituens-jelenéseinél megadottakkal megegyező, hacsak kifejezetten valamilyen más jelentés nincs megadva.
A találmány tárgyát képezi tehát az (I) általános képletü krománszármazékok előállítására szolgáló eljárás, amelyre jellemző, hogy azoknak az (I) általános képletü vegyületeknek az előállítása céljából, amelyek-
3 8 nek képletében az X-Y atomcsoport jelentése =CR -CR R □ vagy =CH-CHR általános képletü csoport, valamely (Ha) általános képletü 3,4-epoxi-krománt vagy egy (Ilb) általános képletü krománszármazékot - ahol
E jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy egy reakcióképes észterezett hidroxicsoport és r1, r2, R^, R7 és r8 jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal megegyező egy (III) általános képletü vegyülettel - a (III) általános képletben R^ jelentése az (I) általános képletnél megadott - illetve annak valamely reakcióképes származó• ·«
- 16 kával reagáltatunk, és/vagy egy (I) általános képletü vegyületet, ahol a képletben X-Y jelentése =CH-CR® (OH)képletű atomcsoport, dehidratálunk vagy alkilezünk és/vagy egy olyan (I) általános képletü vegyületből, ahol a képg letben X-Y jelentése =C=CR - képletü csoport, epoxidot képezünk, és/vagy egy olyan (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében X-Y jelentése (a^) képletü csoport, valamely savas katalizátorral történő kezelés útján egy X-Y helyén =CH-C0- atomcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületté izomerizálunk, és/vagy
5 valamely (I) általános képletü vegyületben az R , R , Ré és/vagy R7 csoportok közül egyet vagy többet más R3, R3, R6 és/vagy R7 csoportokká alakítunk át, és/vagy valamely (I) általános képletü bázikus vegyületet valamilyen savval kezelve savaddíciós sójává alakítunk.
Az (I) általános képletü vegyületeket egyébként önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő; e módszereket a szakirodalomban (például a standard munkákban, amilyen a Houben-weyl, Methoden dér organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, vagy az Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York, valamint az előzőekben említett szabadalmi bejelentésekben) ismertetik, s ezen előállítási eljárások olyan reakciókörülmények között mennek végbe, amelyek a szóbanforgó kémiai átalakítások esetében ismertek és alkalmazhatók. Emellett önmagukban ismert, itt közelebbről nem tárgyalt reakciόvá1tozatok is alkalmazásra kerülhetnek.
- 17 A kiindulási anyagok kívánt esetben akár in situ is képezhetők olyképpen, hogy azokat a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal továbbreagáltatjuk e vegyületeket az (I) általános képletü vegyületek képzésére.
Az (I) -általános képletü vegyületeket előnyösen a (Ila) vagy a (Ilb) általános képletü vegyületeknek a (III) általános képletü vegyületekkel való reakciójából kapjuk, célszerűen valamilyen közömbös oldószer jelenlétében, 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten végezve a reakciót.
A (Ha), (Ilb) és (III) általános képletü kiindulási anyagok rendszerint ismert vegyületek. Amennyiben mégsem ismertek, akkor önmagukban ismert eljárásokkal előállíthatók. így a (Ila) általános képletü kiindulási anyagok a 2-H0-R^R^CgH2-C0CH^ általános képletü 2-hidroxi1 2
-acetofenonoknak az R -CO-R általános képletü ketonokkal való reagáltatása révén a megfelelő (IVa) általános képletű 4-kromanonok keletkezése közben állíthatók elő, s adott esetben az R CHO (R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport) általános képletü aldehidekkel a (IVB) általános képletü 3-alkilidén-4-kromanonokká történő kondenzáció, a például nátrium-bór-hidriddel való, a (IVc) általános képletü 4-kromanolokat eredményező redukció, a például p-toluol-szulfonsavval végrehajtott (IVd) általános képletü kroménekhez vezető dehidratáció és - például 3-klór-perbenzoesavval - oxidáció is elvégezhető. Az utóbbi oxidáció többlépéses is lehet. így például N-bróm-szukcinimiddel vizes oldatban végrehajtva az oxidá• * • · · · « • · · · ♦ *··· ·· · · · ·
- 18 ciót először a (IVe) általános képletú brómhidrineket kapjuk, azután ezekből valamilyen bázis, például nátronlúg segítségével a hidrogén-bromidot lehasítjuk.
A (IVd) általános képletú kroméneket a 2-H0-R6R7-C6H2-CH0 általános képletú szalicilaldehideknek
8 az R-C0-CH9-R általános képletú ketonokkal való kondenzációja révén keletkező 2-H0-R^R^-CgH2CH = CR^-C0-R·'· álta2 lános képletú hidroxi-ketonokból az R -Li általános képleté szerves lítiumvegyületekkel végzett redukció és az azt követő hidrolízis segítségével kapott Z-HO-R^R^-C^l·^-CH=Cr8-Cr1r2_qh általános képletú diólokból víz lehasadása mellett végzett gyúrúzárással kapjuk meg.
A (Ha) általános képletú kiindulási vegyületeket, amelyeknek képletében R® jelentése hidrogénatom, egy további eljárással úgy állíthatjuk elő, hogy HC=C1 2
-CR R -Cl általános képletú propargil-klorid-származékokat R^R^CgH^OH általános képletú fenolokkal reagáltatunk s az így nyert R6R^C^H^0-CR‘'’R2-C = CH általános képletú fenolétereket gyűrűzárással olyan (I) általános képletú 2H-kroménokká alakítjuk, amelyekben az -XR^-Y-csoport helyén -CH=CH-csoport áll. E vegyületeket HOBr hipobrómossavval addicionáltatva kapjuk a (IVe) általános képletü brómhidrineket (r8=H), s ezekből dehidrobrómozással nyerjük a (Ila) általános képletú kiindulási vegyületeket.
A (Ilb) általános képletú vegyületeknél reakcióképesen észterezett hidroxicsoportokként különösképpen az alkil-szulfonsavakkal (ahol az alkilcsoport 1-6 szén♦ · ··
- 19 atomból áll) vagy ári 1-szülfonsavakkal (ahol az arilcsoport 6-10 szénatomot tartalmaz) képezett észterek jönnek számításba.
A (Ilb) általános képletú vegyületek előállíthatok a (IVc) általános képletú 4-kromanolokból valamilyen szervetlen savhalogeniddel, így PCl^-dal, Pbr^-dal, S0C1?dal vagy S0Br?-dal vagy valamilyen szulfonsav-kloriddal, mint például metán-szulfonsav-kloriddal vagy p-toluol-szulfonsav-kloriddal történő reagáltatás révén.
A (III) általános képletú vegyületek reakcióképes származékai gyanánt a megfelelő sóik, például a nátriumvagy a káliumsó alkalmasak, amelyek in situ is képződhetnek.
A (II) és a (III) általános képletú vegyületek egymással való reagáltatásakor különféle (I) általános képletú termékek képződhetnek, attól függően elsősorban, hogy milyen a (III) általános képletú kiindulási vegyületnek a felépítése, valamint a reakciókörülményektől.
Például a körülmények akkor kedveznek az egy oxigén hídatomot tartalmazó (I) általános képletú vegyületek képződésének (R^ jelentése adott esetben helyettesített piridil-oxi-, piridazinil-oxi-, pirimidinil-oxi-, pirazinil-oxi-, oxo-dihidro-piridil-oxi-, oxo-dihidro-piridazinil-oxi-, oxo-dihidro-pirimidinil-oxi- vagy oxo-dihidro-pirazinil-oxi-csoport), amikor a (III) általános képletú reakciópartner a laktam- illetve laktimcsoporton kívül még legalább egy hidroxicsoportot is tartalmaz szubsztituensként és/vagy amennyiben viszonylag enyhe reakció♦ · ··
- 20 körülmények között, például valamilyen gyenge bázis jelenlétében, így valamilyen alkoholban oldott piridint használva reakcióközegként, hajtjuk végre a reakciót. így például a (IIc) képletü 2 , 2-dimetil-3,4-epoxi-6-ciano-krománból és ΙΗ-2-piridonból nátrium-hidriddel dimetil-szulfoxidban túlnyomórészt 2,2-dimeti1-4-(1H-2-piridon-1-il)-6-ciano-2H-kromén (A) és 2,2-dimetil-4-(1H-2-piridon-l-il)-6-ciano-3-kromanol (B) keletkezik, ezzel szemben piridin etanolos oldatával B mellett kevés 2,2-dimetil-4-(2-piridil-oxi)-6-ciano-3-kromanol keletkezik.
2,4-dihidroxi-piridinből (= 4-hidroxi-lH-2-piridon) és (Ilc)-ből piridin/etanol közegben 2,2-dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-ciano-3-kromanol keletkezik, s amellett egy kevés 2,2-dimetil-4-(4-hidroxi-lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-3-kromanol.
A reakciókörülmények optimalizálása minden egyes esetben könnyen sikerült. A reakciótermékek nehézségek nélkül elkülöníthetők és kinyerhetők, például kristályosítás és/vagy kromatográfia segítségével.
A találmány szerinti eljárás értelmében célszerűen valamely bázis jelenlétében végezzük a reakciót. Bázisként alkalmazhatók például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, -karbonátok, -alkoholátok, -hidridek vagy -amidok is, mint a NaOH, KOH, CaCOH^, l'^CO^, Na- vagy K-metilát, -etilát vagy -terc-butilát, NaH, KH, CaH^, NaNl·^, KNH?, továbbá szerves bázisok, így trietil* · • ♦ · ·· • ··· · * · · · ···« ·· ··· - 21 -amin vagy piridin, amelyeket akár fölöslegben is alkalmazhatunk és egyidejűleg oldószerként is szolgálhatnak.
Közömbös oldószerként különösképpen az alkoholok jönnek számításba, így a metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, vagy terc-butanol; továbbá éterek, így dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán; glikoléterek, mint etilén-glikol-monometi1-éter vagy etilén-glikol-monoetil-éter (metilglikol vagy etilglikol), etilén-glikol-dimetil-éter (Diglyme); továbbá ketonok, mint az aceton vagy a butanon; savnitrilek, mint az acetonitril; nitrovegyületek, így nitro-metán vagy nitro-benzol; észterek, így etil-acetát; valamint savamidok, mint a dimetil-formamid (DMF), dimetil-acetamid vagy hexametil-foszforsav-triamid; szulfoxidok, mint a dimeti1-szu1foxid (DMSO); továbbá klórozott szénhidrogének, így diklór-metán, kloroform, triklór-etilén, 1,2-diklór-etán vagy széntetraklorid; szénhidrogének, mint benzol, toluol vagy xilol. Ezen túlmenően a fenti oldószerek egymással alkotott elegyei is alkalmazhatók.
A (II) általános képletü epoxid in situ is előállítható, például a megfelelő (Ve) általános képletü brómhidrinnek valamilyen bázissal történő reagáltatása révén.
Egy (I) általános képletü vegyületet,amelynek képletében -X-Y- jelentése =CH-CR^(OH)- általános képletű atomcsoport, átalakíthatunk olyan (I) általános képletü vegyületté, amelyben -X-Y jelentése =CH=CR®- atomcsoport, valamilyen dehidratálószerrel való kezelés útján.
• · · • ··· • · · · φ • ♦ · · ·« · · · ·
- 22 Ε reakciót sikerrel végezhetjük például oly módon, hogy a fent megadott bázisok valamelyikét, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy nátrium-hidridet alkalmazunk reaktánsként a fent megadott oldószerek valamelyikében, mint reakcióközegben, így például tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dimetil-szulfoxidban, 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten.
Lehet továbbá valamely (I) általános képletü o vegyületet, ahol a képletben -X-Y- jelentése =CH-CR (0H)általános képletü atomcsoport, alkilezni oly módon, hogy egy olyan (I) általános képletü 3-alkoxi-vegyület keletkezzék, ahol a képletben -X-Y- jelentése =CH-CR8 (0A)általános képletü atomcsoport. Előnyösen végezhetjük az alkilezést a megfelelő alkil-halogenidek vagy alkil-szulfonátok segítségével, amelyeknek általános képlete A-E, például A-Cl, A-Br, A-0, A-OSC^A vagy A-0S02-aril; így konkrétan metil-klorid, metil-bromid, metil-jodid, metil-metánszulfonát, metil-benzolszulfonát alkalmazásával, vagy úgyszintén A2S0^ általános képletü dialkil-szulfátok, például dimetil-szulfát, dietil-szulfát segítségével, célszerűen a fent megadott közömbös oldószerek egyikének, mint például toluolnak vagy DMF-nak a jelenlétében és/vagy valamilyen, az előzőekben megadott bázisnak, így kálium-karbonátnak vagy kálium-terc-butilátnak a jelenlétében, 0 °C és 120 °Cközötti hőmérsékleten. Amennyiben a molekulában további OH-csoportok találhatók, akkor ezek egyidejűleg éppúgy alkilezhetők.
• · ·« • · · ·· • ··· · • · · · ···· ·· ···
- 23 Azok az (I) általános képletü vegyületek, ame8 lyeknek képletében -Y-í jelentése =C=CR - általános képletéi atomcsoport, epoxidálhatók, amikoris olyan (I) általános képletü vegyületek képződnek, ahol a képletben -X-Y- helyén (a) általános képletü atomcsoport áll. Ezen műveletet célszerűen valamilyen hidrogénperoxid-származékkal, előnyösen valamely persavval, így perbenzoesavval vagy 3-klór-perbenzoesavval végezhetjük egy közömbös oldószerben, így diklór-metánban, 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten .
az (I) általános képletü epoxidok, ahol a képletben -X-Y jelentése (a) általános képletü csoport, savas katalizátorokkal - célszerűen ásványi savakkal, mint HC1, HBr vagy kénsav - történő kezelés útján, közömbös oldószerekben - így dioxánban - 0 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten az (I) általános képletü izomer ketonokká alakíthatók át, ahol a képletben -X-Y- jelentése =CH-C0- csoport .
Ezen túlmenően lehetőség van arra, hogy valamely (I) általános képletü vegyületben az r\ r\ r6 és/vagy R7 csoportok egyikét vagy másikát valamilyen más, r\ r\ R6 és/vagy R7 csoporttá átalakítsunk.
Például lehetséges, hogy egy hidrogénatomot halogénezési reakcióban egy halogénatommal, vagy nitrálás útján egy nitrocsoporttal helyettesítünk és/vagy egy nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljunk és/vagy egy aminovagy hidroxicsoportot alkilezzünk vagy acilezzünk és/vagy egy cianocsoportot (például vizes metanolban sósavval • · • · · ·· • ··· · • · · · · ···· ·· ··· ·
- 24 20 °C - 100 °C-on) karboxi1 csoporttá vagy (például Raney-nikkellel víz/ecetsav/piridin közegben, nátrium-foszfát jelenlétében) formilcsoporttá vagy (például kálium-hidroxiddal terc-butanolban) karbamoilcsoporttá vagy (például kénhidrogénnel piridin/trietil-amin közegben) tiokarbamoilcsoporttá alakítsunk és/vagy egy helyettesített vagy helyettesi tetlen ΙΗ-2-piridon-l-il-csoportot (például ^2^5 behatására vagy Lawesson-reagenssel toluolban) a megfelelő ΙΗ-2-tiopiridon-l-il-csoporttá alakítsuk át.
A nitrálás a szokásos körülmények között sikerrel elvégezhető; például egy tömény salétromsavból és tömény kénsavból álló eleggyel, 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten. Amennyiben az R^ és R7 szubsztituenseknek legalább az egyike elektronegatív csoportot, mint például cianovagy nitrocsoportot jelent, akkor a nitrálás túlnyomórészt az R3 csoportnál megy végbe; más esetekben rendszerint elegyet kapunk, olyan vegyületek elegyét, amelyekben a nitrocsoportok vagy az R3 szubsztituens helyén vagy a kromángyűrűn találhatók.
Analóg módon mennek végbe azok a halogénezési reakciók, amelyeket például elemi klórral vagy brómmal a szokásosan alkalmazott közömbös oldószerek valamelyikében, mintegy 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten hajthatunk végre.
A vegyöletekben előforduló primer vagy szekunder aminocsoportok és/vagy hidroxicsoportok alkilező szerekkel történő kezelés hatására a megfelelő szekunder vagy tér• · · ·· • ··· · • · · · · ···· ·· ♦·♦ ·
- 25 cier aminocsoportokká és/vagy alkoxícsoporttá alakíthatók át. Alkilezőszerek gyanánt például az A-Cl, A-Br vagy A-3 általános képletü halogenidek vagy a megfelelő kénsavvagy szülfonsavészterek, így metil-klorid, metil-bromid , metil-jodid, dimetil-szulfát, metil-p-toluol-szulfonát használhatók fel. Például egy vagy két metilcsoportot lehet továbbá hangyasav jelenlétében formaldehiddel reagáltatva a molekulába bevinni. Az alkilezés célszerűen elvégezhető a fentemlített közömbös oldószerek valamelyikének, például DMF-nak a jelenlétében, de a távollétében is, mintegy 0 °C és mintegy 120 °C közötti hőmérsékleten, miközben egy katalizátornak, előnyösen egy olyan bázisnak, mint a kálium-terc-butilát vagy a NaH, a reakcióelegyhez való hozzáadása is lehetséges.
Acilezőszerként az amino- vagy a hidroxicsoportok acilezésére célszerűen alkalmazhatók a savhalogenidek (például savkloridok vagy savbromidok), vagy az Ac-OH általános képletü karbonsavak anhidridjei, például az ecetsavanhidrid , propionil-klorid, izobutiril-bromid, hangyasav/ecetsavanhidrid, benzoil-klorid. Az acilezés folyamán valamilyen bázis, így piridin vagy trietil-amin hozzáadása lehetséges. Az acilezés célszerűen végezhető valamely közömbös oldószernek, például valamilyen szénhidrogénnek, így toluolnak, valamilyen savnitrilnek így acetonitrilnek, valamilyen savamidnak, így DMF-nak a jelenlétében, vagy akár a távollétében, avagy egy tercier bázis - mint a piridin vagy a trietil-amin - feleslegében, mintegy 0 °C és mintegy 160 °C közötti, előnyösen 20 °C és 120 °C • · * »
- 26 közötti hőmésékleten. A formilezési reakció piridin jelenlétében hangyasavval is kivitelezhető.
Valamely (I) általános képletü bázist sav hozzáadásával a megfelelő savaddíciós sójává alakíthatunk át. Ezen sóképzéshez különösen azok a savak jönnek számításba, amelyek élettani szempontból nem kifogásolható sókat képeznek. így alkalmazhatók szervetlen savak, például kénsav, salétromsav, halogénhidrogénsavak, mint hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, foszforsavak, mint ortofoszforsav, szulfaminsavak, továbbá szerves savak, különösképpen alifás, aliciklusos, aromás-alifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy többázisű karbonsavak vagy szulfonsavak vagy kénsavszármazékok; például hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2- vagy 3-fenil-propionsav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etán-szulfonsav etán-diszulfonsav, 2-hidroxi-etán-szulfonsav , benzol-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav, naftalin-mono- és -diszulfonsavak, lauril-kénsav. Az élettanilag nem teljesen kifogástalan savak sói, például a pikrátok, az (I) általános képletü vegyületek tisztításánál használhatók fel.
Az (I) általános képletü vegyületekben egy vagy több királis centrum fordulhat elő. Ennélfogva előállításuk során racemátok keletkezhetnek, vagy amennyiben optikailag aktív kiindulási anyagokat használunk, akkor e ·'*. .·· .t ···:
·* :**. : .· r··· ·· ··* ·
- 27 vegyületek optikailag aktív alakúkban is előállithatók.
Ha a vegyületekben kettő vagy annál több királis centrum található, akkor ezek szintézise során racemátok elegye keletkezhet, amelyekből az egyes racemátok, például közömbös oldószerekből történő átkristályosítás útján, tiszta formában elkülöníthetők. így például azok az (I) általános képletú vegyületek, amelyeknek képletében r! = R^, R3 = OH és R4 = H, két királis centrummal rendelkeznek; előállításuk során azonban - (Ila) általános képletú vegyületeket reagáltatva valamilyen (III) általános képletú vegyülettel - túlnyomórészt csak az az egy racemát képződik, amelyben az R3 = OH és az R5 szubsztituensek transz-helyzetben vannak. A kapott racemátokat kívánt esetben önmagukban ismert módszerek segítségével, mechanikai vagy kémiai úton az alkotó enantiomerjeikre választhatjuk szét. Ily módon egy optikailag aktív szeparáló ágenssel való reagáltatás révén diasztereomereket képezhetünk. Szeparáló ágensekként az (I) általános képletú bázikus vegyületek esetében például optikailag aktív savak megfelelőképpen használhatók; ilyenek például a borkősav D- és L-alakjai, továbbá a dibenzoil-borkősav, diacetil-borkősav , kámfor-szulfonsavak, mandulasav, almasav vagy a tejsav D- és L-alakjai. A karbinol-típusú (I) általános képletú vegyületek (R3 = OH) továbbá királis acilezőszerek segítségével, például D- vagy L- -metil-benzil-izocianáttal észterezhetők és azután az optikailag aktív észterek szétválaszthatok (vö. az EP-A1-120428 számú európai szabadalmi leírással). A diasztereomerek :·♦*· a
- 28 különböző formáit önmagában ismert módon, például frakcionált kristályosítással lehet szétválasztani, és az (I) általános képletü enantiomereket a diasztereomerekből önmagában ismert módon tehetjük szabaddá. Az enantiomerek szétválasztása sikerrel hajtható végre optikailag aktív állófázisokon végzett kromatográfia segítségével is.
Az (I) általános képletü vegyületeket és élettani szempontból kifogástalan sóikat gyógyszerészeti készítmények előállítására lehet felhasználni; különösképpen a nem-kémiai úton előállított gyógyszerkészítményekre gondolunk. E készítmények előállítása céljából e vegyületeket legalább egyfajta szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony halmazállapotú hordozó- vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal kombinálva alkalmas gyógyszeradagolási formává dolgozzuk össze.
Ezeket a gyógyszerkészítményeket az ember- és állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatjuk. A hordozóanyagok a szerves vagy szervetlen anyagok köréből kerülnek ki; olyan hordozóanyagok jönnek számításba, amelyek enterális (például orális), parenterális vagy helyi alkalmazás céljára megfelelőek, és amelyek a találmány szerinti új vegyületekkel nem reagálnak, így például a víz, valamint növényi olajok, benzil-alkohol, polietilén-glikol, glicerin-triacetát, zselatin, szénhidrátok, mint a laktóz vagy a keményítőfélék, magnézium-sztearát, talkum, lanolin, vazelin. Orális alkalmazáshoz különösképpen megfelelnek a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, levek vagy ·· :···· • · · · ♦ ···· ·· ··· «
- 29 cseppek, a rektális alkalmazáshoz a kúpok, a parenterális alkalmazáshoz oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok, a helyi alkalmazás céljára kenőcsök, krémek, paszták, szeszes bedörzsölésre szolgáló készítmények, gélek, permetek, habok, aeroszolok, oldatok (például alkoholokban, így etanolban vagy izopropanolban, acetonitrilben, DMF-ben, dimetil-acetamidban, 1, 2-propán-diolban vagy ezek egymással illetve vízzel alkotott elegyeiben) vagy hintőporok.
A találmány szerinti új vegyületeket liofilezni is lehet, és az így kapott liofilizátumokat például injekciós készítmények előállításához felhasználhatjuk. Különösen a helyi alkalmazású gyógyszerformák esetében liposzomális készítmények is számításba jöhetnek. Az adott gyógyszerkészítmények sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, így csúsztató-, konzerváló-, stabilizáló- és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, az ozmotikus nyomás befolyásolására sókat, puffereket, színező- és ízesítő és/vagy aromaanyagokat tartalmazhatnak. Kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot, így például egy- vagy többféle vitamint is tartalmazhatnak ezek a gyógyszerkészítmények.
Az (I) általános képletü vegyületeket és élettani szempontból megfelelő sóikat embereknek vagy állatoknak, ideértve különösen az emlős állatokat, mint a majmok, kutyák, macskák, patkányok vagy egerek, adhatjuk, és az emberi vagy állati test gyógykezelése során valamint a betegségek leküzdése folyamán kerülhetnek alkalmazásra, különösképpen a kardiovaszkuláris rendszer zavarainak terá·· :···· • · · · · ···· ·· ··· «
- 30 piája és/vagy megelőzése érdekében, különös tekintettel a dekomponzált szívelégtelenség, az angina pectoris, a ritmuszavarok, a perifériális vagy agyi véredény-megbetegedések valamint a magas vérnyomással kapcsolatos betegségállapotok kezelésére, továbbá olyan betegségek gyógyítására és/vagy megelőzésére, amelyek a nem-vaszkuláris izomzat elváltozásaival függnek össze, például az asztma, a vizeletvisszatartási képesség hiánya.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket rendszerint az ismert antianginás, illetve vérnyomáscsökkentő szerek, például a Nicorandil vagy Cromakalim analógiájára adagoljuk, előnyösen mintegy 0,01 és 5 mg, ezen belül különösen kedvezően 0,02 és 0,5 mg dózisegységenkénti hatóanyagtartalommal. A napi dózisok célszerűen mintegy 0,0001 és 0,1 mg/kg, ezen belül különösen kedvezően 0,0003 és 0,01 mg/kg között vannak testtömegre számítva. A speciális dózis nagysága azonban minden egyes betegnél a legkülönbözőbb tényezőktől függ, például az alkalmazott vegyület hatékonyságától, az életkortól, a testsúlytól, az általános egészségi állapottól, a páciens nemétől, étrendjétől, a gyógyszerbeadás időpontjától és módjától, a szervezet kiválasztási tevékenységének ütemétől, θ gyógyszerkombináció fajtájától és a mindenkori betegség súlyosságától, amelyre a kezelés vonatkozik. Az orális alkalmazás előnyös.
Az (I) általános képletü vegyületek és sóik
- különösen helyi alkalmazás esetén - alkalmasak továbbá a kopaszodás, beleértve az androgén eredetű kopaszodás és a foltokban bekövetkező hajkopaszodás kezelésére is.
Ebből a célból különösen olyan gyógyszerészeti készítmények alkalmazására kerülhet sor, amelyek a fejbőr helyileg történő kezelésére alkalmasak s a fentiekben megemlítésre kerültek. Ezek a készítmények mintegy 0,005 - 10 tömeg9;, kedvezően 0,5 - 3 tömegVban tartalmaznak legalább egy (I) általános képletü vegyületet és/vagy annak legalább egy sóját. Egyébként e vegyületeket a kopaszodás és hajhullás ellen a WO 88/00822 közzétételi számú PCT szabadalmi leírásban közölt adatok szerint, analóg módon alkalmazni lehet.
Az alább következő példákban a szokásos feldolgozás kifejezés a következőket jelenti:
Amennyiben szükséges, vizet adunk hozzá, valamilyen szerves oldószerrel, mint például etil-acetáttal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük, bepároljuk és kromatográfia és/vagy kristályosítás segítségével tisztítjuk. Minden hőmérsékleti adat az eddigiekben és az ezután következőkben egyaránt °C-ban van megadva.
1. Példa
21,5 g 2,2,3-trimeti1-3,4-epoxi-6-ciano-kromán ,
9,5 g ΙΗ-2-piridon (piridon), 3 g 80 Vos paraffinolajos NaH-diszperzió és 600 ml DMS0 elegyét 16 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten keverjük, a reakcióelegyet vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk ·· ·· 9 ···· * · 4 ·· · • ··· · ,’ • t · · , ···· ·· ··« , és a maradékot szilikagél állófázison kromatografáljuk. Diklór-metánnal először a 2,2,3-trimetil-4-(ΙΗ-2-piridon-1-il)-6-ciano-2H-kromén (op.: 212 °C) eluálódik, majd etil-acetáttal a 2,2,3-trimetil-4-(ΙΗ-2-piridon-l-il)-6-ciano-kroman-3-olt (op.: 185 - 186 °C) eluáljuk.
A kiindulási anyag előállítása:
a) 81 g 3-acetil-4-hidroxi-benzonitril, 48 ml aceton,
11,8 ml pirrolidin és 300 ml toluol elegyét órán keresztül 20 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd 2 órán át vízfürdőn melegítjük, azután lehűtjük. A szokásos feldolgozás után 2,2-dimetil-6-ciano-4-kromanont kapunk, amelynek olvadáspontja 119 - 120 °C.
b) 24 g, az előzőek szerint előállított kromanont, g paraformaldehidet 24 ml piperidin és 300 ml etanol elegyében feloldunk, az elegyet 3 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten hevítjük, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot 1:1 diklór-metán/petroléterben vesszük fel, s szilikagélen átszűrve bepároljuk. Ily módon instabilis olaj formájában kapjuk a 2,2-dimetil-3-metilén-6-tiano-4-kromanont.
c) 25 g, előbbiek szerint előállított kromanont
500 ml metanolban feloldunk, és az oldathoz g NaBH^-et adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük és bepároljuk.
A szokásos feldolgozás után 2,2,3-1rímeti1-6- 33 -ciano-4-kromanolt kapunk olajos küllemű izomerelegy formájában.
d) Az előbbi elegy 27 g-ját és 1,2 g p-toluol-szulfonsavat 400 ml toluolban feloldunk, és az oldatot 3 órán keresztül vízfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet ekkor bepároljuk, a bepárlási maradékot 1:1 diklór-metán/petroléterben feloldjuk, az oldatot szilikagélen átszűrjük, ismét bepároljuk és ily módon 2,2,3-trimetil-6-ciano-2H-kromént kapunk. Op.. 55 °C.
e) 6,4 g m-klór-perbenzoesavat 40 ml diklór-metánban feloldunk, s ezt az oldatot keverés közben hozzácsepegtetjük 6,8 g előzőek szerint előállított krómén 100 ml diklór-metánnal készült oldatához. Még 16 órán át keverjük, leszűrjük és híg nátronlúgot adunk hozzá, majd a szokásos feldolgozás után 2,2,3-trimetil-3,4-epoxi-6-ciano-krománt kapunk. 0p.: 118 °C.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket :
2.2- Dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-2H-kromén (A) , 0p.: 146 - 148 °C.
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-3-kromanol (B), Op.: 224 °C.
- 34 _
2.2- dimetil-4-(lH-5-klór-2-piridon-l-il)-6-ciano-2H-kromén, Op.: 185 - 188 °C.
2.2- dimetil-4-(lH-5-klór-2-piridon-l-il)-6-ciano-3-kromanol, Op.: 268 - 270 °C.
2.2- dimetil-4-(lH-3-hidroxi-2-piridon-l-il)-6-ciano-2H-kromén.
2,2-dimetil-4-(lH-3-hidroxi-2-piridon-l-il)-6-ciano-3-
-kromanol, □ p. : 262 - 265 °C.
2,2-dimetil-4-(lH-4-hidroxi-2-piridon-l-il)-6-ciano-2H
-kromén.
2,2-dimetil-4-(lH-4-hidroxi-2-piridon-l-il)-6-ciano-3-kromanol, Op.: 256 - 257 °C.
2,2-dimetil-4-(lH-5-hidroxi-2-piridon-l-il)-6-ciano-2H
-kromén.
2.2- dimetil-4-(lH-5-hidroxi-2-piridon-l-il)-6-ciano-3-kromanol, Op.: 256,5 - 258 °C.
2.2- dimetil-4-(lH-3-metoxi-2-piridon-l-il)-6-ciano-2H
-kromén.
2.2- dimetil-4-(lH-3-metoxi-2-piridon-l-il)-6-ciano-3-kromanol, Op.: 245 - 248 °C.
2.2- dimeti1-4-(lH-3-acetoxi-2-pir időn-l-il)-6-ciano-2H-kromén
2.2- dimeti1-4-(lH-3-acetoxi-2-piridőn-l-il)-6-ciano-3-kromanol, Op.: 260 - 263 °C.
2.2- dimetil-4-(lH-3-nitro-2-piridon-l-il)-6-ciano-2H-kromén, Op.: 148 - 150 °C.
2.2- dimetil-4-(lH-3-nitro-2-piridon-l-il)-6-ciano-3-kromanol, Op.: 240 - 242 °C.
2.2- dimeti1-4-(lH-5-nitro-2-piridón-l-il)-6-ciano-2H-kromén, Op.: 214 - 216 °C.
2.2- dimeti1-4-(lH-5-nitro-2-piridon-l-il)-6-ciano-3-kromanol, Op.: 249 - 251 °C.
2.2- dimetil-4-(lH-3-amino-2-piridon-l-il)-6-ciano-2H-kromén.
2.2- dimetil-4-(lH-3-amino-2-piridon-l-il)-6-ciano-3-kromanol, Op.: 213 - 215 °C.
2.2- dimetil-4-(lH-5-amino-2-piridon-l-il)-6-ciano-2H-kromén, Op.: 180 °C.
• · ·
2.2- dimetil-4-(lH-5-amino-2-piridün-l-il)-6-ciano-3-kromanol, Op.: 260 - 264 °C.
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-nitro-2H-kromén,
Op.: 158 °C.
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-nitro-3-kromanol, Op.: 229 - 231 °C.
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-acetil-2H-kromén,
Op.: 148 - 150 °C.
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-acetil-3-kromanol,
Op. : 257 - 269 °C.
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-metoxikarbonil-2H-kromén, Op.: 126 - 127 °C.
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-metoxikarbonil-3-kromanol, Op.: 267 - 267,5 °C.
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-etoxikarbonil-2H-kromén,
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-etoxikarbonil-3-kromanol, Op.: 213 °C.
2.2- tetrametilén-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-2H-kromén,
Op. : 181 - 183 °C.
2.2- tetrametilén-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-3-kromanol,
Op.: 227 - 230 °C.
2.2- pentametilén-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-2H-kromén,
Op.: 202 - 204 °C.
2.2- pentametilén-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-2H-kromanol,
Op.: 240 - 242 °C.
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridazinon-l-il)-6-ciano-2H-kromén,
Op.: 136 - 138 °C.
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridazinon-l-il)-6-ciano-3-kromanol,
Op.: 216 - 218 °C.
2.2- dimetil-4-(4,5-dihidro-lH-6-piridazinon-l-il)-6-ciano-
-2H-kromén.
2.2- dimetil-4-(4,5-dihidro-lH-6-piridazinon-l-il)-6-ciano-
-3-kromanol, Op.: 163 - 164,5 °C.
2.2- dimetil-4-(lH-3-etoxikarbonil-6-piridazinon-l-il)-
-6-ciano-2H-kromén.
2.2- dimetil-4-(lH-3-etoxikarboriil-6-piridazinon-l-il)-
-6-ciano-3-kromanol, Op.: 259 - 260,5 °C.
2,2-dimetil-4-(lH-2-pirimidinon-l-il)-6-ciano-2H-kromén.
• · • ·
2.2- dimetil-4-(lH-2-pirimidinon-l-il)-6-ciano-3-kromanol, Op. : 250 - 252 °C.
2.2- dimetil-4-(lH-4-hidroxi-2-pirimidinon-l-il)-6-ciano-2H-kromén, Op.: 278 - 279,5 °C.
2.2- dimetil-4-(lH-4-hidroxi-2-pirimidinon-l-il)-6-ciano-3-kromanol, 300 °C-ig nem olvad meg.
2.2- dimetil-4-(lH-6-pirimidinon-l-il)-6-ciano-2H-kromén.
2.2- dimeti1-4-(lH-6-pirimidinon-l-il)-6-ciano-3-kromanol, Op.: 207 - 208 °C.
2.2.3- trimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-2H-kromén, Op.: 200 °C.
2.2.3- trimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-3-kromanol.
2.2.3- trimetil-4-(2-pirrolidinon-l-il)-6-ciano-2H-kromén, Op.: 186 °C.
2.2.3- trimetil-4-(2-pirrolidon-l-il)-6-ciano-3-kromanol.
2.2- dimetil-4-(2-pirrolidon-l-il)-6-(4-piridil)-2H-kromén.
2.2- dimetil-4-(2-pirrolidon-l-il)-6-(4-piridil)-3-kromanol, Op.: 238 - 239 °C.
2.2- dimetil-3-etil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-2H-kromén.
2.2- dimetil-3-etil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-3-kromanol.
2. Példa
20,1 g (IIc) képletú vegyület, 11,2 g 3,6-piridazin-diol, 12 ml piridin és 600 ml etanol elegyét 72 órán keresztül főzzük. Mintegy 300 ml-ΐ ledesztillálunk az elegyből, lehűtjük, az át nem alakult 3,6-piridazin-diolt szűréssel eltávolítjuk, és az anyagot bepároljuk. Az így kapott 2,2-dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-ciano-3-kromanolt izopropanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 255 - 256 °C. E főtermék mellett még egy kevés 2,2-dimetil-4-(3-hidroxi-lH-6-piridazinon-l-il)-6-ciano-3-kromanol is keletkezik. Olvadáspont: 260-262 °C.
Analóg módon kapjuk meg az alábbi vegyületeket is, a megfelelő R^-H általános képletú vegyülettel végezve a reakciót.
2.2- dimetil-4-(lH-4-piridon-l-il)-6-ciano-3-kromanol, Op.: 301 °C.
2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-ciano-3-kromanol, 0p.: 249 - 249,5 °C (etanolból; emellett kevés 2,2-dimetil-4-(4-hidroxi-lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-3-kromanol;
0p.: 256 - 257 °C, acetonból).
« * • ·· • · · · · ···· » · «·· ·
2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-nitro-3-kromanol,
Op.: 224 - 226 °C.
2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-acetoxi-3-kromanol,
Op.: 251 - 252 °C.
2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-tiokarbamoil-
-3-kromanol, Op.: 242 °C.
2.2- dimetil-4-(lH-3,5-diklór-4-piridon-l-il)-6-ciano-3-
-kromanol, Op.: ) 250 °C.
2.2- dimetil-4-(lH-2-metoxi-4-piridon-l-il)-6-ciano-3-kroma- nol, Op.: 200 - 202 °C.
2.2- dimetil-4-(lH-4-pirimidinon-l-il)-6-ciano-3-kromanol,
Op.: 308 - 310 °C.
2.2- dimetil-4-(2H-l-izokinolinon-2-il)-6-ciano-3-kromanol,
Op.: 135 °C.
2.2- dimetil-4-(2H-ftalazinon-2-il)-6-ciano-3-kromanol,
Op.: 205 °C.
2.2- dimeti1-4-(ΙΗ-2-piridon-l-il)-6-(4-piridil)-3-kromanol,
Op.: 216 - 218 °C.
2,2,3-trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-ciano-3-kromanol, Op.: 240 °C.
3. Példa
2,66 g 2,2-dimetil-4-bróm-6-ciano-kromán (op.:
- 92 °C; előállítható 2,2-dimetil-6-ciano-4-kromanon nátrium-bór-hidriddel metanolban végzett redukciójával s az ekként kapott olajszerű 2,2-dimetil-6-ciano-4-kromanolnak foszfor-tribromidda1 toluolban, 20 °C-on való reagáltafásával) és 2 g ΙΗ-2-piridon 70 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát 1,2 g 80 %-os nátrium-hidriddel elegyítjük, s a reakcióelegyet 3 napon keresztül 20 °C hőmérsékleten keverjük. A szokásos feldolgozás után 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-krománt kapunk.
Op.: 159 °C.
Analóg módon állíthatjuk elő a következő, R3-H általános képletnek megfelelő vegyületeket:
2.2- Dimetil-4-(lH-4-piridon-l-il)-6-ciano-kromán,
Op.: 141-143 °C (4-hidroxi-piridinnel = ΙΗ-4-piridonnal reagáltatva);
2.2- Dimetil-4-(lH-6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-ciano-kromán, op: 221 - 224 °C (3,6-piridazin-diol = 3-hidroxi-ΙΗ-6-piridazinon szerepel reakciópartnerként).
4. Példa g B képletü vegyület, 3 g nátrium-hidroxid és 350 ml dioxán elegyét 20 percen keresztül forraljuk. Lehűtés után leszűrjük, az elegyet bepároljuk és így kapjuk meg az A képletü vegyületet. 0p.: 146 - 148 °C.
• « • · ·· · • · · ·· « • ··· · · • · · · · ···· ·» „
- 42 Analóg eljárással a megfelelő 3-hidroxi-kromán dehidratációja révén nyerjük az alábbi vegyületeket:
2,2,3-trimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-2H-kromén, Op.: 212 °C.
2.2- dimetil-4-(lH-4-piridon-l-il)-6-ciano-2H-kromén,
Op.: 211 °C.
2.2- dimetil-4-(lH-3,5-diklór-4-piridon-l-il)-6-ciano-2H-kromén, Op.: 298 - 299 °C.
2.2- dimetil-4-(2H-l-izokinolinon-2-il)-6-ciano-2H-kromén, Op.: 171 - 172 °C.
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-(4-piridil)-2H-kromén, Op.: 175 - 176 °C.
5. Példa
3,13 g 2,2-dimeti1-4^(ΙΗ-3-hidroxi-6-piridazinon-l-il)-6-ciano-kroman-3-olt 160 ml dimetil-formamidban feloldunk és az oldathoz 9,5 g I^CO-j-ot és 6 ml dimetil-szulfátot adunk, majd az oldatot 16 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jégre öntjük, a szokásos módon feldolgozzuk és ily módon 2,2-dimetil-3-metoxi-4-(1H-3-metoxi-6-piridazinon-l-il)-6-ciano-krománt kapunk, Op.: 190 - 192 °C.
• · • ·
- 43 Analóg módon nyerjük a 2,2-dimetil-3-metoxi-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-krománt.
Op.: 169 - 171 °C.
6. Példa
298 mg 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-nitro-2H-kromán 8 ml diklór-metánnal készült oldatához 20 °C hőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetjük 0,5 g 3-klór-perbenzoesav 5 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az így kapott elegyet 16 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd további 0,5 g 3-klór-perbenzoesavat adunk hozzá 5 ml diklór-metánban feloldva. A reakcióelegyet még 2 napon át keverjük, majd leszűrjük és a szűrletet a szokásos módon feldolgozva 2,2-dimetil-3,4-epoxi-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-nitro-krománt kapunk.
Op. : 130 - 132 °C.
Az alábbi vegyületeket a megfelelő kroménekből kiindulva epoxidálás útján analóg módon állítjuk elő:
2.2- dimetil-3,4-epoxi-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-kromán, op.: 130 - 131 °C.
2.2- dimetil-3,4-epoxi-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-karbamoil-kromán, op.: 162 - 164 °C.
2.2- dimetil-3,4-epoxi-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-acetoxi-kromán.
• ··«
7. Példa
12,5 g 2,2-dimetil-3,4-epoxi-4-(ΙΗ-2-piridon-
-1-il)-6-ciano-krománt 100 ml dioxánban feloldunk s a forrásban lévő oldatba 45 percen át sósavgázt vezetünk, majd lehűtés után az oldatot leszűrjük és a szűrőre kiváló
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-3-kromanont előbb dioxánnal, azután éterrel mossuk.
Op. : 188 - 190 °C.
Analóg módon kapjuk az alább következő vegyületeket a megfelelő epoxidok izomerizálásával:
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-nitro-3-kromanon,
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-karbamoil-3-kromanon,
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-acetoxi-3-kromanon, op.: 137 - 139 °C.
8. Példa g B képletü vegyületet, 11,7 ml hangyasavat és 3,3 ml ecetsavanhidridet összekeverünk, az elegyet órán keresztül 20 °C hőmérsékleten állni hagyjuk és ezt követően 2 órán át 40 - 42 °C-ra felmelegítjük. Betöményítés és a szokásos feldolgozás után 2,2-dimetil-3-formil-oxi-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-krománt kapunk.
Op.: 203,5-204 °C.
9. Példa g B képletü vegyület és 5 ml ecetsavanhidrid elegyét 1 órán keresztül forraljuk. Az elegyet lehűtjük, • · • · · · « ···· ·· ··« «
- 45 a szokásos módon feldolgozzuk. Ily módon 2,2-dimetil-3-acetoxi-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-krománt kapunk.
Op.: 228 - 228,5 °C.
10. Példa
2,96 g B képletü vegyületet 100 ml vízben felszuszpendálunk és keverés mellett 10 - 20 °C hőmérsékleten 3,2 g brómot hozzácsepegtetünk. Az anyag feloldódik, a 2,2-dimetil-4-(lH-3,5-dibróm-2-piridon-l-il)-6-ciano-kroman-3-ol kiválik és azt szűréssel távolítjuk el. Op.: 207 - 209 °C.
11. Példa
2,78 g A képletü vegyületet nitráló elegyben oldunk fel, amelynek összetétele: 10 ml cc. salétromsav (68 %-os; d = 1,41 gcm~3) + 12 ml cc. kénsav. Az elegyet 3 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd jégre öntjük. A szuszpenziót leszűrjük, vízzel mossuk. Ily módon
2,2-dimetil-4-(1H-3- és -5-nitro-piridon-l-il)-6-ciano-2H-kromén elegyét kapjuk, amely kromatográfiás úton szétválasztható az alkotó izomerekre.
12. Példa g 2,2,3-trimetil-4-(lH-3-nitro-2-piridon-l-il)-6-metoxi-karbonil-kromán-3-olt 26 ml metanolban feloldunk és az oldatot 20 °C hőmérsékleten és 1 bar nyomáson 0,5 g 5 %-os Pd-C katalizátor segítségével a nyugalmi ·♦ ·· • · ·
- 46 állapot eléréséig hidrogénezzük. Az oldatot leszűrjük, bepároljuk. Ily módon kapjuk a 2 , 2,3-trimeti1-4-(1H-3-amino-2-piridon-l-il)-6-metoxi-karbonil-kroman-3-olt.
13. Példa g 2,2,3-trimetil-4-(lH-3-amino-2-piridon-l-il)-6-ciano-2H-kromént 15 ml hangyasav és 1 ml piridin elegyében feloldunk, az oldatot 19 órán keresztül forraljuk, majd bepároljuk. A szokásos feldolgozás után 2,2,3-trimetil-4-(lH-3-formamido-2-piridon-l-il)-6-ciano-2H-kromént kapunk.
14. Példa
Egy 1 g 2,2,3-trimetil-4-(lH-5-amino-2-piridon-l-il)-6-ciano-2H-kroménból, 10 ml ecetsavanhidridből és 10 ml piridinből álló elegyet 20 °C hőmérsékleten 16 órán át állni hagyunk. Az elegyet bepároljuk,a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk s így 2,2,3-trimetil-4-(1H-5-acetamido-2-piridon-l-il)-6-ciano-2H-kroniént kapunk.
15. Példa g A képletü vegyületet 50 ml metanol és ml víz elegyében feloldunk és a forrásban lévő oldatba órán keresztül, keverés közben sósavgázt vezetünk be. Ezután engedjük lehűlni az oldatot és egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált 2,2-dimetil-4-(ΙΗ-2-piridon-l-i1)-2H-kromén-6-karbonsavat szűréssel elválasztjuk. Op. : 281 - 284 °C.
·· ·» « ···· • · · ·· · • ··♦ · · • · · · · •··· ·· ··· .
16. Példa
Egy 2,78 g A képletü vegyületből, 31 g
Na2P0^.12 H2O-ból, 28 ml piridinből, 28 ml vízből, 67 ml ecetsavból és 25 g (nedves súlyú) Raney-nikkelből álló elegyet 20 °C hőmérsékleten 3 órán keresztül keverünk.
Szűrés után a szokásos feldolgozás segítségével 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-formil-2H-kromént kapunk.
Op.: 160 - 162 °C.
17. Példa
2,78 g A képletü vegyületet 40 ml terc-butanolban feloldunk és keverés közben 5.6 g elporított kálium-hidroxidot adunk hozzá. 1 órai forralás után a szokásos feldolgozás révén 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-karbamoil-2H-kromént kapunk.
18. Példa ml piridin és 10 ml trietil-amin elegyében
2,78 g A képletü vegyületet feloldunk s az oldatba 5 órán keresztül, 20 °C hőmérsékleten H2S gázt vezetünk be, majd bepároljuk, s a szokásos feldolgozás után 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-tiokarbamoil-2H-kromént nyerünk .
0p. : 254 - 257 °C.
19. Péld
310 mg B képletü vegyület, 808 mg Lawesson-reagens és 50 ml toluol elegyét 1 órán át N2-atmoszférában • · · * • · · • · V » • * ·*·· ··
- 40 forraljuk. A szokásos feldolgozás eredményeként 2,2-dimetil-4-(lH-2-tiopiridon-l-il)-6-ciano-kroman-3-olt kapunk .
Analóg módon állítjuk elő az A vegyületből kiindulva a 2,2-dimetil-4-(lH-2-tiopiridon-l-il)-6-ciano-2H-kromént.
Az alábbi példák azokra a gyógyszerészeti készítményekre vonatkoznak, amelyek (I) általános képletű vegyületeket vagy azok élettanilag megfelelő sóit tartalmazzák .
A példa (Tabletta) kg 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-2H-kromén (A képletü vegyület), 400 kg laktóz, 120 kg burgonyakeményítő, 20 kg talkum és 10 kg magnézium-sztearát elegyet a szokásos módon tablettákká préseljük úgy, hogy minden egyes tabletta 0,1 mg hatóanyagot tartalmazzon.
B példa (Drazsé)
Az A példában ismertetett eljárással analóg módon tablettákat préselünk, amelyeket azután a szokásos módon egy szaharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragakantból és színezőanyagból álló bevonattal látunk el.
*♦·<
- 49 C példa (Kapszula) kg 2,2-dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazini1-oxi)-6-ciano-3-kromanolt (B képletü vegyület) a szokásos eljárással keményzselatin kapszulákba töltünk oly módon, hogy minden egyes kapszula 0,5 mg hatóanyagot tartalmazzon .
D példa (Injekciós ampulla)
100 g 2,2-dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-ciano-3-kromanolt 2000 1 kétszer desztillált vízben feloldunk, az oldatot steril körülmények között leszűrjük és ampullákba letöltjük. Minden egyes ampulla 0,1 mg hatóanyagot tartalmaz.
E példa (Oldat helyi alkalmazás céljára - kopaszodás ellen)
500 g A képletü vegyületet (vagy B képletü vegyületet) 5,2 kg 1,2-propán-diol és 15 liter etanol elegyében feloldunk, az oldatot etanollal 25 liter térfogatra feltöltjük, sterilen leszűrjük és üvegekbe töltjük.
F példa (Gél)
0,45 g Carbopol 934 P-t (karboxi-vinil-polimer) ·» ·· · *»·· • · 9 ·«· • ··· ♦ · •9999 • · * · · ♦ «9 99 ml kétszer desztillált vízzel és 27 ml etanollal összekeverünk és 0,5 g A képletú vegyület (vagy B képletú vegyület) valamint 0,45 g diizopropanol-amin 10 ml 1,2-propán-diollal és 13 ml etanollal készített oldatát az előbbi elegyhez hozzáöntjük, alapos keverés után vízzel 100 ml-re feltöltjük és az elegyet újból alaposan átkeverjük. Az így kapott gél 0,5 tömeg% hatóanyagot tartal maz .

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás a (I) általános képletü kromán-származékok - ahol az (I) általános képletben
    X-Y jelentése (a) képletü csoport, (CH-CO- vagy
    8 5 =CH-CHR - képletú csoport, valamint ha az R szubsztitutnes jelentése teljesen vagy részletesen hidrogénezett csoport, akkor =CR4-CR3R8- vagy =CH-CR8(0A)- általános képlete csoport is lehet, r! jelentése A képletú csoport,
  2. 2 8
    R és R jelentése egyaránt hidrogénatom vagy A képletú csoport,
    1 2
    R és R együttes jelentése 3-6 szénatomos alkiléncsoport is lehet,
    R3 jelentése hidroxilcsoport vagy OAc képletú csoport,
    R jelentése hidrogénatom,
  3. 3
  4. 4
    R és R együttes jelentése vegyértékkötes,
    R3 jelentése helyettesítetlen vagy A, F, Cl, Br,
    3, OH, OA, OAC, N02, NH2, AcNH, HOOC és/vagy
    AOOC szubsztituensekkel egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített piridil-oxi-, piridazinil-oxi-, pirimidinil-oxi-, pirazinil-oxi-, oxo-dihidro-piridil-oxi-, oxo-dihidro-piridazinil-oxi-, oxo-dihidro-pirimidinil-oxi-, oxo-dihidro-pirazinil-oxi-, 1H-2- vagy ΙΗ-4-piridon-l-il-,
    1H-4- vagy ΙΗ-6-piridazinon-l-il-, 1H-2-, 1H-4vagy 1Η-6-ρirimidinon-1-i1-, ΙΗ-2-pirazinon:····
    -Ι-il-, 3H- vagy
  5. 5H-2-pirrolinon-1-i1-, 1H-2
    -kinolinon-l-il-, 2H-l-izokinolinon-2-il-, 2H
    -l-ftalazinon-2-il-, 3H-4-kinazolinon-3-il vagy ΙΗ-2-tiopiridon-l-il-csoport - ahol ezek a csoportok részlegesen vagy teljesen hidrogénezett (telített) állapotúak is lehetnek -,
    R6 és
    R7 mindegyikének jelentése hidrogénatom, A, HO,
    AO, CHQ, ACO, ÁCS, HOOC, AOOC, AO-CS, ACOO,
    A-CS-0 képletü csoport, 1-
  6. 6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos merkapto-alkil-csoport, N02, NH2, NHA, NA^, CN, F, Cl, Br, 8, CF3, ASO, AS02, AO-SO, A0-S02, AcHN, AO-CO-NH, H2NS0, HANSO, A2NS0, H2NS02, H2NC0, HANCO, A2NC0, H2NCS, HÁNCS, A2NCS, ASONH, AS02NH, AOSONH, AOSO2NH képletü csoport, 'ACO-alkil-csoport, nitro-alkil-csoport, ciano-alkil-csoport,
    R7
    A-C(=N0H) vagy A-C(=NNH2) képletü csoport, jelentése piridil-, piridazinil-, pirimidinilvagy pirazinilcsoport is lehet, alkil jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, az jelentése ez esetben 1-6 szénatomos alkiléncsoport, és
    Ac jelentése 1-8 szénatomos alkanoilcsoport vagy
  7. 7-11 szénatomos aroilcsoport valamint e vegyületek sóinak az előállítására, azz a letek előállításához, amelyek képletében X-Y jelentése jellemezve , hogy az olyan (I) általános képletü vegyü:···· • · · · · ···· ·9 ··· ·
    - 53 =CR-CRRθ- vagy =CH-CHR^- általános képletü csoport, valamely (Ila) általános képletü 3,4-epoxi-krománt vagy egy (Ilb) általános képletú kromán-származékot, ahol a képletben E jelentése klór-, bróm-, jódatom vagy reakció12 6 7 képes, észterezett hidroxicsoport és R , R , R , R és
    R jelentése az (I) általános képletnél megadott, valamilyen (III) általános képletü vegyülettel - ahol a képletben R^ jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal megegyező, vagy annak egy reakcióképes származékával reagáltatjuk és/vagy egy olyan (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében X-Y jelentése =CH-CR^(0H)- általános képletü csoport, dehidratálunk vagy alkilezünk, és/vagy egy olyan (I) általános képletü vegyületet, ahol a képletp ben X-Y helyén =C=CR - képletú csoport áll, epoxiddá alakítunk, és/vagy egy olyan (I) általános képletú vegyületet, amelynek képletében X-Y jelentése (a^) képletú csoport, egy savas katalizátorral végzett kezelés révén X-Y helyén =CH-CO-csoportot tartalmazó (I) általános képletú vegyületté izomerizáljuk és/vagy valamely (I) általános képletú vegyületben az r\ r\ r^ és/vagy R^ szubsztituensek közül egyet vagy többet más r\ r\ r^ és/vagy R^ csoportokká alakítunk át, és/vagy valamely (I) általános képletú bázikus vegyületet valamilyen savval kezelve savaddíciós sójává alakítunk át.
    2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletú vegyületet és/vagy ennek valamilyen élettani szempontból nem kifogásolható sóját legalább egy szilárd, ·· ·· * · · • ··· · · • · · · · ···· ·· ··· · ··«· folyékony vagy félfolyékony hordozó- vagy segédanyaggal összekeverjük és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal kombinálva alkalmas gyógyszeradagolási formába visszük.
HU893110A 1988-06-16 1989-06-15 Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them HUT56096A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3820506A DE3820506A1 (de) 1988-06-16 1988-06-16 -n-heterocyclisch substituierte chromanderivate und ihre verwendung als arzneimittel
DE3835011A DE3835011A1 (de) 1988-10-14 1988-10-14 Chromanderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT56096A true HUT56096A (en) 1991-07-29

Family

ID=25869185

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU893110A HUT56096A (en) 1988-06-16 1989-06-15 Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0346724A1 (hu)
JP (1) JPH0240375A (hu)
KR (1) KR910000711A (hu)
AU (1) AU626549B2 (hu)
DK (1) DK296789A (hu)
FI (1) FI92824C (hu)
HU (1) HUT56096A (hu)
IL (1) IL90613A0 (hu)
NO (1) NO174391C (hu)
NZ (1) NZ229540A (hu)
PT (1) PT90864B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3835011A1 (de) * 1988-10-14 1990-04-19 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
FR2621587B1 (fr) * 1987-10-12 1990-02-09 Sanofi Sa Derives du dimethyl-2,2 chromene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutiques les contenant
AU628331B2 (en) * 1988-05-06 1992-09-17 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
DE3918041A1 (de) * 1989-06-02 1990-12-06 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
GB8924376D0 (en) * 1989-10-30 1989-12-20 Beecham Group Plc Novel compounds
EP0430621A3 (en) * 1989-11-29 1992-03-04 Beecham Group P.L.C. Process for the preparation of chiral 3,4-epoxy benzopyrans
JP2575226B2 (ja) * 1990-05-11 1997-01-22 吉富製薬株式会社 光学活性な３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−２ｈ−１ベンゾピラン化合物の製造法およびその合成中間体
TW257762B (hu) * 1991-06-14 1995-09-21 Nippon Chemicals Pharmaceutical Co Ltd
FI943489L (fi) * 1992-11-25 1994-09-22 Sandoz Ltd 2,2-dialkyyli- ja 2,2-dialkyyli-3,4-dihydro-3-hydroksi-2H-1-bentsopyraaneja
RU2104277C1 (ru) * 1992-11-25 1998-02-10 Сандос Лтд. 2-2-диалкил- или транс-2,2-диалкил-3,4-дигидро-3-гидрокси-6-(пиридин-4-ил)-2н-1-бензопиран
WO1994012493A1 (en) * 1992-11-25 1994-06-09 Sandoz, Ltd. 2,2-dialkyl- and 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2h-1-benzopyr ans, their use as pharmaceuticals
IL108841A0 (en) * 1993-03-10 1994-06-24 Pfizer Res & Dev Benzopyrans
GB9316111D0 (en) * 1993-08-04 1993-09-22 Pfizer Ltd Benzopyrans
US5574049A (en) * 1994-07-22 1996-11-12 Sandoz Ltd. 2,2-dialkyl- and 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2H-1-benzopyrans
JP2007000772A (ja) * 2005-06-23 2007-01-11 Casio Electronics Co Ltd 二重マイクロカプセル、その製造方法及びマイクロカプセルの表面処理方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE23718T1 (de) * 1981-09-25 1986-12-15 Beecham Group Plc Benzopyran-verbindungen mit pharmazeutischer wirkung.
EP0107423B1 (en) * 1982-10-19 1986-07-23 Beecham Group Plc Novel chromans and chromenes
PT84806B (pt) * 1986-05-03 1989-12-29 Beecham Group Plc Processo para a preparacao de benzopiranos
DE3726261A1 (de) * 1986-12-23 1988-07-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
CH674984A5 (hu) * 1987-05-16 1990-08-15 Sandoz Ag
FR2621587B1 (fr) * 1987-10-12 1990-02-09 Sanofi Sa Derives du dimethyl-2,2 chromene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutiques les contenant
AU628331B2 (en) * 1988-05-06 1992-09-17 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0346724A1 (de) 1989-12-20
FI92824B (fi) 1994-09-30
NO892494L (no) 1989-12-18
IL90613A0 (en) 1990-01-18
PT90864A (pt) 1989-12-29
NO174391C (no) 1994-04-27
FI892948A7 (fi) 1989-12-17
FI92824C (fi) 1995-01-10
NZ229540A (en) 1991-03-26
DK296789A (da) 1989-12-17
AU3644089A (en) 1989-12-21
KR910000711A (ko) 1991-01-30
AU626549B2 (en) 1992-08-06
NO174391B (no) 1994-01-17
JPH0240375A (ja) 1990-02-09
DK296789D0 (da) 1989-06-15
PT90864B (pt) 1994-11-30
FI892948A0 (fi) 1989-06-15
NO892494D0 (no) 1989-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR960004828B1 (ko) 크로만 유도체 및 이의 제조방법
AU628331B2 (en) Chroman derivatives
US5387587A (en) Chroman derivatives
HUT56096A (en) Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CZ285970B6 (cs) Deriváty benzopyranu, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky na jejich bázi
US5130322A (en) Chroman derivatives
US5143924A (en) Oxodihydropyridyl chroman derivatives
JP2874912B2 (ja) クロマン誘導体
US5132307A (en) Tetralin compounds
US5112839A (en) Chroman derivatives
JPH0320275A (ja) クロマン誘導体
AU645373B2 (en) Chroman derivatives
US5036068A (en) 4-(pyridyl)- and 4-(oxo-pyridyl)-1,3-benzoxazines
CA2022693A1 (en) Chroman derivatives
CA2027097A1 (en) Chroman derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee