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PT90659B - Processo para a preparacao de inibidores de renina contendo diois - Google Patents

Processo para a preparacao de inibidores de renina contendo diois Download PDF

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PT90659B
PT90659B PT90659A PT9065989A PT90659B PT 90659 B PT90659 B PT 90659B PT 90659 A PT90659 A PT 90659A PT 9065989 A PT9065989 A PT 9065989A PT 90659 B PT90659 B PT 90659B
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cad
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PT90659A
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Inventor
William Chester Patt
John Cooke Hodges
Richard Himmelsbach
Joseph Thomas Repine
James Stanley Kaltenbroun
Ima Sircar
Original Assignee
Warner Lambert Co
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Publication date
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Publication of PT90659B publication Critical patent/PT90659B/pt

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
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    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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Description

Descrição referente ã patente de invenção de WARNER-LAMBERT COMPANY, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da América, (inventores: Richard Himmelsbach, William Chester Patt John Cooke Hodges, Joseph Thomas Repine, James Stanley Kaltenbroun e Ila Sircar, residentes nos E.U.A.), para : PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE INIBIDORES DE RENINA CONTENDO DIOIS.
DESCRIÇÃO
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A renina é uma enzima natural libertada pelos rins no sangue. Ela cliva o seu substracto natural, o angiotensinogéneo, libertando o decapeptido angiotensina I. Por sua vez esta é clivada no pulmão, rins e em outros tecidos pela enzima de conversão que proporciona um octapeptido, a angiotensina II.
A angiotensina II faz aumentar a pressão sanguínea quer directamente provocando constricção arteriolar
CR.
quer indirectamente por estimulação da libertação da hormona aldosterona retentora de sódio, a partir da glândula adrenal, provocando um aumento do volume de fluído extracelular. Tem sido feita investigação de inibidores de renina como agentes para controlar a hipertensão, o colapso cardíaco congestivo e hiperaldosteronismo.
pedido de Patente Europeia número 86/ /106458 abrange diversos inibidores de renina, N-(acil-dipepti dil)-amino-glicóis, da fórmula
R2 H 0
C
C
II o
OH
CH-(CH2)
OH em que
R-^ representa alcoxi contendo entre 1 e 6 átomos de carbono ou alquilo inferior contendo entre 1 e 6 átomos de carbono;
R2 representa um grupo benzilo ou naftil-metilo,
R^ representa um grupo alquilo inferior contendo entre 1 e 6 átomos de carbono ou um grupo imidazol-metilo;
R^ representa o grupo benzilo,
R^ representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e n representa 0.
Estes compostos são úteis como inibidores de renina.
pedido de Patente Europeia número 87/ /100424 abrange os inibidores de renina peptidil-amino-dióis de fórmula
em que
A representa um substituinte;
W representa C=0 ou CHOH;
U representa CH^ ou NR^;
R-^ representa alquilo inferior, cicloalquil-metilo, benzilo, 4-metoxi-benzilo, halo-benzilo, (1-naftilo) metilo, (2-naf til)metilo, (4-imidazoil)metilo , oi, -dimetilbenzilo, 1-benzil-oxi-etilo, fenetilo, fenoxi , tio-fenoxi ou anilino;
Rg representa alquilo inferior [(alcoxi)alcoxi]alquilo, (tio-alcoxi)alquilo, alquenilo inferior, benzilo ou um anel heterocíclico substituído por metilo;
R^ representa alquilo inferior, cicloalquil-metilo ou benzilo;
R^ representa vinilo, formilo, hidroxi-metilo ou hidrogénio ;
R-, representa hidrogénio ou alquilo inferior;
Rg e Rg seleccionam-se independentemente entre OH e
NH2; e
Rg representa hidrogénio, alquilo inferior, vinilo ou aril-alquilo.
Estruturalmente é possível designar as posições dos diversos aminoácidos dos compostos da presente invenção tomando como referência o octapeptido, o qual consti tui a sequência mínima de angiotensinogéneo clivada pela renina, especificamente:
Seguidamente ilustra-se a designação para os compostos da presente invenção. Considera-se que CAD ocupa as posições P^-P^'.
Por exemplo
N-S— PHE-NHCH(CO2CH3)CO-CAD
P -P ' rl rl -1
A presente invenção refere-se a novos péptidos que inibem a renina. Também se refere às composições farmacêuticas que incorporam esses novos péptidos, aos métodos para o tratamento da hipertensão associada, colapso cardíaco congestivo e hiperaldosteronismo associados à renina, e bem assim à utilização desses péptidos como instrumentos de diagnóstico, e aos processos para a preparaçao desses péptidos .
Uma vez que a HIV protease, tal como a renina, é uma aspartil-protease, também é possível utilizar estes compostos para tratar doenças provocadas pelos retroviros, incluindo HTLV-1 -III.
SUMÃRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novos péptidos da fórmula
e aos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis em que
A, X, Y e W possuem as significações adiante descritas .
A presente invenção engloba também com posições farmacêuticas constituídas por uma quantidade eficaz do péptido anterior de fórmula I em mistura com um veí culo ou excipiente farmaceuticamente aceitável e refere-se a um método para o tratamento de hipertensão associada à renina num paciente que sofra desta doença, o qual consiste em administrar ao referido paciente uma forma de dosagem unitária da composição farmacêutica anteriormente referida.
Adicionalmente a presente invenção engloba uma composição farmacêutica constituída por uma quantidade eficaz de um péptido da fórmula I anterior em mistura com um veículo ou excipiente farmacêuticamente aceitável, e engloba também um método para o tratamento de hiperaldosteronismo num paciente que sofra desta doença, o qual consiste em administrar ao referido paciente uma forma de dosagem unitária da composição anteriormente referida.
Além disso a presente invenção engloba uma composição farmacêutica constituída por uma quantidade eficaz de um péptido de fórmula I em mistura com um veículo ou excipiente farmacêuticamente aceitável, e refere-se também a um método para o tratamento do colapso cardíaco congestivo num paciente que sofra dessa doença, o qual consiste em adimi nistrar ao referido paciente uma forma de dosagem unitária da composição farmacêutica anteriormente referida.
A presente invenção abrange também a utilização do péptido de fórmula I anterior como instrumentos de diagnóstico para a identificação dos casos de hipertensão provocados por excesso de renina.
A presente invenção abrange também a utjL lização dos peptidos de fórmula I para tratar doenças provocadas por retroviros.
- 5 Adicionalmente a invenção engloba métodos para a preparação dos peptidos de fórmula I anterior.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA
A tabela seguinte proporciona um dicionário dos termos utilizados na descrição da presente invenção
TABELA I
Designação
Abreviada Aminoácido
PHE L-fenil-alanina
HOMOPHE Homo f en i1-a1anina
LYS L-lisina
NAPHTHYLALA 1-NAFTIL-ALANINA
CICLOHEXILALA ciclo-hexil-alanina
TYR(OMe) O-metil-L-tiros ina
TYR L-tirosina
TZA 4-tiazolil-alanina
HIS L-his tidina
ASN L-asparagina
Grupo C-terminal
CAD
-HNCHCH(OH)CH(OH)CH2CH(CH3)2
QUADRO I (Contirruaçao)
Designação abreviada
CAH
Grupo C-Terminal -NHCHCH(OH)CH(OH)CH2CH(CH3)2
Z
BOC
TRT
IVA
BNMA
BBSP
Z-BMA
BMA
-och3
-oc2h5
-OCH(CH3)2
-oc(ch3)3
- 7 Grupo de protecção
Benzil-oxi-carbonilo
Terc-butil-oxi-carbonilo
Trifenil-metilo
Isovalerilo
Bis-(1-naftil-metil)acetilo
2- benzil-3-(t-butil-sulfonil)propionilo
3- (benzil-oxi-carbonil-amino)- 3-metil-butano ilo
3-amino-3-metil-butanoilo
Esteres com
Metanol
Etanol
2-Propanol terc-butanol
QUADRO I (Continuação)
Designação abreviada Solventes e Reagentes
chci3 Clorofórmio
DMF N,N-dimetil-formamida
DMSO Dimetil-sulfóxido
HOBT Hidroxi-benzotriazol
DCC N,N'-diciclo-hexil-carbo -di-imida
HOAc Ácido acético
Et3N Trietil-amina
THF Tetra-hidrofurano
ch2ci2 Dicloro-metano
MeOH Metanol
EtOAc Acetato de etilo
Os peptidos da presente invenção sao re presentados pela fórmula
A - X - Y - - W I
ou por um seu sal de adição de tável, em que ácido farmacêuticamente acei-
A representa BOC, IVA, NVA, BNMA, BMA, BBSP, Z,
n 0 x 0 0
R\ ii X / \ II ch3 X / \ II
N-S- , Z II R' 0 Q \ N-S-, Q z II ’ο’ 0 G Θ CH~ N^ N - s — II
© ί (CH3)3NCH2CH2N—s— , „ I 11 G Ο R 0 em que
G representa um grupo
<
hidroxilo ou um halogeneto, / \ em que D e -N o \_/
-NCH2CO2CH3,
-N(CH3)2 ,
em que
R e R’
R e R' representa individual e independentemente hidrogénio, alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, ou representam P-Cl^Cl^, em que
P pode ser OR”, SR, NRR' ou
NRCOR” em que R” e R”' podem representar hidrogénio ou alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, ou
P representa NR”R' se formar um anel heterocíclico contendo entre 4 e 6 átomos de carbono ou contendo um ou vários átomos seleccionados entre S, 0, ou NR”.
/ \
Q N, representa um anel saturado contendo entre x __ ' 1 e 5 átomos de carbono, em que
Q representa , 0, S, ou NR;
X está ausente, ou representa
PHE,
HOMOPHE,
NAPHTHYLALA,
CYCLOHEXYLALA,
TYR, ou TYR (OMe), com a condição de quando A representar BNMA, BBSP, ou
- 10 X estar ausente;
Y representa GLY,
-N-CH-CO-, -N-CH-CO-,
SRn R14 S°-Rl
-N-CH-CO- , R14 (C^n I
NHR2
-N-CH-CO-, r14 ch2-c=c-ch2nhr2
-N-CH-CO- ,
R14 CH2CH=CHCH2NHR2
-N-CH-CO-, -N-CH-CO-, R14 OR1 r14 ch2cn
-N-CH-CO-, -N-CH-CO-, ou
Ru NHR? R14 CO2R12
N-CHCO1 N R14 / \ r7 i<8
em que representa alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, (CH2)n_NHR2’ em que n representa um inteiro compreendido entre 2 e 4, e
R2 representa
C-NHCH3 , II c-nhch3 , || C-NHNO2 , C-SCH3 II II
II 0 II s II II NH NCN
C-NHCH3 , II C-R3, || -c-chnhr5 , II 1
II NCN II 0 II 1 0 R4
C-CH^CI^NHC-R^ , em que
0
r3. representa arilo, hidrogénio, alquilo inferior, ou
representa quilo, hidrogénio, alquilo inferior ou arai
R5 representa
c-nhch3, c-nhch3, c-nhno2 , c-sch3 ,
II II II II
0 S NH NCN
c-nhch3, c-r6
NCN 0 em que representa hidrogénio,
em que representa Rp
C-NHCHg, C-NHCHg, C-NHNO2, C-SCHg ,
II II II II
0 S NH NCN
C-NHNHg, C-Rg , C-ORg , C-CH-NHRg,
II II II
NCN 0 0 o
c-ch2ch2nhr5, H,
II em que
Rp representa hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, aralquilo, ou (CH0) N 2 n em que
Rg representa alquilo inferior, ou em conjunto com Ry quando Ry representar alquilo inferior, forma um anel heterocíclico contendo entre 4 e 6 átomos de carbono, contendo opcionalmente um ou vários átomos de enxofre, oxigénio, ou grupos NR;
Rg representa alquilo ou aralquilo;
R^g representa hidrogénio ou alquilo inferior;
Rp representa hidrogénio ou CHg, e
Y representa também HIS ou TZA com a condji ção de quando Y representar HIS ou TZA,
A representar BBSO;
W representa
OH
-NH
OH em que é alquilo inferior, ciclo-alquilo, ciclo-alquil-metilo ou benzilo e representa alquilo inferior.
Os compostos preferidos da presente invenção são os de fórmula I em que
A representa BOC, BNMA, BBSP, BMA,
N-S-,
R'
X
N-S/ II X
OU em que D representa -N
V λ
O;
<
C =0
X está ausente ou representa PHE,
TYR(OMe) com a condição de quando
A representar BNMA, BBSP, ou
X estar ausente-,
NAPHTHYLALA,
C = 0
Y representa
-NH-CH-CO-, -NH-CH-CO-, -NHCH-COSR.
(CH0) OR.
ί n i
-NHCHCO-,
I
CH2CN
NHR2
-NHCHCO-, ou
-NHCH-CO-;
ch2 co2r12 c=c-ch2nhr2
em que
R10 representa ciclo-alquilo ou ciclo-alquil-metilo.
Os compostos mais preferenciais da presente invenção são os de fórmula I em que
Y representa -NH-CH-CO-,
I
CO2R^2 em que
R^2 representa hidrogénio, ou alquilo inferior.
Outros compostos mais preferenciados da presente invenção são os de fórmula I em que
X representa -NH-CH-COou
-NH-CH-COOR1 em que
Ri representa alquilo inferior, alquenilo ou alquinilo.
Outros compostos mais preferenciais da presente invenção são os de fórmula I em que
Y representa -NH-CH-CO-,
I (ch2)4
I
NHR2 em que
R2 representa
-c-nhch3 , -c-nhno2, -c-sch3, -c-nhch3 II II II II
S NH NCN 0 ou
-c-r3 .
II
Outros compostos mais preferenciais da presente invenção são os de fórmula I em que
Y representa
-NHCHCOI
CH2C=C-CH2NHR2 em que
í<2 representa
-c-r3.
II ο
Outros compostos mais preferenciais da presente invenção são os de fórmula I em que
Y representa
-NHCHCO-.
I
CH2CN
Há ainda outros compostos preferenciais da presente invenção representados pela fórmula I em que
A representa _ 0 CHq 0 / X II \ II
N-S-, N-S- , \_/ II / II
CH3 o / \ II
CH3N N-S-, ou \_/ II o
HN N-S-
X é PHE, NAPHTHYLALA ou TYR(OMe)
Sao ainda compostos preferenciais da presente invenção os de fórmula I em que
W representa
em que
R10 representa ciclo-hexilo ou ciclo-hexil-metilo.
Os compostos particularmente preferidos abrangidos no âmbito da presente invenção englobam os compos^ tos indicados a seguir, os seus isómeros e os seus sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis.
BOC-PHE-NHCH(VO2CH3)CO-CAD, BMA-PHE-NHCH(CO2CH3)CO-CAD, / \ II
HN N-S-NAPHTHYLALA-NHCH(C0Q CH„)CO-CAD,
Vto II 0
CH3N N-S-NAPHTHYLALA-NHCH(CO9CH~)CO-CAD, \_/ II
CH3
N-S-NAPHTHYLALA-NHCH(CO2CH3)CO-CAD,
BOC-NAPHTHYLALA-NHCH(CO2CH3)CO-CAD, IVA-NAPHTHYLALA-NHCH (CC>2CH3) CO-CAD , BMA-NAPHTHYLALA-NHCH(CO2CH3)CO-CAD,
/ \ II
HN N-S-TYR(OMe)-NHCH(CO2 CH3)CO-CAD, ch3n
N-S-TYR(OMe)-NHCH(CO2CH3)CO-CAD,
BOC-TYR(OmE)-NHCH(CO2CH3)CO-CAD, IVA-TYR(OMe)-NHCH(CO2 CH3)CO-CAD, BMA-TYR(OMe)-NHCH(CO2CH3)CO-CAD, / \ II
0^_^N-S-PHE-NHCH(CO2Et) CO-CAD, / \ II
HN N-S-PHE-NHCH(C00Et)CO-CAD, \_/ II 2 /—\ II
CHqN N-S-PHE-NHCH(C0oEt)CO-CAD,
II
- 20 CH3 ο
CH
-S-PHE-NHCH(CO2Et)CO-CAD,
O
BOC-PHE-NHCH(CO2Et)CO-CAD,
IVA-PHE-NHCH(CO2Et)CO-CAD,
BMA-PHE-NHCH(C02Et)CO-CAD,
O r\ ii
O N-S-NAPHTHYLALA-NHCH(CO?Et)CO-CAD, ii / \ II
HN N-S-NAPHTHYLALA-NHCH(CO2Et)CO-CAD,
CH3N
N-S-NAPHTHYLALA_NHCH(CO2Et)CO-CAD;
II
N-S-NAPHTHYLALA-NHCH(CO2Et)CO-CAD,
II
BOC-NAPHTHYLALA-NHCH(CO2Et)CO-CAD, IVA-NAPHTHYLALA-NHCH(CO2Et)CO-CAD, 3MA-NAPHTHYLALA-NHCH(CO2Et)CO-CAD,
HN
_. O '\ II
N-S-TYR(OMe)-NHCH(CO2Et)CO-CAD, •_/ ||
O
CH3N
Ν· •S-TYR(OMe)-NHCH(CO2Et)CO-CAD! ch3n ch3n·
Ο
Ν-S-TYR(OMe)-NHCH(CO2Et)CO-CAD,
II o
BOC-TYR(OMe)-NHCH(CO2Et)CO-CAD,
IVA-TYR(OMe)-NHCH(CO2Et)CO-CAD,
BMA-TYR(OMe)-NHCH(CO2Et)CO-CAD,
O / \ II
HN N-S-PHE-NHCH(CO2-i-Pr)CO-CAD,
CH3N
N-S-PHE-NHCH(CO2-i-Pr)CO-CAD; CH3N \ O
CH3N
N-S-PHE-NHCH(CO2~i-Pr)CO-CAD,
II o
- 22 BOC-PHE-NHCH(C02~i-Pr)CO-CAD, IVA-PHE-NHCH(CO2-i-Pr)CO-CAD, BMA-PHE-NHCH(CO2-i-Pr)CO-CAD,
O
/ A ii
0 N-S-NAPHTHYLALA-NHCH(C09-i-Pr)CO-CAD,
V -j II 0
/ 0 x II N-S-NAPHTHYLALA-NHCH(C09-i-Pr)CO-CAD,
HN
\ / II 0
/ -Λ 0 \ II
CHA N-S-NAPHTHYLALA-NHCH(CO2-i-Pr)CO-CAD,
\ II
O
CH3N
N-S-NAPHTHYLALA-NHCH(CO2-i-Pr)CO-CAD,
CH3N
BOC-NAPHTHYLALA-NHCH(CO2-i-Pr)CO-CAD, IVA-NAPHTHYLALA-NHCH(CO2-i-Pr)CO-CAD, BMA-NAPHTHYLALA-NHCH(CO2-i-Pr)CO-CAD,
/-λ Ί
HN N-S-TYR(OMe)-NHCH(C09-i-Pr)CO-CAD \_/ II / \ II
CH3N N-S-TYR(OMe)-NHCH(CO2-i-Pr)CO-CAD, \_/ II
N-S-TYR(OMe)-NHCH(CO2-i-Pr)CO-CAD,
BOC-TYR(OMe)-NHCH(CO2-i-Pr)CO-CAD, IVA-TYR(OMe)-NHCH(CO2-i-Pr)CO-CAD, BMA-TYR(OMe)-NHCH(CO2-i-Pr)CO-CAD,
II
HN N-S-PHE-NHCH(OEt)CO-CAD,
V_/ II
O ii
CHnN N-S-PHE-NHCH(OEt)CO-CAD, ii
CH3
N-S-PHE-NHCH(OEt)CO-CAD,
II
BOC-PHE-NHCH(OEt)CO-CAD,
IVA-PHE-NHCH(OEt)CO-CAD, BMA-PHE-NHCH(OEt)CO-CAD,
O /—\ II
O N-S-NAPHTHYLALA-NHCH(OEt)CO-CAD,
N-S-NAPHTHYLALA-NHCH(OEt)CO-CAD, r~\
CH,N N-S-NAPHTHYLALA-NHCH(OEt)CO-CAD, \_/ II
N-S-NAPHTHYLALA-NHCH(OEt)CO-CAD,
ch3 O
BOC-NAPHTHYLALA-NHCH(OEt)CO-CAD, IVA-NAPHTHYLALA-NHCH(OEt)CO-CAD,
BMA-NAPHTHYLALA-NHCH(OEt)CO-CAD,
O /—λ II
O N-S-TYR(OMe)-NHCH(OEt)CO-CAD, \_/ II / \ II
ΗΝ N-S-TYR(OMe)-NHCH(OEt)CO-CAD, \_/ II / \ II
CHoN N-S-TYR(OMe)-NHCH(OEt)CO-CAD, ii
N-S-TYR(OMe)-NHCH(OEt)CO-CAD,
ch3 0
BOC-TYR(OMe)-NHCH(OEt)CO-CAD, IVA-TYR(OMe)-NHCH(OEt)CO-CAD, BMA-TYR(OMe)-NHCH(OEt)CO-CAD, / \ II
O N-S-PHE-NHCH(SCHn)CO-CAD,
II / \ II
NH N-S-PHE-NHCH(SCH-)CO-CAD, \_/ II /—\ II
CH~N N-S-PHE-NHCH(SCH~)CO-CAD,
Vte II 0
CH3 ο
BOC-PHE-NHCH(SCH3)CO-CAD, IVA-PHE-NHCH(SCH3)CO-CAD, BMA-PHE-NHCH(SCH3)CO-CAD, / \ II
O N-S-NAPHTHYLALA-NHCH(S CH ~)CO-CAD, \_/ II / \ II
HN N-S-NAPHTHYLALA-NHCH(SCH-)CO-CAD,
V_7 ll / \ ii
CHqN N-S-NAPHTHYLALA-NHCH(S CHQ)CO-CAD, / II
N-S-NAPHTHYLALA-NHCH(SCH3)CO-CAD,
- 27 BOC-PHE-NHCH(SCH3)CO-CAD, IVA-PHE-NHCH(SCH3)CO-CAD, BMA-PHE-NHCH(SCH3)CO-CAD,
/ \ «
O N-S-NAPHTHYLALA-NHCH(S CH ~)CO-CAD, \_/ II / \ ll
HN N-S-NAPHTHYLALA- NH CH (S CH 7) C O - C AD, \_/ II
CH3N λ II
N-S-NAPHTHYLALA-NHCH(SCH~)CO-CAD,
II 0 ch3 ch3
II
N-S-NAPHTHYLALA-NHCH(SCH3)CO-CAD,
II
BOC-NAPHTHYLALA-NHCH(SCH3)CO-CAD, IVA-NAPHTHYLALA-NHCH(SCH3)CO-CAD,
BMA-NAPHTHYLALA-NHCH(SCH3)CO-CAD, O
N· • S-TYR(OMe)-NHCH(S CH3)CO-CAD,
/ ~λ II
HN N-S-TYR(OMe)-NHCH(S CH 9)CO-CAD,
\ D -j II
0
0
/ “λ II
CH«N N-S - TYR (OMe ) - NHCH (S CH,) CO- CAD, _/ II
ο
II
N-S-TYR(OMe)-NHCH(SCH3)CO-CAD,
II
Ο
BOC-TYR(OMe)-NHCH(SCH3)CO-CAD,
IVA-TYR(OMe)-NHCH(SCH3)CO-CAD,
BMA-TYR(OMe)-NHCH( SCH-p CO-CAD ,
O / \ II
O N-S-PHE-NHCH(NMe9)CO-CAD, \_/ II /—\ II
HN N-S-PHE-NHCH(NMe9)CO-CAD, <_/ II
λ II
N-S-PHE-NHCH(NMe2)CO-CAD, y ιι
Ν-S-PHE-NHCH(NMe2)CO-CAD, ch3 O
BOC-PHE-NHCH(NMe2)CO-CAD,
IVA-PHE-NHCH(NMe2)CO-CAD,
BMA-PHE-NHCH(NMe2)CO-CAD,
O /~U II
O N-S-NAPHTHYLALA-NHCH(NMe?)CO-CAD, \_/ II / \ II
NH N-S-NAPHTHYLALA-NHCH(NMe?)CO-CAD,
V_7 ιι
O
II
CHoN N-S-NAPHTHYLALA-NHCH(NMe 9)CO-CAD, \_/ II
CH,
N-S-ΝΑΡΗΤΗYLALA-NHCH(NMe 2)C O-CAD, CH3 O
BOC-NAPHTHYLALA-NHCH(NMe 2)CO-CAD, IVA-NAPHTHYLALA-NHCH(NMe2)CO-CAD, BMA-NAPHTHYLALA-NHCH(NMe 2)CO-CAD, / \ ll
O N-S-TYR(OMe)-NHCH(NMe9)CO-CAD.
II / \ II
HN N-S-TYR(OMe)-NHCH(NMe2)CO-CAD,
CHgN
N-S-TYR(OMe)-NHCH(NMe2)CO-CAD, ch3
CHg
N-S-TYR(OMe)-NHCH(NMe 2)CO-CAD,
BOC-TYR(OMe)-NHCH(NMe2)CO-CAD,
IVA-TYR(OMe)-NHCH(NMe 2)CO-CAD,
BMA-TYR(OMe)-NHCH(NMe £)CO-CAD,
O / \ II
HN N-S-PHE-NHCH[(CH?),NHCSNHCH-]CO-CAD.
\_/ II
CH3N
N-S-PHE-NHCH[(CH2)4NHCSNHCH3]CO-CAD;
N-S-PHE-NHCH[(CH2)4NHCSNHCH3]CO-CAD,
BOC-PHE-NHCH[(CH2)4NHCSNHCH3]CO-CAD, IVA-PHE-NHCH[(CH2)4NHCSNHCH3]CO-CAD, BMA-PHE-NHCH[(CH2)4NHCSNHCH3]CO-CAD,
N-S-NAPHTHYLALA-NHCH[(CH2)4NHCSNHCH3]CO-CAD, II
N N-S-NAPHTHYLALA-NHCH[(CHp4NHCSNHCH3]CO-CAD, \_/ ||
CH3N ch3
Ν-S-NAPHTHYLALA-NHCH[(CH2)^NHCSNHCH.^]CO-CAD;
N-S-NAPHTHYLALA-NHCH[(CH2)4NHCSNHCH3]CO-CAD,
O
BOC-NAPHTHYLALA-NHCH[(CH2)4NHCSNHCH3]CO-CAD, IVA-NAPHTHYLALA-NHCH[(CH2)4NHCSNHCH3]CO-CAD, BMA-NAPHTHYLALA-NHCH[(CH2)4NHCSNHCH3]CO-CAD, / \ II
O N-S-TYR(OMe)-NHCH!(CH,),NHCSNHCH,]CO-CAD, \_/ II / II
HN N-S-TYR(OMe)-NHCH[(CH2),NHCSNHCH,ICO-CAD, \_/ II
Γ~%
CH3N N-S-TYR(OMe)-NHCH[(CH2)4NHCSNHCH3]CO-CAD, ch3^ O
N-S-TYR(OMe) -NHCH [ (CH2) ^NHCSNHCH.^ ] CO- CAD ,
CH3
BOC-TYR(OMe)-NHCH[(CH2)^NHCSNHCH^]CO-CAD, IVA-TYR(OMe)-NHCH[(CH2)4NHCSNHCH3]CO-CAD, BMA-TYR(OMe)-NHCH[(CH2)4NHCSNHCH3]CO-CAD, BNMA-NHCH(CO2CH3)CO-CAD,
BNMA-NHCH(CO2Et)CO-CAD,
BNMA-NHCH(CO2-i-Pr)CO-CAD,
BNMA-NHCH(OEt)CO-CAD,
BNMA-NHCH(SCH3)CO-CAD,
BNMA-NHCH(NMe2)CO-CAD,
BNMA-NHCH[(CHp4NHCSNHCH3]CO-CAD,
\_/
\_y
Ο Ν -C = ο \_/
<
CH—CO—NHCH[(CH2)^NHCSNHCHg]CO-CAD,
BBSP-TZA-CAD,
O / \ II
O N-S-PHE-NHCH (C0oCHQ)CO-CAH, \_/ II 0 /—\ II
O N-S-PHE-NHCH(OEt)CO-CAH,
O
O / \ II
O N-S-PHE-NHCH[(CH?),NHCSNHCHq]CO-CAH, \_/ II
/ \ II
Ο N-S-PHE-LYS(COH)-CAD, \_/ II ο
BMA-PHE-LYS(COCH3)-CAD, BMA-TYR(OMe)-LYS(COCH3)-CAD;
Ο / \ ιι
Ο N-S-PHE-LYS(COCH3)-CAD, \_/ II ο
ο / \ II
CH--N N-S-PHE-LYS(COCHte-CAD,
V_/ ll
Ο ο
/ \ ιι
CH--N N-S-PHE-NHCHCO-CAD, \—/ II I
Ο CH2C= C-CH2NHCOCH3 ο
/ \ II
CHq-N N-S-PHE-NHCHCO-CAD, ch2c=c-ch2nhcoh
BMA-PHE-NHCHCO-CAD, ch2c=c-ch2nhcoch3
BBSP-NHCHCO-CAD,
I
CH2C©C-CH2NHCOCH3
BBSP-LYS(COCH3)-CAD, BBSP-NHCH(CO2CH3)CO-CAD, bbsp-nhch(co2c2h5)co-cad, BBSP-NHCH(SCH2CH=CH2)CO-CAD, BBSP-NHCH(OCH2CH=CH2)CO-CAD,
O
/ \ II
ch7n \ N-S-PHE-NHCH(OCH2CH=CH2)CO-CAD, _7 II
0
0
/ Λ 11
CH~N \ N-S-PHE-NHCH(SCH2CH=CH2)CO-CAD, J II
O
BMA-PHE-NHCH(SCH2CH=CH2)CO-CAD,
BMA-PHE-NHCH(OCH2CH=CH2)CO-CAD,
O / \ II
CH3N N-S-PHE-NHCH(CH2CN)CO-CAD,
O
BMA-PHE-NHCH(CH2CN)CO-CAD,
BBSP-NHCH(CH2CN)CO-CAD,
O 11
O N-S-PHE-NHCH(SCH2C=CH)CO-CAD, \_/ II
- 38 Ν·
S-PHE-NHCH(SCH2C=CH)CO-CAD,
Ο
BMA-PHE-NHCH(SCH2C=CH)CO-CAD,
BMA-PHE-NHCH(OCH2C=CH)CO-CAD,
BBSP-NHCH(SCH2C=CH)CO-CAD, e BBSP-NHCH(OCH2C=CH)CO-CAD,
Os compostos mais preferenciais sao:
/—\ II
N-S-PHE-NHCH(COr,CHo ) CO-CAD,
V_7 II o
CHO 0
N-S-PHE-NHCH(CO2CH3)CO-CAD,
0 ll
N-S-PHE-NHCH(OEt)CO-CAD (isómero rápido)
II o o
Λ~\ II
O N-S-PHE-NHCH(OEt)CO-CAD (isómero lento), \_/ II / \ II
N-S-NAPHTHYLALA-NHCH < CO,CH,)CO-CAD, \_/ I
BBSP-HIS-CAD (isómero lento), BBSP-HIS-CAD (isómero rápido), / \ II
N-S-PHE-NHCH(COg-i-Pr) CO-CAD, \_/ II o
IVA-PHE-NHCH(COgCHg)CO-CAD,
CHg
CHg r
O
V r
v r
V . II
N-S-TYR(OMe)-NHCH(CO2CHg)CO-CAD, X II 0 O
Λ II
N-S-TYR(OMe)-NHCH(COgCHg)CO-CAD,
II 0
Λ ll
N-S-PHE-NHCHCO-CAD,
J II I
CH2C=C-CH2NHCOCHg
Λ II
N-S-PHE-NHCHCO-CAD,
II I
CH2C=C-CH2NHCOH
Λ II
N-S-PHE-NHCHCO-CAD,
O CH2C=C-CH2NHCSNHCHg
Ο N-S-PHE-NHCH(SEt)CO-CAD (isómero rápido) , \_/ II / \ II
O N-S-PHE-NHCH(SEt)CO-CAD (isómero lento), \_/ II o o r~\ Ί A x
N-S-PHE-NHCH(SZ S ) CO-CAD, / \ ll
O N-S-PHE-NHCH(0CH?CH=CH9)CO-CAD (isómero rápido), \_/ „
Γ~\ ll
N-S-PHE-NHCH(OCH?CH=CH9 )CO-CAD (isómero lento), \_/ II o
BMA-PHE-NHCH(OEt)CO-CAD, / \ II
N-S-PHE-NHCH(SCH2CH=CH2)CO-CAD (Isómero rápido) \_/ II / \ II
N-S-PHE-NHCH(SCH2CH=CH2)CO-CAD (isómero lento), \_/ II
O
BOC-PHE-NHCH(SEt)CO-CAD (isómero rápido),
BOC-PHE-NHCH(SEt)CO-CAD (isómero lento) 0
/ 0 \ II N-S-PHE-NHCH(CH9CN)CO-CAD,
\ II
0
0
Γ II
0 N-S-PHE-NHCH(OEt)CO-CAH,
\ _/ II
0
0
/ A ll
HN N-S-PHE-NHCH(CO9CHQ)CO-CAD,
\ -J II
0
0
r~ -\ II
ch9n \ N-S-PHE-NHCH(CO2CH3)CO-CAD, _/ II
0
0
Γ “\ II
0 N-S-PHE-NHCH(C09H)CO-CAD,
\ II
0
0
/ A II
0 N-S-PHE-GLY-CAD, e
\ _7 II
0
0 \ II
/ 0 \ II N-S-PHE-LYS(CSNHCHQ)-CAD.
\ J _/ II
Os compostos da presente invenção possuem a vantagem de apresentarem propriedades hidrófilas acrescidas. Esta propriedade faz com que os compostos sejam absor vidos mais facilmente.
Os compostos da presente invenção demonstraram actividade in vivo.
Os compostos englobam solvatos e hidratos e sais de adição farmaceuticamente aceitáveis dos compos^ tos básicos da fórmula I.
termo sal de adição de ácido farmacêu ticamente aceitável significa um sal de adição de ácido relativamente não tóxido formado quer a partir de ácidos inorgânicos quer a partir de ácidos orgânicos tais como, por exem pio os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfurico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, benzóico, glucónico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, tartárico, metano-sulfónico e semelhantes. Os sais são preparados fazendo contactar a forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para proporcionar um sal por um processo convencional. As formas de base livre podem ser regeneradas fazendo o tratamento do sal com uma base .
Os peptidos modificados da presente invenção possuem um ou vários centros quiral e cada centro pode existir na configuração R(D) ou S(L). A presente invenção engloba todas as formas enantioméricas e epiméricas e bem assim as suas misturas apropriadas. Adicionalmente, a estereoquímica preferida para W é a que se indica a seguir.
(?) OH OH
-nh-ch--ch-ch-ch2ch(ch3)2
em que
R^q possui as significações anteriormente definidas.
Ê possível preparar alguns dos novos peptidos de acordo com procedimentos bem conhecidos para a
preparação de pêptidos, a partir dos seus aminoácidos consti tuintes. Outros dos novos pêptidos da presente invenção são preparados de acordo com um procedimento passo a passo ou de acordo com um procedimento de acoplamento de fragmentos, dependendo do produto final particular pretendido.
esquema seguinte ilustra novos métodos para a preparação de alguns pêptidos da presente invenção.
ESQUEMA I
N-S-PHE + H2NCHCO2CH2Ph (1) co2ch3 (2)
N-S-PHE-NHCHCO2CH2Ph co2ch3 (3)
CO2CH3 (5) (4) /\ II
N-S-PHE-NHCHCO-NHCH(CH9-| \_/ II I ) CH(OH) CH(OH) CH2CH( CH3)
CO2CH3 (6)
De acordo com o Esquema I anterior, faz-se reagir morfolino-sulfamil-fenil-alanina (1) com o ester amino-malonato metil-benzílico (2) para proporcionar o diester (3). A reacção ocorre no solvente tal como o cloreto de metileno ou DMF com hidroxi-benzotriazol e diciclo-hexil-carbo-di-imida, a temperaturas compreendidas entre 0°C e 25QC.
Faz-se reagir o ester benzílico (3) com hidrogénio gasoso na presença de um catalizador tal como paládio-em-carvão a 10%, para proporcionar o ácido carboxílico (4). A reacção ocorre num solvente tal como o metanol.
Depois faz-se reagir o ácido carboxílico (4) com a amina (5) num solvente inerte tal como o cloreto de metileno ou DMF com HOBT e DCC a temperaturas compreendidas entre 0°C e 25°C para proporcionar (6) que é um composto da presente invenção.
ESQUEMA II boc-nhchco2h
I
CO2CH3 (1)
BOC-NHCHCO
-NHCHCH=CH-CH2CH (0Ηβ) £ co2ch (3)
BOC-NHCHCO
OH OH
I I
NHCHCH- CH-CH2CH (CH3) 2
CO2CH3 (4)
OH OH
HCI · H2NHCHCO — NHCHCH-CH-CH2CH(CH3)2-
(6) (5)
OH OH
N-SO2-PHE-NHCHCO-NHCHCH-CH-CH2CH(CH3)2
(7)
De acordo com o esquema II anterior, faz-se reagir BOC-amino-malonato de metilo (1) com uma amina insaturada (2) para proporcionar (3). A reacçao ocorre num solvente inerte tal como DMF, CH2C12, ou THF com HOBT e DCC a temperaturas compreendidas entre OQC e 25QC.
Hidroxila-se o composto (3) para proporcionar o composto (4) em THF utilizando N-metil-morfolina-N-óxido e quantidades catalíticas de tetróxido de ósmio. A reacção desenvolve-se ã temperatura ambiente durante um a três dias .
A remoção do grupo BOC para proporcionar (5) pode ser efectuada com HCI gasoso em CH2C12 ou CHC13 ã temperatura ambiente, durante uma a quatro horas.
N-SO2-PHE(6) / \ acoplamento com 0 \_/ para proporcionar (7) efectua-se num solvente inerte tal como
DMF, CH2C12, ou THF utilizando uma base orgânica tal como
ET3N para neutralizar o sal de HCI presente. 0 acoplamento efectua-se com DCC e HOBT a temperaturas compreendidas entre
OQC e 25QC.
- 46 ESQUEMA III
N-SO2-PHE-NHCHCO2H +
CO2CH3 (1)
COoCH
(3)
OH OH
N-SO2-PHE-NHCHCO-NHCHCH-CH-CH2CH(CH3)2
De acordo com o Esquema III anterior, a reacção de (1) com (2) num solvente inerte tal como DMF, CH2C12, ou THF com DCC e HOBT a temperaturas compreendidas entre 0°C e 25°C proporciona (3).
Hidroxila-se o composto (3) para propor cionar (4) em THF, utilizando N-metil-morfolino-N-óxido e uma quantidade catalítica de tetróxido de ósmio. A reacção desenvolve-se à temperatura ambiente durante 1 a 3 dias.
A estratégia da montagem de cadeias peptídicas e a selecção e remoção de grupos de protecção encontra-se descrita no Capítulo 1, The Peptide Bond , em The Peptides. Analysis, Synthesis, Biology, E. Gross e J. Meienhofer, Eds., Academic Press, New York, NY, 1979,
processo DCC/HOBT de acoplamento é bem conhecido pelos especialistas na matéria encontra-se descrito no capítulo 5, The Carbodiimide Method por D. H. Rich e J. Singh em The Peptides. Analysis, Synthesis, Biology, E. Gross e J. Meienhofer, Eds., Academic Press, New York, NY, 1979, Vol.l, pp.241-261.
acoplamento peptídico depende da acti. vação da extremidade carboxi do aminoácido protegido por amino e da sua condensação com outro péptido que contenha uma extremidade amino livre.
Para além do processo de acoplamento DCC anteriormente descrito, os outros processos de activaçâo do grupo carboxilo de um aminoácido protegido englobam:
1) 0 processo azida - descrito ferência anterior. no capítulo 4 da re-
2) 0 processo do anidrido misto 6 da referência anterior. - descrito no caítulo
3) 0 processo do ester activo - 3 da referência anterior. descrito no capítulo
termo alquilo inferior refere-se a radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e 6 átomos de carbono, incluindo sem limitações, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, 2-metil-hexilo, n-pentilo, 1-metil-butilo, 2,2-dimetil-butilo, 2-metil-pentilo, 2,2-dimetil-propilo, n-hexilo, e semelhantes.
Arilo significa fenilo, naftilo ou outros grupos aromáticos, incluindo os mono-ou bi-cíclicos, os quais podem ser substituídos, especialmente mono-substituídos, por F, Cl, Br, I, CF^, OH, OR, ou R, em que R representa alquilo inferior.
termo heteroarilo significa anéis heterocíclicos aromáticos contendo pelo menos um heteroátomo seleccionado entre 0, S, N, e possuindo entre 3 e 5 átomos de carbono, incluindo sem limitações, tiazóis e imidazõis.
- 48 0 termo aralquilo possuías significações anteriormente definidas para alquilo e arilo, incluindo sem limitações o benzilo.
Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento da hipertensão, colapso cardíaco congestivo e hiperaldosteronismo associados à renina. Também são úteis como instrumentos de diagnóstico para a determinação da presença de hipertensão ou de hiperaldosteronismo associado à renina.
As composições farmacêuticas que incorporam uma quantidade eficaz do composto em combinação com um veículo farmacêuticamente aceitável fazem parte da presente invenção. Um aspecto importante da presente invenção é um processo para o tratamento da hipertensão associada à renina num mamífero o qual consiste em administrar-se-lhe uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de um composto da invenção em combinação com um veículo farmacêuticamente aceitável.
Outro aspecto igualmente importante da presente invenção é um método para o tratamento de hiperaldos_ teronismo num mamífero, o qual consiste em administar-lhe uma composição farmacêutica que contenha uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção em combinação com um veículo farmacêuticamente aceitável.
Um aspecto adicional da presente invenção é um método para o tratamento de colapso cardíaco congestivo num mamífero, o qual consiste em administrar-lhe uma com posição farmacêutica que contenha uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção em combinação com um veículo farmacêuticamente aceitável.
Um outro aspecto da presente invenção é um processo para a preparação de um composto de fórmula I em que
Y representa -NH-CH-CO- , em que
R^2 representa hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo ou aralquilo, o qual consiste em :
a) Fazer reagir um N-sulfamil-aminoácido com uma amina primária para proporcionar o correspondente éster N-sulfamil-benzil-metílico;
b) Fazer reagir o ester N-sulfamil-benzil-metílico com hidrogénio gasoso na presença de um catalizador para proporcionar o correspondente ácido do éster N-sulfamil-metílico; e
c) Fazer reagir o ãcido do ester N-sulfamil-metílico com a amina livre apropriada para proporcionar o composto desejado de fórmula I;
d) hidrolizar opcionalmente o éster metílico para proporcionar o ácido livre no sentido de se obter o composto desejado de fórmula I.
Outro aspecto da presente invenção é um processo para a preparação de um composto de fórmula I em que
Y representa
-NH-CH-CONH-CH-CO-, NHCH-CO-, -NH-CH-CO- ou
SR»
SO-R»
OR»
NHRem que
R,
-NH-CHCON / \ R7 R8 representa alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, (CH2)n-NHR2, em que
R<
representa um inteiro compreendido entre 2 e 4, representa
C-NHCH 3, C-NHCH3 , c
-NHNO,
NCN
C-R3, C-CHNHR5
II II I
O O R,
NH NCN c-ch2ch2nhc-r5,
II II
O 0
R,
R, representa hidrogénio, alquilo inferior ou arilo, representa hidrogénio, alquilo inferior ou aralquilo , representa c-nhch3 , c-nhch3, c-nhno2, c-sch3, c-nhch3
C-R(
II o
NH
NCN
NCN
R^ representa hidrogénio, alquilo inferior ou arilo,
Ry representa R^, c-nhch3, c-nhch3, c-nhno2, c-sch3, c-nhch3
NH
NCN
NCN
C-R3 , C-OR9 , C-CH-NHR5, C-CH2CH2NHR5,
R, hidrogénio,
Rg representa alquilo inferior ou em cojunto com
Ry quando Ry representar alquilo inferior, forma um anel heterocíclico contendo entre 4 e 6 átomos de carbono contendo opcionalmente um ou vários átomos de enxofre, oxigénio, ou grupos NR;
Rg representa alquilo ou aralquilo;
Rg representa alquilo ou aralquilo;
R^2 representa alquilo inferior ou aralquilo, o qual consiste em :
(a) fazer reagir morfolino-sulfamil-PHE-NH2 com ácido glioxrlico em acetona para proporcionar morfolino-sulfamil-PHE- ot -hidroxi-glicina;
(b) fazer reagir a morfolino-sulfamil-PHE-<%- hidroxi-glicina em etanol/ácido sulfúrico para proporcionar ester etílico de morfolino-sulfamil-PHE- -etoxi-glicina;
(c) ou fazer reagir opcionalmente a glicina de a) anterior com etano-tiol na presença de HOAc/H2SO^ para proporcionar
N-S0?-PHE-NHCH(SEt)C09H;
\_/ (d) hidrolizar o ester etílico de b) anterior na presença de uma base para propor cionar morfolino-sulfamoil-PHE- °< -etoxi -glicina; e (e) fazer reagir os produtos de (c) ou de (d) anteriores, com a amina livre apropriada para proporcionar o composto desejado de fórmula 1.
Outro aspecto da presente invenção é um processo para a preparação de um composto de fórmula I em que
Y representa -NH-CH-CO nhr2 em que n representa um inteiro compreendido entre 2 e 4 e R9 representa
C-R3, -C-CHNHR5,
II II I o o r4
C-CH2CH2NHC-R5,
II II
0
R3 representa hidrogénio, alquilo R^ representa hidrogénio, alquilo Rçí representa inferior ou inferior ou arilo, aralquilo,
C-NHCH3, II C-NHCH3,
II 0 s
C-NHCH3, C-R6,
c-nhno2, c-sch3 II II
NH NCN
NCN 0
R6 R7 representa hidrogénio, alquilo inferior ou arilo,
representa R1 ’
c-nhch3, C-NHCH3, C-NHNO2, c-sch3, c-nhnh3,
II II II II II
0 s NH NCN NCN
C-R3, C-ORg,
II II
0
C-CH-NHR5, o R4
C-CH2CH2NHR5,
II hidrogénio,
Rg representa alquilo inferior, forma um anel heterocíclico contendo entre 4 e 6 átomos de carbono contendo opcionalmente um ou vários átomos de enxofre, oxigénio, ou um grupo NR;
Rg representa alquilo ou aralquilo;
R^2 representa alquilo inferior ou aralquilo o qual consiste em :
(a) fazer reagir BOC-LYS(Z) com l-ciclo-hexil-2-amino-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano para proporcionar BOC-LYS(Z)-CAD, (b) fazer reagir BOC-LYS(Z)-CAD com um ácido forte para proporcionar LYS(Z)-CAD, (c) fazer o acoplamento de LYS(Z)-CAD com morfolino-sulfamil-PHE para proporcionar morfolino-sulfamil-PHE-LYS(Z)-CAD, (d) remover o grupo Z do produto do passo (c) anterior para proporcionar morfolino-sulfamil-PHE-LYS-CAD, e (e) fazer reagir o produto do passo (d) anterior com o agente de acilação desejado para propor cionar um composto desejado de fórmula I.
Outro aspecto da presente invenção é um processo para a preparação de um composto de fórmula I em que
Y representa -NHCHCOch2cn o qual consiste em:
(a) tratar Z-ASN em piridina com DCC para propor cionar z-nhchco2h, ch2cn (b) fazer reagir z-nhchco2h ch2cn com l-ciclo-hexil-2-amino-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano para proporcionar
Z-NHCHCO-CAD,
I
CH2CN (c) remover o grupo Z com hidrogénio na presença de paládio-em-carvão para proporcionar h2nchco-cad, ch2cn (d) acoplar o produto de c) anterior com morfolino-sulfamil-PHE utilizando DCC para proporcionar um composto desejado de fórmula I.
Outro aspecto da invenção é um processo para a preparação de um composto de fórmula I em que
Y representa
-NHCHCOch2c=c-ch2nhr2 em que
R2 representa C-NHC^,
II o
C-NHCH3, c-nhno2,
II II
S NH c-sch3, c-nhch3,
II II
NCN NCN
C-R3, C-CHNHR5,
II II I o o r4
CCH2CH2NHC-R5,
II II
0
R3 representa hidrogénio, alquilo inferior ou arilo,
R^ representa hidrogénio, alquilo inferior ou aral- 55 -
Rc quilo, representa C-NHCH^, C-NHCH^,
II II o s c-sch3, c-nhch3, c-r6
NCN NCN NCN R6 c-nhno2,
II
NH representa hidrogénio, alquilo inferior ou arilo, o qual consiste em :
(a) fazer reagir morfolino-sulfamil-PHE com amino-malonato de dietilo .HC1 na presença de um agente de acoplamento para proporcionar / \
N-SO2-PHE-NHCH(CO2Et)2, \_/ (b) fazer a alquilaçao do ester malónico com C1CH2C=C-CH2NHBOC na presença de NaH para proporcionar /—y
N-SO2-PHE-NHC(CO2Et)2
CH2C=C-CH2-NHBOC (c) hidrolizar o ester com NaOH e decarboxilar o ácido malónico por aquecimento em dioxano/tolueno para proporcionar
N-SO2-PHE-NHCHCO2H 'ch2c=c-ch2nhboc (d) fazer o acoplamento do produto de (c) anterior com l-ciclo-hexil-2-amino-3,4-
-di-hidroxi-6-metil-heptano com DCC para proporcionar
n-so9-phe-nhchco-cad, \_7 I
CH2C=C-CH2NHBOC
(e) remover o grupo BOC com HCI gasoso em dicloro-metano para proporcionar
-so2-phe-nhchco-cad, ch2c=c-ch2nh2 (f) fazer reagir o produto de (e) anterior com um agente de acilação apropriado para proporcionar um composto desejado de fórmula I.
Preferencialmente, no passo (a) anterior o agente de acoplamento é DCC.
Determina-se a eficácia dos compostos anteriormente referidos através de um ensaio in vitro para avaliar a actividade inibidora de renina. Determina-se esta actividade através de um radioimunoensaio normalizado para a angiotensina I. Neste ensaio faz-se a encubaçao da enzima, renina, durante duas horas a 37QC na presença de um substrato, angiotensinogénio, gerando-se o produto angiotensina I. Adiciona-se os compostos de ensaio à mistura de encubação. Regista-se a actividade relativa pelos valores IC^q, os quais representam a concentração molar do composto ensaiado que pr£ voca uma inibição de 50X da actividade da renina.
- 57 Composto
QUADRO II
IC5Q(nM) /\ II
O NS-PHE-NHCH(CO2CH3)CO-CAD
0.14 / \ II
NS-PHE-NHCH(C0?-i-Pr)CO-CAD
V_y ιι
0.68
/ 0 te II NS-PHE-NHCH(OEt)CO-CAD (isómero rápido)
V / II
O
O
Γ ~\ II
O NS-PHE-NHCH(OEt)CO-CAD (isómero lento)
\ te II
0.25
CH.
NS-TYR(OMe)-NHCH(CO2 0Ηβ)CO-CAD
0.68
CH.
NS-NAPHTHYLALA-NHCH(CO2CH3)CO-CAD
0.6
QUADRO II (Cont.)
Composto
IC5Q(nM)
CH.
,NS-PHE-NHCH(CO2CH3)CO-CAD
0.66
CH.
IVA-PHE-NHCH(C02CH3)CO-CAD O / \ ll
O N-S-TYR(OMe)-NHCH(COg CHg)CO-CAD
1.4
0.45
O
BBSP-HIS-CAD (isómero lento) BBSP-HIS-CAD (isómero rápido) 0
0.8
160 / \
O N-S-PHE-NHCHCO-CAD
7.6
CH2C=C-CH2NHCOCHg
N-S-PHE-NHCHCO-CAD
6.0 ch2c=c-ch2nhcoh
N-S-PHE-NHCHCO-CAD
24.0
CH2C=C-CH2NHCSNHCHg / \
O N-S-PHE-NHCH(SEt)CO-CAD (isómero rapi ii
O do) 0.13
QUADRO II (Cont.)
Composto
IC5Q(nM)
N-S-PHE-NHCH(SEt)CO-CAD (isómero lento) 18.0
O N-S-PHE-NHCHCO-CAD
V—/ II 0
13.0
N-S-PHE-NHCH(OCH2CH=CH2)CO-CAD(isómero ,| rápido)
O
O
0.045 /\
O N-S-PHE-NHCH(OCH2CH=CH2)CO-CAD(isómero \_/ II lento)
1.1
BMA-PHE-NHCH(OE t)CO-CAD
1.4
N-S-PHE-NHCH(SCH2CH=CH2)CO-CAD(isómero || rápido)
O
O
0.17 / \
O N-S-PHE-NHCH(SCH2CH=CH2)CO-CAD(isómero || lento)
O \_y
38.0
BOC-PHE-NHCH(SEt)CO-CAD (isómero rápido)
1.4
QUADRO II (Cont.)
Composto
BOC-PHE-NHCH(SEt)CO-CAD (isómero lento) 0
Ic3Q(nM) >10.0
N-S-PHE-NHCH(CH2CN)CO-CAD
0.4 _ O / \ II
N-S-PHE-NHCH(OEt)CO-CAH \_/ II
25.0
N-S-PHE-NHCH(CO2CH3)CO-CAD
0.6
Γ Λ II
CH3N N-S-PHE-NHCH(CO2CH3)CO-CAD
-J II 0 0
/ ~\ II
0 N-S-PHE-NHCH(C0oH)CO-CAD
\ z 7 II O 0
Γ Λ li
0 N-S-PHE-GLY-CAD
0.3
12.0
5.0
O N-S-PHE-LYS(CSNHCHq)-CAD
V—/ II
O
0.19
Quando se administra oralmente / \
N-SO2-PHE-NHCH(CO2CH3)CO-CAD numa concentração de \_/ ou 30 mg/kg a macacos Cynomolgus hipertensos devido à renina, verifica-se uma redução da pressão sanguínea dependen te da dose. Para uma dose de 30 mg/kg PO verificou-se uma redução de 24 mmHg na pressão sanguínea duas horas após a administração. Nesse momento a actividade da renina no plasma estava inibida por >98%.
Conforme se pode concluir dos resultados anteriores, os compostos da presente invenção possuem um efei_ to significativo sobre a actividade da renina e por conseguin te são úteis para o tratamento de hipertensão, hiperaldosteronismo e colapso cardíaco congestivo.
Para a preparação de composições farmacêuticas a partir dos compostos descritos na presente invenção, os veículos inertes farmacêuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações na forma sólida englobam os pós, pastilhas, grânulos dispersíveis, cápsulas, comprimidos e supositórios. Um veiculo sólido pode ser uma ou várias substâncias que funcionem também como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, ou agentes para a desintegração das pastilhas; também pode ser um material de encapsular.
Nos pós o veículo é um sólido finamente dividido que se mistura com o composto activo finamente dividido. Nas pastilhas mistura-se o composto activo com o veículo que possua as necessárias propriedades ligantes, em proporções adequadas, e faz-se a compactação na forma e dimensões desejadas. Os pós e pastilhas contêm preferencialmen te desde 5-10% até aproximadamente 70% de ingrediente activo. Os veículos sólidos adequados são o carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, goma alcantira, metil-celulose, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e semelhantes. 0 termo preparação11 refere-se a uma for mulaçao do composto com o material de encapsular como veículo que proporciona uma cápsula na qual o ingrediente activo (com
ou sem outros veículos) fica envolvido pelo veículo, ficando assim em associaçao com aquele. De modo idêntico também se englobam os comprimidos. É possível utilizar as pastilhas, pós, comprimidos e cápsulas como formas sólidas de dosagem adequadas para administração oral.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados oral, bucal, parenteral, rectal, ou topicamente ou por inalação em formulações de dosagem unitária contendo veículos, adjuvantes e excipientes não tóxicos farma cêuticamente aceitáveis, conforme desejado. 0 termo parenteral aqui utilizado refere-se a injecções subcutâneas, injecções intravenosas, intramusculares e intrasternais, ou a técnicas de infusão.
Para a preparação de supositórios funde-se primeiro uma cera de baixo ponto de fusão tal como uma mistura de glicéridos de ácidos gordos ou de manteiga de cacau, fazendo-se ai uma dispersão homogénea do ingrediente activo com agitação.
Depois verte-se em moldes de dimensões convenientes a mistura homogénea fundida, deixa-se arrefecer para solidificar.
As preparações na forma líquida englobam soluçoes, suspensões e emulsões. Como exemplo é possível referir soluções aquosas ou de água/propileno-glicol para injecção parenteral.
Também é possível formular preparações líquidas em solução aquosa de polietileno-glicol. As suspensões aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas fazendo a dispersão do componente activo finamente dividido em água com o material viscoso, isto é, gomas naturais ou sintéticas, resinas, metil-celulose, carboxi-metil-celulose de sódio e outros agentes de suspensão bem conhecidos.
Também se encontram abrangidas as preparações na forma sólida que se destinam a ser convertidas, imediatamente antes da utilização, em preparações na forma líquida quer para administração oral ou para administração parenteral. Tais formas líquidas englobam soluções, suspensões e emulsões. Estas preparações particulares na forma só63
lida são convenientemente fornecidas numa forma de dosagem unitária destinando-se a fazer a preparação de uma única dosagem líquida. Em alternativa é possível fornecer sólido suficiente de modo que após a conversão á forma líquida se obtenham múltiplas doses líquidas individuais fazendo a medição de volumes predeterminados da preparaçao da forma líquida com uma seringa, uma colher de chá ou com outro recipiente de volume conhecido. Quando se faz a preparação de doses liquidas múltiplas, ê preferível manter a porção não utilizada das referidas doses líquidas a uma baixa temperatura (isto é, sob refrigeração), no sentido de evitar a possível decomposição. As preparações na forma sólida destinadas a serem convertidas em forma líquida podem conter adicionalmente ao ingrediente activo, aromatizantes, corantes, estabilizadores, tampões, edulcorantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizadores e semelhantes.
Os líquidos utilizados para a preparação das composições na forma líquida podem ser a ãgua, ãgua isotónica, etanol, glicerina, propileno-glicol e semelhantes e respectivas misturas. Naturalmente, escolher-se-à o líquido utilizado tendo em consideração a via de administração, por exemplo, as preparações líquidas contendo grandes quantidades de etanol não são adequadas para utilização parenteral.
Preferencialmente a preparaçao farmacêutica encontra-se numa forma de dosagem unitária. Nessa forma, subdivide-se a preparação em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, em que a embalagem contém quantidades discretas de preparação, por exemplo, pastilhas, cápsulas e pós embalados em frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária pode ser também a própria cápsula, comprimido ou pastilha, ou pode ser um número apropriado de quaisquer destas formas embaladas.
A quantidade de composto activo numa dose unitária de preparação pode variar ou ser ajustada entre mg e 500 mg, de preferência entre 5 e 100 mg de acordo com a aplicação particular e de acordo com a potência do ingrediente activo. Se desejado, as competições podem conter
conter também outros agentes terapêuticos compatíveis.
Na utilização terapêutica como inibidores renina, o intervalo de dosagem para um paciente de 70 kg está compreendido entre 1 e 1500 mg/kg de peso do corpo por dia ou preferencialmente entre 25 e 750 mg/kg de peso do corpo por dia, opcionalmente em porções divididas. Contudo, as dosagens diárias podem variar dependendo das necessidades do paciente, da gravidade do estado que se pretende tratar e do composto que se vai utilizar.
A determinação da dosagem adequada para uma situação particular é da competência de um especialista na matéria. Geralmente inicia-se o tratamento com dosagens pequenas inferiores à dose óptima do composto. Seguidamente aumenta-se a dosagem por acréscimos pequenos até se alcançar o efeito óptimo face às circunstâncias. Por conveniência, pode dividir-se a dosagem diária total e administrar-se em porções ao longo do dia, se desejado.
Apresenta-se seguidamente diversos exemplos para facilitar a um especialista na matéria e prática da presente invenção.
Estes exemplos não pretendem de qualquer forma limitar o âmbito da presente invenção, sendo apenas apresentados a título ilustrativo.
EXEMPLO 1 / \ II
N-S-PHE-NHCH(CO?CH~)CO-CAD
II
Durante 10 minutos agitou-se a 259C uma mistura de morfolino-sulfamil-PHE-NHCH(CO2CH3)CO2H (0,5g), de DCC (0,25 g), de HOBT.H2O (0,16 g) e de 10 ml de DMF. Tratou-se a massa resultante com uma solução de nh2ch(ch2- ( \)CH=CHCH2CH(CH3)2
(0,30 g) em 5 ml de DMF. Decorridas 24 horas com agitaçao a 252C filtrou-se a reacção e concentrou-se no vácuo. DissoJL veu-se o resíduo em CH2C12 (75 ml) e lavou-se esta solução com uma solução aquosa a 5% de Na2CO3 (25 ml), secou-se sobre MgSO^ e evaporou-se . Isolou-se o produto principal por cromatografia intermitente sobre gel de sílica.
Dissolveu-se este produto (0,4 g) em THF (10 ml) e adicionou-se N-metil-morfolina-N-óxido (0,22 g) e tetroxido de ósmio (0,01 g). Agitou-se a mistura de reacção durante 72 horas, filtrou-se e concentrou-se no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (75 ml) e lavou-se com uma solução aquosa a 10Z de Na2SO3 (25 ml), com uma solu çao aquosa de 10^ de ácido cítrico (25 ml), com uma solução aquosa saturada de NaHCO3(25 ml) e com uma solução aquosa saturada de NaCl (25 ml). Isolou-se o produto principal por cromatografia intermitente sobre sílica eluindo com CHCl^/ /MeOH (99:1) para proporcionar uma espuma friável após evaporação dos solventes. EM(BAR) 655 (m+1). (Bar significa bombardeamento com átomos rápidos).
EXEMPLO 2 / \ II
N-S-PHE-NHCH(CO2CH3)CO-CAD
Durante 10 minutos agitou-se a 25°C uma mistura de morfolino-sulfamil-PHE-NHCH(CO2CH3)CO2H (0,5 g), de DCC (0,25 g), de HOBT.H2O (0,16 g) e de 10 ml de DMF. Adicionou-se à massa uma solução de
H2NCH(CH2-/^ ^)CH(OH)CH(OH)CH2CH(CH3)2.HC1 e de N-metil-morfolina (0,15 ml) em 10 ml de DMF e agitou-se durante 48 horas. Filtrou-se a reacçao e concentrou-se no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em EtOAc (200 ml) e lavou-se esta solução com água (100 ml), com uma solução aquosa satura
da de NaHCO^ÍlOO ml), com água (100 ml) e com uma solução saturada de cloreto de sódio (50 ml), secou-se sobre MgSO^ e evaporou-se. Isolou-se o produto por cromatografia intermitente sobre gel de sílica. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa.
Calculada para C13H50N4°9S (PM 654.74):
c, 56.86 ; H, 7.70; N, 8.56
Encontrado : c, 56.44 ; H, 7.61; N, 8.86
EXEMPLO 3 O
II (CH3)2N-S-PHE-NHCH(CO2CH3)CO-CAD
A substituição de morfolino-sulfamil-PHE-NHCH(CO2CH3)CO2H por dimetil-sulfamil-PHE-NHCH(CO2CH3)CO2H no exemplo 2 proporcionou o produto desejado cuja estrutura foi confirmada por espectroscopia de RMN e de massa.
Calculado para
Encontrado C29H48N4°8S ί™ 612.71):
C, 56.84 ; H, 7.90; N, 9.15 C, 57.19 ; H, 8.20; N, 9.29
EXEMPLO 4
N-S-PHE-NHCH(OEt)-CO-CAD
A substituição de morfolino-sulfamil-PHE-NHCH(OEt)CO2H por morfolino-sulfamil-PHE-NHCH(CO2CH3)
CO2N no Exemplo 2 proporcionou o produto desejado. A cromatografia sobre gel de sílica, eluindo em gradiente desde o a
a 2Ζ de MeOH em CHCl^ proporcionou o diastereómero de movimentação rãpida. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa.
Calculado para
Encontrado :
C31H52N4°8S C, 58.10 ; C, 58.12 ;
(PM 640.76);
Η, 8.18; N, 8.74 Η, 8.33; N, 8.43
Mantendo-se a eluição da coluna obteve-se o diastereómero de movimentação lenta. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa.
Calculado para ^31^52^4^8^ 640.76):
C, 58.10; H, 8.18; N, 8.74
Encontrado: C, 58.60; Η, 8.41; N, 8.56
EXEMPLO 5
I
V/
N-S-NAPHTHYLALA-NHCH(CO2CH3)CO-CAD
Durante 10 minutos agitou-se a 25QC uma mistura de morfolino-sulfamil-NAPHTHYLALA-NHCH(CO2CH3)CO2H (0,5 g), e de DCC (0,25 g), de HOBT.H2O (0,16 g) e de 10 ml de DMF. Tratou-se a massa resultante com uma solução de nh2ch(ch2 )CH=CHCH2CH(CH3)2.HC1 e de N-metil-morfolina (0,15 ml) em 10 ml de DMF. Depois de se agitar a 25QC durante 24 horas, filtrou-se a reacção e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em EtOAc (75 ml) e lavou-se esta solução com uma solução aquosa a 5Z de Na2CO3 (25 ml), secou-se sobre MgSO^ e evaporou-se . Isolou-se o produto principal por cromatografia intermitente sobre gel de sílica.
Dissolveu-se este produto (0,4 g) em
THF (10 ml) e adicionou-se N-metil-morfolina-N-óxido (0,22 g) e tetróxido de ósmio (0,01 g).
Agitou-se a mistura de reacçao durante 72 horas, filtrou-se e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em EtOAc (75 ml) e lavou-se com uma solução aquosa a 10Z de Na2SO3 ( 25 ml), com uma solução aquosa a 10Z de ácido cítrico (25 ml), com uma solução aquosa saturada de NaHCO^ e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 ml). Isolou-se o produto principal por cromatografia intermitente sobre gel de silica.
EXEMPLO 6
Γ~\ ll
N-S-NAPHTHYLALA-NHCH(CO ? CH-)CO-CAD \_/ II
Tratou-se uma solução de 570 mg (1,17 mmol) de morfolino-sulfamil-NAPHTHLALA-NHCH(C02CH3)CO2H, de 360 mg (1,29 mmo1) de h2nch(ch2)CH(OH)CH(OH)CH2CH(CH3)2.hci, e de 174 mg (1,29 mmol) de HOBT em 25 ml de Ch2Cl2, com 0,24 ml (1,75 mmol) de Et3N seguindo-se 266 mg (1,29 mmol) de DCC e deixou-se a mistura em agitação à temperatura ambiente durante a noite. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e extraiu-se o resíduo com EtOAc. Após a filtração lavou-se o EtOAc com H20, com uma solução saturada de NaHCO3 e com uma solução saturada de NaCl. A secagem sobre MgSO^ e a remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionaram o produto bruto que se purificou por cromatografia sobre gel de síli_ ca, eluindo com um gradiente desde 0 a 2% de MeOH em CHC13· Confirmou-se a estrutura do produto por espectroscopia de RMN e de massa.
- 69 Encontrado :
C, 58.82 ; C, 58.75 ;
H, 7.33; N, 7.82 H, 7.44; N, 7.57
EXEMPLO 7 r\ )
\/
N-S-PHE-NHCH(CO2-i-Pr)CO-CAD
A substituição de morfolino-sulfamil-PHE-NHCH(CO2CH3)CO2H por morfolino-sulfamil-PHE-NHCH (C02~ -i-Pr)CO2H no exemplo 2 proporcionou o produto desejado cuja estrutura se confirmou por espectroscopia de RMN e de massa.
Calculado para 633H54N4O9S (PM 682.79): H, 7.97; N, 8.21
c, 58.05;
Encontrado: c, 58.04; H, 7.92; N, 7.99
EXEMPLO 8
CH3\ ||
N-S-TYR(OMe)-NHCH(CO?CH3)CO-CAD ch3/ II J 0
A substituição de morfolino-sulfamil-NAPHTHYLALA-NHCA(CO2CH3)CO2H por dimetil-sulfamil-TYR(OMe) -NHCH(CO2CH3)CO2H no Exemplo 6 proporcionou o produto desejado cuja estrutura se confirmou por espectroscopia de RMN e de massa.
Calculado para
Encontrado:
C30H50N4°9S C, 56.06;
C, 56,12;
(PM 642.73):
H, 7.84; N, 8.72 H, 7.81; N, 8.90
EXEMPLO 9 / \ li
O N-S-TYR(OMe)-NHCH(C0oCHQ)CO-CAD \_/ II
A substituição de morfolino-sulfamil-TYR(OMe)-NHCH(CO2CH3)CO2H por morfolino-sulfamil-PHE-NHCH (CO2CH3)CO2H no Exemplo 2 proporcionou o produto desejado que se purificou por cromatografia sobre gel de sílica, eluin do com um gradiente desde 0 a 4Z de MeOH em CHC13· Confirmou
-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa.
Calculado para C32 H52N4°10S (PM 684 .77) :
c, 56.12; H, 7.65; N, 8.18
Encontrado : c, 55.82; H, 7.78; N, 8.24
EXEMPLO 10
IVA-PHE-NHCH(CO2CH3)CO-CAD
A substituição de morfolino-sulfamil-PHE-NHCH(CO2CH3)CO2H por IVA-PHE-NHCH(CO2CH3)CO2H no Exemplo 2 proporcionou o produto desejado cuja estrutura se confirmou por espectroscopia de RMN e de massa.
Calculado para C32H5iN3°7 (PM 589.75) ·. N, 7.13
c, 65.17; H, 8.72;
Encontrado : c, 65.03; H, 8.68; N, 7.39
EXEMPLO 11
BBSP-HIS-CAD (Isómero A)
Durante 5 minutos aqueceu-se em banho de vapor uma solução de 1,6 gramas (1,8 mmol) de BBSP-HIS(TRT)
-CAD (isómero de movimentação rápida) em 100 ml de uma solução a 80^ de HOAC e depois diluiu-se com 200 ml de H2q.
Após a extracçâo com Et2O, concentrou-se a solução aquosa. Alcalinizou-se com NaHCO^ a suspensão obtida por diluição com H20, e extraiu-se com CHCl^. Lavou-se com uma solução saturada de NaCl o extracto de CHCl^ e secou-se sobre NA2SO^.
Após a remoção do solvente sob pressão reduzida fez-se a cromatografia do resíduo sobre gel de slli ca, eluindo em gradiante desde 0 a W de MeOH em CHCl^. Obteve-se 0,53 g de produto puro. Converteu-se este produto em ãcido metano-sulfónico, dissolveu-se em H20 e liofilizou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa.
Calculado para C34H54N4°6S-CH3SO3H·2·3 H2° (PM 78Z>-28)
c, 53.60; H, 8.05; N, 7.14
Encontrado: c, 53.57; H, 7.83; N, 7.00
EXEMPLO 12
BBSP-HIS-CAD (Isómero B)
Utilizando 2,2 g (2,48 mmol) de BBSP-HIS(TRT)-CAD (isómero de movimentação lenta) e procedendo de acordo com o Exemplo 11, obteve-se 0,93 g de produto. Converteu-se este produto no sal de ãcido metano-sulfónico, dissolveu-se em H20 e liofilizou-se. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa.
Calculado para C34H54N4°6S,CH3SO3H·1·6 H2° (PM 771-67>
c, 54.47; H, 7.99; N, 7.26
Encontrado : c, 54.49; H, 7.88; N, 7.08
EXEMPLO 13
F~\
N-SO„-PHE-NHCHCO-CAD ' i
CH2C=C-CH2NHCOCH3
Arrefeceu-se com gelo uma solução de
1,35 g (2,0 mmol) de
N-SO2-PHE-NHCHCO-CAD
CH2C=C-CH2NH2 em 40 ml de CH2C12 e adicionou-se 250 mg (2,2 mmol) de acetil -imidazol e deixou-se a solução em agitação à temperatura ambiente durante a noite. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e extraiu-se o resíduo com EtOAc e lavou-se com HCI IN com H20, com uma solução saturada de NaHCO^ e com uma solução saturada de NaCl. A secagem sobre MgSO^ e a remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionaram o produto bru to que se purificou por cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com CHCl^/MeOH (98:2). Obteve-se 1,23 g de produto na forma de uma espuma branca. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa.
Calculado para C^H^N^gS .0.4CHC13 (PM 753.58):
C, 56.42; H, 7.41; N, 9.29 Encontrado: C, 56.14; H, 7.53; N, 9.24
EXEMPLO 14
N-SO2-PHE-NHCHCO-CAD
CH2C=C-CH2NHCOH
Arrefeceu-se com gelo uma solução de
1,35 g(2,0 mmol) de \_y
N-SO2PHE-NHCHCO-CAD
CH2C=C-CH2NH2 em 20 ml de CH^C^ e tratou-se com 0,18 ml (2,0 mmol) de ani73
drido formico-acético e com 0,3 ml (2,0 mmol) de Et^N e deixou-se em agitaçao à temperatura ambiente durante a noite. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e extraiu-se o resíduo com EtOAc e lavou-se com HC1 IN com F^O, com uma solução saturada de NaHCO^ e com uma solução saturada de NaCl. A secagem sobre MgSO^ e a remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou o produto bruto que se purificou por cro-
matografia sobre gel de sílica, eluindo com CHCl3/MeOH (98: Obteve-se 1,06 g de produto na forma de uma espuma branca. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de mas
Calculado para C34H53N5°8S-=-45CHC13 (PM 745.53):
Encontrado: C, 55,50; H, 7.23; C, 55.59; H, 7.29; N, 9.39 N, 9.19
EXEMPLO 15
r~ 0 λ N-S0o-PHE-NHCHC0-CAD
ch2c=c-ch2nhcsnhch3
Arrefeceu-se com gelo uma solução de
1,35 g (2,0 mmol) de / \
N-SOo-PHE-NHCHCO-CAD
V_/ ι
CH2C=C-CH2NH2 em 20 ml de CH2C12 e tratou-se com 154 mg (2,1 mmol) de iso-tiocianato de metilo e com 0,6 ml (A,2 mmol) de Et3N e agitou-se â temperatura ambiente durante 3 dias. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e extraiu-se o resíduo com EtOAc e lavou-se com HC1 IN, com H20, com uma solução saturada de NaHCO3 e com uma solução saturada de NaCl. A secagem sobre MgSO^ e a remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou o produto bruto que se purificou por cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com CHCl3/MeOH (98:2). Obteve-se 810 mg de produto na forma de uma espuma amarelo ténue.
- 74 Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa
Calculado para C35H56N6°7S2'O,8CHC13 (PM 823.36)
c, 51.66; H, 6.88; N, 10.11
Encontrado: c, 51.85; H, 6.96; N, 10.08
EXEMPLOS 16 E 17 λ
N-S-PHE-NHCH(SEt)CO-CAD y ii
Arrefeceu-se com gelo uma solução de
3,3 g (7,7 mmol) de r~\
N-S09-PHE-NHCH(SEt)C09H <_y e de 1,08 g (8,08 mmol) de HOBT em 100 ml de CH2C12 θ adicionou-se 1,67 g (8,08 mmol) de DCC, seguindo-se a adiçao de uma solução arrefecida de 2,15 g (7,7 mmol) de
H2NCH(CH2-)CH(OH)CH(OH)CH2 CH(CH3)2.HC1 e de 1,13 ml (8,08 mmol) de Et3N em 30 ml de CH2C12.
Depois de se agitar a 222C durante a noite filtrou-se a mistura e evaporou-se sob pressão reduzida para proporcionar um óleo. Dissolveu-se o óleo em EtOAc e lavou-se com uma solução saturada de NaCl, com ácido cítrico aN , com uma solução saturada de NaCl, com uma solução saturada de NaHCO3 e com uma solução saturada de NaCl.
Secou-se a fase orgânica sobre MgSO^ e evaporou-se para proporcionar 5,22 g de produto bruto na forma de uma espuma. A cromatografia sobre gel de sílica eluin do com EtOAc/CHCl3 (50:50) proporcionou o isómero de eluição mais rápida na forma de um sólido cristalino. Triturou-se o sólido com Et2O e secou-se no vácuo, proporcionando 1,36 g
de um sólido branco. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa.
Calculado para C31 H52N4O?S2 (PM 656.91):
c, 56.77; H, 7.84; N, 8.53
Encontrado : C, 56.84; H, 7.96; N, 8.49
Mantendo-se a eluição da coluna obteve-
-se 1,49 g do isómero de eluição mais lenta na forma de um sólido branco. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa.
Encontrado:
C31 H52N4°7S2 (PM 656 .91)
c, 56.77; H, 7.84; N, 8.53
c, 56.58; H, 7.93; N, 8.47
EXEMPLO 18 r\ \_/
N-SO2-PHE-NHCHCO-CAD
Arrefeceu-se com gelo uma solução de
2,42 g (4,97 mmol) de
N-SO2-PHE-NHCHCO2H e de 0,7 g (5,22 mmol) de HOBT em 80 ml de CH2C12 e em 5 ml de DMF e tratou-se com 1,08 g (5,22 mmol) de DCC, seguindo-se a adição de uma solução arrefecida de 1,39 g (4,97 mmol) de )CH(OH)CH(OH)CH2CH(CH3)2.hci
e de 0,73 ml (5,22 mmol) de Et^N em 20 ml de CH^C^.
Após agitação ã temperatura ambiente durante a noite, filtrou -se a mistura e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo com EtOAc e lavou-se com ácido cítrico IN, com uma solução saturada de NaCl, com uma solução saturada de NaHCO^ e com uma solução saturada de NaCl. Após a secagem sobre MgSO^ removeu-se o solvente sob pressão reduzida para proporcionar 3,7 g de produto bruto na forma de um sólido castanho. A trituração com Et2O proporcionou 2,3 g de produto parcialmente purificado.
A cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com EtOAc/CHCl^ (50:50) proporcionou 2,05 g de produto na forma de um sólido branco. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa.
Calculado para
Encontrado C33H50N4°7S3 (PM 710.98):
C, 55.75; H, 7.09; N, 7.88 C, 55.95; H, 7.28; N, 7.87
EXEMPLOS 19 E 20 r~\
N-SOQ-PHE-NHCH(OCH9CH=CH0)CO-CAD \/ 2 2 2
Arrefeceu-se com gelo uma solução de 1,91 g de (4,47 mmol) de r~\
N-SO2-PHE-NHCH(OCH2CH=CH2)CO2H e de 0,62 g (4,56 mmol) de HOBT em 40 ml de CH2C12 e em 5 ml de DMF e tratou-se com 0,94 g (4,56 mmol) de DCC, seguindo-se o tratamento com uma solução arrefecida de 1,25 g (4,47 mmol) de h2nch(ch2 )CH(OH)CH(OH)CH2CH(CH3)2.HC1 e de
0,63 ml (4,56 mmol) de EtgN em 15 ml de CHgClg. Depois de se agitar ã temperatura ambiente durante a noite filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo com EtOAc, filtrou-se e lavou-se com ácido cítrico aN , com uma solução saturada de NaCl, com uma solução saturada de NaHCOg e com uma solução saturada de NaCl. A secagem sobre MgSO^ e a remoção do solvente sobre pressão reduzida proporcionaram 2,8 g de produto bruto na forma de uma espuma. A cromatografia sobre gel de sílica eluindo com EtOAc/CHClg (50:50) proporcionou o isómero de eluição mais rápida. A trituração com EtgO proporcionou 0,72 g de produto na forma de um sólido branco. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa.
Calculado para CpHpN^OgS .0. óHgO (PM 660.86):
C, 58.16; H, 7.93; N, 8.48 Encontrado : C, 57.98; H, 8.05; N, 8.41
A eluição adicional em coluna proporcionou o isómero de eluição mais lenta o qual continha ainda cerca de 10Z do isómero de eluição mais rápida. A evaporação de uma solução de EtgO proporcionou 0,62 g do produto na forma de uma espuma branca.
Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa
Calculado para Cg2 H51N4°8S .O.5H2O (PM 660.86) :
c, 58.16; H, 7.93; N, 8.48
Encontrado : C, 58.11; H, 8.08; N, 8,29
EXEMPLO 21
BMA-PHE-NHCH(OEt)CO-CAD
Tratou-se uma solução de 1,58 g (2,18 mmol) de Z-BMA-PHE-NHCH(OEt)CO-CAD em 100 ml de ETOH com
0,3 g de Pd)C a 20^ e purificou-se a mistura com hidrogénio durante 4 horas. Filtrou-se a mistura e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo com ETgO para proporcionar 1,2 g de um sólido branco. A cromatografia sobre gel de sílica eluindo com um gradiente variável desde 0 a 15Z
de MeOH em CHCl^ proporcionou 0,86 g do produto na forma de um sólido branco. Confirmou-se a estrutura por espéctroscopia de RMN de massa.
Calculado para
Encontrado C32H54N4°6‘°-3chc13 C, 61.91; H, 8.73; C, 61.86; H, 9.15;
(PM 626.62): N, 8.94 N, 9.01
EXEMPLOS 22 E 23 / \
N-SO2-PHE-NHCH(SCH2CH=CH2)CO-CAD \_/
Dissolveu-se /—\
O NS0o-PHE-NHCH(SCH9CH=CH9)C09H \_/ 2 2 22 (2,0 g; 4,51 mmol) e HOBT.^O (0,67g; 4,96 mmol) numa mistura de 5 ml de DMF e de 80 ml de CH2C12. Após arrefecimento para OQC adicionou-se DCC (1,02 g; 4,96 mmol) e uma solução de h2nch(ch2-1 ) CH(OH)CH(OH)CH2CH(CH3)2.HC1 (1,36 g; 4,86 mmol) e de Et3N (0,7 ml; 4,96 mmol) em 25 ml de Ch2Cl2 arrefecido. Depois de se agitar durante a noite ã temperatura ambiente filtrou-se a mistura, evaporou-se sob pressão reduzida para proporcionar uma goma e dissolveu-se novamente em EtOAc. Lavou-se a solução com ácido cítrico aN, com uma solução saturada de NaCl, com uma solução saturada de NaHCO3 e com uma solução saturada de NaCl. Secou-se a fase orgânica sobre MgSO^ e evaporou-se para proporcionar 3,18 g de uma espuma. A cromatografia sobre gel de sílica eluindo-se com CHCl3/EtOAc (60:40) proporcionou 0,79 g do isómero de eluição mais rápida na forma de um sólido cristalino .
Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa.
Calculada para C32H52N4°7S2 (PM 668.92):
c, 57.46; H, 7.83; N, 8.37
Encontrado : c, 57.50; H, 7.92; N, 8.37
A eluição adicional da coluna proporcio
nou 0,81 g do isómero de eluição mais lenta. Confirmou-se
a estrutura por espectroscopia de RMN e de mas
Calculado para C32 H52N4°7S2 (PM 668. .92) :
c, 57.46; H, 7.83; N, 8.37
Encontrado : c, 57.07; H, 7.72; N, 8.04
EXEMPLOS 24 E 25
BOC-PHE-NHCH(SEt)CO-CAD
Arrefeceu-se com gelo uma solução de 5,48 g (14,3 mmol) de BOC-PHE-NHCH(SEt)CO2H e de 1,97 g (14,6 mmol) de HOBT em 100 ml de CH2C12 e em 10 ml de DME e tratou-se com uma solução arrefecida de 4,05 g (14,3 mmol) de
H2NCH(CH2-^)CH(OH)CH(OH)CH2CH(CH3)2.HC1 e de
2,0 ml (14,6 mmol) de Et3N em 70 ml de CH2C12, seguindo-se a adição de 3,0 g (14,6 mmol) de DCC.
Depois de se agitar ã temperatura ambien te durante a noite, filtrou-se a mistura e removeu-se o solvente sob pressão reduzida.
Removeu-se o resíduo com EtOAc, filtrou-se e extraiu-se com ácido cítrico IN, com uma solução saturada de NaCl, com uma solução saturada de NaHCC>3 e com uma solução saturada de NaCl.
Após a secagem sobre MgSO^ removeu-se o solvente sobre pressão reduzida proporcionando 8,57g de produto bruto. A cromatografia sobre gel de sílica eluindo com CHCl3/EtOAc (75:25) proporcionou o isómero de eluição
mais rápida. A recristalização a partir de Et20/hexano proporcionou 2,26 g de produto na forma de um sólido branco. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa .
Calculado para C^H^N^O^S (PM 607.85):
C, 63.23; H, 8.79; N, 6.91
Encontrado C, 63.34; H, 9.03; N, 6.84
A eluição adicional da coluna proporcionou 2,22 g de isómero de eluição mais lenta no estado sólido.
Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de mas
sa.
Calculado para C^H^N^O^S, .O.5H2O (PM 616 .87) :
C, 62.31; H, 8.82; N, 6.81
Encontrado: C, 62.41; H, 8.79; N, 6.74
EXEMPLO 26
O N-SOQ-PHE-NHCH(CH0CN)CO-CAD \_/
Arrefeceu-se com gelo uma solução de
1,57 g (5,0 mmol) de
N-SO2-PHE em 25 ml de DMF e tratou-se com 0,67 g (5,0 mmol) de HOBT e com 1,03 g(5,0 mmol de DCC). Adicionou-se depois uma solução de 1,9 g (5,5 mmol) de H2NCH(CH2CN) CO-CAD em 15 ml de DMF e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante a noite. Filtrou-se a mistura e removeu-se o solvente no vácuo. Extraiu-se o resíduo com ETOAc e lavou-se com ácido cítrico IN, com uma solução saaturada de NaHCOg e com uma solução saturada de NaCl. A secagem sobre MgSO^ e a remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionaram o produto bruto.
A cromatografia sobre gel de sílica
eluindo com CHCl^/MeOH (95:5) proporcionou 1,9 g de produto na forma de uma espuma branca, p.f. 203-204,5QC.
Calculada para C^-^H^gN^OyS. 0.25CHC13 (PM 665.59):
C, 56.39; H, 7.46; N, 10.52
Encontrado : C, 56.12; H, 7.46; N, 10.34
EXEMPLO 27
N-SO2-PHE-NHCH(OEt)CO-CAH \_/
Arrefeceu-se com gelo uma solução de
0,77 g (1,85 mmol) de
N-SO2-PHE-NHCH(OEt)CO2H de
0,28 g (2,04 mmo1)
de HOBT, de 0,5 g (1,85 mmol) de
H2NCH( )CH(OH)CH(OH)CH2CH(CH3)2.HC1 e de 0,21 ml
Encontrado :
(2,04 mmol) de Et3N em 25 ml de DMF e tratou-se com 0,42 g (2,0 mmol) de DCC. Decorridas 0,5 horas a OQC deixou-se a mistura em agitação ã temperatura ambiente durante 24 horas. Filtrou-se a mistura e lavou-se o resíduo com CH2C12· As fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, com uma solução saturada de NaHCO3 e com uma solução saturada de NaCl. A secagem e a remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionaram o produto bruto. A cromatografia sobre gel de silica eluindo com um gradiente variável desde 0 a 25! de MEOH em CHC13 separou os dois diastereómeros presentes. Obteve-se 70 mg do diastereómero puro de eluição mais rápida. Calculado para C^H^N^OgS . 0.8CHC13 (PM 722.24):
C, 51.22; H, 7.09; N, 7.76
C, 51.27; H, 7.93; N, 7.22
EXEMPLO 28 / \
HN N-S09-PHE-NHCH(C09CH~)CO-CAD \_/
Tratou-se com 0,25 g de Pd/C a 10Z uma solução de 2,3 g (2,9 mmol) de / \
Z-N N-SO2-PHE-HHCH(CO2CH,)CO-CAD em 50 ml de MeOH e
agitou-se numa atmosfera de hidrogénio durante duas horas. Filtrou-se a mistura através de Celite e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para proporcionar l,9g de produto. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN. Converteu-se este material no sal acetato e liofilizou-se.
Calculado para C^H^N^gS. ^H^ 1.38H2O (PM 738.67):
C, 53.65; H, 7.88; N, 9.48 Encontrado : C, 53.44; H, 7.51; N, 9.41
EXEMPLO 29 / \
CH9N N-S09-NHCH(C09CH9)CO-CAD J y_y 2 2 J
Tratou-se uma solução de 1,1 g (1,7 mmol) de / \
HN N-SO2-PHE-NHCH(CO2CH3)CO-CAD em 20 ml de y
EtOH, com 0,5 ml (6,0 mmol) de uma solução aquosa de formaldeído a 37£ e com 5 ml de ácido fórmico e aqueceu-se ao reflu xo durante 3 horas. Diluiu-se a mistura com EtOAc e lavou-se com uma solução de K2CO3 a 10Z e com uma solução saturada de NaCl. A secagem sobre MgSO^ e a remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionaram o produto com forma de es83 puma. Converteu-se este produto no sal acetato e liofilizou-se. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa.
Calculado para
Encontrado:
C32H53N5°8S-O-5C2H4O2-1,OH2° (PM 715-83): C, 55.37; H, 8.03; N, 9.78
C, 55.32; H, 8.01; N, 9.73
EXEMPLO 30
N-SO2-PHE-NHCH(CO2H)CO-CAD
Tratou-se uma solução de 1,2 g (1,8 mmol) de
N-SO2-PHE-NHCH(CO2CH3)CO-CAD em 30 ml de
THF com 2,7 ml de NaOH IN e agitou-se ã temperatura ambiente durante 18 horas. Removeu-se o THF sob pressão reduzida e extraiu-se o resíduo com H2O e lavou-se com EtOAc. Com HC1 IN ajustou-se para 2,7 o pH da camada aquosa e extraiu -se a mistura com EtOAc. A secagem sobre MgSO^ e a remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionaram 1,1 g de produto com a forma de espuma. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de massa.
Calculado para C30 ,H48N4O9S . 1.0H20 (PM 658.73)
c, 54.70 ; H, 7.65; N, 8.51
Encontrado: c, 54.72; H, 7.62; N, 8.28
EXEMPLO 31
/ \
0 n-so2-phe-gly-cad
Tratou-se uma solução de 5,55 g (16,5 mmol) de GLY-CAD-HC1 em 60 ml de DMF, com di-isopropil-etil-amina, até ficar alcalina. Adicionou-se esta solução a outra solução arrefecida de 5,2 g (16,5 mmol) de r~\
N-SO?-PHE de 2,39 g (17,4 mmol) de HOBT e de \_/
3,62 g (17,4 mmol) de DCC em 20 ml de DMF. Decorridas 2 horas a 02C agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado sob vácuo intenso. Extraiu-se o resíduo com EtOAc e lavou-se com ácido cítrico IN, com uma solução saturada de NaCl, com uma solução saturada de NaHCO^ e com uma solução saturada de NaCl. A secagem sonre Na2SO4 e a remoção do soJL vente sob pressão reduzida proporcionaram 9,44 g de produto bruto na forma de espuma. A cromatografia sobre gel de sílica eluindo com CHCl^/MeOH (95:5) proporcionou 7,74 g de produto na forma de uma espuma sólida, p.f. 90-932C. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa .
Calculado para C29H4gN4O7S.0.37CHC13 (PM N, 641.53) 8.73
c, 54.99; H, 7.60;
Encontrado: c, 54.94; H, 7.73; N, 8.62
EXEMPLO 32
O N-S09-PHE-LYS(CSNHCHq)-CAD \_y
Arrefeceu-se para 152C uma solução de 2,1 g de
N-SO2-PHE-LYS(CSNHCH3) e de 1,1 g de
HOBT em 10 ml de DMF e tratou-se com 0,8 g de DCC.
- 85 Agitou-se a mistura durante 10 minutos a 152C e tratou-se com uma solução resultante da mistura de 1,1 g de h2nch(ch2)CH(OH)CH(OH)CH2CH(CH3)2.HC1, de 0,55 ml de Et3N e de 10 ml de CH2C12. Depois de se agitar durante 48 horas à temperatura ambiente removeu-se o CH2C12 sob pre£ são reduzida e fez-se a filtração dos sólidos. Evaporou-se o filtrado sob vácuo intenso e estraiu-se o resíduo com CH2C12 e lavou-se com H20, com tampão fosfato de PH? e com uma solução do K2CC>3 a 5L A sevagem sobre MgSO^ e a remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionaram o produto bruto. A cromatografia sobre gel de sílica eluindo com CHCl3/MeOH (9:1) proporcionou o produto. Fez-se a combinação das fracções apropriadas utilizando CH2C12 para proporcionar 1,8 g duma espuma. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de massa.
Calculado para C35 H6ON6°7S2·0' 5CH2C12 (PM 783.35)
c, 54.43; H, 7.85; N, 10.73
Encontrado: c, 54.30; H, 7.89; N, 10.89
EXEMPLO 33
CH3O-(CH2)2NHSO2-PHE-NHCH(CO2CH3)CO-CAD
A substituição de CH3O-(CH2)2NHSO2-PHE-NHCH(CO2CH3)CO2H por
O N-SO,-PHE-NHCH(CO,CH,)COqH no ξ / 2 2 3 2
Exemplo 2 proporcionou o produto desejado. Confirmou-se a es trutura por espectroscopia de RMN e de massa.
EXEMPLO 34
O N-SOo-PHE-NHCH(CO9CH7)CO-CAD \_/
Arrefeceu-se com gelo uma solução de
314 mg (1,0 mmol) de
de 395 mg de H2NCH(CO2CH3)C0-CAD.HCl e de 135 mg (1,0 mmol) de HOBT em 20 ml de DMF e adicionou-se 0,14 ml (1,0 mmol) de Et3N seguindo-se a adição de 207 mg (1,0 mmol) de DCC. Decorridos 15 minutos a OQC deixou-se a mistura em agitaçao â temperatura ambiente durante a noite. Filtrou-se a mistura e removeu-se o solvente sob vácuo intenso. Extraiu-se o resíduo com EtOAc e lavou-se com H2O, HCl IN , com uma solução saturada de NaHCO3 e com uma solução saturada de NaCl. A secagem sobre MgSO^ e a remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionaram o produto bru to que foi possível purificar por cromatografia sobre gel de sílica. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa.
INTERMEDIÁRIOS PARA OS EXEMPLOS 1-10,33
Me2NSO2-PHE
Tratou-se uma solução de PHE (3,3 g) em NaOH 1 N (20 ml com uma solução de cloreto de N,N-dimetil-sulfamil (2,3 ml) em THF (20 ml) e agitou-se vigorosamente a 25QC durante três horas.
Depois tratou-se a mistura de reacçao com mais NaOH IN (20 ml) e com mais cloreto de N,N-dimetil-sulfamilo (2,3 ml) e agitou-se durante mais 3 horas a 25QC. Finalmente adicionou-se NaOH IN (20 ml) e éter dietílico (80 ml). Agitou-se a mistura e separou-se a camada aquosa e acidificou-se para ρΗ 1 por adição de HCl IN (25 ml).
Extraiu-se o produto com acetato de etilo, secou-se a solução sobre MgSO^ e evaporou-se para proporcionar uma goma que solidificou lentamente (4,0 g). Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN.
ch3o-(ch2)2nhso2-phe
Preparado como anteriormente, substituindo o cloreto de N,N-dimetil-sulfamilo por CH3O-(CH2)2 NHSO2C1 (preparado de acordo com o processo de G. Weib e G. Schulze, Ann. 729,40 (1969)). Isolou-se o produto na forma de sal diciclo-hexil-amina.
/ \ o n-so9-phe \_/
Durante 30 minutos tratou-se gota a gota uma solução de 66g (0,4 mol) de PHE em 120 ml de NaOH
3,33N, com uma solução de 37,1 g (0,2 mol) de cloreto de morfolino-sulfamilo ( preparado de acordo com o processo de R. Wegler e K. Bodenbennen, Ann. 624, 25 (1959)) em 80 ml de THF. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 6 horas e depois acidificou-se para pH2 com HC1 concentrado. Ex traiu-se a mistura com EtOAc. Lavou-se a fase EtOAc com HC1 IN, secou-se sobre MgSO^ e evaporou-se para proporcionar um sólido. A recristalizaçao a partir de H20 proporcionou 27g do produto puro, p.f. 157-158QC.
/ \
O N-SO2-TYR(OMe)
Preparado tal como anteriormente, substituindo o PHE por TYR (OMe). Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN..
Me2NSO2-TYR(OMe)
Preparado como anteriormente, substituindo o PHE por TYR(OMe). Isolou-se o produto como sal de diciclo-hexil-amina, p.f. 157-159QC.
h2nch(co2ch3)CO2CH2Ph
Preparou-se malonato isonitroso de benzil-metilo a partir de malonato de benzil-metilo (obtido em Aldrich Chemical Co.) de acordo com o procedimento descrito em Organic Synthesis, Col. Vol. V, p.373. . 0 produto bruto assim obtido foi reduzido para proporcionar o composto em epígrafe de acordo com o procedimento descrito em Journal of the American Chemical Society, Vol. 75, p. 1970, 20 de Abril 1953.
Utilizou-se o produto bruto no passo seguinte, sem purificação adicional.
BOC-NHCH(CO2CH3)CO2CH2Ph
Dissolveu-se H2NCH(CO2Me)CO2CH2Ph (94 g) em éter etílico (750 ml) e arrefeceu-se para 5QC. Adicionou-se dicarbonato de di-t-butilo (91,7 g) e manteve-se a mistura a 42C durante a 4QC durante a noite. A partir da mistura separou-se o óleo cor de laranja (135 g). Fez-se a cromatografia deste óleo sobre gel de sílica, eluindo com hexano/acetato de etilo (85:15). Recuperou-se o produto na forma de um óleo que solidificou em repouso (67 g). EM (BAR) 324 (m+1).
H2NCH(CO2CH3)CO2CH2Ph.HCI
O tratamento de BOC-NHCH(CO2CH3)C02 CH2Ph com HCI gasoso em CH2C12 durante 5 horas proporcionou o sal cloridrato desejado após concentração no vácuo. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa.
H2NCH(CO2-i-Pr)CO2CH2Ph-HCl
De acordo com os mesmos procedimentos
para a preparaçao de H2NCH(CO2CH3) CO2CH2Ph.HCl mas fazendo a substituição por malonato de benzii-isopropilo, preparou-se o produto desejado. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa.
/ \ II
N-S-PHE-NHCH(C09CHq)C09CH9Ph \_y ii
A uma mistura de morfolino-sulfamil-PHE (3,14 g), de H2NCH(CO2CH3)CO2CH2Ph.HCl (2,60 g), de Et3N (1,53 ml), de HOBT.H2O (1,42 g) em DMF (50 ml) adicionou-se DCC (2,17 g) e agitou-se a reacção a 252C durante 24 horas. Filtrou-se a reacção e concentrou-se no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em EtOAc (200 ml) e lavou-se com uma solu ção aquosa saturada de NaHCO3 (100 ml) e lavou-se também três vezes com água (100 ml). Secou-se a solução sobre MgSO^ e concentrou-se para proporcionar o produto bruto que se purificou por cromatografia intermitente sobre gel de sílica.
Por um processo análogo também foram obtidos os compostos seguintes:
ch3-o-(ch2)2nhso2-phe-nhch(co2ch3)CO2CH2Ph, / \
O N-S-NAPHTHYLALA-NHCH (CC>2CH3 ) CC>2CH2Ph,
CH,
N-S-PHE-NHCH(CO2CH3)CO2CH2Ph,
CH, / \ II
N-S-PHE-NHCH(C09-i-Pr)COQCHQPh, \ z ζ z \_/ II CH3\ II
N-S-TYR(OMe)-NHCH(CO2CH3)CO2CH2Ph,
IVA-PHE-NHCH(CO2CH3)CO2CH2Ph, e 0 / \ II
N-S-TYR(OMe)-NHCH(CO2CH3)CO2CH2Ph.
\_/ II o
o / \ II
N-S-PHE-NHCH(CO?CH„)CO?H v_y ii
A uma solução de morfolino-sulfamil-PHE-NHCH(CO2CH3)CO2CH2Ph (5,32 g) em 100 ml de metanol adi cionou-se Pd/C a 20Z (0,53 g).
Agitou-se a suspensão sob uma atmos fera de hidrogénio durante 3 horas, filtrou-se e removeu-se o solvente sob pressão reduzida para proporcionar o produto com pureza suficiente para utilização nas reacções posteriores .
Os compostos seguintes foram prepara dos por um processo análogo:
/ \ II
N-S-NAPHTHYLALA-NHCH(CO2CH3)CO2H, \_/ II
CH3O-(CH2)2NHSO2-PHE-NHCH(CO2CH3)CO2H,
CHqK 0 3\ II
N-S-PHE-NHCH(CO2CH3)CO2H, / II CH3 0 / \ II
Ο N-S-PHE-NHCH(C09-i-Pr)C0?H,
Vte II ο
II
N-S-TYR(OMe)-NHCH(CO2CH3)CO2H,
IVA-PHE-NHCH(CO2CH3)CO2H, e
Ο / \ II
Ο N-S-TYR(OMe)-NHCH(CO2CH3)CO2H.
\_/ II
Ο N-S-NAPHTHYLALA
Vte II
Ο
Dissolveu-se ο sal tetra-butil-amónio de naftil-alanina (1,82 g) em 25 ml de THF e tratou-se com cloreto de morfolino-sulfamilo (0,37 g). Agitou-se a reacção durante 21 horas a 252C. Evaporou-se a suspensão e repartiu-se entre EtOAc (50 ml) e HCl IN (50 ml). Separou -se a camada de EtOAc e lavou-se duas vezes com NaOH 0,5 N. As camadas alcalinas combinadas foram acidificadas para pH=l-2 e extraiu-se com EtOAc (50 ml), secou-se sobre MgSO^ e concentrou-se.
Concentrou-se o produto bruto 3 vezes a partir de tolueno (100 ml) para proporcionar o produto na forma de uma espuma friável. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN.
O / \ II o n-s-phe-nh2 \_/ II
Dissolveu-se / \ II
N-S-PHE
II
numa mistura de 1:1 de CH2C12 θ de THF (total de 250 ml) e arrefeceu-se para -50QC. Depois adicionou-se carbonil-di-imidazol (5,4 g) e aqueceu-se a reacção para -152C durante um período de 3 horas. Fez-se borbulhar amónia gasosa através da solução durante uma hora e deixou-se a reacção aquecer até 202C durante um período de 2 horas. Concentrou-se a reacção para proporcionar um gel e triturou-se com Et2O e lavou-se a mistura para proporcionar um sólido. Recolheu-se o solido lavou-se com água e com Et2O e secou-se no vácuo para propor cionar 6,0 g de produto. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa.
/ ' II
N-S-PHE-NHCH(OH)CO2H \_/ / \ II
A 0 N-S-PHE-NH9 ll
O (5,9 g) em acetona (300 ml) adicionou-se ácido glioxílico hidratado (3,64 g) e aqueceu-se a reacçao ao refluxo durante 2 dias. Depois arrefeceu-se a reacção e concentrou-se e dissolveu-se em EtOAc. Lavou-se a camada de EtOAc com uma solução saturada de cloreto de sódio, e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de NaHCO^. As camadas alcalinas combinadas foram acidificadas até ao ponto Vermelho do Congo com HC1 concentrado. Concentrou-se a camada aquosa e extraiu-se com EtOAc. Fez-se a filtração dos sólidos e fez-se a filtraçao de EtOAc numa solução salina, secou-se sobre MgSO^ e concentrou-se para proporcionar o produto (5,27 g) na forma de uma espuma branca. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa.
/\ II
N-S-PHE-NHCH(OEt)CO2Et /\ II
N-S-PHE-NHCH(OH)CO2H , (5,11 g) dissolvido em
EtOH (100 ml) adicionou-se ácido sulfurico concentrado (1 ml) Agitou-se a reacção a 25°C durante cinco dias. Depois concentrou-se para proporcionar um óleo, dissolveu-se em EtOAc e lavou-se com uma solução aquosa saturada de NaHCO^ e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada de EtOAc sobre MgSO^ e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente sobre gel de sílica e isolou-se o produto. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa.
/ \
N-S-PHE-NHCH(OEt)CO2H
A / \ II
O N-S-PHE-NHCH(OEt) (4,11 g) dissolvido em EtOH (50 ml) adicionou-se NaOH IN (20 ml). Agitou-se a reacção durante 1 hora a 25QC e temperou-se com HCl IN (23 mi) e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em EtOAc, lavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgSO^ e concentrou-se para proporcionar o produto (3,77 g) na forma de uma espuma branca. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN de massa.
INTERMEDIÁRIOS PARA OS
EXEMPLOS 11 e 12
BBSP-HIS(TRT)-OCHg
Arrefeceu-se com gelo uma solução de 10,0 g (0,035 mol) de (+)-BBSP (EP-236734), de 14,47 g (0,035 mol) de HIS(TRT)-OCHg e de 4,75 g (0,035 mol) de HOBT em 250 ml de CHgClg, e tratou-se com uma solução de 7,25 g (0,035 mol) de DCC em 30 ml de CHgClg θ depois deixou-se em agitação à temperatura ambiente durante dois dias. Filtrou-se a mistura, lavou-se o filtrado com ácido cítrico IN, com uma solução saturada de NaHCOg e com uma solução saturada de NaCl. A secagem sobre Na2SO^ e a remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionaram o produto bruto que se purificou sobre gel de sílica, eluindo em gradiente variável desde 0 a 2^ de MeOH em CHClg. 0 produto cristalizou a partir de EtgO/hexano para proporcionar 12,89 g de um sólido amarelo ténue.
BBSP-HIS(TRT)
Arrefeceu-se para 02C uma solução de 12,89 g (0,019 mmol) de BBSP-HIS(TRT)-OCHg em 150 ml de dioxano e adicionou-se 19 ml de LiOH IN e deixou-se a solução em agitaçao ã temperatura ambiente durante 16 horas. Concentrou-se a solução sob pressão reduzida, acidificou-se com NaHSO^ e extraiu-se com CHClg. Lavou-se a camada de CHClg com uma solução saturada de NaCl e secou-se sobre NagSO^.
A remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou 12,2g de produto branco no estado sólido. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa.
BBSP-HIS(TRT)-CAD
Arrefeceu-se com gelo uma solução de 2,44 g (8,73 mmol) de
H2NCH(CH2-^ ) CH(OH)CH(OH)CH2CH(CH3)2.HC1 em 75 ml
de DMF e adicionou-se 1,8 ml (12,0 mmol) de Et^N. Depois tratou-se a suspensão com 5,8 g (8,73 mmol) de BBSP-HIS(TRT) com 1,18 g (8,73 mmol) de HOBT e com 1,8 g (8,73 mmol) de DCC. Decorridos 15 minutos a OQC agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante a noite. Filtrou-se a mistura e removeu-se o DMF sob vácuo intenso. Extraiu-se o resíduo com EtOAc e lavou-se com uma porção saturada de NaHCO^, e depois com uma solução saturada de NaCl. Após a secagem sobre Na2SO4 e após remoção do solvente sob pressão reduzida fez-se a cromatografia do resíduo sobre gel de sílica eluindo em gradiente variável desde O a 0,75% de MeOH em CHCl^. Obteve-se 1,6 g de isómero de movimentação rápida e 2,2 g de isómero de movimentação lenta. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa.
INTERMEDIÁRIOS PARA OS EXEMPLOS 13-15 cich2c=c-ch2nhboc
Arrefeceu-se com gelo uma suspensão de 2,89 g (20,6 mmol) de C1CH2=C-CH2NH2 -HC1 em 30 ml de dioxano e adicionou-se 4,5 g (20,6 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo, seguindo-se a adição de 10,4 ml (20,8 mmol) de NaOH2N. Removeu-se o banho de arrefecimento e deixou-se a solução em agitação ã temperatura ambiente durante duas horas. Diluiu-se a solução com EtOAc e fez-se a separação das camadas. Lavou-se a camada de EtOAc com H2O, com ãcido cítrico IN, e com H20, com uma solução saturada de NaHCO^ e com uma solução saturada de NaCl. A secagem e a remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionaram 4,2 g do produto.
material apresentou-se com pureza suficiente para utilização no passo seguinte.
r~\
N-SO2-PHE-NHCH(CO2C2H5)2
Arrefeceu-se com gelo uma solução de
12,57 g (0,04 mol) de /\ o n-so9-phe, \__/ de 5,4 g (0,04 mol) de HOBT e de 8,47 g (0,04 mol) de (amino-malonato dietílico).HC1 em 200 ml de DMF e adicionou-se 5,6 ml (0;04 mol) de Et^N, seguindo-se a adição de uma solução de 8,34 g (0,04 mol) de DCC em 25 ml de DMF. Decorridas 0,5 horas a O°C, deixou-se a solução em agitação ã temperatura ambiente durante a noite. Filtrou-se a mistura e removeu -se o solvente sob vácuo intenso. Extraiu-se o resíduo com EtOAc e lavou-se com HC1 IN, com H20, com uma solução saturada de NaHCO^ e com uma solução saturada de NaCl. A secagem sobre MgSO^ e a remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionaram 18,1 g do produto na forma de um óleo viscoso. Utilizou-se este material directamente na reacção seguinte.
/ \
N-SO2-PHE-NH-C(CO2C2H5)2
CH2C=C-CH2NHBOC
Sob uma atmosfera de azoto, uma suspensão de 3,5 g (72 mmol) de NaH.(óleo mineral) (a 50%) foi lavada com THF livre de óleo mineral, e depois colocou-se em suspensão em 75 ml de DMSO. Gota a gota tratou-se esta suspensão com 17,0 g (36 mmol) de / \
N-SO2~PHE-CH(CO2C2H3)2 em solução em 50 ml de DMSO e agitou-se à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 4 horas tratou-se a solução escura com 7,47 g (36 mmol) de C1CH2CsC-CH2NHBOC e com 1,0 g de KI. Decorridas 40 horas tratou-se a solução com ácido cítrico IN e extraiu-se com EtOAc. Lavou-se a camada de EtOAc duas vezes com H20 e depois com uma solução saturada de NaCl. A secagem sobre MgSO^ e a remoção do solvente sob pressão reduzida
proporcionaram 22,7 g de um óleo castanho. A cromatografia sobre gel de sílica eluindo com CHClg/MeOH (99:1) proporcionou 14,2 g de produto, com pureza suficiente para ser utilizado na reacção seguinte.
N-S09-PHE-NHCHC09H \_X I
CH2C=C-CH2NHBOC
Tratou-se com 24 ml (48 mmol) de NaOH 2N uma solução de 9,82 g (15,4 mmol) de / \
N-SO2-PHE-NHC(CO2C2H5)2 \_/ I
CH2C=C-CH2NHBOC em 45 ml de dioxano e em 45 ml de EtOH e depois agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e extraiu-se o resíduo com H20 e lavou-se com Et2O. Ajustou-se o pH para 2,5 com HC1 diluído e extraiu-se a mistura com EtOAc. Lavou-se a camada de EtOAc com uma solução saturada de NaCl, secou-se sobre MgSO^ e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo com 100 ml de dioxano e com 100 ml de tolueno e aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas . A remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou 7,8 g de produto na forma de uma espuma castanho dourado. 0 produto apresentou-se suficientemente puro para utilização no passo seguinte.
/ \
N-SO2-PHE-NHCHCO-CAD
I
CH2CsC-CH2NHBOC Arrefeceu-se com gelo uma solução de
5,65 g (1,05 mmol) de
/ \ ο n-so9-phe-nhchco9h, v_y ι
CH2C=C-CH2NHBOC de 1,42 g (1,05 mmol) de HOBT e de 2,93 g (1,05 mmol) de
H2NCHCH(OH)CH(OH)CH2CH(CH3)2.HC1 em 50 ml de DMF e adicionou -se 1,48 ml (1,05 mmol) de Et3N seguindo-se a adição de 2,2g (1,05 mmol) de DCC em 10 ml de DMF. Decorridos 15 minutos a 02C agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante a noite. Filtrou-se a mistura e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo com EtOAc e lavou-se com HCl IN, com H20, com uma solução saturada de NaHCO3 e com uma solução saturada de NaCl. A secagem sobre MgSO^ e a remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionaram o produto bruto que se purificou por cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com CHCl3/MeOH (99:1).
Obteve-se 5,36 g de produto puro na forma de uma espuma amarelo ténue.
r~\
N-S09-PHE-NHCHC0-CAD \_/ I
CH2C=C-CH2NH2
Tratou-se com HCl gasoso uma solução de 5,3 g (6,9 mmol) de / \ o n-so9-phe-nhchco-cad ι
CH2C=C-CH2NHBOC em 50 ml de CH2C12, durante 5 minutos, e depois agitou-se ã temperatura ambiente durante 1,5 horas. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida, adicionou-se CH2C12 e removeu-se o solvente novamente. Extraiu-se o resíduo com CH2C12 e tratou -se com CH2C12 frio que havia sido saturado com amónia. Fez -se a filtraçao de NH^Cl e removeu-se o solvente sob pressão reduzida para proporcionar 4,05 g do produto branco no estado sólido .
INTERMEDIÁRIOS PARA
OS EXEMPLOS 16 e 17
N-SO2-PHE-NHCH(OH)CO2Et y
Tratou-se com 2 ml de H2SO^ concentrado uma solução de 13,0 g (33,5 mmol) de
N-SO2-PHE-NHCH(OH)CO2H em 200 ml de
EtOH e agitou-se â temperatura ambiente durante a noite. A evaporação sob pressão reduzida proporcionou um xarope que se extraiu com EtOAc e lavou-se com uma solução saturada de NaCl, com uma solução saturada de NaHCO^, com ácido cítrico 1 N e com uma solução saturada de NaCl. A secagem sobre MgSO^ e a remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionaram o produto bruto. A cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com EtOAc/CHCl^ (50:50), proporcionou 8,75 g de produto na forma de uma espuma amarelo. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa.
r~^
N-SO9-PHE-NHCH(SEt)CO9Et \_/
Tratou-se uma solução de 4,4 g (10,0 mmol) de
N-SO2-PHE-NHCH(OH)CO2Et em 50 ml de
CH2C12> com 2,6 ml (29 mmol) de EtSH e com 0,15 g de ácido 2-naftaleno-sulfónico anidro e aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado para proporcionar um óleo. Extraiu-se o óleo com EtOAc e lavou-se com uma solução saturada de NaHCO^ , com uma solução saturada de NaCl, com ácido crtrico IN e com uma solução
- 100 -
saturada de NaCl. A secagem sobre MgSO^ e a remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionaram o produto bruto na forma de espuma. A cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com CHCl^/EtOAc (60:40), proporcionou 3,83 g de produto com aspecto de vidro. Confirmou-se a estrutura por espectro^ copia de NMR e de massa.
N-SO2-PHE-NHCH(SEt)CO2H
Tratou-se com 15,4 ml de NaOH IN uma solução de 3,54 g (7,7 mmol) de r~\
N-SO2-PHE-NHCH(SEt)CO2Et em ml de dioxano e agitou-se durante 45 minutos e depois tratou-se com 7,7 ml de HC1 IN. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida, adicionou-se mais 7,7 ml de HC1 IN e extraiu-se o material com EtOAc. Lavou-se a camada de EtOAc com uma solução saturada de NaCl, secou-se sobre MgSO^ e removeu-se o solvente sob pressão reduzida para proporcionar 3,37 g de produto na forma de espuma. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa. 0 material foi utilizado sem purificação adicional.
INTERMEDIÁRIO PARA 0 EXEMPLO 18
Arrefeceu-se com gelo uma solução de
4,07 g (10,5 mmol) de
101
\
N-SO2-PHE-NHCH(OH)co2h
J e de 2,4 ml de 2-mercapto-tiofeno em 50 ml de HOAc e adicionou-se 5 ml de H2SO^ concentrado, durante um período de dois minutos. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante a noite, evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Adici£ nou-se água eextraiu-se o precipitado gomoso com Et2O. Lavou-se com H20 a fase de Et2O e depois lavou-se com uma solução saturada de NaCl. Extraiu-se depois a fase Et2O com uma solução saturada de NaHCO^ e acidificou-se com HCl concentrado o extracto de NaHCO^, e depois extraiu-se com EtOAc/Et2O (75:25). Seguidamente lavou-se com uma solução saturada de NaCl a fase orgânica e secou-se sobre MgSO^. A remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou 4,54 g de produto bruto na forma de um sólido cor de bronze. A cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com EtOAc/CHCl^/MeOH (45.45:10) proporcionou 2,61 ml de produto na forma de uma espuma amarelo ténue. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa.
INTERMEDIÁRIOS PARA OS EXEMPLOS 19 e 20
r 0 V “Λ N-SO2-PHE-NHCH(OCH2CH=CH2)CO2CH2CH=CH2 _/
concentrado uma Tratou-se com um mililitro de H^O^ solução de 3,0 g (7,74 mmol) de
Γ Λ
0 N-SO2-PHE-NHCH(OH)CO2H em 100 ml de álcool
alílico e agitou-se ã temperatura ambiente durante a noite. Evaporou-se a mistura para proporcionar um óleo, extraiu-se com EtOAc e lavou-se com uma solução saturada de NaCl, com uma solução saturada de NaHCO^, com ácido cítrico IN e com
102
uma solução saturada de NaCl. A secagem sobre MgSO^ e a remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionaram 4,55 g do produto bruto na forma de um óleo. A cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com hexano/EtOAc (70:30) proporcionou 2,52 g de produto puro na forma de óleo. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa.
r~\
N-SO2-PHE-NHCH(OCH2CH=CH2)CO2H
Tratou-se com 10,8 ml de NaOHlN uma solução de 2,52 g (5,39 mmol) de
N-SO2-PHE-NHCH(OCH2CH=CH2)CO2CH2CH=CH2 em 25 ml de dioxano e agitou-se durante 1 hora e depois tratou-se com 5,4 ml de HC1 IN e evaporou-se a mistura sob pressão reduzida para proporcionar um óleo. Colocou-se o óleo em suspensão em EtOAc/Et2O (75:25), adicionou-se 5,4 ml de HC1 IN e lavou-se a solução com uma solução saturada de NaCl. A secagem sobre MgSO^ e a remoção do solvente sob pre£ são reduzida proporcionaram 2,05 g de produto na forma de uma espuma. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa. Utilizou-se o material sem purificação adicional.
INTERMEDIÁRIOS PARA O EXEMPLO 21
Z-BMA-PHE-OMe
Arrefeceu-se com gelo uma solução de 6,28 g (25,0 mmol) de ácido Z- / -amino-isovalérico (J.
Chem.Soc.2001 (1973) e de 3,45 g (25,5 mmol) de HOBT em 150 ml de CH2C12 e adicionou-se uma suspensão de 5,39 g (25,0 mmol) de PHE-OMe.HCl e de 3,55 ml de (25,5 mmol) de Et^N em 100 ml de CH2C12 arrefecido, proporcionando uma solução. Tratou-se a solução com 5,26 g (25,5 mmol) de DCC e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Filtrou-se a mistu103
ra e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo com EtOAc e lavou-se com ãcido cítrico IN, com uma solução saturada de NaCl, com uma solução saturada de NaHCOg e com uma solução saturada de NaCl. Após a secagem sobre MgSO^ removeu-se o solvente sob pressão reduzida para proporcionar 11,38 g de produto bruto. A cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com hexano/EtOAc (70:30), proporcionou 9,65g de produto na forma de um óleo viscoso. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa.
z-bma-phe-nh2
Dissolveu-se Z-BMA-PHE-OMe (4,74 g; 115 mmol) em 100 ml de MeOH a -40QC e saturou-se com NHg gasoso anidro. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante duas horas evaporou-se a mistura sob pressão reduzida para proporcionar 4,49 g de uma espuma. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa. Utilizou-se o material no passo seguinte sem purificação adicional.
Z-BMA-PHE-NHCH(OH)CO 2H
Durante 18 horas aqueceu-se ao refluxo uma solução de 4,35 g (10,9 mmol) de Z-BMA-PHE-NH2 e de 1,21 g (13 mmol) de ácido glioxílico hidratado, em 75 ml de acetona. Adicionou-se mais 1,0 g de ácido glioxílico hidratado e manteve-se ao refluxo durante 24 horas. Depois adicic) nou-se mais 0,5 g de ãcido glioxílico hidratado e manteve-se a solução ao refluxo durante mais 24 horas. Seguidamente removeu-se o solvente sob pressão reduzida e extraiu-se o resíduo com EtOAc. Lavou-se a fase de EtOAc com uma solução saturada de NaCl, com uma solução saturada de NaHCOg, com uma solução saturada de NaCl, com ácido cítrico IN e com uma solução saturada de NaCl. Após a secagem sobre MgSO^ e a remoção do solvente sobre pressão reduzida obteve-se 4,86 g de produto bruto. A trituração com Et2O proporcionou 2,99 g de produto na forma de uma espuma branca. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de massa. Utilizou-se o material no passo seguinte sem purificação adicional.
104
Z-BMA-PHE-NHCH(OEt)CO2Et
Tratou-se com 0,5 ml de H2SO4 concentrado uma solução de 2,95 g (6,26 mmol) de Z-BMA-PHE-NHCH(OH)CO2H em 25 ml de EtOH absoluto e agitou-se ã tempe ratura ambiente durante a noite.
Removeu-se o solvente e extraiu-se o resíduo com EtOAc e lavou-se com uma solução saturada de NaCl, com uma solução saturada de NaHCO^, com uma solução saturada de NaCl, com ácido cítrico IN e com uma solução saturada de NaCl. Após a secagem sobre MGSO^, removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Por duas vezes submeteu-se o resíduo a condições de reacção até se verificar que esta estava completa. Fez-se a cromatografia do produto bruto sobre gel de sílica, eluindo com EtOAc/CHCl^ (50:50) e depois procedeu-se a nova cromatografia eluindo com hexano/EtOAc 575:25). Obteve-se 2,46 g de produto. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa.
Z-BMA-PHE-NHCH(OEt)CO2H
Tratou-se com 9,3 ml de NaOHlN uma solução de 2,46 g (4,66 mmol) de Z-BMA-PHE-NHCH(OEt)CO2Et em 60 ml de dioxano e agitou-se à temperatura ambiente durante uma bora, depois tratou-se com 4,66 ml de HC1 aN e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Adicionou-se mais
4,66 ml de HC1 IN e extraiu-se o resíduo com EtOAc e lavou-se com uma solução saturada de NaCl. Após secagem sobre MgSO^ removeu-se o solvente sob pressão reduzida para propor cionar 1,31 g de produto na forma de uma espuma branca. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de massa.
Z-BMA-PHE-NHCH(OEt)CO-CAD
Arrefeceu-se com gelo uma solução de
1,31 g (2,91 mmol) de Z-BMA-PHE-NHCH(OEt)CO2H e de 0,4 g (2,97 mmol) de HOBT em 50 ml de CH2C12 e em 4 ml de DMF, e tratou-se com 0,62 g (2,97 mmol) de DCC, seguindo-se a adição de uma solução arrefecida de 0,82 g (2,91 mmol) de
105
H2NCH(CH2
)CH(OH)CH(OH)CH2CH(CH3)2.HC1 e de 0,42 ml (2,97 mmol) de Et3N em 20 ml de CH2C12. Depois de se agitar durante a noite ã temperatura ambiente filtrou-se a mistura e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Estraiu-se o resíduo com EtOAc, filtrou-se e lavou-se com ácido cítrico IN, com uma solução saturada de NaCl, com uma solução saturada de NaHCO3 e com uma solução saturada de NaCl. A secagem sobre MgSO^ e a remoção do solvente sob pre£ são reduzida proporcionaram o produto bruto. A cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com CHCl3/EtOAc (75:5), proporcionou 1,58 g de produto na forma de uma espuma branca.
INTERMEDIÁRIOS PARA
OS EXEMPLOS 22 e 23 / \
N-SO2-PHE-NHCH(SCH2CH=CH2)CO2H
Arrefeceu-se com gelo uma solução de
17,4 g (44,9 mmol) de
N-SO2-PHE-NHCH(OH)CO2H em 250 ml de HOAC e adicionou-se 20,6 ml (181 mmol) de alil-mercaptano a 70%, seguindo-se a dição de 15 ml de H2SO^ concentrado. Agitou-se a mistura á temperatura ambiente durante a noite e depois removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Misturou-se o resíduo com gelo e extraiu-se com Et2O. Lavou-se a fase de Et2O com uma solução saturada de NaCl e depois com uma solução saturada de NaHCO3. Ajustou-se para pHl a fase de NaHCO3 utilizando HCl concentrado e extraiu-se com Et2O. Lavou-se a fase de Et2O com uma solução saturada de NaCl. A secagem sobre MgSO^ e a remoção de Et2O sob pressão reduzida proporcionou o produto bruto. A cromatografia
106
sobre gel de sílica eluindo com CHCl^/MeOH (96:4) proporcionou o produto. A cristalização a partir de EtOAc/éter isopropílico proporcionou 4,0 g de um sólido. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa.
INTERMEDIÁRIOS PARA
OS EXEMPLOS 24 e 25 boc-gly-och2cci3
Arrefeceu-se com gelo uma solução de 26,28 g (0,15 mmol) de BOC-GLY e de 27g (0,18 mmol) de
2,2,2-tricloro-etanol em 250 ml de CH2C12 e adicionou-se 0,18 g de 4-dimetil-amino-piridina, seguindo-se a adição de 31,6g (0,153 mol) de DCC. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 3,5 horas filtrou-se a mistura e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo com EtOAc e lavou-se com ácido cítrico IN, com uma solução saturada de NaCl, com uma solução saturada de NaHCO3 e com uma solução saturada de NaCl. A secagem sobre MgSO^ e a remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionaram o produto bruto. A cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com hexano/EtOAc (90:10) proporcionou 45,0 g de produto na forma de um sólido cristalino. Confirmou-se a estrutura por espectro_s copia de RMN e de massa.
BOC-NHCH(Br)CO2CH2CCl3
Adicionou-se BOC-GLY-OCH2CC13 (22, 5 g; 73,3 mmol) e N-bromo-succinimida (22,5 g ; 73,4 mmol) a 300 ml de CCl^ num balão de reacção de quartzo iluminado por uma lâmpada de mercúrio Hanovia de 450 watt, filtrada por Corex e irradiou-se durante uma hora a 40QC. Filtrou-se a succinimida e evaporou-se o filtrado para proporcionar 26,85 g de um sólido cristalino branco. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN. Utilizou-se o material sem purificação adicional na reacção seguinte.
BOC-NHCH(SEt)CO2CH2CCl3
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Lavou-se com THF, livre de óleo mineral, uma suspensão de 1,2 g (25 mmol) de NaH. (óleo mineral) (50%) e depois colocou-se novamente em suspensão em 100 ml de THF e tratou-se com 2,15 ml (29 mmol) de etano-tiol). Decorrida uma hora à temperatura ambiente arrefeceu-se a solu ção para O2C e adicionou-se durante 15 minutos uma solução de 9,46 g (25 mmol) de BOC-NHCH(Br)CO2CH2CC3 em 50 ml de THF e deixou-se a mistura em agitação â temperatura ambiente durante a noite. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e extraiu-se o resíduo com EtOAc e lavou-se com ácido cítrico IN, com uma solução saturada de NaCl, com uma solução saturada de NaHCO^ e com uma solução saturada de NaCl. A secagem sobre MgSO^ e a remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionaram 7,11 g de produto bruto na forma de óleo vermelho. A cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com hexano/EtOAc (70;30), proporcionou 7,56 de produto na forma de um óleo amarelo. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa. Verificou-se a ocorrência de substituição de alguns grupos tricloro-etilo por etano-tiol. Utilizou-se o material bruto na reacção seguinte.
H2NCH(SEt)CO2CH2CC13.HC1
Dissolveu-se BOC-NHCH(SET)CO2CH2CC13 (7,04 g; 19,2 mmol) em 200 ml de CH2C12 e purificou-se de vez em quando com HC1 gasoso anidro durante 5 horas. Depois de ficar em repouso ã temperatura ambiente durante a noite, filtrou-se a mistura e evaporou-se sob pressão reduzida para proporcionar um óleo cor de laranja. A trituração com Et2O proporcionou 5,47 g de um óleo cor de laranja. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN, a qual demonstrou também a presença de alguns H2NCH(SET)COSET.HC1. Utilizou-se o material bruto na reacçao seguinte sem purificação adicional.
BOS-PHE-NHCH(SEt)CO2CH2CC13
Arrefeceu-se com gelo uma solução de
4,71 g (17,7 mmol) de BOC-PHE, de 2,47 g (18,3 mmol) de HOBT
108
e de 5,38 g (17,7 mmol) de H2NCH( SET) CC>2CH2CC13. HCl em 125 ml de CH2C12 e adicionou-se 3,78 g (18,3 mmol) de DCC, seguindo-se a adiçao de 4, 1 ml (28,9 mmol) de Et3N. Depois de se agitar ã temperatura ambiente durante a noite filtrou-se a mistura e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo com EtOAc, filtrou-se e lavou-se com ácido cítrico IN, com uma solução saturada de NaCl, com uma solução saturada de NaHCO3 e com uma solução saturada de NaCl. A secagem sobre MgSO^, o tratamento com carvão e a remoção do sol vente sob pressão reduzida proporcionaram 9,43 g de produto na forma de um óleo vermelho escuro. A cromatografia sobre gel de silica, eluindo com hexano/EtOAc (80:20), proporcionou 6,08 g de produto na forma de uma espuma branca. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa, tendo-se verificado também a presença de algum BOC-PHE-NHCH(SET) COSET.
Utilizou-se este material na reacção seguinte sem purificação adicional.
BOC-PHE-NHCH(SEt)CO2H
Tratou-se com 20 ml de NaOHlN uma solução de 5,89 g (11,5 mmol) de BOC-PHE-NHCH(SET)CO2CH2CC13 em 25 ml de dioxano e agitou-se durante 2 horas. Depois tratou-se a solução com 12 ml de HCl IN e evaporou-se o solvente. Extraiu-se o resíduo com EtOAc e com 12 ml de HC11N . Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaCl e secou-se sobre MgSO^. A remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou 5,96 g de produto na forma de espuma. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa.
INTERMEDIÁRIOS PARA
EXEMPLO 26
Z-NHCH(CH2CN)CO2H
Preparou-se uma solução de 33,6 g (0,126 mol) de Z-ASN em 250 ml de piridina e tratou-se com
27,5 g (0,133 mol) de DCC e agitou-se â temperatura ambiente
109
I
durante a noite. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Extraiu-se o resíduo com H20, filtrou-se e ajustou-se para pH2 com HC1 diluído. Após o arrefecimento durante a noite, recolheu-se o produto e recristalizou-se a partir de
1,2-dicloro-etano para proporcionar 20,9 g de produto.
Z-NHCH(CH2CN)CO-CAD
Arrefeceu-se com gelo uma solução de 1,78 g (7,2 mmol) de Z-NHCH(CH2CN)CO2H e de 0,97 g (7,3 mmol) de HOBT em 50 ml de CH2C12 e tratou-se com 1,48 g (7,3 mmol) de DCC, seguindo-se o tratamento com uma solução de 2,0 g (7,2 mmo1) de _ h2nch(ch2)CH(OH)CH(OH)CH2CH(CH3)2.
.HC1 e de 0,93 g (7,5 mmol) de di-isopropil-etil-amina em 20 ml de CH2C12· Decorridas 2 horas a 02C, agitou-se a solução â temperatura ambiente durante a noite. Filtrou-se a mistura e lavou-se o filtrado com ãcido cítrico IN, com uma solução saturada de NaHCO3 e com uma solução saturada de NaCl. A secagem sobre MgSO^ e a remoção do solvente sobre pressão reduzida proporcionaram um sólido branco. A recrista. lização a partir de EtOAc proporcionou 2,6 g de produto puro.
H2NCH(CH2CN)CO-CAD
Preparou-se uma solução de 2,6 g (5,5 mmol) de Z-NHCH (CH2CN)CO-CAD em 30 ml de MeOH, tratou-se com 0,4 g de Pd/C a 5% e agitou-se sob uma atmosfera de hidrogénio durante 2,5 horas. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado no vácuo para proporcionar 1,9 g de produto na forma de uma espuma.
INTERMEDIÁRIOS PARA O EXEMPLO 27
BOC-CYCLOHEXYLGLYCINE
Preparou-se uma solução de 94,4 g (2,66 mol) de BOC-fenil-glicina em 1 litro de 2-propanol, tra
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tou-se com 5 g de Rh/C a 10% e reduziu-se a 25QC ã pressão de 3 psi (50x6,9x10 Pa.). Filtrou-se a mistura e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Utilizou-se o produto com purificação adicional.
BOC-NHCHCO-N(CH3)OCH3
Arrefeceu-se para -50QC uma solução de 102 g (0,4 mol) de BOC-Ciclo-hexil-glicina em 600 ml de CH2C12 θ adicionou-se 58,4 ml (0,48 mol) de N-metil-piperidina, seguindo-se a adição de 42 ml (0,44 mol) de cloroformato de etilo. Gota a gota adicionou-se esta solução a uma solução de 42,5 g(0,44 mol) de 0,N-dimetil-hidroxi-amina.HCl e de 58,4 ml (0,4 mol) de N-metil-piperidina em 200 ml de CH2CI2. Decorridos 30 minutos lavou-se a mistura com ácido cítrico a 10%, com uma solução saturada de NaHCO3 e com uma solução saturada de NaCl. Após a secagem filtrou-se a solução através de gel de sílica e removeu-se o solvente sob pre_s são reduzida. Obteve-se 87,6 g de produto. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN.
BOC-CYCLOHEXYLGLYCINAL
Arrefeceu-se com gelo uma solução de 40 g (0,119 mol) de BOC-CICLO-HEXIL-GLICINA, de O,N-Dimetil-bidroxamida em 550 ml de Et2O e adicionou-se durante 0,5 horas 148 ml (0,148 mol) de uma solução IM de LiAlH^ em Et2O. Decorridos mais 15 minutos tratou-se a mistura cuidadosamente com 28 g de KHSO^ em 100 ml de H20. Filtrou-se a mistura através de Celite e lavou-se com ácido cítrico a 10% e com uma solução saturada de NaHC03. Após a secagem removeu-se o solvente sob pressão reduzida para proporcionar BOC-CICLO-HEXIL-GLICINAL bruto. Utilizou-se imediatamente o material na reacçao seguinte.
111
A uma suspensão de 23,8 g (0,19 mol)
BOC-NHCHCH=CHCH2CH(CH3)2 de KH (suspensão a 35% em óleo mineral) em 100 ml de DMSO a -52C adicionou-se gota a gota, durante uma hora, 42,1 ml (0,199 mol) de hexametil-di-silazano. Depois tratou-se com
78,35 g (0,19 mol) de sal de trifenil-fosfónio derivado de brometo de isovalerilo. Depois de se arrefecer para -782C tratou-se a mistura com 23 g (0,095 mol) de BOC-CICLO-HEXIL-GLICINAL em 100 ml de tolueno. Após arrefecimento para a temperatura ambiente durante a noite, lavou-se a mistura com H20 com uma solução saturada de NaCl e com uma solução saturada de NaHCO3. A secagem e a remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionaram o produto bruto. A cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com CHCl3/hexano (80:20), proporcionou 19 gramas de produto. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN.
BOC-NHCHCH(OH)CH(OH)CH2CH(CH3)2
Preparou-se uma solução de 5,25 g (18,0 mmol) de BOC-NHCHCH=CHCH2CH(CH3)2
112 em 100 ml de THF, tratou-se com 6,0 g (44 mmol) de 4-metil-morfolino, com N-oxido e com 0,05 g (0,18 mmol) de tetróxido de ósmio e agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 4 dias . Removeu-se o THF sob pressão reduzida e extraiu-se o resíduo com EtOAc e lavou-se com uma solução de Na2SO3 a 10£, com ácido cítrico diluído a 10Z, com uma solução saturada de NaHCO^ e com uma solução saturada de NaCl.
A secagem e a remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionaram o produto bruto. Foi possível isolar o diastereó mero desejado por cromatografia sobre gel de sílica, eluindo em gradiente variável desde 10 a 30Z de EtOAc em hexano. Obteve-se 1,87 g de produto.
H2NCHCH(OH)CH(OH)CH2CH(CH3)2.HC1
Deixou-se em repouso durante a noite uma solução de 1,87 g (5,71 mmol) de
BOC-NHCHCH(OH)CH(OH)CH2CH(CH3)2 em 50 ml de HC12N em MeOH. A remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou 1,5 g de produto. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN.
INTERMEDIÁRIOS PARA 0 EXEMPLO 28 /~Λ
Z-N N-SO--PHE \_/
Converteu-se L-fenil-alanina (1,65 g) no seu sal de tetra-metil-amónio e dissolveu-se numa mistura
113
de THF (50 ml) e de 2-propanol (12 ml). Adicionou-se cloreto de 4-carbo-benziloxi-piperazino-sulfamilo (1,59 g) e agitou-se a reacção durante 16 horas num balão fechado. Evaporou-se a suspensão resultante repartiu-se o resíduo entre dicloro-metano e HC11N . Lavou-se a camada orgânica com HC11N e depois extraiu-se com NaOH 0,3 N. 0 extracto alcalino foi imediatamente acidificado para pH 1 com HC1 concentrado e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se este extracto sobre sulfato de magnésio e evaporou-se para proporcionar o produto desejado no estado sólido e com uma cor branco sujo (1,35 g). Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN.
Ester metílico do Acido boc-amino-malónico
A uma solução de 16,17 g (13,5 mmol) de ester-metil-benzílico do ácido BOC-AMINO-MALÓNICO em 250ml de MeOH adicionou-se 0,66 g de catalizador Pd/C a 20Z. Purificou-se a suspensão com hidrogénio gasoso durante 1,5 horas, após o que se filtrou a suspensão e se removeu o solvente sob pressão reduzida a 302C, proporcionando 12,5 g de um xarope. Manteve-se o produto a 42C até se utilizar na reacção seguinte.
BOC-NHCH(CO2CH3)CO-CAD
Arrefeceu-se com gelo uma solução de
2,2 g (9,4 mmol) de ester metílico do ácido BOC-AMINO-MALÓNICO de 1,34 g (9,9 mmol) de HOBT, de 2,89 g (10 mmol) de
H2NCH(CH2-)CH(OH)CH(OH)CH2CH(CH3)2.HC1 e de 1,5 ml (10 mmol) de Et3N em 100 ml de CH2C12 e tratou-se com 2,04 g (9,9 mmol) de DCC em 100 ml de CH2C12· Decorridas 0,5 horas a OQC deixou-se a mistura em agitaçao ã temperatura ambiente durante 24 horas. Filtrou-se a mistura e lavou-se com H20, com uma solução saturada de NaHCO3 e com uma solução saturada de NaCl. A secagem e remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionaram o produto bruto. A cromatografia
114
sobre gel de sílica eluindo com CH^C^/MeOH (9:1), proporcionou 2,2 g de produto. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa.
H2NCH(CO2CH3)CO-CAD.HC1
Agitou-se ã temperatura ambiente durante a noite uma solução de 6,25 g (14 mmol) de BOC-NHCH (CO2CH3)CO-CAD em 65 ml de HC12,3M em MeOH. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida proporcionando o produto. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa. Utilizou-se o produto na reacção seguinte sem purificação adi. cional.
/“N
Z-N
N-SO2-PHE-NHCH(CO2CH3)CO-CAD
Arrefeceu-se com gelo uma solução de
2,36 g (5,3 mmol) de / \
Z-N N-SO2-PHE, de 0,72 g (5,3 mmol) de HOBT, de 1,99 g (5,0 mmol) de h2nch(ch2 )CH(OH)CH(OH)CH2 CH(CH3)2.HC1 e de 0,74 ml (5,3 mmol) de Et3N em 60 ml de CH2C12 e tratou-se com 1,09 g (5,3 mmol) de DCC em 10 ml de CH2C12. Decorridas 0,5 horas a OQC deixou-se a mistura em agitação ã temperatura ambiente durante 48 horas. Filtrou-se a mistura e lavou-se o filtrado com H20, com uma solução saturada de NaHCO3 e com uma solução saturada de NaCl. A secagem e a remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionaram o produto bruto. A cromatografia sobre gel de sílica eluido com CH2Cl2/MeOH (9:1), proporcionou 2,5 g de produto. Confir115 mou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa.
INTERMEDIÁRIOS PARA 0 EXEMPLO 31
BOC-GLY-CAD
Arrefeceu-se com gelo uma solução de
2,66 g (15,2 mmol) de BOC-GLY, de 2,2 g (15,9 mmol) de HOBT, de 4,25 g (15,2 mmol) de
H2NCH(CH2-/ )CH(OH)CH(OH)CH2CH(CH3)2.HC1 e de 2,16 ml (15,5 mmol) de Et3N em 40 ml de DMF e tratou-se com 3,32 g (15,9 mmol) de DCC em 5 ml de DMF. Decorridas 2 horas a OQC deixou-se a mistura em agitação â temperatura ambiente durante 24 horas. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado sob vácuo intenso. Extraiu-se o resíduo com EtOAc e lavou-se com H2O, com ãcido cítrico IN, com uma solução saturada de NaHCO3 e com uma solução saturada de NaCl. A secagem e a remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionaram o produto bruto. A cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com CHCl3/MeOH (97,5:2,5), proporcionou 6,6g de produto. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa.
GLY-CAD.HC1
Preparou-se uma solução de 6,62 g (16,5 mmol) de BOC-GLY-CAD em 60 ml de CH2C12 e tratou-se com 30 ml de TFA e agitou-se ã temperatura ambiente durante 2 horas. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida, adicionou-se CH2Ci2 e removeu-se novamente o solvente. Extraiu-se o resíduo com CH2C12 e fez-se borbulhar HC1 gasoso. A remoção do solvente sob pressão redu zida proporcionou o produto. Utilizou-se este material na reacçao seguinte sem purificação adicional.
116
INTERMEDIÁRIOS PARA O EXEMPLO 32
N-SO2-PHE-LYS(Z)-OCH3
Durante 5 minutos agitou-se a 202C uma mistura de N-(4-morfolino-sulfonil)-PHE(3,15 g; 10 mmol), de DCC (2,1 g; 10 mmol), de HOBT (1,3 g ; 10 mmol) e de DMF (20 ml). Tratou-se a massa resultante consecutivamente com LYS(Z)-OCH3.HC1 (3,32 g ; 10 mmol), com Et3N (1,4 ml; 10 mmol) e com CH2C12 (10 ml). Agitou-se a reacção durante 48 horas a 202C e depois evaporou-se o CH2C12· Adicionou-se acetato de etilo e fez-se a remoção dos sólidos por filtração . A evaporação do filtrado proporcionou um sólido húmido que se triturou com água, dissolveu-se em CHC13 e lavou-se com K2CC>3 a 5Z. Secou-se a camada orgânica sobre MgSO^ e evaporou-se para proporcionar um sólido amarelo ténue. A trituração com acetato de etilo proporcionou 5,3 g de um sólido incolor.
r 0 V -\ N-SO2-PHE-LYS(CSNHCH3)-OCH3 /
Preparou-se uma solução de
/ “λ
0 V N-SO2-PHE-LYS(Z)-OCH3
(5,28 g; 8,95 mmol) em THF (125 ml) e tratou-se com Pd/C a 20Z (0,55 g) e agitou-se sob uma atmosfera de hidrogénio. Decorridas 3 horas adicionou-se metanol (125 ml) e removeu-se o catalizador por filtraçao. A solução resultante foi tratada com iso-tiocianato de metilo (0,7 g; 9,6 mmol) e agitou-se durante 18 horas a 202C. A evaporação proporcionou um sólido que recristalizou a partir de CHC13 quente adicionando-se gota
117 éter para proporcionar o produto desejado (4,25 g). Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de massa.
N-SO2-PHE-LYS(CSNHCH3)
Preparou-se uma solução de 4,25 g (8,2 mmol) de
N-SO,
-PHE-LYS(CSNHCH3) •OCH.
em 50 ml de THF e tratou-se com 20 ml de NaOH IN e agitou-se à temperatura ambiente durante 24 horas. Diluiu-se a solução com H20 e ajustou-se o pH para 2 utilizando HC12N. Extraiu-se a solução com CH2C12. A secagem da camada orgânica sobre MgSO^ e a remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionaram 3,89 g de produto. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de massa.
INTERMEDIÁRIOS PARA O EXEMPLO 34
BOC-NHCH(COoCH3)CO-NHCHCH=CH-CH2CH(CH3)2
Arrefeceu-se com gelo uma solução de 234 mg (1,0 mmol) de BOC-NHCH(CO2CH3)CO2H, de 210 mg (1,0 mmol) de h2nch(ch2))CH=CH-CH2CH(CH3)2 e de 135 mg (1,0 mmol) de HOBT em 15 ml de DMF e adicionou-se 207 mg (1,0 mmol) de DCC. Decorridas 0,5 horas a 02C deixou-se
118
a mistura em agitação ã temperatura ambiente durante a noite.
Filtrou-se a mistura e removeu-se o solvente sob vácuo intenso. Extraiu-se o resíduo com EtOAc e lavou-se Hy, com HCl IN, com uma solução saturada de NaHCOg e com uma solução saturada de NaCl. A secagem sobre MgSO^ e a remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionaram o produto bruto que foi possível purificar por cromatografia sobre gel de sílica. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMN e de massa.
BOC-NHCH(CO2CH3)CO-CAD
Preparou-se uma solução de 4,24 g (10 mmol) de
BOC-NHCH(CO2CH3)CO-NHCH(CH2 )CH=CHCH2CH (CH3>2 θ® 100 ml de THF e tratou-se com 3,5 g (30 mmol) de N-metil-morfolina-N-óxido e adicionou-se 100 mg (0,4 mmol) de tetróxido de ósmio.
Depois de se agitar durante 72 horas filtrou-se a mistura e concentrou-se sob pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo com EtOAc e lavou-se com Na2SO^ a 10Z, com ácido cítrico a 10X, com uma solução saturada de NaHC03 e com uma solução saturada de NaCl. A remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou o produto bruto. Isolou-se o produto correcto por cromatografia sobre gel de sílica.
H2NCH(CO2CH3)CO-CAD.HCl
Preparou-se uma solução de 4,58 g (10 mmol) de BOC-NHCH(CO2CH3)CO-CAD em 50 ml de CH2C12 e saturou-se com HCl gasoso e deixou-se em agitação durante 2 horas. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida, adicionou-se CH2C12 e removeu-se novamente o solvente. Obteve-se deste modo o produto bruto com pureza suficiente para utilização da reacção seguinte.
- 119 -

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - lã. Processo para a preparação de um composto peptídico da fórmula
    A - X - Y - W (I) ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em que
    A em representa BOC, IVA, NVA, BNMA, BMA, BBSP, Z,
    que BOC representa terc-butiloxi-carbonilo IVA representa Isovalerilo NVA representa valeril BNMA representa bis-(1-naftil-metil)acetilo BMA representa 3-amino-3-metil-butanoilo BBSP representa 2-benzil-3-(t-butilsulfonil)propionilo Z representa benziloxi-carbonilo
    R 0 \ II
    N-S/ II
    R’ 0 tendo um ou mais átomos seleccionados entre S, 0, ou NR.
    é um anel· saturado contendo 1 a 5 átomos de carbono em que
    120
    Q é CH2, 0, S, ou NR;
    X está ausente ou é PHE, HOMOPHE, NAPHTHYLALA, CYCLOHEXYLALA, TYR,TYR(OMe) em que
    PHE representa L-fenil-alanina
    HOMOPHE representa homofenilalanina NAPHTHYLALA representa 1-naftilalanina CYCLOHEXYLALA representa ciclo-hexilalanina TYR representa L-tirosina
    TYR (OMe) representa O-metil-L-tirosina com a condição de quando A for BNMA, BBSP ou c— 0
    X esta ausente
    Y é -NH-CH-COem que R é hidrogénio, aralquilo, alqui12 ^^2R12 nilo, alquenilo ou alquilo inferior e
    W representa
    -NH
    R em que
    R-^0 representa benzilo, ciclo-alquil-metilo, ciclo-alquilo ou alquilo inferior e R11 representa alquilo inferior caracterizado por
    OH
    OH
    121
    a) se fazer reagir um N-sulfamil-aminoácido com uma amina primária para formar o éster N-sulfamil-benzil-metílico;
    b) se fazer reagir o éster N-sulfamil-benzil-metílico com hidrogénio gasoso na presença de um catalisador para for mar o ácido do éster N-sulfamil-metílico correspondente;
    c) se fazer reagir o ácido do éster N-sulfamil-metílico com a amina livre adequada para formar um composto deseja do de fórmula I; e
    d) eventualmente se hidrolizar o éster metílico no ácido livre para formar um composto desejado.
    - 2ê. Processo para a preparação de um composto de fórmula I em que
    Y representa -NH-CH-CO, -NH-CH-CO-, -NHCH-CO-,
    I I I
    SRT SO-Rl OR-j^
    -NH-CH-CO- ou -NH-CHCO- em que
    R^ representa um grupo aralquilo, hetero-arilo, arilo, alquinilo, alquenilo ou alquilo inferior, (CR2^n -NHR2, em que n é um número inteiro compreendido entre 2 e 4, R2 representa c-nhch3, c-nhch3, c-nhno2, c-sch3,
    S NH NCN
    122
    R,
    R,
    R,
    Rz
    RC-NHCH3,
    NCN
    C-R3,
    -C-CHNHR5,
    0 R,
    C-CH2CH2NHC-R5,
    II II
    0 0 representa hidrogénio, alquilo ou arilo inferior, representa H, aralquilo ou alquilo inferior, representa C-NHCH3 , C-NHCH3, C-NHNO2, c-sch3, c-nhch3, c-r6;
    NCN
    NCN
    NH representa hidrogénio, arilo ou alquilo inferior representa R^, c-nhch3, c-nhch3, c-nhno2, c-sch3, c-nhch3,
    C-R3,
    S
    C-OR
    II 0
    NH
    NCN
    NCN 9 , c-ch-nhr5, c-ch2ch2nhr5, Η,
    0 R,
    Rr representa alquilo inferior ou em conjunto com Ry, quando Ry representa alquilo inferior, forma um anel heterocíclico contendo entre 4 e 6 átomos de carbono eventualmente contendo um ou mais S,
    0 ou NR;
    representa alquilo ou aralquilo;
    R^2 representa alquilo ou aralquilo inferior, caracteri zado por
    a) se fazer reagir morfolino-sulfamil-PHE-NH2 com ácido glioxílico em acetona para produzir morfolino-sulfamil-ΡΗΕ- -hidroxi glicina;
    b) se fazer reagir a morfolino-sulfamil-ΡΗΕ- oC 123
    c)
    d)
    e)
    -hidroxi-glicina em etanol/ácido sulfúrico para produzir éster etílico de morfolino-sulfamil-PHE- - etoxiglicina;
    ou eventualmente se fazer reagir a glicina de a) com etanodiol na presença de HOAc-H^O^ para produzir / \
    0 N-S09-PHE-NHCH(SET)C09H;
    \_7 se hidrolizar o éster etílico de b) na presença de uma base para produzir morfolino-sulfamoil-PHE- -etoxiglicina ; e se fazer reagir os produtos de c) ou d) com a amina livre adequada para produzir o composto desejado de fórmula I.
    - 3ê. Processo para a preparação de um composto de fórmula I em que
    Y representa -NH-CH-CO em que n é um número inteiro (CH9)
  2. 2 n
    NHRr de 2 a 4 e R2 representa C-NHCH^,
    II o
    C-NHCH3,
    II
    C-NHNO2, II c-sch3, II c-nhch3, II c-r3 II NH NCN NCN 0
    -C-CHNHR5,
    II I o
    C-CH2CH2NHC-R
    II II
    0 0
    R.
    representa hidrogénio, alquilo ou arilo inferior.
    124 representa H, alquilo ou aralquilo inferior, R5 representa C-NHCHg, C-NHCH3, C-NHNC>2,
    0 S NH c-sch3, c-nhch3, c-r6 ,
    II II II
    NCN NCN 0
    Rg representa hidrogénio, arilo ou alquilo inferior R? e R-l representa C-NHCH3, C-NHCH3> C-NHNC>2,
    0 S
    C-SCH3, C-NHCH3, C-R3, C-ORg
    NCN
    NH c-ch-nhr5,
    II I 0 R4
    NCN
    C-CH2CH2NHR5, H,
    Rg representa alquilo inferior, forma um anel heterocíclico contendo entre 4 e 6 átomos de carbono eventualmente contendo um ou mais S, 0 ou NR;
    Rg representa alquilo ou aralquilo;
    R^2 representa alquilo ou aralquilo, caracterizado por
    a) se fazer reagir BOC-LYS(Z), em que BOC e Z são como anteriormente definido e LYS representa L-lisina, com 1-ciclo-hexil-2-amino-
  3. 3,
  4. 4-di-hidroxi-6-metil-heptano para produzir BOC-LYS(Z)-CAD em que BOC, LYS, Z sao como anteriormente definido e CAD representa
    -HNCHCH(OH)CH(OH)CH2CH(CHg)2
    125
    b) se fazer reagir BOC-LYS(Z)-CAD com ácido forte para produzir LYS(Z)-CAD;
    c) se acoplar LYS(Z)-CAD com morfolino-sulfamil-PHE para produzir morfolino-sulfamil-PHE-LYS(Z)-CAD;
    d) se remover Z do produto do passo c) anterior para produzir morfolino-sulfamil-PHE-LYS-CAD;
    e
    e) se fazer reagir o produto do passo d) anterior com o agente de acilação desejado para produzir um composto desejado de fórmula I.
    - 4ê. Processo para a preparação de um compojs to de fórmula I em que
    Y representa -NHCHCO-, caracterizado por ch2cn
    a) se tratar Z-ASN, em que ASN representa L-asparagina, em piridina com DCC, em que DCC representa Ν , N'-diciclo-hexil-carbodiimida, para se obter Z-NHCHCO2H
    I
    CH2CN
    b) se fazer reagir Z-NHCHCO2H com 1-ciclo-hexilch2cn
    -2-amino-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano para produzir Z-NHCHCO-CAD
    I
    CH2CN
    c) se remover o grupo Z com hidrogénio na presença de paládio sobre carvao para se obter h2nchco-cad, ch2cn
    126
    d) se acoplar o produto de c) anterior com morfolino-sulfamil-PHE utilizando DCC para se obter um composto desejado de fórmula I.
    de fórmula I em que Y representa
    -
  5. 5ê. Processo para a preparação de um composto
    - NHCHCO-, ch2c=c-ch2nhr2 em que R2 representa -C-NHCH^, C-NHCH^, C-NHNO2,
    NH
    C-SCH3, C-NHCH3, C-R3, C-CHNHR5,
    II II II II I
    NCN NCN 0 0 R, cch2ch2nhc-r5,
    R3 representa hidrogénio, arilo ou alquilo inferior, R^ representa H, aralquilo ou alquilo inferior,
    R5 representa C-NHCH, C-NHCH3, C-NHNO2,
    II II II
    0 S NH
    C-SCH3, c-nhch3, c-r6
    II II II
    NCN NCN 0
    Rg representa hidrogénio, arilo ou alquilo inferior caracterizado por
    a) se fazer reagir morfolino-sulfamil-HCl na pre sença de um agente de acoplamento para se obter
    127 / \
    0 N-SO2-PHE-NHCH(CO,Et)2, em que
    Et representa etilo,
    b) se alquilar o ácido malónico com ClCl^CsC-Cl·^-NHBOC na presença de NaH para se obter
    0 N-SO2-PHE-NHC(CO2Et)2, \_/ I
    CH2CsC-CH2NHBOC
    c) se hidrolizar o éster com NaOH e descarboxilar o ácido malónico por aquecimento em dioxano/ /tolueno para se obter o n-so9-phe-nhchco9h, \_/ I
    CH2C=C-CH2NHBOC
    d) se acoplar o produto de c) anterior com 1-ciclo-hexil-2-amino-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano com DCC para se obter anteriores, /\
    0 N-SO,-PHE-NHCHCO-CAD, <_/ I
    CH2C-C-CH2NHBOC
    f) se fazer reagir o produto de e) anterior com um agente de acilação adequado para se obter um composto de fórmula I desejado.
    - 6ã. Processo de acordo com as reivindicações caracterizado por A ser BOC, BNMA, BBSP, BMA,
    R'
    N-S- ,
    II
    128
    0 ;
    ο em que D representa
    -N <c= \
    D
    X estar ausente, ou ser PHE, NAPHTHYLALA, TYR(OMe) com a condição de quando A for BNMA, BBSP, ou
    X está ausente ;
    <c = \
    X representa -NH-CH-CO- , -NHCHCO-, I -NHCHCO-, I SRT 1 CH2CN 1 CH2CsC-CH2NHR2 -NH-CH-CO-, I -NHCH-CO-, ou -NHCH-CO; e 1 (CH9) , 2 n 0R1 CO2R12
    nhr2
    129
    W representa em que R^q representa um grupo ciclo-alquilo ou ciclo-alquil-metilo.
    - 7ã. Processo de acordo com a reivindicação
  6. 6, caracterizado por
    Y ser -NH-CH-COCO2R12 em que R-^2 representa hidrogénio ou alquilo inferior.
    - 8ê. Processo de acordo com a reivindicação
    6, caracterizado por
    Y ser -NH-CH-CO- ou -NH-CH-CO- em que R^ reSR,
    OR,
    1 ~iVi representa alquinilo, alquenilo ou alquilo inferior - 9ã. Processo de acordo com a reivindicação
    6, caracterizado por
    Y ser -NH-CH-CO- em que R2 representa -C-NHCH^, (ch2)4 S
    NHR„
    -c-nhno2, -c-sch3, -c-nhch3, ou -c-r3.
    NH
    NCN
    NCN
    130
    Processo de acordo com a reivindicação loa.
    6, caracterizado por
    Y ser -NHCHCOch2cn
    - llã. _
    Processo de acordo com a reivindicação
    6, caracterizado por
    Y ser -NHCHCOch2oc-ch2nhr2
    - 12ê. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado por A ser / \
    0 N-S-,
    V_/ II
    CH3N
    N-S- , ou
    HN
    N-S- ,
    II 0
    X ser PHE, NAPHTHYLALA ou TYR(OMe) e W ser
    131 representa ciclo-hexilo ou ciclo-hexil-metilo.
    em que R
    - 13â.Processo de acordo com as reivindicações de 1 a 6, caracterizado por o péptido de fórmula I ser sele£ cionado entre o grupo constituído por :
    /-\
    0 N-S-PHE-NHCH(CO2CH3)CO-CAD,
    CH.
    N-S-PHE-NHCH(CO2CH3)CO-CAD,
    CH.
    0 N-S-PHE-NHCH(OEt)CO-CAD (isómero rápido), \_y ii
    O / \ »
    O N-S-PHE-NHCH(OEt)CO-CAD (isómero lento),
    V—7 II
    O
    0 N-S-NAPHTHYLALA-NHCH(CO2CH3)CO-CAD,
    O N-S-PHE-NHCH(CO2-i-Pr)CO-CAD,
    132 / \ II
    Ο N-S-TYR(OMe)-NHCH(C09CH.)CO-CAD, \_y II ο
    IVA-PHE-NHCH(CO2CH3)CO-CAD,
    CH.. θ
    CH,
    NS-TYR(OMe)-NHCH(CO2CH3)CO-CAD,
    II
    O
    O / \ II
    O N-S-PHE-NHCHCO-CAD, <_/ I
    CH2C=C-CH2NHCOCH3 11
    O N-S-PHE-NHCHCO-CAD, \_/ II I
    O CH2C=C-CH2NHCOH '1
    O N-S-PHE-NHCHCO-CAD, <_/ II ,
    CH2C=C-CH2NHCOH /^\
    O N-S-PHE-NHCH(SEt)CO-CAD (isómero rápido),
    - 133 / \ 11
    Ο N-S-PHE-NHCH(SEt)CO-CAD (isómero lento) \_/ II /\ »
    0 N-S-PHE-NHCH(S \_/ II
    0 0 )CO-CAD, /\ 11
    0 N-S-PHE-NHCH(OCH9CH=CH9)CO-CAD (isomero <_/ II rápido)
    0 N-S-PHE-NHCH(OCH2CH=CH2)CO-CAD (isómero lento)
    BMA-PHE-NHCH(OEt)CO-CAD, 0
    0 N-S-PHE-NHCH(SCH2CH=CH2)CO-CAD (isomero rápido)
    0 N-S-PHE-NHCH(SCH2CH=CH2)CO-CAD (isómero lento),
    BOC-PHE-NHCH(SEt)CO-CAD (isómero rápido), BOC-PHE-NHCH(SEt)CO-CAD (isómero lento) ,
    134
    0 N-S-PHE-NHCH(CH9CN)CO-CAD, <_/ II ο
    N-S-PHE-NHCH(OEt)CO-CAH, /\ II
    HN N-S-PHE-NHCH(CO2CH3)CO-CAD, \_/ II / \ II
    CH3N N-S-PHE-NHCH(CO2CH3)CO-CAD, \_/ II ο
    λ II
    N-S-PHE-NHCH(CO?H)CO-CAD, y » ο
    Ο N-S-PHE-GLY-CAD, e \_/ II ο
    ο \_/
    N-S-PHE-LYS(CSNHCH3)-CAD.
    135
    - 14ã. Processo de'acordo com as reivindicações de 1 a 6, caracterizado por se obter o péptido BBSPP-HIS-CAD.
    - 15§. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingre diente activo uma quantidade eficaz inibidora da renina, de um péptido de fórmula I quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores em associação com um veículo farmacêuticamente aceitável.
    - 16§. Processo para a preparação de uma compo sição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidaade eficaz inibidora de hiperaldosteronismo de um péptido de fórmula I quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores em associação com um veiculo farmacêuticamente aceitável.
    - 17ê. Processo para a preparação de uma compo siçao farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingre; diente activo uma quantidade eficaz para tratar o colapso cardíaco congestivo, de um péptido de fórmula I quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores em associaçao com um veículo farmacêuticamente aceitável.
    A requerente reivindica as prioridades dos pedidos norte-americanos apresentaados em 27 de Maio de 1988 e em 15 de Março de 1989, sob os numeros de série 199,990 e 321, 638, respectivamente.
    Lisboa, 24 de Maio de 1989 AGENTE OFICIAL Dl ΡΙΙΟΡΒΤΕΟΑΡΕ DíDrSTBLLL
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