PT89144B - Processo para a preparacao de uma solucao injectavel do sal do acido tioctico com trometamol e/ou com acidos aminados basicos - Google Patents
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Description
organismos animais·
Este ácido tem uma actividade de coenzima na desearboxllação oxidativa do piruvato e de outros Df-eetoácidos* 0 ácido tiáetico 4 utilizado em diferentes doenças f á desde há muito tempo, como por exemplo em doenças do fígado, em afeeçães do fígado causadas por envenenamento por cogumelos hem como em polineuropatias de origem diabática ou alcoálica» uma alteração dos nervos perifáricos relacionada com doenças do metabolismo·
Na terapia com ácido tiáctieo utilizam-se formas de administraçSo infectáveis nomeadamente no estádio inicial do tratamento· 0 ácido tiáctico tem no entanto o inconveniente de ser apenas escassamente solável em água e nos solventes normalmente usados para a preparação de produtos infectáveis e alám disso de nSo ser muito estável, uma vez que a ligação S-S se deixa cindir com relativa facilidade, dando como resultado iffes livres que com o tempo provocam polimerizaçães intramolecu-lares. TJsam-se habitualmente os sais deste ácido, cufa solubilidade 4 melhor. Vários agentes utilizados para a preparação de sais com o ácido tiáctico provocam, quando da infecção da solução, reacçães de incompatibilidade, como por exemplo dores de cabeça, acessos de febre, sufocaçães e dores lancinantes no local da infecção.
Ae soluçêfes infectáveis com outros agentes utilizados para a preparação de sais apresentam ainda outros ineon- 2
venientes, como pouca estabilidade, que provoca a formação de turvaçães e de precipitados.
De acordo com uma regra geral da medicina farmacêutica, as soluçãe» que durante a armazenagem apresentam turva-çães devem ser consideradas como alteradas e não devem ser utilizadas*
Por conseguinte, constitui um obfectivo da presente invenção a preparação de soluçSes injectáveis convenientes de sais do ácido tiáctico que apresentassem simultaneamente uma boa estabilidade durante a armazenagem*
Verificou-se que á possível preparar soluçães infectáveis com as propriedades melhoradas pretendidas por incorporação de sais do ácido tiéctieo com trometamol e/ou com ácidos aminados básicos apresentando uma proporção molar de ácido tiáctico para trometamol - 1 * 1*1 a 3*2 e/ou uma proporção de ácido tiéctice para ácidos aminados básicos = 1 s 1*1 a 2, 0 sal do ácide tiéctico com trometamol (2-amino-2-hidroxi-metilprepane-l,3*-diol) em proporçães molares de 1 * 1 e a respectiva preparação são descritos na publicação de pedido de Patente Alemã DOS 1 695 358*
Este sal apresenta-se sob a forma de um pá cristalino amarele com um p* f* - 120eC muito solável em água e em álcool quente* Uma solução 0,1 M em água possui um pH quase neutro de 6,5· 0 trometamol ê um produto farmacêutico bem conhecido que i utilizado como tampão de plasma e também como tampão intracelular*
Os sais do ácido tiáetico com ácidos aminados são conhecidos da Patente Prancesa Us 19 96I bem como das Patentes Espanholas 31 30 56 e 36 52 46* Os sais são preparados por • reacção equimolar de ácido tiáctico com ácidos aminados de tal 3
modo que a respectiva solução aquosa a 1 1° apresenta um valor de pH neutro.
As soluções bem toleradas preparadas de acordo com a presente invenção apresentam, pelo contrário, um valor de pH básico de 7,6 atá cerca de 8,8 e são formados por meio de um excesso da fracçto do ácido aminado. Eventualmente pode tambám adicionar-se uma base, como por exemplo NaOH e fim de se conseguir um valor de pH básico. A boa tolerância á surpreendente uma vez que no caso dos sais conhecidos do ácido tiáctico com etile-nediamina um aumente da fracçSo de ácidos aminados provoca pelo contrário na administração por injecção uma má tolerância.
Uma forma de concretização preferida da presente invenção 4 a preparação de uma solução injectável constituída pelo sal do ácido tiáctico com trometamol e/ou com ácidos aminados básicos numa proporção molar entre o ácido tiáctico e o trometamol * 1 * 1,4 a 2,8 e/ou entre o ácido tiáctico e os ácidos aminados básicos =1 * 1,2 a 1,4. Uma forma de concretiza ção especialmente preferida da presente invenção ê a preparação de uma solução injectável na qual a proporção molar entre o ácido tiáctico e o trometamol =1 * 2,4# Para o sal do áeido tiáctico com um áoido aminado, constitui uma forma de concretização preferida a preparação de uma solução injeotável contendo o sal do ácido aminado básico I-lisina ou 1-arginina. Para alám disso, pode utilizar-se do mesmo modo a correspondente mistura de sais constituída por áoido tiáctico : trometamol * ácidos aminados básicos. 0 ácido tiáctico pode apresentar-se tanto sob a forma racámiea como sob forma enantiomárica.
Para a preparação das soluçftes infectáveis de acordo com a presente invenção podem utilizar-se eventualmente outros adjuvantes farmacêuticos habituais como por exemplo álcool benzílico, propilenoglieol, etanol, glioerol, sorbitol, ·>» 4 —
manitol, propilenoglicáis líquidos (tipos 200 a 600), tetra-glicol (Olycofurol ), butilenoglieol (l,3-butanodiol), etc.*
Ae soluções sSo preparadas por agitação em água de ácido tiáctieo e dos ácidos aminados básicos e/ou de trome-tamol atá dissolução·
Preenche-se em seguida o volume da solução atá ao nível pretendido, filtra-se, enehem-se ampolas com a solução filtrada e esterilizam-se com vapor de água a 121°0. Uma outra vantagem da presente invenção reside na possibilidade de esterilização apás o enchimento das ampolas conforme descrito, uma vez que se toma dispensável a realização do enchimento assáptico que á difícil e caro e que deste modo o processo de preparação 4 mais seguro·
Os seguintes Exemplos elucidam a presente invenção*
Pissolvem-se com agitação 250 g de ácido tiáctieo juntamente com 352,3 g de trometamol em 9 litros de água apropriada para injeeção. Preenohe-se o volume da solução atá 10 litros com água apropriada para injeeção e por fim filtra-se atravás de um filtro de membrana de dimensão do poro 0,2 pa com um prá-filtro de fibras de vidro* Enchem-se ampolas de 2 ml com 2 ml eada uma de filtrado*
As ampolas são esterilizadas durante 15 minutos em vapor de água a 121 0,
Cada ampola contem em 2 ml de solução injectável 50 mg de ácido tiáctieo sob a forma de sal de trometamol0
Eissolvem-se com agitação 250 g de ácido tiáctieo juntamente com 278,6 g de mono-hidrato de I-lisina em 9 litros M*
de água apropriada para injeeçSo. Preenche-se o volume da solução atá 10 litros com água apropriada para injeeção e por fim filtra-se atravás de um filtro de membrana de dimensão do poro 0,2 pm com um prá-filtro de fibras de vidro· Enchem-se as ampolas de 2 ml com 2 ml cada uma de filtrado. As ampolas são esterilizada» durante 15 minutos em vapor de água a 121°0ο
Oada ampola contêm em 2 ml de solução injectável 50 mg de ácido tiáctico sob a forma de sal de i-lisina.
REIVINDICAÇÕES - is -
Processo para a preparação de uma solução injectável do sal do ácido tiáctico com trometamol e/ou com ácidos aminados básicos earacterizado por 0 sal referido apresentar uma proporção de ácido tiáctico para trometamol s 1 * 1*1 a 3s2 e/ou uma proporção de ácido tiáetico para ácidos aminados básicos ** 1 * 1»1 a 2. — 2e —
Processo de acordo com a reivindicação 1 earaeteri-zade por 0 sal referido apresentar uma proporção de ácido tiác-tico para trometamol = 1 * 1,4 a 2,8 e/ou uma proporção de ácido tiáctico para ácidos aminados básicos - 1 s 1,2 a 1,4·· - 3S -
Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2 earacterizado por 0 ácido aminado básico ser a D-lisina ou a D-arginina. *·* 4.Ô «£·
Processo para a preparação de uma solução injectável de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 3 earacterizado
Claims (1)
- por o ácido tiáetieo ser dissolvido com agitação em água adequada para formas farmacêuticas injectáveis juntamente com trometamol e/ou com um ácido aminado básico, ser filtrado atravás de um filtro de membrana de dimensão de poro 0,2 pm e se encherem ampolas com a solução, esterilizando-se por fim por meio de vapor de água a 121 C« A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Bepáblica Federal Alemã em 4 de Dezembro de 1987, sob o n® D 37 41 152·7· Lisboa, 2 de Dezembro de 1988 - T· : · · ·. " HlG/USTHlti7RESUMO «PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA SOLUÇÃO IMECTitVEL DO SAL DO ACIDO TIÚCTICO COM TROMESAMOL E/OU COM 1CIDOS AMUADOS BáSICOS» A invenção refere-se a um processo para a preparação de uma solução injectável do sal do ácido tiáotico com trometamol e/ou com ácidos aminados "básicos em que o sal referid· apresenta uma proporção de ácido tiáctico para trometamol s 1 * 1»1 a 3*2 e/ou uma proporção de ácido tiáctico para ácidos aminados básicos B 1 * 1»1 a 2#
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